DE2636614C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft N-[(1-Piperidinyl)-alkyl]-arylcarboxamide und deren Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate.
Bestimmte N-[(Dialkylamino)-alkyl]-benzamide, einschließlich N-[(1-Piperidinyl)-alkyl]-benzamide, und bestimmte N-[(2- Pyrrolidinyl)-methyl]-benzamide mit pharmakologisch wertvollen Eigenschaften sind bekannt. Spezielle Beispiele für derartige bekannte Verbindungen sind 4-Amino-5-chlor-N-[2- (diäthylamino)-äthyl]-2-methoxybenzamid, das im allgemeinen als Metoclopramid bezeichnet wird und als antiemetisches Mittel verwendet wird, und 5-Aminosulfonyl-N-[(1-äthyl-2- pyrrolidinyl)-methyl]-2-methoxybenzamid, das im allgemeinen als Sulpirid bezeichnet wird und als antiemetisches und neuroleptisches Mittel verwendet wird.
Unter anderem unterscheiden sich die Verbindungen der Erfindung von diesen herkömmlichen Verbindungen durch die Natur des substituierten Piperidinkerns, der an die Alkylseitenkette gebunden ist. Eine Anzahl von diesen bekannten Verbindungen sind in folgenden Literaturstellen beschrieben: C.A., Bd. 59, 11 358 c; US-PS 33 42 826 und C.A., Bd. 71, P 81 413 c.
Gegenstand der Erfindung sind N-[(1-Piperidinyl)-alkyl]-aryl- carboxamide der allgemeinen Formel I
sowie deren Salze mit Säuren, insbesondere deren pharmakologisch verträgliche Salze, in der
Ar einen Phenyl- oder substituierten Phenylrest bedeutet, wobei der substituierte Phenylrest 1 bis 3 voneinander unabhängige Substituenten aus der Gruppe Halogenatome, Amino- und niedere Alkylcarbonylaminoreste trägt, mit der Maßgabe, daß bei Anwesenheit von mehr als einem dieser Substituenten nur einer einen Amino- oder niederen Alkylcarbonylaminorest darstellt, der Rest
einen Rest der folgenden allgemeinen Formel bedeutet
in der R³ ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ar und
die vorgenannte Bedeutung haben, (I-a) lassen sich herstellen, indem man ein entsprechend substituiertes 1-Aroylaziridin der allgemeinen Formel II, in der Ar die vorstehende Bedeutung hat, mit einem entsprechenden Piperidin der allgemeinen Formel III, in der
die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt.
Die vorstehende Umsetzung wird vorzugsweise in einem entsprechenden, sich bei der Reaktion inert verhaltenden organischen Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für derartige Lösungsmittel sind niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol und entsprechende Alkohole, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Methylbenzol und Dimethylbenzol, Ketone, wie 4-Methyl-2-pentanon, Äther, wie 1,4-Dioxan und 1,1′-Oxybisäthan, N,N-Dimethylformamid, Nitrobenzol sowie Gemische dieser Lösungsmittel. Zur Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit eignet sich eine Erhöhung der Temperaturen. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Beim vorstehenden und den im folgenden angegebenen Verfahren werden die Reaktionsprodukte aus dem Reaktionsmedium abgetrennt und gegebenenfalls nach üblichen Verfahren weiter gereinigt.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht in der Umsetzung eines entsprechend substituierten Aroylhalogenids der allgemeinen Formel V mit einem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel VI, wobei man sich an sich üblicher Verfahren zur Herstellung von Amiden aus einem Aroylhalogenid und einem Amin bedient.
