AT375079B

AT375079B - Verfahren zur herstellung von neuen trans-2,3,4,4a ,5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3-b)indolen und ihren pharmazeutisch annehmbaren salzen

Info

Publication number: AT375079B
Application number: AT444180A
Authority: AT
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1977-05-23
Filing date: 1980-09-03
Publication date: 1984-06-25
Also published as: ATA444180A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung bestimmter neuer trans-2-substituierter- - 5-Aryl-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahydro-lH-pyrido[ 4, 3-b] indolderivate, die als Tranquilizer in Arzneimitteln verwendet werden können.

Im Anschluss an die Einführung von Reserpin und Chlorpromazin in der psychotherapeutischen Medizin in den frühen 1950-Jahren wurden grosse Anstrengungen bei der Suche nach andern Tranquilizern bzw. Tranquillantien mit verbesserten, biologischen Profilen, mehrere hievon sind Y-Carbolderivate, die auf dem Fachgebiet auch als Derivate von Pyrido [4, 3-b] indol bekannt sind.

In der US-PS Nr. 3, 687, 961 wurde 8-Fluor-2-[ 3- (4-fluorphenylanilino) -propyl] -1, 2, 3, 4- tetra- hydro-y-carbolin als brauchbarer Tranquilizer für Warmblüter beschrieben. In der US-PS Nr. 3, 755, 584 sind strukturell verwandte Verbindungen mit Fluor in den 6- oder 8-Stellungen und einer spezifischen, p-substituierten Phenylalkyleinheit in der 2-Stellung als Verbindungen mit ähnlicher Aktivität beschrieben.

Die US-PS Nr. 3, 983, 239 beschreibt Hexahydro-y-carboline der folgenden Formel :
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worin R 1 ein Methyl- oder Äthylrest ist und R2 ein Wasserstoffatom, ein Methyl- oder Äthylrest bedeutet. Die stereochemische Anordnung der Wasserstoffatome, welche an die Kohlenstoffatome in den 4a-und 9b-Stellungen gebunden sind, ist in dieser Druckschrift nicht erwähnt.

Jedoch ist anzunehmen, dass sie in einer cis-Anordnung vorliegen, u. zw. auf Grund der Methode der Bildung des Hexahydro-f-carbolinringes aus einer 1, 2, 3, 4-Tetrahydro- y-carbolinvorläuferverbin- dung durch katalytische Hydrierung in Anwesenheit von Platin, einer auf dem Fachgebiet wohlbekannten Methode zur Einführung von Wasserstoffatomen in einer cis-Konfiguration in eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung. Die angegebenen Verbindungen sind neuroleptische Mittel, die als zur Behandlung von Schizophrenie brauchbar bezeichnet werden.

In der US-PS Nr. 3, 991, 199 sind Hexahydropyrimido [4, 3-b] indole beschrieben, brauchbar als Analgetika und Sedativa, einige hievon sind als Tranquilizer, einige als Muskelrelaxantien von Interesse, und viele dieser Verbindungen zeigen hypotensive Aktivität ; die beschriebenen Verbindungen besitzen folgende Formel :
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sowie deren pharmazeutisch geeignete Salze, wobei die an den Kohlenstoffatomen in den 4a-und 9b-Stellungen gebundenen Wasserstoffatome in einer trans-Anordnung zueinander vorliegen, und worin, wenn ya = -H ist, Xa =-H,-Cl,-Br,-CHs,-tert.-CH,, oder-OCHa ist, und wenn
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In der in neuerer Zeit herausgekommenen BE-PS Nr. 845368 (Derwent Nr. 00043Y) sind 5-Phenyl- - hexahydro-ss-carboline beschrieben, welche gegebenenfalls in den 2- und 4-Stellungen durch Methyl oder Äthyl und in der 3-Stellung durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Allyl oder Propargyl substituiert sind. Diese Verbindungen sind als Antidepressionsmittel brauchbar.

