DE3028291A1

DE3028291A1 - 3-methylbenzo eckige klammer auf b eckige klammer zu furyl-2-acetamide und ihre verwendung als muskelrelaxantien

Info

Publication number: DE3028291A1
Application number: DE19803028291
Authority: DE
Inventors: Yutaka Enomoto; Tamotsu Hashimoto; Tatsuyuki Hirayama; Yoshimasa Oiji; Hiroshi Takizawa
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1979-07-26
Filing date: 1980-07-25
Publication date: 1981-02-19
Also published as: CA1154027A; US4297369A; GB2056441A; FR2462434A1; GB2056441B; FR2462434B1; DE3028291C2

Description

Aus der US-PS 4 126 625 sind 3-Methylbenzo[b]furyl-2-essigsäuren der allgemeinen Formel

10

CH₂COOH

¹⁵ 90

bekannt, in der R^ ein Wasserstoffatoia, einen Alkyl-, AIkoxy-, Cycloalkyl-, Cycloalkoxy-, Alkenyl-, Alkenyloxy- oder Cyclohexenyloxyrest,eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe, eine Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet. Es ist angegeben, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel A antiphlogistische und analgetische Wirkung besitzen.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, bestimmte 3-Methylbenzo[b]furyl-2-acetamide zu entwickeln, die in der 5-Stellung substituiert sind, und die eine muskelrelaxierende, antiepileptische, antiphlogistische und analgetische Wirkung zeigen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst. Die Erfindung betrifft somit den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

in den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können die Substituenten folgende spezielle Bedeutungen haben:

R₁ kann eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl- oder Isobutylgruppe, eine Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, sek.-Butoxy-,

25

130008/0802

tert.-Butoxy- oder Isobutoxygruppe, eine Phenylgruppe, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom sein. Die Reste R₂ und R₃ können Wasserstoffatome, Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl- oder Isobutylgruppen bedeuten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus den entsprechenden 3-Methy!benzo[b]furyl-2-essig säuren der allgemeinen Formel II
10

(II)

CH₂COOH

χhergestellt werden., in der R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung hat,/Die Verbindungen der allgemeinen Formel II -sind beispielsweise in der US-PS 4 126 625 sowie in den JP-OSen 10 256/77, 10 257/77, 10 258/77, 10 259/77, 10 260/77 und 26 326/78 beschrieben.

Fünf typische Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II sind nachstehend beschrieben.

(A) Umsetzung eines Säurehalogenids der Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Amin der allgemeinen Formel III
30

> NH (III)

^R3

R_ und R_ haben die vorstehend angegebene Bedeutung. Die Umsetzung erfolgt nach folgendem Reaktionsschema:

130008/0802 j

(II)

(IV)

O ^ CH₂COX

(D

R-

(B) Kondensation der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem Amin der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines Kupplungsmittels nach folgendem Reaktionsschema:

R.

z.B. DCC

+ HN

CH₂COOH

■* (D

DCC = Dicyclohexylcarbodiimid.

(C) Kondensation eines aktiven Esters der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem Amin der allgemeinen
Formel III nach folgendem Reaktionsschema:

CH₂COOH

(D

130008/0802

(D) Kondensation eines gemischten Säureanhydrids der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem Arain der allgemeinen Formel III nach folgendem Reaktionsschema

R.

⁰XX

■* (VI)

CH₂CO₂CO₂C₂H₅

(E) Verfahren unter Verwendung eines Säureazids einer Verbindung der allgemeinen Formel II nach folgendem Reaktionsschema:

(I)

Das Säureazid wird hergestellt aus einem Säurehalogenid (vgl. Verfahren A), aus einem Säurehydrazid, das sich unmittelbar von einer Verbindung der allgemeinen Formel II ableitet, oder aus einem Säurehydrazid, das sich aus einer Verbindung der allgemeinen Formel II über einen Ester ableitet.

130008/0802

(II)

(IV)

(IX)

O ' CH₂COOR₄ (VII)

CH₂CONHNH₂ (VIII)

bedeutet einen C_1-.-Alkylrest.)

Weiterhin bestehen mehrere Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Verfügung, bei denen keine Amine eingesetzt werden. Beispielsweise können die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Reste R₂ und R_ Methylgruppen bedeuten, nach folgenden Verfahren hergestellt werden:

(F) Verfahren unter Verwendung von Hexamethylphosphorsäuretriamid nach Chem Ind. (London), 1966, S. 1529.

(G) Verfahren unter Verwendung einer Lösung von Phosphorpentoxid in Dimethylformamid; vgl. Monatsh. Chem., Bd. 99

(1968), S. 1799.

(H) Umsetzung eines Alkalimetallsalzes einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit Dimethylcarbamoylchlorxd; vgl. J. Ofg. Chem., Bd. 28 (1963), S. 232.

130008/0802

1 (J> Umsetzung eines Säur'ehalogenids einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit N,N-DimethyIformamid; vgl. J. Am. Chem. Soc._f Bd.- 76 (1954), S. 1372.

Die Verfahren (A) bis (E) werden nachstehend näher erläutert. Verfahren A:

Eine Verbindung der allgemeinen Formel II wird in ein Säurehalogenid der allgemeinen Formel IV überführt. Diese Umsetzung kann in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol, Xylol, Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Pyridin oder Triäthylamin, oder auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Im allgemeinen erfordert die Umsetzung keine speziellen Katalysatoren. Die Umsetzung kann jedoch durch Zusatz von Zinkchlorid, Pyridin, Jod oder Triäthylamin in katalytischen bis äquimolaren Mengen beschleunigt werden. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperatüren von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches oder des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Sie ist innerhalb etwa 30 Minuten bis 5 Stunden beendet.

