DE2841644C2 - - Google Patents

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DE2841644C2
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tetrazol
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acid
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Akira Kyoto Jp Nohara
Toshihiro Ishiguro
Kiyoshi Osaka Jp Ukawa
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Takeda Chemical Industries Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4

Description

Die Erfindung betrifft 3-(Tetrazol-5-yl)-1- azaxanthone und ihre Derivate der Formel (I)
worin
R₁ Wasserstoff, Amino oder Hydroxyl;
R₂ Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Halogen, Nitro oder Hydroxyl bedeutet; und
m 0, 1 oder 2 ist,
oder deren physiologisch verträgliche Salze, die ausgezeich­ nete pharmakologische Wirkung wie z. B. antiallergische und bronchodilatorische Wirkung besitzen.
Die US-PS 39 15 988 betrifft Benzopyranopyrazole, die am Pyra­ zolring durch Alkyl, Phenyl oder eine Säuregruppe substituiert sind. Dieser aus drei Ringen bestehende Heterocyclus unterschei­ det sich von Verbindungen der vorliegenden Erfindung sowohl in der Ringgröße an einem der drei Ringe (5- statt 6gliedriger Ring) als auch in der Zahl der Stickstoffatome im Heterocyclus (zwei statt einem) und auch durch die Anwesenheit eines Tetra­ zolsubstituenten.
Die US-PS 39 31 199 beschreibt unter anderem Benzopyranopyridi­ nocarbonsäuren, die eine antiallergische Wirkung aufweisen. Die Verwendung eines Tetrazolsubstituenten wird weder am Benzol- noch am Pyridinring beschrieben.
Die DE-OS 25 21 980 beschreibt unter anderem speziell Benzopy­ ranopyridine, die am Benzolring in 7-Position mit einem Tetra­ zolylrest substituiert sind und Arzneimittel mit antiallergi­ scher Wirkung darstellen. Diese Verbindungen zeigen allerdings im Vergleich zu Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine schlechtere antiallergische Wirkung, wie ein nachfolgend be­ schriebener Vergleichsversuch zeigt.
Die Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
worin R₁, R₂ und m die vorstehend angeführte Bedeutung besitzen, mit Stickstoffwasserstoffsäure oder einem ihrer Salze hergestellt werden.
Der (die) mit R₂ bezeichnete(n) Substituent(en) in jeder der oben angeführten Formeln können jede beliebige Stellung bzw. jede beliebigen zwei Stellungen in Stellung 6, 7, 8 oder 9 am Azaxanthonring einnehmen.
In den Formeln (I) und (II) kann die mit R₂ bezeichnete Alkylgruppe eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen sein. Typische Beispiele für solche Alkylgruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Unter diesen werden aus praktischen Erwägungen niedere Alkylgruppen mit 1-3 C-Atomen bevorzugt.
Als Beispiele für Alkoxygruppen seien solche mit 1-4 C-Atomen wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Iso­ propoxy und Butoxy genannt.
Als Halogene können Chlor, Brom, Jod oder Fluor eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit Stickstoffwasserstoffsäure oder einem ihrer Salze hergestellt werden. Beispiele für solche Salze der Stickstoffwasserstoffsäure sind Alkalimetallsalze, wie z. B. Lithiumazid, Natriumazid und Kaliumazid, die Erdalkalimetallsalze, wie z. B. Magnesiumazid, Calcium­ azid, Bariumazid und Strontiumazid, ferner Salze mit anderen Metallen, die mit Stickstoffwasserstoffsäure Salze bilden können, wie z. B. Aluminiumazid, Zinnazid, Zinkazid, Titanazid od. dgl., und mit organischen Basen wie Ammoniak und Anilin gebildete Salze. Das Salz der Stickstoffwasserstoffsäure kann allein oder gemeinsam mit bestimmten anderen Verbindungen eingesetzt werden. So z. B. kann ein Alkalimetallazid (z. B. Natrium­ azid) zusammen mit einer Lewis-Säure (z. B. Aluminium­ chlorid, Zinnchlorid, Zinkchlorid oder Titanchlorid) oder Ammoniumchlorid eingesetzt werden. Wahrscheinlich wird im Reaktionssystem das Alkalimetallsalz der Stick­ stoffwasserstoffsäure in ein anderes Azid umgewandelt, das dem Kation der Begleitverbindung entspricht, nämlich in Aluminiumazid, Zinnazid, Zinkazid, Titanazid, Ammonium­ azid od. dgl., und dieses andere Azid wird dann mit der Aus­ gangsverbindung der Formel (II) umgesetzt. Besonders bevorzugt unter den genannten Stoffen, d. h. Stickstoff­ wasserstoffsäure, deren Salzen und verschiedenen Kombi­ nationen der Salze mit anderen Verbindungen ist die Kombination von Natriumazid mit Ammoniumchlorid.
