DE2364685C3 - Phenoxyäthylamine - Google Patents

Phenoxyäthylamine

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DE2364685C3
DE2364685C3 DE2364685A DE2364685A DE2364685C3 DE 2364685 C3 DE2364685 C3 DE 2364685C3 DE 2364685 A DE2364685 A DE 2364685A DE 2364685 A DE2364685 A DE 2364685A DE 2364685 C3 DE2364685 C3 DE 2364685C3
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Rudolf Dipl.-Chem. Dr. 2055 Wohltorf Petersen
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Description

CH=CH2
(H)
in der R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem primären Amin der allgemeinen Formel III
Ο—C2H4- NH2
(III)
in der R1 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene freie Base mit einer physiologisch verträglichen Säure in das entsprechende Säureadditionssalz überführt.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, wobei π die Zahl 1 bedeutet, und R1 und R2 die angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Pyridinaldehyd der allgemeinen Formel IV
CHO
(IV)
in der R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem primären Amin der allgemeinen Formel III
JfS-O-C2H4-NH2 (HD
R1
tionssalz überführt
4. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einem Phenoxyäthylamin oder dessen Säureadditionssalz gemäß Anspruch 1 und üblichen, pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Die Erfindung betrifft therapeutisch wirksame Phenoxyäthylamine der allgemeinen Formel I
(D
in der R1 eine Methoxy- oder Cyanogruppe oder ein Chloratom, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methyloder Hydroxylgruppe darstellen und π die Zahl 1 oder 2 bedeutet, deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische Präparate.
Die Phenoxyäthylamine gemäß der Erfindung und deren Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie weisen insbesondere blutdrucksenkende Eigenschaften auf und erzeugen nach Applikation an Ratten mit künstlich hervorgerufe-
nem Hochdruck (Hochdruckratten) eine kräftige, teilweise langanhaltende Blutdrucksenkung. Sie sind auch bei peroraler Verabreichung wirksam. Außerdem besitzen sie eine niedrige Toxizität. Sie sind daher als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung des chronisehen Hochdrucks, gut geeignet und deswegen von besonderem Interesse, weil sie eine neue chemische Substanzklasse für eine zur Zeit außerordentlich bedeutungsvolle Wirkungsrichtung erschließen.
Die Phenoxyäthylamine gemäß der Erfindung können als solche, vorzugsweise jedoch in Form ihrer gut kristallierenden Säureadditionssalze, gegebenenfalls mit geeigneten festen oder flüssigen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln üblicher Art vermischt, zur Herstellung von Lösungen für Injektionszwecke und insbesondere von peroral zu verabreichenden pharmazeutischen Präparaten und Zubereitungen, wie Dragees, Pillen und Tabletten, verwendet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen η die Zahl 2 bedeutet und R' und R2 die angegebene Bedeutung haben, können in an sich bekannter Weise durch Umsetzung eines Vinylpyridins der allgemeinen Formel II
R:
CH=CH2
(II)
in der R2 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem primären Amin der allgemeinen Formel III
in der R1 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit oder ohne Anwendung eines organischen Lösungsmittels zur Schiffschen Base umsetzt und diese ohne Isolierung mit einem Reduktionsmittel zum Endprodukt reduziert und gegebenenfalls die so erhaltene freie Base mit einer physiologisch verträglichen Säure in das entsprechende Säureaddi-/"Vo-C2H4-
R1
NH2
(HD
in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat, hergestellt werden.