Das Amin der allgemeinen Formel III wird mit der Verbindung der' allgemeinen Formel IV in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Das Amin kann in gasförmiger oder flüssiger Form oder gelöst in Wasser oder in einem inerten Lösungsmittel zugegeben werden. Vorzugsweise wird das Amin in einer Menge von mindestens 2 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel IV eingesetzt, und dient gleichzeitig als Halogenwasserstoff acceptor . Ein tertiäres Amin, wie Triäthylamin, oder Pyridin kann als Lösungsmittel sowie als Halogenwasserstoffacceptor dienen. Die Umsetzung verläuft glatt. Vorzugsweise wird sie bei Temperaturen von -30 C bis Raumtemperatur durchgeführt.

_L T30008/08Q2

1 Verfahren B:

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit dem Amin der allgemeinen Formel III wird in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in äquimolarer Menge, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel II, durchgeführt. DCC kann in einer Menge von 2 bis 5 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel II eingesetzt werden, um die Reaktion zu beschleunigen und die BiI-dung von Acylharnstoff zu unterdrücken. Nach beendeter Umsetzung wird das überschüssige DCC durch Umsetzung mit Essigsäure entfernt.

Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit dem Amin der allgemeinen Formel III in äquimolarer Menge wird gewöhnlich in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol, Xylol, Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Äthylacetat oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer äquimolaren Menge DCC durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von -20 bis 30 C, die Reaktionszeit beträgt 30 Minuten bis 5 Stunden. Erforderlichenfalls wird die Umsetzung weitere 2 bis 20 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Sofern es schwierig ist, ein gasförmiges oder flüssiges Amin in genau äquimolarer Menge, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel II_? einzusetzen, werden die Verbindung der allgemeinen Formel II und DCC vorher in einem der vorgenannten Lösungsmittel miteinander umgesetzt. Sodann wird das Amin zugegeben. Auch in diesem Fall entstehen die Verbindungen der allgemeinen Formel I in guter Ausbeute.

Bei dieser Umsetzung kann eine wäßrige Lösung des Amins verwendet werden. Sofern das verwendete Lösungsmittel mit Wasser nicht mischbar ist, wird das Gemisch kräftig gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird der entstandene Dicyclohexylharnstoff (DCU) abfiltriert. Sofern DCU im verwendeten Lösungsmittel gut löslich ist, wird dieses Lösungsmittel abdestilliert und durch

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ein schlechteres Lösungsmittel für DCU, wie Methylenchlorid oder Äthylacetat, versetzt, und das ausgefällte DCU wird abfiltriert. Bei Verwendung von Carbonyldiimidazol (CDI) als Kupplungsmittel kann die Umsetzung in praktisch gleicher Weise durchgeführt werden. Das Lösungsmittel soll wasserfrei sein. Als Nebenprodukte werden bei der Umsetzung lediglich Kohlendioxid und Imidazol gebildet. Das Kohlendioxid entweicht gasförmig, während das Imidazol aus dem Reaktionsgemisch durch Waschen mit wäßriger Säure abgetrennt werden kann. 10

Verfahren C:

Ein aktiver Ester der allgemeinen Formel V kann durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer äquimolaren Menge N-Hydroxysuccinimid (NOS) in Gegenwart einer äquimolaren Menge DCC im gleichen Lösungsmittel, wie im Verfahren B hergestellt werden. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von -25 C bis Raumtemperatur, die Reaktionszeit beträgt 30 Minuten bis 3 Stunden. Erforderlichenfalls kann die Umsetzung weitere 3 bis 20 Stunden fortgesetzt werden. Das ausgefällte DCU wird in gleicher Weise wie im Verfahren B abfiltriert. Es wird eine Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel V erhalten. Gegebenenfalls kann das Lösungsmittel abdestilliert werden. Es hinterbleibt die rohe Verbindung der allgemeinen Formel V als Öl oder in kristalliner Form. Die Reinigung dieser Verbindung kann durch Chromatographie oder Umkristallisation erfolgen. In der Praxis wird die rohe Verbindung der allgemeinen Formel V nach dem Abfiltrieren des DCU als Lösung in die nächste Stufe zur Umsetzung mit dem Amin

³^ eingesetzt. Das Amin wird in gleicher Weise wie in den Verfahren Ä und B zugegeben. Die Umsetzung wird bei Temperaturen im Bereich von -25% bis Raumtemperatur durchgeführt, die Reaktionszeit beträgt 30 Minuten bis 3 Stunden. Erforderlichenfalls kann die Umsetzung weitere 2 bis 20 Stunden fortgesetzt werden. Das bei der Umsetzung entstehende Nebenprodukt NOS läßt sich leicht durch Auswaschen des Reaktionsgemisches mit wäßri-

_L 130008/0802 j

ger Natriumbicarbonatlösung abtrennen. In ähnlicher Weise wie vorstehend beschrieben, können andere aktive Ester aus beispielsweise p-Nitrophenol, 2,4,5-Trichlorphenol oder N-Hydroxyphthalimid, hergestellt werden. Die Umsetzung dieser aktiven Ester mit dem Amin kann in gleicher Weise wie mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V durchgeführt werden.

