DE2521326A1 - Neue thienodiazepinderivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents
Neue thienodiazepinderivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische mittelInfo
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Classifications
-
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Description
Takeda Chemical Industries, Ltd. Osaka, Japan
Neue Thienodiazepinderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
Gegenstand der Erfindung sind neue, als Arzneimittel
brauchbare Thienodiazepinderivate der allgemeinen Formel (I)
Sl-J \
ν=-·Ν
(I)
in der R eine ggf. veresterte oder araidierte Carboxylgruppe
ist, R und R-* jeweils für sich Wasserstoff oder einen
niederen Alkylrest bedeuten oder zusammen eine Alkylen-
4
gruppe bilden, R eine ggf. substituierte Phenylgruppe ist und R Wasserstoff, eine Acylgruppe oder eine Alkylgruppe be-
gruppe bilden, R eine ggf. substituierte Phenylgruppe ist und R Wasserstoff, eine Acylgruppe oder eine Alkylgruppe be-
S09848/1099
deutet und deren pharmazeutisch akzeptable Säureanlagerungssalze.
Die Erfindung umfaßt weiter Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese enthaltende pharmazeutische
Mittel.
Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen (I) gehören die folgenden Verbindungsklassen (i-a), (i-b) und (i-c), d.h.:
a) Verbindungen (I), bei denen R eine Acylgruppe ist:
N ■={
,R1
r3-^-^1V
R«
wobei R eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe ist und die anderen Symbole die bereits angegebene Bedeutung
haben;
b) Verbindungen (I), bei denen R ein Wasserstoffatom ist:
>—ok
509840/1099
— "5 —
wobei alle Symbole die bereits angegebene Bedeutung haben,und
c) Verbindungen (I), bei denen R eine Alkylgruppe ist:
NK
I H ο -S. .U-J
wobei R eine Alkylgruppe ist und die übrigen Symbole
die bereits angegebene Bedeutung haben.
Wenn die durch R wiedergegebene Carboxylgruppe bei
den obigen allgemeinen Formeln verestert ist, entspricht sie
5 5 der allgemeinen Formel -COOR , wobei R ein Niederalkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl ist. Wenn die durch R wiedergegebene Carboxylgruppe amidiert ist,
entspricht sie der allgemeinen Formel -CON , wobei R
7 R
und R jeweils für sich ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe
bedeuten, die mit Niederalkoxy substituiert sein kann oder in der R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom
einen heterocyclischen Ring bilden. Zu den durch R und R wiedergegebenen Alkylgruppen gehören zusätzlich zu
den niederen Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie
099
sie durch R wiedergegeben werden, Alkylgruppen mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, die gerade, verzweigt oder cyclisch sein können wie Cyclopropylmethyl, Pentyl, Cyclopentyl, Hexyl
und Cyclohexyl. Von diesen werden Niederalkylgruppen mit 1
6 7 bis 3 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Wenn die durch R und R
wiedergegebenen Alkylgruppen mit Niederalkoxy substituiert sind, werden diese Alkoxygruppen vorzugsweise durch niedere
Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen v/ie beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy gebildet.
Diese Alkoxygruppen können in wählbarer Anzahl an wählbaren Positionen der durch R und R wiedergegebenen
Alkylgruppen sitzen. Zu Beispielen für durch R und R wiedergegebene
substituierte Alkylgruppen gehören 2-Methoxyäthyl, 2-Äthoxyäthyl, 2,2-Dimethoxyäthyl, 2,2-Diäthoxyäthyl, 3-Methoxypropyl,
3-Äthoxypropyl, 2-Methoxypropyl und 2-Äthoxypropyl.
Wenn R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, ist dieser
vorzugsweise ein 5- bis 6-gliedriger Ring, der weitere 1 oder 2 Stickstoff- und/oder Sauerstoffatome als Heteroatome enthalten
kann. Zu Beispielen für solche heterocyclischen Ringe gehören Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, N-mono-substituiertes
Piperazin (z.B. N-Methyl-, N-Äthyl-, N-Propyl und N-(2-Methoxyäthyl)-piperazin)
usw. Von den durch R wiedergegebenen Substituenten werden amidierte Carboxylgruppen, insbesondere
Carbonsäureamid bzw. Carbonamid (bei dem sowohl R als auch R der -CONR R Gruppe Wasserstoff bedeuten) bevorzugt.
509848/1Q99
2 3
Bevorzugte durch R und R wiedergegebene Niederalkylgruppen
sind gerade oder verzweigte Niederalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl,
Bufcyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl usw. Wenn
2 3
R und R zusammen eine Alkylengruppe bilden, wird beispielsweise
eine Trimethylen- oder Tetramethylengruppe bevorzugt.
2 3
Als durch R und R wiedergegebene Substituenten werden
Als durch R und R wiedergegebene Substituenten werden
Wasserstoffatome und Niederalkylreste bevorzugt.
Ll
Die durch R wiedergegebene Phenylgruppe kann ohne Substituenten sein oder Substituenten aufweisen. Wenn die durch
4
R wiedergegebene Phenylgruppe substituiert ist, können die Substituenten in wählbarer Anzahl an irgendeiner geeigneten Stelle am Phenylrest sitzen. Eine besonders bevorzugte Substituentenzahl ist eins. Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy und Polyhalogen-niederalkyl werden als solche Substituenten bevorzugt. Beispiele für Halogen-Substituenten sind Chlor, Brom, Jod und Fluor; Beispiele für als Substituenten mögliche Niederalkylgruppen sind die gleichen Niederalkyle mit etwa
R wiedergegebene Phenylgruppe substituiert ist, können die Substituenten in wählbarer Anzahl an irgendeiner geeigneten Stelle am Phenylrest sitzen. Eine besonders bevorzugte Substituentenzahl ist eins. Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy und Polyhalogen-niederalkyl werden als solche Substituenten bevorzugt. Beispiele für Halogen-Substituenten sind Chlor, Brom, Jod und Fluor; Beispiele für als Substituenten mögliche Niederalkylgruppen sind die gleichen Niederalkyle mit etwa
2 3
1 bis 4 Kohlenstoffatomen,wie sie durch R und R wiedergegeben
werden. Beispiele für Niederalkoxy-Substituenten sind die gleichen Niederalkoxygruppen mit etwa 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
>wie sie als Substituenten der durch R und R wiedergegebenen
Alkylgruppen möglich sind. Beispiele für Polyhalogenniederalkylgruppen sind Trifluormethyl und Trichlormethyl.
Von den Substituenten der Phenylgruppe wird Halogen bevorzugt, und als Stellung des. Substituenten wird die ortho-Stel-
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lung am Phenylring besonders bevorzugt. Die durch R wieder-
gegebene Acylgruppe entspricht der Formel -COR , wobei
R eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe ist. Beispiele für
durch R wiedergegebene Alkylgruppen sind die gleichen Niederalkylreste
mit etwa 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,wie sie
9 2 3
durch R ,. R oder R wiedergegeben werden; Beispiele für die durch R wiedergegebenen Arylgruppen sind Phenyl und Tolyl und Beispiele für die durch R wiedergegebenen Aralkylgruppen sind Benzyl und Phenetyl. Von den durch R wiedergegebenen Acylgruppen werden solche der allgemeinen Formel -COR bevorzugt, bei denen R ein niederer Alkylrest ist (d.h. Niederalkylcarbonylgruppen). Wenn R Alkyl bedeutet und dem in Formel (i-c) wiedergegebenen R entspricht, bedeutet dieses die gleichen Niederalkylgruppen mit 1 bis
durch R ,. R oder R wiedergegeben werden; Beispiele für die durch R wiedergegebenen Arylgruppen sind Phenyl und Tolyl und Beispiele für die durch R wiedergegebenen Aralkylgruppen sind Benzyl und Phenetyl. Von den durch R wiedergegebenen Acylgruppen werden solche der allgemeinen Formel -COR bevorzugt, bei denen R ein niederer Alkylrest ist (d.h. Niederalkylcarbonylgruppen). Wenn R Alkyl bedeutet und dem in Formel (i-c) wiedergegebenen R entspricht, bedeutet dieses die gleichen Niederalkylgruppen mit 1 bis
2 "3
Kohlenstoffatomen, wie sie durch R und R^ wiedergegeben werden.