Diese Umsetzung der Verbindungen gemäß allgemeiner Formel II mit den Aminen gemäß allgemeiner Formel III wird vorteilhaft in einem niederen Alkohol, wie Methanol, vorzugsweise in Gegenwart von Eisessig, unter mehrstündigem Kochen unter Rückfluß durchgeführt, wobei das Molverhältnis der Reaktionspartner zweckmäßig 1 :1 gewählt wird. Die Reaktionszeit ist abhängig von der Art der gewählten Reaktionspartner. Sie beträgt im allgemeinen etwa 3 bis 8 Stunden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen π die Zahl 1 bedeutet und R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, können in an sich bekannter Weise dadurch erhalten werden, daß man einen Pyridinaidehyd der allgemeinen Formel IV
in der R2 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem primären Amin der allgemeinen Formel III, worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, mit oder ohne Anwendung eines organischen Lösungsmittels, zu einer Schiffschen Base umsetzt und diese ohne Isolierung mit einem Reduktionsmittel zum Endprodukt reduziert
Die Umsetzung des Pyridinaldehyds der allgemeinen Formel IV mit dem Amin der allgemeinen Formel III zur Schiffschen Base erfolgt ohne Anwendung eines Lösungsmittels durch etwa einstündiges Erhitzen des Gemisches der beiden Reaktionspartner im Molverhält- J0 nis von etwa 1 :1 auf eine Temperatur von etwa 90 bis 1100C; bei Verwendung eines Lösungsmittels, vorzugsweise eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, wie z. B. Toluol, durch mehrstündiges Erhitzen auf die Siedetemperatur des Lösungsmittels (Kochen unter Rückfluß). Unmittelbar danach wird dem Reaktionsgemisch nach erfolgter Abkühlung ohne Isolierung der als Zwischenstufe gebildeten Schiffschen Base ein Reduktionsmittel zugesetzt und — falls lösungsmittelfrei gearbeitet wurde — zusätzlich ein organisches Lösungs- 4C mittel hinzugefügt. Alsdann wird das Gemisch zur Reduktion der. Schiffschen Base zum gewünschten sekundären Amin (Phenoxyäthylamin) zunächst etwa eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mehrere Stunden erhitzt. Als Reduktionsmittel eignen sich Raney-Katalysatoren oder Metallhydride, insbesondere Natriumborhydrid.
Die Aufarbeitung und Isolierung des jeweiligen Reaktionsprodukts erfolgt in üblicher Weise und bietet keine technischen Schwierigkeiten.
Aus den isolierten, häufig als ölige Produkte anfallenden Basen, lassen sich in üblicher Weise durch Auflösen in Äthanol und Ausfällen mit Säuren, wie Salzsäure, Oxalsäure oder Maleinsäure die entsprechenden, gut kristallisierenden Säureadditionssalze (Hydrochloride, Oxalate und Maleinate) herstellen, die durch Umkristallisation noch weiter gereinigt werden können. Auch können, falls erwünscht, die gereinigten Salze durch Umsetzung mit einem basischen Mittel in bekannter Weise in die freien Basen übergeführt werden.
Die als Ausgangsstoffe für die Herstellung der Phenoxyäthylamine gemäß allgemeiner Formel I erforderlichen Pyridinabkömmlinge der allgemeinen Formeln Il und IV sind zumeist bekannte, in der (,s Literatur beschriebene Verbindungen oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
So können Verbindungen der allgemeinen Formel II (Vinylpyridine) durch Wasserabspaltung von /J-Hydroxyäthylpyridinen hergestellt werden. Letztere werden durch Kondensation von Picolinen mit Formaldehyd erhalten (L u. M. Fieser, »Organische Chemie«, Verlag Chemie, Weinheim, 1965, Seite 1452).
Verbindungen der allgemeinen Formel IV (Pyridinaldehyde) gewinnt man durch Oxidation von Picolinen mit Hilfe von Katalysatoren im Luftstrom (L u. M. F i e s e r, »Organ. Chemie«, 1965, S. 1446).
Die als Reaktionspartner für die Pyridinabkömmlinge eingesetzten primären Amine der allgemeinen Formel IH werden aus den entsprechenden Phenolen hergestellt, indem diese durch Umsetzung mit Äthylenbromid in die Phenoxyalkylbromide übergeführt werden, die wiederum als Ausgangsprodukte für die daraus auf dem Wege der Phthalimid-Spaltung nach Gabriel leicht herstellbaren substituierten Amine dienen.
