DE2931735A1 - Neue substituierte phenylacetylguanidine und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Neue substituierte phenylacetylguanidine und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
Beiersdorf Aktiengesellschaft Hamburg
Neue substituierte Phenylacetylguanidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der Erfindung sind neue substituierte Fhenylacetylguanidine
der allgemeinen Formel (I)
(D
in der
R ein Chlor- oder 3romatom oder die MethoxygruOpe, 3 4
R , W und R , die gleich oder verschieden sein können, ein
R , W und R , die gleich oder verschieden sein können, ein
ρ Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, wobei R
ein Wasserstoff atom ist, wenn R und R beide Methylgruppen
χ 2 4
bedeuten, R^ ein Wasserstoffätom ist, wenn R und R beide
4
Methylgruppen bedeuten und wobei R ein Wasserstoff atom ist,
Methylgruppen bedeuten und wobei R ein Wasserstoff atom ist,
wenn R und R^ beide Methyl gruppen bedeuten, so daß minde
st ens einer der Substituenten R , Br und R ein Wasserstoff
atom darstellt und
R und R^ zusammen eine Äthylengruppe bedeuten, wobei dann der
4
Substituent R ein Wasserstoffatom ist
Substituent R ein Wasserstoffatom ist
1 30008/0438
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze sowie
Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen
Präparaten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) und ihre Säureadditionssalze "besitzen wertvolle therapeutische
Eigenschaften. Sie zeichnen sich durch antihypertenslve Wirkung aus und können daher zur Behandlung der Hypertonie eingesetzt
werden. Die Dosierung beträgt beim Menschen etwa 1 - 50 mg pro Tag bei oraler Anwendung.
Die Verbindungen können als solche oder in Form ihrer
Säureadditionssalze, gegebenenfalls mit geeigneten festen oder
flüssigen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder
Verdünnungsmitteln gebräuchlicher Art vermischt, zur Herstellung von Lösungen für Insektionszwecke und insbesondere von peroral
zu verabreichenden pharmazeutischen Präparaten, wie Dragees, Tabletten oder Liquida, verwendet werden. Geeignete Trägerstoffe
sind beispielsweise Milchzucker (Lactose), Gelatine, Maisstärke, Stearinsäure, Äthanol, Propylenglykol, Äther des
Tetrahydrofurfurylalkohols und Vfasser.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können
nach den folgenden Verfahren erhalten werden.
a) Ein erstes Verfahren, das zu den erfindungsgemäßen Ver-
p -τ
bindungen der allgemeinen Formel (I) führt, in der R t Ir und
R Wasserstoffatome bedeuten, ist dadurch gekennzeichnet, daß
man ein Phenylessigsäure-Derivat der allgemeinen Formel (II) .
GH-COX (H)
130008/0438
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom,
vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, oder eine AIkoxygruppe bedeutet, mit Guanidin umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Alkoholen wie Äthanol oder Wasser-Aceton-Gemischen bei Raumtemperatur oder
bei geringfügig erniedrigter Temperatur.
b) Ein weiteres Verfahren, das zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) führt, in der R , R^
und R Wasserstoffatome bedeuten, ist dadurch gekennzeichnet,
daß man eine α-substituierte Phenylessigsäure der allgemeinen Formel- (III) ._...-..- ... .
CH-COOH. (III)
mit der angegebenen Bedeutung von R', in Gegenwart eines Carbodiimids
mit Guanidin umsetzt.
Ein bevorzugtes Carbodiimid ist Dicyclohexylcarbodiimid. Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen zwischen 20 und 600C. Als
Reaktionsmedium kann ein Zwei-Phasen-System, beispielsweise Methylenchlorid/Vasser verwendet werden oder es können inerte
Lösungsmittel wie Aceton oder Dimethoxyäthan verwendet werden.