Im allgemeinen wird die Umsetzung bevorzugt in einem organischen Lösungsmittel vorgenommen. Als Beispiele für geeignete organische Lösungsmittel seien Kohlenwasser­ stoffe wie Benzol, Toluol und Petroläther; Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthyläther und Äthylenglycol­ dimethyläther, Acetonitril, Dimethylformamid, Formamid und Dimethylsulfoxid genannt. Obgleich Temperatur, Zeit­ dauer und andere Reaktionsbedingungen nicht so kritisch sind, ist es günstig, die Umsetzung bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 150°C innerhalb eines Zeitraums von einer Stunde bis zu zwei Tagen durchzuführen.
Bei Verwendung eines Salzes der Stickstoff­ wasserstoffsäure in der Umsetzung, wird die gewünschte Verbindung der Formel (I) in Form eines Salzes erhalten, das dem Salz der eingesetzten Stickstoffwasserstoffsäure entspricht; dies ist auf die Azidität des Tetrazolringes zurückzuführen. Dieses Salz kann durch Behandlung mit einer geeigneten Säure (z. B. einer Mineralsäure wie Salzsäure oder Schwefelsäure) leicht in die gewünschte Verbindung der Formel (I) mit einem freien Tetrazolring umgewandelt werden. Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (I) mit einem organischen Amin, Alkalimetallhydroxid, Ammoniak oder anderen Reaktionsmitteln auf herkömmliche Weise, d. h. unter Erwärmung in einem geeigneten Lösungsmittel, ergibt das entsprechende Salz der Verbindung der Formel (I). Als Beispiele für derartige salzbildende Reaktionsmittel seien organische Amine wie Äthanolamin, Diäthanolamin, dl-Methylephedrin, 1-(3,5-Dihydroxyphenyl)-L-isopropyl­ aminoäthanol, Isoproterenol, Dextromethorphan, Hetrazan, (Diäthylcarbamazin), Diäthylamin und Triäthylamin, Alkali­ metallhydroxide wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid und Ammoniak genannt.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) besitzen antiallergische Wirkung und sind wertvolle Medikamente zur Vorbeugung gegen und Behandlung von allergischen Krankheiten wie allergischem Asthma, aller­ gischer Dermatitis und Heuschnupfen.
Wenn eine der Verbindungen der Formel (I) oder eines ihrer Salze für die Vorbeugung gegen oder Behandlung von allergischen Krankheiten der vorstehend beschriebenen Art verwendet wird, kann sie peroral in Dosierungsformen wie z. B. Tabletten, Kapseln, Pulvern oder Lösungen, übli­ cherweise in täglichen Dosierungsmengen von etwa 1-500 mg pro Erwachsenem, verabreicht werden. Sie kann auch auf anderem Wege in Dosierungsformen wie Injektionen, Aero­ solinhalatoren, Salben u. dgl. verabreicht werden.
Die Verbindung der Formel (II) die in dieser Erfindung das Ausgangsmaterial zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen der For­ mel (I) darstellt, kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Eine Verbindung der Formel (IV),
worin m und R₂ die vorstehend angeführte Bedeutung besitzen, und die nach dem in J. Med. Chem. 20, 141 (1977) beschrie­ benen oder einem ähnlichen Verfahren hergestellt werden kann, wird mit Wasser in Gegenwart einer Base umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel (III)
erhalten wird, worin m und R₂ die vorstehend angeführte Bedeutung besitzen.
