DE2326308A1

DE2326308A1 - Verfahren zur herstellung von tetramisol

Info

Publication number: DE2326308A1
Application number: DE2326308A
Authority: DE
Inventors: Michael Edward Mcmenim
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1972-05-23
Filing date: 1973-05-23
Publication date: 1973-12-06
Also published as: FR2185628B1; BE799691A; CS184326B2; ZA732920B; GB1382658A; YU134273A; SU604497A3; JPS5315072B2; HU166107B; AR196254A1; YU36303B; JPS4961192A; US3873560A; DD106848A5; AU468390B2; AU5513173A; FR2185628A1

Description

PRIORITÄT: 23. Mai 1972 - Großbritannien

Tetramisol, d.h. dl-2,3, 5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo|_2,1-bj· thiazol, und seine pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze sowie die entsprechenden linksdrehenden Verbindungen sind bekannte anthelmintische Mittel. Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Tetramisol und Säureadditionssalzen davon, auf Zwischenprodukte, die bei diesem Verfahren verwendet werden und die neue Verbindungen sind und auf ein Verfahren zur Herstellung der letzteren.

Gemäß der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Tetramisol und von pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen davon vorgeschlagen, welches dadurch ausgeführt wird,

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daß man eine Verbindung der Formel

v\

Ph.CH.CH₂.:

NHR¹
worin Ph für ein Phenylradikal (G^EL-) steht und R¹ für

Dp ρ

Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -GOR steht, worin R für Wasserstoff, ein Alkylradikal mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen,' ein Phenylradikal oder ein Phenylalkylradikal mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen steht, mit einem Alkyüerungsmittel umsetzt,-bei dem es sich entweder um Triäthyloxonium-fluoroborat oder um eine Verbindung der Formel R-³X handelt, worin R^ für ein Alkylradikal mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen, ein Alkenylradikal mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen (ausschließlich ein Vinylradikal) oder ein Phenylalkylradikal mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen steht und X für ein Halogenatom oder eine Gruppe der Formel -O.SO₂.R⁴ oder -0.SO₂.OR⁵ steht, worin R⁴ für ein Alkylradikal mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen oder ein Phenyl- oder Tolylradikal steht und R für ein Alkylradikal mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen •steht, und, wenn der Reaktionsteilnehmer RX die Formel R³O.SO₂.OR⁵ besitzt, dann R³ und R⁵ für das gleiche Alkylradikal mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen stehen.

- ρ

Ein geeigneter Wert für R ist beispielsweise Wasserstoff oder ein Methyl-, Butyl-, Phenyl- oder Benzylradikal. Ein geeigneter Wert für R ist beispielsweise ein Methyl-, Äthyl-, Octyl-, Decyl-, Allyl-, 2-Methylallyl- oder Benzylradikal. Ein geeigneter Wert für X,

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wenn es für ein Halogenatom steht, ist "beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom. Eia geeigneter Wert für R ist "beispielsweise ein Methyl-, Phenyl- oder p-Tolyl—

5 radikal. Ein geeigneter Wert für R ist "beispielsweise ein Methyl- oder Äthylradikal.

Das oben erwähnte Verfahren "kann in Abwesenheit oder Anwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt werden. Geeignete lösungsmittel sind Dimethylformamid, Nitrobenζöl, Aceton, Methyl-isobutyl-keton, Tetrachloroäthylen, Di— äthylenglykol-diäthyläther, n—Batyl-aoetat, Methylen-dichlorid und Ameisensäure. Es wird darauf hingewiesen, daß das Verfahren unter nicht-wäßrigen Bedingungen bis zu der Stufe ausgeführt werden-muß, "bei der das Zwischenprodukt der Formel II (siehe unten) gebildet worden ist. Die nachfolgende Stufe, bei der die Bildung von Tetramisol bewirkt wird, kann unter nicht-wäßrigen Bedingungen, wie z.B. unter Verwendung eines der oben erwähnten organischen Lösungsmittel, oder unter wäßrigen Bedingungen, beispielsweise unter Verwendung von wäßrigem Aceton, ausgeführt werden. Das Verfahren wird als ganzes zweckmäßig bei einer Temperatur von 20 bis 200⁰G ausgeführt, je nach dem Alkylierungsmittel und dem gegebenenfalls verwendeten Lösungsmittel.

Es wird darauf hingewiesen, daß das oben erwähnte Verfahren über eine Zwischenverbindung der Formel

II

Ph. CH. CH₂. H-

NHR¹

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1 λ

worin Ph, R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und XP für ein X entsprechendes Anion steht, wobei letzteres die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder liber eine äquivalente Zwischenverbindung verläuft., in der XP für ein Fluoroborat-ion steht, wie z.B. 2-Äthylthio-3-(2-phenylacetylamino-2-phenyläthyl)-4,5— dihydrothiazolium-fIuoroborat, und zwar für den Pail, daß das Alkylierungsmittel Triäthyloxonium-fluoroborat ist.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Tetramisol und von pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen davon vorgeschlagen, welches dadurch ausgeführt wird, daß man entweder eine Verbindung der Formel II auf 50 bis 200⁰C, gegebenenfalls in einem organischen lösungsmittel, erhitzt oder eine wäßrige oder nicht-wäßrige lösung einer Verbindung der Formel II auf pH 4 bis 14 einstellt, wobei Ph, R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X^ für das Fluoroborat-ion oder für ein X entsprechendes Anion steht, wobei letzteres die oben angegebene Bedeutung besitzt.

Geeignete organische lösungsmittel sind die oben erwähnten, Eine bevorzugte Temperatur, auf welche die genannte Verbindung der Formel II erhitzt werden kann, ist 18O°C. Bei dem alternativen Verfahren für die Durchführung dieses Verfahrens ist der bevorzugte pH ungefähr 9,5.

Die genannte Zwischenverbindung der Formel II, worin Ph, R , R und Xr^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, kann wie in Beispiel 25 oder durch ein ähnliches Verfahren unter Verwendung"äquivalenter Reaktionsteilnehmer und lösungsmittel erhalten werden.