In der in neuerer Zeit veröffentlichten DE-OS 2631836 (Derwent Nr. 09738Y) sind strukturell verwandte Octahydropyrido[4',3':2,3]-indolo[1,7-ab][1]-benzazepine beschrieben, die von der zuvor angegebenen Formel abgeleitet werden können, in der ya eine Äthylenbrücke zwischen den beiden Benzolringen ist, Xa ein Wasserstoffatom bedeutet und Ra ein Rest-CH CHCOCH, oder - CHCOCOCHs ist. Von diesen Verbindungen wird ebenfalls angegeben, dass sie als Analgetika und als Tranquilizer brauchbar sind.

In der US-PS Nr. 4, 001, 263 sind 5-Aryl-l, 2, 3, 4-tetrahydro-y-carbolintranquilizer der folgenden Formel beschrieben :
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worin Xb und Zb ein Wasserstoffatom oder Fluoratom sein können, und die Bedeutungen von Rb die Bedeutung, wie nachstehend für R in der Formel (VI) angegeben, besitzen kann.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäss herstellbaren trans- - 2, 3, 4, 4a, 5, 9b-Hexahydro-lH-pyrido [4, 3-b] indole ausgeprägt überlegene Tranquilizeraktivität
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in Form der Enantiomeren und der Racemate, worin X und Y, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder Fluoratom bedeuten, n = 3 oder 4 ist, und Z ein Wasser-

stoffatom, Fluoratom oder einen Methoxyrest bedeuten, und ihren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine freie Base 4a, 9b-trans-Hexahydro-y-carbolin der allgemeinen Formel
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worin X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
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worin Z und n die oben angegebene Bedeutung haben, oder einem Säurechlorid oder Säurebromid hievon, zu einem 4a, 9b-trans-Hexahydro-y-carbolin-Zwischenprodukt der allgemeinen Formel
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worin X, Y und Z und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, acyliert und das so erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (XIII), mit Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart eines reaktionsinerten Lösungsmittels, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) reduziert und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (VI) in ihr pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.

Alle Verbindungen der Formel (VI) besitzen wenigstens zwei asymmetrische Zentren, die aus der Reaktion der 4a, 9b-Doppelbindung zu dem trans-verschmolzenen System herrühren. Aus diesem Grunde umfasst das erfindungsgemässe Verfahren die Herstellung der Racemate ebenso wie der einzelnen Enantiomeren. Falls zusätzlich der Substituent in der 2-Stellung (R) eine in Stereoisomerenform existenzfähige Gruppierung einschliesst, umfassen die Verbindungen alle hieraus sich ergebenden Diastereoisomeren.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können zur Behandlung von schizophrenen Erscheinungsformen bei Säugern eingesetzt werden.

Die erhaltenen Verbindungen können zu pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. Arzneimitteln, welche als Tranquilizer aktiv sind, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Verdünnungsmittel, verarbeitet werden.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen haben einen ausgeprägten und überraschend hohen Tranquilizereffekt gegenüber den bereits zuvor genannten Tranquilizern des Standes der Technik.

Besonders bevorzugte Tranquilizer gemäss der Erfindung sind die Enantiomeren und racemischen Mischungen von : trans-5-Phenyl-2- [4-hydroxy-4- (p-methoxyphenyl)-butyl]-2, 3, 4,4a, 5, 9b-hexahydro-1H-pyrido- [4, 3-b] indol, trans-8-Fluor-5- (p-fluorphenyl)-2- [4-hydroxy-4- (p-methoxyphenyl)-butyl]-2, 3,4, 4a, 5,9b-hexa- hydro-lH-pyrido 4, 3-b ] indol, trans-5-Phenyl-2- (4-hydroxy-4-phenylbutyl)-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahydro-lH-pyrido [4, 3-b] indol, trans-8-Fluor-5- (p-fluorphenyl)-2- (4-hydroxy-4-phenylbutyl)-2, 3,4, 4a, 5, 9b-hexahydro-1H- - pyrido [4, 3-b] indol, trans-8-Fluor-5- (o-fluorphenyl)-2- [4-hydroxy-4- (p-fluorphenyl)-butyl]-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexa- hydro-lH-pyrido [4,

3-b] indol, trans-5-Phenyl-2- [4-hydroxy-4- (p-fluorphenyl)-butyl]-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahydro-lH-pyrido- [ 4, 3-b]indol.

