CH615412A5 - - Google Patents

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CH615412A5
CH615412A5 CH675678A CH675678A CH615412A5 CH 615412 A5 CH615412 A5 CH 615412A5 CH 675678 A CH675678 A CH 675678A CH 675678 A CH675678 A CH 675678A CH 615412 A5 CH615412 A5 CH 615412A5
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CH
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formula
group
compound
carbon atoms
acid addition
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CH675678A
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Willem Jacob Van Der Burg
Original Assignee
Akzo Nv
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung Es hat sich gezeigt, dass Verbindungen der allgemeinen neuer biologisch wirksamer aminosubstituierter tetracyclischer Formel 1 Verbindungen.
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, bei denen
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe NR7 oder -CR8R9-,
R], R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe,
Rs und R6 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen,
R7 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
R8 und R9 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-30 gruppe darstellen und die gestrichelte Linie gegebenenfalls eine weitere C-C-Bindung darstellt,
wertvolle Aktivitäten auf das zentrale Nervensystem besitzen. Die Toxizität dieser Verbindungen ist ausserordentlich gering. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren 35 zur Herstellung von Verbindungen der obigen Formel I, in welcher R5 und R6 Wasserstoff bedeuten, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel VII
(VII)
in welcher Rj, R2, R3, R4, X und die gestrichelte Linie die oben angegebene Bedeutung haben, reduziert.
Diese Reduktion kann durchgeführt werden durch Hydrierung, vorzugsweise in Gegenwart eines Metallkatalysators,
oder mit Metallhydriden, wie LiAlH4. Vorzugsweise erfolgt sie mit Natrium oder Natriumamalgam in einer geeigneten Flüssigkeit, wie Natrium in Isopropanol oder durch Hydrierung in Gegenwart von Platinoxid (Adams-Katalysator) unter den üblichen Bedingungen, besonders in Essigsäure. Bei der Reduktion werden im allgemeinen die A 4a( 13b)-Doppelbin-dung sowie die Oximgruppe gleichzeitig reduziert. Die Reduktion kann jedoch auch derart erfolgen, dass nur die Oxim-65 gruppe reduziert wird.
Die 4a(13b)-ungesättigte Verbindung der Formel VII kann direkt aus der entsprechenden Ketoverbindung der Formel II
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R,
R,
R.
(II)
R,
in welcher R„ R2, R,, R4 und X die oben angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden durch Behandlung dieser Verbindung mit Hydroxylamin auf übliche Weise oder indirekt aus der Ketoverbindung der Formel II durch Umsetzung mit Isoamylnitril/Kalium-tert.-butoxid, wobei man die 2-Keto-3-oximverbindung erhält und anschliessende Wolff-Kishner-Reduktion der Ketogruppe.
20
Eine katalytische Hydrierung des 4a(13b)-ungesättigten Ketons II mit Platinoxid in einer geeigneten Flüssigkeit, vorzugsweise Essigsäure, ergibt quantitativ den entsprechenden 4a( 13b(-gesättigten Alkohol der Formel X:
(X)
in welcher Rj, R2, R3, R4 und X die oben angegebene Bedeutung haben. Dieser Alkohol X kann zu dem 4a(13b)-ge-sättigten Keton der allgemeinen Formel XI:
CXI)
in welcher Rj. R2, R3, R4 und X die oben angegebene Bedeutung haben, oxidiert werden. Diese Oxidation kann auf übliche Weise durchgeführt werden, z. B. mit Mangandioxid oder einem Chromsäure-Pyridin-Komplex. Eine sehr geeignete Oxidation ist die zweiphasige, bei der eine Benzollösung des Alkohols X mit einer Lösung von CrO, in Essigsäure/ 65 Wasser geschüttelt wird.
