DE2225149C2 - Oxofurylesterderivate der 6-(ą-Aminophenylacetamido)penicillansäure, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents

Description

COO —R

worin R eine

UrO

COO-R

worin R eine

oder

Ri Rj

Gruppe bedeutet und R_t und R₂ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyigruppe bedeuten und das Zeichen eine Einfachbindung oder Doppelbindung bedeutet und ihre Säureadditionssalze.

2. 6-(a-Aminophenyiacetamido)penicilIansäure-5-oxo-tetrahydro-2-furyIester-Hydrochlorid.

3. e^a-AminophenylacetamidoJpenicillansäure-3,4-dimethyl-5-oxo-23-dihydrofuran-2-ylester-Hy- drochlorid.

4. e^a-AminopheniylacetamidoJpenicillansäure-S-äthyi-4-methyI-5-oxo-2^-dihydrofuran-2-yiester-

Hydrochlorid.

5. Verfahren zur Herstellung der Oxofurylesterderivate der ^((X-Aminophenylacetamidojpenicillansäure nach Anspruch !,dadurch gekennzeichnet,daß man in an sich bekannter Weise einen Oxofurylester der allgemeinen Formel

CH₂CONH

—n> r >-^N-A

CH₃ CH₃

COO-R

worin R die schon genannte Bedeutung hat, mit einer Phosphorhalogenidverbindung zu einer Iminohalogenverbindung und diese mit einem niedrigen Alkohol zu einer Iminoätherverbindung umsetzt, und die Iminoätherverbindung mit Phenylglycylchlorid-Hydrochlorid zu einer Additionsverbindung umsetzt, welche man anschließend mit Wasser oder Alkohol behandelt.

6. Verwendung der in den Ansprüchen 1 bis 4 genannten Verbindungen zur Herstellung von oral verabreichbaren Arzneimitteln für Mensch und Tier.

Gruppe bedeutet und Ri und R₂ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder eine niedere

Alkyigruppe bedeuten und das Zeicheneine

Einfachbindung oder Doppelbindung bedeutet und ihre Säureadditionssalze und auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise einen Oxofurylester der allgemeinen Formel

-CH₂CONH

CH₃ CH₃

COO —R

worin R die schon genannte Bedeutung hat, mit einer Phosphorhalogenidverbindung zu einer Iminohalogenverbindung und diese mit einem niedrigen Alkohol zu einer Iminoätherverbindung umsetzt, und die Iminoätherverbindung mit Phenylglycylchlorid-Hydrochlorid zu einer Additionsverbindung umsetzt, welche man anschließend mit Wasser oder Alkohol behandelt Wenn die Verbindungen dieser Erfindung oral verabreicht werden, werden sie leicht im Intestinaltrakt absorbiert und sie zeigen antibakterielle Aktivität durch Aufspaltung der Esterbindungen im Körper.

Auch 6-(<%-Aminophenylacetamido)penicillansäure (nachfolgend wird die Säure »Ampicillin« genannt) ist als ein halbsynthetisches Penicillin bekannt, das oral verabreicht werden kann. Das Ausmaß der Absorption bei oraler Verabreichung ist noch nicht ausreichend befriedigend und so ist es wünschenswert, die Menge an Ampicillin zu erhöhen, die bei oraler Verabreichung absorbiert wird. Als Ampicillinderivate erfüllen den vorstehenden Wunsch die Acyloxymethylester von Ampicillin, insbesondere ist hierfür der Pivaloyloxymethylester von Ampicillin (nachfolgend wird der Ester

»Pivampicillin« genannt) entwickelt worden (vergL belgische Patentschrift 7 21525 und Jour, Med. Chem, 13,607-612[197O]).

Ebenso sind die Acyloxymethylester von 7-(a-Aminophenylacetamido)cepbalosporansäure (nachfolgend wird die Säure »Cefaloglycin« genannt) und 7-(a-Ami-

nophenyiacetamidojdesacetoxycephalosporansäure (nachfolgend wird die Säure »Cefalexin« genannt) als leicht absorbierbare Derivate der Säuren entwickelt worden (vergL deutsche Offenlegungsschriften 19 04 585 und 19 51 012).

Es ist schon festgestellt worden, daß jeder der vorstehend erwähnten Acyloxymethylester im Intestinaltrakt absorbiert und enzymatisch in Formaldehyd und die Säure aufgespalten wird und antibakterielle Aktivität wie Ampicillin, Cefaloglycin oder Cefalexin zeigt So erscheint das Problem zur Erhöhung der Absorption von Ampicillin, Cefaloglycin oder Cefalexin bei der oralen Verabreichung zumindest durch die Entdeckung der A^yloxymethylester von denselben gelöst zu sein. Jedoch and diese Acyloxymethylester noch nicht praktisch als Medikamente wegen ihrer hepatotoxischen Eigenschaften verwendet worden. Die unvorteilhaften Eigenschaften derselben wurden bei der toxikologischen Untersuchung festgestellt (vergL Antimicrobial Agents and Chemotherapy — 1970, Seiten 442—454, insbesondere Seite 453). Es ist jedoch keine Angabe über die Ursache der Hepatotoxizität in der vorstehenden Literaur angegeben, jedoch ist es bekannt, daß Formaldehyd hohe toxische Eigenschaften (etwa 50fach) im Vergleich mit jenen von anderen Aldehyden mit größeren Molekulargewichten als jenen des Formaldehyds (vergL Chemical Abstracts, 45,4825 h [1951] und 55, 8653 d [1961J aufweist Auch die ungünstigen Wirkungen von Formaldeh) -1 auf die Leber sind in der Literatur bekannt (vergl. Biochem. Pharmacol, 16,1533—1537 [1967]; Chemical Abstracts, 69, 58092» [1968]; sowie Biochem. Jour, 111, 665-678 [1969]). Unter Berücksichtigung dieser Tatsachen haben die Erfinder aufgefunden, daß die Ursache der Hepatotoxizität auf dem aus dem Acyloxymethylester im Körper freigesetzten Formaldehyd basiert Ferner haben die Erfinder gefunden, daß die neuen Oxofurylesterverbindungen leicht in dem Intestinaltrakt absorbiert werden, wenn sie oral verabreicht wurden und in Ampicillin durch enzymatische Aufspaltung ihrer Esterbindungen im Blut überführt werden und antibakterielle Aktivität aufweisen.