Das folgende Reaktionsschema erläutert die Verfahrensweise, welche zur Synthese der erfindungsgemäss eingesetzten Ausgangsverbindungen X führen, angewendet werden können :
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Eine bevorzugte Bedeutung für R2 ist Benzyl aus wirtschaftlichen Gründen. Jedoch kann R2 auch andere Bedeutungen besitzen, wobei diese ebenfalls bei dem zuvor angegebenen Schema eingesetzt werden können, wie dem Fachmann an sich bekannt. Beispiele solcher alternativen Bedeutungen für R2 sind am Benzolring substituierte Benzylreste, z. B. als Substituenten einer oder mehrerer in Form des Methyl-, Methoxy-, Nitro- oder Phenylrestes, sowie der Benzhydrylrest.

Die Reduktion der Tetrahydro-y-carboline der Formel (VIII) zur Bildung der 4a, 9b-trans-

- Hexahydroverbindungen der Formel (IX) wird in einem Ätherlösungsmittel, üblicherweise Tetrahydrofuran, durchgeführt. Um eine vollständige Reduktion sicherzustellen, wird ein molarer Überschuss an Boran/Tetrahydrofurankomplex (BH-THF) für gewöhnlich eingesetzt, und ein 100- bis
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etwa 0 bis 65 C bevorzugt. Für gewöhnlich wird eine Lösung des Ausgangsmaterials der Formel (VIII) in Tetrahydrofuran zu einer eisgekühlten Lösung von BHa. THF zugesetzt. Nach dem Abschluss der Zugabe wird das Reaktionsgemisch zum Rückfluss erhitzt und auf dieser Temperatur für eine Zeitspanne von etwa 1 bis 2 h oder mehr gehalten.

Die Reaktion wird üblicherweise in Anwesenheit eines Inertgases wie Stickstoff durchgeführt. Wenn die Reaktion praktisch abgeschlossen ist, wird das Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand wird mit einem Säureüberschuss, wie beispielsweise 2 bis 12 m Salzsäure, angesäuert. Ein bevorzugtes Ansäuerungsmittel ist ein Gemisch aus gleichen Volumina Essigsäure und 5 m Salzsäure. Das angesäuerte Gemisch wird für gewöhnlich während 1 bis 2 h oder mehr zum Rückfluss erhitzt. Das gewünschte Produkt kann dann isoliert werden, beispielsweise durch Abdampfen irgendeines zurückbleibenden Ätherlösungsmittels und eines Teils der Säuremischung und das ausgefällte Produkt kann durch Filtration gesammelt und gewaschen werden.

Bei einer alternativen Isolierungsmethode des Produktes (IX) wird das Reaktionsgemisch nach dem Rückflusskochen filtriert, das Filtrat wird abgekühlt und durch Zugabe von beispielsweise Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Das basische Gemisch wird mit einem mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmit-
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Äthylacetat oder Mischungen von Hexan/Äthylacetat, gereinigt.

Die Reduktion der Tetrahydro-y-carboline durch BHs. THF mit anschliessender Säurebehandlung
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verbindungen der Formel (X) umgewandelt. Im allgemeinen kann dies durch Behandlung der Verbindung der Formel (IX) mit einem molaren Überschuss eines Niederalkylchlorformiatesters wie beispielsweise des Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isobutylesters in Anwesenheit eines geeigneten, reaktionsinerten, organischen Lösungsmittels mit anschliessender alkalischer Hydrolyse durchgeführt werden. Als Chlorformiatester bevorzugt ist das Äthylchlorformiat wegen seiner leichten Zugänglichkeit und Wirksamkeit. Unter einem geeigneten, reaktionsinerten, organischen Lösungsmittel ist ein Lösungsmittel zu verstehen, das die Reaktionsteilnehmer unter den Reaktionsbedingungen ohne Bildung von Nebenprodukten im wesentlichen auflöst.

Beispiele solcher Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform und 1, 2-Dichloräthan, Diäthylenglykoldimethyläther und Dimethylsulfoxyd. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist Toluol.