Alle weiteren oben angegebenen Reaktionen, die von dem «ungesättigten» Keton II oder dem entsprechenden Alkohol ausgehen und zu den «ungesättigten» Verbindungen I füh
5
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ren, können auch auf das Keton XI oder den entsprechenden Alkohol X angewandt werden, um die 4a(13b)-gesättigten Verbindungen 1 zu erhalten. Mit anderen Worten, es kann das Keton XI, erhalten aus dem Alkohol X, in das 4a(13b)-ge-sättigte Analoge der Verbindung VII umgewandelt werden, das als Ausgangsverbindung für das erfindungsgemässe Verfahren eingesetzt werden kann.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in 2-Stellung des tetra-cyclischen Moleküls. Daher sind neben dem Racemat optische Antipoden möglich. Diese optischen Isomere können aus dem entsprechenden Racemat durch Auftrennung auf übliche Weise isoliert werden. Durch Auftrennung einer Ausgangsverbindung oder eines Zwischenproduktes der Synthese können die optischen Isomere auch direkt erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel I können aus dem Reaktionsgemisch in Form eines pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzes je nach den Bedingungen unter denen die Reaktion durchgeführt wird, isoliert werden. Die Säureadditionssalze können auch erhalten werden durch Behandlung der freien Base mit einer pharmazeutisch geeigneten organischen oder anorganischen Säure. Säuren, die in diesem Zusammenhang angewandt werden können, sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, As-corbinsäure, Slicylsäure, Benzoesäure, usw.
Aus den Verbindungen der Formel I lassen sich auch quaternäre Ammoniumverbindungen herstellen, besonders die quaternären Alkylammoniumverbindungen, wobei die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält. Sie können erhalten werden durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem Alkylhalogenid, z. B. Methyljodid oder Methylbromid.
Es ist natürlich auch möglich, die Substituenten an einem oder beiden Phenylkernen einzuführen oder umzuwandeln. So kann eine Hydroxylgruppe in eine Alkoxygruppe, eine Aminogruppe in eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom, eine Methoxygruppe in eine Hydroxygruppe usw. umgewandelt werden.
Die unsubstituierten oder gegebenenfalls bereits mono-substituierten Amine der allgemeinen Formel I (R5 und/oder R6 = H) können auf übliche Weise alkyliert werden, z. B. durch Umsetzung mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid. Für diesen Zweck ist jedoch die Acylierung des betreffenden Stickstoffatoms mit z. B. einem Säurechlorid oder Anhydrid und anschliessende Reduktion der Carbonylgruppe des N-Acylderivates üblicher.
Zur Einführung von Methylgruppen an das Stickstoffatom ist das Verfahren nach Eschweiler-Clarke (Erhitzen mit einem Gemisch von Formaldehyd und Ameisensäure) oder die Umsetzung mit Formaldehyd und Natriumcyanoborhydrid in 5 einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril, bevorzugt.
Unter einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist eine verzweigte oder nichtverzweigte Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl- oder Hexylgruppe zu verstehen, io Die Alkylgruppe in den Alkoxy- oder Alkylthiogruppen hat die gleiche Bedeutung.
Eine Aralkylgruppe, wie sie bei der Definition von Rs und R6 erwähnt ist, ist vorzugsweise eine Phenylalkylgruppe, bei der die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, z. B. 15 eine Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenylpropyl-, Phenylisopropyl-, Phenylbutyl- und Phenylisobutylgruppe.
Wie oben gesagt, besitzen die Verbindungen der Formel I eine wertvolle Wirksamkeit auf das zentrale Nervensystem. Diese Wirksamkeit (C. N. S.-Aktivität) kann aus den Ergeb-20 nissen von verschiedenen pharmakologischen Versuchen geschlossen werden, wie dem Reserpinantagonismus-Test, dem Reserpinumkehr-Test, den Aggressions-Test bei isolierten Mäusen, dem Ambulations-Test, dem Drehstab-Test, dem Greiffestigkeits-Test, dem Muricidinhibitions-Test, usw.
Die überraschend starke Aktivität der Verbindungen I als Antagonismus zu der durch Reserpin induzierten Hypothermie (Reserpinantagonismus-Test) ist ein starkes Anzeigen dafür, dass diese neuen Verbindungen als Antidepressiva angewandt werden können.
