DE2841644A1 - 3(tetrazol-5-yl)-1-azaxanthone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

3(tetrazol-5-yl)-1-azaxanthone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE2841644A1
DE2841644A1 DE19782841644 DE2841644A DE2841644A1 DE 2841644 A1 DE2841644 A1 DE 2841644A1 DE 19782841644 DE19782841644 DE 19782841644 DE 2841644 A DE2841644 A DE 2841644A DE 2841644 A1 DE2841644 A1 DE 2841644A1
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Akira Nohara
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Description

Patentanwälte
Df.-Ing. SdiöaÄi;:! Lf-mo. Th K.':::\ L-.Vt'i Df. Fues DH.-Chur "ok ·;-; :,r·:. J
Dipi.-th°m 0:\ ':·. '':/<;■ ■ ?[■_' -:Πϋ ;j:: 5 Köir. 1, Dstchmor^incifs
Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka (Japan)
3-(Tetrazol-5-yl)-l-azaxanthone,Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue 3-(Tetrazol-5-yl)-lazaxanthone und ihre Derivate der Formel (i)
(D
worin R Wasserstoff, Amino oder Hydroxyl, R2 Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Carboxyl, Hydroxyl, Butadienylen (-CH=CH-CH=CH-), das mit jedem angrenzenden Kohlenstoffatom einen Benzolring bildet oder eine gegebenenfalls durch
-1-
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wenigstens ein Alkyl substituierte Aminogruppe bedeuten und m 0, 1 oder 2 is und ihre physiologisch verträglichen Salze, die ausgezeichnete pharmakologische Wirkung wie z.B. antiallergische und bronchodilatorische Wirkung besitzen, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Verbindungen der Formel (l) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (il)
(ID
worin R-t R^ und m die vorstehend angeführte Bedeutung besitzen, mit Stickstoffwasserstoffsäure oder einem ihrer Salze hergestellt werden.
Der (die) mit R2 bezeichnete(n) Substituent(en) in jeder der oben angeführten Formeln können jede beliebige Stellung bzw. jede beliebigen zwei Stellungen in Stellung 6, 7» 8 oder 9 am Azaxanthonring einnehmen.
In den Formeln (l) und (ll) kann die mit „
bezeichnete Alkylgruppe eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen sein. Typische Beispiele für solche Alkylgruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl,. Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Unter diesen werden aus praktischen Erwägungen niedere Alkylgruppen mit 1-3 C-Atomen bevorzugt.
Als Beispiele für Alkoxygruppen seien solche mit 1 - h C-Atomen wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy genannt.
Als Halogene können Chlor, Brom, Jod oder Fluor eingesetzt werden.
-2-
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Beispiele für die gegebenenfalls durch, wenigsieis ein Alkyl substituierte Aminogruppe sind Amino- und Mono- oder Dialkyl-substituierte Gruppen, deren Alkylanteil 1-3 C-Atome aufweist, wie z.B. Methylamino, Äthylamino, Propylamino, Isopropylamino, Dimethylamino, Diäthylamino oder Dipropylamino.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (l) kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (ll) mit Stickstoffwasserstoffsäure oder einem ihrer Salze hergestellt werden. Beispiele für solche Salze der Stickstoffwasserstoffsäure sind Alkalimetallsalze, wie z.B. Lithiumazid, Natriumazid und Kaliumazid, die Erdalkalimetallsalze, wie z.B. Magnesiumazid, Calciumazid, Bariumazid und Strontiumazid, ferner Salze mit anderen Metallen, die mit Stickstoffwasserstoffsäure Salze bilden können, wie z.B. Aluminiumazid, Zinnazid, Zinkazid, Titanazid od.dgl., und mit organischen Basen wie Ammoniak und Anilin gebildete Salze. Das Salz der Stickstoffwasserstoffsäure kann allein oder gemeinsam mit bestimmten anderen Verbindungen eingesetzt werden. So z.B. kann ein Alkalimetallazid (z.B. Natriumazid) zusammen mit einer Lewis-Säure (z.B. Aluminiumchlorid, Zinnchlorid, Zinkchlorid oder Titanchlorid) oder Aramoniumchlorid eingesetzt werden. Wahrscheinlich wird im Reaktionssystem das Alkalimetallsalz der Stickstoffwasserstoffsäure in ein anderes Azid umgewandelt, das dem Kation der Begleitverbindung entspricht, nämlich in Alurainiumazid, Zinnazid, Zinkazid, Titanazid, Ammoniumazid od.dgl., und dieses andere Azid wird dann mit der Ausgangsverbindung der Formel (ll) umgesetzt. Besonders bevorzugt unter den genannten Stoffen, d.h. Stickstoffwasserstoffsäure, deren Salzen und verschiedenen Kombinationen der Salze mit anderen Verbindungen ist die Kombination von Natriumazid mit Ammoniumchlorid.
