DE2747122A1 - Derivate von 6-(m-aminophenyl)-2, 3,5,6-tetrahydroimidazo eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu -thiazol, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents
Derivate von 6-(m-aminophenyl)-2, 3,5,6-tetrahydroimidazo eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu -thiazol, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendungInfo
- Publication number
- DE2747122A1 DE2747122A1 DE19772747122 DE2747122A DE2747122A1 DE 2747122 A1 DE2747122 A1 DE 2747122A1 DE 19772747122 DE19772747122 DE 19772747122 DE 2747122 A DE2747122 A DE 2747122A DE 2747122 A1 DE2747122 A1 DE 2747122A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compound
- formula
- product
- aminophenyl
- tetrahydroimidazo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
Description
Derivate von 6-(m-Aminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/?, 1-b7-thiazol,
Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
Die Erfindung betrifft neue Derivate von 6-(m-Aminophenyl)-2,3,
5,6-tetrahydroimidazo/2%1-bJ7thiazol(m-Aminotetramisol) ,
Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Kontrolle von Würmern bei Warmblütern.
Gemäß der Erfindung werden die 1- und dl-(racemischen)-Formen
von Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel geliefert:
— (D
809817/0852 ORfGNAL INSPECTED
worin R=H oder CH, bedeutet,
und die nicht-toxischen Säureadditionssalze hiervon.
Typische, nicht-toxische Säureadditionssalze umfassen die Hydrochlorid-, Hydrobromid, Hydrojodid-, Nitrat-, Sulfat-,
Acetat-, Lactat-, Tartrat- und Citratsalze.
Die bevorzugten Verbindungen sind 1- und dl-6- jm-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-phenylJ
-2,^,516-tetrahydroimidazo-/2",1-b7thiazol.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
signifikant aktiver als andere eng verwandte 6- £m-(Isoxazol-carboxamido)-phenylj
-2,3 »5,6-tetrahydroimidazo/?,Λ-bJ-thiazole
sind, einschließlich der analogen 5-Äthylisoxazol-3-carboxamido-
und 5-Pb-enylisoxazol-3-carboxamido-verbindungen,
und der Positionsisomeren wie der 3-Methylisoxazol-5-carboxamido-Verbindung.
Die 1-Formen sind aktiver als die dl-Formen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf einer Reihe von Wegen einschließlich der folgenden Wege hergestellt werden:
(1) Die Verbindungen können durch Umsetzung von 6-(m-Aminophenyl)-2,t>»5,6-tetrahydroimidazo/?,
1-b_7thiazol (m-Aminotetramisol) der folgenden Formel:
— (II)
mit einer Säure der folgenden Formel:
^ .~~ COOH
2
809817/0852
oder mit deren funktionellem Äquivalent als Acylierungsmittel,
z.B. einem Säurehalogenid, einem "aktivierten" Ester oder einem gemischen Anhydrid der Verbindung der
Formel (III), hergestellt werden.
Die bevorzugten Säurehalogenide sind das Säurechlorid und -bromid. Sie können nach konventionellen Arbeitsweisen
hergestellt werden, z.B. durch Umsetzung der freien Säure mit entweder Thionylchlorid oder -bromid.
Der bevorzugte "aktivierte" Ester ist der Succinimidoester der folgenden Formel:
COO N
(IV).
7
Dieser kann wiederum nach konventionellen Arbeitsweisen hergestellt werden, z.B. durch Umsetzung der freien Säure
mit N-Hydroxysuccinimid in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels,
z.B. von Dicyclohexylcarbodiimid. Ein weiterer bevorzugter, aktivierter Ester ist der Phthalimidoester.
Geeignete, gemischte Anhydride besitzen die folgende Formel:
— (ν)
worin R eine C^-Cg-Alkyl- oder C^-Cg-Alkoxygruppe und
besonders bevorzugt eine t-Butyl- oder Isobutoxygruppe
ist. Sie können nach konventionellen Arbeitsweisen her-
809817/0852
27Λ7122
gestellt werden, z.B. durch Umsetzung der freien Säure mit dem geeigneten Alkanoylchlorid oder Alkylchlorformiat,
z.B. Pivaloylchlorid bzw. Isobutylchlorformiat, in Anwesenheit
einer Base wie Triäthylamin.
dl-(racemisches)- oder 1-m-Aminotetramisol sollte als Ausgangsmaterial
verwendet werden, je nachdem, ob die dl-Form oder 1-Form des Produktes (I) gewünscht wird.
dl-m-Aminotetramisol kann in seine d- und 1-Isomeren unter
Anwendung der in den US-Patentschriften 3 673 205 und
3 4-63 786 beschriebenen Methode gespalten werden. Weiterhin
kann die 1-Form des Produktes (I) durch Spaltung der dl-Form in ihre dextro- und laevo-Antipoden erhalten werden.
Zu diesem Zweck kann die in der britischen Patentschrift 1 4-02 689 beschriebene Arbeitsweise angewandt werden.
Obwohl die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Umsetzung der Verbindung (II) mit der freien Säure (III) hergestellt
werden können, wird es besonders bevorzugt, die Säure in Form ihres Säurechlorids einzusetzen.