1 3 0 008/0438
c) Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
Λ Ρ ^? gemäß Anspruch 1 mit der angegebenen Bedeutung von R , R , R^
M *
und R ist dadurch gekennzeichnet, daß man S-Methyl-isothioharnstoff bzw. S-Methyl-F-methylisothioharnstoff mit substituierter Phenylessigsäure der allgemeinen Formel (III)
und R ist dadurch gekennzeichnet, daß man S-Methyl-isothioharnstoff bzw. S-Methyl-F-methylisothioharnstoff mit substituierter Phenylessigsäure der allgemeinen Formel (III)
CH-COOH (III)
mit der angegebenen 3edeutung von R , in Gegenwart eines Carbodiimide
zu einem Äcyl-isothioharnstoff der allgeneinen Formel
(IV)
IJHR2
A 2 mit der angegebenen-Bedeutung von R und R umsetzt und den
so erhaltenen Acyl-isothioharnstoff- (IV) mit Ammoniak oder
Aminen der allgemeinen Formel (V) - _
H? "■■ ■
- - HN (V)
.-■■..- V
1300 08/0438
mit der oben angegebenen Bedeutung von R und R , wobei min-
2-5 4-
destens einer der Substituenten R , R^ und R ein Wasserstoffatom
bedeutet, zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) umsetzt.
Die Umsetzung des S-Methyl-isothioharnstoffs bzw. des
Methyl-·Derivats mit einer α-substituierten Phenylessigsäure
der allgemeinen Formel (III) erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid unter den bei Verfahren b) beschriebenen
Bedingungen.
Der dabei gebildete Acyl-isothioharnstoff der allgemeinen
Formel (IV) wird in einer nachfolgenden Reaktion mit Ammoniak, oder Aminen der allgemeinen Formel (V), also Methylamin oder
* Dimethylamin, ' zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) umgesetzt, wobei die Ausgangsverbindungen und Ammoniak sowie die Amine der Formel (V) so ausgewählt werden,
daß mindestens einer der Substituenten R , R oder'R ein
Wasserstoffatom ist.
Die Umsetzung der Acylisothioharnstoffe der Formel (IV)
mit Ammoniak erfolgt vorzugsweise mit gesättigter äthanolischer Ammoniaklösung bei Raumtemperatur.
Reaktionen mit Aminen der Formel (V) werden bevorzugt in alkoholischer Lösung, vorzugsweise in Äthanol und Isopropanol
bei leicht erhöhter Temperatur vorgenommen.
d) Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
1 2 5 gemäß Anspruch 1 mit der angegebenen Bedeutung von R , R R"^
und R ist dadurch gekennzeichnet, daß man S-Methyl-isothioharnstoff bzw. S-Methyl-N-methylisothioharnstoff mit einem
Phenylessigsäure-Derivat der allgemeinen Formel (II)
130008/0438
CII-COX ■ (II)
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom
oder eine Alkoxygruppe bedeutet, zu einem Acyl-isothioharnstoff
der allgemeinen Formel (IV)
f-1 /0H3
CH-COK=C
NHR2
1 2 mit der angegebenen Bedeutung von 3 und R umsetzt und den so
erhaltenen AcyL-isothioharnstoff (IV) mit Ammoniak oder Aminen
der allgemeinen Formel (V)
(V)
3 U-mit der oben angegebenen Bedeutung von R und R , wobei min-'
2 * 4-
destens einer der Substituenten R , R^ und R ein Wasserstoff
atom bedeutet, zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) umsetzt./ _ _
130008/0438
Die Umsetzung des S-Methyl-isothioharnstoffs bzw. des
Methyl-Derivats mit einem α-substituierten Phenylacetylhalogenid der Formel (II) findet vorzugsweise in Aceton oder Aceton-Alkohol-Gemischen
bei Raumtemperatur oder geringfügig erniedrigter Temperatur statt.
Die- so erhaltenen Isothioharnstoffe der Formel (IV) werden
dann wie bei Verfahren c) angegeben weiter zu erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) umgesetzt.
e) Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Imidazolidin-Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
λ 2 3
R die angegebene Bedeutung hat und R und R^ zusammen eine
Ithylengruppe bedeuten, wobei dann der Substituent R ein •Wasserstoffatom darstellt, ist gekennzeichnet durch die Umsetzung
eines Phenylessigsäure-Derivats der allgemeinen Formel
st
(II), worin R die oben angegebene 3edeutung besitzt und X ein
Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit 2-Amino-imidazolin-2.
Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Temperaturen von 0 - 10 C in Dimethoxyäthan vorgenommen.
130008/0438
Die α-substituierten Phenylacetylhalogenide (ΓΙ) bzw. die
entsprechenden Carbonsäuren (III) sind "bisher in der Literatur
noch nicht beschrieben. Sie sind zugänglich durch Halogenierung der 2,6-Dichlorphenylessigsäurehalogenide mit Chlor- bzw. Brom.
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise durch Erhitzen der Reaktionspartner auf Temperaturen zwischen 160 und 1800C.
Die Gegenwart von Lösungsmitteln ist während der Umsetzung
nicht erforderlich.
Verbindungen der allgemeinen Formel (III), in der R die
Methoxygruppe darstellt, werden vorzugsweise aus den entsprechenden a-3rom-Verbindungen durch Reaktion mit Natriummethylat
erhalten. ,-'
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze
überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Kineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure oder organische Säuren wie Malonsäure,Maleinsäure, fumarsäure und Oxalsäure.
130008/0438
Beispiel Λ
£2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-brom-acetyl| -guanidin
£2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-brom-acetyl| -guanidin
Zu einer Lösung von 0,072 mol Guanidin (aus 6,9 g Guanidin
hydrochlorid und 3 S NaOII) in 100 ml Wasser werden gleichzeitig
20 g (0,06 mol) 2-(2,6-Eichlorphenyl)-2-brom-acetyl-bromid in 50 ml Aceton und 2,4 g (0,06 mol) NaOH in 50 ml Wasser bei -TO0C
zugetropft. Nach einer Stunde wird mit Methylenchlorid extrahiert, filtriert und die organische Phase mit 1 η Salzsäure
gegengeschuttelt. Die salzsaure Phase wird anschließend alkalisch
gestellt und mit CHpC^ extrahiert. Nach Verdampfen des
Methylenchlorids erhält man das Guanidid als Base. :
Fp.: 155°C (Z.) ;
Das Hydrochlorid läßt sich in üblicher Weise mit.äthano- \
lischer Salzsäure herstellen und in Essigester/EtOH Umkristallisieren.
Ep. 228-229°C (Z.)
Ep. 228-229°C (Z.)
Analog Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Beispiel 1 a
[2- (2,6-Dichlorphenyl )-2-chlor-acetylJ -guanidin
Base: Fp. 178-180°C (Z.)
Hydrochlorid: Fp. 2650C (Z.)
T300Ö8/04T8
*n. 3'41 S
ORIGINAL INSPECTED
(j2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-methoxy-acetyl| -guanidin
Hydrochlorid: Fp. 239-2410C (Z.)
Beispiel 2 [2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-methoxy-acetyl|-guanidin
4-,O g (0,016 mol) 2-(2y6-Dichlorphenyl)-2-methoxy-essigsäuremethylester
werden mit 0,025 mol Guanidin (aus 2,4- g Guanidin-HCl und 0,6 g Natrium) in 50 ml Äthanol 2 Tage bei "
Raumtemperatur gerührt. Nach Eindampfen wird der Bückstand in
Wasser/Chloroform aufgenommen und die CHCl-,-Phase mit äthanolischer
Salzsäure versetzt. Man erhält auf diese Weise das Hydrochlorid des £2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-methoxy-aeetylJ~
guanidins.
Fp. 242-243°C (Z.)
Fp. 242-243°C (Z.)
Beispiel 3 \2- (2,6-Dichlorphenyl)-2-brom-acetyl] -guanidin
Zu 4,3 g (0,01.5 mol) 2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-bromessigsäure
in 50 ml Aceton werden innerhalb von 15 Minuten
1.16 S (0,008 mol) Dicycloheaiylcarbodiimid in 10 al Aceton
getropft. Nach Filtration des Harnstoffs werden 1,35 g
(0,015 mol) S-Methylisothioharnstoff in 25 ml Aceton zugetropft.