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert
Beispiel 1
N-[4-Pyridyl-äthyl-(2)]-o-methoxy-phenoxyäthylamin · 2 HCl (Verbindung A)
8,3 g (= 0,05 Mol) o-Methoxy-phenoxyläthylamin und 5,3 g (0,05 Mol) 4-Vinylpyridin wurden in 25 ml Methanol gelöst, und anschließend wurden 3,G g (0,05 Mol) Eisessig zugesetzt Das Gemisch wurde 8 Stunden unter Rückfluß gekocht Nach Abdampfen der Lösungsmittel im Rotationsverdampfer wurde der verbleibende Sirup mit wäßriger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und mehrfach mit Chloroform extrahiert Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, und das Chloroform wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in etwa 30 ecm Äthanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure angesäuert. Nach Zusatz von Äther bis zur Trübung kristallisierte langsam die Verbindung aus. Sie wurde einmal aus Äthanol und Äther umkristallisiert.
Fp. 198-2010C; Ausbeute: 29%.
Analyse für C16H22Cl2N2O2:
Berechnet: C 55,66, H 6,42, Cl 20,54, N 8,11%;
gefunden: C 55,35, H 6,38, Cl 20,07, N 7,69%.
Beispiel 2
N-[2-Pyridyl-äthyl-(2)]-o-methoxy-phenoxyäthylamin · 2 HCI (Verbindung B)
Die Mengen der Reaktionspartner und die Versuchsbedingungen entsprachen den in Beispiel 1 genannten. Statt 4-Vinylpyridin wurde 2-Vinyl-pyridin eingesetzt. Dem nach Abdampfen von Chloroform gewonnenen Rückstand wurde äthanolische Maleinsäure zugesetzt. Es kristallisierte das Maleinat mit einem Schmelzpunkt von 99 bis 1000C aus, nachdem es einmal aus Äthanol und Äther umkristallisiert wurde.
Ausbeute: 43,5%.
Nach der Überführung in die Base wurde mit äthanolischer Salzsäure auch das Hydrochlorid hergestellt, das mit '/2 H2O kristallisierte.
Fp. 49 bis 50° C.
Analyse für CIeH22CI2N2O2:
Berechnet: C 54,24, H 6,54, Cl 20,02, N 7,91%;
gefunden: C 54,14, H 6,30, Cl 20,32, N 7,55%.
Beispiel 3
N-(3-Pyridyl-methyl)-o-methoxy-phenoxyäthylamm · 2 HCl (Verbindung C)
10 g (0,06 Mol) o-Methoxy-phenoxyäthylamin wurden mit 6,4 g (0,06 Mol) Pyridin-3-aldehyd vermengt, auf 1050C erhitzt und 3 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das abgekühlte Gemisch wurde in 40OmI Methanol gelöst Die Lösung wurde auf 5° C gekühlt, und es wurden 5,7 g (0,15 MoI) Natriumborhydrid in kleinen Portionen hinzugegeben. Es wurde '/2 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und dann 6 Stunden unter Rückfluß gekocht
Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in verdünnter Salzsäure aufgenommen. Nach dem Ausschütteln der sauren Phase mit Äther wurde mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung alkalisiert und die Base in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen mit Kaliumcarbonat und Abdampfen des Äthers wurde der Rückstand in Äthano1 aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure angesäuert Es fielen weiße Kristalle aus, die zweimal aus Äthanol und Äther umkristallisiert, einen Schmelzpunkt von 152 bis 155° C zeigten und hygroskopisch waren.
Ausbeute: 22%.
Berechnet: C 54,39, H 6,09, Cl 21,40, N 8,46%;
gefunden: C 54,70, H 5,95, Cl 21,03, N 8,12%.