-3-
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Im allgemeinen wird die Umsetzung bevorzugt in einem organischen Lösungsmittel vorgenommen. Als Beispiele für geeignete organische Lösungsmittel seien Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Petroläther; Äther vie Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthyläther und Äthylenglycoldimethyläther, Acetonitril, Dimethylformamid, Formamid und Dimethylsulfoxid genannt . Obgleich Temperatur, Zeitdauer und andere Reaktionsbedingungen nicht so kritisch sind, ist es günstig, die Umsetzung bei Temperaturen von Raumtemperatur bis I50 C innerhalb eines Zeitraums von einer Stunde bis zu zwei Tagen durchzuführen.
Bei Verwendung eines Salzes der Stickstoffwasserstoffsäure in der Umsetzung, wird die gewünschte Verbindung der Formel (l) in Form eines Salzes erhalten, das dem Salz der eingesetzten Stickstoffwasserstoffsäure entspricht; dies ist auf die Azidität des Tetrazolringes zurückzuführen. Dieses Salz kann durch Behandlung mit einer geeigneten Säure (z.B. einer Mineralsäure wie Salzsäure oder Schwefelsäure) leicht in die gewünschte Verbindung der Formel (l) mit einem freien Tetrazolring umgewandelt werden. Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (l) mit einem organischen Amin, Alkalimetallhydroxid, Ammoniak oder anderen Reaktionsmitteln auf herkömmliche Weise, d.h. unter Erwärmung in einem geeigneten Lösungsmittel, ergibt das entsprechende Salz der Verbindung der Formel (l), Als Beispiele für derartige salzbildende Reaktionsmittel seien organische Amine wie Äthanolamin, Diäthanolamin, dl-Methylephedrin, 1-(3,5-Dihydroxyphenyl)-L-isopropylaminoäthanol, Isoproterenol, Dextromethorphan, Hetrazan, (Diäthylcarbamazin), Diäthylamin und Triäthylamin, Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid und Ammoniak genannt.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel (l) besitzen antiallergische Wirkung und sind wertvolle
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Medikamente zur Vorbeugung gegen und Behandlung von allergischen Krankheiten wie allergischem Asthma, allergischer Dermatitis und Heuschnupfen.
Wenn eine der Verbindungen der Formel (l) oder eines ihrer Salze für die Vorbeugung gegen oder Behandlung von allergischen Krankheiten der vorstehend beschriebenen Art verwendet wird, kann sie peroral in Dosierungsformen wie z.B. Tabletten, Kapseln, Pulvern oder Lösungen, üblicherweise in täglichen Dosierungsmengen von etwa 1 - 500 mg pro Erwachsenem, verabreicht werden. Sie kann auch auf anderem Wege in Dosierungsformen wie Injektionen, Aerosolinhalatoren, Salben u.dgl. verabreicht werden.
Die Verbindung der Formel (il) die in dieser Erfindung die Partner darstellt, kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Eine Verbindung der Formel
(IV)
worin m und Rp die vorstehend angeführte Bedeutung besitzen, und die nach dem in J.Med.Chem. 20_, l4l (1977) beschriebenen oder einem ähnlichen Verfahren hergestellt werden kann, wird mit Wasser in Gegenwart einer Base umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel (ill)
(III) CHO
erhalten wird, worin m und Rp die vorstehend angeführte Bedeutung besitzen.
-5-
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Als Beispiele für bei dieser Umsetzung verwendete Basen seien organische Amine wie primäre Amine (z.B. Äthylamin, n-Propylamin, n-Butylarnin, Benzylamin und Anilin), sekundäre Amine wie z.B. Dimethylamin, Diethylamin, Dipropylamin, Dibutylamin, Morpholin, Piperidin und Pyrrolidin und tertiäre Amine wie z.B. Triäthylamin; heterocyclische Basen wie Imidazol, 2- Methylimidazol, Pyridin und anorganische Basen wie
Ammoniumazetat« z.B. wässeriges Ammoniak,^Ammoniumcarbonat, Natriumcarbonat und Natriumbicarbonat genannt. Diese Basen können in praktisch jeder beliebigen Menge wie in katalytischen Mengen bis zu einem starken Überschuß eingesetzt werden.
Im allgemeinen wird die Umsetzung vorzugsweise in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel durchgeführt. Als Beispiele für solche Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphortriamidf organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure und Äther wie Tetrahydrofuran und Dioxan zu nennen.
Obgleich Temperatur, Zeitdauer und andere
Bedingungen der Umsetzung nicht kritisch sind, ist es im allgemeinen günstig, die Umsetzung bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zu etwa 100 C innerhalb eines Zeitraumes von einigen Minuten bis zu etwa 3 Stunden vorzunehmen.