-Nach 30 Minuten wird der Niederschlag abgesaugt,
das Filtrat eingedampft, der Rückstand mit Aceton versetzt und abgesaugt.
130008/0438 " 7
OPJGiNAL-JNSPECTED
Man erhält S-Methyl-N-£2-(2,6-dichlorphenyl)-2--brom-acetyl]-isothioharnstoff
vom Fp. 175°C (Z.).
Zur Herstellung des GuanicLids werden 3 g des Isothioharnstoffe
mit 50 ml gesättigter äthanolischer Ammoniaklösung
4-8 Stunden hex Raumtemperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung
erhält man das Hydrochlorid von £2-( 2,6-Di chi ο r,-phenyl)-2-brom-ace
ty IJ-guanidin.
Pp. 229-2300C (Z.)
Pp. 229-2300C (Z.)
Beispiel 4-1-Methyl-2-[2-(2,6-dichlorphenyl)-2-brom-acetyl)-guanidin
a) Zu 7 g S-Methylisothioharnstoff werden in 50 ml Aceton
bei + 10°C 12 g 2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-brom-acetylbromid in !
30 ml Aceton zugetropft. Man rührt 30 Minuten bei 100C und j
saugt den Niederschlag ab. Nach Einengen der Mutterlauge erhält; man eine zweite Fraktion des S-Methyl-N-|[2-(2t6-dichlorphenyl)-2-brom-acetyl]-isothioharnstoffs.
Fp. 177°C (Z.)
b) 2 g obiger Substanz werden mit.25 ml äthanolischer
Methylamin-Lösung (15%ig) 1-2 Stunden bei 3O0C gerührt. Nach
Säulenchromatografie über Kieselgel erhält man das N-Methylguanidid als Base, die mit äthanolischer Salzsäure in das
Hydrochlorid des 1-Methyl-2-f2-(2,6-dichlorphenyl)-2-bromacetyj-guanidine überführt wird.
Pp. 256-2570C (Z.)
13000B7UA38 ~~
ORfGiNAL INSPECTED
293 T 735.
Analog Beispiel 4 a) und b) wurden die folgenden Verbindungen
erhalten: ,
Beispiel 4- c ^
1,1-Dimethyl-2-[2-(2,6-dichlorphenyl)-2-brom-acetyl]-guanidin
"--■'" Fp. 0
1-ßethyl-2-methyl-3-|]2-(2,-6-dicliloi^lienyi)-2-T3rom-.
acetylj -guanidin
12,0 g (0,035 mol) 2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-broni-acetylbromid
in 25 ml Aceton werden zu S-Methyl— N-methylisothioharnstoff
(aus 16,4· g S-Methyl-N-methyl-isothiuronium-jodid und
1,7 g Natrium in Methanol) in 100 ml Aceton getropft. Reaktionsdauer:
15 Minuten (2Ö°C). Danach wird das Lösungsmittel
abgezogen, der Rückstand in CILjCl^ aufgenommen, mit Wasser von
anorganischen Bestandteilen befreit und aus Äthanol umkristallisiert.
Fp. 146-1480C
Fp. 146-1480C
130008/0438
IM3PEGTE0
■Μ-
Durch Reaktion mit Methylamin in Isopropanol (analog Beispiel 4b) erhält man 1-Methyl-2-methyl-3-[2-(2,6-dichlorphenyl)-2-brom-acetylj
-guanidin. .
Fp. 127-129°C
Hydrochlorid: Fp. 206-207°C (Z.)
Fp. 127-129°C
Hydrochlorid: Fp. 206-207°C (Z.)