Wenn die Säure (III) in der freien Form verwendet wird, sollte die Reaktion im allgemeinen in Anwesenheit eines
Dehydratisierungsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid durchgeführt werden.
Bei einer typischen Arbeitsweise unter Anwendung der Reaktion der Verbindung (II) mit einem Säurechlorid der Verbindung
(III) wird die Verbindung (II) in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. wässrigem Methanol, aufgelöst, der pH-Wert
wird auf z.B. 5 mittels verdünnter Salzsäure erniedrigt, das Gemisch wird abgekühlt, und das Säurechlorid wird vorsichtig
zugesetzt. Nach dem Rühren des Reaktionsgemisches bei Zimmertemperatur für mehrere Stunden kann es mit ver-
809817/0852
dünnter Salzsäure angesäuert und mit einem geeigneten
Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, gewaschen werden. Nach der Abtrennung kann die wässrige Phase auf z.B.
pH = 8 mit einer geeigneten Base basisch gemacht werden, z.B. mit konzentriertem, wässrigem Ammoniak, und
sie kann mit einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, extrahiert werden. Nach der Abtrennung kann
die organische Phase mit Wasser bei pH = 6 zur Entfernung jedes nicht umgesetzten m-Aminotetramisols gewaschen
werden, und sie kann unter vermindertem Druck unter Zurücklassen des gewünschten Produktes eingedampft
werden. Gegebenenfalls kann das Produkt durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Aceton oder
Äthylacetat, oder durch Chromatographie auf Kieselerde in eine geringe Menge an Methanol enthaltendem Methylenchlorid
gereinigt werden.
Falls das gereinigte Produkt nicht in einer annehmbaren, kristallinen Form vorliegt, kann es in Äthanol aufgenommen
werden, und überschüssiges Chlorwasserstoffgas wird durch die äthanolische Lösung durchgeleitet, um die freie
Base in die Form ihres Hydrochloridsalzes umzuwandeln. Das kristalline Hydrochlorid kann durch Konzentrieren
der erhaltenen Lösung unter vermindertem Druck gewonnen werden, und gegebenenfalls kann es aus einem geeigneten
Lösungsmittel, z.B. Äthanol oder Isopropanol, umkristallisiert werden.
Alternativ kann das Hydrochloridsalz des Produktes direkt in folgender Weise hergestellt werden: die Verbindung (II)
wird in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. wässrigem Aceton, aufgelöst, der pH-Wert wird auf z.B. 5 mit verdünnter
Salzsäure erniedrigt, das Gemisch wird abgekühlt, und das Säurechlorid der Verbindung (III) wird langsam zugesetzt,
z.B. während einer Periode von ^O Minuten. Das
809817/08B2
9 27Λ7122
entstandene Gemisch wird dann bei niedriger Temperatur, z.B. 100C, für 0,5 bis 1 Stunde gerührt, und der Niederschlag
des gewünschten Hydrochloridsalzes wird filtriert,
mit einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Aceton, gewaschen und getrocknet.
(2) Die dl-(racemischen)-Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen
können ebenfalls durch Cyclisieren einer Verbindung der. folgenden Formel erhalten werden:
Y.N
— (VI)
worin X ein Chloratom, Bromatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet und Y ein Wasserstoffatom oder eine C^-C^-Alkanoylgruppe
bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn X = ein Hydroxyrest ist, Y ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die bevorzugte Alkanoylgruppe ist die Acetylgruppe.
Y ist vorzugsweise Wasserstoff.
X ist vorzugsweise Chlor oder Brom.
Die Cyclisierung von Verbindungen der Formel (VI), in denen X = Cl oder Br ist und Y=H oder eine Alkanoylgruppe bedeutet,
kann durch Erhitzen hiervon mit überschüssiger Base, welche die Amidbindung nicht hydrolysiert, z.B. von wässrigem
Kaliumcarbonat, wässrigem Triäthylamin, wässrigem Pyridin oder verdünnter Ammoniaklösung, durchgeführt werden. Typische
Bedingungen sind 30 - 1000C für 1 bis 3 Stunden. Typischerweise
ist zusätzlich zu der Base noch Chloroform vorhanden,
809817/0852
wobei die Chloroformschicht nach der Reaktion abgetrennt und unter Bildung des gewünschten Produktes zur Trockne
eingedampft wird. Die 1-Form kann wiederum durch Spaltung des dl-Produktes in einer konventionellen Weise hergestellt
werden.
Im allgemeinen werden Verbindungen, in denen X = Cl oder Br ist, durch Reaktion der entsprechenden Verbindungen, in denen
X = OH oder eine C^-C^-Alkanoyloxygruppe bedeutet, mit
einem geeigneten Halogenierungsmittel, z.B. Thionylchlorid oder -bromid, hergestellt.
Es ist nicht unbedingt erforderlich, das halogenierte Produkt zu isolieren, dieses kann in situ zu dem gewünschten
Produkt durch Reaktion mit der Base cyclisiert werden.