Es konnte aus dem Stand der Technik nicht entnommen werden oder gefolgert werden, daß die Oxofurylester bei der oralen Verabreichung gut absorbierbar im Intestinaitrakt sein könnten und eine hohe Konzentration von ihnen im Blut auftreten würde unter Berücksichtigung ihrer stark abweichenden Strukturen von jenen der bekannten Acyloxymethylester.

Es ergibt sich aus der chemischen Struktur der Verbindungen, daß die Oxofurylester dieser Erfindung kein Formaldehyd oder ähnliche Aldehyde im Körper freisetzen, welches einen der Fortschritte dieser Erfindung beinhaltet Weiterhin sind die Verbindungen dieser Erfindung gegen 0-Laktamase stabil, welches einen weiteren Fortschritt dieser Erfindung bedeutet.

So ist das Problem Erhalten der Derivate von Ampicillin, die keine Toxizität besitzen und gutes Absorptionsvermögen in dem Intestinaltrakt bei der oralen Verabreichung aufweisen, durch die vorliegende Erfindung gelöst worden.

Die Verbindungen dieser Erfindung können in verschiedener Weise hergestellt werden. Jedoch wird es bevorzugt, als Ausgangsmaterial für die Herstellung der neuen Oxofurylesterverbindungen ein Alkalimetallsalz von natürlichem Penicillin, wie Benzylpenicillin, mit dem Oxofurylhalid mit der Formel (I)

R.

umzusetzen, worin X ein Halogenatom darstellt R¹ und R² besitzen die bereits genannte Bedeutung.

Zusätzlich können die Verbindungen der Formel I nach den folgenden Arbeitsweisen hergestellt werden. Beispielsweise wird y-Chloro-y-butyrc'.acton

durch die Umsetzung von Succinylchlorrd und Tri-n-butyl-zinnhydrid (Bu₃SnH) und anschließender Destillation hergestellt (Jour. Org. Chem, 25, 284-285 [I960]), 2-Brom-5-oxo-2,5-dihydfofuran

Br

wird durch Umsetzung von 2-Acetoxyfuran und Brom hergestellt (Chemical Abstracts, 47, 7481 h [1953] und ActaChem.Scand,6,565-568[1952]).

Weiterhin wird 2-Bromo-3-äthyl~4-methyl-5-oxo-2,5-dihydrofuran

^C₂H₅

Br

durch Umsetzung von 3-Äthyl-2-hydroxy-4-methyl-5-oxo-2,5-d»hydrofuran (Chemical Abstracts, 63, 11352 h [1965] und Bull. soc. chim. France, 1965 [81 2242-2249) mit Phosphortribromid hergestellt Die vorstehende Verbindung, die als Substituenten die Alkylgruppen in ihren 3- und 4-Stellungen besitzt, ist eine neue Verbindung und deshalb ist deren Herstellung praktisch in dem Beispiel dieser Erfindung verdeutlicht.

Nachfolgend sollen die allgemeinen Verfahren zum Herstellen der neuen Verbindungen dieser Erfindung beschrieben werden.

(a) Oxofurylester von Ampicillin mit der Formel

CHi [ — CONH-, f">^CH3 R₁ R₂

NH₂

(V)

worin R¹ und R² die schon genannte Bedeutung besitzen, können in der Weise hergestellt werden, die in der Beschreibung der deutschen Offeiuegungsschrift 20 29195 angegeben ist unter Verwendung der Oxofurylesterverbindung der Formel II.

Dies bedeutet, daß die Esterverbindung von Penicillin mit einer Phosphorhalogenverbindung in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amines umgesetzt wird

Beispiele für das inerte Lösungsmittel in der vorstehend genannten Umsetzung sind Toluol, Chloroform, Dichloromethan, Dichloroäthan, Trichloroäthylen. Als tertiäre Amine können beispielsweise Pyridin, Ν,Ν-Dimethylanilin und Triäthylamin verwendet werden, jedoch ist die Verwendung aromatischer Amine, wie Ν,Ν-Dimethylanilin, besonders bevorzugt. Als Phosphorhalogenverbindung seien Phosphorpentachlorid und Phosphorpentabromid genannt, jedoch wird die Verwendung von Piiosphorpentachlorid besonders bevorzugt

Beispielsweise wird die Umsetzung unter Kühlen ausgeführt, vorzugsweise bei Temperaturen von 0⁰C bis -30⁰C, wenn Phosphorpentachlorid verwendet wird. Die Menge an tertiärem Amin beträgt vorzugsweise 3—5 Mole pro MoI Phosphorpentachlorid. Es wird auch bevorzugt, das Phosphorhalogenid in einer leicht überschüssigen Menge, bezogen auf das Ausgangsmaterial, einzusetzen.

Dann wird die in der vorstehend erläuterten Reaktion erhaltene Iminohalogenidverbindung ohne Isolierung des Reaktionsproduktes mit einem niederen Alkohol umgesetzt, um eine Iminoätherverbindung herzustellen. Als niederer Alkohol kann ein niederer aliphatischer Alkohol, wie Methanol, Äthanol und Propanol, verwendet werden. Es wird bevorzugt, eine leicht überschüssige Menge des niederen Alkohols, bezogen auf das Ausgangsmaterial, zu verwenden und auch die Umsetzung bei nahezu der gleichen Temperatur wie bei der Bildung der iminohalogenidverbindung durchzuführen.

Danach wird das vorstehend hergestellte Produkt mit Phenylgiycylchlorid-Hydrochlorid zu einer Additionsverbindung umgesetzt

Bei der Verwendung von Phenylglycylchlorid-Hydrochlorid wird es bevorzugt, zu einer Lösung, die den Iminoether enthält, das Hydrochlorid in einer äquimolaren oder leicht überschüssigen Menge, bezogen auf die Iminoätherverbindung, zuzugeben und die Umsetzung bei einer Temperatur nahezu gleich wie jene bei der vorherigen Reaktionsstufe, zu benutzen. Ebenso wird es bevorzugt, um die Reaktion vollständig durchzuführen, ein tertiäres Amin, wie Pyridin ufid Ν,Ν-Dimethylanilin, zu dem Reaktionsansatz hinzuzufügen.