Beispiel 6
2-Brom-2-(2,6^dichlorphenyl)-acetylbroniid. |
2-Brom-2-(2,6^dichlorphenyl)-acetylbroniid. |
Zu 36,0 g (0^134 mol) 2,6-Dichlorphenyl-acetylbromid j
werden bei 1600C 21,5 g (0,134- mol) Brom innerhalb von 3 Stunden
zugetropft und anschließend noch 2 Stunden bei 170°C gerührt. Bei 900C gibt man unter Rühren 100 ml Hexan zu und saugt'
nach Abkühlen das Bromid ab. ι
Ausbeute 32,7 g, Fp. 79-810C j
130008/0438
ORIGiMAL INSPECTED
Beispiel". 7 :
2-Chlor-2-(2,6-dichlorphenyl)-acetylChlorid
69 g (0,31 mol) 2,e-Dichlorphenyl-acetylchlqrid werden auf
1600C erhitzt und durch' acht-stündiges Einleiten von Chlorgas
unter UV-Bestrahlung chloriert.
Ausbeute 50 g, ΚΡ·Ο 05 86 - 880C -". "-'._"'"
Ausbeute 50 g, ΚΡ·Ο 05 86 - 880C -". "-'._"'"
Kp.. « 114- -117 C :
1,2
Beispiel 8
2-Brom-2-(2,6-dichlorphenyl}-essigsäuremethylester
2-Brom-2-(2,6-dichlorphenyl}-essigsäuremethylester
Aus 2-Brom-^2-(2,6-dichlorphenyl)-acetylbromid und Methanol '
wurde bei 20°C 2-Brom-2-(2,6-dichlorphenyl)-essigsäuremethyl- ·
ester hergestellt. ;
Kp.Q 4 130-134oG, Fp. 101-1020C
Beispiel 9
2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-methoxy-essigsäure und ;
2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-methoxy-essigsäure und ;
Beispiel 9 a 2-(2,6-Dichlorphenyl )-2-metho3cy-essigsäuremethylester
10 g (0,033 mol)2-Brom-2-(2,6-dichlorphenyl)-essigsäuremethylester
(Beispiel 8) werden mit Natriummethylat in Methanol (1,6 g Na in 100 ml MeOH) im Autoklaven 5 Stunden
130008/0U8
ORIGINAL INSPECTED
auf 15O0C erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der
Rückstand in Wasser/Chloroform aufgenommen. Durch Ansäuern der wäßrigen Phase erhält man 3»9 g 2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-methoxy-essigsäure,
die nach Umkristallxsation aus Diisopropyläther bei 119-1220C schmilzt.
Die organische Phase enthält 4,0 g 2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-iaethoxy-essigsäuremethylester
vom Pp. 95-96 C.
Seispiel 10 2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-methoxy-essigsäurechlorid
3.5 S (0,015 mol) 2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-methoxy-essigsäure
werden in 50 ml Toluol mit 2,0 g (0,017 mol) Thionylchlorid
3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsjmittels
erhält man das gewünschte Säurechlorid (chromatografisch
rein), das unmittelbar mit Guanidin wie in Beispiel 1 und 1 b beschrieben, umgesetzt wird.
Beispiel 11
2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-brom-essigsäure
2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-brom-essigsäure
6.6 g (0,02 mol) 2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-brom-acetylbromid
werden mit 100 ml 1 η Natronlauge bis zur Lösung bei 200C gerührt. Nach Ansäuern und Umkristaliisation aus Diisöpröpyläther
erhält man die im Titel genannte Carbonsäure. I1P. 205-2080C
130008/Cf438
ORSGiNAL INSPECTED
. . ■ Beispiel 12
2- j 2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-brom-acetiminoj -imidazolidin
2- j 2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-brom-acetiminoj -imidazolidin
1,Og (0,005 mol) 2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-brom-acetylbromid
in 10 ml Dimethoxyäthan wird bei 5 C zu einer Suspension von
2 g 2-Amino-imidazolin-2 in-10 ml Dxmethoxyathan getropft. Anschließend
wird 2 Stunden bei O0C gerührt, filtriert und das
Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in CHpCl^/HpO aufgenommen,
die organische Phase abgetrennt und eingeengt. Dabei kristallisiert das 2-i2-(2,6-DichlOrphenyl)-2-broiii-acetiininoT-imidazolidin
aus. ~*
Fp. 207-2080C
V30008/0A38
ORiGiNAL INSPECTED
Claims (12)
- PatentansprücheSubstituierte Phenylacetylguanidine der allgemeinen Formel (I) .Cl ^ ρNHR-CH-CON=C . (I)KR5in der1