Beispiel 4
N-(2-Pyridyl-methyl)-o-methoxy-phenoxyäthylamin · HCl (Verbindung D)
Ansatzgröße und Bedingungen wurden wie in Beispiel 3 gewählt. Statt des Pyridin-3-aldehyds wurde Pyridin-2-aldehyd verwendet. Das Dihydrochlorid war nicht hygroskopisch und mußte mehrfach aus Äthanol/ Äther umkristallisiert werden, bevor der Schmelzpunkt konstant bei 177 -179° C blieb.
Ausbeute: 25%.
Berechnet: C 54,39, H 6,09, Cl 21,40, N 8,46%;
gefunden: C 54,12, H 6.05, Cl 20,93, N 8,40%.
unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel am Rotationsverdampfer wurde der verbleibende Rückstand in Natriumcarbonatlösung aufgenommen und mehrfach mit Chloroform extrahiert Die organisehe Phase wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Chloroform wurde abgedampft Der Rückstand wurde in 70 ml Methanol gelöst und mit methanolischer Oxalsäure versetzt Die ausgefallenen Kristalle wurden aus Wasser umkristallisiert
'° Fp. 170°C.Ausbeute:57%.
Berechnet: C 4631, H 5,12, Cl 7,20, N 5,68%;
gefunden: C 46,05, H 4,87, Cl 6,88, N 5,63%.
Beispiel 7
N-[(3-MethyI-2-pyridyl)-methyl]-o-chlor-phenoxyäthylaminoxalathydrat (Verbindung H)
8,6 g (0,05 Mol) o-Chlor-phenoxyäthylamin und 6,1 g (0,05 Mol) 6-MethyIpyridin-2-aldehyd wurden 1 Stunde auf 900C erhitzt Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde in 330 ml Methanol aufgenommen und auf 0°C gekühlt. Darauf wurden zu der Lösung 4,8 g (0,125 Mol) Natriumborhydrid in kleinen Portionen zugesetzt Nach Beendigung der Zugabe wurde V2 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und anschließend 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wurde in 2 n-Salzsäure aufgenommen. Die saure, wäßrige Phase wurde mit Chloroform ausgeschüttelt und dann mit Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Die freie Base wurde mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde in 80 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von methanolischer Oxalsäure fielen Kristalle aus, die aus Methanol umkristallisiert wurden.
Fp.l64-166°C.Ausbeute:37%.
Berechnet: C 54,40, H 5,33, Cl 9,46, N 7,45%;
gefunden: C 54,01, H 4,92, Cl 9,31, N 7,46%.
Beispiel 5
N-(4-Pyridyl-methyl)-o-methoxy-phenoxyäthylamin ■ 2 HCl (Verbindung E)
Ansatzgröße und Bedingungen wurden wie in Beispiel 3 gewählt. Statt des Pyridin-3-aldehyds wurde Pyridin-4-aldehyd eingesetzt. Nach zweimaligem Umkristallisieren des Dihydrochlorids aus Äthanol/Äther lag der Schmelzpunkt bei 178 bis 179° C.
Ausbeute: 66%.
Analyse für Ci5H20Cl2N2O2:
Berechnet: C 54,39, H 6,09, CI 21,40, N 8,46%;
gefunden: C 54,84, H 5,97, Cl 21,30, N 8,30%.
Beispiel 6
N-[4-Pyridyl-äthyl-(2)]-o-chlor-phenoxyäthylamindioxalatdihydrat (Verbindung G)
12,2 g (0,071 Mol) o-Chlor-phenoxyäthylamin und 7,5 g (0,071 Mol) 4-Vinylpyridin wurden in 36 ml Methanol gelöst, anschließend wurden 4,25 g (0,071 Mol) Eisessig zugesetzt. Das Gemisch wurde 8 Stunden
Beispiel 8
N-[(3-Methyl-2-pyridyl)methyl]-o-cyano-phenoxyäthylaminoxalathydrat (Verbindung J)
7,5 g (0,045 Mol) o-Cyano-phenoxyäthylamin und 5,5 g (0,045 Mol) 6-Methyl-pyridin-2-aldehyd wurden 1 Stunde auf 900C erhitzt.
