DE2129103C3

DE2129103C3 - 2-(1 H)-Chinazolinonderivate, Ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate

Info

Publication number: DE2129103C3
Application number: DE2129103A
Authority: DE
Inventors: Shigeho Takarazuka Inaba; Kikuo Ikeda Ishizumi; Kazuo Kobe Mori; Hisao Nishinomiya Yamamoto; Michihiro Toyonaka Yamamoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1971-06-11
Filing date: 1971-06-11
Publication date: 1975-06-19
Also published as: FR2141574A1; BE768778A; DE2129103B2; FR2141574B1; DE2129103A1

Description

X->C — COOH X

(IV)

gebene Bedeutung haben, mit Ammoniak zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

3. Arzneipräparate, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und übin-hen Hilfsund bzw. oder Trägerstoffen.

Die Erfindung betrifft 2-(lH)-Chinazolinonderivate der allgemeinen Formel I

in der R eine 2,2,2-Trifluoräthyl- oder 2,2,3,3, 3-Pentafiuorpropylgruppe, R₁ ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, einen Methyl- oder Meth- ©xyrest, eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe lind R₂ ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung der 2-(lH)'-Chinezolinonderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

(a) ein 2-Aminobenzophenon der allgemeinen Formel II

R

(D

35

40

in der R, R₁ und R₂ die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Trihalogenessigsäure oder deren reaktionsfähigem Derivat der allgemeinen Formel III

(Hl)

in der R eine 2,2,2-Trifluoräthyl- oder 2,2,3,3,3-Pentafluorpropylgruppe, R₁ ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, einen Methyl- oder Methoxyrest. eine Nitro- odor Trifluormethylgruppe und R₃ ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise

(a) ein 2-Aminobenzophenon der allgemeinen Formel II

NH

in der X ein Halogenatom darstellt, kondensiert und

(b) das erhaltene Trihalogenacetamidobenzophenon der allgemeinen Formel IV

50

55

60 in der R, R₁ und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Trihalogenessigsäure oder deren reaktionsfähigem Derivat der allgemeinen Formel III

—COOH

(111)

in der R, R₁, R₂ und X die vorstehend angein der λ ein Halogenatom darstellt, kondensiert und

(b) das erhaltene Trihalogenacetamidobcnzophenon der allgemeinen Formel IV

(IV)

in der R, R₁, R₂ und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit Ammoniak zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

Beispiele für die in der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens eingesetzten reaktionsfähigen Derivate der Trihalogenessigsäure der allgemeinen Formel !II sind die Säurehalogenide, Ester und Säureanhydride. Vorzugsweise werden die Säurehalogenide, wie Säurechloride und Säurebromide, verwendet. Die Umsetzung kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels und in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt. Die Art des verwendeten Lösungsmittels hängt von der Art der Trihalogenessigsäure oder ihrem reaktionsfähigen Derivat ab. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Diäthyläther, Diisopropyläther. Tetrahydrofuran. Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Chloroform, Methylenchlorid und Dichloräthan. Bei Verwendung von reaktionsfähigen Derivaten der Trihalogenessigsäure oder eines flüssigen Kondensationsmittels kann die Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Bei Verwendung eines Trihalogenacetylhalogenids als reaktionsfähigem Derivat wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt, das gleichzeitig auch als Halogenwasserstoffakzeptor dient. Beispiele für Kondensationsmittel sind anorganische Basen, wie Natriumhydroxid. Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder organische Basen, wie Pyridin und Triethylamin. Bei Verwendung eines Überschusses des 2-Aminobenzophenons der allgemeinen Formel II kann dieses ebenfalls als Kondensationsmittel dienen. Bei Verwendung einer freien Trihalogenessigsäure sind geeignete Konde.nsationsmittel z. B. Dicyclohexylcarbodiimid.N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid.

Die zweite Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens, d. h. die Umsetzung des Trihalogenacetamidobenzophenons dei allgemeinen Formel IV mit Ammoniak, wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmitiels oder Lösungsmittelgemisches durchgeführt. Beispiele für bevorzugte Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol, Cellosolve, Wasser, Chloroform, Dichloräthan, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Pyridin, Benzol, Toluol, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid oder deren Gemische.

Das Ammoniak wird in Form von gasformigem Ammoniak, einer Lösung von Ammoniak in einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, flüssigem Ammoniak oder einem Ammoniumsalz, wie Ammoniumacetat, Ammoniumformiat, Ammoniumcarbamat oder Ammoniumcarbonat, zugesetzt. Bei Verwendung eines Ammoniumsalzes kann die Umsetzung in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliumäthylat,Triäthylamin oder Pyridin, durchgeführt werden.

Die Umsetzung verläuft im allgemeinen glatt bei Raumtemperatur, es können jedoch auch höhere oder niedrigere Temperaturen angewandt werden, um die Reaktion zu steuern.

Die Chinazolinonverbindungen der allgemeinen Formel I sind auf Grund ihrer antiphlogistischen Wirkung und niedrigen Toxizität wertvolle Arzneistoffe. Dies geht aus folgenden Versuchen hervor.

0,05 ml einer l%igen Carrageeninlösung in steriler 0,9%iger Kochsalzlösung wurden subplantar in eine Rattenhinterpfote injiziert. Die zu untersuchende Verbindung wurde oral 1 Stunde vorher verabfolgt. Für jede Dosis wurden 6 Ratten verwendet. In Tabelle I sind die Ergebnisse zusammengestellt.