R ein Chlor- oder Bromatom oder die Methoxygruppe ,■2 3 4
R , R und R , die gleich oder ^Verschieden sein können, ein2 Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, wobei R- 3 4-ein Wasserstoffatom ist, wenn R und R beide Methylgruppen3 2 4bedeuten, R^ ein V/asserstoffatom ist, wenn R und R beide4-Methylgruppen bedeuten und wobei R ein Wasserstoff atom ist,2 3
wenn R und R-^ beide Methylgruppen bedeuten, so daß min-2 3 4destens einer der Substituenten R , R^ und R ein Wasserstoffatom darstellt und2 3 ··R und R zusammen eine Athylengruppe bedeuten, wobei dann der4
Substituent R ein Wasserstoffatom ist. - 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß An-2 3 4
spruch 1, bei denen R , R^ und R Wasserstoffatome sind, dadurchgekennzeichnet, daß man ein Phenylessigsäure-Derivat der allgemeinen Formel (II)130008/0438ORIGINAL INSPECTEDCOXworin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe bedeutet, mit Guanidin umsetzt. - 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß An-Spruch 1, bei denen R , R^ und R Wasserstoff atome sind, dadurch gekennzeichnet, daß man substituierte Phenylessigsäure der allgemeinen Formel (III)CH-GOOH (III)1
mit der angegebenen Bedeutung von R , in Gegenwart eines Carbodiimide mit Guanidin umsetzt. - 4-. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß An-" ■ Ί 2 - 3 4-spruch 1 mit der angegebenen Bedeutung von R , R ,R und R dadurch gekennzeichnet, daß man S-Methyl-isothioharnstoff bzw. S-riethyl-N-methylisothioharnstof f mit substituierter Phenylessigsäure der allgemeinen Formel (III)H-COOH (III)'130008/0438-1
mit der angegebenen 3edeutung von H-, in Gegenwart eines -_ Carbodiimids zu einem Acyl-isothioharnstoff der allgemeinen Formel (IV)Cl ,R' SCH-,1 / 5-CH-CON=C (IV)N ( . NHR2 ,12 mit der angegebenen Bedeutung von R und R .umsetzt und den so erhaltenen Acyl-isothioharnstoff (IV) mit Ammoniak oder Aminen der allgemeinen Formel (V)itn Cv)3 4 mit der oben angegebenen Bedeutung von ^r und R , wobei mindestens einer der Substituenten R , R^ und R ein Wasserstoffatom bedeutet, zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) umsetzt. - 5· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß An-12 3 4 spruch 1 mit der angegebenen Bedeutung von R , R , R^ und R , dadurch gekennzeichnet, daß man S-Kethyl-isothioharnstoff bzw. S-Methyl-N-methylisothioharnstoff mit einem Phenylessigsäure-130008/0438Derivat der allgemeinen Formel (II)(II)worin E die oben angegebene Bedeutung besitzt und X ein HaIogenatom oder eine Alkoxygruppe bedeutet, zu einem Acyl-isothioharnstoff der allgemeinen Formel (IV)f ^
CH-CON=CJ" (IV) NHR21 2 mit der angegebenen 3edeutung von R und R umsetzt und den so erhaltenen Acyl-isothioharnstoff (IV) mit Ammoniak oder Aminen der allgemeinen Formel (V)HN (V)ait der oben angegebenen Bedeutung von R^ und R t wobei aindeetene einer der Subetituenten R t R"^ und R ein Wasserstoff-130008/0438atom bedeutet, zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) umsetzt. - 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Αήρ >»
- spruch 1, bei denen R und R^ zusammen eine Äthylengruppe be—
- 4- deuten und R e,in Wasserstoff atom ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Fhenylessigsäure-Derivat der allgemeinen Formel
- SI
- (II), worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom bedeutet, mit 2-Amino-imidazolin-2 umsetzt.
- 7· Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es eine oder mehrere der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder deren verträgliche Salze und gegebenenfalls-übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthält.
- 130008/(U 38
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