In den nachfolgend angegebenen Formeln haben alle Symbole die bereits angegebene Bedeutung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Klasse (I-a) können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:
(a) Nach einem Verfahren, bei dem (Stufe Ä) eine Verbindung
(II):
509848/1099
r·1
! Ii
(H)
R^ O
mit einem reaktiven Derivat einer Carbonsäure der
allgemeinen Formel R COOH umgesetzt wird, und
(b) nach einem Verfahren, bei dem (Stufe E) eine Verbindung (i-b):
N =<
I .N
IL ί! VOIi (I"b)
R^
mit einem Veresterungsmittel umgesetzt wird, das in der Lage ist, die Hydroxylgruppe der Verbindung (I-b)
in 4-Stellung in eine Acyloxygruppe der allgemeinen
Formel -OCOR umzuwandeln.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Klasse (I-b) können nach den folgenden Verfahren erhalten werden:
(c) Nach einem Verfahren, bei dem (Stufe C) eine Verbindung (i-a):
S09848/1099
5 H-/ (I-a)
.5
)-OCORö
einer Hydrolyse unterworfen wird, und
(d) nach einem Verfahren, bei dem (Stufe A) eine Verbindung (II) mit einem reaktiven Derivat einer Carbonsäure
der allgemeinen Formel R COOH zu einer Verbindung (I-a) umgesetzt wird, wonach die so erhaltene Verbindung einer
Hydrolyse unterworfen wird (Stufe C).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Klasse (i-c) können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:
(e) Nach einem Verfahren, bei dem (Stufe B) eine Verbindung
(I-a) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R OH umgesetzt wird;
(f) nach einem Verfahren, bei dem (Stufe A) eine Verbindung
(II) mit einem reaktiven Derivat einer Carbon-
säure der allgemeinen Formel R COOH zu einer Verbindung (I-a) umgesetzt wird, wonach die so erhaltene Verbindung
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R°OH zur Reaktion gebracht wird (Stufe B);
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(g) nach einem Verfahren, bei dem (Stufe D) eine Verbindung (I-b) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
q
R OH umgesetzt wird;
R OH umgesetzt wird;
(h) nach einem Verfahren, bei dem (Stufe C) eine Verbindung (i-a) hydrolysiert wird unter Bildung einer Verbindung
(I-b), die dann (Stufe D) mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel R OH umgesetzt wird, und
(i) nach einem Verfahren, bei dem (Stufe A) eine Verbindung (II) mit einem reaktiven Derivat einer Carbonsäure
der allgemeinen Formel R COOH zu einer Verbindung (I-a) umgesetzt wird, wonach die so erhaltene Verbindung zu
einer Verbindung (I-b) hydrolysiert wird (Stufe C), wonach die so erhaltene Verbindung mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel R OH umgesetzt wird.
Die bei den erfindungsgemäßen Verfahren auftretenden Reaktionen können durch das folgende Schema summarisch
wiedergegeben werden:
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R-
Λ Π /■■
(II)
ΡΛ -Σ
LJ
(I-c)
Stufe A
reaktives Derivat einer /
Carbonsäure der /'
Carbonsäure der /'
allgemeine?} /
Formel R0COOH /
R-
-u
Stufe B
Stufe D
Esterbildung
Stufe E
Stufe E
Rl
Ätherbildung
V- OH
(I-a)
(I-b)
Auch bei diesem Schema haben alle Symbole die bereits angegebene Bedeutung.
Die Reaktion der Stufe (A) erfolgt durch Umsetzung einer Verbindung (II) mit einem reaktiven Derivat einer Carbonsäure
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der allgemeinen Formel R COOH. Beispiele für bei dieser Umsetzung zu verwendende reaktive Carbonsäurederivate sind
Säurehalogenide der Carbonsäuren R COOH, wobei R die bereits angegebene Bedeutung hat (z.B. Säurechloride, Säurebromide
usw.), Säureanhydride derselben sowie Sulfide der
Formel (R CO)2S. Die anzuwendende Menge des reaktiven Derivats
der Carbonsäure liegt üblicherweise bei etwa 2 bis 5 Mol pro Mol der Verbindung (II). Die Reaktion erfolgt gewöhnlich
in Gegenwart eines Lösungsmittels mit oder ohne Erwärmen bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0° bis etwa 2000C.
Als Lösungsmittel können beispielsweise irgendwelche der folgenden benutzt werden: Dimethylformamid, tertiäre organische
Amine (z.B. Pyridin, Picolin) und Carbonsäuren der vorstehend genannten Formel R COOH. Wenn das bei der Umsetzung
zu verwendende reaktive Derivat der Carbonsäure flüssig ist, kann dieses im Überschuß angewandt ebenfalls als Lösungsmittel
dienen. Durch die Reaktion dieser Stufe erhält man die Verbindung (I-a) mit einer dem benutzten reaktiven Derivat
entsprechenden Acyloxygruppe, die in 4-Stellung bei der Ausgangsverbindung . (II) eingeführt ist.
Die Umsetzung der Stufe (B) gemäß der Erfindung ist eine Alkoholyse der Verbindung (I-a). Diese Alkoholyse erfolgt
durch Umsetzung der Verbindung (I-a) mit einem Alko-
Q Q
hol der Formel R OH, wobei R^ der obigen Definition entspricht.
Die dabei zu verwendende Alkoholmenge ist zumindest äquimolar—
bezogen auf die Verbindung (I-a)- und nicht besonders be-
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grenzt. Üblicherweise wird die Reaktion vorzugsweise in
Gegenwart einer Säure durchgeführt und sie erfordert nicht notwendigerweise die Anwendung von Lösungsmittel, da der
benutzte Alkohol auch als Lösungsmittel dient bzw. dienen kann, jedoch kann ein haiogenierter Kohlenwasserstoff (z.B.
Chloroform oder Dichlormethan) als Lösungsmittel angewandt werden. Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich im Bereich
von Zimmertemperatur bis etwa zum Siedepunkt des benutzten Alkohols und/oder Lösungsmittels. Zu Beispielen für die bei
der Reaktion anzuwendende Säure gehören Mineralsäuren (z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure),
Carbonsäuren (z.B. Essigsäure und Propionsäure) sowie organische Sulfonsäuren (wie z.B. Toluolsulfonsäure und Methansulf
onsäure).
Die Reaktion der Stufe C ist eine Hydrolyse der Verbindung
(I-a). Diese kann irgendeine an sich bekannte Hydrolyse sein, mit der die Acyloxygruppe in 4-Stellung der Verbindung
(I-a) in eine Hydroxylgruppe umgewandelt werden kann. Zum Beispiel wird die Hydrolyse üblicherweise durch Behandlung
der Verbindung (I-a) mit einer basischen Substanz in der Gegend von Zimmertemperatur in Gegenwart oder Abwesenheit
eines Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele für Lösungsmittel sind niedere Alkanole (z.B. Methanol, Äthanol,
Propanol etc.), Dioxan und Tetrahydrofuran. In einigen Fällen kann die Reaktion unter geeigneter Erwärmung erfolgen
(z.B. in der Gegend des Siedepunktes des benutzten Lösungs-
609848/1099
mittels). Beispiele für die basische Substanz sind Alkalimetallhydroxide
oder -carbonate (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat), Ammoniak
usw.
Die Reaktion der Stufe D ist eine Ätherbildung bei der Verbindung (i-b). Diese Ätherbildung erfolgt durch Umsetzung
der Verbindung (I-b) mit einem -OR entsprechenden Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart einer Säure. Als Alkohole
und Säuren können die bei der Alkoholyse der Stufe B angewandten ebenfalls benutzt werden. Der reagierende Alkohol
kann bei der Reaktion die Rolle eines Lösungsmittels übernehmen und irgendwelche anderen Lösungsmittel sind mithin
nicht besonders erforderlich, jedoch können die gleichen Lösungsmittel,wie sie bei der Alkoholyse der Stufe B benutzt
wurden,unter den gleichen Reaktionsbedingungen wie bei dieser Alkoholyse angewandt werden.