Als Beispiele für bei dieser Umsetzung ver­ wendete Basen seien organische Amine wie primäre Amine (z. B. Äthylamin, n-Propylamin, n-Butylamin, Benzylamin und Anilin), sekundäre Amine wie z. B. Dimethylamin, Diäthylamin, Dipropylamin, Dibutylamin, Morpholin, Piperidin und Pyrrolidin und tertiäre Amine wie z. B. Triäthylamin; heterocyclische Basen wie Imidazol, 2-Methylimidazol, Pyridin und anorganische Basen wie z. B. wässeriges Ammoniak, Ammoniumazetat, Ammoniumcarbonat, Natriumcarbonat und Natriumbicarbonat genannt. Diese Basen können in praktisch jeder beliebigen Menge wie in katalytischen Mengen bis zu einem starken Überschuß eingesetzt werden.
Im allgemeinen wird die Umsetzung vorzugsweise in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel durchgeführt. Als Beispiele für solche Lösungsmittel sind Dimethyl­ formamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphortriamid, organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure und Äther wie Tetrahydrofuran und Dioxan zu nennen.
Obgleich Temperatur, Zeitdauer und andere Bedingungen der Umsetzung nicht kritisch sind, ist es im allgemeinen günstig, die Umsetzung bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zu etwa 100°C innerhalb eines Zeit­ raumes von einigen Minuten bis zu etwa 3 Stunden vorzu­ nehmen.
Die so erhaltene Verbindung der Formel (III) wird weiter mit einer Verbindung der Formel (V)
R₃-CN (V)
umgesetzt, worin R₃HC≡C-, NC-CH₂-, R₄OCOCH₂- (R₄ steht für eine Alkylgruppe mit 1-3 C-Atomen) oder XOC-CH₂- (X ist Halogen) bedeutet, um die Ausgangsver­ bindung der Formel (II) zu erhalten. Beispiele für die Verbindung der Formel (V), worin R₃ R₄OCOCH₂- ist, sind Methylcyanoacetat, Äthylcyanoacetat, Propylcyanoacetat.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel (III) mit der Verbindung der Formel (V), worin R₃ HC≡C-, NC-CH₂ oder R₄OCOCH₂ bedeutet, kann gegebenenfalls in Gegen­ wart einer Base durchgeführt werden. Beispiele solcher Basen sind organische Amine wie primäre Amine, z. B. Äthylamin, n-Propylamin, n-Butylamin, Benzylamin und Anilin, sekundäre Amine wie z. B. Dimethylamin, Diäthylamin, Dipropylamin, Dibutylamin, Morpholin, Piperidin und Pyrrolidin, tertiäre Amine wie z. B. Triäthylamin und heterocyclische Amine wie z. B. Imidazol, 2-Methylimidazol und Pyridin, sowie anorganische Basen, wie z. B. wässeriges Ammoniak, Ammoniumacetat, Ammoniumcarbonat, Natriumcarbo­ nat und Natriumbicarbonat. Diese Basen können praktisch in be­ liebigen Mengenanteilen innerhalb eines Bereichs von kata­ lytischen Mengen bis zu starkem Überschuß eingesetzt werden.
Im allgemeinen ist es günstig, die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel durchzuführen. Beispiele für solche organische Lösungsmittel sind Dimethyl­ formamid, Dimethylsulfoxid, Formamid, Hexamethylphosphor­ säureamid, Äther wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol und Butanol, Ester wie Äthylacetat und Methylpropionat, Ketone wie Aceton und Methyläthylketon.
Obgleich Temperatur, Zeitdauer und andere Bedin­ gungen der Umsetzung nicht so kritisch sind, ist es im allgemeinen günstig, die Umsetzung innerhalb eines Bereichs von Raumtemperatur bis zu 180°C innerhalb eines Zeitraums von einigen Minuten bis zu 24 Stunden durchzuführen.