Beispielsweise läßt sich die vorstehende Umsetzung bequem durchführen, indem man die Reaktanten in einem inerten organischen Lösungsmittel erwärmt. Beispiele für entsprechende Lösungsmittel sind niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol und ähnliche Alkohole, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Methylbenzol und Dimethylbenzol, Ketone, wie 4-Methyl-2-pentanon, Äther, wie 1,4-Dioxan und 1,1′-Oxybisäthan, N,N-Dimethylformamid, Nitrobenzol und Gemische dieser Lösungsmittel. Zur Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit ist es zweckmäßig, die Temperatur zu erhöhen. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ar eine Phenylgruppe bedeutet, die als Substituenten eine Aminogruppe und gegebenenfalls weitere Substituenten aufweist, lassen sich herstellen, indem man die entsprechende nitrosubstituierte Verbindung nach an sich üblichen Verfahren zur Aminogruppe reduziert. Zum Beispiel eignet sich hierfür die katalytische Hydrierung in Gegenwart von Raney-Nickel, Palladium-auf-Aktivkohle oder Platindioxid oder die Behandlung der Nitroverbindungen mit Eisen/Ammoniumchlorid oder Zink/Essigsäure.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ar einen durch einen niederen Alkylcarbonylaminorest substituierten Phenylrest bedeutet, lassen sich leicht aus den entsprechenden durch Aminogruppen substituierten Verbindungen herstellen, indem man diese mit einem entsprechenden Acylierungsmittel, beispielsweise einem Halogenid oder Anhydrid einer entsprechenden niederen Alkylcarbonsäure, acyliert. Die Acylierung wird zweckmäßigerweise unter Verwendung eines entsprechenden niederen Alkylcarbonsäureanhydrids in Wasser durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen für die vorstehend erläuterten Umsetzungen lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen.
Die Aroylaziridin-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II sind großenteils bekannt und lassen sich leicht nach üblichen Verfahren herstellen, beispielsweise durch Umsetzung eines Aroylhalogenids der allgemeinen Formel V mit Aziridin der Formel VIII in Gegenwart einer entsprechenden Base, um im Reaktionsverlauf freigesetzte Säuren zu neutralisieren. Die Umsetzung wird in einem entsprechenden Lösungsmittelsystem, beispielsweise einem Gemisch aus Wasser und Trichlormethan, durchgeführt. Diese Umsetzung läßt sich durch folgende Reaktionsgleichung wiedergeben:
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IV sind ebenfalls teilweise bekannt und lassen sich zweckmäßigerweise beispielsweise durch N-Aroylierung eines entsprechenden Aminoalkanols der allgemeinen Formel IX mit einem entsprechenden Aroylhalogenid der allgemeinen Formel V oder mit einem entsprechenden niederen Alkylarylcarboxylat der allgemeinen Formel X nach an sich üblichen Verfahren zur N-Aroylierung herstellen. Anschließend wird die Hydroxylgruppe an der Alkylseitenkette der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XI nach an sich üblichen Verfahren in eine reaktive Estergruppe verwandelt.
Zur Herstellung von Halogeniden können übliche Halogenierungsmittel verwendet werden, beispielsweise Phosgen, Sulfinylchlorid, Sulfurylchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid und Phosphorylchlorid. Ist der reaktive Ester ein Jodid, wird er vorzugsweise aus dem entsprechenden Chlorid oder Bromid durch Ersatz dieser Halogenatome durch Jod hergestellt. Andere reaktive Ester, wie Methansulfonate und 4- Methylbenzolsulfonate erhält man durch Umsetzung des Alkohols mit einem entsprechenden Sulfonylhalogenid, beispielsweise Methansulfonylchlorid bzw. 4-Methylbenzolsulfonylchlorid.
Die vorstehenden Reaktionen lassen sich durch folgendes Schema wiedergeben:
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IV, in der X ein Halogenatom ist, d. h. die Verbindungen der allgemeinen Formel IV-a, lassen sich in einer Stufe durch Umsetzung eines entsprechenden Aroylhalogenids der allgemeinen Formel V mit einem entsprechenden Halogenalkanamin der allgemeinen Formel XII in einem entsprechenden Lösungsmittel, beispielsweise N,N- Dimethylformamid (DMF) oder N,N-Dimethylacetamid, vorzugsweise in Gegenwart einer entsprechenden Base, beispielsweise N,N- Diäthyläthanamin, nach folgender Reaktionsgleichung herstellen:
Bei der Durchführung der vorstehenden Reaktion in einem alkalischen Medium und unter Verwendung eines Zwischenprodukts der allgemeinen Formel XII erhält man entsprechende Aziridine der allgemeinen Formel II.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VI lassen sich auf folgende Weise herstellen. Ein entsprechendes niederes Alkyl- N-(halogenalkyl)-carbamat der allgemeinen Formel XIII wird mit einem entsprechenden Piperidin der allgemeinen Formel III nach an sich üblichen Verfahren zur N-Alkylierung umgesetzt, beispielsweise durch Erwärmen der Reaktanten in einem entsprechenden, inerten organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, worauf man das Carbamat der allgemeinen Formel XIV erhält. Die letztgenannte Verbindung wird sodann einer sauren oder alkalischen Hydrolyse unterworfen, wobei Decarboxylierung eintritt. Man erhält die gewünschten Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VI.