Die Reaktion der Stufe E ist eine Veresterung der Verbindung (I-b). Diese Veresterung erfolgt durch Umsetzung
der Verbindung (I-b) mit einem Veresterungsmittel, das in der Lage ist, die Hydroxygruppe in 4-Stellung der Verbindung
(I-b) in eine Acyloxygruppe umzuwandeln. Als solche Veresterungsmittel können irgendwelche der in Stufe (A) benutzten
reaktiven Carbonsäurederivate, üblicherweise in Mengen von etwa 1 bis 3 Mol pro Mol der Ausgangsverbindung, angewandt
werden. Die Reaktion erfolgt generell in Gegenwart eines Lösungsmittels bei Zimmertemperatur bis um den Siedepunkt des
509848/1099
benutzten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel können üblicherweise Chloroform, Pyridin oder Dimethylformamid angewandt
werden. Wenn jedoch das eingesetzte reaktive Carbonsäurederivat flüssig ist, kann dieses im Überschuß angewandt
ebenfalls als Lösungsmittel dienen.
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen (i) basische Stickstoffatome im Kern bzw. im Ringsystem enthalten, können
sie durch Behandlung mit anorganischen Säuren (z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Salpetersäure und Phosphorsäure) oder organischen Säuren (z.B. Oxalsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Weinsäure, Fumarsäure,
Maleinsäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure)
durch herkömmliche Mittel (z.B. durch Behandlung der Verbindung (I) mit den Säuren in Gegenwart oder Abwesenheit
von Lösungsmitteln und,wenn nötig, unter Erwärmen) in entsprechende
Saureanlagerungssalze umgewandelt werden.
Die so hergestellten erfindungsgemäßen Verbindungen (I) bzw. ihre Saureanlagerungssalze zeigen pharmakologische Wirkungen
auf das Zentralnervensystem wie muskelrelaxierende, antikonvulsive, sedative, angstlösende, Tranquillizer- und
schlafauslösende Wirkungen, und sie sind daher in der Human- und Veterinärtherapie als Arzneimittel wie als Muskelrelaxantien,
Antikonvulsiva, Sedativa, angstlösende Mittel, kleine
Tranquillizer, (Zwangs)Schlaf auslösende Mittel usw. brauchbar. Die Verbindungen (I) und ihre pharmazeutisch akzeptablen
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Säureanlagerungssalze sind als solche oder in einer geeigneten Form wie als Pulver, Granulate, Tabletten, Kapseln
oder injizierbare Lösungen gemischt mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern, Exzipienten oder Verdünnungsmitteln
oral oder parenteral verabreichbar. Die zu verabreichende Dosis der Verbindungen (i) oder ihrer Salze variiert mit
der Art und Schwere der zu behandelnden Leiden, den klinischen Bedingungen und der Art der verabreichten Verbindung(en),
sie liegt jedoch üblicherweise im Bereich von etwa 0,1 bis 100 mg pro Tag bei oraler Verabreichung an Erwachsene.
Die im Rahmen der Erfindung verwendeten Ausgangsverbindungen (II) können gemäß der durch folgendes Reaktionsschema
wiedergegebenen Verfahrensweise hergestellt werden:
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JDOCHo
y'-ch</ *
ΤΤΠ η" C π'π" UOOR-3
(IV) (V)
9
r"
r"
(VI) (VII)
_ÜUv C7ClISi
ΥΟΗ,ΟΟϊ« R2^, Sv. MW-^00 S"hy5ratiSierung
(VIII) Säure-Katalysator (z.B. Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure oder p-Toluolsulfonsäure)
oder basischer Katalysator (z.B. Triäthylamin oder Natriumhydroxid)
509848/1099
O CH
• ; Hydrolyse
C=OY
C=OY
_ oder (XI) I" (Cfi2>6!JÜ
Oxidations^ ^ mittel
(III"),
Hydrolyse I Oxidations-!
Hydrolyse I Oxidations-!
Oxidationsmittel \
(XII) (III"1)
ro
cn ro
CD
wobei Y, Y' und Y" jeweils für sich ein Halogenatom be-
1 7
deuten (z.B. Chlor, Brom und Jod), R bis R die bereitsangegebene
Bedeutung haben und das Oxidationsmittel Wasserstoffperoxid oder eine organische Persäure (z.B. Perbenzoe-
oder m-Chlorperbenzoesäure) ist.
Spezielle Verbindungen der allgemeinen Formel (I) einschließlich derer, die in den zur Erläuterung angegebenen
Beispielen gezeigt werden, sind folgende:
1. 4-Acetoxy-6-phenyl-4H-thienoI3,2-fl -s-triazolo π,5-al-Pi
,4J diazepin-2-carbonamid
2. 4-Methoxy-6-phenyl-4H-thieno j 3,2-f] -s-triazolo Pl,5-al [1,4]
diazepin-2-carbonamid
3. 4-Acetoxy-7,8-dimethyl-6-phenyl-4H-thieno [3,2-f] -striazolo
Γΐ ,5-al - |1,4I diazepin-2-carbonamid
4. 4-Hydroxy-7,8-dimethyl-6-phen3'-l-4H-thieno [3,2-f] -s-
triazolo
1,5-a] - [1,4] diazepin-2-carbonamid
5. 4-Methoxy-7,8-dimethyl-6-phenyl-4H-thieno [3,2-f] -striazolo
|1,5-al - Γΐ ,4] diazepin-2-carbonamid
6. 4-Acetoxy-7,8-dimethyl-6-phenyl-4H-thieno [3,2-f] -striazolo
Pl ,5-al - Pi ,41 diazepin-2-(N,N-dimethyl-carbonamid)
7. 4-Methoxy-7,8-dimethyl-6-phenyl-4H-thieno [3,2-f]-striazolo
£1,5-a]- Η,4]diazepin-2-(NrN-dimethyl-carbonamid)
8. 4~Acetoxy-7,S-dimethyl-e-phenyl^-piperidinocarbonyl-4H-thieno
[3,2-f j-s-triazolo [Ί ,5-a] - [1,4]diazepin
9. 4-Hydroxy~7»S-dimethyl-o-phenyl^-piperidinocarbonyl-
509848/1Q99
4H-thieno [3,2-f J -s-triazolo Pl ,5-a] - Pi ,4J diazepin
10. 4-Methoxy-7,8-dimethyl-6-phenyl-2-piperidinocarbonyl-4H-thieno
[3,2-fj -s-triazolo [1, 5-a] - [1,4] diazepin
11. 4-Acetoxy-8-äthyl-6-phenyl-4H-thieno [3,2-f] -s-triazolo
[1, 5-a] - [1,4] diazepin-2-carbonamid
12. 8-Äthyl-4-hydroxy-6-phenyl-4H-thieno Γ3,2-fl -s-triazolo
Pl , 5-al - [1,4] diazepin-2-carbonamid
13. 8-Äthyl-4-methoxy-6-phenyl-4H-thieno [3,2-f]-s-triazolo
Η , 5-al - [1,4] diazepin-2-carbonamid
14. Äthyl-4-acetoxy-ö-(2'-chlorphenyl)-8-äthyl-4H-thieno-{"3,2-f]
-s-triazolo [1,5-a] - [1,4] diazepin-2-carboxylat
15. Äthyl-6-(2'-chlorphenyl)-4-äthoxy-8-äthyl-4H-thieno-
[3,2-fl-s-triazolo [i, 5-aj- [1,4J diazepin-2-carboxylat
16. 4-Acetoxy-6-(2·-chlorphenyl)-8-äthyl-4H-thieno-J3,2-f]
-s-triazolo [1,5-aj - [1,4]diazepin-2-carbonamid
17. 4-Benzoyloxy-6-(2'-chlorphenyl)-8-äthyl-4H-thieno-[3,2-f]
