DE3028291C2 - 3-Methylbenzo[b]furyl-2-acetamide und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

3-Methylbenzo[b]furyl-2-acetamide und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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DE3028291C2
DE3028291C2 DE3028291A DE3028291A DE3028291C2 DE 3028291 C2 DE3028291 C2 DE 3028291C2 DE 3028291 A DE3028291 A DE 3028291A DE 3028291 A DE3028291 A DE 3028291A DE 3028291 C2 DE3028291 C2 DE 3028291C2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

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Description

in der R1 einen C,- bis Cj-Alkylrest, einen Ci- bis C3-Alkoxyrest, eine Phenylgruppe oder ein Fluoratom und R2 und RJ gleich oder verschieden sind und Cibis Cj-Alkylreste darstellen.
2. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
Aus der US-PS 4126 625 sind 3-Methylbenzo[b]furyl-2-essigsäuren der allgemeinen Formel
CH3
CH2—COOH
(A)
der 5-Stellung substituiert sind, und die eine muskelrelaxlerende, antiepileptische, antlphlogistlsche und analgetische Wirkung zeigen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst. Die Erfindung betrifft somit den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
In den erilndungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können die Substituenten folgende spezielle Bedeutungen haben:
R1 kann eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe, eine Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy- oder Isopropoxygruppe, eine Phenylgruppe oder ein Fluoratom sein. Die Reste R2 und R3 können Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppen bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus den entsprechenden 3-MethyI-"benzo[b]furyl-2-essigsäuren der allgemeinen Formel II
bekannt, in der R1' ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Cycloalkoxy-, Alkenyl-, AIkenyloxy- oder Cyclohexenyloxyrest, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe, eine Trlfluormethylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet. Es Ist angegeben, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel A antlphlogistlsche und analgetlsche Wirkung besitzen.
Der Erfindung Hegt die Aufgabe zugrunde, bestimmte 3-Methylbenzo[b]furyl-2-acetamide zu entwickeln, die In
R1
CH3
CH2-COOH
in der R1 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen For mel II sind beispielsweise In der US-PS 41 26 625 sowie In den JP-OS 10 256/77,10 257/77, 10 258/77,10 259/77, 10 260/77 und 26 326/78 beschrieben.
Fünf typische Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II sind nachstehend beschrieben.
(A) Umsetzung eines Säurehalogenlds der Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Amin der allgemeinen Formel III
R'
R3
R1 und R1 haben die vorstehend angegebene Bedeutung. Die Umsetzung erfolgt nach folgendem Reaktionsschema:
CHj
CH2-CO3H
(Π)
CH3
CH2-COX
CH3
CH2-CO-N^
(D
(B) Kondensation der Verbindungen Jer allgemeinen Formel Il mit einem AmIn der allgemeinen Formel III In Gegenwart eines Kupplungsmlttels nach folgendem Reaktlonsschema:
R'
<■
z. B. DCC
-» ω
+ HN
CH2-COOH DCC = Dicyclohexylcarbodiimid.
(C) Kondensation eines aktiven Esters der Verbindun- allgemeinen Formel III nach folgendem Reaktionsgen der allgemeinen Formel II mit einem AmIn der 10 schema:
CH3
CH2-COOH
(D) Kondensation einoj gemischten Säureanhydrids der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem Amin der allgemeinen Formel III nach folgendem Reaktionsschema
(E) Verfahren unter Verwendung eines Säureazlds einer dem Reaktionsschema:
Verbindung der allgemeinen Formel II nach folgen- js
-(D
CH2-CON3
Das Säureazid wird hergestellt aus einem Säurehalogenld (vgl. Verfahren A), aus einem Säurehydrazld, das sich unmittelbar von einer Verbindung der allgemeinen Formel II ableitet, oder aus einem Säurehydrazld, das sich aus einer Verbindung der allgemeinen Formel II über einen Ester ableitet.
♦ (IX)
CH2-CO-NHNH2
(vm)
(VIT)
(R4 bedeutet einen Ci- bis C4- Alkylrest.)
Weiterhin bestehen mehrere Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Verfügung, bei denen keine Amine eingesetzt werden. Beispielsweise können die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Reste R2 und R3 Methylgruppen bedeuten, nach folgenden Verfahren hergestellt werden:
(F) Verfahren unter Verwendung von Hexamethylphosphorsäiretrlamld nach Chem.Ind. (London), 1966, S. 1529.