Die Cyclisierung von Verbindungen der Formel (VI), in denen X einen Hydroxyrest bedeutet und Y ein Wasserstoffatom ist,
kann unter milden Dehydratisierungsbedingungen durchgeführt werden. Dicyclohexylcarbodiimid ist ein mögliches Dehydratisierungsmittel.
Die Verbindungen der Formel (VI) werden oft in Form ihrer Hydrochlorid- oder Hydrobromidsalze erhalten und cyclisiert.
Die Verbindungen der Formel (VI) können nach dem Stand der Technik analogen Methoden hergestellt werden. Im folgenden
ist ein typisches Reaktionsschema wiedergegeben:
809817/0852
COCH,
Cl. CO
(i
NIL
o' ch„
(ii)
COCH Br
\ NI ICO
Γ
s
N. Y /IHCO.
OH
Nt, 13Hi4.
I.Y
NHCO
CH.
Thionylchlorid oder -broraid CH2CO
1Hl
HCO-
U Il
cn.
= C1 oder Br)
809817/0861
(3) Die nicht-toxischen Säureadditionssalze können aus der entsprechenden, freien Base nach konventionellen Arbeitsweisen
hergestellt werden. Die Hydrochloridealze können
beispielsweise wie unter (1) zuvor beschrieben, hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für sich alleine
appliziert werden, Jedoch werden sie im allgemeinen in
Mischung mit einem nicht-toxischen Verdünnungsmittel oder Träger appliziert, der im Hinblick auf den beabsichtigten
Applikationsweg ausgewählt wird. Beispielsweise können sie oral als wässrige Lösungen oder in Mischungen mit einem
tierischen Futtermittel oder einem tierischen Futterzusatz gegeben werden. Bei der parenteralen Applikation,
welche vorzugsweise subkutan oder intramuskulär durchgeführt wird, kann der Träger ein wässriger Träger wie Wasser
oder eine isotonische Salzlösung oder ein nicht-wässriger Träger wie Polyäthylenglykol sein.
Die parenterale Applikation einer wässrigen Lösung ist bevorzugt, und solche Lösungen enthalten typischerweise
1 bis 20 Gew.-% an aktiver Verbindung.
Geeignete Dosismengen betragen von 0,5 bis 20 mg des aktiven Innaltsstoffes pro kg Körpergewicht des Tieres
bzw. Menschen.
Die Verbindungen sind ebenfalls bei der Applikation über die Haut aktiv, wobei die aktive Verbindung durch die Haut
des Tieres oder des Menschen absorbiert wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders gegen
Nematoden aktiv, welche in den Lungen, Mägen und Inteetinaltrakten
von Schafen, Rindern und anderen Haustieren vorkommen.
809817/0852
Die Erfindung liefert daher ein Antiwurmmittel, welches die
1-Fonn oder dl-Form einer Verbindung der Formel (I) entsprechend
der zuvor gegebenen Definition oder ein nichttoxisches Säureadditionssalz hiervon und gegebenenfalls
ein nicht-toxisches Verdünnungsmittel oder einen nichttoxischen Träger enthält.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zum Töten von
Würmern in einem infizierten Tier oder beim infizierten Menschen, wobei dem Tier oder dem Menschen eine als Antiwurmmittel
wirkende Menge der 1-Form oder dl-Form einer Verbindung der Formel (I) entsprechend der zuvor gegebenen
Definition oder eines nicht-toxischen Säureadditionssalzes hiervon oder die zuvor beschriebene Antiwurmmittelzusammensetzung
gegeben wird.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
A.) Säurechlorid von 3-Carboxy-5-methylisoxazol
14,6 g 3-Carboxy-5-methylisoxazol wurden mit 100 ml Thionylchlorid
während 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck zur Entfernung
von überschüssigem Thionylchlorid zur Trockne eingedampft. Dann wurde Toluol zugesetzt, und das Gemisch wurde
erneut unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei 16 g rohes Säurechlorid zurückblieben, welche direkt
in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt wurden.
809817/0862
B. ) dl-6- /*m-(3-Methylisoxazol-3-carboxainido)-phenylJ -2,3,5,6-tetrahydroimidazo/^i-bythiazol
Eine Lösung von 1,0 g dl-6-(m-Aminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2,1-b7thiazol
in wässrigem Methanol (7 ml Methanol/3 ml Wasser) wurde nach der Ansäuerung auf pH = 5
mit 2N Salzsäure auf 00C abgekühlt und auf dieser Temperatur
gehalten, während 1,^ g des in Stufe A.) hergestellten
Säurechlorids portionsweise während einer Zeitspanne von 10 Minuten zugegeben wurden. Das entstandene Gemisch wurde
für 1 Stunde bei O0C und dann über Nacht bei Zimmertemperatur
(250C) gerührt. Dann wurden 5 ml 2N Salzsäure hinzugegeben,
und die Lösung wurde mit Methylenchlorid gewaschen. Nach der Abtrennung wurde die wässrige Schicht auf pH = 8
durch Zugabe von konzentriertem, wässrigem Ammoniak basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach der Abtrennung
wurde die organische Phase mit Wasser bei pH = 6 zur Entfernung jedes nicht umgesetzten Imidazq/2", 1-b_7thiazolausgangsmaterials
gewaschen, über MgSO^ getrocknet und unter
vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei das gewünschte Produkt, dl-6-tm-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-phenylj
-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2",1-b_"7thiazol, zurückblieb.