Schließlich wird die durch die vorstehende Reaktion erhaltene Additionsverbindung mit Wasser oder Alkohol behandelt. Die Wasserbehandlung kann zusammen mit der Isolierung des herzustellenden Produktes verbunden werden. Dies bedeutet, daß Wasser oder eine gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung zu dem aus der vorhergehenden Reaktionsstufe erhaltenen Reaktionsprodukt hinzugefügt wird und dann die gebildete wäßrige Schicht von der organischen Lösungsmittelschicht abgetrennt wird Die so abgetrennte organische Lösungsmittelschicht wird entwässert und unter ver minderiem Druck eingeengt und der dadurch gebildete ölige Rückstand wird in Wasser ^afgelöst Die Lösung wird dann mit einem niederen Alkvletier der Essigsäure, z. B. Methylisobutylketon, gewaschen. Dann wird die Lösung einem Aussalzungsprozeß unterworfen und die dadurch gebildete ölige oder kristalline Abscheidung wird mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat und Dichloräthan, extrahiert Dann wird der Extrakt einer Aufarbeitungsbehandlung unterworfen, wie z. B. Konzentration und Umkristallisa-

jo tion nach an sich bekannten Verfahren; das Hydrochlorid der gewünschten Verbindung mit der Formel V wird in kristalliner Form erhalten. Auch kann durch Behandlung des vorstehend erhaltenen Extraktes mit einer wäßrigen Lösung eines schwach basischen

Materials wie Natriumbicarbonat, Konzentration des Extraktes und/oder Umkristallisation nach bekannten Verfahren das gewünschte Material mit der Formel V

isoliert werden.

Das isolierte gewünschte Material kann, falls

erforderlich, in ein Salz einer anderen Säure überführt werden.

Die Verbindung V der vorliegenden Erfindung kann weiter durch Umsetzen von 6-Aminopenicillansäure, mit dem Oxofurylhalogenid mit der Formel I, wie schon vorstehend beschrieben, erhalten werden, um deren Ester zu bilden und durch Acylierung des Esters mit einem reaktiven Derivat des Phenylglycins, wie Phenylglycylchlorid-Hydrochlorid nach üblichen Methoden.

Ein Beispiel für die Herstellungsstufen der Verbindungen dieser Erfindung kann durch das folgende Reaktionsschema verdeutlicht werden.

55

60

65 CHj

CH₂CONH

-CM₂CONH

CH,

CH, R₁ R₂

COO

(U)

ι·χ<

Roll (R: eint niedere Alkylgruppe

CM,

CU, R₁ R,

(IV)

Phonulnli.

Wasser oder Alkohol

CHCONH

(V)

CH₃

In den vorstehenden Formeln besitzt R¹ und R² die w) schon genannte Bedeutung und X bedeutet ein Halogenatom.

Beispiele für die niedere Alkylgruppe, die durch die Substituenten R¹ und R² in den Verbindungen dieser Erfindungen dargestellt werden, schließen eine Methyl- es gruppe, eine Äthylgruppe, eine (sopropylgruppe, eine n-Butylgruppe und eine ten.-Butylgruppe ein.

Folgende Ester seien beispielhaft genannt:

5-Oxo-tetrahydro-2-furylester. 5-Oxo-2^-dihydro-2-furylester, 3.4-Dimethyl-5-oxo-2,5-dihydro-2-furylester.

2-furylester, S-MethyM-propvl-S-oxo-tetrahydro-

2-furyIester, S-n-ButyM-äthyl-S-oxo-tetrahydro-

2-furylester.

S/t-Diäthyl-S-oxo-tetrahydro^-furylester,
3-Äthyl-4-propyl-5-oxo-2,5-dihydro-2-furylester,

2-furylester.

Die vorstehenden Verbindungen können auch als Sa'v : von Mineralsäuren, wie Salzsäure, erhalten werden.

Nun werden die ausgezeichneten Eigenschaften der Verbindungen dieser Erfindung aufgezeigt. Die Untersuchungen zur Feststellung der Konzentration der Verbindungen im Rlut nach oraler Verabreichung und die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in den folgenden Unlersuchungsergebnissen zusammen mit den Ergebnissen der Teste, die zum Vergleich mit Ampicillin und Pivampicillin durchgeführt wurden, wiedergegeben.

Untersuchung a)

Jede der Verbindungen, nämlich Ampicillin-Trihydrat, Pivampicillin-Hydrochlorid-Monohydrat und das Hydrochlorid der hergestellten Verbindung dieser Erfindung, wurde Ratten (männlich jede Gruppe bestehend aus 5 Ratten) in einer Menge von 20 mg/kg als Ampicillin oral verabreicht. Nach 0,5 Stunden wurde eine Blutprobe entnommen und die Konzenttalion an Ampicillin wurde im Blutplasma bestimmt.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I dargestellt.

Tanellc I

Verabreichic Verbindung

Ampicillin-Trihydrat (bekanntes 1.00

Produkt)

Pivampicillin-I lydrochlorid-Mono- 3,80

hydrat (bekanntes Produkt)

a „-,„..-.π;,, ς „„j, >.e!r^h'"!rc "" Ί 60

furylester-l lydrochlorid
(Produkt gemäß Beispiel I)

Untersuchung b)

[ede der Verbindungen, nämlich Pivampicillin-Hydrochlorid-Monohydrat und das Hydrochlorid der hergestellten Verbindung dieser Erfindung wurden oral an kleine Spürhunde (männlich, jede Gruppe bestehend aus 6 männlichen Hunden) in einer Menge von 20 mg/kg als Ampicillin verabreicht Nach 0,5 Stunden wurde eine Blutprobe abgenommen und die Konzentration an Ampicillin in dem Blutplasma gemessen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle Il wiedergegeben.