(G) Verfahren unter Verwendung einer Lösung von Phosphorpentoxid in Dimethylformamid; vgl. Monatsh. Chem., Bd. 99 (1968), S. 1799.
(H) Umsetzung eines Alkalimetallsalzes einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit Dimethylcarbamoylchlorid; vgl. J. Org. Chem., Bd. 28 (1963), S. 232.
(J) Umsetzung eines Säurehalogenids einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit Ν,Ν-Dimethyiformamid; vgl. J. Am. Chem. Soc, Bd. 76 (1954), S. 1372.
Die Verfahren (A) bis (E) werden nachstehend näher erläutert.
Verfahren A:
Eine Verbindung der allgemeinen Formel II wird in ein Säurehalogenld der allgemeinen Formel IV überführt. Diese Umsetzung kann in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol, Xylol, Dläthyläther, Diisopropyläther. Tetrahydrofuran, Pyridin oder Trtäthylamin, oder auch In Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Im allgemeinen erfordert die Umsetzung keine speziellen Katalysatoren. Die Umsetzung kann jedoch durch Zusatz von Zinkchlorid, Pyridin, Jod oder Trläthylamin in katalytischen bis äqulmolaren Mengen beschleunigt werden. Die Umsetzung wird im aligemeinen bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Reaktlonsgemisches oder des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Sie ist innerhalb etwa 30 Minuten bis 5 Stunden beendet.
Das Amin eier allgemeinen Formel II! wird mit der Verbindung der allgemeinen Formel IV in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Das Amin kann In gasförmiger oder flüssiger Form oder gelöst In Wasser oder in einem Inerten Lösungsmittel zugegeben werden. Vorzugswelse wird das AmIn In einer Menge von mindestens 2 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel IV eingesetzt, und dient gleichzeitig als Halogenwasserstoffacceptor. Ein tertiäres AmIn, wie Triäthylamln, oder Pyridin kann als Lösungsmittel sowie als Halogenwasserstoffacceptor dienen. Die Umsetzung verläuft glatt. Vorzugswelse wird sie bei Temperaturen von -30° C bis Raumtemperatur durchgeführt.
Verfahren B:
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit dem Amin der allgemeinen Formel III wird In Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie Dlcyclohexylcarbodilmld (DCC) In äqulmolarer Menge, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel II, durchgeführt. DCC kann In einer Menge von 2 bis 5 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel II eingesetzt werden, um die Reaktion zu beschleunigen und die Bildung von Acylharnstoff zu unterdrücken. Nach beendeter Umsetzung wird das überschüssige DCC durch Umsetzung mit Essigsäure entfernt.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit dem Amin der allgemeinen Formel III In äqulmolarer Menge wird gewöhnlich tn Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol, Xylol, Diäthytäther, piisopropyiäther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Äthylacetat oder Dimethylformamid und In Gegenwart einer äqulmolaren Menge DCC durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von -20 bis 30° C, die Reaktionszelt beträgt 30 Minuten bis 5 Stunden. Erfordertichenfalls wird die Umsetzung weitere 2 bis 20 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Sofern es schwierig Ist, ein gasförmiges oder flüssiges Amin in genau äquimolarer Menge, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel II, einzusetzen, werden die Verbindung der allgemeinen Formel II und DCC vorher in einem der vorgenannten Lösungsmittel miteinander umgesetzt. Sodann wird das Amin zugegeben. Auch in diesem Fall entstehen die Verbindungen der allgemeinen Formel I in guter Ausbeute. Bei dieser Umsetzung kann eine wäßrige Lösung des Amins verwendet ν :,rden. Sofern das verwendete Lösungsmittel mit Wasser nicht mischbar ist, wird das Gemisch kräftig gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird der entstandene Dicyclohexylharnstoff (DCH) abfiltriert. Sofern DCH im verwendeten Lösungsmittel gut löslich 1st, wird dieses Lösungsmittel abdestilliert und durch ein schlechteres Lösungsmittel für DCH, wie Methylenchlorid oder Äthylacetat, versetzt und das ausgefällte DCH abfiltriert. Bei Verwendung von Carbonyldllmidazol (CDI) als Kupplungsmittel kann die Umsetzung in praktisch gleicher Weise durchgeführt werden. Das Lösungsmittel soll wasserfrei sein. Als Nebenprodukte werden bei der Umsetzung lediglich Kohlendloxid und Imidazol gebildet. Das Kohlendloxid entweicht gasförmig, während das Imidazol aus dem Reaktionsgemisch durch Waschen mit wäßriger Säure abgetrennt werden kann.