-s-triazolo M , 5-a] - pi, 4] diazepin-2-carbonamid
18. 6- (2 '-Chlorphenyl) -S-athyl^-phenylacetyloxy^H- thieno-
[3,2-f] -s-triazolo Pl ,5-a]- Pi ,41 diazepin-2-carbonamid
19. 6-(2'-Chlorphenyl)-8-athyl-4-hydroxy-4H-thieno [3,2-f] s-triazolo
Μ,5-a]-11,4Jdiazepin-2-carbonamid
20. 6-(2'-Chlorphenyl)-8-äthyl-4-methoxy-4H-thieno [3,2-f]-s-triazolo
j 1,5-al- 1,4]diazepin-2-carbonamid
21. 6-(2'-Chlorphenyl)-4-äthoxy-8-äthyl-4H-thieno [3,2-f]-s-triazolo
[1, 5-a] - [1,4] diazepin-2-carbonamid
22. 4-Acetoxy-6-(2'-chlorphenyl)-8-athyl-4H-thieno [3,2-f]-s-triazolo
[1,5-aj - [1, 4J diazepin-2-^I-niethyl-carbonamid]
509848/1093
23. 6-(2'-Chlorphenyl)-8-äthyl-4-hydroxy-4H-thieno [3,2-f]-s-triazolo
1,5-a] - [i, 4j diazepin-2- (N-raethyl-carbonamid)
24. 6-(2'-Chlorphenyl)-8-äthyl-4-methoxy-4H-thieno [3,2-f] s-triazolo
M,5-a]-[1,4]diazepin-2-(N-methyl-carbonamid)
25. 4-Acetoxy-6-(2'-chlorphenyl)-8-äthyl-4H-thieno [3,2-f] s-triazolo
[1,5-a]- [i ,4] diazepin-2-(N,N-dimethyl-carbonamid)
26. 6-(2'-Chlorphenyl)-8-äthyl-4-hydroxy-4H-thieno [3,2-f] s-triazolo
H,5-aJ- M,4|diazepin-2-(N,N-dimethyl-carbonamid)
27. 6-(2·Chlorphenyl)-S-äthyl^-methoxy^H-thieno J3,2-fjs-triazolo
[1,5-a]- [1,4Jdiazepin-2-(N,N-dimethyl-carbonamid)
28. 4-Acetoxy-6-(2'-chlorphenyl)-8-äthyl-4H-thieno [3,2-f]-s-triazolo
|i,5-aj- [1,4]diazepin-2-[N-(2"-methoxyäthyl)-carbonamid]
29. 6-(2'-Chlorphenyl)-8-äthyl-4-methoxy-4H-thieno [3,2-f] s-triazolo
[i»5-aj- [1,4Jdiazepin-2-[N-(2"-methoxyäthyl)-carbonamidj
30. 4-Acetoxy-6-(2'-chlorphenyl)-8-äthyl-2-pyrrolidinocarbonyl-4H-thieno
[3,2-f] -s-triazolo [1,5-a] - [1,4] diazepin
31. 6- (2 '-Chlorphenyl) -S-äthyl^-methoxy^-pyrrolidinocarbo-
_ nyl-4H-thieno [3,2-f] -s-triazolo [1,5-a] - [1,4] diazepin
32. 4-Acetoxy-6-(2'-chlorphenyl)-S-äthyl^-piperidinocarbonyl-4H-thieno
[3,2-f] -s-triazolo 1, 5-a] - [1,4] diazepin
33. 6- (2' -Chlorphenyl) -e-äthyl^-hydroxy^-piperidinocarbonyl-4H-thieno
[3,2-f]-s-triazolo [1,5-a] - [1,4] diazepin
34. 4-Acetoxy-6-(2'-chlorphenyl)-S-äthyl-2-morpholinocarbonyl-4H-thieno
[3,2-f] -s-triazolo [1, 5-a] - [1,4] diazepin
509848/1099
35. 6- (2' -Chlorphenyl) -S-äthyl^-methoxy^-morpholinocarbonyl-4H-thieno
[3,2-f] -s-triazolo M , 5-a] - M ,4] diazepin
36. 4-Acetoxy-6-(2'-chlorphenyl)~8-athyl-2-(4"-methylpiperazino-carbonyl)-4H-thieno
[3,2-f] -s-triazolo [1, 5-a] - [1,4] diazepin
37. 6- (2' -Chlorphenyl) -S-äthyl^-methoxy^- (4" -methylpiperazinocarbonyl)-4H-thieno[3,2-f
I -s-triazolo pi ,5-a] - [1,4] diazepin
38. 4-AcOtOXy-S-MtIIyI-O-(2' -fluorphenyl)-4H-thieno [3,2-f] s-triazolo
[1., 5-a] - [1,4] diazepin-2-carbonamid
39. 8-Athyl-6-(2'-fluorphenyl)-4-hydroxy-4H-thieno [3,2-f]-s-triazolo
[1,5-aj -[i, 4J diazepin-2-carbonamid
40. 8-Athyl-6-(2'-fluorphenyl)-4-methoxy-4H-thieno [3,2-f] s-triazolo
Pi ,5-a]- [1,4] diazepin-2-carbonamid
41. 4-Acetoxy-8-äthyl-6-(2',61-difluorphenyl)-4H-thieno[3,2-f]
s-triazolo [1,5-aj - [1,4] diazepin-2-carbonamid
42. 8-Äthyl-6-(2',6'-difluorphenyl)-4-methoxy-4H-thieno-[3,2-f
J -s-triazolo [i ,5-a] -[i ,4] diazepin-2-carbonamid
43. 4-Acetoxy-6-(2'-chlorphenyl)-8-methyl-4H-thieno |3,2-f]-s-triazolo
[1,5-a]- [1,4]diazepin-2-carbonamid
44. 6-(2'-Chlorphenyl)-4-methoxy-8-methyl-4H-thieno [3,2-f] s-triazolo
[1,5-a] - [i, 4] diazepin-2-carbonamid
45. 4-Acetoxy-6-(2'-chlorphenyl)-8-n-propyl-4H-thieno [3,2-f]-s-triazolo
[1,5-a] - [1,4] diazepin-2-carbonamid
46. 6-(2'-Chlorphenyl)-4-methoxy-8-n-propy1-4H-thieno [3,2-f]-s-triazolo
|i ,5-a]- [1,4]diazepin-2-carbonamid
509848/1099
a) Zu einer gerührten -Lösung von 26,6 g 2-Amino-3-(2'-
chlorbenzoyl)-5-äthylthiophen in 200 ml Essigsäure
und 30 ml konzentrierter Salzsäure wurde eine Lösung von
7,0 g'Natriumnitrit in 30 ml Wasser unter Kühlung auf einem Eis-Kochsalzbad tropfenweise hinzugegeben zur Herstellung der entsprechenden Diazoniumsalzlösung. Diese wurde dann tropfenweise unter Kühlung und Rühren zu einer Lösung von 18,0 g Äthyl-2-chloracetoacetat und 40 g Kaliumacetat in
400 ml Wasser hinzugegeben. Anschließend an die Zugabe wurde die resultierende Lösung weiter 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Nach Waschen der Ätherschicht mit Wasser und
Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in einer Mischung von Äther und η-Hexan gelöst und durch eine Säule mit 1 kg Silicagel geschickt. Die mit einer Mischung von Äther und n-Hexan (1:4) eluierten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus η-Hexan kristallisiert unter Erzielung von Äthyl-[3-(2'-chlorbenzoyl)-5-äthyl-thienyl-(2)] -azochloracetat in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus Äthanol wurden bei 55-57°C schmelzende gelbe Nadeln erhalten.
und 30 ml konzentrierter Salzsäure wurde eine Lösung von
7,0 g'Natriumnitrit in 30 ml Wasser unter Kühlung auf einem Eis-Kochsalzbad tropfenweise hinzugegeben zur Herstellung der entsprechenden Diazoniumsalzlösung. Diese wurde dann tropfenweise unter Kühlung und Rühren zu einer Lösung von 18,0 g Äthyl-2-chloracetoacetat und 40 g Kaliumacetat in
400 ml Wasser hinzugegeben. Anschließend an die Zugabe wurde die resultierende Lösung weiter 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Nach Waschen der Ätherschicht mit Wasser und
Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in einer Mischung von Äther und η-Hexan gelöst und durch eine Säule mit 1 kg Silicagel geschickt. Die mit einer Mischung von Äther und n-Hexan (1:4) eluierten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus η-Hexan kristallisiert unter Erzielung von Äthyl-[3-(2'-chlorbenzoyl)-5-äthyl-thienyl-(2)] -azochloracetat in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus Äthanol wurden bei 55-57°C schmelzende gelbe Nadeln erhalten.