Tabelle Il

Verabreichte Verbindung

Pivampicillin-Hydrochlorid-Mono- 2,29 (1,00)*)
hydrat (bekanntes Produkt)

Konzentration an Ampicillin im
Hlutpkisma (p'mlj

Konzentration an Ampicillin im

Blutplasma (y/m\)

Verabreichte Verbindung

Konzentration an Ampicillin im
lihitplasma (

Ampicillin-3,4-(limethyl-5-oxo- 4,08 (1,78)

2,5-dihydro-2-furylester-l lydrochlorid
(Produkt gemäß Beispiel 4)

Ampicillin-.l-älhyM-methyl-S-oxo- 4,44 (1,94)
2,5-dihydro-2-furylester-l lydrochlorid
(Produkt gemäR Reispiel Sj

') Die Werte in ilen Klammern stellen Verhältnisse dar

Beispiel I

a) 6,17 g Benzylpenicillin-kalium und 0,4 g wasserfreies Kaliumbicarbonat werden in 30 ml Dimethylformamiri cue

lacton zu der Suspension unter Rühren bei Raumtemperatur im Verlaufe von JO Minuten hinzugefügt und das Gemisch wird weitere 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser dispergiert, welches mit Äthylacetat überschichtet worden ist. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, mit 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und mit Wasser nachgewaschen. Dann wird sie über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels aus der Äthylacetatlösung werden 5 g gelblich weißes öliges Benzylpenicillin- 5-oxo-tetrahydro-2-furylester erhalten.

Infrarotabsorptionsspektrum:

vNH: 3350cm '(-NH-),
vCO: 1800- 1770 cm 'Breite

(Lacton.0-Lactam, Ester)
vCO: 1665 cm-'(Amid)

b) Es werden 4,9 g Benzylpenicillin-5-oxo-tetrahydro-2-furylester in 49 ml Dichloräthan aufgelöst. Dann werden 4,81 ml Ν,Ν-Dimethylanilin zu der Lösung hinzugefügt und das Gemisch wurde auf -25°C abgekühlt Dann wurden 2.69 g Phosphorpentachlorid zu der Lösung hinzugegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde und 40 Minuten bei -25±5°C gerührt Danach wurde durch tropfenweise Zugabe von 47 ml Methanol zu dem Gemisch bei der gleichen Temperatur wie vorstehend angegeben und Rühren des Gemisches für weitere 3 Stunden eine Lösung, die die Iminoätherverbindung, die gebildet wurde, enthielt, erhalten. Nach Zugabe zu der Lösung von 8,02 ml Ν,Ν-Dimethylanilin wurden 232 g D(—J-a-Phenylglycylchlorid-Hydrochlorid, in kleinen Anteilen zu dem Gemisch unter Rühren im Verlaufe von einer Stunde bei -25° C ±5° C hinzugefügt Danach wurde das Gemisch für 2 Stunden bei der gleichen Temperatur, wie vorstehend angegeben, weitergerührt Man ließ das Reaktionsgemisch über Nacht bei-25° C stehen.

Zu dem Reaktionsgemisch wurden 23 ml Wasser hinzugefügt und nach Durchrühren der Mischung während 30 Minuten bei 0⁰C wurde als Filterhilfsmittel Perlit* zu dem Gemisch hinzugefügt und das Gemisch wurde filtriert Das Filtrat wurde stehen gelassen, um eine wäßrige Schicht und eine organische Schicht zu bilden. Das Produkt in der organischen Schicht wurde zweimal mit 10 ml Wasser extrahiert und die Extrakte wurden mit der wäßrigen Schicht kombiniert

Die so erhaltene wäßrige Lösung wurde mit Dichloräthan gewaschen. Das pH der Lösung wurde auf 7 unter Zugabe von Natriumbicarbonat eingestellt. Dann wurde das Produkt in der Lösung mit Dichloräthan extrahiert. Der Dichloräthanextrakt wurde mit Wasser gewaschen über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck bei niedriger Tempeiatur eingeengt. Bei der Zugabe von 5 ml Äthylacetat zu dem so erhaltenen öligen Rückstand wurde dieser kristallin. Nach weiterer Zugabe von 20 ml Äther zu dem Gemisch und Abkühlen des Gemisches wurden die Kristalle durch Filtration abgetrennt. Ks wurden 2,7 g der weißen nadeiförmigen Kristülle aus Ampicillin-S-oxo-tetrahydro^-furylester mit einem Schmelzpunkt von 18t-182°C (unter Zersetzung) erhalten.

Nach Auflösen von 2.1 g Ampicillin-5-oxo-tetrahytlro-2-furylester, der wie vorstehend erläutert hergestellt worden war, in Methylenrhlorid. wurde dir erhaltene Lösung auf 0⁰C abgekühlt und etwa 1,5 ml Isopropylalkohol, der mit Chlorwasserstoff gesättigt war, wurden tropfenweise zu der Lösung unter Rühren hinzugefügt, um den pH der Lösung auf 3 einzustellen.

Dann wurden unter weiterem Rühren des Gemisches für 10 Minuten und unter Zugabe von 30 ml Äther zu dem Gemisch Kristalle ausgefällt. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurden 2,2 g weißes pulvriges kristallines Ampicillin-S-oxo-tetrahydro-2-furylester-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 144 — 146° C (unter Zersetzung) erhalten.

Infrarotabsorptionsspektrum:
vNH)··: 3200 cm*¹,
VNH₂': 2700-2600cm-'.
vCO: 1800-1760 cm -' Breite

(/?-Lactam, Lacton, Ester).
vCO: 1685 cm'(Amid).

Elementaranalyse als C₃₀H₁₁Of₁NjS · HCI

N (%) Cl (%)

berechnet
gefunden

51,12
50,87

5,15
5,62

8,94
8,40

7,54 7,29

Beispiel 2

a) 8,63 g 6-Aminopenicillansäure wurden in 50 ml Dimethylformamid suspendiert 83 ml Triethylamin wurden zu der Suspension unter Rühren bei Temperaturen unterhalb von 10°C hinzugefügt. Zu der so gebildeten Lösung wurden tropfenweise 9,6 g 5-Chloroy-butyrolacton bei 10⁰C unter Rühren hinzugegeben und danach wurde das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt Zu dem Reaktionsgemisch wurden 100 ml Äthylacetat hinzugegeben und das gebildete Triethylamin-Hydrochlorid wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde zwei mal mit je 30 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und mit 50 ml 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann mit 50 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung nachgewaschen. Das Waschen wurde in der angegebenen Weise nacheinander durchgeführt Anschließend wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und bei niederer Temperatur abdestilliert Der so erhaltene ölige Rückstand wurde mit Petroläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 9,2 g viskoser 6-Aminopenicillansäure-5-oxo-tetrahydro-2-furylester in einer Ausbeute von 76,7% erhalten.