Verfahren C:
Ein aktiver Ester der allgemeinen Formel V kann durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeiner^ formel II mit einer äquimolaren Menge N-Hydroxysucclnlmid (NOS) In Gegenwart einer äqulmolaren Menge DCC im gleichen Lösungsmittel, wie Im Verfahren B hergestellt werden. Die Reaktiorwtemperatur liegt im
« Bereich von -250C bis Raumtemperatur, die Reaktionszelt beträgt 30 Minuten bis 3 Stunden. Erforderlichenfalls kann die Umsetzung weitere 3 bis 20 Stunden fortgesetzt werden. Das ausgefällte DCH wird in gleicher Welse wie Im Verfahren B abfiltriert. Es wird eine Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel V erhalten. Gegebenenfalls kann das Lösungsmittel abdestilliert werden. Es hinterbleibt die rohe Verbindung der allgemeinen Formel V a! ■ Öl oder In kristalliner Form. Die Reinigung dieser Verbindung kann durch Chromatographie oder Umkristalllsation erfoi^en. In der Praxis wird d'e rohe Verbindung der allgemeinen Formel V nach dem Abflltricren des DCH als Lösung In die nächste Stufe zur Umsetzung mit dem AmIn eingesetzt. Das AmIn wird In gleicher Welse wie In uen Verfahren A und B zugegeben. Die Umsetzung wird bei Temperaturen Im Bereich von -25° C bis Raumtemperatur durchgeführt, d',i Reaktionszeit beträgt 30 Minuten bis 3 Stunden. Erforderlichenfalls kann die Umsetzung weitere 2 bis 20 Stunden fortgesetzt werden. Das bei der Umsetzung enstehende Nebenprodukt NOS läßt sich leicht durch Auswaschen des Reaktlonsgemisches mit wäßriger Natrlumblcarbonatlösung abtrennen. In ähnlicher Welse wie vorstehend beschrieben, können andere aktive Ester aus beispielsweise p-Nl-
trophenol, 2,4,5-1 rlchlorphenol oder N-Hydroxyphthalimid, hergestellt werden. Die Umsetzung dieser aktiven Ester mit dem AmIn kann In gleicher Welse wie mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V durchgeführt werden.
Verfahren D:
Das gemischte Säureanhydrid der allgemeinen Formel VI wird durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer äquimolaren Menge Chlorameisensäureäthylester In Gegenwart einer äquimolaren Menge einer Base, wie Trläthylamln, Tri-n-butylamln oder N-Methylmorpholln, In einem Inerten Lösungsmittel hergestellt. Als Lösungsmittel kommen die gleichen wasserfreien Lösungsmittel In Frage, wie Im Verfahren B. Die Reaktionstemperatur Hegt Im Bereich von -20 bis 15" C. Gewöhnlich Ist die Umsetzung auch nach beendeter Zugabe des Chlorameisensüureäthylesters beendet. Die erhaltene Reaktionslösung kann ohne Isolieren des Zwischenprodukts der allgemeinen Forme! VI mii dem AmIn der allgemeinen Formel III umgesetzt werden. Der Zusatz des Amins erfolgt bei der gleichen Temperatur. Die Reaktionszelt beträgt gewöhnlich 30 Minuten bis 2 Stunden. Erforderlichenfalls kann die Umsetzung noch länger durchgeführt werden. Die Verwendung eines gemischten Säureanhydrids aus einer Verbindung der allgemeinen Formel Il und einem Chlorkohlensäurealkylester, wie Chlorkohlensäurebutylester, einem organischen Säurechlorid, wie Isovaierylchlorld oder Plvaloylchlorid, oder einer anorganischen Säure, wie Phosphoroxychlorid oder Schwefeltrioxid. Hefen ebenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Verfahren E:
M) Das Säureazid der allgemeinen Formel IX wird durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit Natrlumazld hergestellt. Das Natrlumazid wird in einer Menge von !,! bis 1.5 Mo! pro Mo! der Verbindung IV verwendet. Die Umsetzung kann In c'nem inerten Lösungsmittel, wie Diäthyläther. Dllsopropyläther. Benzol. Toluol, Xyiol, Nitrobenzol, Äthanol, Isopropanol. Aceton, Methyläthylketon, Dloxan oder Tetrahydrofuran, allein oder gegebenenfalls Im Gemisch mit einer geringen Menge Wasser zum Auflösen des Natriumazids durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von -5 bis 15s C, die Reaktionszeit beträgt 30 Minuten bis 2 Stunden. Erforderlichenfalls kann die Umsetzung weitere 30 Minuten bis 2 Stunden fortgesetzt werden. Gewöhnlich wird die Verbindung der allgemeinen Formel IV zu einer Natrlumazldlösung unter Rühren zugegeben. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit tiswasser versetzt. Dabei fällt die Verbindung der allgemeinen Formel !X aus. Das Säureazid kann auch mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert und isoliert werden.