Elementaranalyse für C^yH^gCl^NpO^S
| % | C | %E | %N | 02 | |
| berechnet ϊ | 51 | ,13 | 4,04 | 7, | 98 |
| gefunden : | 51 | ,05 | 3,82 | 6, | |
509848/1099
b) 2-Amino-3-benzoyl~4,5-dimethylthiophen wurde in gleicher
Weise wie in (a) diazotiert und das gebildete Diazoniumsalz einer Kupplung mit 2-Chloracetoessigsäure
unterworfen. Das Produkt wurde dann durch Silicagel-Säulenchromatographie
gereinigt unter Erzielung von Äthyl-[3-benzoyl-4,5-dimethyl-thienyl-(2)"j
-azo-chloracetat in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus Isopropyläther
wurden bei 96-97 C schmelzende gelbe Nadeln erhalten.
a) 16,0 g Äthyl-[3-(2'-chlorbenzoyl)-5-äthyl-thienyl-(2)]-
azochloracetat wurden unter Eiskühlung zu 160 ml gesättigtem
äthanolischen Ammoniak hinzugegeben. Nach 15 Minuten wurde Eiswasser zur resultierenden Lösung zugesetzt,
die dann mit Äthylacetat extrahiert wurde. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Durch nachfolgendes Abdampfen des Lösungsmittels wurde Äthyl-|3-(2l-chlorbenzoyl)-5-äthyl-thienyl-(2)j-azoaminoacetat
als ein öliges Produkt erhalten. Dieses ölige Produkt wurde dann in 16O ml Benzol gelöst. Nach Zugabe
von 11 g wasserfreiem Kaliumcarbonat wurden 6,0 ml Chloracetylchlorid
tropfenweise unter Rühren zur Mischung hinzugegeben. Die Umsetzung wurde 2 Stunden lang weiterverfolgt.
Nach Abkühlen der resultierenden Mischung mit Eis wurden V/asser und Äthylacetat hinzugegeben. Die resultierende Lösung
bzw. Mischung wurde gut durchgeschüttelt und die organische
609848/1099
Schicht abgetrennt. Diese wurde mit Yfasser gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet; dann wurde das Lösungsmittel abgedampft unter Erzielung -von Äthyl-[3-(2'-chlorbenzoyl)-5-äthyl-thienyl-(2)J-azochloracetylaminoacetat
in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus Äthanol wurden bei 136-1370C schmelzende gelbe Nadeln erhalten.
Elementaranalyse für C-gH qC^N^
%C
%E
| berechnet : | 50, | 00 | 4, | 20 | 9, | 21 |
| gefunden : | 49, | 98 | 4, | 08 | 9, | 28 |
b) Äthyl- [3-benzoyl-4,5-dimethyl-thienyl-(2)J -azochloracetat
wurde in gleicher T,ieise wie in (a) mit gesättigtem
ammoniakalisehen Äthanol behandelt und das Produkt mit Chloracetylchlorid
umgesetzt unter Erzielung von Äthyl- [3-benzoyl-4,5-dimethyl-thienyl-(2)1
-azo-chloracetylaminoacetat in Form von bei 123-125°C schmelzenden Kristallen.
a) Eine Mischung von 4,44 g Äthyl- r3-(2'-chlorbenzoyl)-5-
äthyl-thienyl-(2)]-azochloracetylaminoacetat, 1,90 g
p-Toluolsulfonsäure (Monohydrat) und 80 ml Benzol wurde
40 Minuten lang auf Rückflußbedingungen gebracht, dann nacheinander mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und
Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Anschliessend wurde das Lösungsmittel abgedampft unter Erzielung von
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Äthyl-1-[3'-(2"-chlorbenzoyl)-5'-äthyl-thienyl-(2')]-5-chloraethyl-1H-1,2,4-triazol-3--carboxylat
in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus Äthanol wurden bei 114-115°C schmelzende fahlgelbe Prismen erhalten.
Elementaranalyse für C1QH17C12N,O,S
berechnet : 52,06 3,91 9,59 gefunden : 52,09 3,92 9,76
b) Die Behandlung von Äthyl- [3-benzoyl-4,5-dimethyl-thienyl-
(2)j -azochloracetylaminoacetat mit p-Toluolsulfonsäure
(Monohydrat) in gleicher Weise wie in (a) ergab Äthyl-1-[3'-benzoyl-4·,5'-dimethyl-thienyl-(2f)]
-5-chlormethyl-IH-i,2,4-triazol-3-carboxylat
in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus Methanol wurden bei 117-1180C schmelzende farblose
Prismen erhalten.
a) Eine Mischung von 3,50 g Äthyl-1- [3'-(2"-chlorbenzoyl)-
5f-äthyl-thienyl-(2?)] -5-Chlormethyl-1H-1,2,4-triazol-3-carboxylat,
3,36 g Hexamethylentetramin und 80 ml Äthanol wurde 15 Stunden lang auf Rückflußbedingungen gebracht und
dann eingeengt. Die nachfolgende Zugabe von Wasser zum Rückstand ergab Äthyl-6-(2'-chlorphenyl)-8-äthyl-4H-thieno [3,2-f]
s-triazolo [1,5-a] - 11,4] diazepin-2-carboxylat in Form von
Kristallen. Durch Umkristallisieren aus Äthanol wurden bei
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147,5-148,50C schmelzende fahlgelbe Prismen .erhalten.
b) Eine Mischung von Äthyl-1-[3'-benzoyl-4',5'-dimethyl-
thienyl-(2')] -5-chlormethyl-IH-i,2,4-triazol-3-carboxylat,
Hexamethylentetramin und Äthanol wurde 4 Stunden lang in gleicher Weise wie in (a) auf Rückflui3bedingungen gebracht
unter Erzielung von Äthyl-7,8-dimethyl-6-phenyl-4H-thieno-[j5,2-f]
-s-triazolo 1,5-aj- 1,4Jdiazepin-2-carboxylat in
Form von bei 173-1740C schmelzenden farblosen Tafeln erhalten.
Präparationsbeis-piel
5
a) Eine Lösung von 0,3 g Äthyl-1- [3'-benzoyl-41,5'-dimethylthienyl-(2')]
-5-chlormethyl-IH-i, 2,4-triazol-3-carboxylat
in 5 ml Methanol wurde mit 1 ml 2n Natriumhydroxid versetzt. Nach einstündigem Rühren der Mischung bei Zimmertemperatur
wurde die resultierende Lösung mit 2n Salzsäure neutralisiert und mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert.
Nach Waschen der Chloroformschicht mit V/asser und Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft.
Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol wurde 1- [3t-Benzoyl-4',5t-dimethyl-thienyl-(2')] -5-chlormethyl-1H-1,2,4-triazol-3-carbonsäure
in Form von bei 162-163°C schmelzenden Kristallen erhalten.