30 Die Verbindungen I können oral und parenteral, vorzugsweise in einer täglichen Dosis von 0,1 bis 10 mg pro kg Körpergewicht verabreicht werden.
Im Gemisch mit geeigneten Trägern und Hilfsmitteln können die neuen Verbindungen zu festen Dosiseinheiten, wie 35 Pillen, Tabletten oder Dragées gepresst oder sie können in Kapseln eingearbeitet werden. Mit Hilfe geeigneter Flüssigkeiten können die Verbindungen als Injektionszubereitungen in Form von Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen verabreicht werden.
40 Vorzugsweise werden Verbindungen der Formel I, bei denen X eine Methylengruppe (-CH2—) oder eine 5 N-Alkylgruppe, besonders eine 5 N-^CH3-Gruppe bedeutet, angewandt. Besonders die zuletzt genannten Verbindungen (X = > N-Alkyl) besitzen eine sehr starke antidepressive Wirk-45 samkeit.
In den folgenden Beispielen wird die folgende Nomenklatur und Numerierung angewandt:
25
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io
\ 'i
"2
X = O oder S
l,2,3,4-Tetrahydro-tribenzo(b,d,f)-oxepin oder -thiepin
1,2,3,4-Tetrahydro-9H-tribenzo-(b,d,f)-azepin
Herstellung der Ausgangssubstanzen 1. 2-Keto-1,2,3,4-tetrahydro-tribenzo-(b,d,f)-oxepin Zu einer Lösung von 42 g 10-Keto-10,11 -dihydrodibenzo-(b,f)-oxepin in 200 ml trockenem Äthanol wurde eine Lösung von Natriumäthoxid (7 g Natrium in 500 ml Äthanol) zugetropft. Nach 30 Minuten langem Rühren des Gemisches wurden 16,2 ml Methylvinylketon in 50 ml Äthanol zugegeben und die Lösung anschliessend 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde dann abgekühlt und in 2n HCl gegossen. Nach dem Extrahieren in Äther, Waschen der Ätherschicht mit Wasser (bis zur Neutralität) und Trocknen der Ätherphase wurde das Lösungsmittel abgedampft.
Der Rückstand, ein rotes Öl, wurde anschliessend über eine Aluminiumoxidsäule chromatographiert und sofort zur weiteren Umsetzung verwendet. Ausbeute: 37% Öl.
Auf die gleiche Weise wurden hergestellt:
2-Keto-11 -methyl-1,2,3,4-tetrahydro-tribenzo- (b,d,f )-oxe-pin;
Fp. 146 bis 147° C. 2-Keto-11,12-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-tribenzo-(b,d,f)-oxepin; (Öl).
2-Keto-12-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo-(b,d,f)-oxepin;
Fp. 107 bis 108° C.
2-Keto-11 -trifluormethyl- l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo-(b,d,f)-oxepin; (Öl).
2-Keto-6-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo-(b,d,f)-oxepin;
Fp. 128 bis 129° C. 2-Keto-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo-(b,d,f)-oxepin;
(Öl).
2-Keto-1,2,3,4-tetrahydro-tribenzo-(b,d,f)-thiepin; (Öl). 2-Keto-1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo-(b,d,f)-cyclohepta-trien;
Fp. 132 bis 133° C.
2-Keto-12-hydroxy-l ,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo-(b,d,f )-
cycloheptatrien; (Öl). 2-Keto-12-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo-(b,d,f)-
cycloheptatrien; (Öl). 2-Keto-11-methyl-12-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tri-
benzo-(b,d,f)-cycloheptatrien; (Öl). 2-Keto-12-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo-(b,d,f)-cycloheptatrien;
Fp. 158 bis 163° C.
2-Keto-12-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo-
(b,d,f)-cycloheptatrien; (Öl). 2-Keto-7-chIor-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo-(b,d,f)-cyclo-30 heptatrien; (Öl).
2-Keto-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo-(b,d,f)-azepin; (Öl). 2-Keto-9-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo-(b,d,f)-aze-pin; (Öl).