Die Aufarbeitungsbedingungen wurden wie in Beispiel 7 gewählt.
Fp. 1920C. Ausbeute: 29%.
Berechnet: C 58,90, H 5,18, N 11,40%;
gefunden: C 58,80, H 5,34, N 11,33%.
Beispiel 9
N-[4-Pyridyl-äthyl-(2)]-o-cyano-phenoxyäthylamindioxalathydrat (Verbindung L)
7,5 g (0,045 Mol) o-Cyano-phenoxyäthylamin und 4,75 g (0,045 Mol) 4-Vinylpyridin wurden in 25 ml Methanol gelöst, und anschließend wurden 2,7 g (0,045 Mol) Eisessig zugesetzt. Das Gemisch wurde 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Die Aufarbeitungsbedingungen wurden wie in Bei-. spiel 6 gewählt.
Fp. 151 - 1530C. Ausbeute: 25%.
Berechnet: C 51,20, H 4,35, N 8,55%; gefunden: C 51,40, H 4,96, N 8,95%.
Beispiel 10
N-[(2-Hydroxy-2-pyridyl)-methyl]-o-methoxyphenoxyäthylamin-dihydrochlorid (Verbindung M)
5,5 g (0,035 Mol) o-Methoxy-phenoxyäthylamin und 5,85 g (0,035 Mol) 3-Hydroxy-pyridin-2-aldehyd wurden 1 Stunde auf 90° C erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde in 250 ml Methanol gelöst und auf 0°C gekühlt. Darauf wurden zu der Lösung 3,3 g (0,087 Mol) Natriumborhydrid in kleinen Portionen zugegeben. Anschließend wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 2 η-Salzsäure aufgenommen. Die saure Phase wurde mit Chloroform ausgeschüttelt und dann mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Die freie Base wurde mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde in 20 ml Äthanol gelöst.
Bei Zugabe von ätherischer Salzsäure fielen Kristall« aus, die aus Isopropanol/H20 (80 :20) umkristallisier wurden.
Fp. 197-199°C.Ausbeute:21%.
Berechnet: C 51,80, H 5,80, Cl 20,41, N 8,06%;
gefunden: C 52,08, H 5,97, Cl 20,28, N 8,10%.
Zum Nachweis der blutdrucksenkenden Eigenschaf ten der gemäß den angeführten Beispielen erhaltener Phenoxyäthylamine wurden wachen Hochdruckratter (nach G ο I d b 1 a 11) diese Substanzen in Form vor Lösungen, die eine Dosis von 10 mg/kg Körpergewich enthielten, entweder unter die Rückenhaut injizier (subcutan) oder per Schlundsonde (peroral) verabreicht 1, 2'/2 und 4 Stunden nach der Verabreichung dei Substanz wurde der systolische und diastolisch« Blutdruck plethysmographisch an der Schwanzwurze der Ratte gemessen. Die Zahl der hierfür verwendeter Tierebetrugjeweils6bis 10.
In der folgenden Tabelle I sind für die einzelner Substanzen jeweils die Mittelwerte des Blutdrucks ir mm Hg vor Substanzgabe, der aus den drei Meßzeiter ermittelte Zeitpunkt der maximalen Blutdrucksenkung und die maximale Senkung des systolischen unc diastolischen Blutdrucks in % des Ausgangswertes nacl einmaliger Verabreichung der angegebenen Dosii angegeben.