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Elementaranalyse für C^yH^ClN^O^S
%C °/oU
| berechnet : | 54, | 33 | 3, | 76 | 11 | ,18 |
| gefunden : | 54, | 59 | 3, | 45 | 11 | ,19 |
b) Die Hydrolyse von 0,438 g Äthyl-1- [3'-(2"-chlorbenzoyl)-
5I-äthyl-thienyl-(2t)] -5-chlormethyl-IH-i,2,4-triazol-3-carboxylat
mit Natriumhydroxid in gleicher Weise wie in (a) ergab 1- [3'-(2»-Chlorbenzoyl)-5t-äthyl-thienyl-(2t)]-5-chlormethyl-1H-1,2,4-triazol-3-carbonsäure
als eine ölige Substanz mit IR-Absorptionen bei 1735 cm (COOH), 1665 cm"1
(C=O) (reine Substanz).
Eine Lösung von 0,3 g Äthyl-6-(2'-chlorphenyl)-8-äthyl-4H-thieno [3,2-f]-s-triazolo [i , 5-aJ - [1,4]diazepin-2-carboxylat
in 4 ml Dichlormethan vnirde auf 0-5°C abgekühlt. Diese Lösung wurde dann mit einer Lösung von 0,4 g 70 %iger m-Chlorperbenzoesäure
in 6 ml Dichlormethan versetzt und die resultierende Mischung 3,5 Tage lang in einem Kühlschrank stehengelassen.
Danach wurde die Reaktionslösung nacheinander mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung, einer wässrigen
Natriumthiοsulfatlösung, einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels und Zugabe von Äthanol zum
Rückstand wurde 6-(2'-Chlorphenyl)-2-äthoxycarbonyl-8-äthyl 4H-thieno [3,2-f]-s-triazolo |1,5-a] - [i ,4] diazepin-5-oxid in
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Form von Kristallen erhalten. Durch Umkristallisieren aus Dichlormethan-Äthanol wurden bei 193-194°C schmelzende farblose
Prismen erhalten.
Elementaranalyse für C^gH ClN;OgS :
%C %H - %N
berechnet : 54,74 4,11 13,44
gefunden : 54,49 4,02 13,60
a) Eine Mischung von 4,38 g Äthyl-1-[3'-(2"-chlorbenzoyl)-
5'-äthyl-thienyl-(2')] -5-chlormethyl-IH-i,2,4-triazol-3-carboxylat
und 50 ml gesättigtem äthanolischen Ammoniak wurde in einem verschlossenen Rohr 1,5 Stunden lang auf
einem Wasserbad auf 900C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde
das Rohr geöffnet und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und zum Rückstand Wasser hinzugegeben unter Erzielung
von 6-(2'-Chlorphenyl)-8-äthyl-4H-thieno [3,2-f]-s-triazolo-[i
,5-a]-[i ,4] diazepin-2-carbonamid in Form von Kristallen. Durch
Umkristallisieren aus Methanol wurden bei 232-233°C schmelzende fahlgelbe Prismen erhalten.
Elementaranalyse für C^7H1,ClN5OS :
%C %E
berechnet : 54,91 3,80 18,84 gefunden : 54,58 3,49 19,00
b) Die Behandlung einer Mischung von Äthyl-1- [3'-benzoyl-
S09848/1099
OO
4' ,5'-diraethyl-thienyl-(21)] -5-chlormethyl-IH-i,2,4-triazol-3-carboxylat
und 20 ^igem äthanolischen Ammoniak in einem geschlossenen Rohr in gleicher Weise wie in (a)
ergab 7,8-Dimethyl-6-phenyl-4H-thieno [3,2-fj-s-triazolo-[i
,5-a] - [i ,4] diazepin-2-carbonamid in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat wurden bei 251-252°C
schmelzende farblose Prismen erhalten.
a) Eine Mischung von 2,00 g Äthyl-6-(2'-chlorphenyl)-8-
äthyl-4H-thieno [3,2-f] -s-triazolo [1,5-a] - [1,4] diazepin-2-carboxylat,
20 ml Äthanol und 10 ml Wasser wurde unter Rühren mit 5 ml 2n Kalilauge versetzt und die resultierende
Mischung 40 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung mit Essigsäure angesäuert
und dann mit V/asser verdünnt unter Erzielung von 6-(2'-ChIOrphenyl)-8-äthyl-4H-thieno
[3,2-f] -s-triazolo [1,5-a] -[1,4] diazepin-2-carbonsäure
in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol wurden bei 134-136 C (Erweichung)
schmelzende farblose Tafeln erhalten. Dieses Produkt enthielt 1 Mol Kristallwasser.
-Elementaranalyse für
berechnet : 52,24 3,87 14,34 gefunden : 52,67 . 3,72 14,40
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b) Die Behandlung von Äthyl-7,8-dimethyl-6-phenyl-4H-
thieno [3,2-f J -s-triazolo [1,5-a] - [1,4] diazepin-2-carboxylat
mit 2n Natronlauge in gleicher Weise wie in (a) ergab 7,8-Dimethyl-6-phenyl-4H-thieno
[3,2-f] -s-triazolo [1, 5-aj-[i ,4] diazepin-2-carbonsäure.
Durch Umkristallisieren aus Methanol wurden bei 209-2110C (Zersetzung) schmelzende farblose Prismen (mit
1/2 Mol "Kristall-Methanol") erhalten.
Eine Lösung von 0,169 g 7,8-Dimethyl-6-phenyl-4H-thieno-[3,2-f]-s-triazolo
[1,5-aJ-[1,4] diazepin-2-carbonsäure in 3 ml Tetrahydrofuran wurde mit 0,10 ml Triäthylamin versetzt. Zu
der resultierenden Mischung wurden 0,07 ml Äthylchlorcarbonat unter Rühren und Kühlung auf einem Eis-Kochsalzbad hinzugegeben
und die Mischung 5 Minuten lang gerührt. Nachfolgend wurden 0,07 ml Piperidin zur Mischung zugesetzt, die dann
30 Minuten lang gerührt wurde. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser versetzt und dann mit Äthylacetat extrahiert.
Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch nachfolgendes Abdampfen des
Lösungsmittels wurde 7,8-Dimethyl-6-phenyl-2-piperidinocarbonyl-4H-thieno
[3,2-f j -s-triazolo [1,5-a]- [1,4] diazepin in Form
von Kristallen erhalten. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat wurden bei 178-1790C schmelzende farblose Prismen erhalten.
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Elementaranalyse für
%C
berechnet : 65,17 5,72 17,28
gefunden : 65,63 5,43 17,42
Eine Mischung von 0,376 g 1- [3'-Benzoyl-4',5'-dimethylthienyl-(2'
)J -5-chlormethyl-IH-i ,2,4-triazol-3-carbonsäure,
1,4 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 1,46 g Kaliumcarbonat, 0,15 g Natriumiodid, 5 ml Wasser und 5 ml Äthanol wurde 1 Stunde
lang auf einem Wasserbad bei 80-900C gerührt. Nach dem Abkühlen
wurde die Mischung mit 6n Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Wasser verdünnt und dann mit Dichlormethan extrahiert.
Die Dichlormethanschicht wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels
wurde 7,8-Dimethyl-6~phenyl-4H-thieno [3,2-fj-striazolo [1,5-aJ - [i, 4 J diazepin-2-carbonsäure-5-oxid in Form
von Kristallen erhalten. Durch Umkristallisieren aus Aceton wurden bei 224-226 C (Zersetzung) schmelzende farblose Prismen
erhalten.
Elementaranalyse für C17I-LzNiO-JS :
%C %E 4M
| berechnet : | 57, | 62 | 3, | 98 | 15 | ,81 |
| gefunden | 57, | 69 | 3, | 91 | 15 | ,85 |
509848/1099
Zu einer Mischung von 178 mg 7,8-Dimethyl-6-phenyl-4H-thieno [3,2-fJ -s-triazolo |~1, 5-a] - | 1,4] diazepin-2-carbonsäure-5-oxid,
0,1 ml Triäthylamin und 5 ml Tetrahydrofuran wurden 0,07 ml Äthylchlorcarbonat unter Rühren und Kühlung auf einem
Eis-Kochsalzbad hinzugegeben und die Mischung 5 Minuten lang gerührt. Dann wurde die Mischung mit 0,07 ml Piperidin versetzt
und anschließend 30 Minuten lang gerührt, wonach zu der resultierenden Mischung Wasser hinzugegeben wurde. Danach
wurde die Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
AnschlieiSend wurde das Lösungsmittel abgedampft. Zum Rückstand wurde Äther hinzugegeben unter Erzielung von
7,e-Dimethyl-ö-phenyl^-piperidinocarbonyl^H-thieno 3,2-fJ s-triazolo
|1,5-a] -M ,4] diazepin-5-oxid in Form von Kristallen.
Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat wurden bei 213-214 C schmelzende farblose Prismen erhalten.
Elementaranalyse für C22H23N5°2S :
%C
| berechnet : | 62, | 59 | 5, | 50 | 16, | 62 |
| gefunden : | 62, | 54 | 5, | 33 | 16, | 30 |
a) Zu einer Lösung von 0,135 g 7,8-Dimethyl-6-phenyl-4H-thieno
[3,2-f]-s-triazolo [i, 5-a]-[i ,4] diazepin-2-carbon-
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amid in 5 ml Dichlormethan wurde eine Lösung von 0,18 g
70 %lgev m-Chlorperbenzoesäure in 5 ml Dichlormethan hinzugegeben
und die resultierende Lösung 5 Tage lang bei 5 C stehengelassen. Danach wurde die Reaktionslösung mit
wässriger Natriumsulfitlösung und wässriger Natriumbicarbonatlösung versetzt und dann gerührt. Die ausgeschiedenen
Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Aceton umkristallisiert unter Erzielung von 2-Carbamoyl-7,8-dimethyl-6-phenyl-4H-thieno
[3,2-f] -s-triazolo [1,5-a] - [i,4] diazepin-5-oxid
in Form von bei 281-283°C (Zersetzung) schmelzenden farblosen Prismen.
Elementaranalyse für C,. 7IL· ,-NcO
| berechnet : | 57, | 78 | 4, | 28 | 19, | 82 |
| gefunden : | 57, | 93 | 4, | 24 | 19, | 66 |
b) 7, S-Dimethyl-ö-phenyl^-piperidinocarbonyl^H-thieno-
[3,2-f] -s-triazolo [1,5-a] -[1,4] diazepin und 6-(2'-Chlorphenyl)-8-äthyl-4H-thieno
[3,2-f] -s-triazolo [1,5-a] - [1,4] diazepin-2-carbonamid
wurden jeweils mit 70%-iger m-Chlorperbenzoesäure in gleicher V/eise wie in (a) behandelt unter
Erzielung von 7,8-Dimethyl-6-phenyl-2-piperidinocarbonyl-4H-thieno [3,2-f] -s-triazolo [1,5-a] - [1,4] diazepin-5-oxid in Form
von farblosen Prismen, die bei 213-2140C schmolzen und von
2-Carbamoyl-6-(2l-chlorphenyl)-8-äthyl-4H-thieno[3,2-f]-striazolo
[1,5-a] - [1,4] diazepin-5-oxid in Form von bei 247-248°C schmelzenden farblosen Nadeln.
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Eine Mischung von 1,2 g 6-(2'-Chlorphenyl)-8-äthyl-4H-thieno
[3,2-f] -s-triazolo [1,5-aJ-[i ,4] diazepin-2-carbonamid-5-oxid
und 20 ml Essigsäureanhydrid wurde 50 Minuten lang auf 90-950C erhitzt, wonach das Lösungsmittel abgedampft
wurde. Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen unter Erzielung von 4-Acetoxy-6-(2'-chlorphenyl)-8-äthyl-4H-thienoj3,2-f]-s-triazolo
[i ,5-a] - [i ,4] diazepin-2-carbonamid in Form
von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat wurden bei 168-17O0C schmelzende farblose Prismen erhalten.
Elementar analyse für C1QH1^ClN1JXS :
%C %E
berechnet : 53,08 3,75 16,29 gefunden : 53,00 3,49 16,13
Die Behandlung von 7,8-Dimethyl-6-phenyl-2-piperidinocarbonyl-4H-thieno
[3,2-fJ -s-triazolo [1,5-a] - 11,4] diazepin-5-oxid
mit Essigsäureanhydrid in gleicher Weise wie in dem obigen Beispiel ergab 4-Acetoxy-7,8-dimethyl-6-phenyl-2-piperidinocarbonyl-4H-thieno13,2-f]
-s-triazolo j 1,5-a]- [1, 4| diazepin in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren
aus Äther wurden bei 168-1690C schmelzende farblose Prismen
erhalten.
Elementaranalyse für
%C
berechnet : 62,19 5,44 15,11 gefunden : 61,92 5,44 15,05
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Eine Lösung von 0,86 g 4-Acetoxy-6-(2'-chlorphenyl)-8-äthyl-4H-thieno
[3,2-f]-s-triazolo [i ,5-a] - [i ,4]diazepin-2-carbonamid
in 5 ml Methanol wurde unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise mit 2 ml 1n Matronlauge versetzt.
Nach 5 Minuten wurden zu der resultierenden Mischung 2 ml 1n Salzsäure und dann Wasser hinzugegeben. Die resultierende Ausscheidung wurde durch Filtrieren gesammelt und mit
Wasser gewaschen unter Erzielung von 6-(2f-Chlorphenyl)-8-äthyl-4-hydroxy-4H-thieno |3,2-f] -s-triazolo [1,5-a] -[i ,4] diazepin-2-carbonamid in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus Äthanol wurden bei 228-231 C schmelzende farblose Prismen erhalten.
Nach 5 Minuten wurden zu der resultierenden Mischung 2 ml 1n Salzsäure und dann Wasser hinzugegeben. Die resultierende Ausscheidung wurde durch Filtrieren gesammelt und mit
Wasser gewaschen unter Erzielung von 6-(2f-Chlorphenyl)-8-äthyl-4-hydroxy-4H-thieno |3,2-f] -s-triazolo [1,5-a] -[i ,4] diazepin-2-carbonamid in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus Äthanol wurden bei 228-231 C schmelzende farblose Prismen erhalten.
Elementaranalyse für
berechnet : 52,64 3,64 18,06
gefunden : 52,97 3,30 18,08
gefunden : 52,97 3,30 18,08
Zu einer Lösung von 0,086 g 4-Acetoxy-6-(2'-chlorphenyl)-8-äthyl-4H-thieno
|3,2-f j -s-triazolo [1,5-a] - [1,4]diazepin-2-carbonamid
in 3 ml Methanol wurde 1 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure hinzugegeben und die resultierende Mischung
5 Minuten lang auf Rückflußbedingungen gebracht. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde eine gesättigte wässrige
Natriumbicarbonatlösung zum Rest hinzugegeben und die resul-
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tierende Ausscheidung durch Filtrieren gesammelt unter Erzielung von 6-(2'-Chlorphenyl)-S-äthyl-4-methoxy-4H-thieno
j3,2-fJ -s-triazolo |_1,5-a] - [i ,4] diazepin-2-carbonamid
in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat wurden bei 200-201 C schmelzende pulverförmige Kristalle
erhalten.
Elementaranalyse für C^gH^gClN
| %C | I | 79 | %E | %N | |
| berechnet : | 53, | 90 | 4,01 | 17,43 | |
| gefunden : | 53, | 4,04 | 17,08 |
Die Behandlung von 4-Acetoxy-7,8-dimethyl-6-phenyl-2-piperidinocarbonyl-4H-thieno
3,2-f] -s-triazolo [i, 5-a] - jj , 4] diazepin
mit Methanol und konzentrierter Schwefelsäure in der gleichen V/eise wie im obigen Beispiel ergab 7,8-Dimethyl-4-methoxy-6-phenyl-2-piperidinocarbonyl-4H-thieno
[3,2-f]-s-triazolo [1,5-a] - [1,4] diazepin als eine ölige Substanz.