(2) Das Säureazid der allgemeinen Formel IX kann auch durch Umsetzung eines Säurehydrazids der allgemeinen Formel VIII mit salpetr'ger Säure hergestellt werden. In diesem Fall wird die Verbindung der allgemeinen Formel VIII in verdünnter Salzsäure oder Essigsäure gelöst, die 1 bis 1.1 molar pro Mol der Verbindung VIII Ist. Sodann wird die Lösung unter Rühren langsam mit einer kalten wäßrigen Natriumnitritlösung versetzt, die 1 bis 1,2 Mol Natriumnitrit pro MoI der Verbindung VIII enthält. Nach beendeter Zugabe wird die Umsetzung erforderlichenfaiis weitere 30 Minuten bis 2 Stunden fortgesetzt. Das Säureazid der allgemeinen Formel IX wird in kristalliner Form erhalten. Gegebenenfalls wird die Umsetzung In Gegenwart eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels, wie Diäthyläther, durchgeführt, um das Säureazid In die organische Phase zu verbringen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit Hydrazin In Gegenwart von DCC analog Verfahren B hergestellt.
Im allgemeinen werden die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII durch Umsetzung eines Esters der allgemeinen Formel VII mit einer wäßrigen, 1 bis 10 Mol Hydrazln-hydrat pro Mol der Verbindung VlI bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 1000C und einer Reaktionszelt von 30 Minuten bis 10 Stunden hergestellt. Die Verbindungen di:r allgemeinen Formel VII können durch Erhitzen einer Verbindung der allgemeinen Formel II In einem Alkohol und In Gegenwart katalytischer Mengen einer Säure, wie Schwefelsäure, Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure, hergestellt werden.
(3) Das ΑγπϊΓι wird mi! dsm SUursszid tier allgemeinen Formel IX in einem Molverhältnis von 1 bis 10 Mol pro Mol während 5 bis 48 Stunden bei Temperaturen von -10 bis 10° C umgesetzt. Das AmIn kann In gasförmiger Form oder In Form einer Lösung In einem Lösungsmittel zugegeben werden. Sofern das Säureazid der allgemeinen Formel IX als Lösung erhalten wird, kann diese Lösung unmittelbar eingesetzt werden.
Die erflnduriiiisgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel i werden In üblicher Welse aus dem Reaktlonsgemisch Isoliert und vorzugsweise aurch Säulenchromatograph Ic oder Umkrlstalllsatlon gereinigt.
Die erflndungsgemäßpn Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe mit starker muskelrelaxlerender, antleplleptlscher, antlphloglstlscher und analgetlscher Wirkung. Gleichzeitig haben die Verbindungen eine verhältnismäßig niedrige Toxlzltät. Zur Herstellung von Arzneipräparaten werden die Verbindungen der Erfindung üblicherweise konfektioniert. Die Verbindungen können oral oder parenteral gegeben werden.
L)Ie Beispiele erläutern die Herstellung und Eigenschaften der erl'Lndungsgemäßen Verbindungen sowie die Herstellung von Arzneipräparaten.
Beispiel 1
2-Dlmethylcarbamoylmethyi-3-methyl-5-methoxybenzo[b]furan (Verbindung A)
H3CO CH3
CH2-CO-NlCHj)2
Ein Gemisch von 11,1g 3-Methyl-S-methoxybenzo[b]furyl-2-essigsäure und 20 ml Thionylchlorid wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Danach wird überschüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in 20 ml Diäthyläther aufgenommen und die erhaltene Lösung Innerhalb 1 Stunde unter Eiskühlung in SO ml einer 20%igen wäßrigen Lösung von Dlmethylamin eingetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Chloroform extrahiert. Der Chlorofonmextrakt wird getrocknet und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch SSulenchrornatographie an Kieselge! gereinigt. Als Entwicklungslösungsmittel wird ein 1:1-Gemlsch von Cyclohexan und Diäthylamin verwendet.