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Gemäß der Erfindung werden weiterhin Verbindungen der Formel I vorgeschlagen, worin Ph und 'R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Spezielle Verbindungen der Formel I sind beispielsweise 3-(2-Amino-2-phenyläthyl)thiazolidin-2-thion, 3-(2-Formylämino-2-phenyläthyl)thiazolidin-2-thion, 3-(2-Acetylamino-2-phenyläthyl)thiazolidin-2-thion, 3-(2-Phenylacetylamino-2-phenyläthyl)thiazolidin-2-thion, 3-(2-Benzoylamino-2-phenyläthyl)thiazolidin-2-thion und 3-(2-Valerylamino-2-phenyläthyl)thiazolidin-2-thion.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung "derjenigen Verbindungen der Formel I vorgeschlagen, worin Ph die oben angegebene -Bedeutung be-

1 2

sitzt und R für eine Gruppe der Formel -GOR steht, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, welches dadurch ausgeführt wird, daß man eine Verbindung der Formel

Ph. CH. CH₂. NH. CH₂. C H_?. Y

III

KKCOR²

worin Ph und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y für ein Hydrogen-sulfato-radikal (-OSO..H) oder ein Chlor- oder Bromatom steht, mit Schwefelkohlenstoff bei einem pH von mehr als 4- umsetzt.

Die Reaktion wird vorzugsweise bei einem pH von 8 bis 10 ausgeführt. Dieser pH kann dadurch erzielt werden, daß man einen basischen Stoff, wie z.B. eine starke oder relativ schwache anorganische Base, wie z.B. ein Alkalimetallhydroxid oder -carbonat, beispielsweise Natrium-

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hydroxid oder Natriumcarbonat, oder eine starke organische Base, wie z.B. ein Dialkylamin mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen, "beispielsweise Diäthylamin, oder ein Trialkylamin mit nicht mehr als 15 Kohlenstoffatomen, "beispielsweise Triäthylamin, zugibt. Die Reaktion wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, oder in einem Alkanol mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, "beispielsweise Methanol, Äthanol oder Bu tan öl, oder einem dipolaren aprotischen lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, oder einem Gemisch daraus ausgeführt. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen O⁰C und der Riickflu 13 tempera tür ausgeführt werden, aber sie wird zweckmäßig bei Raumtemperatur ausgeführt. Der Schwefelkohlenstoff, der einen der Reaktionsteilnehmer darstellt, kann gegebenenfalls in situ erzeugt werden, beispielsweise aus einem Dialkylammonium-li,N-dialk:yl-dithiocarbamat, beispielsweise Diäthylammonium-iTjN-diäthylditüioearbamat, oder aus einem Alkali-metall-alkylxanthogenat, beispielsweise Kalium-äthyl-xanthogenat. Es wird darauf hingewiesen, daß ein Dialkylamin, welches als basischer Stoff (siehe oben) verwendet werden kann, durch die Verwendung eines Dialkylammonium-NjN-dialkyldithiocarbamats erzeugt wird.

Die Ausgangsmaterialien der Formel III können erhalten werden, wie es in der britischen Patentanmeldung 35206/71 beschrieben ist, und zwar durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

Ph.CHOH. CH₂. NH-CH₂.CH₂Z IV

worin Ph die oben angegebene Bedeutung besitzt und Z für ein Hydroxyradikal oder ein Chlor- oder Bromatom steht,

2 2

mit einer Verbindung der Formel 'R CN, worin R die oben

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angegebene Bedeutung "besitzt, in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure bei -20 bis 6O⁰C und vorzugsweise bei -10 bis 20⁰C. In dem Fall, in dem R² für Wasserstoff steht, kann ein entsprechendes anorganisches. Cyanid, wie z.B.. ein Alkalimetallcyanid, beispielsweise Natriumcyanid, verwendet werden.'

Die Verbindung der Formel I, worin Ph die oben angegebene Bedeutung besitzt und R für Wasserstoff steht, kann dadurch erhalten,werden, daß man eine Verbindung der Formel I,

1 2

worin R für eine Gruppe der Formel -COR · steht, worin

ο
R die oben angegebene Bedeutung besitzt, wie z.B. ein Benzylradikal, mit Hilfe einer anorganischen Säure, wie z.B. Salzsäure, hydrolysiert.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

9,06 g N-(2-Acetylamino-2-phenyläthyl)äthanolamin-0-sulfat wurden in einem Gemisch aus 6 ml V/asser und 12 ml Äthanol aufgelöst, und dann wurde eine Lösung von 2,8 g Natriumhydroxid in 7,5 ml Wasser zugegeben. Hierauf wurden 3 ml Schwefelkohlenstoff zugegeben, und die Lösung wurde 30 min auf Rückfluß gehalten*-Dann wurden 15 ml Wasser zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Produkt wurde abfiltriert, mit 50 ml Wasser gewaschen und bei 70⁰C getrocknet, wobei 3-(2-Acetylamino-2-phenyläthyl)thiazolidin-2-thion erhalten wurde, das nach Kristallisation aus einem 1/1-Volumengemisch von Chloroform und Äthanol einen Fp von 1«1-184⁰C hatte. ■ -

1 2 2 3 ■

Das als Ausgangsmaterial verwendete Sulfat wurde wie folgt erhalten:

80 g 98 f°±ge (G/G) Schwefelsäure wurden zu 12,3 g Acetonitril unter Rühren unterhalb 5°C zugegeben. Die Lösung wurde auf -10⁰G abgekühlt, und dann wurden 18,1 g M-(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)äthanolamin in Portionen während 15 min zugegeben, wobei die Temperatur unter O⁰C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 1 st bei O⁰C und dann 2 st bei 25⁰C gerührt. Das Gemisch wurde dann in 200 g Eis geschüttet, und das erhaltene Gemisch wurde mit I8n Natriumhydroxid auf pH 5 eingestellt, wobei Eis zugesetzt wurde, um die Temperatur unter 10⁰O zu halten. Die Lösung wurde bei 50 C/15mm zur .-Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 500 ml Äthanol extrahiert, und der Extrakt wurde filtriert, und das Eiltrat wurde bei 50⁰C im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml siedendem Äthanol aufgelöst, und die Lösung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, einmal mit 20 ml Äthanol gewaschen > und bei 70⁰C getrocknet, wobei N-(2-Acetylamino-2-phenyläthyl)äthanolamin-0-sulfat, Ep 21O-212°C, erhalten wurde.

