DE2403138A1 - Benzylaminderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Benzylaminderivate und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2403138A1
DE2403138A1 DE2403138A DE2403138A DE2403138A1 DE 2403138 A1 DE2403138 A1 DE 2403138A1 DE 2403138 A DE2403138 A DE 2403138A DE 2403138 A DE2403138 A DE 2403138A DE 2403138 A1 DE2403138 A1 DE 2403138A1
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adamantyl
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Milo Dr Babej
Eike Dr Druckrey
Bernd Dr Knabe
Hans-Jochen Dr Lang
Roman Dr Muschaweck
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Hoechst AG
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    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Description

HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT ^ / η ο <t ο O
vocauOe-' i1
Az. : HOE 74/F ol8
Datura: 21. Januar 1974 Dr. HG/vL
Benzylaminderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Benzylamine der allgemeinen Formel I
in der R Wasserstoff oder niedriges Alkyl mit 1-4 Kohlen-
stoffatomen, R einen ggf. alkylsubstituierten Cycloalkylrest mit insgesamt 7-12 Kohlenstoffatomen, der ggf. Kohlen-
3'
wasserstoffbrücken mit 1-3 Kohlenstoffatomen enthält, R
Wasserstoff, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogen und R Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Methylendioxy,
Xthylendioxy, Benzyloxy oder Halogen bedeuten und ihre physiologisch verträglichen Salze.
509831/0904
_2_ 2403738
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Benzylamine der allgemeinen Formel I und ihrer physiologisch verträglichen Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) Aldehyde der allgemeinen Formel II
II
3 4 5
worin .R , R und R die erwähnte Bedeutung besitzen, mit primären Aminen der allgemeinen Formel III
' R2-NH2 III
worin R die erwähnte Bedeutung besitzt, kondensiert und die erhaltenen Aldimine zu den entsprechenden Aminen reduziert oder
b) Aldehyde der allgemeinen Formel II in Gegenwart von Aminen der allgemeinen Formel III, wobei R , R , R und R die erwähnte Bedeutung besitzen, reduziert oder
c) Amine der allgemeinen Formel IV
E1
HN IV
1 2
worin R und R die erwähnte Bedeutung besitzen, mit einem Benzylierungsmittel der allgemeinen Formel V
509831/0904
umsetzt, wobei R3, R4 und R5 die erwähnte Bedeutung besitzen und X eine nucleophil substituierbare Gruppierung bedeutet - wie z.B. Halogen, Rest eines reaktionsfähigen Esters, quartäre Ammoniumgruppe - oder
d) Benzylamine der allgemeinen Formel VI
VI
13 4 5
worin R , R , R und R die erwähnte Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Ketonen der allgemeinen Formel VII
E6 O - C.
ß V
in denen R und R Teile eines ggf. alkylsubstituierten carbocylischen Ringsystems mit insgesamt 7-12 Kohlenstoffatomen sind, das ggf. Kohlenwasserstoffbrücken mit 1-3 C-Atomen enthält, reduziert oder
e) Carbonsäureamide der allgemeinen Formel X
509831 /090A
JA
-A-
wobei R -R die erwähnte Bedeutung haben, zu den entsprechenden Aminen reduziert oder
f) Phenole der allgemeinen Formel XI
on
XI
mit Formaldeyd und einem Amiη der allgemeinen Formel IV umsetzt und die erhaltenen Hydroxybenzylamine der allgemeinen Formel XII
XII
wobei R , R , R und R die erwähnte Bedeutung haben, ggf. in Form des entsprechenden Phenolate, - mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel XIII
R8 - X XIII
8
worin R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen und X eine nucleophil substituierbare Gruppierung bedeuten - wie z.B. Halogen,
509831/0904
Rest eines reaktionsfähigen Esters oder quartäre Ammoniumverbindung - umsetzt und ggf. die nach a) - f) erhaltenen
1 2
Verbindungen, in denen R Wasserstoff bedeutet und R bis R die erwähnten Bedeutungen besitzen, mit Alkylierungsmitteln behandelt und/oder die erhaltenen Verbindungen mit physiologisch verträglichen Säuren in ihre Salze überführt.
Die Synthese der Verbindungen der Formel I erfolgt nach für sekundäre Amine an sich bekannten Herstellungsverfahren.
Zur Darstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Struktur I nach den unter 1) und 2) aufgeführten Verfahren kommen als Aldehyde die folgenden Verbindungen in Frage,die weitgehend bekannt oder nach bekannten Verfahren leicht darstellbar sind (vgl. Houben-Weyl, Bd. 7/1):
2-Chlorbenzaldehyd, 2,4-Dichlorbenzaldehyd, 2,6-Dichlorbenzaldehyd, 3-Chlorbenzaldehyd, 4-Chlorbenzaldehyd, 2-Methoxybenzaldehyd, 3-Methoxybenzaldehyd, 4-Methoxybenzaldehyd, 3-Methoxy-4-chlorbenzaldehyd, 3-Chlor-4~methoxybenzaldehyd, 2-Chlor-3-methoxybenzaldehyd, 2-Brombenzal-· dehyd, 3-Methoxy-4-brombenzaldehyd, 3-Benzyloxy-4-chlorbenzaldehyd, 3-Chlor-4-methy!benzaldehyd, 3-Methyl-4-brombenzaldehyd, 2-Chlor-6-methy!benzaldehyd, 2,5-Dichlor-4-methylbenzaldehyd, Piperonal,3,4-Ät'hylendioxybenzaldehyd, 2,4-Dimethoxybenzaldehyd, 2,4-Dibutoxybenzaldehyd, 2,5-Dimethoxybenzaldehyd, 2,6-Dimethoxybenzaldehyd,2,6-Diäthoxybenzaldehyd, 2,4,6-Trimethoxybenzaldehyd, 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd, 2,4,5-Trimethoxybenzaldehyd, 3-Methyl-4-benzyloxybenzaldehyd, 3-Methyl-4-methoxybenzaldehyd, 3-Methyl-4-äthoxybenzaldehyd, 3-Methyl-4-propoxybenzaldehyd, 3-Methyl-4-butoxybenzaldehyd, 2,6~Dimethoxy-4-methy!benzaldehyd, 2,6-Diäthoxy-4-methy!benzaldehyd, 2 ^-Dimethoxy-S-methylbenzaldehyd, 2,4-Dibutoxy-3-methy!benzaldehyd, 3-Äthyl-4-methoxybenzaldehyd, 3-Äthyl-4-benzyloxybenzaldehyd, 3-Methyl-6-methoxybenzaldehyd, 3-Methyl-6-benzyloxybenzaldehyd, 2,4-Dimethoxy-5-methy!benzaldehyd, 3-Methoxy-4-butoxybenzaldehyd
B-O 9831/0904'