Verfahren D:

Das gemischte Säureanhydrid der allgemeinen Formel VI wird durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer äquimolaren Menge Chlorameisensäureäthylester in Gegenwart einer äquimolaren Menge einer Base, wie Triäthylamin, Tri-n-butylamin oder N-Methylmorpholin, in einem inerten Lösungsmittel hergestellt. Als Lösungsmittel kommen die gleichen wasserfreien Lösungsmittel in Frage, wie im Verfahren B. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von -20 bis 15 C. Gewöhnlich ist die Umsetzung auch nach beendeter Zugabe des Chlorameisensaureathylestsrs beendet. Die erhaltene Reaktionslösung kann ohne Isolieren des Zwischenprodukts der allgemeinen Formel VI mit dem Amin der allgemeinen Formel III umgesetzt werden. Der Zusatz des Amins erfolgt bei der gleichen Temperatur. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich 30 Minuten bis 2 Stunden. Erforderlichenfalls kann die Umsetzung noch langer durchgeführt werden. Die Verwendung eines gemisch ten Säureanhydrids aus einer Verbindung der allgemeinen Formel II und einem Chlorkohlensäurealkylester, wie Chlorkohlensäurebutylester, einem organischen Säurechlorid, wie Isovalerylchlorid oder Pivaloylchlorid, oder einer anorganischen Säure, wie Phosphoroxychlorid oder Schwefeltrioxid, liefert ebenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Verfahren E:
35

(1) Das Säureazid der allgemeinen Formel IX wird durch Umset-

_L 130008/0802 _,

t zung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit

Natriumazid hergestellt. Das Natriumazid wird in einer Menge von 1,1 bis 1,5 Mol. pro Mol der Verbindung IV verwendet. Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Benzol, Toluol, Xylol, Nitrobenzol, Äthanol, Isopropanol, Aceton, Methyläthy!keton, Dioxan oder Tetrahydrofuran, allein oder gegebenenfalls im Gemisch mit einer geringen Menge Wasser zum Auflösen des Natriumazids durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von -5 bis 15 G, die Reaktionszeit beträgt 30 Minuten bis 2 Stunden. Erforderlichenfalls kann die Umsetzung weitere 30 Minuten bis 2 Stunden fortgesetzt werden. Gewöhnlich wird die Verbindung der allgemeinen Formel IV zu einer Natriumazidlösung unter Rühren zugegeben. Nach beendeter Umsetzung '15 wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser versetzt. Dabei fällt die Verbindung der allgemeinen Formel IX aus. Das Säureazid kann auch mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert und isoliert werden.

(2) Das Säureazid der allgemeinen Formel IX kann auch durch Umsetzung eines Säurehydrazids der allgemeinen Formel VIII mit salpetriger Säure hergestellt werden. In diesem Fall wird die Verbindung der allgemeinen Formel VIII in verdünnter Salz säure oder Essigsäure gelöst, die 1 bis 1,1 molar pro MoL der Verbindung VIII ist. Sodann wird die Lösung unter Rühren langsam mit einer kalten wäßrigen Natriumnitritlösung versetzt, die 1 bis 1,2 Mol Natriumnitrit pro Mol der Verbindung VIII enthält. Nach beendeter Zugabe wird die Umsetzung erforderlichenfalls weitere 30 Minuten bis 2 Stunden fortge-

³⁰ setzt. Das Säureazid der allgemeinen Formel IX wird in

kristalliner Form erhalten. Gegebenenfalls wird die Umsetzung in Gegenwart eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels, wie Diäthyläther, durchgeführt, um das Säureazid in die organische Phase zu verbringen.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit Hydrazin in Gegenwart von DCC analog Verfahren B hergestellt.

Im allgemeinen werden die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII durch Umsetzung eines Esters der allgemeinen Formel VII mit einer wäßrigen, 1 bis 10 Mol Hydrazin-hydrat pro Mol der Verbindung VII bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 100 C und einer Reaktionszeit von 30 Minuten bis 10 Stunden herge-

^⁰ stellt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII können durch Erhitzen einer Verbindung der allgemeinen Formel II in einem Alkohol und in Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure, wie Schwefelsäure, Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure,

hergestellt werden. 15

(3) Das Amin wird mit dem Säureazid der allgemeinen Formel IX in einem Molverhältnis von 1 bis 10 Mol pro Mol während 5 bis 48 Stunden bei Temperaturen von -10 bis 10°C umgesetzt. Das Amin kann in gasförmiger Form oder in Form einer Lösung in

einem Lösungsmittel zugegeben werden. Sofern das Säureazid der allgemeinen Formel IX als Lösung erhalten wird, kann diese Lösung unmittelbar eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I

werden in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und vorzugsweise durch Säulenchromatographie oder Umkristallisation gereinigt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I

sind wertvolle Arzneistoffe mit starker muskelrelaxierender, antiepileptischer, antiphlogistischer und analgetischer Wirkung. Gleichzeitig haben die Verbindungen eine verhältnismäßig niedrige Toxizität. Zur Herstellung von Arzneipräparaten werden die Verbindungen der Erfindung üblicherweise konfektioniert. 35

Die Verbindungen können oral oder parenteral gegeben werden.

_L 130008/0802

Die Beispiele erläutern die Herstellung und Eigenschaften- der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die Herstellung von Arzneipräparaten.

5 Beispiel 1

2-Dimethylcarbamoylmethyl-3-methyl-5-methoxybenzo[b]furan ^: (Verbindung A)

O.

CH₂CON

Ein Gemisch von 11,1g 3-Methyl-5-methoxybenzo[b]furyl-2-essigsäure und 20 ml Thionylchlorid wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Danach wird überschüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in 20 ml Diäthyläther aufgenommen und die erhaltene Lösung innerhalb 1 Stunde unter Eiskühlung in 50 ml einer 20prozentigen wäßrigen Lösung von Dimethylamin eingetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Als Entwicklungslösungsmittel wird ein 1 : 1-Gemisch von Cyclohexaii und Diäthylamin verwendet. Die prodükthaltigen Fraktionen werden unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 7,0 g (57 % d. Th.) der rohen Titelverbindung in kristalliner Form erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus 200 ml η-Hexan werden 4,3 g reine Titelverbindung erhalten. Die ümkristallisationsausbeute beträgt 61 %. F. 78 bis 79°C. IR-Spektrum (KBr-Pressling): 2910, 1645, 1480, 139Ο, 1205,

820 cm"¹

NMR-Spektrum (CDCl₃, 5, ppm): 2,13(s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 3,72(s, 2H), 3,75 (s, 3H) 6,63-7,40 (m, 3H).