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 2,8 g 3-(2-Acetylamino-2-phenyläthyl)-thiazolidin-2-thion und 2 ml Benzylchlorid wurde 30 min auf ?60°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 25 ml Äthylendiehlοrid eingeschüttet, und das ausgefallene Tetramisol-hydrochlorid wurde abfiltriert, mit 5 ml Äthylendichlorid gewaschen und bei 5O⁰C getrocknet. Mach Kristallisation aus Äthanol hatte die Probe einen Pp von 258-260⁰C.

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Beispiel 3

18,9 g N-(2-Phenylacetylamino~2-phenyläthyl)äthanolamin-O-sulfat wurden in einem Gemisch aus 10 ml Wasser und 20 ml Äthanol aufgelöst, und dann wurde eine Lösung von 4,8 g Natriumhydroxid in 12,5 ml Wasser zugegeben. Dann wurden 5 ml Schwefelkohlenstoff zugegeben, worauf sich der Zusatz von 75 ml Wasser anschloß. Das Reaktionsgemisch wurde dann über Facht auf Raumtemperatur gehalten. Das Gemisch wurdefiltriert, und der feste.Rückstand wurde mit 50 ml Wasser gewaschen und bei 5O⁰C getrocknet. Auf diese Weise wurde 3-(2-Phenylacetylamino-2-phenyläthyl)thiazolidin-2-thion erhalten. Fach Umkristallisation aus Toluol hatte die Probe einen Pp" von 184-185⁰G. _v '

Das als Ausgangsmaterial verwendete Sulfat wurde wie fol£ erhalten: *

80 g Sd $ige (G/?) Schwefelsäure' wurden zu 39 g gerührtem Benzylcyanid bei einer Temperatur unter 5⁰C zugegeben« Die lösung wurde auf -10⁰C abgekühlt, und dann wurden 18,1 g N-(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)äthanolamin in Portionen während 15 min zugegeben, wobei die Temperatur unter O⁰C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 1 st bei O⁰C und dann 2 st bei 25⁰C gerührt. Das Gemisch wurde auf 200 g Eis und 200 ml Äthylacetat gegossen. Die erhaltene weiße Ausfällung wurde abfiltriert, aufeinanderfolgend mit 200 ml Äthylacetat und 200 ml Wasser gewaschen und dann aus Wasser kristallisiert, w'obei H-(2-Phenylacetylamino-2-phenyläthyl)äthanolamin-0-sulfat mit einem Fp von 228 bis 229⁰C erhalten wurde.

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ORIGINAL INSPECTBD Beispiel 4·

Ein Gemisch aus 7,12 g 3-(2-Phenylacetylamino-2-phenyläthyl)thiazolidin-2-thion und 3,8 ml Benzylchlorid wurde 30 min auf 150⁰G erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und auf 25 ml Äthylendichlorid geschüttet, und das ausgefallene Tetramisol-hydrochlorid wurde abfiltriert, mit 5 ml Äthylendichlorid gewaschen und bei 70⁰C getrocknet. Nach Kristallisation aus Äthanol hatte die Probe einen Pp von 258-260⁰C.

Beispiel 5

Ein G-emisch aus 7,12 g 3~(2-Phenylacetylamino-2-phenyläthyl)thiazolidin-2-thion und 3 ml Dimethylsulfat wurde 30 min auf 150⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einem G-emisch aus 20 ml Äthylendichlorid und 20 ml Wasser gerieben. Das erhaltene G-emisch wurde filtriert, um eine kleine Menge unlösliches Material abzutrennen. Das Filtrat wurde dann abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Natriumhydroxidlösung (100° TW) auf pH 12 alkalisch gemacht. Das Gemisch wurde filtriert, und der feste Rückstand wurde mit 20 ml Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet» Dieses Material wurde in 20 ml Aceton aufgelöst, die Lösung wurde mit Salzsäure (36⁰TV/) auf pH 2 angesäuert, und das ausgefallene Tetramisol-hydrochlorid wurde abfiltriert, mit 10 ml Aceton gewaschen und bei 70⁰C getrocknet. Das Produkt hatte einen Fp von 256-259⁰C

Beispiel 6

7,28 g N-(2-Benzoylamino-2-phenyläthyl)äthanolamin-0-sulfat wurden in einem Gemisch aus 22,5 ml 2n Natrium-

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hydroxid und 10 ml Äthanol aufgelöst. Dann wurden 2 ml Schwefelkohlenstoff unter heftigem Rühren zugegeben, das Reaktionsgemisch wurde 1 st stehengelassen, und dann wurden 60 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde filtriert, und der feste Rückstand wurde mit 50 ml Wasser, gewaschen und bei 50⁰G -getrocknet. Auf diese Weise wurde·2-(2-Benzoylamino-2-phenyläthyl)thiazolidin-2-thion erhalten. Nach Kristallisation aus einem 1/1-Volumengemisch von Toluol und Äthanol hatte eine Probe einen Pp von 222-223⁰G

Das als Ausgangsmaterial verwendete Sulfat kann in analoger Weise wie in Beispiel 5,erhalten werden, wobei man aber eine äquivalente Menge von Phenyl-cyanid anstelle des Benzylcyanids verwendet. Das Sulfat besitzt einen von 236-239⁰C.

Beispiel 7

Ein Gemisch aus 3,4-2 g 3-(2-Benzoylamino-2-phenyläthyl)-thiazolidin-2-thion und 1,3 ml Benzylchlorid wurde 20 min auf 18O°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde.abgekühlt und in 15 ml Äthylen-dichlorid geschüttet. Das Gemisch wurde filtriert, der feste Rückstand wurde aufeinanderfolgend mit 5 ml Äthylen-dichlorid und 5 ml Äther gewaschen und getrocknet, wobei Tetramisol-hydrochlorid mit, einem ?p von 255- 258⁰G erhalten wurde.