2-Keto-7-methoxy-9-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo-35 (b,d,f)-azepin; (Öl).
2. 2-Hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo-(b,d,f)-oxepin 6,2 g 2-Keto-1,2,3,4-tetrahydro-tribenzo-(b,d,f)-oxepin wurden zu einer Suspension von 3,7 g Lithiumaluminium-40 hydrid in 300 ml trockenem Äther gegeben. Nach 2stündigem Sieden unter Rückfluss wurden 14,8 ml Wasser vorsichtig zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde abfiltriert und das Filtrat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
45 3. 2-Hydroxy-l,2,3,4,4a, 13b-hexahydro-tribenzo-(b,d,f)-oxepin
1,0 g 2-Keto-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo-(b,d,f)-oxepin wurde zu einer Suspension von 10 mg Ptö2 (Adams-Katalysator) in 50 ml Eisessig gegeben. Das Gemisch wurde in eine 50 Hydriervorrichtung unter Wasserstoffatmosphäre gebracht und 3 Stunden geschüttelt. Nach dieser Zeit war die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert worden. Das Gemisch wurde dann filtriert, um den Katalysator zu entfernen und anschliessend das Filtrat im Vakuum eingedampft. Man erhielt 55 ein hellgelbes Öl.
Beispiel 1
2-Amino-l,2,3,4,4a,13b-hexahydro-9H-tribenzo-(b,d,f)-cycloheptatrien 60 10 g 2-Keto-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo-(b,d,f)-cy-cloheptatrien wurden in 400 ml Äthanol suspendiert und anschliessend 20 g Hydroxylamin ■ HCl und 40 ml Pyridin zugegeben. Nach 30minütigem Erhitzen auf Rückflusstemperatur wurde das Gemisch im Vakuum zu einem dünnen Öl einge-65 engt, aus dem das Oxim langsam auskristallisierte. Der Niederschlag wurde abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das trockene Oxim wurde in Isopropanol suspendiert. Innerhalb von 3 Stunden wurden 20 g Natrium unter Rühren zugege-
7
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ben. Das Reaktionsgemisch wurde auf V4 seines Volumens durch Eindampfen (Rotationsverdampfer) eingeengt und dann mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherauszug wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und schliesslich zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Öl wurde in das Maleat umgewandelt.
Fp. 212 bis 213° C, Ausbeute 7,3 g.
Auf die gleiche Weise wurden hergestellt: 2-Amino-1,2,3,4,4a, 13b-hexahydro-tribenzo-(b,d,f)-oxepin und
2-Amino-9-methyl-l,2,3,4,4a,13b-hexahydro-9H-tribenzo-(b,d,f)-azepin.
Unter Verwendung von Palladium auf Kohle (10%) wurde das Oxim zu der 4a,13b-ungesättigten Verbindung hydriert: 2-Amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo-(b,d,f)-cyclohepta-trien, (Öl); Fp. des Maleats: 181 bis 186° C.
Beispiel 2
2-Dimethylamino-l,2,3,4,4a,13b-hexahydro-9H-tribenzo-(b,d,f)-cycloheptatrien
4 g des entsprechend Beispiel 1 hergestellten primären Amins wurden mit einem Formaldehyd/Ameisensäure-Ge-misch (1:1) innerhalb von 5 Stunden bei 100° C methyliert (Clarke-Eschweiler-Verfahren). Man erhielt 4,2 g des Di-methylaminoproduktes, das in das Hydrochlorid umgewandelt wurde.
Fp. 256 bis 263 °C.
Beispiel 3
2-Dimethylamino-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo-(b,d,f)-oxepin 1,7 g 2-Amino-l,2,3,4-tetrahydro-tribenzo-(b,d,f)-oxepin wurden in 47,2 ml Ameisensäure und 47,2 ml einer 40%igen s Lösung von Formaldehyd in Wasser gelöst. Das Gemisch wurde 5 Stunden auf 100° C erhitzt und anschliessend abgekühlt. Die Lösung wurde dann in Wasser gegossen und mit verdünnter Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Anschliessend wurde das Gemisch mit Äther extrahiert und die io erhaltenen Ätherschichten getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Öl kristallisierte mit Maleinsäure als Maleat. Fp. 103 bis 108° C, Ausbeute 53%.