Die verwendeten Amine der allgemeinen Formel III sind ebenfalls literaturbekannte Verbindungen (vgl. Houben-Weyl, Bd. X/l). Als Beispiele werden aufgeführt:
Cycloheptylamin, Cyclooctylamin, Cyclononylamin, Cyclodecylamin, Cycloundecylamin, Cyclododecylamin, 1-Adamantylamin, 2-Adamantylamin, Tricycloj_5,2,l,o ' J-decan-8-yl-amin, Norcaran-7-yl-amin, Tricyclo [5,2,1,ο 'J-decan-4-yl-amin, Bicyclo£3,2,l} -octan-6-yl-amin, Bicyclo J2,2,2) -octan-yl-amin, Bornylaiain, Fenchylamin, Nortricyclyl-3-amin
Die Reduktion der Aldehyde II in Gegenwart von Aminen III wird vorzugsweise durch katalytisch^ Hydrierung ausgeführt. Als Katalysatoren verwendet man Metalle der VIII. Gruppe des Periodensystems, vorzugsweise Edelmetalle. Man arbeitet zweckmäßig in Gegenwart von hierfür üblichen Lösungsmitteln, z.B. wässrigen Alkoholen, Alkoholen oder Wasser. Es können auch Nickel-Katalysatoren, vorzugsweise Raney-Katalysatoren verwendet werden. Die Reduktion kann auch mittels Natriumborhydrid durchgeführt werden, wobei man zweckmäßig zunächst das Kondensationsprodukt aus Amin und Aldehyd ggf. bei leicht erhöhten Temperaturen sowie ggf. in Gegenwart eines indifferenten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Benzol oder Toluol sowie ggf. einer geringen Menge Dimethylformamid (DMF) ggf. unter Zusatz eines sauren Katalysators wie beispielsweise p-Toluol-sulfonsäure,herstellt und nach Verdünnen mit einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise niederen Alkoholen, ggf. in Gegenwart von Wasser, durch Zugabe von Natriumborhydrid reduziert. Weiterhin kann man auch mit naszierendem Wasserstoff, z.B. mit Natriumamalgan und Alkohol oder Aluminiumamalgan reduzieren. Die Reduktion ist ferner auch elektrolytisch durchführber. In manchen Fällen kann es von Vorteil sein, das aus Aldehyd II und Amin III erhaltene Kondensationsprodukt zunächst zu isolieren und erst in zweiter Reaktionsstufe zu reduzieren. Die in erster Stufe erfolgende Kondensation gelingt im allgemeinenbereit s bei Zimmertemperatur oder mäßig erhöhter
Temperatur (Dampfbad).
SG98.3 1/0904 '
Man arbeitet zweckmäßig in Gegenwart von indifferenten organischen Lösungsmitteln wie Benzol oder Toluol, ggf. auch unter Zusatz von etwas Dimethylformamid und einem sauren Katalysator, wie HCI, H3SO4 oder p-Toluolsulfonsäure. Zur Reduktion verwendet man vorteilhaft eines der bereits genannten Lösungsmittel und verfährt wie oben angegeben.
Nach einer weiteren vorteilhaften Verfahrensweise (b) kann man beispielsweise die oben genannten Amine der Formel III mit einem Benzylierungsmittel der allgemeinen Formel V, das nach literaturbekannten Methoden dargestellt werden kann, umsetzen. Die Reaktion wird zweckmäßig in geeigneten Lösungsmitteln, beispielsweise in aromatischen Kohlenwasserstoffen v/ie Benzol oder Toluol, sowie niederen Alkoholen, beispielsweise Methanol oder Äthanol durch längeres Erhitzen durchgeführt.
Bei Verwendung von Benzylhalogeniden als Benzylierungsmittel der allgemeinen Formel V kann man zur Bindung des freiwerdenden Halogenwasserstoffs beispielsweise 1 Mol Benzylhalogenid mit 2 Mol Amin III umsetzen.
Die Halogenwasserstoffbindung kann auch durch die üblichen basischen Mittel erfolgen, wie Alkali- und Erdalkalicarbonate oder -hydroxyde, sowie organischen Basen wie Pyridin oder Chinolin, die ggf. gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können. Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher V/eise durch Abtrennung des halogenwasserstoffsauren Salzes der eingesetzten Base, beispielsweise durch Ausfällen mit Äther öder Ausschütteln mit Wasser. Das basische Verfahrensprodukt kann dann durch Destillation oder durch Überführung in ein geeignetes Salz gereinigt werden. Die erhaltenen Verbindungen können dann ggf. in der beschriebenen Weise N-alkyliert werden.
Nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens (c) können die Benzylamine der allgemeinen Formel VI in Gegenwart vcm Kelönen ^8^ allgemeinen Formel VII
reduziert werden. Die Benzylamine der allgemeinen Formel VI sind nach bekannten Methoden leicht darstellbar. Als Ausgangsprodukt können beispielsweise die auf S. 5 aufgezählten Aldehyde dienen. Die Ketone VII sind literaturbekannt. Als einige spezielle Beispiele seien aufgeführt:
Cycloheptanon, Cyclooctanon, Cycloonanon, Cyclodecanon, Cycloundecanon, Cyclododecanon, Bicyclo|"3,2,^ -octan-6-on, Fenchon, 2-Bornanon, Tricyclo [2,2,1,o ' J-heptan-3-on, Bicyclo (2,2,2/ -octan-2-on, Bicyclo J3,2, lj -octan-2-on
Die Umsetzung zu den Benzylaminen der allgemeinen Formel I erfolgt unter den für Verfahrensweise a) aufgeführten Reaktionsbedingungen. Es können auch gemäß der Verfahrensv/eise e) Carbonsäureamide der allgemeinen Formel X, die nach literaturbekannten Methoden unter Verwendung der oben aufgezählten Amine der Formel III dargestellt werden, zu den neuen Verfahrenserzeugnissen reduziert werden. Die Reduktion erfolgt in an sich bekannter Weise mit komplexen Metallhydriden, wobei mit besonderem Vorteil die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid geeignet ist. Die Reduktion der Carbonsäureamide mittels Lithiumaluminiumhydrid wird nach an sich bekannten Methoden zweckmäßig in Gegenwart indifferenter organischer Lösungsmittel, wie Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, vorgenommen. Vorteilhaft arbeitet man in der Weise, daß man das Amid zu der Lithiumaluminiumhydrid-Suspension in einem der erwähnten Lösungsmittel zugibt, das Reaktionsgemisch anschließend einige Zeit unter Rückfluß sieden läßt, dann vorsichtig mit Wasser zersetzt und in üblicher Weise durch Trennen der organischen von den anorganischen Bestandteilen aufarbeitet.