Infrarotabsorptionsspektrum:
1'NH₂: 3350cm 'und
vCO: 1800-1760cm 'Breite

(/7-Lactam, Lacton und Ester).

b) 3.0 g 6-Aminopenicillansäure-5-oxo-tetrahydro-2-furylester wurden in 50 ml Dichlormethan aufgelöst. Dann wurden 2.5 g D( — )-<vPhenylglycylchk>rid-Hydrochlorid und 20 ml Dichlormethan. welches 1,4 ml Triäthylamin enthielt, wechselseitig zt> der Lösung hinzugefügt, um die Losung in einem schwach sauren Zustand zu hallen (so daß ein pH-Testpapier, welches mit Wasser befeuchtet war, etwa ein pH von etwa i jp'taip u/pnn da« Rpalilinrnirpmisrh in Kontakt mit ilpiii

Testpapier gebracht wurde).

Danach wurde das Gemisch weitere 2 Stunden bei der gleichen Temperatur wie vorstehend angegeben, gerührt. Es wurden 30 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch unter Rühren hinzugefügt und als Filterhilfsmittel Perlit* hinzugefügt. Dann wurde filtriert und die so erhaltene wäßrige Phase wurde von dem Filtral entfernt. Die erhaltene organische Schicht wurde zwei mal mit je 10 ml Wasser extrahiert und dann wurden die wäßrigen Extrakte kombiniert mit der abgetrennten wäßrigen oben genannten wäßrigen Schicht. Nach Waschen der so erhaltenen wäßrigen Lösung mit Dichloräthan wurde der pH der Lösung auf 7 durch Zugabe von Natriumbicarbonat eingestellt. Dann wurde das Produkt mit Dichloräthan extrahiert. Der Dichloräthanextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei niederer Temperatur eingeengt. Zu dem so erhaltenen öligen Rückstand wurden 5 ml Äthylacetat hinzugefügt. Hierdurch wurden Kristalle gebildet. Nach Zugabe von 20 ml Äther zu dem Gemisch und Kühlen des Reaktionsgemisches wurden die Kristalle durch Filtration abgetrennt. Es wurden l.i g weiue nadeitormige Kristalle aus Ampicniin-D-oxo-tetrahydro-2-furylester mit einem Schmelzpunkt von 181 —182"C (unter Zersetzung) erhalten. Die Ausbeute des Produktes betrug 53,1 %.

c) 2,2 g Ampicillin-S-oxo-tetrahydro^-furylester, wie vorstehend angegeben hergestellt, wurden in Methylenchlorid aufgelöst. Die Lösung wurde auf O⁰C abgekühlt und dann wurde mit Chlorwasserstoff gesättigter Isopropylalkohol tropfenweise zu der Lösung unter Rühren hinzugegeben, um den pH der Lösung auf 3 einzustellen. Nach Rühren des Gemisches für 10 Minuten bei der gleichen Temperatur wie vorstehend angegeben, wurden 30 ml Äther zu der Mischung hinzugefügt wodurch Kristalle abgeschieden wurden. Durch Abtrennen der Kristalle durch Filtration wurden 23 g weißes pulvriges kristallines AmpicilIin-5-oxo-tetrahydro-2-furylester-HydrochIorid mit einem Schmelzpunkt von 144—146°C (unter Zersetzung) erhalten. Die Ausbeute betrug 96.4%.

Infra rotabsorptionsspektrum:
VNH₃ ⁺ : 3200 cm¹,
VNH₂ ⁺: 2700—2600 cm '
•vCO: iSOO—i 760 cm ~^! Breite

(^-Lactam, Lacton und Ester),
vCO: 1685 cm'(Amid)

[iiumentaranalysc als C'₂,,lljiN,O₆S · HCI

Cl (%)

berechnet
gefunden

51,12
51,01

5.15
5.62

8,94
8.82

7,54
7.34

Beispiel 3

a) J/,2 g Benzylpenicillin-kalium und 5 g Kaliumbicarbonat wurden in 200 ml Dimeihylsulfoxyd suspendiert. Dann wurden 16,3 g 2-Bromo-5-oxo-2,5-dihydrofuran tropfenweise zu der Suspension unter Rühren bei Raumtemperatur im Verlaufe von 30 Minuten hinzugefügt und dann wurde das Gemisch noch 2 Stunden bei Raumteipoeratur gerührt.

Nach beendeter Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in etwa einem Liter Eiswasser dispergiert und die dadurch gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die Kristalle wurden in 300 ml Dichlormethan aufgelöst und nach Waschen der Lösung mit 5%iger wäßriger Natriumchloridlösung wurde Aktivkohle zu der Lösung hinzugefügt und filtriert.

Das Kiltrat wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verhindertem Druck eingeengt. Der erhaltene feste Rückstand wurde mit Äther gewaschen und dann mit Petroläther nachgewaschen und getrocknet. Es wurden 35 g leicht gelber pulvriger Benzylpenicillin-S-oxo^-dihydro^-furylester in einer Ausbeute von 84% erhalten.

Das Produkt besteht aus einem Gemisch von 2 Diastereomeren und sie konnten durch das folgende Verfahren voneinander getrennt werden.

n;»c K«jaiiioi A^tK ^f-Ch Ur^kristsüisaiic" dc Pulver aus Benzylpenicillin-5-oxo-2,5-dih>dro-2-furylester mit einem Schmelzpunkt von 85—90"C erhalten.