Tabelle I Zahl der Tiere Dosis Ausgangswert Maximale Prozentuale
Verbindung Blutdruck Blutdruck Blutdrucksenkung
senkung
Std. nach
Applikation
mg/kg %
28 10 s. c. 200/169 1,75 -2S/-34
A 16 20 p. 0. 202/167 1,00 -2S/-32
A 10 10 s. c. 195/162 2,5 -20/-23
B 6 10 s. c. 200/165 1 -15/-16
C 6 10 s. c. 191/153 2,5 -22/-25
D 6 10 s. c. 196/163 4 -15/-18
E 8 10 p. 0. 200/166 2,5 -20/-22
E 8 10 s. c. 219/185 1 -17/-21
G 4 -15/-16
9 10 s. c. 216/180 2,5 -16/-16
H 10 10 s. c. 220/190 1 — 11/—12
J 10 10 s. c. 222/192 1 -17/-19
L 6 10 s. c. 231/200 4 -11/-12
M
s. c. = subcutan. p. 0. = peroral (per os).
Wie aus der Tabelle I ersichtlich ist, erzeugen die stellt werden, daß an der Blutdruckwirkung eim erfindungsgemäßen Substanzen eine kräftige, teilweise 65 a-sympathicolytische Komponente beteiligt ist, wie siel
anhaltende Blutdrucksenkung und wirken auch bei peroraler Verabreichung.
Anhand der durchgeführten Versuche konnte festgeaus der Verschiebung der Dosis/Wirkungskurve voi Noradrenalin nach Substanzgabe ergab. Überraschen derweise fehlt aber bei einigen der getestete]
Substanzen trotz deutlicher Blutdrucksenkung die Herzfrequenzerhöhung, während bei den bekannten Λ-Rezeptorenblockern eine solche Erhöhung immer beobachtet wurde.
Es wurden Versuche zur Bestimmung der Toxizität in der Weise ausgeführt, daß jeweils 6 Mäusen eine bestimmte Dosis der zu testenden Substanz kombiniert mit einem geeigneten neutralen Verdünnungsmittel verabfolgt wurde, wobei die Verabreichung peroral,
Tabelle II
10
intravenös und/oder intraperitonaeal vorgenommen wurde.
Die statistische Auswertung erfolgte nach der von J. F. Litchfield, jr. und F. Wilcoxon, vgl. »|. Pharmacol, and Exper. Therap.«, 96 (1949), S. 99-113, beschriebenen Methode.
In der nachstehenden Tabelle II sind die Toxizitätswerte der Substanzen gemäß den Beispielen I bis 12 angegeben.
Substanz
Hergestellt
nach Beispiel
Ermittelte Werte (LD50, Maus)
N-[4-Pyridyl-äthyH2)]-o-methoxy-phenoxy-äthylamin · 2 HCl (Verb. A)
N-[2-Pyridyl-äthyl-(2)]-o-methoxy-phenoxy-äthylamin · 2 HCl (Verb. B)
N-(3-Pyridyl-methyl)-o-methoxy-phenoxy-äthylamin · 2 HCl (Verb. C)
N-(2-Pyridyl-methyl)-o-methoxy-phenoxy-äthylamin · 2 HCl (Verb. D)
N-(4-Pyridyl-methyl)-o-methoxy-phenoxy-äthylamin · HCl (Verb. E)
N-[4-Pyridyl-äthyl-(2)]-o-chlor-phenoxy-äthylamin-dioxalatdihydrat (Verb. G) 6
N-lQ-Methyl^-pyridyO-methylJ^-chlor-phenoxyäthylamin-oxyalathydrat 7 (Verb. H)
N-KS-Methyl^-pyridyO-methyll-o-cyano-phenoxy-äthylamino-oxalathydrat 8 (Verb. J)
N-^-Pyridyl-äthyl-^l-o-cyano-phenoxyäthyl-amin-dioxalathydrat (Verb. L) 9
N-[(2-Hydroxy-2-pyridyl)-methyl]-o-methoxy-phenoxyäihylamin · 2 HCl (Verb. M)
p. o. = peroral,
i. v. = intravenös,
i. p. = intraperitoneal.
10
53,47 mg/kg i. v. 290 mg/kg p. o. 150 mg/kg i. p. 31,53 mg/kg i. v. 150 mg/kg i. p.