Die Reduktion der beschriebenen Carbonamide zu den Aminen ist ferner auch elektrolytisch durchführbar.
Schließlich können nach Verfahren f) Phenole der allgemeinen Formel XI in an sich bekannter Weise mit Formaldehyd und einem Ämin der allgemeinen Formel IV zunächst zu den Hydro-
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ie\
benzylaminen der allgemeinen Formel XII umgesetzt werden, die dann unter Verwendung eines Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel XIII in die Verfahrenserzeugnisse überführt werden. Die Reaktion zu den Hydroxybenzylaminen XII kann durch Zusammengeben der reinen Komponenten wie auch in einem unpolaren oder polaren Lösungsmittel zwischen ο bis 15o° durchgeführt werden. Vorzugsweise verwendet man ein sekundäres Amin und arbeitet zweckmäßigerweise in Wasser oder einem niederen Alkohol bei erhöhter Temperatur bevorzugt zwischen 5o und loo ,
Für die nachfolgende O-Alkylierung wird das Hydroxybenzylamin XII vorzugsweise in Gegenwart einer hinreichend starken Base - z.B. von Hydroxid-, Hydrid-, Alkoxid-Ionen, einem Amin usw. - mit einem geeigneten Alkylierungsmittel- z.B. einem Alkylhalogenid, Schwefelsäureester, Organosulfonsäurealkylester, Tetraalkylammonium-Salzen zur Reaktion gebracht. Dabei wird das entsprechende Phenolat mit dem Alkylierungsmittel ggf. bei erhöhter Temperatur in Form der reinen Komponenten oder vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel z.B. in Alkohol, DMF, DMSO - umgesetzt.
Die nach a) bis f) erhaltenen Amine können in an sich bekannter Weise (s. z.B. Houben-Weyl, Bd. XI/1) durch Verwendung der üblichen Alkylierungsmittel wie Alleylhalogenide, Alkylsulfate, Alkyltosylate oder Alkylammoniumverbindungen N-alkyliert werden. Eine weitere vorteilhafte Verfahrensweise besteht darin, die Amine reduktiv zu alkylieren oder unter den Bedingungen der Leuckart-Wallach-Reaktion umzusetzen.
Die reduktive Alkylierung wird zweckmäßig in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, bei einem Wasserstoffdruck von 2o - 15o atm und einer Temperatur von 4o - 15o durchgeführt. Als Katalysatoren verwendet man vorzugsweise Raney-Nickel oder Platinmetalle, '
50.983 1/090A
Die Verfahrenserzeugnisse können als basische Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht:
Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure sowie Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure.
Als organische Säuren seien beispielsweise genannt:
Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Acetursäure, Oxäthansulfonsäure und Xthylendiamintetraessigsäure.
Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Arzneimittel und zeichnen sich insbesondere durch eine sehr gute diuretische und saluretische Wirksamkeit aus.
In einigen Patentschriften wird über eine diuretische und saluretische Wirkung von Benzylaminen berichtet (vgl. z.B. U.S. Patent 3 080 365). Bei diesen bekannten Verbindungen handelt es sich einmal um Benzylamine mit phenolischer Hydroxygruppe, wobei der Benzylaminorest frei, N-alkyliert oder N-acyliert sein kann, zum anderen um N-acylierte Benzylamine. Es ist daher überraschend, daß die neuen Verfahrenserzeugnisse mit voluminösen N-Cycloalkylresten sehr gute diuretische und saluretische Eigenschaften besitzen.
Die Untersuchungen an der Ratte hinsichtlich ihrer diuretischen und saluretischen Eigenschaften ergaben, daß die neuen Verfahrensprodukte sowohl dem als Diuretikum beschriebenen 5-Piperidinomethyl-eugenol-hydrochlorid (U.S. Patent 3 080 365) klar überlegen sind als auch im Vergleich mit den Handelspräparaten Hydrochlorthiazid und Chlorthalidon sehr gute diuretische und salzausscheidende Wirkungen aufweisen. Von besonderem therapeutischem Vorteil ist darüber hinaus
509831/0904 '
ihre geringe Kaliumausscheidung die sich in den erheblich höheren Natrium- Kalium- Quotienten ausdrückt. Sie liegen so günstig, daß man erwarten kann, bei Anwendung dieser Verbindungen in der Therapie, ohne zusätzliche Maßnahmen (Kaliumsubstitution, Kombination mit kaliumretxnierenden Substanzen) auszukommen.
Auf Grund ihrer günstigen Eigenschaften sind die neuen Verbindungen wertvolle Arzneimittel bei der Ödemtherapie und, in Kombination mit anderen hypotensiv wirksamen Verbindungen, bei der Dauertherapie der essentiellen Hypertonie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise oral verabreicht.
AJLs therapeutische Zubereitungen der neuen Verbindungen kommen vor allem Tabletten, Drag&es und Kapseln in Frage. Die Verfahrensprodukte sind in diesen Zubereitungen vorzugsweise als Hydrochloride enthalten. Die therapeutische Einheitsdosis des Wirkstoffs in diesen Zubereitungen liegt im Bereich zwischen 5 und 5oo mg.
509831 /0904
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung ohne diese jedoch einzuschränken.
Beispiel 1;
8,25 g Piperonal und 7» 55 g 1-Adaraantylamin werden in 200 ml Benzol und 25 ml Dimethylformamid (DME) in Gegenwart einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure 3 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird in 250 ml Methanol bei Normaltemperatur mit 2,5 g NaBHY reduziert.
Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird mit raethanolischer HCl angesäuert, filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält 11,2 g N-Adamantyl-(1)-3»^-methylendioxy-benzylamin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 279-280 (aus Äthanol/Äther).
Beispiel 2;
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 10,8 g 3»^»5-Trimethoxybenzaidehyd und 7»55 g 1-Adamantylamin 13 g N-Adamantyl-(1)-3»^j5-trimethoxy-benzylaminhydrochlorid. Schmelzpunkt 2^3-244° (aus Äthanol/Äther).
Beispiel 3-
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 13»5 g 3-Benzyloxy-4-ch.lorbenzaldeh.yd und 7»55 g 1-Adamantylamin 12,5 g N-Adamantyl-(1)-^-benzyloxy-^-chlor-benzylaminhydrochlorid. Schmelzpunkt 23O (aus Äthanol/Äther).
Beispiel ki
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 7»75 g p-Chlorbenzaldehyd und 7»55 g 1-Adamantylamin 7,2 g N-Adamantyl-(1)-^-chlorbenzylamin-hydrochlorid. Schmelzpunkt 316-318° (Zers.) (aus Äthanol/Äther).
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ORlGrNAL JNSPECTEO
Beispiel 51
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 7 »75 g 2-Chlorbenzaldehyd und 7 »55 g 1-Adatnantylamin 13»3 S N-Adamantyl-(1)~2-chlorbenzylainin-hydrochlorid. Schmelzpunkt 269-271 (aus Äthanol/Äther).
Beispiel 6:
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 8,25 g Piperonal und 6,35 g Cyclooctylamin 7»9 g N-Cyclooctyl-3»^-methylendioxy-benzylamin-hydrochlorid·. Schmelz punkt 164-165 (aus Äthanol/Äther).
Beispiel 7i
16,5 g Piperonal, 12,7 g Cyclooctylamin und eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure werden in 500 ml .Methanol über Raney-Nickel bei 100 /80 atm. 6 Stunden" hydriert. Nach Abtrennen des Katalysators , - Eindampfen der Lösung'; und Behandeln des Rückstandes mit methanolischer HCl erhält man 23 g N-Cyclooctyl--3,4-methylendioxy-benzyl-amin. Schmelzpunkt 16-t—165 (aus Äthanol/ Äther).
Beispiel 8t
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 10,8 g 3»^»5-Trimethoxybenzaldehyd und 6,35 g Cyclooctylamin 1 3»5 g N-Cyclooctyl-3,^, 5rtrirnethoxybenzylaminhydrochlorid. Schmelzpunkt 131-1'32 (aus Äthanol/Äther).
Beispiel 9:
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift, erhält man aus 8,25 g Piperonal und 7,55 g Tricyclo[5,2,1,0 ' ]decan-8-yl-amin 11,2 g N-Tricyclo-[5,2,1,0 ' ]decan-8-yl-3,4-methylendioxy-benzylamin-hydrochlorid. Schmelzpunkt 216-217 (aus Äthanol/ Äther). . · ■
Beispiel 10;
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorsc-hrift erhält man aus 9,15 g 3»^-Dimethoxybenzaldehyd und 7»55 g 1-Adamantylamin 11,2 g N-Adamantyl-(1)-3»^-dimethoxybenzylamin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 286-287° (aus Äthanol). · ' "
50983 17 0904 '
Beispiel 11;
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 9,62 g 2,6-Dichlorbenzaldehyd und 7»05 g 1-Adamantylamin 2 g N-Adamantyl-( 1 )-2, o-dichlorbenzylarnin-hydrochlorid. Scnmelzpunkt 290 (aus Äthanol/Äther).
Beispiel 12:
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 8,25 g Piperonal und 9,15 g Cyclododecylamin 10,8 g N—Cyclododecyl-3»^-methylendioxybenzylamin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 171 (aus Äthanol/Äther).
Beispiel 13ϊ
Entsprechend' der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 7»55*g p-Methoxybenzaldehyd und 7 »55 g 1 -Adainantylamin 9 S N-Adamantyl-( 1 )-4-methox3rbenzylamin. Schmelzpunkt 283-28^ (aus Äthanol/Äther).
Beispiel i4;
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift -erhält man aus 9,15 g 3>^-Dimethoxybenzaldehyd und 7»55 g Tricyclo [5,2,1,O2' ]decan-8-ylarnin 12 g N-Tricyclo[5,2,1,O2' ]decan-8—yl-3»^-dime thoxy-beiizylamin-hydrochlorid. Schmelzpunkt 186-187° (aus Äthanol/Äther).
Beispiel 15:
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 9,2 g 3»^-Dimethoxybenzaldehyd und 6,k g Cyclooctylainin 1O,1 g N-Cyclooctyl-3»^-dimethoxybenzylamin-hydrochlorid. Sclaraelzpunkt 1 62-1 63 (aus Äthanol/Äther) .
Beispiel 16;
Entsprechend der im Beispiel angegebenen Vorschrift erhält man aus 7,5^ g 3-Methoxybenzaldehyd und 7»55 g 1-Adamantylamin 9*7 S N-Adamantyl-(1)-3-methoxybenzylamin-hydrochlorid. Schmelzpunkt 274-276° (aus Äthanol/Äther).
509831/0904
Beispiel 1 7t
5»7 g N-Adamantyl~(1)-3»4-methylendioxybenzylamin (siehe Beispiel 1 ) v/erden mit 20 ml 98$iger Ameisensäure und 20 ml kofolgem wässrigen Formaldehyd 2k Stunden auf 100-110 erhitzt.
Die Reaktionslösung wird eingeengt, der Rückstand in heißem
Wasser gelöst, ggf. über Kohlefiltrat und mit konz. HCl angesäuert. Nach Eindampfen der Lösung erhält man 3 g N-Methyl-N-adarnantyl-( 1 ) -3»^-methylendioxybenzylamin-hydrochlorid. Schmelzpunkt 226-227° (aus Äthanol/Äther).