Die Verbindung der Formel (II) kann auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (V), worin R₃ XOC-CH₂-, d. h. Cyanacetylhalogenid ist, in Gegenwart eines substituierten Formamids hergestellt werden. Das in dieser Umsetzung verwendete Cyanacetylhalogenid kann Cyanacetyl-chlorid, Cyanacetyl-bromid, Cyanacetyl-iodid, Cyanacetyl-fluorid od. dgl. sein. Als substituiertes Formamid kann in der Umsetzung ein durch Alkyl oder Aryl substituiertes Formamid wie z. B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Diäthylformamid, N,N-Dipropylformamid, N-Methyl-N-äthylformamid, N-Methyl- N-phenylformamid, N,N-Diphenylformamid eingesetzt werden. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines solchen substitu­ ierten Formamids allein, d. h. unter Verwendung desselben als Reaktionslösungsmittel, oder nach Bedarf in einem Lösungsmittelgemisch aus dem genannten substituierten Formamid mit einem Fremdlösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt werden. Beispiele für solche Lösungsmittel sind gebräuchliche organische Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol und Petroläther), Äther wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthyläther und Äthylen-glycol­ dimethyläther, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie z. B. Chloroform, Dichlormethan, Dichloräthan und Tetrachlor­ äthan, Ester wie z. B. Äthylacetat, Methylacetat und Butyl­ acetat, Acetonitril und Dimethylsulfoxid. Der Mengenanteil an Cyanacetylhalogenid, der bei der Herstellung der Verbindung der Formel (II) eingesetzt wird, liegt üblicherweise innerhalb eines Bereichs von 1-10 Mol.- Äquivalenten bezogen auf die Ausgangsverbindung der Formel (III). Obgleich Temperatur, Zeitdauer und andere Reaktionsbedingungen nicht besonders kritisch sind, wird die Umsetzung normalerweise bei etwa 20-120°C inner­ halb von 30 Minuten bis zu etwa 2 Tagen durchgeführt. Auch der Mengenanteil an dem genannten substituierten Formamid ist nicht besonders kritisch, es wird jedoch in Mengen von etwa 2 oder mehr Moläquivalenten, bezogen auf die Ausgangsverbindung der Formel (III), eingesetzt.
Obgleich die erfindungsgemäß verwendeten Ausgangs­ verbindungen der Formel (II) wie vorstehend angeführt hergestellt werden können, kann die Verbindung der Formel (II), in welcher R₁ Hydroxyl bedeutet, auch durch Umsetzung der Verbindung der Formel (II), in welcher R₁ Amino bedeutet, mit einem Alkalisalz der salpetrigen Säure (z. B. Natriumnitrit oder Kaliumnitrit) in einer wässerigen Lösung einer Säure (z. B. Essigsäure oder Salz­ säure) hergestellt werden.
Die Erfindung wird anhand der nachstehenden Bezugs- und Ausführungsbeispiele näher erläutert.
Bezugsbeispiel 1
Ein Gemisch aus 2 ml Morpholin, 3 ml Dimethylformamid und 10 ml Wasser wird auf 60°C erwärmt und unter Rühren innerhalb von 5 Minuten mit 1,71 g pulverisiertem 4-Oxo-4H-1-benzopyran-3- carbonitril versetzt. Das Gemisch wird eine weitere Stunde auf dieser Temperatur gehalten, nach Ablauf dieses Zeitraums wird der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gespült, aus Essigsäure umkristallisiert und mit Chloro­ form gewaschen. Man erhält 1,3 g 2-Amino-4-oxo-4H-1- benzopyran-3-carboxaldehyd; Fp. 252-255°C (Zers.)
NMR (DMSO-d₆) δ: 10,19 (1H, s), 9,67 (ca 1,5H, br, s), 8,11 (1H, dd, J=2,8 Hz), 7,97-7,80 (3H, m)
Elementaranalyse für C₁₀H₇NO₃
Berechnet: C 63,49; H 3,73; N 7,41
Gefunden: C 63,59; H 3,44; N 7,45
Nach dem gleichen Verfahren wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Bezugsbeispiel 2
Ein Gemisch aus 217 mg 2-Amino-6-äthyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxaldehyd, 300 mg Malonnitril, 5 ml Äthanol und 0,5 ml Piperidin wird unter Rühren 15 Minuten am Rückfluß gekocht, nach dem Abkühlen wird das schwerlösliche Produkt abfiltriert und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält 160 mg 2-Amino-7-äthyl-1-azaxanthon-3-carbonitril in Form von farblosen Nadeln mit einem Fp. von <300°C.