-1 κ~\ IR-Spektrum (reine Flüssigkeit): 1645 cm (-CON ))
Massenspektrum: M+ m/e: 435
KMR-Spektrum (CDCl,); j (ppm): 1,66(3H;s.;CH,); 2,38
(3H;s.;CH3); 3,8 (3H; s. ,OCH3); 5,36 (1H;
breit s. ; C//.%-H); nahe 1,6 (6H; breit;
N VH ); 3,5-3,7 (4H;breit; N ) ).
Zu einer Lösung von 0,86 g 6-(2'-Chlorphenyl)-8-äthyl-509848/1099
^H-thieno [3,2-f] -s-triazolo [1,5-a] - [1,4] diazepin-2-carbonamid
in 20 ml Methanol wurde 1 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure hinzugegeben. Die resultierende Mischung wurde
5 Minuten lang auf Rückflußbedingungen gebracht. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde zum Rückstand eine gesättigte
Natriumbicarbonatlösung hinzugegeben und die resultierende
Ausscheidung durch Filtrieren gesammelt unter Erzielung von 6-(2·-Chlorphenyl) -S-äthyl^-methoxy^H-thieno\3,2-f] -s-triazolo-11,5-a]
-Γΐ,4] diazepin-2-carbonamid in Form von bei 200-2010C
schmelzenden Kristallen. Dieses Produkt war mit dem gemäß Beispiel 3 erhaltenen bezüglich des Schmelzpunkts und des
IR-Absorptionsspektrums identisch.
Eine Mischung von 0,387 g 6-(2'-Chlorphenyl)-8-äthyl-4-hydroxy-4H-thieno
[3,2-f] -s-triazolo Pl, 5-a] - [i ,4] diazepin-2-carbonamid
und 5 ml Essigsäureanhydrid wurde 5 Minuten läng auf 900C erhitzt, wonach Essigsäureanhydrid unter vermindertem
Druck abgedampft wurde. Der Rückstand wurde dann mit Äthyläther gewaschen unter Erzielung von 4-Acetoxy-6-(2'-chlorphenyl)-8-äthyl-4H-thieno
[3,2-f] -s-triazolo [i ,5-a] Γΐ,4]diazepin-2-carbonamid
in Form von bei 168-1700C schmelzenden Kristallen. Dieses Produkt war mit-dem gemäß Beispiel 1
erhaltenen bezüglich des Schmelzpunkts und des IR-Absorptionsspektrums
identisch.
509848/1099
- 58 -
Dieses Beispiel zeigt ein praktisches Rezept, bei dem
eine erfindungsgemäße Verbindung als Tranquillizer verwendet wird..
Tabletten
(1) 6-(2'-Chlorphenyl)-8-äthyl-4-hydroxy-4H-thieno
|3,2-f]- ,
s-triazolo [1,5~a] - [f, 4J dia- . ' rag zepin-2-carbonamid
s-triazolo [1,5~a] - [f, 4J dia- . ' rag zepin-2-carbonamid
(2) Lactose 73 mg
(3) Maisstärke 40 mg
(4) Hydroxypropylcellulose 5,5 mg
(5) Magnesiumstearat 0,5 mg
120,0 mg pro Tablette
(1), (2), 9/10 der Menge von (3) und (4) wurden sorgfältig gemischt und die Mischung nach einem Feuchtgranulationsverfahren
granuliert. Die restliche Menge von (3) sowie (5) wurden zum Granulat hinzugegeben, daß zu Tabletten
gepreiSt wurde. So hergestellte Tabletten können ferner mit
geeigneten Beschichtungsmitteln, wie z.B. Zucker, beschichtet werden.
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Claims (23)
- Patentansprüche1J Thienodiazepinderivate der allgemeinen Formel (I):(I)R1»in der R eine ggf. veresterte oder amidierte Carboxyl-2 3
gruppe ist, R und R jeweils für sich ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten oder zusammen eine Alkylengruppe bilden, R einen ggf. substituierten Phenylrest darstellt und R Wasserstoff, eine Acylgruppe oder eine Alkylgruppe bedeutet sowie deren pharmazeutisch akzeptable Säureanlagerungssalze. - 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Phenylrest ohne Substituenten oder mit Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Polyhalogen-niederalkyl substituiert ist.
- 3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom ist.509848/1099
- 4. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Acylgruppe und insbesondere eineο οAcylgruppe der Formel -COR ist, wobei R ein Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest sein kann und vorzugsweise ein niederer Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
- 5. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Alkylrest und vorzugsweise ein niederer Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
- 6. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine amidierte Carboxylgruppe der Formel -CONR R ist, wobei R und R jeweils für sich ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe bedeuten, die mit Niederalkoxy substituiert sein kann oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden.
- 7. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, -daß R und R beide Wasserstoff bedeuten.
- 8. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der weitere 1 oder 2 Stickstoff- und/oder Sauerstoffatome als Heteroatome enthalten kann.
- 9. Verbindungen nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom ist.509848/1099
- 10. Verbindungen nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekenn-zeichnet, daß R eine Acylgruppe der Formel -COR ist, beider R ein Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest ist.
- 11. Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R ein niederer Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
- 12. Verbindungen nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß R ein niederer Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
- 13. Verbindungen nach Anspruch 9, 11 oder 12, dadurch ge-4
kennzeichnet, daß R ein unsubstituierter Phenylrest oder ein in ortho-Stellung mit einem Halogenatom und vorzugsweise Chlor substituierter Phenylrest ist. - 14. Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet,2 3 2daß R und R beide niedere Alkylreste darstellen oder R ein niederer Alkylrest und R ein Wasserstoffatom ist.
- 15. Verbindungen nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet,daß der durch R wiedergegebene niedere Alkylrest eine Methylgruppe ist.
- 16. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Piperidinocarbonylgruppe ist.509848/1099
- 17. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,2 3daß sowohl R als auch R eine Methylgruppe bedeuten oder2 ·· '3R eine Athylgruppe und R ein Wasserstoffatom ist.
- 18. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R ein in ortho-Stellung mit einem Halogenatom substituierter Phenylrest ist.
- 19. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie durch 4-Acetoxy-6-(2'-chlorphenyl)-8-äthyl-4H-thieno-[3,2-f] -s-triazolo jj ,5-a]- |1,4] diazepin-2-carbonamid, 4-Acetoxy-7,8-dimethyl-6-phenyl-2-piperidinocarbonyl-4H-thieno [3,2-f]-s-triazolo [1 ,5-aj- [i,4]diazepin, 6-(2'-Chlorphenyl)-8-äthyl-4-hydroxy-4H-thieno [3,2-f] -s-triazolo 11,5-a] - [1,4] diazepin-2-carbonamid, 6-(2'-Chlorphenyl)-8-äthyl-4-methoxy-4H-thieno-[3,2-f] -s-triazolo [1,5-a] - [1,4] diazepin-2-carbonamid oder 7,8-Dimethyl-4-methoxy-6-phenyl~2-piperidinocarbonyl-4H-thieno [3,2-f]-s-triazolo [1,5-aI-[1,4] diazepin gebildet werden.
- 20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I-a):"r0C0R509848/10991 4
in der R bis R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und R ein Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II):N R^in der alle Symbole die bereits angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktiven Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen8 8Formel R COOH umsetzt, wobei R der obigen Bedeutung entspricht. - 21. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I~c):(i-c)in der R ein niederer Alkylrest ist und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel :509848/1099Ά1N=irin der X ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest der Formel -COR ist, wobei R die in Anspruch 20 genannte Bedeutung hat und die übrigen Symbole der Definition von Anspruch 1entsprechen^ mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R OHumsetzt, wobei R der obigen Definition entspricht.
- 22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (i-b):1 4
in der R bis R der Definition von Anspruch 1 entsprechen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I-a) von Anspruch 20 einer Hydrolyse unterwirft.509848/1099 - 23. Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindest einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 19 (bzw. einem pharmazeutisch akzeptablen Säureanlagerungssalz derselben).509848/1099
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| EP0776892A1 (de) * | 1994-06-01 | 1997-06-04 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Thienylazolverbindungen und thienotriazolodiazepinverbindungen |
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