Das Produkt wurde aus Aceton umkristallisiert; Ausbeute = 0,7 g; F. = 122-40C.
Elementaranalyse auf C^gH,-gN^OpS:
gefunden: C 57,95; H 4,90; N 16,76 (%)
berechnet: C 58,51; H 4,91; N 17,06
C.) Monohydrochloridsalz von dl-6- tm-(5-Methylisoxazol-3- carboxamido)-phenyl/ -2,3,5,6-tetrahydroimidazo2j?,1-b7thiazol
Chlorwasserstoffgas wurde im Überschuß durch eine Lösung von 10 g des in Stufe B.) hergestellten dl-6- {m-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-phenyl
J -2,3,5,6-tetrahydroimidazo^2",1 thiazol in 150 ml Äthanol hindurchgeleitet, und die Lösung
809817/0852
wurde dann unter vermindertem Druck konzentriert. Das gewünschte Monohydrochloridsalz kristallisierte aus der
Lösung aus und wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert; Ausbeute = 9,3 g; F. = 259-261°C.
Elementaranalyse auf C-1 ,-H-,-N^OpS. HCl:
gefunden: C 52,30; H 4,73; N 15,48 (%)
,berechnet: C 52,66; H 4,69; N 15,35 (%).
Die Umkristallisation des Monohydrochlorids aus Methanol/ Äther (1:1) ergab das Monohydrochloridmonohydrat mit
F. = 115-1200C (Zers.).
Elementaranalyse auf C. ^H,. ^N. O-S. HCl. HpO:
gefunden: C 51,06; H 5,09; N 14,12 berechnet: C 50,19; H 5,00; N 14,63
dl-6- {_ m-(Isoxazol-3-carboxamido)-phenyl} -2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2*,
1-b_7thiazol
Nach einer ähnlichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, B.) wurde dl-6- [m-(Isoxazol-3-carboxamido)-phenylJ- -2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2",1-b7thiazol
mit F. = 114-5°C aus dem Säurechlorid von 3-Carboxyisoxazol und dl-6-(m-Aminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydro-
hergestellt.
Elementaranalyse auf Cy. rH.^,N^OpS:
gefunden: C 57,60; H 4,55; N 17,19 (%)
berechnet: C 57,32; H 4,46; N 17,83 (%).
Das Säurechlorid wurde wie in Beispiel 1, A.) hergestellt, wobei von der entsprechenden freien Säure und Thionylchlorid
ausgegangen wurde.
809817/0852
Monohydrochloridmonohydrat von dl-6- ι m-(Isoxazol-3-carboxamido)-phenyl
} -2,3,5»6~tetrahydroimidazo^2,1-b7thiazol
Diese Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1, C.) hergestellt, indem Chlorwasserstoffgas im Überschuß durch eine
Lösung des Produktes von Beispiel 2 in i^hanol durchgeleitet
wurde.
Elementaranalyse auf C^H^N^O^S.HCl.HpO:
gefunden: C 48,21; H 4,46; N 14,95 (%)
berechnet: C 48,85; H 4,61; N 15,20 (%).
1-6- £m-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-phenyl} -2,3,5,6-tetrahydroinidazo/2,1-b7thiazol
Nach einer ähnlichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1, B.) wurde l-6-fm-(5-Methylisoxazol-3-carboxainido)-phenyl} -2,3,5i6-tetrahydroimidazo/2,1-b_7thiazol
mit Γ. = 120°C aus dem Säurechlorid
von 3-Carboxy-5-methylisoxazol und l-6-(m-Aminophenyl)-2,3,5>6-tetrahydroimidazo^2,1-b7thiazol
hergestellt.
Elementaranalyse auf C.gH.gN.OpS:
| gefunden: | C | 57 | ,94; | H | 4 | ,98; | N | 16 | ,78 | (#) |
| berechnet: | C | 58 | ,52; | H | 4 | ,91; | N | 17 | ,06 | (#) |
Optische Drehung: /~oi-_7^6 = -79,7°.
809817/0852
A.) Herstellung von 3'-Acetyl-5-methyl-3-isoxazolcaΓboxanilid.
hydrat
COCH
COCH,
ClCO.
Tl
O N CH„
Eine Lösung von 14,5 g 5-Methyl-3--isoxazolcarbonylchlorid
in 30 ml Aceton wurde zu einer Lösung von 13,8 g m-Aminoacetophenon
in 280 ml Aceton in Anwesenheit von 21,0 g wasserfreiem Kaliumcarbonat hinzugegeben. Das Gemisch
wurde für 0,5 Stunden gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit
Wasser gewaschen und getrocknet; Ausbeute = 20,5 g (83 %) ;
F. = 188 - 190°C.
Elementaranalyse auf
gefunden: C 62,77; H 5,00; N 10,89 (%)
berechnet: C 62,77; H 5,03; N 11,26 (%)
B.) Herstellung von 3'-BΓomacetyl-5-methyl-3-isoxazolcaΓboxanilid.