Tabelle I

Erfindung

französische
Patentschrift
1 520 743

Teslvcrbindung	ED_5n	LD₅₁₁
	(mg/fcg)	(mg/kg)
l-(2',2',2'-Trifluor-
äthyl)-4-phenyl-6-
chlor-2(lH)-chin-
azolinon	90	>2000
l-(2\2',2'-Trifluor-
äthyl)-4-phenyl-
2( 1 H)-chinazoIinon	100	>2000
l-(2\2',2'-Trifluor-
äthyl)-4-(o-fluor-
phenyl)-2(lH)-chin-
azolinon	180	>2000
l-(2',2',2'-Trifluor-
äthyl)-4-phenyl-
6-methoxy-
2( 1 H)-chinazolinon	95	>2000
l-(2',2',2'-Trifluor-
äthyl)-4-phenyl-
6-nitro-2(lH)-chin-
azolinon	80	>2000
l-(2',2\2'-Trifluor-
äthyl)-4-phenyl-6-tri-
fluormethyl-
2( 1 H)-chinazolinon	160	>2000
l-(2',2',3',3',3'-Penta-
fluorpropyl)-4-phenyl-
6-methyi-
2( 1 H)-chinazolinon	170	>2000
l-Methyl-4-phenyl-
6-chlor-
2( 1 H)-chinazolinon	400	>2000
l-Äthyi-4-phenyl-
6-chlor-
2( 1 H)-chinazolinon	260	>2000

Fortsetzung

Testverbinduni!

französische
Patentschrift
I 520 743

l-(y-Chlorpropyl)-

4-phenyl-o-chIor-

2(lH)-chinazolinon

1 -Allyl-4-phenyl-

6-chlor-

2( 1 H)-chinazolinon

1 -(/ί-Hydroxyäthy I)-

4-phenyl-o-chlor-

2(lH)-chinazoIinon

Phenylbutazon
Indomethacin

>400

>400 200

(ma kji I

>2000

>2000 720

Handelsprodukte

Dementsprechend betrifft die Erfindung auch Arzneipräparate, die aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I und üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen bestehen. Die Chinazolinone oder deren Salze können parenteral oder oral in üblichen Verabreichungsformen, d. h. in fester oder flüssiger Form. z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suspensionen, Lösungen oder Elixiere, verabfolgt werden.

Die Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1

Eine Lösung von 3,14 g 2-(2',2',2'-Trifluoräthylamino)-5-chlorbenzophenon in 50 ml Diäthyläther wird langsam mit 1,91 g Trichloracetylchlorid und anschließend tropfenweise mit 1,05 g Triethylamin versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, danach abkühlen gelassen, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt 2-[N-(2',2',2'-Trifluoräthyl) - trichloracetamido] - 5 - chlorbenzophenon als gelbes öl.

Dieses öl wird in 50 ml Äthanol gelöst und mit 4,6 g Ammoniumacetat versetzt. Das Gemisch wird 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Diäthylälher digeriert. Das kristalline l-(2',2',2'-Trifluoräthyl)-4-phenyl-6-chlor-2(lH)-chinazolinon wird abfi'triert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Urnkristallisation aus Äthanol schmelzen die hellgelben Kristalle bei 185 bis 186 C.

B e i s ρ i e I 2

Gemäß Beispiel 1 werden folgende Verbindungen hergestellt:

l-(2',2'.2'-Trifluoräthyl)-4-phenyl-2|lH)-chin-

azolinon, F. 181,5 bis 182.0 C;
l-(2',2'.2'-Tnfluoräthyl)-4-phenyl-6-rnetho.\y-

2(lH)-chinazolinon, F. 157,0 bis 158.0 C:
l-(2',2',2'-Trifluoräthy])-4-(o-fluorphenyl)-

6-ch!or-2(lH)-chinazolinon, F. 194.5 bis

195,5⁰C und
^!'⁵ l-(2',2',3',3',3'-Pentafluorpropy!)-4-phenyI-

6-methyl-2(lH)-chinazolinon. F. 175.0 bis

176,0 C.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 3,24 g 2-(2',2'.2'-Trif1uoräthylamino)-5-nitrobenzophenon und 15 ml Trichloracetylchlorid wird 5 Stunden auf 100 C erhitzt. Danach werden flüchtige Anteile unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Benzol als Laufmitte] chromatographisch gereinigt. Das Eluat wird eingedampft. Man erhält 2 - [N - (2', 2', 2' - Trifluoräthyl) - trichloracetamido]-5-nitrobenzophenon als gelbes öl.

Das gelbe öl wird in 50 ml tert.-Butanol gelöst und mit 4 g Ammoniumacetat versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser und Chloroform versetzt. Die Chloroformlösung wird abgetrennt und die wäßrige Lösung weiter mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt und mit verdünnter wäßriger Ammoniaklösung und Wasser gewaschen und über Nairiumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Chloroform als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Man erhält das 1 - (2'. 2', 2' - Trifluoräthyl) - 4 - phenyl - 6 - nitro-2(lH)-chinazolinon vom F. 195,0 bis 196,0 C.

Beispiel 4

Gemäß Beispiel 3 wird die folgende Verbindung hergestellt: 1 - (2', 2', 2' - Trifluoräthyl) - 4 - phenyl-6-trifluormethyl - 2(1 H)-chinazclinon, F. 173,0 bis 174.0 C.

Claims

Patentansprüche:

I. 2-{l H)-Chinazolinonderivate der allgemeinen Formel I

(D

NH

C = O

(Π)