Beispiel 18;
Entsprechend der im Beispiel 17 angegebenen Vorschrift erhält man aus 5»7 g N-Tricyclo-[5»2,1 ,0 ' ]decan-8-yl-3»^-niethylendioxybenzylamin 4,1 g N-Methyl-N-tricyclo[5»2,1,0 ' ]decan-8-yl-*3 j 4-methylendioxybenzylamin-hydrochlorid . Schmelzptmlct
(aus Äthanol/Äther).
Beispiel 19;
Entsprechend der im Beispiel 17 angegebenen Vorschrift erhält man aus h g N-Cyc.looctyl-3»^-methylendioxybenzy3.am±n 3»7 g N-Methyl-N-Cyclooctyl-3,^-methylendioxybenzylamin-hydrochlorid< Schmelzpunkt 215-216 (aus Äthanol/Äther).
!
Beispiel 20;
Entsprechend der im Beispiel 17 angegebenen Vorschrift erhält man aus 6 g N-Adamantyl-(1)-3,4-dimethoxy-benzylamin 3,8 g N-Methyl-N-adamantyl-3,4-dimethoxybenzylamin-hydrochlorid. Schmelzpunkt 224-225° (aus Äthanol/Äther). - · .
Beispiel 21 t
Entsprechend der im Beispiel 17 angegebenen Vorschrift erhält man aus 6 g N-Tricyclo[ 5 , 2,1 , 0 ' ldecan-8-yl-3 ,4-diinethoxybenzylamin 5,4 g N~Methyl-N-tricyclo[5,2,1,0 ' ]decan-8-yl~3,4 dimethox^^-benzylarnin-hydrochlorid. Schmelzpunkt 202-203°(aus
Äthanol/Äther).
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Beispiel 22:
Entsprechend der im Beispiel 17 angegebenen Vorschrift erhält man aus 5,5 g N-Adamantyl-( 1 ) -2-ciilorbenzylainin 3,9 g N-Methy1-N-adamantyl-2-chlorbenzylamin-hydrochlorid. Schmelzpunkt 224-225 (aus Äthanol/Äther).
Beispiel 23t
Entsprechend der im Beispiel 17 angegebenen Vorschrift erhält man aus 6,6 g N-Cyclooctyl-3,^-rnethylendioxybenzylamin 4,5g N-Methyl-N-cyclooctyl-3 ,4-methylendioxybenzylamin-hydrochlorid. Schmelzpunkt 187-188 (aus Äthanol/Äther).
Beispiel 24t
Entsprechend der im Beispiel 17 angegebenen Vorschrift erhält man aus 4,35 g N-Adamantyl-(1)-3-methoxy-benzylamin 2,6 g N-Methyl-N-adaniantyl-3-methoxybeiizylamin-hydrochlorid. Schmelzpunlct 23P° (aus Äthanol/Äther).
Beispiel 25s
Entsprechend der im Beispiel 17 angegebenen Vorschrift erhält man aus 6,7 g N-Adamantyl-(1)-3-t>enzyloxy-4-chlorbenzylamin 4,3 g N-Methyl-N-adamantyl-(1)-3-benzyloxy-4-chlorbenzylamin-hydrochlorid. Schmelzpunkt 212-213° (aus Äthanol/Äther).
Beispiel 26t
Entsprechend der im Beispiel 17 angegebenen Vorschrift erhält man aus 6 g N-Adamantyl-(1)-4-methoxybenzylamin 3>9 g N-Methyl-N-adamantyl-4-methoxy-benzylamin-hydrοchlorid. Schmelzpunkt 229-230° (aus Äthanol/Äther).
Beispiel 27t
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 7,5 g m-Methoxybenzaldehyd und 7,55 g Tricyclo[5,2,1,0 "
2 6 1 decan-8-yl-amin 11,2 g N-Tricyclo[5,2,1,0 ' ]decan-8-yl-
m-methoxybenzylamin-hydrochlorid. Schmelzpunkt 193-194° (aus Äthanol/Äther).
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Beispiel 28:
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 7»8 g ο-Chlorbenzaldehyd und 7»55 g Tricyclo[5»2,1,0 ' ]
2 6 decan-8_-yl-amin 10,8 g N-Tricyclo[ 5» 2,1 ,.0 ' Jdecan-e-yl-o-chlorbenzylamin-hydrochlorid. Schmelzpunlct 222-223° (aus Äthanol/ Äther).
Beispiel 29;
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 7»8 g ο-Chlorbenzaldehyd und 6,35 g Cyclooctylamin 5,2 g N-Cyclooctyl-2-chlorbenzylamin-hydrochlorid, Schmelzpunlct 201 (aus Äthanol/Äther).
Beispiel 30;
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 7»8 g o-Chlorbenzaldehyd und 9,15 g Cyclododecylamin 11,4 g N-Cyclododecyl-o-chlorbenzylamin-hydrochlorid. Schmelzpunkt 19^-195° (aus Äthanol/Äther).
Beispiel 31;
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 9»15 g 3»4~Dimethoxybenzaldehyd und 9,15 S Cyclododecylamin 13,9 g N-0yclododecyl-3,^-dimethoxy-benzylamin-hydrochlorid. Schmelzpunkt 178-179 (aus Äthanol/Äther).
Beispiel 32;
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 13,6 g 3-Benzyloxy-4-chlorbenzaldehyd und 7,55 g Tricyclo [5,2,1,0 ' ]decan-8-ylamin 6,3 g N-Tricyclo[5,2,1,0 * ]decan-8-yl-m-benzyloxy-p-chlorbenzylarain-hydrochlorid. Schmelzpunkt · · 170-171° (aus Äthanol/Äther).
Beispiel 33; · "
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 8,84 g 2,4-Dichlorbenzaldehyd und 7,55 g 1-Adamantylamin 6,5 g N-Adamantyl-( 1 ) ~2 ,4-dichlorbeiizylamin-hydrochlorid. Schmelzpunkt 262-263° (aus Äthanol/Äther).
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Beispiel Jh:
Entsprechend der· im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 9,9 g 3-Methoxy-4-chlorbenzaldehyd und 7 »55 S 1-AcIamantylamin 8 g N-Adamantyl-(1)~3-methoxy-4-chlor-benzylaminhydrοchlorid. Schmelzpunkt 301-302° (aus Äthanol).
Beispiel 35:
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 9,9 g 3-Meth.oxy-4-chlorbenzaldeh.yd und 6,35 g Cyclooctylarain 7,2 g N-Cyclooctyl~3~methoxy-4-chlor-benzylamin-hydrochlorid.