1/2hydrat
COCH
COCH0Br
2
2
NHCO
—*
NHCO-
CH
.HBr
809817/0852
Eine Lösung von 12,5 g Brom in 60 ml Chloroform wurde zu einer Aufschlämmung von 19 g 3'-Acetyl-5-methyl-3-isoxazolcarboxanilid.1/4hydrat
in 190 ml Chloroform hinzugegeben. Das Gemisch wurde für 0,5 Stunden gerührt und mit Diäthyläther
verdünnt. Das Produkte wurde abfiltriert und getrocknet; Ausbeute = 21,0 g (84- %); F. = 0
Elementaranalyse auf C.^H^BrN2O,
| gefunden: | C | 46 | ,63; | H | 3 | ,57; | N | 7 | ,99 |
| berechnet: | C | 46 | ,90; | H | 3 | ,61; | N | 8 | ,^3 |
C.) Herstellung von 3'-/2"-(2-Imino-3-thiazolidinyl)-acetyl7-5-methyl-3-isoxazolcarboxanilid-hydrobromid
NIICO.
Eine Lösung von 20 g 3'-Bromacetyl-5-methyl-3-isoxazolcarboxanilid.1/2hydrat
in 400 ml Aceton wurde zu einer gerührten Lösung von 6,5 6 2-Amino-2-thiazoliu in 400 ml
Aceton hinzugegeben. Das Gemisch wurde für 0,5 Stunden gerührt, und das Produkt wurde abfiltriert, mit Aceton
gewaschen und getrocknet; Ausbeute = 25,9 g (95 %); F· =
275-7°C.
Element ar analyse auf C^H^gN^O^S
gefunden: C 45,18; H 4,00; N 13,17 (,%) berechnet: C 45,17; H 4,13; N 12,88 (%).
809817/0852
D.) Herstellung von 3'-/T-Hydroxy-2-(2-imino-3-thiazolidinyl)-äthyjL7-5-metliyl-3-isoxazolcarboxanilid-hydrochlorid
C=NH.HBr
CH CO
HCO
(j) NaPH;»<
~ (ii)HCl
X"
1'',5 6 Natriumborhydrid wurde zu einer gerührten Aufschlämmung
von 23,0 g 3'-i/2"-(2-Imino-3-thiazolidinyl)-acetyl7-5-methyl-3-isoxazolcarboxanilid-hydrobromid
in 230 ml technischem, vergälltem Alkohol hinzugegeben. Das Gemisch wurde für 0,5 Stunden gerührt, mit Wasser verdünnt und filtriert.
Das erhaltene Rohprodukt wurde in 240 ml Aceton aufgelöst,
und eine Lösung von Chlorwasserstoff in Aceton v/urde hinzugegeben.
Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet; Ausbeute = 15*0 g (90 %);
F. = 206-208°C.
Elementaranalyse auf
gefunden: C 50,19; H 5,17; N 15,04 (%)
berechnet: C 50,20; H 4,96; N 14,64 (%)
E.) Herstellung von dl-6- fm-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-phenyl}·
-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2",1-b7thiazol-monohydro chloridmonohydrat
HCO1
U)K2CO3 I L
NHCO
IT
809817/0852
3,8 g 3'-/T-Hydroxy-2-(2-imino-3-thiazolidinyl)-äthyl7-5-methyl-3-isoxazolcarboxanilid-hydrochlorid
wurdenzu 12 ml gerührtem Thionylchlorid bei 5°C hinzugegeben. Das Gemisch
wurde bei 5 - 10°C für 0,5 Stunden gerührt, und die Lösung
wurde bei 25°C unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde bei 60 C mit einem Gemisch aus
Chloroform und wässriger Kaliumcarbonatlösung für 1 Stunde
gerührt. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Feststoff wurde in
200 ml Aceton aufgelöst, und es wurde eine Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Aceton hinzugegeben. Das Produkt
wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet; Ausbeute = 2,6 g (68 %). Durch NMR (kernmagnetische Resonanz)
und IR-Spektren wurde gezeigt, daß das Produkt mit dem Produkt von Beispiel 1, C.) identisch war.
Herstellung von dl-6- { m-(5-Methylisoxazol-3-carboxamido)-
phenyl} -2,3,5 ,-6-tetrahydrοimidazo/2", 1 -b/thiazol-monohydrochloridmonohydrat
14,5 g dl-6-(m-Aminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/2",1-b_7-thiazol
wurden in 100 ml Aceton und 25 ml Wasser gerührt, und es wurden 27 ml 2,5N HCl hinzugegeben, um eine klare Lösung
von annähernd pH = 5 zu erhalten.
Die Lösung wurde gerührt und auf 5°C abgekühlt, und eine Lösung
von 14,5 g 5-Methyl-3-isoxazolcarbonylchlorid in 30 ml
Aceton wurde während 0,5 Stunden bei 5 - 10°C hinzugegeben. Das entstandene Gemisch wurde bei 10°C für 0,5 Stunden gerührt,
und der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet; Ausbeute = 21 g (87»5 %); F. =
118-121°C (Zers.).