Beispiel 8

3,02 g N-(2-Acetylamino-2-phenyläthyl)äthanolamin-0-sulfat wurden in 10 ml Wasser aufgelöst, und dann wurde eine Lösung von 2,5 g Diäthylammonium-N,N-diäthyldithio-

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carbamat in 5.ml Wasser zugegeben. Die erhaltene lösung, die einen pH von annähernd 5 aufwies, wurde 3 Tage auf Raumtemperatur gehalten, und das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit 20. ml Wasser gewaschen und bei 70⁰C getrocknet. Auf diese Weise wurde 3-(2-Acetylamino~ 2-phenyläthyl)thiazolidin-2-thion mit einem Pp von 180 bis 188⁰G erhalten.

Beispiel 9

1,51 g N-(2-Acetylamino-2-phenyläthyl)äthanolamin-0-sulfat und 0,80 g Kalium-äthyl-xanthogenat wurden in 5 ml Dimethylformamid aufgelöst. Dann wurden O,3A5 g Kaliumcarbonat zugegeben, und das Gemisch wurde auf 80⁰C erhitzt, bis die Entwicklung/-kohlendioxid aufhörte. Das Gemisch wurde dann in 30 ml V/asser geschüttet, und der ausgefallene Peststoff wurde abfiltriert, mit 10 ml Wasser gewaschen und bei 70⁰C getrocknet,.wobei 3^(2-Acetylamino-2-phenyläthyl)thiazolidin-2-thion mit einem Fp von 180-183⁰C erhalten wurde.

Beispiel 10

1,89 g N-(2-Phenylacetylamino-2-phenyläthyl)äthanolämin-0-sulfat wurden in 20 ml n-Butanol suspendiert und dann wurden T₁01 ml Triäthylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 min auf Rückfluß gehalten, um das gesamte feste Material aufzulösen. Dann wurden 0,5 ml Schwefelkohlenstoff zugegeben, und die Lösung wurde weitere 15 min auf Rückfluß gehalten. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur und Kristallisation wurde das Produkt, 3-(2-Phenylacetylamino-2-phenyläthyl)thiazOlidin-2-thion, abfiltriert, mit 30 ml Aceton

gewaschen und bei 5O⁰C getrocknet, wobei ein Material mit einem Pp von 182-184⁰C erhalten wurde.

Beispiel 11

1,51 g N-(2-Acetylamino-2-phenyläthyl)äthanolamin-0-sulfat wurden in einem warmen Gemisch aus 10 ml t-Butanol und 1,01 ml Iriäthylamin aufgelöst, Die Lösung wurde abgekühlt, dann wurden 0,5 ml Schwefelkohlenstoff zugegeben, und das Gemisch wurde 16 st auf Raumtemperatur gehalten. Das G-emisch wurde mit 20 ml Wasser verdünnt, 1/2 st stehengelassen und dann filtriert. Der.feste Rückstand wurde mit 10 ml Wasser gewaschen und bei 70 C getrocknet, wobei 3-(2-Aoetylamino-2-phenyläthyl)thiazolidin-2-thion mit einem Fp von 180-183⁰O" erhalten wurde.

Bei3-piel 12 .

1,77 g N-(2-Phenylacetylamino-2-phenyläthyl)-2-chloroäthylamin-hydrochlorid und 0,5 ml Schwefelkohlenstoff wurden in 10 ml Methanol aufgelöst, 1,0 ml Triäthylamin wurde zugegeben, und die Lösung wurde bei 25⁰O 2 st lang gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert, und der feste Rückstand wurde zweimal mit 4 ml Äthanol gewaschen und bei 60⁰G getrocknet, wobei 3-(2-3?henylacetylamino-2-phenyläthyl)thiazolidin-2-thion mit einem Fp von 182 bis 184⁰O erhalten wurde.

Das als Ausgangsmaterial verwendete ^hlorid wurde wie folgt erhalten;

18,9 g N-(2-Phenylacetylamino-2-phenyläthyl)äthanolamin-0-sulfat wurden in einem Gemisch aus 20 ml Äthanol und

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-H-

100· ml 2n Salzsäure suspendiert, und das. Gemisch wurde 5 i/2 st auf Rückfluß gehalten. Die erhaltene lösung wurde auf 25⁰C abgekühlt, mit 18n Natriumhydroxid auf pH 11 gebracht und zweimal mit je 75 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei 4-0°C/i 5 mm zur Trockne eingedampft, wobei ein klebriger Feststoff zu-, rückblieb. Dieser wurde aus 50 ml Toluol kristallisiert, wöbe i N-(2-Phenylac e tylamin o-2-phenyläthyl)äthan olamin mit einem Pp von 138-141⁰C erhalten wurde.

2,98 g dieses Alkohols wurden bei 60⁰C in 25 ml Äthylendichlorid aufgelöst, und die heiße Lösung wurde'tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 0,87 ml Thionylchlorid in 10 ml Äthylendichlorid zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde auf 25⁰C abkühlen gelassen und dann 16 st gerührt, und dann wurde 1 ml Isopropanol zugegeben. Das auskristallisierte Produkt wurde durch Filtration isoliert, zweimal mit 5 ml Äthylen-dichlorid gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet, wobei N-(2-Phenylacetylamino-2-phenyläthyl)-2-ohloroäthylamin-hydrochlorid mit einem Fp von 173-176⁰C erhalten wurde.

Beispiel 13

Ein .Gemisch aus 7,12 g 3-(2-Phenylacetylamino-2-phenyläthyl)thiazolidin-2-thion und 5,58 g Methyl-p-toluolsulfonat wurde.:.2O min auf 170⁰C erhitzt* Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit 75 ml Aceton gerieben, und das Gemisch wurde dann über Nacht stehengelassen, um die Kristallisation zu Ende zu bringen. Das kristallite Produkt wurde abfiltriert, mit 10 ml Aceton gewaschen,und bei 70⁰C getrocknet, wobei Tetramisol-p-toluolsulfonat

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erhalten wurde. Eine aus Äthanol kristallierte Probe hatte einen Fp von 159-16O⁰C,

Beispiel 14

1,0 g 3-(2-Phenylacetylamino-2-phenyläthyl)thiazolidin-2-thion wurden in 2,0 ml Dimethylformamid aufgelöst, und dann wurden 10 ml 2-Methylallyl-ohlorid zugegeben. Die Lösung wurde 48 st auf Rückfluß gehalten (Ep"72⁰C) und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der aüskristallisierte Peststoff wurde abfiltriert, mit 5 ml Aceton gewaschen und bei 60⁰C getrocknet, wobei Tetramisol-hydrochlorid mit einem I¹P von 255-258⁰C erhalten wurde.