Beispiel 4
15 2-Dimethylamino-12-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo-(b,d,f)-cycloheptatrien Zu einer Lösung von 1 g 2-Amino-12-methoxy-l,2,3,4-te-trahydro-9H-tribenzo-cycloheptatrien in 15 ml Acetonitril wurden 2,7 ml einer 40%igen Formaldehydlösung in Wasser 20 und 660 mg Cyanoborhydrid zugegeben. Die Reaktion war exotherm. Nach lstündigem Rühren wurden 0,8 ml Essigsäure zugegeben und anschliessend das Gemisch weitere 2 Stunden gerührt. Die Lösung wurde anschliessend alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht 25 wurde getrocknet und eingedampft.
Fp. des HCl-Salzes: 210° C.

Claims (9)

  1. 615 412 2
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Verfahren zur Herstellung neuer aminosubstituierter tetracyclischer Verbindungen der allgemeinen Formel:
    (I)
    in welcher
    X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe >NR7 oder -CR8R9- bedeutet,
    R[, R2, R.i und R4 jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe,
    Rs und R6 Wasserstoffatome, darstellen,
    R7 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 25 4 Kohlenstoffatomen,
    R8 und R9 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und die gestrichelte Linie gegebenenfalls eine weitere C-C—Bindung darstellt,
    sowie deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, 30 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    (VII)
    N OH
    in welcher Rl5 R2, R3, R4, X und die gestrichelte Linie die oben angegebene Bedeutung haben, reduziert.
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion durch Hydrierung in Gegenwart eines Metallkatalysators oder mit Metallhydriden erfolgt.
  3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcher X für eine ?N(C]-C4)-Alkylgruppe steht.
  4. 4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet. dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcher X für eine Methylengruppe steht.
  5. 5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet. dass man die erhaltene Verbindung der Formel I mit einer Säure in ein Säureadditionssalz umwandelt.
  6. 6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racemat der Formel I in die optischen Isomere auftrennt.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in welcher Rs und/oder R6 eine Alkylgruppe mit
    1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellen, oder deren pharmazeu-
    55 tisch verträglichen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine Verbindung der Formel I, in welcher Rs und R6 für Wasserstoff stehen, herstellt und diese alkyliert oder aralkyliert.
  8. 8. Verfahren nach Patentanspruch 7, dadurch gekenn-
    6o zeichnet, dass man die erhaltene Verbindung mit einer Säure in das entsprechende Säureadditionssalz überführt.
  9. 9. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 erhaltene Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
    65 10. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 7 erhaltene Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
    3
    615 412
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ZA (1) ZA742542B (de)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4054572A (en) * 1973-04-26 1977-10-18 Akzona Incorporated Hexahydro pyridine [1,2d] dibenza [b,f] (1,4)-diazepines
US4016161A (en) * 1974-04-24 1977-04-05 Akzona Incorporated Amino-substituted 1,2,3,4,10,146-hexahydro-pyridino[1,2-a]dibenzo[c,f]azepines
US4038299A (en) * 1975-05-30 1977-07-26 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-Substituted-5-oxo-5H-dibenzo [a,d] -cycloheptene esters
CA1087174A (en) * 1976-12-08 1980-10-07 Atsuyuki Kojima Tetracyclic compounds and production thereof
SE7902647L (sv) * 1979-03-23 1980-09-24 Astra Laekemedel Ab Nya spirocykoalkylaminer
NL8003141A (nl) * 1980-05-30 1982-01-04 Akzo Nv Biologisch aktieve tricyclische aminen.
US5264577A (en) * 1992-04-22 1993-11-23 Warner-Lambert Company Cyclic amino acids and derivatives thereof
PL199016B1 (pl) † 2002-06-20 2008-08-29 Adamed Sp Z Oo Sposób wytwarzania olanzapiny

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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