130008/0802

t ^C14^Hr?^NO3'* CHN

ber.r 67,99 6,93 5,66

gef.: 67,84 7,23 5,8Ο

Beispiel 2 5

2-Dimethylcarbamoy!methyl-3,5-dimethylbenzo[b]furan (Verbindung B)

CH₃

f r\ \ w

CH₂CON(CH₃)

t5 Eine Lösung von 1O,0 g 3,5-Dimethylbenzo[b]furyl-2-essigsäure und 5,7 g N-Hydroxysuccinimid in 200 ml Tetrahydrofuran wird unter Eiskühlung mit 10,5 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und 5 Stunden gerührt. Danach wird das Re-* aktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 150 ml Äthylacetat versetzt und von unlöslichen Substanzen abfiltriert. Das Filtrat wird innerhalb 30 Minuten unter Eiskühlung und starkem Rühren in 100 ml einer 20prozentigen wäßrigen Lösung von Dimethylamin eingetropft. Nach beendeter Zugabe und Umsetzung wird die wäßrige Phase abgetrennt und die Äthylacetatlösung getrocknet und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 7,0 g (62 % d.Th.) der kristallinen rohen Titelverbindung erhalten. Nach dem Umkristallisieren des Rohprodukts aus 150 ml η-Hexan werden 6,0 g reine Verbindung in einer Um-

kristallisationsausbeute von 86 % erhalten. F. 1O1 bis 103°C IR-Spektrum (KBr-Pressling, cm ) 2910, 1645, 1460, 1390,

1145, 800 cm"¹ NMR-Spektrum (CDCl₃₇ δ, ppm): 2,18 (s, 3H), 2,41 (s, 3H),

2,95(s, 3H), 3,O6(s, 3H), 3,79 (s, 2H), 6,85 - 7,42 (m, 3H) 35

_L 130008/0802 j

	—	C .	.16 -	7	H	3028291	N
NO₂;	72,63		7	,49	6,22
ber.:	72·,7Ο			,41	6,06
gef.: .

Beispiel 3

Z-Dimethylcarbamoylmethyl-S-methyl-S-pheny!benzo[b}furan (Verbindung C)

10

25 30 35

5,0 g 3-Methyl-5-phenylbenzo[b}furyl-2-essigsäure werden mit einem Gemisch aus 20 ml Methanol und 3,6 g einer 28prozentigen Lösung von Natriummethylat in Methanol versetzt. Danach wird das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Hierauf werden 2,0 g Dimethylcarbamoylchlorid zugegeben, und das Gemisch wird 3 Stunden auf 100 C sowie 10 Minuten auf 150°C erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Chloroform versetzt und 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die heiße Chloroformlösung dekantiert und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 5,1 g (92 % d. Th.) der rohen kristallinen Titelverbindung erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus 150 ml Ligroin werden 4,2 g der reinen Verbindung in einer Umkristallisationsausbeute von 82 % erhalten; F. 96,5 bis 98°C.
IR-Spektrum (KBr-Pressling): 2920, 1650, 1470, 1395, 1140,

780 cm .

NMR-Spektrum (CDCl₃, 6,ppm): 2,16(s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,89(s, 3H), 3,68(s, 2H), 7,1O- 7,73 (m, 8H) C₁₉H₁₉NO₂; CHN

ber.: 77,79 6,53 4,77

gef.: 78,18 6,52 4,60

130008/0802

1 Beispiel4

2-Dimethylcarbamoylmethyl-3-methyl-5-fluorbenzo[b]furan (Verbindung D)

r· 0-"^ CH₂CON (CH₃)

Ein Gemisch von 5,0 g 3-Methyl-5-fluorbenzo[b]furyl-2-essigsäure und 10 ml Thionylchlorid wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird überschüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 10 ml Dimethylformamid aufgenommen und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser versetzt und 1 Stunde im Eisbad gekühlt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert. Es werden 4,7 g (83 % d.Th.) der rohen kristallinen Titelverbindung erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus einem 1 : 1 Gemisch von 25 ml Wasser und Methanol werden 4,0 g reine Verbindung in einer Umkristallxsationsausbeute von 85 % erhalten; F. 88 bis 90°C.

IR-Spektrum (KBr-Pressling): 2910, 1645, 1460, 1390, 1175,

805 cm"¹.

NMR-Spektrum (CDCl₃, δ,ppm): 2,13(s, 3H), 2,92 (s, 3H), 3,O2(s, 3H), 3,76(s, 2H), 6,63 - 7,43(m, 3H)

2 '	66	C	6	H	5	N	8	F
ber.:	66	,37	5	,00	6	,96	7	,08
gef.:	,40	,91	,00	,92

Beispiel5 Bestimmung der akuten Tpxizität

Männliche Mäuse des dd-Stammes mit einem Gewicht von 19 bis 21 g und männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 170 bis 190 g werden in Gruppen von jeweils 3 bis 6 Tieren für die Versuche verwendet. Die Testverbindungen werden in

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- .18 -

O,3prozentiger Carboxymethylcelluloselösung suspendiert und oral gegeben. Die Tiere werden beobachtet, und die LD-Werte werden aufgrund der Anzahl der nach 7 Tagen gestorbenen Tiere bestimmt. Die Vergleichsverbindung Benzydamin-HCl wird in Wasser gölöst und ebenfalls oral gegeben.

In den Beispielen 6, 7 und 8 werden die Testverbindungen in gleicher Weise gegeben. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt.