Beispiel 15

Ein Gemisch aus 1,78 g 3-(2-Phenylacetylamino-2-phenyläthyl)thiazolidin-2-thion und 2,6 g η-Octy!-methan-sulfonat wurde 15 min auf 16O⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit 20 ml Chloroform verdünnt, und das Gemisch wurde dann mit 20 ml Wasser extrahiert. Der wäßrige Extrakt wurde mit 2n Natrium-hydroxid auf pH 11 eingestellt und mit 10 ml Athylendichlorid extrahiert. Der 'organische Extrakt wurde mit gasförmigem Chlorwasserstoff auf pH 2 angesäuert, und das ausgefallene Tetramisol-hydrochlorid wurde abfiltriert, mit 5 ml . Aceton gewaschen und bei 70⁰O getrocknet, wobei ein bei 258 - 260⁰C schmelzendes Material erhalten wurde.

Beispiel 16

Ein Gemisch aus 3,56 g 3-(2-Phenylacetylamino-2-phenyläthyl)thiazolidin-2-thion und 3,0 ml Diäthyl-sulfat wurde

3 Q 9 8 4 ■'· / 1 2 2 3

20 min auf HO⁰C erhitzt. Die lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt'und mit 20 ml.Äthylen-dichlorid verdünnt, und das Gemisch wurde mit 20 ml Wasser extrahiert. Der wäßrige Extrakt wurde mit 2n Natriumhydroxid auf pH 11 basisch gemacht, und das ausgefallene Tetramisol wurde abfiltriert,.mit 2 ml Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Nach Kristallisation aus Cyclohexan schmolz das Produkt bei 92-93°0.

Beispiel 17

Ein Gemisch aus 1,78 g 3-(2-Phenylacetylamino-2-phenyläthyl)thiazolidin-2-thion und 3,32 g n-Decyl-bromid wurde 20 min auf1180⁰G erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und dann mit 10 ml auf Rückfluß gehaltenem Äthylen-dichlorid gerieben, das Produkt vollständig kristallisiert war.

Das abgekühlte Gemisch wurde filtriert, und der feste Rückstand dreimal mit 5 ml Aceton gewaschen und bei 60⁰C getrocknet, wobei Tetramisol-hydrobromid mit einem Fp von 238-242⁰C erhalten wurde.

Beispiel 18

1,0 S 3-(2-Phenylacetylamino-2-phenyläthyl)thiazolidin-2-thion und 1,38 g Allyl-jodid wurden in 5 ml Nitrobenzol aufgelöst, und die Lösung wurde 5 min auf 210⁰C erhitzt. Die lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Eine 5 AiI-Probe dieser lösung wurde auf eine chromatographische Dünn· schichtplatte der Firma Merck (Silicagel GP 254) aufgebracht, und die Platte wurde mit einem lösungsmittel eluiert, das sich aus 100 Vol.-Teilen Äthylacetat, 10 Vol.· Teilen Methanol und 1 Vol.-Teil Ammoniumhydroxid (spezifisches Gewicht 0,880) zusammensetzte. Die Anwesenheit von

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Tetramisol im Reaktionsgemisch wurde durch. Vergleich mit einer authentischen Probe "bestätigt, wobei der Rj-Wert der Verbindung und die charakteristische Farbe verwendet wurde, die beim Bespritzen der entwickelten Platte mit einem G-emisch aus gleichen Teilen einer 0,3 folgen (G/V) wäßrigen lösung von Chloropiatinsäure und einer 6 %igen (G/V) Lösung von Kaliumiodid erhalten wurde.

Beispiel 19

8,6 g N-(2-Valerylamino-2-phenyläthyl)äthanolamin-0-sulfat wurden in einem Gemisch aus 20 ml Wasser und 10 ml Äthanol suspendiert. Dann wurden 2,5 ml Schwefelkohlenstoff zugegeben, das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, und der pH wurde durch Zusatz von 2n Natriumhydroxid auf 9-10 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde durch weiterer Zugabe von 2n Natriumhydroxid bei diesem pH gehalten, bis die Reaktion nach 2 st zu Ende war. Das Produkt wurde abfiltriert, mit 30 ml Wasser gewaschen und bei 60⁰C getrocknet, wobei 3-(2-Valerylamino-2-phenyläthyl)thiazolidin-2-thion mit einem Pp von 175-176⁰C erhalten wurde.

Das-als Ausgangsmaterial verwendete Sulfat wurde wie folgt erhalten ϊ

80 g 98 folge (G/G) Schwefelsäure wurden unterhalb 10⁰C zu 24,9 g gerührtem Valeronitril zugegeben. Dann wurden 18,1 g N-(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)äthanolamin in kleinen Portionen zugegeben, wobei die Temperatur unter 20⁰C gehalten wurde. Nach einem 2-stündigen Rühren wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus 200 g Eis und 250 ml Äthylen-dichlorid geschüttet. Das ausgefallene Produkt

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wurde abfiltriert und zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen, wobei rohes N-(2-Valerylamino-2-phenyläthyl)äthanolamin-0-sulfat erhalten wurde. Dieses wurde dadurch, gereinigt, daß es in 100 ml n-Natrium-hydroxid aufgelöst wurde und durch Zusatz von Eisessig bis zu pH 4 wieder ausgefällt wurde. Fach Filtration, dreimaligem Waschen mit je 50 ml Wasser und Trocknen bei 60⁰C hatte das Produkt einen Pp von 198-20O⁰G..