Die produkthaltlgen Fraktionen werden unier vermindertem Druck eingedampft. Es werden 7,0 g (57% d. Th.) der rohen Tltelverblndung In kristalliner Form erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus 200 ml η-Hexan werden 4,3 g reine Tltelverblndung erhalten. Die Umkrlstalllsatlonsausbeute beträgt 61%. F. 78 bis 79° C.
IR Spektrum (KBr-Pressllng): 2910, 1645, 1480, 1390, 1205.820 cm-'
NMR-Spektrum (CDCIj, 5, ppm): 2.13 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,75 (■■, 3H), 6,63-7,40 (m. 3H).
ber.: gef.:
67,99 67,84
Beispiel 2
6,93 7,23
5,66 5,80
2-Dlmethylcarbamoylmethyl-3,5-dlmethylbenzo[b]furan (Verbindung B)
H3CO
CH3
CH2-CO-N(CHj)2
Eine Lösung von 10,0 g 3,5-Dlmethylbenzo[b]furyl-2-^sslgsäure und 5,7 g N-Hydroxysucclnlmld In 200 ml Tetrahydrofuran wird unter Eiskühlung mit 10,5 g Dlcyclohexylcarbodllmld versetzt und 5 Stunden gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 150 ml Äthylacetat versetzt und von unlöslichen Substanzen abfiltriert. Das Flltrat wird Innerhalb 30 Minuten unter Eiskü'niung und starkem Rühren in 100 ml einer 2G%igen wäßrigen Lösung von Dlmethylamln eingetropft. Nach beendeter Zugabe und Umsetzung wird die wäßrige Phase abgetrennt und die Äthylacetatlösung getrocknet und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 7,0 g (62% d. Th.) der kristallinen rohen Tltelverblndung erhalten. Nach dem Umkristallisieren des Rohprodukts aus 150 ml η-Hexan werden 6,0 g reine Verbindung In einer Umkristalllsatlonsausbeute von 86% erhalten. F. 101 bis 103" C.
IR-Spektrum (KBr-Pressllng, cnr1) 2910, 1645, 1460, 1390, 1145,800 cm-1
NMR-Spektrum (CDCl,, <5, ppm): 2,18 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 6,85-7,42 (m. 3H)
C14H17NO2;
ber.: gef.:
72,63
72,70
7,49 7,41
6,22 6,06
Beispiel 3
2-DlmethylcaΓbamoyImethyl-3-methyl-5-Dhenylbenzo[b]furan (Verbindung C)
CH3
CH2-CO-N(CHj)2
5,0 g 3-Methyl-5-phenylbenzo[b]furyl-2-esslgsäure werden mit einem Gemisch aus 20 ml Methanol und 3,6 g einer 28%lgen Lösung von Natrlummethylat In Methanol versetzt. Danach wird das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Hierauf werden 2,0 g Dlmethylcarbamoylchlorld zugegeben, und das Gemisch wird 3 Stunden auf 1000C sowie 10 Minuten auf 1500C erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Chloroform versetzt und 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die heiße Chloroformlösung dekantiert und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 5,1 g (92% d. Th.) der rohen kristallinen Tltelverblndung erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus 150 ml Ligroln werden 4,2 g der reinen Ver- bindung In einer Umkristalllsatlonsausbeute von 82% erhalten; F. 96,5 bis 98° C.
IR-Spektrum (KBr-Pressllng): 2920, 1650, 1470. 1395, 1140, 780 cm-1.
NMR-Spektrum (CDCl1, <5, ppm): 2,16 (s, 3H), 2,84 :n (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,68 (s. 2H), 7,10-7,73 (m, 8H)
CH11NOj; C H N
ber.: 77,79 6,53 4,77
gef.: 78,18 6,52 4,60
Beispiel 4
2-Dlmethylcarbamoylmethyl-3-methyl-5-fluorbenzo[b]furan (Verbindung D)
Ein Gemisch von
CH3
CH2-CO-N(CHj)2 5,0
3-Methyl-5-fluorbenzo[b) Thionylchlorid wird ! Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird überschüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestllllert. Der Rückstand wird In W ml Dimethylformamid aufgenommen und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser versetzt und 1 Stunde Im Eisbad gekühlt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert. Es werden 4,7 g (83% d. Th.) der rohen kristallinen Tltelverblndung erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus einem 1:1-Gemisch von 25 ml Wasser und Methanol werden 4,0 g reine Verbindung In einer Umkristalllsatlonsausbeute von 85% erhalten; F. 88 bis 90° C.