IR-Spektrum (Nujol) cm-1: 3325, 3125, 2225, 1660
NMR-Spektrum (CF₃COOD) δ: 9,07 (1H, s), 8,16 (1H, d, J=2Hz), 7,88 (1H, dd), 7,63 (1H, d, J=9Hz), 2,92 (2H, q, J=7Hz), 1,39 (3H, t, J=7Hz)
Elementaranalyse für C₁₅H₁₁N₃O₂
Berechnet: C 67,91; H 4,18; N 15,84
Gefunden: C 67,75; H 4,01; N 16,00
Folgende Verbindungen wurden nach ähnlichen Verfahren hergestellt:
Bezugsbeispiel 3
In 40 ml Dimethylformamid werden 1,82 g 2-Amino-6-äthyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carbox­ aldehyd gelöst und darauf mit 3,5 g Cyanacetylchlorid versetzt. Das Gemisch wird bei 60°C unter ständigem Rühren 3 Stunden lang umgesetzt. Nach Ablauf dieses Zeitraums wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an Silikagel chromatographiert. Das gewünschte Produkt wird aus dem Chloroformeluat entnommen und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 1,03 g 7-Äthyl- 3-cyano-1-azaxanthon, Fp.: 183-185°C.
Folgende Verbindungen wurden nach diesem Verfahren hergestellt:
Bezugsbeispiel 4
70 ml Dimethylformamid werden erst mit 2,2 g 2-Amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxaldehyd und darauf mit 2,5 g Cyanacetylen versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren auf 140°C 15 Stunden lang erwärmt und nach Ablauf dieses Zeitraums wird das Lösungsmittel bei ver­ mindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, mit Chloroform eluiert und aus Acetonitril umkristallisiert, man erhält 0,83 g 3-Cyano-1-azaxanthon in Form von Kristallen mit einem Fp. von 220-226°C.
NMR-Spektrum (DMSO-d₆) δ: 7,4-8,4 (4H, m), 9,10 (1H, d, J=2Hz), 9,30 (1H, d, J=2Hz).
Elementaranalyse für C₁₃H₆N₂O₂
Berechnet: C 70,27; H 2,72; N 12,61
Gefunden: C 70,12; H 2,55; N 12,50
Folgende Verbindungen wurden nach ähnlichen Verfahren hergestellt:
Bezugsbeispiel 5
Eine Lösung von 0,5 g 7-Isopropyl-2-amino-3-cyano-1-azaxanthon in 80 ml Essig­ säure wird allmählich bei 70°C mit 1,0 g Natriumnitrit versetzt. Nach einer Stunde werden dem Gemisch 3 ml Wasser zugegeben und es wird eine weitere Stunde lang auf 70°C erwärmt. Dann wird das Lösungsmittel bei vermin­ dertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Der gelbe Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gespült und aus Äthanol umkristallisiert, man erhält 7-Isopropyl-2-hydroxy-3-cyano-1-azaxanthon in Form von gelben Kristallen mit einem Fp. von <300°C.
Elementaranalyse für C₁₆H₁₂N₂O₃
Berechnet: C 68,56; H 4,32; N 10,00
Gefunden: C 68,28; H 4,34; N 9,70
Bezugsbeispiel 6
Ein Gemisch aus 1,73 g 2-Amino-6-methoxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxaldehyd, 3,2 ml Äthylcyanacetat, 80 ml Äthanol und 1,6 ml Piperidin wird unter ständigem Rühren eine Stunde lang am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird mit 3,2 ml Äthylcyanacetat und 1,6 ml Piperidin versetzt und dann weitere 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert und aus Chloroform/Äthanol (2 : 1) umkristal­ lisiert.
Nach diesem Verfahren erhält man 1,91 g Äthyl- 2-amino-7-methoxy-1-azaxanthon-3-carboxylat in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 286-288°C.
Die bei der Filtration anfallende Mutterlauge wird eingeengt, der entstandene Niederschlag abfiltriert und in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird an 14 g Silikagel chromatographiert und zuerst mit Chloroform- Aceton-Ameisensäure (9 : 1 : 0,1) und darauf mit Chloroform- Aceton-Ameisensäure (2 : 1 : 0,1) eluiert. Die beiden Eluate werden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wird aus Dimethylformamid/Äthanol umkristallisiert, man erhält 75 mg 2-Hydroxy-7-methoxy-1-azaxanthon-3-carbo­ nitril in Form eines weißen Feststoffes mit einem Fp. von <300°C.