Tabelle I

Testverbindung	^LD50 mg/Kg p.o.	Mans	Rat-+-?*	—
Ä	> 1000	> 3000
B	> 3000	-
C	> 1000	-
D	> 1000	< 1500
. Benzydamin> — HCl	500 - 1000

Beispiel 6
Bestimmung der muskelrelaxierenden Wirkung

Für die Versuche werden Gruppen von 5 männlichen Mäusen des dd-Stammes mit einem Körpergewicht von 19 bis 21 g verwendet. Diejenigen Mäuse, die während eines Zeitraumes von 3 Minuten auf einem Stab mit einem Durchmesser von 3 cm verbleiben, der sich mit 5 U/min dreht, werden ausgewählt und zur Bestimmung der muskelrelaxierenden Wirkung nach 1, .· 2 und ^: 4 Stunden nach Verabfolgung der Testverbindung untersucht. Es werden folgende Methoden verwendet.

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t Falltest auf einem Drahtnetz mit 45 Neigung

Jede Maus wird auf ein Drahtnetz mit 45° Neigung gesetzt, um zu bestimmen, ob die Maus vom Drahtnetz herunterfällt. 5

Greiftest

Man läßt die Mäuse sich mit ihren Vorderpfoten an einem Draht festhalten, und es wird festgestellt, ob die Mäuse herabfallen.

Drehstabtest

Jede Maus wird auf einen sich drehenden Stab gesetzt und es wird bestimmt, ob sie innerhalb 2 Minuten von diesem Stab herunterfällt.

Jede Verbindung wird als signifikant muskelrelaxierend angesehen, wenn die Maus in den vorstehend beschriebenen Versuchen herunterfällt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt.

Tabelle II

Testverbindung	Dosis mg/kg, ρ.ο.	—————— ii Zahl der herunterfallenden Mäuse/5 unter suchte Mäuse (angegeben in der Reihenfolge Falltest, Greiftest und Drehstabtest), Zeit nach oraler Gabe, Std.	2	■ 4
A B C D Benzydamin- HCl	300 300 300 300 200	1	1.5, 2, 3 4, 5, 5 1.5, 3, 3 4.5, 5, 5 1, 0, 2	ο, ο, ι 0, 0, 0 0_f 0, 0 1, 1, 2 0, 0, 0
3, 2, 5 5, 5, 5 1.5, 2, 3 4.5, 5, 5 2, 0, 4

130008/0802

Beispiel?

Bestimmung der antikonvulsivischen Wirkung

Die antikonvulsivische bzw. antiepileptische Wirkung wird nach folgenden drei Methoden bestimmt:

(1) Maximaler Elektroschock-Test (MES-Test)

Für den Versuch werden Gruppen von IO männlichen Mäusen des dd-Stammes mit einem Körpergewicht von 22 bis" 24 g verwendet. Die Testverbindungen werden oral gegeben. Eine Stunde später werden die Mäuse durch Cornealelektroden 0,2 Sekunden elektrisch gereizt. 2000 Volt; 50 itiÄ) . Die Aktivität der Testverbindung wird ausgedrückt durch die prozentuale Unterdrückung der tonischen Krämpfe.

(2) Strychninkrampf-Test (SK-Test)

Für die Versuche werden Gruppen von 10 männlichen Mäusen des dd-Stammes mit einem Körpergewicht von 19 bis 21 g verwendet. Die Testverbindungen werden oral gegeben. 1 Stunde später wird den Tieren Strychnin subcutan in einer Dosis von 2 mg/kg gegeben. Die Aktivität der Testverbindung wird ausgedrückt durch die prozentuale Hemmung der tonischen Krämpfe. 25

(3) Antipentamethylentetrazol-Test (AP-Test)

Für die Versuche werden Gruppen von jeweils 10 männlichen Mäusen des dd-Stammes mit einem Körpergewicht von 19 bis ^ 21 g verwendet. Die Testverbindungen werden oral gegeben. 1 Stunde später wird den Tieren Pentamethylentetrazol subcutan in einer Dosis von 120 mg/kg injiziert. Die Aktivität der Testverbindung wird durch die prozentuale Unterdrückung

der tonischen Krämpfe ausgedrückt.
35

_L 130008/0802 j

Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengefaßt.

Tabelle III

~l

Testverbin dung	MES-Test	% Hem mung	SK-Test	% Hem mung	■ AP-Test	% HeitiT mung
A B C D Benzydamin - HCl	Dosis mg/kg, p.o.	30 80 100 85 100	Dosis rogAg,, P.O..	60 88 70 57 70	-Dosis ng Ag, p.o.	40 90 30 80 0
100 100 100 100 100	300 300 300 300 100	150 150 150 - 150 200

²⁰ Beispiele

Bestimmung der antiphlogistischen und analgetischen Wirkung

(1) Antiphlogistische Wirkung

Für die Versuche werden Gruppen von 5 weiblichen Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 130 bis 150 g verwendet. 1 Stunde nach der Gabe des Arzneistoffes wird subplantar in die rechte Hinterpfote 0,1 ml einer Iprozentigen wäßrigen Carrageenin-Suspenslon injiziert. Das Volumen der Pfote wird vor und nach 3 Stunden durch Bestimmung der verdrängten Menge an Quecksilber gemessen. Die Aktivität des Arzneistoffs wird ausgedrückt durch den prozentualen Unterschied zwischen dem der Versuchsgruppen und der Kontrollgruppen.

130008/0802

10

15 20 25 30

- 22 -

(2) Analgetlsche Wirkung

Für die Versuche werden Gruppen von 10 männlichen Mäusen des dd-Stammes mit einem Körpergewicht von 19 bis 21 g verwendet. 1 Stunde nach Verabfolgung der Testverbindung wird den Mäusen 0,2 ml einer O,7prοζentigen wäßrigen Essigsäure xntraperitoneal injiziert. 10 Minuten nach der Essigsäureinjektion wird die Anzahl der Krümmungen bei jeder Maus während 10 Minuten gezählt. Die Aktivität der Testverbindung wird ausgedrückt durch die prozentuale Hemmung der Zahl der Krümmungen gegenüber der Zahl der Krümmungen bei der Kontrollgruppe;

Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengefaßt.