Die Analyse mittels NMR, IR und TLC (Dünnschichtchromatographie)
zeigte, daß das Produkt mit dem Produkt von Beispiel 1, C.) identisch war.
809817/0852
Eine wässrige, für die Applikation durch Injektion beim Menschen
oder bei Tieren geeignete Zusammensetzung ist wie folgt:
Monohydrochloridsalz von dl-6- fm-(6-Methylisoxazol-3-carboxamido)-
^.
phenyl} -2,3,5,6-tetrahydroimidazo- 10 Gew./Vol.-%
/2",1-b_7thiazol
Methadioxol oder PEG 300 bis zu
50 Gew.AoI.-%
Wasser Rest auf 100 %
Die Zusammensetzung kann durch Vermischen der Inhaltsstoffe miteinander
hergestellt werden, und sie kann in einer oder mehreren Dosismengen appliziert werden.
Offensichtlich variiert die Menge an aktivem Inhaltsstoff in Abhängigkeit
von dem Dosisansprechen und dem Gewicht des Menschen oder des Tieres, jedoch liegt sie im allgemeinen im Bereich von
0,5 bis 20 mg pro kg Körpergewicht, typischerweise bei 2,5 mg/kg.
Die Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen bei Tieren kann geeigneterweise durch Eingabe hiervon in Futtermischungen
durchgeführt werden. Typische, verwendete Dosen betragen 0,5 bis 20 mgAg Körpergewicht pro Tag, d.h. 250 mg bis 10 g pro
Tag für ein Rind mit 500 kg. Unter der Annahme, daß ein Tier 5 kg Futterzusatz pro Tag verbraucht, wird diese Menge an
aktivem Material mit 5 kg Futterzusatz vermischt.
Die Aktivität der Verbindungen bei einem Dreifach-Infektionstest bei Mäusen gegen gleichzeitige Infektion von Nematospiroides
dubius, Syphacia obvelata und Hymenolepsis nana kann wie folgt bestimmt werden. Albinomäuse mit einem Gewicht von 20 g wurden
809817/0852
- 19--
nach folgendem Schema infiziert und behandelt: Die Anfangsinfektion wurde als Tag 0 festgelegt, und die Mäuse wurden
mit 2000 Eiern von H. nana am Tag 0 und mit 100 Larven von N. dubius am Tag 5 infiziert und dann einer mit Syphacia
infizierten Kolonie für 4- Tage ausgesetzt. Die Mäuse wurden
dann mit der Testverbindung in Gruppen von vier Mäusen entweder einmal am Tag 14 oder an den drei aufeinanderfolgenden Tagen
14-16 auf oralem oder subkutanem Weg behandelt. Die Mäuse wurden am 1°/· Tag autopsiert und auf Vorhandensein von Würmern
untersucht. Die erhaltenen Ergebnisse wurden mit den Ergebnissen einer nichtbehandelten, infizierten Kontrollgruppe
(12 pro Gruppe) verglichen. Für N. dubius wurden die Gesamtzählungen durchgeführt, und die Aktivität wurde als prozentuale
Reduktion ausgedrückt. Die Infektionen der anderen Parasiten wurden in Stufen eingeteilt, Syphacia (0-3) und
H. nana (0-3) und die Aktivität wurde durch Vergleich der Mittelwerte der Gruppen angegeben. Bei der Präparation der
Testverbindungen für die Dosierung war Polyathylenglykol der Standardträger, obwohl wässrige Lösungen für wasserlösliche
Substanzen verwendet werden, und sowohl in Polyathylenglykol als auch in Wasser unlösliche Materialien können
in einer 1 %igen wässrigen Lösung eines grenzflächenaktiven
Mittels (Tween 80) in der Kugelmühle gemahlen werden. Die angewandten Werte in mg/kg können beispielsweise bis
12,5 mgAg betragen.
Die Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber
dem Wurm N. dubius unter Anwendung der zuvor beschriebenen Methode sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
809817/0852
3,12 1,56
Produkt von Bsp.1,B.)
% Freiheit (subkutan) 100 % 99 % Ί'έ %
Produkt von Bsp.1,C.)
Bsp. 5 und 6
% Freiheit (subkutan) - 99 % 79 %
| Produkt von Bsp. 5 und % Freiheit |
Bsp.1,C.) 6 (oral) |
100 | % | 89 % | 100 | % | 98 % 56% 31% |
| Produkt von % Freiheit |
Bsp. 2 (subkutan) |
96 | % | 88 % | 65 | % | 39 % - |
| Produkt von % Freiheit |
Bsp. 3 (subkutan) |
100 | % | ||||
Produkt von Bsp. 4
% Freiheit (subkutan) 100 % 100 % 100 %
8098 17/08B2
Claims (10)
- IY-Patentansprüche1-Formen und dl-(racemische)-Formen von 6-(m-Aminophenyl)-2,3,5 >6-tetrahydroimidazq^2~,1-b[7thiazolderivaten der folgenden Formel:— (Dworin R=H oder CH, ist,sowie die nicht-toxischen Säureadditionssalze hiervon.
- 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich net, daß sie in Form des Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Nitrat-, Sulfat-, Acetat-, Lactat-, Tartrat- oder Citratsalzes vorliegt.