Die so erhaltene Verbindung der Formel (ill) wird weiter mit einer Verbindung der Formel (v)
R3-CN (V)
umgesetzt, worin R„ HC^C-, NC-CHp-, RrOCOCH2- (% steht für eine Alkylgruppe mit 1-3 C-Atomen) oder XOC-CHp- (X ist Halogen) bedeutet, um die Ausgangsverbindung der Formel (il) zu erhalten. Beispiele für die Verbindung der Formel (v), worin R- R^OCOCH2- ist, sind
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Methylcyanoacetat, Äthylcyanoacetat, Propylcyanoacetat.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel (ill) mit der Verbindung der Formel (v), worin R HC=C-, NC-CH2 oder RiOCOCH0 bedeutet, kann gegebenenfalls in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Beispiele solcher Basen sind organische Amine wie primäre Amine, z.B. Äthylamin, n-propylamin, n-Butylainin, Benzylamin und Anilin, sekundäre Amine wie z.B. Dimethylamin, Diethylamin, Dipropylamin, Dibutylamin, Morpholin, Piperidin und Pyrrolidin, tertiäre Amine wie z.B. Triäthylamin und heterocyclische Amine wie z.B. Imidazol, 2-Methylimidazol und Pyridin , sowie anorganische Basen, wie z.B. wässeriges Ammoniak, Ammoniumacetat, Ammoniumcarbonat,Natriumcarbonat und Natriumbicarbonat. Diese Basen können praktisch in beliebigen Mengenanteilen innerhalb eines Bereichs von kata· lytischen Mengen bis zu starkem Überschuß eingesetzt werden.
Im allgemeinen ist es günstig, die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel durchzuführen. Beispiele für solche organische Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Formamid, Hexamethylphosphorsäureamid, Äther wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol und Butanol, Ester wie Äthylacetat und Methylpropionat, Ketone wie Aceton und Methyläthylketon.
Obgleich Temperatur, Zeitdauer und andere Bedingungen der Umsetzung nicht so kritisch sind, ist es im allgemeinen günstig, die Umsetzung innerhalb eines Bereichs von Raumtemperatur bis zu l80 C innerhalb eines Zeitraums von einigen Minuten bis zu 24 Stunden durchzuführen.
Die Verbindung der Formel (il) kann auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (ill) mit einer Verbindung der Formel (v), worin R XOC-CHp-, d.h. Cyanacetylhalogenid ist, in Gegenwart eines substituierten Formamide hergestellt werden. Das in dieser Umsetzung
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verwendete Cyanacetylhalogenid kann Cyanacetyl-chlorid, Cyanacetyl-bromid, Cyanacety1-iodid, Cyanacetyl-fluorid od.dgl. sein. Als substituiertes Formamid kann in der Umsetzung ein durch Alkyl oder Aryl substituiertes Formamid vie z.B. Ν,Ν-Dimethylformamid, N,N~Diäthylformamid, Ν,Ν-Dipropylformamid, N-Methyl-N-äthylformamid, N-Methyl-N-phenylformamid, N,N-Diphenylformamid eingesetzt werden. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines solchen substituierten Formamide allein, d.h. unter Verwendung desselben als Reaktionslösungsmittel, oder nach Bedarf in einem Lösungsmittelgemisch aus dem genannten substituierten Formamid mit einem Fremdlösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt werden. Beispiele für solche Lösungsmittel sind gebräuchliche organische Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol, Xylol und Petroläther), Äther wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthyläther und Äthylen-glycoldimethyläther, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie z.B. Chloroform, Dichlormethan, Dichloräthan und Tetrachlcräthan, Es er wie z.B. Äthylacetat, Methylacetat und Butylacetat, Acetonitril und Dirnethylsulfoxid. Der Mengenanteil an Cyanacetylhalogenid, der bei der Herstellung der Verbindung der Formel (ll) eingesetzt wird, liegt üblicherweise innerhalb eines Bereichs von 1-10 MoI.-Äquivalenten bezogen auf die Ausgangsverbindung der Formel (ill). Obgleich Temperatur, Zeitdauer und andere Reaktionsbedingungen nicht besonders kritisch sind, wird die Umsetzung normalerweise bei etwa 20 - 120 C innerhalb von 30 Minuten bis zu etwa 2 Tagen durchgeführt. Auch der Mengenanteil an dem genannten substituierten Formamid ist nicht besonders kritisch, es wird jedoch in Mengen von etwa 2 oder mehr Moläquivalenten, bezogen auf die Ausgangsverbindung der Formel (ill), eingesetzt. Obgleich die erfindungsgemäß verwendeten Ausgangs-
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verbindxingen der Formel (il) wie vorstehend angeführt hergestellt werden können, kann die Verbindung der Formel (il), in welcher R1 Hydroxyl bedeutet, auch durch Umsetzung der Verbindung der Formel (il), in welcher R1 Amino bedeutet, mit einem Alkalisalz der salpetrigen Säure (z.B. Natriumnitrit oder Kaliumnitrit) in einer wässerigen Lösung einer Säure (z.B. Essigsäure oder Salzsäure) hergestellt werden.