Schmelzpunkt 222-223° (aus Äthanol).
Beispiel 36;
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen \rorschrift erhält man aus 8,25 S 3-Methyl-4-meth.oxy-benzaldeh.yd und 6,35 g Cyclooctylaniin 2,5 g N-Cyclooctyl-3-r"'iethyl-4--meth.oxy-benzylaminhydrochlorid. Schmelzpunkt 171-172 (aus Äthanol/Äther).
Beispiel 37: *
Entsprechend der im Beispiel 17 angegebenen Vorschrift erhält
2 6
man aus 6,25 g N-Tric3rclo[5, 2,1 ,0 ' ]decyl-(8)-2 '-chlorbenzyl-
2 6
amin 3,5 g N-Methyl-N-tricyclo[5,2,1,0 ' ]decyl-(8)-2'-chlorbenzylamin-hydrochlorid. Schmelzpunkt 184-185 (aus Äthanol/ Äther).
Beispiel 38;
Entsprechend der im Beispiel 17 angegebenen Vorschrift erhält man aus5»5 g N-Cyclooctyl-2-chlorbenzylamin 2,8 g N-Methyl-N-cyclooctyl-2-chlorbenzylamin-hydrochlorid. Schmelzpunkt 176-178° (aus Äthanol/Äther).
Beispiel 39:
Entsprechend der im Beispiel 17 angegebenen Vorschrift erhält man aus 7,0 S N-Cyclododecyl-3»^— dimethoxy-benzylamin 3,3 g N-Methyl-N-cyclododecyl-3,4-dirne thoxy-benzylamin-hydrochlorid. Schmelzpunkt 153-15^ (aus Äthanol/Äther).
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Beispiel ^iO:
Entsprechend der im Beispiel 17 angegebenen Vorschrift erhält man aus 5 g N-Cyclooctyl-3-methoxy~4-chlorbenzylamin h g N-Methyl~N-cyclooctyl-3-methoxy~4~chlorbenzylainin-hydrochlorid.
Schmelzpunkt 190-191° (aus Äthanol/Äther).
Beispiel 4i; ·
Entsprechend der im Beispiel-17 angegebenen Vorschrift erhält man aus 6,4 g N-Cyclododecyl-2-chlorbenzylamin 1,9 g N-Methy1-N-cyclodpdecyl-2-chlorbenzylamin-hydrochlorid. Schmelzpunkt 145_147° (aus Äthanol/Äther).
Beispiel 42;
Entsprechend der im Beispiel 17 angegebenen Vorschrift erhält man aus 6 g N-Adamantyl-(1)-3~methoxy-4-chlorbenzylamin 1,3 g N-Methyl~N-adamantyl-(1)^-methoxy-^-chlorbenzyl-aruin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 236-237 (aus Äthanol/Äther).
Beispiel 43;
Das Reaktionsgemisch von 3,15 g 3~Msthoxy-benzylchlorid, 3,0 g 1 -Adamantylaniin und 2 g Triäthylamin in 30 ml abs. Äthanol wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen behandelt man den Rückstand mit 4o ml 6N-HC1, wobei 2,5 g N-Adamantyl-( 1 )-3-n»ethoxybenzylaminhydrochlorid erhalten werden. Schmelzpunkt 274-276 (aus Äthanol/Äther).
Beispiel 44;
Eine Lösung von 5,0 g 3»4~Dimethoxy-benzoesäure-cyclooctylainid in 20 ml absol. THP wird zu einer Suspension von 1,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml absol. THF getropft, das Reaktionsgemisch h Stunden zum Sieden erhitzt und nach dem Abkühlen vorsichtig mit !fässer zersetzt. Der Rückstand wird mit 50 ml THF behandelt, die vereinigten organischen Phasen werden über Na9SO^, getrocknet, das Lösungsmittel vertrieben und das erhaltene Öl mit methanolischer Salzsäure versetzt. Nach dem Einengen erhält man 3,9 g N-Cyclooctyl-3,^-dimethoxy-benzylaminhydrochlorid. Schmelzpunkt 161-163° (aus Äthanol/Äther).
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- 2ο -
Beispiel 45:
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 4,0 g 3-Methyl-4-methoxy-benzaldehyd und 4,5 g 1-Adamantylamin 6,0 g N-Adamantyl-( 1 )-3-methyl-4-methoxy-benzylaminhydrochlorid. Schmelzpunkt 283-284 (aus Äthanol/Äther).
Beispiel 46;
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 6,7 g 3-Me"fchyl-4-methoxy-benzaldehyd und 6,4 g Cyclooctylamin 10,8 g N-Cyclooctyl^-methyl^-methoxy-benzylaminhydrochlorid. Schmelzpunkt 174-175 (aus Äthanol/Äther).
Beispiel 47;
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 4,9 g 3»^-Äthylendioxy-benzaldehyd und 4,5 g 1-Adamantylamin 6,2 g N-Adamantyl-(1)-3,4-äthylendioxy-benzylamin- -hydrochlorid. Schmelzpunkt.308-310° (aus Äthanol/Äther).
Beispiel 48;
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 3,3 g 3,4-Äthylendioxy-benzaldehyd und 2,6 g Cyclooctylamin 4,1 g N-Cyclooctyl-3»4-äthylendioxy-benzylaminhydrochlorid. Schmelzpunkt 167-169 (aus Äthanol).
Beispiel 49;
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 3,9 g 2,3,4-Trimethoxy-benzaldehyd und 3,0 g 1-Adamantylamin 3,0 g N-Adamantyl-(1)-2,3,4-trimethoxy-benzylaminhydrochlorid. Schmelzpunkt 216-218° (aus Äthanol/Äther).
Beispiel 50:
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 4,5 g 3-Chlor-4-methyl-benzaldehyd und 3)9 g Cyclooctylamin 7»1 g N-Cyclooctyl-^-chlor^-methyl-benzylaminhydrochlorid. Schmelzpunkt 212-213° (aus Äthanol/Äther).