Zu dem Gemisch des Ausgangsmaterials der Formel (IX) in diesem reaktionsinerten, organischen Lösungsmittel wird bis zu etwa dem 10fachen molaren Überschuss des Chlorformiatesters hinzugegeben. Aus wirtschaftlichen Gründen ist ein molarer Überschuss vom etwa 3- bis 5fachen be-
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oder länger. Für gewöhnlich wird das Rückflusskochen aus Gründen der Einfachheit über Nacht durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird in einem Gemisch aus Alkohol-Wasser aufgenommen, es wird eine Alkaliverbindung, z. B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, in etwa 10- bis 30fachen molarem Überschuss, bezogen auf die Menge des Ausgangsmaterials der Formel (IX), hinzugesetzt, und das entstandene Gemisch wird üblicherweise über Nacht unter Rückfluss erhitzt.

Das Lösungsmittel wird dann abgedampft, und der Rückstand wird zwischen Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, Methylenchlorid oder Äthyläther verteilt, und die organische Phase wird zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Produkt der Formel (X) kann im vorliegenden

Zustand weiter verwendet werden, oder es kann weiter nach auf dem Fachgebiet an sich bekannten Standardmethoden, wie beispielsweise Säulenchromatographie über Kieselerdegel, gereinigt werden.

Im Fall von Verbindungen der Formel (IX), worin beide Reste X und Y Wasserstoffatome sind und R2 der Benzylrest ist, kann die entsprechende Verbindung der Formel (X) durch katalytische Debenzylierung unter Verwendung von Wasserstoff und einem Palladium-auf-Kohle-Katalysator erhalten werden. Typischerweise wird die Reaktion unter Verwendung des Hydrochloridsalzes der Verbindung (X) bei einer Temperatur von etwa 50 bis 100 C, vorzugsweise 60 bis 75 C, und Wasserstoffdrucken von etwa 1,4 bis 7 kg/cm2 in Anwesenheit eines reaktionsinerten Lösungsmittels, wie z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äthylacetat oder Mischungen hievon mit Wasser durchgeführt.

Nach dem Abschluss der Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator durch Filtration entfernt, und das Hydrochloridsalz des Produktes der Formel (X) wird durch Zugabe eines Nichtlösungsmittels, wie beispielsweise Äthyläther, Benzol oder Hexan ausgefällt. Alternativ kann die freie Base der Formel (X) durch Eindampfen des Filtrats aus der Debenzylierung bis zur Trockne, Verteilung des Rückstandes zwischen wässerigem Alkali, z. B. Natriumhydroxyd, und einem Lösungsmittel wie Chloroform oder Äthyläther isoliert werden. Die freie Base wird dann nach Standardmethoden, z. B. den zuvor beschriebenen Methoden, isoliert.

Die Acylierung der Verbindungen (X) zur Bildung der Zwischenprodukte der Formel (XIII) kann unter Verwendung der Säuren der Formel (XII) oder der entsprechenden Säurechloride oder Säurebromide erfolgen. Wenn die Säuren der Formel (XII) bei der Acylierung eingesetzt werden, werden annähernd äquimolare Mengen dieser Säure und der Verbindung der Formel (X) in Anwesenheit eines reaktionsinerten, organischen Lösungsmittels und bestimmter auf dem Fachgebiet zur Bildung von Peptidbindungen bekannter Kondensationsmittel in Kontakt gebracht. Solche Mittel
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Kondensationsmittel ist Dicyclohexylcarbodiimid. Beispiele für Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind : Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Äthyläther und Benzol. Obwohl die
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Temperatur ist die Reaktion üblicherweise in wenigen Stunden abgeschlossen.

Das Produkt der Formel (XIII) wird beispielsweise durch Filtrieren zur Entfernung von unlöslichem Material und durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert. Das erhaltene Produkt ist für gewöhnlich von ausreichender Reinheit zur Verwendung in der nächsten Stufe.

Das Zwischenprodukt der Formel (XIII) wird dann mit Lithiumaluminiumhydrid umgesetzt, wie zuvor beschrieben. Das Produkt der Formel (VI) wird ebenfalls entsprechend der zuvor gegebenen Beschreibung isoliert und gereinigt, z. B. durch Säulenchromatographie auf Kieselerdegel.