[λ] = +185⁰CC=LCHCI₃)

Inirarolabsorptionsspektrum:

Es stimmt mit jenem di-r vorstehenden Verbindung überein, die besitzt:

[λ]·, = +118⁰CC=LCHCIi):
Kernmagnetisches Resonanzabsorptionsspektruni

1,49 (6H), 3,65 (211), 4,43 (IH).
5,59(2H),6,11 (I H),6.49(1 H),
6,99(IH), 7,35(511), 7,39(111).

b) In 80 ml Dichlormethan wurden 8,32 g Benzylpenicillin-5-oxo-2,5-dihydro-2-furylester mit [<\] =+118', aufgelöst. Dann wurden 8,25 ml Ν,Ν-Dimethylanilin zu der Lösung hinzugefügt und das Gemisch wurde auf -25° C abgekühlt. Dann wurden 4,6 g Phosphorpentachlorid dazugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei -25°C + 5°C gerührt. Danach wurde 50 ml Methanol tropfenweise zu dem Gemisch bei der gleichen Temperatur wie vorstehend hinzugegeben und das Gemisch wurde weiter 3 Stunden gerührt. Hierdurch wurde eine Lösung gebildet, die die gebildete Iminoätherverbindung enthielt. Zu der Lösung wurden 13.8 ml Ν,Ν-Dimethylanilin und dann 5,05 g D(-)-,v Phenylglycylchlorid-Hydrochlorid in kleinen Anteilen zu dem Gemisch unter Rühren bei -25°C±5°C im Verlaufe von einer Stunde hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch 2 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt und über Nacht bei einer Temperatur zwischen -20°Cbis -25'C stehengelassen.

Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit 80 ml Dichlormethanlösung verdünnt. 50 ml kalte und gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung wurden zu der Lösung hinzugegeben und nach ausreichendem Durchschütteln wurde das Gt-.nisch filtriert. Das Filtrat wurde stehengelassen, um sich in eine wäßrige Schicht und in eine Dichlormethanschicht zu trennen. Dann wurde die

.i u: _t.

Produktes aus Äthylacetat 15.4 g weiße Kristalle aus Benzylpenicillin-5-oxo-2.5-dihydro-2-furylester mit einem Schmelzpunkt von 166—168°C erhalten wurden.

+ 118° CC=

Infrarotabsorptionsspektrum: in

vNH: 3320 cm',
vCO: 1800-1765 cm -' Breite

(Lacton,/?-Lactam und Ester),
vCO: 1680 cm-'(Amid)

55

Kernmagnetisches Resonanzabsorptionsspektrum:
(CDCI₃):

<5: 1,49 (6H), 3,65 (2H). 4,40 (IH),

5,63 (2H), 6,07 (1 H). 6,37 (1 H),

7,05(lH),734(5H),739(1H).

Dann wurde die Mutterlauge aus der vorstehenden Umkristallisation unter vermindertem Druck eingeengt und der dadurch erhaltene ölige Rückstand wurde gereinigt indem dieser einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen wurde unter Verwendung eines 1 :1 Gemisches aus Äthylacetat und Benzol als Entwicklungslösung. Es wurden 11 g gelblich-weißes

OUgCtICIIIIt. LUC LML11 IUt 11 IC U I d M -

schicht wurde zwei mal mit je 20 ml Γ lter und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der dadurch erhaltene ölige Rückstand wurde mit Äther gewaschen und die unlöslichen festen Anteile wurden in 100 ml Wasser aufgelöst. Die wäßrige Schicht wurde drei mal je mit 50 ml Äthylacetat gewaschen und mit Natriumchlorid unter Rühren gesättigt wodurch Niederschläge gebildet wurden.

Die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt und in Dichlormethan aufgelöst, welches Methanol enthielt Dann wurde die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Es wurde unter vermindertem Druck bei niederer Temperatur eingeengt, wodurch Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden aus einem Gemisch und Dichlormethan und Isopropylalkohol umkristallisiert- Es wurden 6,25 g Ampicillin-S-oxo^.S-dihydro^-furylester-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 192—193°C (unter Zersetzung) erhalten. Die Kristalle waren weißen feinen Prismen ähnlich. Die Ausbeute für das Produkt betrug 67%.

Γ«1 ψ = +175° (C= 1. H₇Oi

Elementaranalyse als C,_UH_,|N₃O₆S - HCi

C CA) H (%) N {%) S (%) Cl <%)

berechnet 51,34 4,74 8,94 7,58 6,85 gefunden 50,58 4,93 8,61 7,45 6,75

Infrarotabsorptionsspektrum (KBr): 3200cm-', 2700-2600Cm-', 1685 cm-'(Amid) 1780-1760 cm-'Breite (^-Lactam, Lacton und Ester)

!0

VNH₂ ⁺

vCO:

vCO:

Nukleares magnetisches Resonanzspektrum (CDa₃-CD₃OD):

<5: 1,49(6H),4,41(1H),5,22(1H). ,„

5,52 (2H), 6,42 (1 H), 7,08 (1 H),

7,5O(5H),7,55(1H).

Durch Ausführung des gleichen Verfahrens wie vorstehend, jedoch unter Verwendung von BenzylpeniciIIin-5-oxo-2£-dihydro-2-furylester mit [«] ? =185° (C-1, CHCI₃), wurde weißes pulvriges AmpiciIlin-5-oxo-2^-dihydro-2-furylester-HydrochIorid mit [«]? = 18*° (C= 1, H₂O) in einer Ausbeute von 56% erhalten. Der Schmelzpunkt des Produktes lag bei 154—160⁰C (unter Zersetzung).

Das Infrarotabsorptionsspektrum, das nukleare magnetische Resonanzabsorptionsspektrum und die Resultate von Dünnschichtchromatographieanalysen des Produktes stimmten mit jenen der Verbindung [«]? 35 = +175° (C= 1, H₂O) überein.