Beispiel 51:
Entsprechend der im Beispiel 17 angegebenen Vorschrift erhält man aus 5»4 g Cyclooctyl-3-methyl-4-methoxy-benzylamin 4,9 g
509831/0904'
N-Methyl-N-cyclooctyl-3-möth3rl-4-meth.oxy-benzylamin-h.ydrochlorid. Schmelzpunkt 216-218 (aus Äthanol/Äther).
Beispiel 52;
Entsprechend der im Beispiel 17 angegebenen Vorschrift erhält man aus 6,8 g N-Cyclooctyl^-chlor-^-methyl-benzylamin 4,9 g N-Methyl-N-cyclooctyl^-phlor^-methyl-benzylarnin-hydrochlorid.
Schmelzpunkt 248-250° (aus Äthanol/Äther).
Beispiel 53:
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 4,5 g 3-Chlor-4-methyl-benzaldehyd und 4,5 g 1-Adamantylamin 5»0 g N-Adamantyl-( 1 ) ^-chlor^-methyl-benzylaminhydrochlorid. Schmelzpunkt 345 (aus Äthanol/Äther).
Beispiel 54;
15,1 g 3»4-Methylendioxybenzylamin und 18,2 g Cyclododecanon ■werden bei 90 und 100 atm. in Gegenwart von Raney-Nickel bis zum Ende der Yasserstoffaufnahme hydriert. Nach dem Einengen wird der Rückstand mit 2n Salzsäure sauer gestellt, wobei man 17 » 5 S N-Cyclododecyl-3ι4-methylen-dioxybenzylamin-hydrochlorid erhält. Schmelzpunkt 171° (Äthanol/Äther).
j
Beispiel 55t
a) 14,2 g 3-Chlor-4-hydroxytoluol werden in 50 ml Wasser nacheinander mit 14,5 g N-Cyclooctylmethylamin und 10 ml 35/oiger" wässriger Formaldehyd-Lösung versetzt und 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Extraktion mit Diäthyläther, Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 22 g 2-Hydroxy-3-chlor-5-Πlethyl-N-methyl-N-eyclooctyl-benzylamin. Schmelzpunkt 101° (aus Diisopropyläther).
fr) 7»4 g 2-Hydroxy-3-chlor-5-πlethyl-N-me±hyl-N-cyclooctyΓbenzylamin werden in 4θ ml absol. Äthanol heiß gelöst und zu einer Natriurnäthylat-Lösung-dargestellt aus 0,6 g Natrium in 25 ml absol. Äthanol- gegeben. Nach Zugabe von 4,5 g Benzolsulfonsäureäthylester wird 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt, eingeengt, der Rückstand mit 50 ml 5$iger Natronlauge aufgenommen, mit Äther extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Das Solvens wird verjagt und der Rückstand nach Zu- , gäbe von 70 ml Wasser und Salzsäure bis.zur sauren Reaktion mit
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50 ml Äther überschichtet und mehrere Tage bei O stehe:, -iassan. Man erhält so 6 g 2-Äthoxy-3-chlor-5-niethyl-N-meth.yl-N'-e3"elooctyl-benzylamin-hydrochlorid. Schmelzpunkt 197 (Äthanol/Äther),
Beispiel 56:
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 16,6 g 2,'4-Dimethoxybenzaldehyd und 15»1 g 1-Adamantylamin 22 g 2,4-Dimethoxy-N-adamantyl-(1)-benzylamin-hydrochlorsd. Schmelzpunkt 252 (aus Nitromethan).
Beispiel 57:
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 16,6 g 2,4-Dimethoxybenzaldehyd und 18,3 g Cyclododecylamin J2 g 2,4-Dimethoxy-N-cyclododecyl-benzylainin-hydroch.lorie. Schmelzpunkt 179 (aus Nitromethan)
Beispiel 58:
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen ,Vorschrift erhält man aus 6,55 g 3-Methyl~4-äthoxy-benzaldehyd und 6,0 g 1-Adamantylamin 9,^6 g 3~^ethyl-4-äthoxy-N-adamantyl-(1)-benzylamin~ hydrochlorid. Schmelzpunkt 263-264 (aus Äthanol).
Beispiel 59: ;
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 6,55 g 3-'viethyl-4-äthoxy-benzaldehyd und 5,1 g Cyclooctylamin 6,5 g 3-Methyl-4-äthoxy~N-cyclooctyl-benzylaminhydrochlorid. Schmelzpunkt 165-166 (aus Essigester).
Beispiel 60:
9,0 g N-1-Adamantylamin-3>4-dimethoxy-benzylamin werden mit 4,62 g Diäthylsulfat 22 Stunden auf 100° erhitzt. Die Mischung mit einer Lösung von 2,1 g Kaliurnhydroxid in 20 ml Wasser behandelt, dann wird abdekantiert und der Rückstand mit einer Lösung von 2,1 g Kaliumhydroxid in 200 ml Wasser und 50 ml Äthanol versetzt. Man extrahiert mit Äther, trocknet die Ätherextrakte m±fc Natriumsulfat und rotiert das Lösungsmittel ab. Das zurückbleibende Öl wird mit Salzsäure versetzt und die Mischung zur Trockne eingedampft. Man erhält 5i9 g N-Adamantyl-(1J-N-äthyl^f^-dimethoxy-benzylaminhydroehlorid, das nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther bei 223-225° schmilzt.
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Beispiel 6i;
Entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus h g 3~Methyl-4rmeth.oxy-benzaldeh.yd und k g Tricyclo [5,2,1,0 * ]-decan-8-ylamin 6,2 g N-Tricyclo[5,2,1,0 ' jdecan-8-yl-3~me"fch3''l-4-methoxy-benzylaminhydrochlorid vom Schmelzpunkt 228-230° (aus Äthanol/Äther).
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Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    Benzylaraine der allgemeinen Formel I
    R4
    R3
    R5 V
    in der R Wasserstoff oder niedriges Alkyl mit 1-4 Kohlen-
    2 stoffatomen, R einen ggf. alkylsubstituierten Cycloalkylrest mit insgesamt 7-12 Kohlenstoffatomen, der ggf. Kohlen-
    3 wasserstoffbrücken mit 1-3 Kohlenstoffatomen enthält, R
    Wasserstoff, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R WaSSer-Stoff, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogen und R Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Methylendioxy, Xthylendioxy, Benzyloxy oder Halogen bedeuten und ihrer physiogisch verträglichen Salze.