2-Benzyl-5-phenyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-y-carbolin der Formel (VIII) wird nach der Fischer'schen Indolsynthese unter Verwendung von N, N-Diphenylhydrazin und N-Benzyl-4-piperidon erhalten.

Die mono- oder di-fluor-substituierten Tetrahydro-y-carboline der Formel (VIII), worin wenigstens einer der Reste X oder Y ein Fluoratom bedeutet und R2 der Benzylrest ist, werden aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (VIII), worin R2 ein Wasserstoffatom ist, durch Reaktion mit einem Benzylhalogenid wie Benzylbromid in äquimolaren Mengen hergestellt. Die hiezu erforderlichen Verbindungen der Formel (VIII), R2 = H, werden entsprechend den Angaben in der US-PS Nr. 4, 001, 263 hergestellt. Die Ausgangstetrahydro-y-carboline sind in derselben Druckschrift beschrieben.

Die andern Ausgangsmaterialien sind entweder handelsübliche Produkte, ihre Herstellung ist in der chemischen Literatur ausführlich beschrieben oder sie können nach dem Fachmann an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Beispielsweise sind Phenylhyrazine im Handel erhältlich oder sie werden durch Reduktion des Phenyldiazoniumsalzes entsprechend den Angaben von Wagner und Zook in "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York, N. Y., 1956, Kapitel 26, hergestellt. Die 1-substituierten-4-Piperidone sind handelsübliche Reagenzien oder sie werden nach der Methode von McElvain und Rorig, J. Am. Chem. Soc., 70 (1948), S. 1826, hergestellt.

Die erforderlichen 3-Benzoylpropionsäuren und 4-Benzoylbuttersäuren sind entweder im Handel erhältlich oder sie werden durch Modifikation der Arbeitsweise entsprechend "Organic

Synthesis", Coll. Vol. 2, John Wiley & Sons, New York, N. Y., 1943, S. 81 hergestellt.

Die erfindungsgemäss herstellbaren basischen Verbindungen bilden Säureadditionssalze. Die basischen Verbindungen werden in ihre Säureadditionssalze durch Zusammenbringen der Base mit einer Säure entweder in einem wässerigen oder einem nichtwässerigen Medium umgewandelt. In ähnlicher Weise ergibt die Behandlung der Säureadditionssalze mit einer äquivalenten Menge einer wässerigen Basenlösung, z. B. Alkalimetallhydroxyden, Alkalimetallcarbonaten und Alkalimetallbicarbonaten oder mit einer äquivalenten Menge eines Metallkations, welches einen unlöslichen Niederschlag mit dem Säureanion bildet, die Rückbildung der freien Base. Die auf diese Weise rückgebildeten Basen können zu demselben oder einem unterschiedlichen Säureadditionssalz rückumgewandelt werden.

Bei der Ausnutzung der chemotherapeutischen Aktivität der Salze der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wird es selbstverständlich bevorzugt, pharmazeutisch annehmbare Salze zu verwenden. Obwohl die Unlöslichkeit in Wasser, eine hohe Toxizität oder das Fehlen einer kristallinen Natur irgendeine bestimmte Salzart zur Verwendung als solche bei einer vorgegebenen pharmazeutischen Anwendung ungeeignet oder weniger geeignet machen kann, können die in Wasser unlöslichen oder toxischen Salze in die entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Basen durch Zersetzung des Salzes, wie zuvor beschrieben, umgewandelt werden, oder alternativ können sie zu einem beliebigen, gewünschten, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz rückumgewandelt werden.

Beispiele von Säuren, welche pharmazeutisch annehmbare Anionen liefern, sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, schwefelige Säure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure und Gluconsäure.

Wie zuvor beschrieben, werden die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen leicht für eine therapeutische Verwendung als Tranquilizer bei Säugetieren angepasst.

Die Tranquilizer zeichnen sich durch Erleichterungen bei schizophrenen Zuständen beim Menschen wie Halluzinationen, Feindseligkeit, Argwohn, emotionellem oder sozialem Zurückziehen, Ängstlichkeit, Agitation und Spannungszuständen aus. Standardarbeitsweisen zum Nachweis und zum Vergleich der tranquillierenden Aktivität von Verbindungen dieser Reihen und für die eine ausgezeichnete Korrelation mit der Wirksamkeit beim Menschen gegeben ist, ist der Antagonismus von Amphetamin induzierten Symptomen beim Rattentest, wie von A. Weissman et al., J. Pharmacol.