Die Erfindung wird anhand der nachstehenden Bezugs- und Ausführungsbeispiele näher erläutert.
Bezugsbeispiel 1: Ein Gemisch aus 2 ml
Morpholin, 3 ml Dimethylformamid und 10 ml Wasser wird auf 60 C erwärmt und unter Rühren innerhalb -von 5 Minuten mit 1,71 S pulverisiertem 4-Oxo~4H-l-benzopyran-3-carbonitril versetzt. Das Gemisch wird eine weitere Stunde auf dieser Temperatur gehalten, nach Ablauf dieses Zeitraums wird der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gespült, aus Essigsäure umkristallisiert und mit Chloroform gewaschen. Man erhält 1,3 S 2-Amino-4-oxo-4H-lbenzopyran-3-carboxaldehyd j
F.p. 252-255°C (Zers.)
KMR(DMS0-d6) δ: 10.190-H, s), 9.6?(ca I.5H, br. s), 8.11
(IH, dd, J=2,8Hz), 7.97-7.80(5H,m) Elementaranalyse für C H17NO _
Berechnet ; C, 63.49; H, 3.73; N, 7.41 Gefunden \ C, 63.59; H, 3.44; Ή, 7Λ5
Nach dem gleichen Verfahren wurden folgende Verbindungen hergestelLfc:
-9-
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28416U
Ausgangs-
verbin lung 		Produkt Fp. °C/
Umkristalli-
sationslösung
6-Methyl-4~oxo-4H-l-
benzopyran-3-
carbonitril		 2-Amino -6-met h.yl-4-
oxo-4-H-l-benzopyran-
3-carboxaldehyd		 282-284
(Zers.)
Essigsäure
6-A*thyl-4~oxo-4H-l-
benzopyran-3 -carbo
nitril		 2-lmino-6-äthyl-4-oxo-
4H-l-benzopyran-3-
carboxaldehyd		 246-249
(Zers.)
Aceton
6-Chlor -Λ-0Χ0-4Η-
1-b enz opyr an-3 -
carbonitril		 2-Amino-6-cb.lor -Λ-
oxo -A-K-I ~b enz opyr an-
3-carboxaldehyd,.		 308-310
(Zers.)
Essigsäure
6-Methoxy-4~oxo-4H-l-
b enz opyran-3-
carbonitril		 2-A!nino-6-m.etlloxy■-4-
oxo-4H-l-benzopyran-
3-carboxaldehyd ;■		 251-254
(Zers.)
Chloroform
6, 8-Bimethyl-4-oxo-
4-H-l-benz opyr an~3 -
carbonitril		 2-lmino-6,8-dimethyl-
4— oxo-4H-l-benzopyran-
3-carboxaldehyd		 259-263
(Zers.)
Essigsäure
7-Hydroxy-4-oxo-4-H-l-
benzopyran-3-
carbonitril; 		2-Amino-7-hydroxy-4—
oxo-4H-l-benzopyran-3 -
carboxaldehyd		 297-3ΟΟ
(Zers.)
Essigsäure
6-E±tTO-A-ojco-^E~l-
benzopyran-3-
carbonitril		 2-Amino-6-nitro-4~oxo-
4H-1-benzopyran-3-
c arb oxald ehyd		 290-293
(Zers.)
Ameisensäure
6-Is opropyl -^J—oxo-^H-l-
benzopyran-3-
carbonitril		 2~Amino-6-isopropyl—il--
oxo -4H-1 -be nz opyr an-
3-carboxaldehyd '		 206-208
Essigsäure
6-n-Butyl-4-oxo-4H-l-
b enz opyr an-3-
carbonitril		 2-Amino -6-n-butyl -A -
oxo -AK-I -b enzopyr an-
3-carboxaldehyd *		 220-222
Essigsäure
-10-
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Ausgangs-
verbindung		 Produkt Fp." °C/
Umkristalli-
sationslösung
e-Methoxy-^-oxo-^H-l-
benzopyran-3-
carbonitril		 2-Amino -8-met noxy-4— -
oxo-4-H-l-benzopyran-
3-carboxaldehyd		 235-238
Chloroform
3-Cyano-benzo(f)-
chromon		 2-Amino-benzo Cf)-
chromone-3-
carboxaldehyd-		 258-260
(Zers. mit
Schäumen)
Essigsäure
ö-Bimethylainino-^—oxo-
4-H-l-benz opyr an-3-
carbonitril		 2-Amino-6-dimethyl-
βΒΐϊηο-^ί—οχο-^Η-Ι-
benz opyr an-3 -
c arb oxald ehyd		 276-280
(Zers.)