IR (Nujol)cm-1: 2250 (CN), 1680, 1640
NMR (CF₃CO₂D) δ: 9,20 (1H, s), 7,90 (1H), 7,75 (2H, s), 4,10 (3H, s)
Elementaranalyse für C₁₄H₈N₂O₄, 1/4 H₂O
Berechnet: C 61,76; H 3,14; N 10,29
Gefunden: C 61,76; H 2,90; N 10,31
Beispiel 1
In 50 ml Dimethylformamid werden 0,50 g 7-Isopropyl-3-cyano-1-azaxanthon gelöst und darauf mit 0,362 g Natriumazid und 0,282 g Ammoniumchlorid ver­ setzt. Die Umsetzung wird innerhalb von 2 Stunden unter ständigem Rühren bei 120°C durchgeführt. Nach Ablauf dieses Zeitraums wird das Reaktionsgemisch destilliert, um das Lö­ sungsmittel zu entfernen, der Rückstand wird mit 5 ml Wasser und anschließend mit 5 ml einer 5%igen Natriumnitritlösung versetzt. Das Gemisch wird mit 10% HCl angesäuert und der ent­ standene Niederschlag gesammelt, mit Wasser gespült und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält 0,31 g 7-Isopropyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-1-azaxanthon in Form von Kristallen mit einem Fp. von 275-277°C (Zersetzung unter Schaumbildung).
NMR (DMSO-d₆) δ: 1,30 (6H, d, J=7), 3,00 (1H, quintet, J=7), 7,70 (1H, d, J=8), 7,90 (1H, dd, J₁=2, J₂=8), 8,03 (1H, d, J=2), 9,15 (1H, d, J=2), 9,38 (1H, d, J=2)
Nach dem gleichen Verfahren wurden folgende Ver­ bindungen hergestellt:
3-(1H-Tetrazol-5-yl)-1-azaxanthon, Fp. <300°C;
7-Äthyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-1-azaxanthon, Fp. 262-265°C (Zers. unter Schäumen);
7-Isopropyl-2-amino-3-(1H-tetrazol-5-yl)-1-azaxanthon, Fp. <300°C;
7-Isopropyl-2-hydroxy-3-(1H-tetrazol-5-yl)-1-azaxanthon, Fp. <300°C;
7,9-Dimethyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-1-azaxanthon, Fp. 294-298°C;
7-tert.-Butyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-1-azaxanthon, Fp. 273-275°C (Zers.);
7-Isopropoxy-3-(1H-tetrazol-5-yl)-1-azaxanthon, Fp. 271-272°C (Zers.);
7-Chlor-3-(1H-tetrazol-5-yl)-1-azaxanthon, Fp. <300°C;
9-Methoxy-3-(1H-tetrazol-5-yl)-1-azaxanthon, Fp. <300°C.
Beispiel 2
In 150 ml Äthanol werden 2,0 g 6-Chlor-2-aminochromon-3-carboxaldehyd suspendiert, worauf 1,3 g Malonsäurenitril und 5 ml Piperidin zugegeben werden. Das Gemisch wird 2 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Darauf wird das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck destilliert, wodurch die Fraktionen mit einem Siedepunkt bis zu 100°C abdestilliert werden. Der Rückstand wird mit 50 ml Dimethylformamid versetzt, darauf folgt die Zugabe von 0,5 g Natriumazid und 0,4 g Ammoniumchlorid. Die Umsetzung wird innerhalb von 2 Stunden unter Rühren bei 140°C durchgeführt, nach Ablauf dieses Zeitraums wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt, mit 6 ml 10%igem Natriumnitrit behandelt und mit 10%iger Salzsäure angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gespült und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält kristallines 7-Chlor-2- amino-3-(1H-tetrazol-5-yl)-1-azaxanthon, Fp. <300°C.
Nach dem gleichen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:
7-Nitro-2-amino-3-(1H-tetrazol-5-yl)-1-azaxanthon, Fp. <300°C;
9-Methoxy-2-amino-3-(1H-tetrazol-5-yl)-1-azaxanthon, Fp. <300°C;
8-Hydroxy-2-amino-3-(1H-tetrazol-5-yl)-1-azaxanthon, Fp. <300°C und
7,9-Dimethyl-2-amino-3-(1H-tetrazol-5-yl)-1-azaxanthon, Fp. <300°C.
Beispiel 3
Eine Lösung von 0,163 g 7-Isopropyl- 2-amino-3-(1H-tetrazol-5-yl)-1-azaxanthon in 20 ml Methanol wird mit 0,1 g Diäthanolamin versetzt und dann 10 Minuten lang auf 60°C erwärmt.