Exp. Ther., 151 (1966), S. 339 und von Quinton et al., Nature, 200 (1963), S. 178 gezeigt wurde.

Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hievon, welche als Tranquilizer brauchbar sind, können entweder als einzelne, therapeutische Mittel oder als Mischungen von therapeutischen Mitteln appliziert werden. Sie können für sich alleine appliziert werden, jedoch werden sie im allgemeinen zusammen mit einem pharmazeutischen Träger appliziert, der unter Berücksichtigung des gewählten Applikationsweges und entsprechend der üblichen pharmazeutischen Praxis ausgewählt wird. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten oder Kapseln, welche solche Verdünnungsmittel wie Stärke, Milchzucker oder bestimmte Typen von Ton usw. enthalten, appliziert werden.

In Form von Elixieren oder oralen Suspensionen können sie appliziert werden, wobei die aktiven Bestandteile mit emulgierenden und/oder suspendierenden Mitteln kombiniert sind. Sie können parenteral injiziert werden, und bei dieser Anwendung können sie oder geeignete Derivate in Form von sterilen, wässerigen Lösungen hergestellt werden. Solche wässerige Lösungen sollten in geeigneter Weise, falls erforderlich, gepuffert sein, und sie sollten andere gelöste Stoffe wie Salz oder Glukose enthalten, um die Lösungen isotonisch einzustellen.

Obwohl die Verwendung der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen auf die Behandlung von Säugetieren allgemein gerichtet ist, liegt die bevorzugte Anwendung beim Menschen. Wie ohne weiteres klar ist, kann der Arzt letztlich die Dosierung bestimmen, die für einen besonderen Patienten am geeignetsten ist, diese variiert mit dem Alter, dem Gewicht und dem Ansprechen dieses besonderen Patienten, ebenso mit der Art und dem Ausmass der Symptome und den pharmakodynamischen Eigenschaften des besonderen Mittels, das appliziert werden soll. Im allgemeinen werden zu Beginn nur kleine Dosen appliziert, wobei eine allmähliche Steigerung der Dosis erfolgt, bis

der optimale Pegel bestimmt ist.

Oftmals wird gefunden, dass bei oraler Applikation des Mittels grössere Mengen an aktivem Inhaltsstoff erforderlich sind, um die gleiche Wirkung zu erreichen, wie sie durch eine kleinere Menge bei der parenteralen Applikation erreicht wird.

Unter Berücksichtigung der zuvor beschriebenen Faktoren wird angenommen, dass die tägliche Dosierung der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen beim Menschen annähernd 0,5 bis 100 mg mit einem bevorzugten Bereich von 1 bis 25 mg eine wirksame Tranquilizerwirkung ergibt.

Bei solchen Individuen, bei denen die Verbindungen einen längeren Effekt haben, kann die Dosis 5 bis 125 mg/Woche, appliziert in einer oder zwei unterteilten Einzeldosierungen, betragen. Diese Werte dienen nur der Erläuterung, und selbstverständlich können in einzelnen Fällen höhere oder niedrigere Dosisbereiche von Vorteil sein.

Testversuche und Ergebnisse
Die Wirkungen der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen auf hervorstechende, durch Amphetamin induzierte Symptome wurden bei Ratten untersucht, wobei ein Einstufungsmassstab angewendet wurde, der auf dem von Quinton und Halliwell und Weissman berichteten Modell beruhte.

Gruppen von fünf Ratten wurden in einen abgedeckten Kunststoffkäfig mit den annähernden Abmessungen 26 x 42 x 16 cm eingesetzt. Nach einer kurzen Akklimatisierungsperiode im Käfig wurden die
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handelt. 1 h nach der Amphetamingabe wurde jede Ratte auf das charakteristische Amphetaminverhalten der Bewegung um den Käfig beobachtet. Auf der Basis der Dosis-Ansprech-Daten nach dem Amphetamin war es möglich, die effektive Dosis der Verbindung zu bestimmen, welche für den Antagonismus oder die Blockierung des charakteristischen Amphetamin-Verhaltens der Käfigbewegung von 50% der untersuchten Ratten (ED so) erforderlich war. Die gewählte Einstufzeit fällt mit der Spitzenwirkung von Amphetamin zusammen, wobei diese 60 bis 80 min nach der Behandlung mit diesem Mittel beträgt.