Tabelle IV

ι Testverbindung	antiphlogist-ische Wirkung	%: Hemmung	analgetische Wirkung -	% Hemmung
! t	Dosis, mg/kg, - ρ.ο.	23,3	Dosis, mg/kg, p.ö.	83_?6
	300	10,2	150	24,0
j β'	300	20,4	150	48_;4
C	300	31,2	150	32_f9
D	300	20,9	150	95_?2 ■
Benzydamin-. HCl	400	400

35

130008/0802

1 Beispiel 9

Mit der nachstehend angegebenen Rezeptur werden 10 000 Tabletten in üblicher Weise hergestellt. Jede Tablette enthält 50 mg Arzneistoff.

2-Dimethylcarbamoylmethyl-3-methyl-5-methoxybenzo[b]furan 500 g

Lactose 343 g

Carboxymethylcellulose Calciumsalz 93 g

Magnesiumstearat 4 g

Talkum 8 g

Polyvinylalkohol 25 g

Methylcellulose 25 g

Glycerin 2 g

Farbstoff Spur

Beispiel 10

Mit der nachstehend angegebenen Rezeptur wird in üblicher Weise ein Puder hergestellt:

2-Dimethylcarbamoylmethyl-3,5-

dimethylbenzotb]furan 150 g

D-Mannit 85Og

Beispiel 11

Mit der nachstehend angegebenen Rezeptur werden Kapselpräparate hergestellt.

2~Dimethylcarbamoyl-3-methyl-5-

fluorbenzo/b/furan 100 mg pro Kapsel

mikrokristalline Cellulose 30 mg pro Kapsel

Magnesiumstearat 3,6 mg pro Kapsel

Talkum 3,6 mg pro Kapsel

130008/0802 J

Beispiel 12

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (E) bis (S) werden in gleicher Weise wie im. Verfahren A in Beispiel 1 hergestellt. Die Ausgangsverbindungen sind nachstehend in Tabelle V

angegeben.

2-(Methylcarbamoyl)-methyl-3-methyl-S-fluorbenzo[b]furan (Verbindung E)

CH„CONHCH, 2 3

P. 170 bis 172°C (umkristallisiert aus Toluol) IR-Spektrum (KBr-PressLing): 380, 1645, 1570, 1465, 1165,

805 cm"¹ NMR-Spektrum (CDCl₃, 6, ppm): 2,17(s, 3H), 2,78 (d, 3H),

3,67(s, 2H), 5,8O(breit, 1H), 6,60 - 7,60 (m, 3H)

0„F;	. C	H	N
ber.:	65,15	5,47	6,33
gef.:	64,99	5,49	6,40

2-(Äthylcarbamoyl)-methyl-3-methyl-5-fluorbenzo[b]furan (Verbindung F)

^ ^ IL CH₂CONHCH₂CH₃

F. 155 bis 158°C (nach Umkristallisation aus Toluol). IR-Spektrum (KBr-Pressling): 3270, 1645, 1570, 1465, 1190,

810 cm 35

L 130008/0802

1 NMR-Spektrum (CDCl₃, δ, ppm); 1,1O(t, 3H), 2,17 (s, 3H),

3,03 - 3,5O(m, 2H), 3,65 (s, 2H), 5,90 (breit, 1H), 6,67 - 7,50 (m, 3H)

O₂F;	66	C	6	H	5	N
ber.:	66	/37	6	,00	6	/96
gef.:	,42	,10	/01

2-(n-Propylcarbamoyl)-methy1-3-methyl-5-fluorbenzo[b]furan 10 (Verbindung G)

CH₂CONHCh₂CH₂CH₃ 15

F. 132 bis 134°C (nach Umkristallisation aus CCl₄) IR-Spektrum (KBr-Pressling): 3280, 1645, 1555, 1475, 1190,

810 cm"¹ ₂₀ NMR-Spektrum (CDCl₃, δ, ppm): 0,87(t, 3H), 1,20 - 1,80

(m, 2H), 2,17(s, 3H), 3,2O(q, 2H), 3,65(s, 2H), 5,9O(breit, 1H), 6,60 - 7,5O(m, 3H)

2- (sek. -Butylcarbaxioyl) -methyl-3-methyl-5-fluorbenzo [b] furan (Verbindung H)

^C1	4^H1	₆NO₂F;	67	C	6	H	5	N
		ber.:	67	/45	6	/47	5	,62
		gef.:	,33	,19	,88

qS^·CH₂CONHCH (CH₃) CH₂CH₃

-O

35 F. 153 bis 155 C (nach umkristallisation aus CCl₄)

L 130008/0802 J

! IR-Spektrum (KBr-Pressling): 3280, 1645, 1550, 1460, 1170,

805. cm"¹ . NMR-Spektrum (CDCl₃, δ, ppm): 0,83(t, 3H), 1,07 (d, 3H),

1,37(q, 2H), 2,17(s, 3H), 3,65(s, 2H), 3,60 - 4,2O(m, 1H), 5,5O(breit, 1H), 6,70 -

7,5O(m, 3H)

C₁₅H₁₈NO₂F;	68	C	6	H	5	N
ber.:	68	,42	7	,89	5	,32
gef.:	,31	,01	,09

2-(tert.-Butylcarbämoyl)-methyl-3-methyl-5-fluorbenzo[b]-furan (Verbindung I)

T^ Ί rf ^CH3

_O^\CH₂CONHC(CH₃) ₃

F. 176 bis 179°C (nach Umkristallisation aus Toluol) IR-Spektrum (KBr-Pressling): 3280, 1650, 1565, 1470, 1365,

800 cm"¹ NMR-Spektrum (CDCl₃, δ, ppm): 1,32(s, 9H), 2,17(s, 3H),

3,58 (s, 2H), 5,6O(breit, 1H), 6,70 - 7,50 (m, 3H) 25

C₁₅H₁₈NO₂F; C H N

ber.: 68,42 6,89 5,32

gef.: 68,28 6,77 5,21

2-(Diäthylcarbamoyl)-methyl-3-methyl-5-fluorbenzo[b]furan (Verbindung J)

_L 130008/0802 -J

F. 78 bis 8O°C (nach Umkristallisation aus n-Hexan) IR-Spektrum (KBr-Pressling): 297Q, 1640, 1460, 1255, 1160,

800 cm"¹.