Chloroform/
Methanol
6-t ert. -Butyl -4—oxo-
4H-l--benzopyran-3-
carbonitril		 2-Amino-6-tert.-butyl-
4-oxo -4-H-I-Ib enz opyr an-
3-carboxaldehyd		 240-242
Essigsäure
6-Is opr opoxy-4—oxo-
4H-1-b enzopyran~3-
carbonitril		 2-Amino-6-is oprop oxy-
4—oxo-4-H-l-benzopyran-
3-carboxaldeh.yd		 218-219
Chloroform
Bezugsbeispiel 2; Ein Gemisch aus 217 mg 2-Amino-6-äthyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxaldehyd, 300 mg Malonnitril, 5 ml Äthanol und 0,5 ml Piperidin vird unter Rühren I5 Minuten am Rückfluß gekocht, nach dem Abkühlen wird das schwerlösliche Produkt abfiltriert und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält I60 mg 2-Amino-7-äthyl-l-azaxanthon-3-carbonitril in Form von farblosen Nadeln mit einem Fp. von > 300°C.
IR-Spektrum (Nujol) cm"1:
3325, 3125, 2225, I66O
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NMR-Spektrum (CF3COOD) S :
9.07(IH, s), 8.16(1H, d, J=2Hz), 7.88(1H, dd), 7.63 (IH, d, J=9Hz), 2.92(2H, q, J=7Hz), 1.39(3H, t, J=7Hz) Elementaranalyse für C. H N Op
Berechnet
Gefunden
C, 67.91; H, 4.18; N, 15.84 C, 67.75; H, 4.01; N, 16.00
Folgende Verbindungen wurden nach ähnlichen Verfahren hergestellt:
Ausgangs-
verbindung		 Produkt Fp. 0C /
Umkrists-lli-
sationsiösunfT
2-Amino-4-oxo-4H-l-
b enz opyran-3 -
c arboxaldenyd1 		2-Amino-l-azaxantb,on -
3-carbonitril		 > 300
Dimethyi-
formainid
2-Amino-6-chlor -4-oxo-
4H-l-benzopyran-3-
c arb oxaldehyd		 2-AmInO^-ChIOrO-I-
azaxanthon —3"
carbonitril		 > 300
Dimethyl-
formamid
2-Amino-6-dimethyl-
amino-^-oxo-^H-l-
"benzopyran-3-
carboxaldehyd		 2-Amino-7-dimetnyl-
amino-1-azaxantnon -
3-carbonitril ·		 > 300
Äthanol
2-AmIiIO-O-IsOPrOPyI-^-
0x0 -4H-1 -b enz opyr an-3 -
carboxaldetiyd		 7-Isopropyl-2-amino-
3-cyano-l-
azaxanthon		 > 300
Dimethyl
formamid
2-Amiiio-6-me thyl -4 -
0x0 -4H-1 -b enz opyr an-3 -
carboxaldehyd		 7-Methyl-2-aiiiino-3-
cyano-1-azaxanthon		 1 > 300
Dimethyl
formamid
-12-
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Ausgangsverbindung
Produkt
Fp. °C/ Umkris tallisat ions1ösung
2-Amino-8-methoxy-4— oxo-^H-l-benzopyran-J-carboxaldehyd
2-lmino-t)eiizo Cf )-chromon -3-c art) oxaldehyd
9-Mettioxy-2-amino-3-cyano-l-azaxanthon
2-Amino-3-cyanobenzo Ch )-l-azaxan.thon-
> 300
Dimethyljformamid
> 300
Dimethylformamid
Bezufisbeispiel 3; In kO ml Dimethylformamid werden 1,82 g 2-Amino-6-äthyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxaldehyd gelöst und darauf mit 3»5 g Cyanacetylchlorid versetzt. 'Jas Gemisch wird bei 6o°C unter ständigem Rühren 3 Stunden lang umgesetzt. Nach Ablauf dieses Zeitraums wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an Silikagel chromatographiert. Das gewünschte Produkt wird aus dem Chloroformeluat entnommen und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 1,03 g 7-Äthyl-3-cyano-l-azaxanthon, Fp.: 183-1850C.
Folgende Verbindungen wurden nach diesem Verfahren hergestellt:
Ausgangsverbindung
Produkt
Fp. °C / ümkristallisationslösung
2-Amino-6-methyl-4-oxo-
4-H-l-"benzopyran-3 -
c arb oxaldehyd		 7-Methyl-3-cyano-l-
azaxanthon		 240-242
Äthanol
2-Amino-4—oxo-4H-l-
benzopyran-3-
carboxaldehyd-		 3-Cyano-l-azaxanthoii 220-226
Äbhanol
-13-
9098U/0928
284164A
Aus gangs Verbindung
Produkt
Umkristallisationslösung
2-AmXrLO-G-ISOPrOPyI -4—
oxo-4H-l-benzopyran-3-
carboxaldehyd		 7-Isopropyl~3-cyano-l-
azaxanttLOn		 203-205
Äthanol
2-Amino-6-chlor -4— oxo-
4H-l-benzopyran-3-
carboxaldehyd		 7-Chlor,. -3-cyano-1-
azaxan.th.on		 286-288
Dimethyl
formamid
2-Amino-6,8-dimethyl-4~
oxo-4-H-l-benzopyran~3 -
carboxaldehyd.		 7 fl-Dimethjl-J-CYano-
1-azaxanthon		 254-257
Acetonitril .