Beispiel 20

1,0 g 3-(2-"Valerylamino-2-phenyläthyl)thiazolidin-2-thion wurde in 5,0 ml auf Rückfluß gehaltenem Methyl-isobutylketon aufgelöst. Dann wurden 1,15 ml Benzyl-chlorid zugegeben, und die Lösung wurde 6 st auf Rücfluß gehalten (Kp 117⁰C). Das Gemisch wurde abgekühlt, 10 ml Aceton wurden zugegeben, und das Gemisch wurde wieder auf Rückfluß erhitzt. Das feste Produkt wurde vom heißen Gemisch abfiltriert, zweimal mit 5 ml Aceton gewaschen und bei 60⁰C getrocknet, wobei Tetramisol-hydrochlorid mit einem Pp von 258-26O⁰C erhalten wurde.

Beispiel 21

Das in Beispiel'20 beschriebene Verfahren v/urde wiederholt, wobei jedoch 10 ml Tetrachloroäthylen anstelle des Methylisobutyl-ketons als lösungsmittel eingesetzt wurden und wobei 20 st auf Rückfluß (% 121⁰C) gehalten wurde, bevor das Produkt isoliert wurde. Das erhaltene Tetramisolhydrochlorid besaß einen Pp von 256-259°C.

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Beispiel· 22

1>° g 3-(2-Val·eryl·amino--2-phenyl·äthyl·)thiazol·idin--2-thion und 1,15 ml· Benzv^-chlorid wurden in 2,5 ml· Dimetfc^f ormamid aufgel·öst, und die Lösung wurde 18 st auf 9O⁰G erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgeküßt. Das feste Produkt, Tetramiso^hydroctLLorid, wurde abfi^riert, zweimal· mit je 5 ml· Aceton gewaschen und bei 6O⁰G getrocknet. Es besaß einen Jp von 255-257⁰C.

Beispiel· 23

Das in Beispiel· 22 beschriebene Verfahren wurde wiederhol·^ wobei jedoch 3,0 ml· Diatl^en^yko^diatt^ather al·s Lösungsmittel· anstehe von Dirnethyl·formamid verwendet wurde und wobei die Reaktion 1 st bei 160⁰G unter Rtickn-uß ausgeführt wurde. Das Tetramiso^hydrocb^orid wurde wie in Beispiel· 22 iscQ-iert und hatte einen Fp von 255-258⁰O.

Beispiel· 24-

1?° g 3-(2-Val·eryl·amino-2-phenyl·äthyl·)thiazol·idin-2-thion und 1,15 ml· Benzy^cM-orid wurden in 6,0 ml· n-Butyl·acetat aufgehst, und die Lösung wurde 18 st auf Rückfiuß (Kp 127⁰G) gehauen. Das heiße Gemisch wurde dann f^triert, und das feste Produkt, Τβΐ^ΐηΐ3θ^ΐ3^^οοΜ.οΓΐά, wurde zweimal· mit 5 ml· Aceton gewaschen und bei 60⁰C getrocknet. Es besaß einen Pp von 256-258⁰C.

Beispiel· 25

6,0 g 3-(2-Phenyl·acetyl·amino-2-phenyl·äthyl·)thiazol·idin-2-thion·wurden in IOO ml· ΜεΐΙ^βη-άϊοΙΛοΓχά aufgehst, und

/1223

dann wurde eine Losung von 3,2 g Triäthyloxonium-fluoroborat in 5 ml Diehloromethan tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Die Lösung wurde 1 st auf Raumtemperatur gehalten und dann bei 2O°C/12 mm zur Trockne eingedampft. Der erhaltene gelbe Gummi wurde bei Raumtemperatur in 75 ml Tetrahydrofuran aufgelöst und kristallisieren gelassen. Die Kristalle wurden abfiltriert, aufeinanderfolgend mit zweimal je 10 ml Tetrahydrofuran und dann mit 50 ml Diäthyläther gewaschen und unter Vakuum (12 mm) über Phosphor-pentoxid bei Raumtemperatur getrocknet. Eine Probe des auf diese Weise erhaltenen 2-Äthylthio-3-(2-phenylacetylamino-2-phenyläthyl)-4i 5-dihydrothiazoliumfluoroborats wurde·, aus Tetrahydrofuran kristallisiert und hatte einen Fp von 116-118⁰C.

2,0 g 2-Äthylthio-3-(2-phenylacetylamino-2~phenyläthyl)-4,5-dihydrothiazolium-fluoroborat wurden 1 st in einem Luftbad auf 19O⁰G erhitzt. Der erhaltene gelbe Gummi wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in 5 ml Methanol aufgelöst, und diese Lösung wurde mit 20 ml Wasser verdünnt, mit 18n .Natriumhydroxid auf pH 12 alkalisch gemacht und zweimal mit je 10 ml Methylen-dichlorid extrahiert.. Die vereinigten organischen Extrakte würden dann dreimal mit je 10 ml 2n Schwefelsäure zurück extrahiert, und die wäßrigen Extrakte wurden vereinigt und mit I8n Natriumhydroxid auf pH 12 alkalisch gemacht, wobei die Temperatur unter 10⁰O gehalten wurde. Das ausgefallene Tetramisol wurde durch Filtration abgetrennt, mit 10 ml Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Eine Probe dieses Materials wurde aus Cyclohexan kristallisiert und hatte einen Pp von 92-93⁰C

Beispiel 26 ·

°»55 g 3-(2-Amino-2-phenyläthyl)thiazolidin-2-thion-hydrochlorid wurden in 3 ml Ameisensäure suspendiert, 0,136 g