NMR-Spektrum (CDCl₃,cf, ppm) : 1,13(t, 6H), 2,15 (s, 3H), 3,38 (q, 4H), 3,75(s, 2H), 6,70 - 7,50 (m, 3H)

2^F'	68	C	6	H	5	N
ber.:	68	,42	7	,89	5	,32
gef.:	,44	,00	,09

2-(Di-n-propylcarbamoyl)-metyl-3-methyl-5-fluorbenzofbl furan (Verbindung K)

F. 50 bis 53°C (nach umkristallisation aus n-Hexan) IR-Spektrum (KBr-Pressling): 2960, 1645, 1470, 1165, 1085,

800 cm . NMR-Spektrum (CDCl₃, δ , ppm): 0,90(t, 6H), 1,20 - 2,00 (m, 4H), 2,15(s, 3H), 3,32(t, 4H), 3,78(s, 2H), 6,70 - 7,5O(m, 3H)

C₁₇H₂₂NO₂F; CHN

ber.: 70,08 7,61 4,81

gef.: 69,87 7,39 5,02

2-(Di-isopropylcarbamoyl)-methyl-3-methyl-5-fluorbenzo[b] furan (Verbindung L)

CH₃

' ^vy ' _oJK CH₂CON [CH (CH₃J₂]

L 13000 8/0802

1 F. 99 bis 1O2°C (umkristallisiert aus η-Hexan).

IR-Spektrum (KBr-Pressling): 2970, 1630, 1450, 1335, 1175,

810 cm"¹

NMR-Spektrum (CCl₄, δ, ppm): 1,22(breit, 12H), 2,15(s, 3H), 5 3,65 (s, 2H), 3,00 - 4,50(breit, 2H), 6,60 -

7,4O(m, 3H),

C₁₇H₂₂NO₂F? CHN

ber.: 70,08 7,61 4,81

10 gef.: 70,05 7,56 5,10

2- (Di-n-butylcarbamoyl) -inethyl-3-methyl-5-fluorbenzo [bl furan (Verbindung M)

15 ν /\ CH₃

0 s^ CH₂CON (CH₂CH₂CH₂CH₃)

Die Verbindung ist bei Raumtemperatur ein öl. IR-Spektrum (NaCl-Küvette): 2960, 1650, 1460, 1250, 1185,

805 cm"¹.

NMR-Spektrum (CDCl₃, 6, ppm): 0,50-1,90 (m, 14H), 2,12(s, 3H), 3,3O(t, 4H), 3,73(s, 2H), 6,60 - 7,40 (m, 3H)

C₁₉H₂₆NO₂F; CHN

ber.: 71,44 8,20 4,38

gef.: 71,43 8,11 4,42

30 2-(Di-isobutylcarbamoyl)-methyl-S-methyl-ö-fluorbenzo[b]furan (Verbindung N)

CH₃

9ΧΛ

35 \-/-^0-^ CH₂CON [CH₂CH

_L 130008/0802

F. 58 bis 6O°C (nach Umkristallxsation aus η-Hexan) IR-Spektrum (KBr-Pressling): 2960, 1645, 1465, 1230, 1175,

800 cm"¹

NMR-Spektrum (CDCl₄,δ, ppm): 0,78, 0,88 & 0,98 (drei Peaks, 12H), 1,50 - 2,3O(m, 2H), 2,12(s, 3H), 3,13 (d, 4H), 3,67 (s, 2H), 6,60 - 7,4O(m, 3H)

ber.: gef.:

CHN
71,44 8,20 4,38 71,57 8,31 4,39

2-(N-Methyl-N-n-butyl)-carbamoylmethyl-S-methyl-S-fluorbenzo [b] furan (Verbindung 0)

CH₂CON(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃

Die Verbindung ist bei Raumtemperatur ein öl. IR-Spektrum (NaCl-Küvette): 2930, 1650, 1460, 1250, 1170,

805 cm"¹ NMR-Spektrum (CCl₄,δ, ppm): 0,60 - 1,80(m, 7H), 2,10(s, 3H), 2,82 & 2,95 (zwei Peaks, 3H), 3,27(t, 2H), 3,65(s, 2H), 6,60 - 7,4O(m, 3H)

^C1	6^H2O^NO2^F<·	69	C	7	H	5	N
	ber.:	69	,29	6	,27	4	,05
	gef.:	,14	,98	,96

2-(Isopropylcarbamoyl)-methyl-3-methyl-5-fluorbenzo[b]furan (Verbindung P)

CH₂CONHCH(CH₃)

130008/0802

F. 175 bis 176°C (umkristallisiert aus Benzol/Methanol) IR-Spektrum (KBr-Pressling): 3300, 2980, 2840, 1655, 1370,

1225 cm"¹

NMR-Spektrum (CDCl₃, δ, ppm): 1,11(d, 6H), 2,16 (s, 3H), 3,63(s, 2H), 3,70-4,30(m, 1H), 5,6O(breit, 1H),

6,70 - 7,50 (m, 3H)