Bei der Durchführung der alkalischen Hydrolyse werden vorteilhafterweise von Metallen abgeleitete Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, verwendet. Als Säuren bei der sauren Hydrolyse eignen sich beispielsweise starke Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VI sind neu und stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I dar. Die Erfindung betrifft somit auch die Verbindungen der allgemeinen Formel VI.
Die Verbindungen der Erfindung lassen sich durch Behandlung mit entsprechenden Säuren in Salze mit Säuren, insbesondere in die pharmakologisch verträglichen Salze umwandeln. Beispiele für anorganische Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure. Beispiele für organische Säuren sind Essigsäure, Propansäure, 2-Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropansäure, 2-Oxopropansäure, Propandisäure, Butandisäure, (Z)-Butendisäure, (E)-2-Butendisäure, 2-Hydroxybutandisäure, 2,3-Dihydroxybutandisäure, 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarbonsäure, Benzoesäure, 3-Phenyl-2-propensäure, α-Hydroxybenzolessigsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, 2-Hydroxybenzoesäure und 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure. Andererseits lassen sich die Salze durch Behandlung mit Alkalien in die freie Base überführen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren weisen eine starke antiemetische Wirkung auf, wie sich durch ihre Fähigkeit, ein durch Apomorphin hervorgerufenes Erbrechen bei Hunden zu hemmen, zeigt. Bei dieser Untersuchung bedient man sich des Verfahrens von P. A. J. Janssen und C. J. E. Niemegeers, Arzneimittelforschung, Bd. 9 (1959), S. 765 bis 767.
Die nachstehend aufgeführten Verbindungen werden in unterschiedlichen Dosen subkutan an Beagle-Hunde verabfolgt. 1 Stunde später werden die Tiere mit einer Standarddosis von 0,31 mg/kg (subkutan) Apomorphin gereizt.
In den nachstehenden Tabellen sind die ED₅₀-Werte von einer Reihe der Verbindungen der Erfindung angegeben. Der ED₅₀-Wert gibt die Dosis an, bei der die Tiere zu 50 Prozent vor dem Erbrechen bewahrt werden.
Die in den Tabellen aufgeführten Verbindungen stellen keine Beschränkung dar, sondern dienen lediglich der Erläuterung der hervorragenden antiemetischen Eigenschaften sämtlicher Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Tabelle I
Ferner sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I starke psychotrope Wirkstoffe und können zur Behandlung von psychischen Störungen verwendet werden, beispielsweise bei Persönlichkeitsdefekten, manisch-depressiven Störungen und Schizophrenie. Die psychotrope Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigt sich beim Apomorphintest bei Ratten. Dieser Test zeigt eine dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem an. Die Durchführung dieses Tests ist nachstehend erläutert. Die entsprechenden experimentellen Daten sind in Tabelle II zusammengestellt. Die Nummern der Verbindungen beziehen sich auf die in der Tabelle I aufgeführten Verbindungen.
Auch die in Tabelle II aufgeführten Verbindungen dienen lediglich zur Erläuterung der wertvollen psychotropen Eigenschaften sämtlicher Verbindungen der Erfindung und stellen keine Beschränkung dar.
Apomorphintest bei Ratten
Als Versuchstiere werden erwachsene, männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 240±10 g verwendet. Die Tiere erhalten über Nacht kein Futter. Anschließend wird ihnen eine wäßrige Lösung der zu untersuchenden Verbindung subkutan (1 ml/ 100 g) verabfolgt. Anschließend werden die Tiere in Beobachtungskäfigen isoliert. 30 Minuten später werden ihnen 1,25 mg/kg Apomorphin-hydrochlorid intravenös injiziert. Die Ratten werden etwa 1 Stunde beobachtet, um festzustellen, ob die folgenden durch Apomorphin hervorgerufenen Erscheinungen auftreten: Erregung und stereotypes Kauen.
In Tabelle II sind die geringsten wirksamen Dosen (LED) angegeben, d. h. die Dosen, die einen statistisch signifikanten Unterschied gegenüber entsprechenden unbehandelten Kontrolltieren ergeben (exakter Wahrscheinlichkeitstest nach Fisher).
Verbindung Nr.LED, mg/kg s.c.