2-Amino-6-tert.-butyl-
4-oxo-4H-l-t)enzopyran-
3-carboxaldehyd		 7-tert.-Butyl-3-cyano-
1-azaxanthon		 247-249
Acetonitril
Bezugsbeispiel 4; 70 ml Dimethylformamid werden erst mit 2,2 g 2-Amino-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carbo2:aldehyd und darauf mit 2,5 g Cyanacetylen versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren auf l40°C I5 Stunden lang erwärmt und nach Ablauf dieses Zeitraums wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, mit Chloroform eluiert und aus Acetonitril umkristallisiert, man erhält 0,83 g 3-Cyano-l-azaxanthon in Form von Kristallen mit einem Pp. von 220 - 226°C.
NMR-Spektrum (DMSO-d6) <f :
7.4-8.4(4H, m)s 9.1O(1H, d, J=2Hz), 9.3O(1H, d, J= Elemenratanalyse für c 1oH6np°2
Berechnet Gefunden
. C? 70.27; H, 2.72; N, 12.61 ; C, 70.12; H, 2.55; N, 12.50
-14-909814/0928
28416U
Folgende Verbindungen wurden nach, ähnlichen Verfahren hergestellt:
Ausgangsverbindung
Produkt
Uirikris tallisationslösung
2-Amino -6-methyl -4-oxo-
4H-l-b enz opyr an-3 -
carboxaldehyd		 7-Methyl-3-cyano-l-
azaxanthon		 240-242
Xthyl-'acetat.
2-Amino-6-ethyl-4-oxo-
4H-l-b enz opyr an-3 -
carboxaldehyd,		 7rÄthyl-3-cyano-1-
azaxanthon		 183-185
Acetonitril"
2-AmInO-O-IsOPrOPyI-
4-oxo-4H-l—b eaz opyran-
3 -cart) oxald ehyd		 7-Isopropyl-3-cyano-
1-azaxanthon.		 203-205
Äthanol
2-Amino-6-isopropoxy A-
oxo-4H-l-benzopyran-
3-cart)Oxaldehyd.		 7-Isopropoxy~3-cyano-
1-azaxanthon.		 259-261
Chloroform/
Acetonitril
2-Amino-6,8-dimethyl-4-
oxo-^H-l -t) enz opyr an-3-
carboxaldehyd		 7,9-Dimethyl-3-cyano-
1-azaxanthon		 254-257
.Acetonitril
2-Amino-8-me thoxy-4-
oxo -4H-1 -b enz opyr an-3 -
carboxaldehyd		 9-Methoxy-3 -cyano-
1-azaxanthon		 >300
Dimethyl
formamid'
2-Amino-benzo(f}-
chromone^-carbox. -
aldehyd		 3-Cyano-benzo Ch)-I-
azaxanthon		 234-239
Chloroform/
Äthanol
Bezugsbeispiel 5t Eine Lösung von 0,5 g
T-Isopropyl-S-amino-O-cyano-l-azaxanthon in 80 ml Essigsäure wird allmählich bei 70 C mit 1,0 g Natriumnitrit versetzt. Nach einer Stunde werden dem Gemisch 3 ml
-15-
9098U/0928
¥asser zugegeben und es wird eine weitere Stunde lang auf 70 C erwärmt« Dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Der gelbe Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gespült und aus Äthanol umkristallisiert, man erhält 7-Isopropyl-2-hydroxy~3-<2yano-l-azaxanthon in Form von gelben Kristallen mit einem Fp von ^ 300 C.
Elementaranalyse für C^H^pNgO
Berechnet 0,68,56; H, 4,32; N, 10,00
Gefunden 0,68,28; H, h^k; N, 9,70
Bezugsbeispiel 6; Ein Gemisch aus 1,73 g
2-Amino-6~methoxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxaldehyd, 3,2 ml Äthylcyanacetat, 80 ml Äthanol und 1,6 ml Piperidin wird unter ständigem Rühren eine Stunde lang am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird mit 3»2 ml Äthylcyanacetat und 1,6 ml Piperidin versetzt und dann weitere 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert und aus Chloroform/Äthanol (2 : l) umkristallisiert.
Nach diesem Verfahren erhält man 1,91 S Äthyl-2-am±no-7-methoxy-l-azaxanthon-3-carboxylat in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 286-288°C.