73,33 mg/kg i. v. 390 mg/kg p. o. 150 mg/kg i. p.
51,01 mg/kg i.v. 750 mg/kg p. o. 150 mg/kg i. p. 90,07 mg/kg i. v. 730 mg/kg p. o. 364 mg/kg i. p.
71,68 mg/kg Lv. -200 mg/kg i. p.
49,95 mg/kg i. v. 220 mg/kg i. p. 73,33 mg/kg i. v. 660 mg/kg p. o. 245 mg/kg p. o. 91 mg/kg i. p. 55,64 mg/kg i. v.
Zum Nachweis der überlegenen blutdrucksenkenden Eigenschaften der gemäß den angeführten Beispielen erhaltenen Phenoxyäthylamine gegenüber Guanethidin, [2-(Octahydro-l'-azocinyll-äthyfj-guanidinsulfat, einem gut wirksamen Handelspräparat der gleichen Wirkungsrichtung als Vergleichssubstanz wurden wachen Hochdruckratten (nach Goldblatt) die Substanzen in einer Dosis von 20 mg/kg per Schlundsonde (peroral) verabreicht Unmittelbar vor der Verabreichung sowie 4 und 24 Stunden nach der Verabreichung der Substanz wurde der systolische Blutdruck plethysmographisch an der Schwanzwurzel der Ratte gemessen. Die Zahl der hierfür verwendeten Tiere betrug jeweils 5 bis 10.
In der folgenden Tabelle (Tabelle HI) sind für die einzelnen Substanzen (A, E, H und Guanethidin als Vergleichssubstanz) jeweils die Mittelwerte des systolischen Blutdrucks in mm Hg vor Substanzgabe, die Anzahl der getesteten Tiere und die Senkung des systolischen Blutdrucks in % des Ausgangswertes 4 und Stunden nach einmaliger Verabreichung der angegebenen Dosis (20 mg/kg) angegeben.
Tabelle III
Substanz
Gemäß Beispiel Zahl der Tiere
Ausgangswert Prozentuale Senkung des nach 24 Std
systol. Blutdruck systol. Blutdrucks - 8
mm Hg nach 4 Std. - 9
202 -21 -11
198 -24 - 5
196 -16
200 -10
A
E
H
Guanethidin
10
Aus der Tabelle ergibt sich eindeutig die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber der Vergieichssubstanz hinsichtlich der blutdrucksenkenden Wirkung.
2kir Bestimmung der akuten Toxizität (LD50) der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu Guanethidin als Vergleichssubstanz wurde in üblicher Weise jeweils 6 Mäusen eine bestimmte Dosis der zu testenden Substanz in Form einer Lösung in einem geeigneten neutralen Verdünnungsmittel intravenös verabfolgt.
Die statistische Auswertung der Versuche erfolgte wie oben beschrieben nach der Methode von J. F. L i 1 c h f i e 1 d, jr. und F. W i 1 c ο χ ο η.
In Jer nachstehenden Tabelle (Tabelle IV) sind die Toxizitätswerte der getesteten Substanzen A, E und H gemäß den Beispielen 1, 5 und 7 der Anmeldung im Vergleich zu Guanethidin angegeben.
Tabelle IV
Akute Toxizitäten an der Maus (LD50)
A 53 mg/kg i. ν
E 90 mg/kg i. ν
H 50 mg/kg i. ν
Guanethidin 22 mg/kg i. ν
Auch aus dieser Tabelle ergibt sich die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Guanethidin als Vergleichssubstanz.

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    1. Phenoxyäthylamine der allgemeinen Formel
    (D
    in der R1 eine Methoxy- oder Cyanogruppe oder ein Chloratom, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Hydroxylgruppe darstellen und η die Zahl 1 oder 2 bedeutet, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, wobei η die Zahl 2 bedeutet und R1 und R2 die angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Vinylpyridin der allgemeinen Formel II
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