Unter Anwendung der zuvor beschriebenen Prozedur wurden die folgenden 4a, 9b-trans-Verbindungen auf ihre Fähigkeit zum Blockieren der Verhaltenseffekte von Amphetamin untersucht,
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chem Lösungsmittel wurde hinzugegeben, bis die Gasentwicklung aufhörte (molarer Überschuss), und das erhaltene Gemisch wurde unter Rückfluss während 5 bis 10 min gerührt, dann abgekühlt.

Es wurden 17 g wasserfreies, pulverisiertes Natriumsulfat hinzugesetzt, anschliessend 0, 5 ml Wasser. Das erhaltene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur für 30 min gerührt, filtriert, und die Filtrate wurden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Säule chromatographiert, welche 80 g Kieselerdegel enthielt, wobei mit 4 : 1 Vol. /Vol. Äthylacetat/Methanol eluiert wurde, um die freie Base der in der Überschrift genannten Verbindung nach dem Abdampfen des Lösungsmittels zu erhalten.

Die freie Base wurde in das Hydrochloridsalz durch Auflösen in Äther, Zugabe einer gesättigten Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in Äther bis zum Abschluss der Niederschlagsbildung, Filtrieren und Trocknen umgewandelt, wobei 1, 04 g Produkt mit Fp. 222 bis 224 C erhalten wurden.
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Eine Suspension von 4, 17 g dl-trans-2-Benzyl-5-phenyl-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahydro-IH-pyrido- [4, 3-b] indolhydrochlorid in 150 ml absolutem Äthanol wurde bei 3, 5 kp/cm2 und 60 bis 70 C unter Einsatz von 1, 0 g 10% Pd/C-Katalysator während einer Zeitspanne von 2 h hydriert.

Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und zu dem Filtrat wurde ausreichend Äthyläther hinzugesetzt, um das Hydrochlorid des gewünschten Produktes auszufällen ; Ausbeute = 2, 76 g (87%) ; Fp.

235 bis 237 C.

Das Hydrochloridsalz wurde in die freie Base durch Verteilung zwischen Äther und verdünnter Natriumhydroxydlösung umgewandelt. Die Ätherschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei die in der Überschrift genannte Verbindung in einer Ausbeute von 97% erhalten wurde ; Fp. 74 bis 76 C.

Beispiel 2 : Unter Verwendung des entsprechenden Ausgangsmaterials in jedem Fall, dessen Herstellung anschliessend beschrieben ist, und der entsprechenden 3-Benzoylpropionsäure wurden die folgenden dl-trans-Verbindungen nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 hergestellt. Die Produkte wurden als Hydrochloridsalze isoliert, falls die Ausnahme hievon nicht angegeben ist.
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<tb>
<tb> x <SEP> y <SEP> Z <SEP> Fp. <SEP> oe <SEP> Ausbeute <SEP> (%)
<tb> F <SEP> F <SEP> H <SEP> 220 <SEP> - <SEP> 223 <SEP> 18
<tb> H <SEP> H <SEP> F <SEP> 239 <SEP> - <SEP> 245 <SEP> 39
<tb> H <SEP> H <SEP> CH30 <SEP> amorpher <SEP> Feststoff <SEP> (a) <SEP> 54 <SEP>
<tb> F <SEP> F <SEP> CH30 <SEP> 45 <SEP> - <SEP> 48, <SEP> 5 <SEP> (b) <SEP> 31 <SEP>
<tb>
(a) Massenspektrum, M/e :

428,411, 263 (100%), 220,206, 204,

IR-Spektrum (KBr), fl : 2, 98, 3, 42, 4, 07 (breit), 6, 20, 6, 26, 6, 70, 6, 88, 8, 04, 8, 54,
9, 77, 12, 05 (b) Schmelzpunkt-und Ausbeutewerte beziehen sich auf die freie Base.