Die bei der Filtration anfallende Mutterlauge wird eingeengt, der entstandene Niederschlag abfiltriert und in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird an l^g Silikagel chromatographxert undzuerst mit Chloroform-Ac et on- Ameisensäure (9:1:0,1) und darauf mit Chloroform-Ac et on- Ameisensäure (2:1:0,1) eluiert. Die beiden Eluate werden vereinigt-und eingeengt. Der Rückstand wird aus Dimethylformamid/Äthanol umkristallisiert, man erhält 75 mg 2-Hydroxy-7-methoxy-l-azaxanthon3-carbonitril in Form eines weißen Feststoffes mit einem
-16-
909814/0928
2847644
Fp. von) 300°C.
IR (Nujol)cm 1I 2250(CN), 1680, 1640 NMR(CP3CO2D) δ: 9.200-H, s), 7.90(1H), 7.75(2H,s), 4.10(3H,s)
Elementaranalyse für C .HgN_0.,1/4h 0 Berechnet C, 61.76; H, 3.14; N, 10.29 Gefunden C, 61.76; H, 2.90; N, .IO.3I
Beispiel 1; In 50 ml Dimethylformamid werden 0,50 g 7-Isopropyl-3-cyano-l-azaxanthon gelöst und darauf mit 0,362 g Natriumazid und 0,282 g Ammoniumchlorid versetzt. Die Umsetzung wird innerhalb von 2 Stunden unter ständigem Rühren bei 120°C durchgeführt. Nach Ablauf dieses Zeitraums wird das Reaktionsgemisch destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen, der Rückstand wird mit 5 ml Vasser und anschließend mit 5 ml 'einer 5 ^-igen Natriumnitritlösung versetzt. Das Gemisch wird mit 10 °/o HCl angesäuert und der entstandene Niederschlag gesammelt, mit Wasser gespült und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält o,31 g 7-Isopropyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-l-a-zaxanthon in Form von Kristallen mit einem Fp. von 275-277 C (Zersetzung unter Schaumbildung).
NMR(DMS0-d6)5: 1.3O(6H,d,J=7) , 3.00(IH,quintet,J=7),
7.70(lH,d,J=8), 7.90(lH,dd,J1=2, J2=8),
8.03(lH,d,J=2), 9.15(lH,d,J=2), 9.38 (lH,d,J=2)
Nach dem gleichen Verfahren wurden folgende Verbindungen hergestellt:
3-(lII-Tetrazol-5-yl)-l-azaxanthon, Fp. > 300°C; 7-Äthyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-l-azaxanthon, Fp. 262-265°C (Zers. unter Schäumen);
-17-
9098U/0928
7-Isopropyl-2-amino-3-(lH-tetrazol-5-yl)-l-azaxanthon, Fp.> 300°C;
7-Isopropyl-2-hydroxy-3-(lH-tetrazol-5-yl)-1-azaxanthon, Fp.>300°C;
7,9-Dimetb.yl-3-(lH-tetrazol-5-yl) -1-azaxanthon, Fp. 29if-298OC;
7-tert.-Butyl-3-(IH-tetrazol-5-yl)-1-azaxanthon, Fp. 273-275°C (Zers.);
7-Isopropoxy-3-(lH-tetrazol-5-yl)-1-azaxanthon, Fp. 271-272OC (Zers.);
7-Chlor-3-(lH-tetrazol-5-yl)-1-azaxanthon, Fp. y 30O0C; 3-(lH-Tetrazol-5-yl)-benzo/h_7-l-azaxanthon, Fp. 291-293°C (Zers.);
9-Methoxy-3-(lH-tetrazol-5-yl)-1-azaxanthon, Fp. )■ 30C°C.
Beispiel 2t In I50 ml Äthanol -werden 2,0 g
6-Chlor-2-aminochromon-3-carboxaldehyd suspendiert, worauf If3 g Malonsäurenitril und 5 ml Piperidin zugegeben werden. Das Gemisch wird 2 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Darauf wird das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck destilliert, wodurch die Fraktionen mit einem Siedepunkt bis zu 100 C abdestilliert werden. Der Rückstand wird mit 50 ml Dimethylformamid versetzt, darauf folgt die Zugabe von 0,5 S Natriumazid und 0,4 g Ammoniumchlorid. Die Umsetzung wird innerhalb von 2 Stunden unter Rühren bei 1^0 C durchgeführt, nach Ablauf dieses Zeitraums wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt, mit 6 ml 10 °/o-lgem Natriumnitrit behandelt und mit 10 $-iger Salzsäure angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gespült und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält kristallines 7-Chlor-2-amino-3-(lH-tetrazol-5-yl)-l-azaxanthon, Fp J> 300°C.