- 3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß 1- oder dl-6-(m-Aminophenyl)-2,3,5»6-cetrahydroimidazo-/2~,1-b7thiazol mit einer Säure der folgenden Formel:— (in)worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, oder mit deren funktionellem Äquivalent als Acylierungsmittel umgesetzt wird, wobei gegebenenfalls bei Anwendung der dl-Form des Thiazolausgangsmaterials anschließend die Spaltung des dl-Produktes zur Gewinnung der 1-Form durchgeführt wird.809817/0852-■■& -
- 4. Verfahren nach Anspruch j;, dadurch gekennze ichn e t , daß als funktionelles Äquivalent ein Säurechlorid oder -bromid, ein aktivierter Ester oder ein gemisches Anhydrid der Verbindung der Formel (III) verwendet wird.
- 5. Verfahren nach Anspruch 4-, dadurch gekennzeichnet, daß der aktivierte Ester der Succinimido- oder Phthalimidoester der Verbindung der Formel (III) ist.
- 6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das gemischte Anhydrid der Verbindung der Formel (III) folgende Formel besitzt:— (V)worin R eine CL-Cg-Alkyl- oder C^-Cg-Alkoxygruppe ist und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.
- 7- Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel cyclisiert wird:— (VI)worin X ein Chloratom, ein Bromatom oder einen Hydroxyrest bedeutet und Y ein Wasserstoffatom oder eine CL-C^-Alkanoylgruppe ist, mit der Maßgabe, daß, wenn X ein Hydroxyrest ist, Y Wasserstoff bedeutet, und worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, wobei gegebenenfalls das so erhaltene dl-Produkt unter Erhalt der 1-Form anschließend gespalten wird. 809817/0Ö52
- 8. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennze ichn e t , daß Y Wasserstoff ist, X Chlor oder Brom bedeutet, und daß die Cyclisierung durch Erhitzen der Verbindung der Formel (VI) mit einem Überschuß einer Base, welche die Amidmindung nicht hydrolysiert, durchgeführt wird.
- 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Base Kaliumcarbonat verwendet wird.
- 10. Antiwurmmittel, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein nicht-toxisches Säureadditionssalz hiervon sowie gegebenenfalls ein nicht-toxisches Verdünnungsmittel oder einen nicht-toxischen Träger.0098 1 7/0852
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB44060/76A GB1533347A (en) | 1976-10-22 | 1976-10-22 | Anthelmintic compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2747122A1 true DE2747122A1 (de) | 1978-04-27 |
Family
ID=10431568
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19772747122 Ceased DE2747122A1 (de) | 1976-10-22 | 1977-10-20 | Derivate von 6-(m-aminophenyl)-2, 3,5,6-tetrahydroimidazo eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu -thiazol, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4137321A (de) |
| JP (1) | JPS5353692A (de) |
| AR (1) | AR213981A1 (de) |
| AT (1) | AT360518B (de) |
| BE (1) | BE859949A (de) |
| BG (1) | BG28421A3 (de) |
| CA (1) | CA1088546A (de) |
| CH (1) | CH627473A5 (de) |
| CS (1) | CS191897B2 (de) |
| DD (1) | DD133439A5 (de) |
| DE (1) | DE2747122A1 (de) |
| DK (1) | DK142767B (de) |
| ES (1) | ES463414A1 (de) |
| FI (1) | FI62095C (de) |
| FR (1) | FR2368493A1 (de) |
| GB (1) | GB1533347A (de) |
| IE (1) | IE45811B1 (de) |
| IL (1) | IL53093A (de) |
| LU (1) | LU78358A1 (de) |
| NL (1) | NL168229C (de) |
| NZ (1) | NZ185339A (de) |
| PL (1) | PL201668A1 (de) |
| PT (1) | PT67178B (de) |
| SE (1) | SE7711897L (de) |
| ZA (1) | ZA775876B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0041322A1 (de) * | 1980-05-30 | 1981-12-09 | Beecham Group Plc | m-Pyrazolylamidotetramisol-Derivate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, sie enthaltende Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung bei der Behandlung der Helminthiasis |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS573376Y2 (de) * | 1978-09-06 | 1982-01-21 | ||
| US4636517A (en) * | 1985-10-18 | 1987-01-13 | International Minerals & Chemical Corp. | 3-tolylthio-4-amino-4,5-dihydro isoxazole as anthelmintic |
| US5516647A (en) * | 1993-11-05 | 1996-05-14 | Abbott Laboratories | Compounds useful as alkaline phosphatase inhibitors and therapeutic agents |
| US6727272B1 (en) * | 2002-07-15 | 2004-04-27 | Unitech Pharmaceuticals, Inc. | Leflunomide analogs for treating rheumatoid arthritis |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL131034C (de) * | 1964-05-11 | |||
| AU409983B2 (en) * | 1965-07-19 | 1970-12-31 | Imperial Chemical Industries Of Australia New Zealand Limited | Process for the manufacture of thia zolidines and thiazolidines produced thereby |
| US3708490A (en) * | 1970-11-16 | 1973-01-02 | L Spicer | Imidazothiazolium compounds,preparation and method of use |
| US4014892A (en) * | 1972-09-14 | 1977-03-29 | American Cyanamid Company | 6-Substituted amino phenyl-2,3,5,6-tetrahydro[2,1-b]thiazoles |
| ZA735753B (en) * | 1972-09-14 | 1974-07-31 | American Cyanamid Co | Resolution of 6-substituted amino phenyl-2,3,5,6-tetrahydro(2,1-b)thiadiazoles |
-
1976