Herstellung weiterer Ausgangsmaterialien : dl-trans-8-Fluor-5- (p-fluorphenyl)-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahydro-lH-pyrido [4, 3-b] indol
A) Zu einer Lösung von 5, 6 g = 12, 4 mMol dl-trans-8-Fluor-5- (p-fluorphenyl)-2- [4-hydroxy- - 4- (p-fluorphenyl)-butyl]-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahydro-lH-pyrido [4, 3-b] indol in 40 ml Toluol wurden 5, 3 ml = 55, 7 mMol Äthylchlorformiat gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluss gekocht und dann zur Trockne eingedampft, wobei als Rückstand ein gummiartiges Produkt erhalten wurde. Zu diesem gummiartigen Produkt wurden 200 ml eines 9 : 1 Volumengemisches von Äthanol/Wasser hinzugegeben.

Nachdem sich das gummiartige Produkt aufgelöst hatte, wurden 15 g Kaliumhydroxyd hinzugesetzt, und das hiebei erhaltene Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde in Äthylacetat aufgenommen und über eine Kieselerdegelsäule geschickt, wobei zuerst mit Äthylacetat zur Entfernung von Nebenprodukten eluiert wurde und dann das gewünschte Produkt mit einem 1 : 1 Volumengemisch aus Äthylacetat/Methanol eluiert wurde.

Die die in der Überschrift genannte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft, wobei 1, 6 g (43%) eines gelben gummiartigen Produktes erhalten wurden, die beim Stehenlassen kristallisierten ; Fp. 115 bis 117 C.

B) Alternativ wurde dl-trans-2-Benzyl-8-fluor-5- (p-fluorphenyl) -2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahydro-lH- - pyrido [4, 3-b] indolhydrochlorid in Anwesenheit von überschüssigem Äthylchlorformiat oder der entsprechenden Methyl-, Isopropyl- oder n-Butylchlorformiatester unter Rückfluss gekocht und dann nach der zuvor beschriebenen Arbeitsweise hydrolysiert und aufgearbeitet, um die in der Überschrift genannte Verbindung zu erhalten.
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: dl-trans-8-Fluor-5- (p-fluorphenyl) -2-[ 4-hydroxy-4- (p-fluorphenyl) -butyl] -1, 0 g Natriumhydroxyd enthielten, behandelt, und die freigesetzte Verbindung in Form der freien Base wurde in 150 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und mit 1 ml Eisessig behandelt.

Das organische Lösungsmittel und der Überschuss der Essigsäure wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Hexan verrieben und filtriert.

In gleichartiger Weise können andere Säureadditionssalze, insbesondere solche, die pharmazeutisch annehmbar sind, hergestellt werden.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen trans-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-Hexahydro-IH-pyrido [4, 3-b] indolen der allgemeinen Formel EMI11.2 <Desc/Clms Page number 12> in Form der Enantiomeren und der Razemate, worin X und Y, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder Fluoratom bedeuten, n = 3 oder 4 ist und Z ein Wasserstoffatom, Fluoratom oder einen Methoxyrest bedeutet, und deren pharmazeutisch annehmbaren EMI12.1 9b-trans-Hexahydro-- y-carbolin der allgemeinen Formel EMI12.2 worin X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel EMI12.3 worin Z und n die oben angegebene Bedeutung haben, oder einem Säurechlorid oder Säurebromid hievon, zu einem 4a,

9b-trans-Hexahydro-y-carbolin-Zwischenprodukt der allgemeinen Formel EMI12.4 worin X, Y, Z und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, acyliert und das so erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (XIII), mit Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart eines reaktionsinerten Lösungsmittels, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) reduziert und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (VI) in ihr pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als reaktionsinertes Lösungsmittel Äthyläther oder Tetrahydrofuran eingesetzt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion bei Raumtemperatur durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure in Gegenwart eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels und eines Kondensationsmittels eingesetzt wird. <Desc/Clms Page number 13>

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Kondensationsmittel Dicyclohexylcarbodiimid eingesetzt wird.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Acylierungsreaktion bei einer Temperatur von 0 bis 30 C durchgeführt wird.