    2. . ■ N-Adamantyl-(l)-3,4-methylendioxy-benzylamin-hxdrochlorid
    N-Adamantyl-Clt-S^jS-trimethoxy-benzylamin-hydrochlorid
    N-Adamatyl-CD-S-benzyloxy^-chlor-benzylamin-hydrochlorid
    N-Cycloocty1-3,4-methylendioxy-benzylamin-hydrochlorid
    N-Adamantyl-Cl^-S^-di'methoxybenzylamin-hydrochlorid
    N-Adamantyl-(l^-2,6-dichlorbenzylamin-hydrochlorid
    N-Methy1-N-adamantyl-(1^-3,4-methylendioxybenzylamin-hydrocblorld
    509831/0904
    N~Methyl-N-adamantyl-(l)-3,4-dimethoxybenzylamin-hydrochlorid Ιο.
    N~Methyl-N-adamantyl-(l)-2--chlorbenzylamin-hydrochlorid
    N-Me thyl-N-cyclooctyl-3,4-methylendioxybenzylamin-hydrochlorid
    N~Methyl-N-adamantyl-(l)~3-methoxybenzylamin-hydrochlorid
    N-Adamantyl-Cl^-S-raethoxy^-chlor-benzylamin-hydrochlorid
    N-Methyl-N-cyclododecyl-3,4-dimethoxy--benzylamin--hydrochlorid
    N-Methyl-N-adamantyI~(l)-3-methoxy-4-chlorbenzyl--amin-hydrochlorid
    N-Adamantyl-CD-S-methyl^-methoxy-benzyXaniin-hydrochlorid
    N-Adamantyl-(l)-3,4-äthylendioxy-benzylamin-hydrochlorid
    N~Methyl-N~cyclooctyl-3-methyl-4-methoxy-benzylamin~hydrochlorid
    2,4-Dimethoxy-N-adamantyl-(l)-benzylamin-hydrochlorid
    2,4-Dimethoxy-N-cyclododecyl-benzylamin-hydrochlorid
    3-Methyl-4-äthoxy~N-adamantyl-(l)-benzylamin-hydrochlorid
    N-Tricyclo[j>,2,l ,0 ' _Jdecan-8-yl-3-methyl-4-methoxy-benzylamin-hydrochlorid
    Verfahren zur Herstellung von Benzylaminen der allgemeinen Formel I
    509831 /090A
    \ 9
    in der R Wasserstoff oder niedriges Alkyl mit 1-4 Kohlen-
    o
    stoffatomen, R einen ggf. alkylsubstituierten Cycloalkyl-
    rest mit insgesamt 7-12 Kohlenstoffatomen, der ggf. Kohlen-
    3 wasserstoffbrücken mit 1-3 Kohlenstoffatomen enthält, R
    Wasserstoff, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R Wasserstoff, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogen und R Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Methylendioxy, Xthylendioxy, Benzyloxy oder Halogen bedeuten und ihrer physiogisch verträglichen Salze dadurch gekennzeichnet, daß man diese Verbindungen nach für sekundäre Amine an sich bekannten Herstellungsverfahren synthetisiert. 24.
    Verfahren zur Herstellung von Benzylamineη der allgemeinen Formel I
    R"
    dadurch gekennzeichnet, daß man
    509831 /090A
    2*03138
    Aldehyde der allgemeinen Formel II
    II
    CHO ..
    3 4 5
    worin R , R und R die erwähnte Bedeutung besitzen, mit primären Aminen der allgemeinen Formel III
    H0N - R2 III
    worin R die erwähnte Bedeutung besitzt, kondensiert und die erhaltenen Aldimine zu den entsprechenden Aminen reduziert oder
    Aldehyde der allgemeinen Formel II in Gegenwart von Aminen der allgemeinen Formel III, wobei R , R , R und R die erwähnte Bedeutung besitzen,reduziert oder
    ein Amin der allgemeinen Formel IV
    hn; iv
    1 2
    worin R und R die erwähnte Bedeutung besitzen, mit einem Benzylierungsmittei'der allgemeinen Formel V
    3 4 5
    umsetzt, wobei R , R und R die erwähnte Bedeutung besitzen und X eine nucleophil substituierbare Gruppierung bedeutet,
    509831/0904 oRKäiNA«. ,NSHEGTED
    Benzylamine der allgemeinen Formel VI
    ,3
    CII2NHR
    VI
    VI
    4 O >f C
    worin R , R , R und R die erwähnte Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Ketonen der allgemeinen Formel VII,
    VII
    6 7* in denen R und R Teile eines ggf. alkylsubstituierten carbocyclischen Ringsystems mit insgesamt 7-12 Kohlenstoff atomen sind, das ggf. Kohlenwasserstoffbrücken mit 1-3 C-Atomen enthält, reduziert oder
    Carbonsäureamide der allgemeinen Formel X
    ,3
    "C-N
    -R'
    worin R-R die erwähnte Bedeutung haben, zu den entspre chenden Aminen reduziert oder
    509831/0904
    Phenole der allgemeinen Formel XI
    XI
    mit Formaldehyd und einem Amin der allgemeinen Formel IV umsetzt und die erhaltenen Hydroxybenzylamine der allgemeinen Formel XII
    XII
    worin R , R , R und R % die erwähnte Bedeutung haben, ggf. in Form des entsprechenden Phenolats mit einem Alkylierungsmittei der allgemeinen Formel XIII
    R8 - X XIII
    worin R Alkyl mit 1-4 C-Atomen bedeutet und X die erwähnte Bedeutung hat, zur Reaktion bringt und
    gegebenenfalls die nach a) - f) erhaltenen Verbindungen, in
    1 2 5
    denen R Wasserstoff bedeutet und R bis R die erwähnten Bedeutungen besitzen, mit Alkylierungsmitteln behandelt und/ oder die erhaltenen Verbindungen mit physiologisch verträglichen Säuren in ihre Salze überführt.
    509831/0904
    25. - 3O -
    Pharmazeutische Präparate mit saludiuretischer Wirkung
    gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach
    Anspruch 1
    Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten
    mit saludiuretischer Wirkung , dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung nach Anspruch 1 ggf. mit pharmazeutisch üblichen Trägern und/oder Stabilisatoren in eine für therapeutische Zwecke geeignete Anwendungsform bringt.
    508831/0904
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