Beispiel 4

40

a) Ein Gemisch aus 6,6 g 2-Hydroxy-3,4-dimethyl-5-oxo-2^-dihydrofuran und 10 ml Thionylchlorid wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt Durch Einengen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wurden 7,5 g leicht gelblich weißes öliges 2-Chloro-3,4-dimethyl-5-oxo-2,5-dihydrofuran erhalten.

b) 19 g Benzylpenicillin-kalium und 3 g Kaliumbicarbonat wurden in 100 ml Dimethylsulfoxyd suspendiert Dann wurden 7,5 g des vorstehend erhaltenen 2-Chloro-3,4-dimethyl-5-oxo-2,5-dihydrofurans tropfenweise zu der Suspension im Verlaufe von 30 Minuten hinzugegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur durchgerührt

Das Reaktionsgemisch wurde in etwa 500 ml Eiswasser dispergiert und die so gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die Kristalle wurden dann in 100 ml Dichlormethan aufgelöst und die Lösung wurde 3 mal mit je 50 nil Wässer gewaschen. Die Dichlormethanschicht wurde Ober wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt Durch Umkristallisation des erhaltenen Rückstandes aus einem Gemisch aus Benzol und Äther wurden 17,7 g weißer kristalliner Benzylpenicillin-S^-dimethyl-S-oxo-2,5-dihydro-2-furylester mit einem Schmelzpunkt von 115 — 120⁰C in einer Ausbeute von 78% erhalten.

Infrarotabsorptionsspektru m (KBr): VNH₃ ⁺: 3350 cm-'Breite, vCO: 1790-1750cm-'

(Lacton, ^-Lactam und Ester), vCO: 1675 cm-'(Amid)

Kernmagnetisches Resonanzabsorptionsspektrum (CDCI₃):

O: 1.52(6H), 1.90(3H), 1,98(3H),

3,64 (2H), 4,42 (IH), 5,58 (2H),

6.09 (IH)₁6,75 (IH), 7,33 (5H)

c) 4,44 g Benzylpenicillin-3,4-dimethyl-5-oxo-2^-dihydro-2-furyIester, hergestellt gemäß der vorstehend genannten Stufe b), wurden in 5OmI Dichlormethar aufgelöst Dann wurden 4,12 ml Ν,Ν-Dimethylanilin zu der Lösung hinzugegeben und das Gemisch wurde aul -25°C abgekühlt

Dann wurden 2,3 g Phosphorpentachlorid zu dem Gemisch hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bsi -25°C±5°C gerührt. Danach wurden 40 ml Methanol tropfenweise zu dem Gemisch bei der gleichen Temperatur wie vorstehend angegeben, hinzugefügt und das Gemisch wurde weitere 2^ Stunden gerührt Hierdurch wurde eine Lösung erhalten, die die gebildete Iminoätherverbindung enthielt

Die Lösung wurde gemischt mit 6,86 ml N-N-Dimethylanilin und dann wurden 2,5 g D(—)-<x-PhenyIglycylchlorid-Hydrochlorid in kleinen Anteilen zu dem Gemisch unter Rühren bei -25° C ±5° C im Verlaufe von einer Stunde hinzugefügt Nach Rühren des Gemisches für 2 Stunden bei der gleichen Temperatur wie vorstehend angegeben, ließ man das Gemisch 16 Stunden bei Temperaturen zwischen —20° C bis —25° C stehen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml kalter und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung vermischt und nach genügendem Durchschütteln bei einer Temperatur unterhalb 0⁰C wurde das Gemisch stehengelassen, um eine wäßrige und eine Dichlormethanschicht zu bilden.

Die Dichlormethanschicht wurde abgetrennt, mit kalter und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Es wurde unter vermindertem Druck bei niederer Temperatur eingeengt wodurch ein öliger Rückstand erhalten wurde. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Petroläther gewaschen und das unlösliche klebrige Material wurde durch Dekantieren abgetrennt und in 50 ml Wasser aufgelöst. Die wäßrige Lösung wurde 3 mal jeweils mit 30 ml Äthylacetat durchgeschüttelt und mit Natriumchlorid gesättigt Das dadurch abgeschiedene ölige Material wurde 2 mal mit jeweils 30 ml Dichlormethan extrahiert Die Dichlormethanextrakte wurden vereinigt Das Gemisch wurde mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Es wurde unter vermindertem Druck bei niederer Temperatur so lange eingeengt, bis nur noch ein Drittel des Ausgangsvolumens vorlag. Dann wurde Isopropanol hinzugefügt bis die Lösung trübe wurde und die Lösung wurde weiter eingeengt, bis Kristalle ausgeschieden wurden. Das Gemisch ließ man über Nacht bei etwa 4° C stehen. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und mit einer kleinen Menge Isopropanol gewaschen und dann mit Äther nachgewaschen. Es wurde getrocknet. Es wurden 4,6 g weißes pulvriges Ampicillin-3,4-dimethyl-5-oxo'24-dihydro-2-furylester-

130 249/67

Hydrochloric! erhalten.

Durch Umkristallisation des Produktes aus Dichlormethan und Isopropanol, wie im vorstehenden Fall, wurden 3,2 g der weißen pulvrigen Kristalle erhalten. Der Schmelzpunkt und die Ausbeute des Produktes lagen bei 150—157° C (unter Zersetzung) und die Ausbeute betrug 70%.

Infrarotabsorptionsspektrum (KBr): VNH₃ ⁺: 3180 cm-», VNH₂ ⁺: 2700—2600 cm-', vCO: 1770 cm -' Breite

(^-Lactam, Lacton und Ester), vCO: 1680 cm-'(Amid)

Kernmagnetisches Resonanzabsorptionsspektrum (CDa₃+CD₃OD):

<5: 1,48 (6H), 192 (3H), 2,05 (3H),

4,47(1H),5,18(1H),5,53(2H),

6,80 (IH), 7,53 (5H)

Beispiel 5

a)Zu 12,6 g3-Äthyl-2-hydroxy-4-methyI-5-oxo-2^-dihydrofuran wurden 8,13 g Phosphortribromid unter Rühren und Kühlung auf Temperaturen unterhalb 0°C hinzugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0"C gerührt und weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Durch Destillation des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wurden 12,1 g farbloses flössiges 2^01^3-311^1-4-1^11^1-5-0X0-2^111^™^- ran mit einem Siedepunkt von 105—106°C/3 mmHg in einer Ausbeute von 67% erhalten.

b) Nach Suspendierung von 30 g Benzylpenicillin-kalium und 5 g Kaliumbicarbonat in 60 ml Dimethylsulfoxyd wurden zu der Lösung 10,6 g des in der vorstehenden Stufe a) erhaltenen 2-Bromo-3-äthyl-4-methyl-5-oxo-2,5-dihydrofuran in 20 ml Dimethylsulfoxyd tropfenweise zu der Suspension unter Rühren im Verlaufe von 30 Minuten hinzugefügt Das Gemisch wurde dann noch 5 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt und das Reaktionsgemisch wurde in 500 ml Eiswasser dispergiert, wobei sich Kristalle bildeten.