- 1976-10-22 GB GB44060/76A patent/GB1533347A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-09-20 US US05/834,894 patent/US4137321A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-09-29 CA CA287,801A patent/CA1088546A/en not_active Expired
- 1977-10-03 ZA ZA00775876A patent/ZA775876B/xx unknown
- 1977-10-04 NZ NZ185339A patent/NZ185339A/xx unknown
- 1977-10-10 IL IL53093A patent/IL53093A/xx unknown
- 1977-10-17 AR AR269606A patent/AR213981A1/es active
- 1977-10-20 BE BE181927A patent/BE859949A/xx unknown
- 1977-10-20 DE DE19772747122 patent/DE2747122A1/de not_active Ceased
- 1977-10-20 LU LU78358A patent/LU78358A1/xx unknown
- 1977-10-20 NL NLAANVRAGE7711520,A patent/NL168229C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-10-20 ES ES463414A patent/ES463414A1/es not_active Expired
- 1977-10-20 DK DK467977AA patent/DK142767B/da unknown
- 1977-10-20 PT PT67178A patent/PT67178B/pt unknown
- 1977-10-20 FI FI773118A patent/FI62095C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-10-20 AT AT749177A patent/AT360518B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-10-21 CS CS776861A patent/CS191897B2/cs unknown
- 1977-10-21 CH CH1286977A patent/CH627473A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-10-21 JP JP12668377A patent/JPS5353692A/ja active Granted
- 1977-10-21 IE IE2149/77A patent/IE45811B1/en unknown
- 1977-10-21 FR FR7731747A patent/FR2368493A1/fr active Granted
- 1977-10-21 DD DD77201651A patent/DD133439A5/de unknown
- 1977-10-21 SE SE7711897A patent/SE7711897L/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-10-21 BG BG7737643A patent/BG28421A3/xx unknown
- 1977-10-22 PL PL20166877A patent/PL201668A1/xx unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0041322A1 (de) * | 1980-05-30 | 1981-12-09 | Beecham Group Plc | m-Pyrazolylamidotetramisol-Derivate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, sie enthaltende Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung bei der Behandlung der Helminthiasis |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2901181C2 (de) | N-(1-Alkyl- bzw. Allyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzamide, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| EP0111873B1 (de) | Derivate der cis, endo-2-Azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung | |
| AT393507B (de) | Neue purinylribofuranuronsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische praeparate | |
| DE2461802C2 (de) | Pyrazincarboxamidderivate | |
| DE2624789C3 (de) | ||
| DE2749988A1 (de) | N-substituierte imidazolcarboxamide, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltendes mittel | |
| DE1239692B (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-(alpha-Arylalkyl)-sydnoniminen, ihren Salzen und N-Acylderivaten | |
| DE2747122A1 (de) | Derivate von 6-(m-aminophenyl)-2, 3,5,6-tetrahydroimidazo eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu -thiazol, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| DE2446100C3 (de) | Phenoxyalkancarbonsäureamide von Thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| DE2225149C2 (de) | Oxofurylesterderivate der 6-(&aogon;-Aminophenylacetamido)penicillansäure, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung | |
| DE2757506C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Piperonylidencrotonsaureamiden | |
| DE2931735A1 (de) | Neue substituierte phenylacetylguanidine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE3642497A1 (de) | Substituierte aminopropionsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung sowie die bei der herstellung anfallenden neuen zwischenprodukte | |
| DE2747121A1 (de) | 6-(m-aminophenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu thiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| DE1670143C3 (de) | ||
| DE2520131A1 (de) | Stickstoffhaltige polycyclische verbindungen und verfahren zu deren herstellung | |
| DE2064061A1 (de) | Neue tuberkulostatisch wirkende alpha-aminoxy-carbonsaeureamid-derivate und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE2330218C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2H-3- Isochinolonen | |
| DE2728870C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von D-Penicillamin und dessen Salzen | |
| DE2718976A1 (de) | Neue 6-(m-aminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu thiazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| AT223324B (de) | Verfahren zur Herstellung von Nitrilen der Tetracycline | |
| DE2825410C2 (de) | ||
| DE3028291A1 (de) | 3-methylbenzo eckige klammer auf b eckige klammer zu furyl-2-acetamide und ihre verwendung als muskelrelaxantien | |
| DE1804331A1 (de) | Derivate von (25R)-3ss-Amino-5alpha-22alpha-spirostan und Verfahren zu deren Herstellung | |
| AT387384B (de) | Verfahren zur herstellung von thiadiazolderivaten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OAM | Search report available | ||
| OC | Search report available | ||
| OD | Request for examination | ||
| 8131 | Rejection |