0„F;	67	C	6	H	5	N
ber.:	67	,45	6	,47	5	,62
gef.:	,63	,48	,53

2-(Isopropylcarbamoyl)-methyl-S-methyl-S-methoxybenzo[b] furan (Verbindung Q)

CH₂CONHCH

F. 151 bis 152°C (umkristallisiert aus Äthylacetat) IR-Spektrum (KBr-Pressling): 3300, 2980, 2840, 1655, 1370,

1225 cm"¹

NMR-Spektrum (CDCl₃, δ, ppm): 1,10(d, 6H), 2,16 (s, 3H),

3,62(s, 2H), 3,82(s, 3H), 3,70 - 4,3O(m, 1H), 5,7O(breit, 1H), 6,70 - 7,40 (m, 3Ή)

C₁₅H₁₉NO₃; ber.:	68	C ,94	7	H ,33	5	N ,36
gef.:	68	,69	7	,58	5	,50

2-(Isopropylcarbamoyl)-methyl-3-methyl-5-pheny!benzo[b]furan (Verbindung R)

^ ^ JL /\ ^ CH₃

CH₀CONHCH (CH-J.,

L 130008/080 2 j

1 F. 197 bis 198°C (ximkristallisiert aus Äthylacetat) IR-Spektrum (KBr-Pressling): 3310, 2975, 1645, 1460, 1350,

1210 cm"¹

NMR-Spektrum (CDCl₃, 5, ppm): 1,10(d, 6H,) 2,25 (s, 3H), 5 3,67 (s, 2H), 3,70 - 4,3O(m, 1H), 5,60 (breit,

1H), 7,20 - 7,80 (m, 8H)

C₂₀H₂₁NO₂; CHN

ber.: 78,14 6,89 4,56

10 gef.: 77,57 6,98 4,73

2-(Isopropylcarbamoyl)-methyl-3,5-dimethylbenzo[b]furan (Verbindung S)

15 Jn /\ CH₃

Ol 1

CH₂CONHCH

20 F. 179 bis 180°C (umkristallisiert aus Äthanol) IR-Spektrum (KBr-Pressling): 3280, 2975, 1650, 1470, 1365,

795 cm"¹ NMR-Spektrum (CDCl₃, δ, ppm): 1,08(d, 6H), 2,17 (s, 3H),

2,47(s, 3H), 3,62(s, 2H), 3,70 - 4,3O(m, 1H), 25 5,6O(breit, 1H) , 6,90 - 7,5O.(m, 3H)

C₁₅H₁₉NO₂; ber. : gef. :

	C	7	H	5	N
73	,44	8	,80	5	,71
73	,52	,04	,82

L 130008/0802 J

ω οι

to οι

to ο

οι

Tabelle V

ω ο ο ο οο

Produkt	Edukt (II)	5,0 g	SOCl	Edukt	(III)	Ausbeute	(%)
E		10,0	(ml)			(g)	88
P	3-Methyl-5-fluorbenzoi/b7 furyl-2-essigsäure ,	10,0	10	Methylamin, 10 ml (40 % wäßrige Lösung		4,7	89
G	Il	10,0	20	Äthylamin,	12	10,1	91
H	Il I	5,0	20	n-Propylamin,	10	10,9	96
I	Il	5,0	20	sek.-Butylamin,	12	12,1	84
J	Il f	5,0	10	tert.-Butylamin,	10	5,3	84
K	Il	5,0 g	10	Diäthylamin,	10	5,3	60
L	Il	5,0	10	Di-n-propylamin,	10	4,2	74
M	Il	5,0	10	Di-isopropylamin,	10	5,2	98
N	Il	5,0	10	Di-n-butylamin,	10	7,5	98
0	Il r	10,4	10	Di-isobutylamin,	lo	7,5	86
P	Il	11,0	10	Methyl-n-butylamin,	10	5,7	88
Q*	Il	13,3	20	Isopropylamin,	lo	11,0	82
R	3-Methyl-5-methoxy- benzo^b/furyl-2-essig- säure ,	10,2	20	Isopropylamin,	10	10,7	86
S	3-Methyl-5-phenylbenzo- /b/furyl-2-essigsäure ,	20	Isopropylamin,	10	13,2	84
3,5-Dimethylbenzo'/b7- furyl-2-essigsäure ,	20	Isopropylamin,	10	10,3

U) to

CO O N) CO K) CO

' J

Claims

VOSSIUS · VOSSIUS TAUCHNER · KiIUNEMANN · RAUH

SI E B ERTSTRASSE 4 · SOOO MÜNCHEN 86 · PHONE: (O89) 47 4O75 CABLE: BENZOLPATENT MÖNCHEN -TELEX 5-29 45 3 VOPAT D

u.Z.: P 721 (Vo/kä) , "· \_r\\

Case: 255-4

KYOWA HAKKO KOGYO CO., LTD. 10 Tokyo, Japan

" 3-Methylbenzo[b]furyl-2-acetamide und ihre Verwendung als

Muskelrelaxantien "

Priorität: 26. 7. 1979, Japan, Nr. 94 180/79 12. 3. 1980, Japan, Nr. 30 312/80

on Patentansprüche

\1 . \ 3-Methylbenzo[b]furyl-2-acetamide der allgemeinen Formel I—

I V—¹N. I II

(I)

in der R, einen C-^-Alkylrest, einen C-.-Alkoxyrest,

eine Phenylgruppe oder ein Halogenatom und R„ und R , die gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome oder C, .-Alkylreste darstellen, und wobei einer der Reste R₂ und R- einen Alkylrest bedeutet, wenn der andere Rest ein Wasserstoffatom

³⁵ ist.

130 008/0802

1 2. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Muskelrelaxantien.

3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 5 einer Verbindung gemäß Anspruch

130008/0802

L . ^J