Die Kristalle wurden 3 mal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert und die Extrakte wurden vereinigt Die Extrakte wurden mit 5%iger wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und zu dem Extrakt wurde Aktivkohle hinzugegeben und es wurde filtriert Das Filtrat wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt

Der kristalline Rückstand wurde mit n-Hexan vermischt und nach Abtrennen des Produktes durch Filtration wurde das Produkt getrocknet Es wurden 34,7 g weißer kristalliner BenzylpeniciIlin-3-äthyl-4-methyl-5-oxo-2,5-dihydro-2-furylester mit einem Schmelzpunkt von 45—50° C in einer Ausbeute von 94% erhalten.

Infrarotabsorptionsspektrum (KBr): vNH: 3310 cm-', vCO: 1790-1750Cm-' Breite

(Lacton,/?-Lactam und Ester), vCO: 1660 cm-'(Amid)

Kernmagnetisches Resonanzabsorptionsspektrum (CDCI,):

(5: 1,I4(3H), 1,52(6H), 1,92(3H),

2,45 (2H), 3,66 (2H), 4,43 (IHX 5,61 (2H), 630 (IH), 6,88 (IH), 7,36 (5H).

c) Nach Auflösen von 9,2 g Benzylpenicillin-3-äthyl-4-methyI-5-oxo-2^-dihydro-2-fury|ester in 50 ml Dichlormethan wurden 8,25 ml N,N-Dimethylanflm zu der Lösung hinzugefügt und das Gemisch wurde auf —25° C abgekühlt Zu dem Gemisch wurden 4,6 g Phosphorpen-

tachlorid hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde weiter für 2 Stunden bei -25°C±5"C gerührt Dann wurden 4OmI Methanol tropfenweise zu der Lösung bei der gleichen Temperatur wie vorstehend angegeben, hinzugegeben und das Gemisch wurde

is weiter für 3 Stunden gerührt, wodurch eine Lösung erhalten wurde, die die dadurch gebildete Iminoätherverbindung enthielt Zu der Lösung wurden 13,8 ml NJM-Dimethylanilin hinzugefügt und dann wur-Jen 5,0 g D(—J-a-Phenylglycylchlorid-Hydrochlorid in kleinen Anteilen im Verlaufe von einer Stunde zu dem Gemisch unter Rühren bei -25° C ±5° C hinzugegeben. Danach wurde das Reaktionsgemisch noch zwei Stunden bei der gleichen Temperatur, wie vorstehend angegeben, gerührt und dann wurde über Nacht bei Temperaturen zwischen - 20° C bis - 25° C stehengelassen.

Das Reaktionsgemisch wurde mit 4OmI kalter 15%iger wäßriger Natriumchloridlösung vermischt Es wurde ausreichend durchgeschüttelt und das Gemisch wurde stehengelassen, um eine wäßrige Schicht und eine Dichlormethanschicht zu bilden. Die Dichlormethanschicht wurde abgetrennt und jeweils zwei mal mit 20 ml kalter und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Es wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Es wurde unter vermindertem Druck eingeengt Der so erhaltene ölige Rückstand wurde mit Äther gewaschen und die unlöslichen festen Anteile wurden abgetrennt und in 80 ml Wasser aufgelöst

Die erhaltene wäßrige Lösung wurde 3 mal jeweils mit 49 ml Äthylacetat gewaschen und dann mit Natriumchlorid unter Rühren und Kühlen gesättigt wodurch in öliges Material gebildet wurde. Das ölige Material wurde 2 mal mit je 40 ml Dichlormethan extrahiert und die Dichlormethanextrakte wurden vereinigt Nach Zugabe von Aktivkohle zu der Lösung und anschließender Filtration, wurde das Filtrat mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Danach wurde das Filtrat eingeengt unter vermindertem Druck bis das Endvolumen etwa ein Drittel des

Ausgangsvolumens betrug.

Dann wurde Isopropanol hinzugegeben, bis die Lösung leicht trüb wurde und das Gemisch wurde unter vermindertem Druck bei niederer Temperatur eingeengt, bis Kristalle ausgefällt wurden. Die Kristalle enthaltende Lösung wurde über Nacht bei etwa 4°C stehengelassen und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Sie wurden mit einer kleinen Menge aus Isopropanol und dann Petroläther gewaschen und getrocknet Es wurden 6,6 g weißes pulvriges Ampiciliin-S-äthyM-methyl-S-oxo^.S-dihydrQ-2-furylester-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 150-151°C (unter Zersetzung) erhalten. Die Ausbeute des Produktes betrug 64%.

f>5 Infrarotabsorptionsspektrum (KBr): VNH₃ ⁺: 3180cm-', VNH₂ ⁺: 2700-2600 cm -', vCO: 1790-1750cm 'Breite

(^-Lactam, I^acton und Ester), vCO: 1680 cm-' (Amid)

Kernmagnetisches Resonanzabsorptionsspektrum (CDCI₃+CD₃OD):

δ: 1,16(3H), 1,47(6H), 1.91 (3H), 2,46 (2H), 4,42 (IH), 5,27 (IH), 5,49 (2H), 6,87 (1 H), 7,49 (5H).

Claims (1)

PatentansDiüche· D'e ^'"'""B bezieht sich auf Oxofurylesterderivate p von 6-(flc-Aminophenylacetamido)penicülansäure mit

1. Oxofurylesterderivate der 6-(«-AminophenyI- der allgemeinen Formel acetamido)penicillansäure mit der allgemeinen Formel 5

^S V-CH₃