IR-Spektrum (KBr-Pressllng): 2910, 1645, 1460, 1390. 1175,805 cm-'.
NMR-Spektrum (CDCl3, <5, ppm): 2,13 (s, 3H), 2,92 (s. 3H), 3,02 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 6,63-7,43 (m, 3H)
C13H14NO2F; C H N F
ber.:
gef.: 		66,37
66,40 		6,00
5,91 		5,96
6,00 		8,08
7,92
Beispiel 5
Bestimmung der akuten 		Toxizität
Männliche Mäuse des dd-Stammes mit einem Gewicht von 19 bis 21 g und männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 170 bis 190 g werden in Gruppen von jeweils 3 bis 6 Tieren für die Versuche verwendet. Die Testverbindungen werden in 0,3%iger Carboxymethylcelluloselösung suspendiert und oral gegeben. Die Tiere werden beobachtet, und die LDSo-Werte aufgrund der
Anzahl der nach 7 Tagen gestorbenen Tiere bestimmt. Die Verglelchsverblndung Benzydamln-HCI wird In Wasser gelöst und ebenfalls oral gegeben.
In den Beispielen 6, 7 und 8 werden die Testverbindungen In gleicher Welse gegeben. Die Ergebnisse sind In Tabelle I zusammengefaßt.
Tabelle I
Testverbindung
LDso mg/kg p. o.
Maus Ratte
A >1000
, Β >3000
κ': ^- >1000
''■- D
Ti		 > 1000
\
!:: Benzydamin-HCI		 500-1000
Beispiel 6
>3000
< 1500
25
30
35
Bestimmung der rr.uskelrelaxlerenden Wirkung
Für die Versuche werden Gruppen von 5 männlichen Mäusen des dd-Stammes mit einem Körpergewicht von 19 bis 21g verwendet. Diejenigen Mäuse, die während eines Zeltraumes von 3 Minuten auf einem Stab mit einem Durchmesser von 3 cm verbleiben, der sich mit 5 U/min dreht, werden ausgewählt und zur Bestimmung der muskelrelaxlerenden Wirkung nach 1, 2 und 4 Stunden nach Verabfolgung der Testverbindung untersucht. Es werden folgende Methoden verwendet.
Falltest auf eine Drahtnetz mit 45° Neigung
Jede Maus wird auf ein Drahtnetz mit 45° Neigung gesetzt, um zu bestimmen, ob die Maus vom Drahtnetz herunterfällt.
Greiftest
Man läßt die Mäuse sich mit ihren Vorderpfoten an einem Draht festhalten, und es wird festgestellt, ob die -to Mäuse herabfallen.
Drehstabtest
Jede Maus wird auf einen sich drehenden Stab gesetzt und es wird bestimmt, ob sie innerhalb 2 Minuten von diesem Stab herunterfällt.
Jede Verbindung wird als signifikant muskelrelaxlerend angesehen, wenn die Maus In den vorstehend beschriebenen Versuchen herunterfällt. Die Ergebnisse sind In Tabelle II zusammengefaßt. so
Tabelle II
Beispiel 7 Bestimmung der intlkonvulslvlschen Wirkung
Die antikonvulsivische bzw. antleplleptlsche Wirkung wird nach folgenden drei Methoden bestimmt:
(1) Maximaler Elektroschock-Test (MES-Test)
Für den Versuch werden Gruppen von 10 männlichen Mäusen des dd-Stammes mit einem Körpergewicht von
ίο 22 bis 24 g verwendet. Die Testverbindungen werden oral gegeben. Eine Stunde später werden die Mäuse durch Cornealelektroden 0,2 Sekunden elektrisch gereizt. 2000 Volt; 50 mA). Die Aktivität der Testverbindung wird ausgedrückt durch die prozentuale Unterdrückung der
Ii tonischen Krämpfe.