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Natriumformiat wurden zugegeben, und das Gemisch wurde zur Herstellung einer lösung erhitzt. Dann wurden 0,4 ml Benzyl-chlorid zu dieser Lösung zugegeben, und die erhaltene lösung wurde 2 st auf Rückfluß gehalten. Dann wurden weitere 0,2 ml Benzyl-chlorid zugegeben, und die lösung wurde 1 st auf Rückfluß gehalten. Die Lösung wurde dann auf 25⁰C abgekühlt, mit 10 ml Wasser verdünnt und dann einmal mit 10 ml und schließlich mit 3 ml Methylendichlorid gewaschen. Die wäßrige Phase wurde dann mit I8n Natriumhydroxid auf pH 12 alkalisch gemacht und mit 10 ml und dann mit 3 ml Met.hylen-dichlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei 4-0⁰C/1 5 mm zur Trockne eingedampft·* Der Rückstand"wurde in 3,0 ml Aceton aufgelöst, und die Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert, und der feste Rückstand wurde zweimal mit 3 ml Aceton gewaschen, bei Raumtemperatur getrocknet und aus Äthanol kristallisiert. Auf diese Weise wurde Tetramisolhydrochlorid mit einem Fp von 258-260⁰C erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Aminoderivat wurde wie folgt erhalten:

5,25 g 3-(2-Phenylacetylamino-2-phenyläthyl)thiazolidin-2-thion wurden in 100 ml auf Rückfluß gehaltenem Äthanol aufgelöst, und die Lösung wurde zu 100 ml 5n Salzsäure zugegeben! Die erhaltene Dispersion wurde 60 st auf Rückfluß gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert, und der feste Rückstand wurde zweimal mit 10 ml Aceton gewaschen und bei 6O⁰C getrocknet, wobei 3-(2-Amino-2-phenyläthyl)thiazolidin-2-thionhydrochlorid mit einem Fp von 220-222⁰C erhalten wurde.

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Beispiel 27

0,268 g 3-(2-Formylamino-2-phenyläthyl)thiazolidin-2-thion und 0,20 ml Benzyl-Chlorid wurden innig gemischt und 3 min auf 200⁰C-erhitzt, schließlich auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit 2,0 ml Äthylen-dichlorid geriehen. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert, und der feste Rückstand wurde mit 5 ml Aceton gewaschen und hei Raumtemperatur getrocknet, wobei Tetramisol-hydrochlorid mit einem Fp von 258-260⁰C (nach K_ri_stallisätion aus Äthanol) erhalten wurde.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Formamid wurde wie folgt erhalten:

1,38 g 3-(2-Amino-2-phenyiäthyl)thiazolidin-2-thion-hydrochlorid wurden in 12,5 ml Ameisensäure aufgelöst, wobei 0,34- g Natriumformiat zugegeben wurden-.und das Gemisch auf 4-0⁰G erwärmt wurde. 4,15 ml Essigsäureanhydrid wurden zugegeben, die Lösung wurde 5 min gerührt und dann auf Raumtemperatur abgezahlt und dann noch 2 st gerührt. Die lösung wurde mit 30 ml Wasser verdünnt, das erhaltene Gemisch wurde filtriert, und der feste Rückstand wurde zweimal mit je 20 ml Wasser gewaschen und bei 60⁰C getrocknet. Nach Kristallisation aus einem Gemisch von Toluol und Äthanol im VoI.-Verhältnis von 7^3 hatte das Produkt, 3-(2-Formylamino-2-phenyläthyl)thiazolidin-2-thion, einen Pp von 186-188⁰C.

Beispiel 28

198,5 mg 2-Äthylthio-3-(2-phenylacetylamino-2-phenyläthyl)· 4,5-dihydrothiazolium-fluoroborat wurden in einem Gemisch aus 2 ml Aceton und 10 ml Wasser aufgelöst. Der pH der lösung wurde auf 9,5 eingestellt und unter Verwendung von 0,1m Natriumhydroxid auf diesem Wert gehalten. Nach 15 min

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wurde der pH der Lösung mit 0,1m Salzsäure auf 5,0 eingestellt, und die Lösung würde viermal mit 60 ml Chloroform gewaschen. Der pH der wäßrigen Lösung wurde dann mit 0,1m Natriumhydroxid auf 10,5 eingestellt, und die Lösung wurde dreimal mit 60 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden durch ein Whatman-Tf-Phasentren- -nungepapier filtriert, bei 50 C/12 mm zur Trockne eingedampft, und der zurückbleibende farblose Gummi wurde in 1 ml Chloroform aufgelöst. Diese Lösung wurde mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthylather angesäuert und über Nacht auf Raumtemperatur gehalten, und das ausgefallene Tetramisol-hydrochlorid wurde abfiltriert und bei 4O⁰C getrocknet. Das Infrarotspektrum des isolierten Feststoff s war mit demjenigen einer authentischen Probe von Tetramisol-hydrochlorid identisch.

Das Ausgangsmaterial wurde hergestellt, wie es in Beispiel 25 beschrieben ist.

Patentanspräche:

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

fix. Verfahren zur Herstellung von Tetramisol--und von

'pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

Ph. CH. CH₂. N

NHR¹

"v"

-I

worin Ph für ein Phenylradikal steht"und R für Wasserstoff

2 2

oder eine Gruppe der Formel -COH steht, worin R für Wasserstoff, ein Alkylradikal mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, ein Phenylradikal oder ein Phenylalkylradikal mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen steht, mit einem Alkylierungsmittel umsetzt, bei dem es sich entweder um Triäthyloxoniumfluoroborat oder eine Verbindung der Formel R¹^X handelt, worin R^ für ein Alkylradikal mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen, ein Alkenylradikal mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen (ausschließlich ein Vinylradikal) oder ein Phenylalkylradikal mit nicht mehr als '10. Kohlenstoffatomen steht und X für ein Halogenatom oder eine Gruppe der Formel -0.SO₂.R^4- oder -0.SO₂.OR⁵ steht, worin R^4- für ein Alkylradikal mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen oder ein Phenyl- oder Tolylradikal steht und R⁵ für ein Alkylradikal mit nicht mehr als 5 Ko hlas st of fat omen steht, und, wenn der Reaktionsteilnehmer R-³X die Formel R³O.SO₉.OR⁵ besitzt,

■je <-

dann R und R^ für das gleiche Alkylradikal mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen stehen.