Nach dem gleichen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:
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7-Nitro-2-amino-3-(lH-tetrazol-5-yl)-l-azaxanthon, Fp. > 300°C; 9-Methoxy-2-amino-3-(lH-tetrazol-5-yl)-l-azaxanthon, Fp. >300°C;
8 — Hydroxy-2-amino-3-(lH-tetrazol-5-yl)-1-azaxanthon, Fp. > 300°C; Benzo/ h_/-2-amino-3- (lH-tetrazol-5-yl)-l-a-zaxanth.oni Fp. >300°C; 7-Dimeth.ylamino-2-amino-3-(lH-tetrazol-5-yl)-lazaxanthon, Fp. J> 3OO C; und 7 * 9-Dimethyl-2-amino-3- (lH-t etrazol-5-yl) -l-azaxanihoiij Fp. >300°C.
Beispiel 3: Eine Lösung von 0,163 g 7-Isoprcpyl-2-amino-3-(lH-tetrazol-5-yl)-1-azaxanthon in. 20 ml Methanol wird mit 0,1 g Diäthanolamin versetzt und dann 10 Minuten lang auf 60 C erwärmt,
Nach dem Abkühlen werden die abgeschiedenen Kristalle gesammelt und aus Methanol umkristallisiex-t } man erhält 7-Isopropyl-2-amino-3-(lH-tetrazol-5-yi}-l~ azaxanthon-Diäthano!aminsalz in Form von farblosen Nadeln mit einem Fp. von)300 C.
Nach dem gleichen Verfahren wird folgende Verbindung hergestellt:
7-Isopropyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-1-azaxanthon-Diäthanolaminsalz, Fp. l49-151°C.
-19-
9098 1 4/0928

Claims (22)

  1. Pat entansprüche :
    Verbindung der Formel
    worin R3 Wasserstoff, Amino oder Hydroxyl; Rp Alkyl,
    Alkoxy, Halogen, Nitro, Carboxyl, Hydroxyl, Butadienylen (-CH=CH-CH=CH-), das mit jedem angrenzenden C-Atoia einen Benzolring bildet oder eine gegebenenfalls durch, wenigstens ein Alkyl substituierte Aminogruppe bedeutet; und
    m O, 1 oder 2 ist, oder deren physiologisch verträgliche Salze.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß m für 0 steht.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß m für 1 steht.
  4. h. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß m für 2 steht.
  5. 5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 Wasserstoff bedeutet.
  6. 6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 Amino bedeutet.
  7. 7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 Hydroxyl bedeutet.
  8. 8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Rp eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen darstellt.
    -20-
    9098U/0928
    ORIGINAL INSPECTED
  9. 9. Verbindung nach. Anspruch. 1, dadurch gekennzeichnet, daß R„ Alkoxy bedeutet.
  10. 10. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R_ Halogen bedeutet.
  11. 11. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch, gekennzeichnet, daß R_ Butadienylen (-CH=CH-CH=CH-) bedeutet, das mit jedem angrenzenden C-Atom einen Benzolring bildet,
  12. 12. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 3-(lH-Tetrazol-5-yl)-lazaxanthon ist.
  13. 13. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch, gekennzeichnet, daß die Verbindung 7-Äthyl-3-(lH-tetrazol-5-3/-l)-1-azaxanthon ist.
  14. 14. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 7-^sopropyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-l-azaxanthon ist.
  15. 15. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch, gekennzeichnet, daß die Verbindung 7-tert.-Butyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-l-azaxanthon ist.
  16. 16. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch, gekennzeichnet, daß die Verbindung 7»9-Diniethyl-3— (lH-tetrazol-5-yl)-l-azaxanthon ist.
  17. 17. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 7-£sopropoxy-3-(lH-tetrazol-5-yl)-l-azaxanthon ist.
  18. 18. Verbindung nach Anspruch. 9» dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 9-Methoxy-3-(lH-tetrazol-5-yl)-1-azaxanthon ist.
  19. 19. Verbindung nach Anspruch. 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 7-Chlor-3-(lH-tetrazol-5-yl)-1-azaxanthon is t.
    -21-
    909814/0928
  20. 20. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 3- (IH-Te trazol-'3-yl) benzo/h__/-l-azaxanthon ist.
  21. 21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    worin R1 Wasserstoff, Amino oder Hydroxyl und R_ Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Carboxyl, Hydroxyl, Butadienylen (-CH=CH-CH=CH-), das mit jedem angrenzenden C-Atom einen Benzolring bildet oder eine gegebenenfalls durch wenigstens ein Alkyl substituierte Aminogruppe bedeutet; und ra 0, 1 oder 2 ist, und ihrer physiologisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    worin R-, Rp und m die vorstehend angeführte Bedeutung besitzen, mit Stickstoffwasserstoffsäure oder einem ihrer Salze umsetzt.
  22. 22. Arzneimittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 2o zusammen mit verträglichen HiIfs- und Trägerstoffen.
    -22-
    8098U/0928
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