(2) Strychnlnkrampf-Test (SK-Test)
Für die Versuche werden Gruppen von 10 männlichen Mäusen des dd-Stammes mit einem Körpergewicht von
™ \j ulS 21 g VCrwciluci. Die TcSiVcruifiuüfigcn Werden üt'äi gegeben. 1 Stunde später wird den Tieren Strychnin subcutan In einer Dosis von 2 mg/kg gegeben. Die Aktivität der Testverbindung wird ausgedrückt durch die prozentuale Hemmung der tonischen Krämpfe.
(3) Antlpentamethylentetrazol-Test (AP-Test)
Für die Versuche werden Gruppen von jeweils 10 männlichen Mäusen des dd-Stammes mit einem Körpergewicht von 19 bis 21 g verwendet. Die Testverbindungen werden oral gegeben. 1 Stunde später wird den Tieren Pentamethylentetrazol subcutan In einer Dosis von 120 mg/kg injiziert. Die Aktivität der Testverbindung wird durch die prozentuale Unterdrückung der tonischen Krämpfe ausgedrückt.
Die Ergebnisse sind In Tabelle III zusammengefaßt.
Tabelle III SK-Test AP-Test
Testver MES-Test Dosis % Hem- Dosis % Hem-
bindung Dosis % Hem- mg/kg, mung mg/kg, mung
mg/kg, mung p.o. p.o.
p.o.
100
100
100
100
Benzyd- 100
amin-HCl
30
80
100
85
100
300
300
300
300
60 88 70
57
100 70
150 150 150 150 200
40 90 30 80 0
Beispiel 8
Testver- Dosis Zahl der herunterfallenden
bindung mg/kg, Mäuse/5 untersuchte Mäuse (an- 55 Bestimmung der antlphiogistischen und analgetlschen
p. o. gegeben in der Reihenfolge Fall- Wirkung
test, Greiflest und Drehstabtest),
Zeit nach oraler Gabe, Std. (D Antiphloglstlsche Wirkung
1 2 4 Für die Versuche werden Gruppen von 5 weiblichen
Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 130 bis 150 g verwendet. 1 Stunde nach der Gabe des Arzneistoffes wird subplantar in die rechte Hinterpfote 0,1 ml einer l%lgen wäßrigen Carrageenln-Suspension Injiziert. Das Volumen der Pfoie wird vor und nach 3 Stunden durch Bestimmung der verdrängten Menge an Quecksilber gemesseri. Die Aktivität des Arzneistoffes wird ausgedrückt durch den prozentualen Unterschied zwischen dem der Versuchsgruppen und der Kontrollgruppen
A 300
B 300
C 300
D 300
Benzydamin-
HCI		 200
3, 2, 5 1.5, 2, 3 0, 0, 1
5, 5, 5 4, 5, 5 0, 0, 0
1.5,2,3 1.5,3,3 0,0,0
4.5, 5, 5 4.5, 5, 5 1, 1, 2
2, 0, 4 1, 0, 2 0, 0, C
(2) Analgetlsche Wirkung
Für die Versuche werden Gruppen von 10 männlichen Mäusen ues dd-Stammes mit einem Körpergewicht von bis 21 g verwendet. 1 Stunde nach Verabfolgung der Testverbindung wird den Mäusen 0,2 ml einer 0,7%lgen wäßrigen Essigsäure Intraperltoneal Injiziert. 10 Minuten nach der Essigsäureinjektion wird die Anzahl der Krümmungen bei jeder Maus während 10 Minuten gezählt. Die Aktivität der Testverbindung wird ausgedrückt durch die prozentuale Hemmung der Zahl der Krümmungen gegenüber der Zahl der Krümmungen bei der Kontrolliruppe.
Die Ergebnisse sind In Tabelle IV zusammengefaßt.
Tabelle IV antiphlogistische
Wirkung
Dosis, % Hem-
mg/kg, mung
p.o.		 23,3 analgetische
Wirkung
Dosis, % Hem-
mg/kg, mung
p.o.		 83,6
Testver
bindung		 300 10,2 150 24,0
A 300 20,4 150 48,4
B 300 31,2 150 32,9
C 300 20,9 150 95,2
D 400 400
Benzydamin-
HCl
Beispiel 12
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (E) bis (G) werden In gleicher Welse wie Im Verfahren A in Beispiel 1 hergestellt. Die Ausgangsverbindungen sind nachstehend In Tabelle V angegeben.