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

daß R²' für Wasserstoff oc
oder Bensylradikal steht,

daß R²' für Wasserstoff oder ein Methyl-, Butyl-, Phenyl-
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R⁵ für ein Methyl-, Äthyl-, Octyl-, Decyl-, Allyl-, 2-Msthylallyl- oder Benzylradikal steht.
4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3s> dadurch gekennzeichnet, daß X für ein Ghlor-_S Brom- oder Jodatom steht.
5. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß ΈΓ fiir^ein Methyl-=_s Phenyl- oder p-Tolylradikal steht oder E⁵ für ein Methyl- oder Äthylradikal stehtc
β. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5₉ dadurch gekennzeichnet ρ daß es in G-egenwart von Dimethylformamidg Nitrofenzol', Aoeton₉ ^Methyl-isob«tyl-keton, Tetrachloroäthylen_s Diäthyl©nglykol=diäthyläther_? n-Butyl-'acetatj Methylen=dichlorid oder Ameisensäure ausgeführt wird.
7o Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis S₇₁ dadurch gekennzeichnet,, daß während des letzteren Teils des Verfahrens das Reaktionsmedium Wasser als lösungsmittel enthält.
8. Verfahren aaoh einem dey Ansprüche 1 bis T₉ dadurch gekennzeichnet^ daß es bei einer Temperatur von 20 bis,200⁰C ausgeführt wird_s je nach dem verwendeten Alkylierungsmittel und nach dem gegebenenfalls verwendeten Lösungsmittel.

49/12 23
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

daß. eine Verbindung der Formel I, worin Ph die in Anspruch

-1

1 angegebene Bedeutung besitzt und R f Ur eine Gruppe der Formel -COR² steht_s worin R² für Y/asserstoff, ein Alkylradikal mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen oder ein Phenylalkylradikal mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen steht, mit einer Verbindung der Formel. R X umsetzt, worin R^ für ein Alkyl- oder Alkenylradikal mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen (ausschließlich ein Vinylradikal) oder ein Phenylalkylradikal mit-.nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen steht und X für ein Halogenatom oder eine Gruppe der Formel -O.SO^.R⁴ oder -0.SO₉.OR⁵ steht, worin R⁴ für ein Alkylradikal mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen oder ein Phenyl- oder Tolylradikal steht und R-³ für ein Alkylradikal mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen steht, und, wenn der Reaktionsteilnehmer R^X die Formel R^O.SO₉.OR⁵ aufweist, Br und R³ für das gleiche Alkylradikal mit nicht mehr als § Kohlenstoffatomen stehen=
10» Verbindung der Formel

II

NHR¹

worin Ph₅ R und R^J die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und a* für ein Fluoroborat-ion oder für ein X entsprechendes Ion steht, wobei letzteres die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.
11. Verfahren zur Herstellung von Tetramisol und von

pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzenj, dadurch

4 9/ i I £, 3

gekennzeichnet, daß man entweder eine Verbindung der Formel II auf 50 "bis 200⁰G erhitzt, und zwar gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, oder daß man eine wäßrige oder nicht-wäßrige Lösung einer Verbindung der Formel II auf pH 4 bis 14 einstellt, wobei Ph, R¹, R³ und 2^ die in Anspruch 10 angegebenen Bedeutungen besitzen.
12. Verbindungen der Formel I, worin Ph und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
13. Verbindungen der Formel I₁ worin Ph und R die in Anspruch 9 angegebenen Bedeutungen besitzen.
14. Verbindungen nach Anspruch 12,"dadurch gekennzeichnet, daß es sich um 3-(2-Amino-2-phenyläthyl)thiazolidin-2-thion, 3-(2-Formylamino-2-phenyläthyl)thiazolidin-2-thion oder 3-(2-Valerylamino-2-phenyläthyl)thiazolidin-2-thion handelt.
15. Verbindungen nach. Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um 3-(2-Aeetylamino-2-phenyläthyl)-thiazolidin-2-thion, 3-(2-Phenylacetylamino-2-phenyläthyl)-thiazolidin-2-thion oder 3~(2-Benzoylamino-2-phenyläthyl)-thiazolidin-2-thion handelt.
16. Verfahren zur Herstellung derjenigen Verbindungen

von Anspruch 12, bei denen Ph die in Anspruch 1 angegebene

1 2

Bedeutung besitzt und R für eine Gruppe der Formel -COR

steht, worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

Ph.CH.CH₂.lTH.CH₂.CH₂.Y

_o III

HTBDOEr

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worin Ph und R die in Anspruch 1 angegebene! Bedeutungen "besitzen und Y flir ein Hydrogen-sulfato-radikal oder ein Chlor- oder Bromatom steht, mit Schwefelkohlenstoff bei einem pH von mehr als 4 umsetzt.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß es bei einem pH von 8 bis 10 ausgeführt wird.
18. Verfahren nach Anspruch 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß der gewünschte pH dadurch erhalten wird, daß· man ein Alkali-metall-hydroxid oder -carbonat, ein Dialkylamin mit nicht mehr als 10 Kohlenstoffatomen oder ein Trialkylamin mit. nicht mehr als 15 Kohlenstoffatomen verwendet.
19. Verfahren nach Anspruch 16. 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, daß es in Wasser, einem Alkanol mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen oder einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel oder einem Gemisch daraus ausgeführt wird. ·
20. Verfahren nach einem.der Ansprüche 16 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß es bei Raumtemperatur ausgeführt wird.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß der Schwefelkohlenstoff in situ erzeugt wird.
22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß der Schwefelkohlenstoff aus einem Dialkylammonium-Ν,Ν-dialkyldithiocarbamat oder einem Alkali-metall-alkyl-xanthogenat erzeugt wird.

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23. Verfahren naoh Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß der Schwefelkohlenstoff aus Diät hyl ammon ium-N, ΪΓ-diäthyldithiocarbamat oder Kaliüm-äthyl-xanthogenat erzeugt wird.
24. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, im denen Ph die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R fiir Wasserstoff steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I, worin Ph die oben angegebene Bedeutung besitzt und R für eine Gruppe

2 2

der Formel -COR steht, wobei R die in-Anspruch 16 angegebene Bedeutung -besitzt, mit Hilfe einer anorganischen Säure hydrolysiert.

PATEHTANVfXLTl MUNG. H. FIN-.vr. D PL.-INO. H. »OHR

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