Nach dem Abkühlen werden die abgeschiedenen Kristalle gesammelt und aus Methanol umkristallisiert, man erhält 7-Isopropyl-2-amino-3-(1H-tetrazol-5-yl)-1- azaxanthon-Diäthanolaminsalz in Form von farblosen Nadeln mit einem Fp. von <300°C.
Nach dem gleichen Verfahren wird folgende Verbindung hergestellt:
7-Isopropyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-1-azaxanthon-Diäthanol­ aminsalz, Fp. 149-151°C.
Der Nachweis der vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der vorliegenden Er­ findung im Vergleich zu solchen Verbindungen, wie sie in der Beschreibungseinleitung diskutiert worden sind, ergibt sich gutachtlich aus der Publikation "Journal of Medicinal Chemistry", Band 28 (1985), 559 bis 568. Hinsichtlich der genauen Versuchsvorschriften des Testverfahrens wird auf Seite 567, rechte Spalte, ver­ wiesen.
Es wurde die antiallergische Wirkung folgender Verbin­ dungen mit Hilfe des Anti-PCA-Aktivitätstests bestimmt, wobei folgende Ergebnisse erzielt worden sind:
Verbindung
ID₅₀, mg/kg, iv (Ratte)
3-(1H-Tetrazol-5-yl)-1-azaxanthon|0,44 (0,35-0,57)
7-Ethyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-1-azaxanthon 0,11 (0,087-0,16)
7-Isopropyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-1-azaxanthon 0,0096 (0,0086-0,011)
7-tert.-Butyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-1-azaxanthon 0,047 (0,036-0,069)
7,9-Dimethyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-1-azaxanthon 0,31 (0,056-0,54)
2-Amino-7-isopropyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-1-azaxanthon 0,064 (0,0096-0,42)
Weiterhin wurde die Anti-PCA-Aktivität der erfindungs­ gemäßen Verbindungen 2 bis 4 der obigen Aufzählung auch oral an nicht nüchternen Ratten bestimmt.
Hiebei ergaben sich folgende Ergebnisse (ID₅₀, mg/kg):
Verbindung 2: 6,4 (2,7-21,4)
Verbindung 3: 0,46 (0,29-0,77) und
Verbindung 4: 6,0 (3,1-39)
Wendet man Verbindung 3 bei nüchternen Ratten an, so erhält man einen ID₅₀-Wert von 0,034 (0,021 bis 0,051).
Zum Nachweis, in welchem Ausmaß die Stellung der Tetrazolylgruppe am Benzopyranopyridinring die anti­ allergische Wirkung von Verbindungen beeinflußt, wird folgender Test angeführt: Hierin ist A eine erfin­ dungsgemäße Verbindung, in der R₁ für Wasserstoff und m für 0 steht und B ist eine Verbindung, wie sie in der DE-OS 25 21 980 auf Seite 7 offenbar ist. Die ID₅₀-Werte (mg/kg oral) der beiden Verbindungen wurden gemäß der auf Seite 567, loc. cit. beschriebenen bio­ logischen Testbedingungen als nachfolgende Werte er­ halten:
Verbindung
ID₅₀, mg/kg, p.o.
(A) 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-5-oxo-5H-[1]benzopyrano[2,3-b]pyridin (vorliegende Erfindung)
3,3 (Ratte, nüchtern)
(B) 7-(1H-Tetrazol-5-yl)-5-oxo-5H-[1]benzopyrano[2,3-b]pyridin (DE-OS 25 21 980) 10 (Ratte, nüchtern)

Claims (6)

1. 3-(Tetrazol-5-yl)-1-azaxanthone der allgemeinen Formel worin
R₁ Wasserstoff, Amino oder Hydroxyl;
R₂ Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Halogen, Nitro oder Hydroxyl bedeutet; und
m 0, 1 oder 2 ist,
oder deren physiologisch verträgliche Salze.
2. 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-1-azaxanthon.
3. 7-Ethyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-1-azaxanthon.
4. 7-Isopropyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-1-azaxanthon.
5. 7-tert.-Butyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-1-azaxanthon.
6. 7,9-Dimethyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-1-azaxanthon.
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