2-(Diäthylcarbamoyl)-methyl-3-rnethyl-5-fluorbenzo[b]furan (Verbindung E)
10
O'
CH,
CH2-CO-N(CH2CH3)Z
15
20
F. 78 bis 80°C (nach Umkrlstalllsatlon aus n-Hexan)
IR-Spektrum (KBr-Pressllng): 2970, 1640. 1460, 1255, 1160,800 cm-1.
NMR-Sprektrum (CDCi), ö, ppm). 1,13 (i, 6U), 2.15 (s, 3H), 3,38 (q, 4H). 3.75 (s, 2H), 6,70-7.50 (m. 3H)
25 C15H11NOjF;
ber.:
gef.:
68,42
68,44
6,89 7,00
5.32 5.09
2-(Di-n-propylcarbamoyl)-methyl-3-methyl-5-fluorbenzo[b]furan (Verbindung F)
30
Beispiel 9
Mit der nachstehend angegebenen Rezeptur werden 000 Tabletten In üblicher Welse hergestellt. Jede Tablette enthält 50 mg Arzneistoff.
2-Dlmethylcarbamoylmethyl-3-methyl-
5-inethoxybenzo[b]furan 500 g
Lactose 343 g
Carboxymethylcellulose Calclumsalz 93 g
Magnesiumstearat 4 g
Talkum 8 g
Polyvinylalkohol 25 g
Methylcelluiose 25 g
Glycerin 2 g
Farbstoff Spur
Beispiel 10
Mit der nachstehend angegebenen Rezeptur wird in üblicher Weise ein Puder hergestellt:
35
40 CH3
CH2-CO-N(CH2CH2CHj)2
F. 50 bis 53° C (nach Umkrtstallisatlon aus n-Hexan)
IR-Spektrum (KBr-Pressling): 2960. 1645. 1470. 1165, 1085,800 cm-'.
NMR-Spektrum (CDCl1, <5, ppm): 0,90 (t, 6H). 1,20-2,00 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 3,32 (t. 4H), 3.78 (s, 2H), 6.70-7,50 (m. 3H)
45 CrH22NO2F;
ber.:
gef.:
70,08
69,87
7,61 7,39
4,81 5,02
50
2-Dlmethylcarbamoylmethyl-3,5-
dimethylbenzo[b]furan
D-Mannlt
Beispiel 11
55
150 g 85Og 2-(DI-isopropylcarbamoyl)-methyl-3-methyl-5-fluorbenzo[b]furan (Verbindung G)
CH3
CH2-CO-.
60
Mit der nachstehend angegebenen Rezeptur werden Kapselpräparate hergestellt.
100 mg pro Kapsel
30 mg pro Kapsel
3,6 mg pro Kapsel
3,6 mg pro Kapsel
F. 99 bis 1020C (umkristallisiert aus n-Hexan).
IR-Spektrum (KBr-Pressling): 2970. 1630. 1450, 1335, 1175,810 cm"1
NMR-Spektrum (CCl4, δ, ppm): 1,22 (breit, 12H), 2,15 (s, 3H), 3,65 (s. 2H), 3.00-4,50 (breit, 2H), 6,60-7,40 (m,
fluorbenzofblfuran
mikrokristalline Cellulose
Magnesiumstearat
Talkum
65
C, ,H22NO2F; C H N 81
ber.: 70,08 7,61 4. 10
gef.: 70,05 7,56 5,
Tabelle V 15 Edukt (Π) 5,0 g
5,0 g
5,0 g		 30 28 291 16 (ΙΠ) Ausbeute
(g) (%)		 84 f
60 ΐ
74 ':
Produkt 3-Methyl-5-fl eorbenzo[b]-
furyl-2-essigsäure,
3-Methyl-5-fluorbenzo[b]-
fiiiyl-2-essigsäure,
3-Methyl-5-fluorbenzo[b]-
furyl-2-essigsäure,		 SOCl2
(ml)		 Edukt 10
10
10		 5,3
4,2
5,2
E
F
G		 10
10
10		 Diäthylamin,
Di-n-propylamin,
Di-isopropylamin,

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 3-Methylenbenzo[b]furyl-2-acetamide der allgemeinen Formel I
R1
CH3
CH2-CO-N
(D
DE3028291A 1979-07-26 1980-07-25 3-Methylbenzo[b]furyl-2-acetamide und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE3028291C2 (de)

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