25 31,25 45 510 610 710
Die Erfindung betrifft somit auch Arzneipräparate mit antiemetischer und psychotroper Wirkung, die gekennzeichnet sind durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. einem Salz dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der Erfindung lassen sich zu verschiedenen Verabfolgungsformen formulieren. Zur Herstellung von Arzneipräparaten wird eine Verbindung der Erfindung in einer Menge, die eine ausreichende antiemetische oder psychotrope Wirkung hervorruft, mit einem pharmakologisch verträglichen Träger gründlich vermischt. Die Arzneipräparate können in Form von Einheitsdosen vorliegen, die vorzugsweise oral, rektal oder durch parenterale Injektion verabfolgt werden. Zur Herstellung von Präparaten zur oralen Verabfolgung werden beispielsweise bei flüssigen Präparaten, wie Suspensionen, Sirups, Elexieren oder Lösungen, als Trägerstoffe Wasser, Glykole, Öle oder Alkohole verwendet. Zur Herstellung von festen Präparaten, wie Pulvern, Pillen, Kapseln oder Tabletten, werden feste Trägerstoffe, wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel und Sprengmittel verwendet. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit sind Tabletten und Kapseln zur oralen Verabfolgung besonders bevorzugt. In diesem Fall werden feste Trägerstoffe verwendet. Für parenteral verabfolgbare Präparate wird als Trägerstoff, zumindest größtenteils, steriles Wasser verwendet. Es können aber auch weitere Bestandteile, beispielsweise Lösungsvermittler, enthalten sein. Injektionslösungen enthalten als Trägerstoff beispielsweise eine Kochsalzlösung, eine Glucoselösung oder ein Gemisch dieser Lösungen. Injizierbare Suspensionen lassen sich beispielsweise unter Verwendung flüssiger Trägerstoffe und Suspendiermittel herstellen. Zur Herstellung von wäßrigen Präparaten sind die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Säuren aufgrund ihrer verbesserten Wasserlöslichkeit gegenüber den entsprechenden freien Basen bevorzugt.
Besonders vorteilhaft ist es, die Arzneipräparate der Erfindung in Form von Dosierungseinheiten zur Verfügung zu stellen, wodurch die Verabfolgung und die Gleichmäßigkeit der Dosierung erleichtert wird. Beispiele für derartige Dosierungseinheiten sind beispielsweise Tabletten, einschließlich eingekerbte und überzogene Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulverpäckchen, Oblaten, Injektionslösungen oder -suspensionen, Teelöffelmengen, Eßlöffelmengen sowie Mehrfachpackungen dieser Dosierungseinheiten.
Die Wirkstoffmenge für antiemetische oder psychotrope Zwecke beträgt etwa 1 bis etwa 200 mg, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 100 mg.
Die nachstehenden Ausführungen erläutern typische antiemetische und psychotrope Arzneipräparate in Form von Dosierungseinheiten, die sich für die systemische Verabfolgung an Tiere und Menschen eignen.
Oral verabreichbare Tropfen
Aus den folgenden Bestandteilen werden 10 Liter einer Lösung hergestellt, die 5 mg/ml N-{2-[4-(5-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo- 1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]-äthyl}-4-fluorobenzamid als Wirkstoff enthält. Diese Lösung eignet sich zur oralen Verabfolgung in Tropfenform.
Wirkstoff50 g 2-Hydroxypropansäure2,5 ml 4-Hydroxybenzoesäuremethylester18 g 4-Hydroxybenzoesäurepropylester2 g Pyrogenfreies Wasser  ad10 Liter
Die Methyl- und Propylester von 4-Hydroxybenzoesäure werden in etwa 5 Liter siedendem pyrogenfreiem Wasser gelöst. Nach dem Abkühlen auf etwa 50°C werden unter Rühren die 2-Hydroxypropansäure und anschließend der Wirkstoff zugesetzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit pyrogenfreiem Wasser auf das Endvolumen aufgefüllt. Die Lösung wird durch Filtration sterilisiert (U.S.P. XVII, S. 811) und in sterile Behälter gefüllt.
Injizierbare Lösung
Die vorstehende Lösung kann auch als Lösung zur Injektion verwendet werden.
Kapseln
Aus den folgenden Bestandteilen werden 10 000 Hartgelatinekapseln hergestellt, die als Wirkstoff jeweils 20 mg N-{2- [4-(5-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]- äthyl}-4-fluorbenzamid enthalten.
g
Wirkstoff 200 Lactose1000 Stärke 300 Talcum 300 Calciumstearat  10
Aus dem Wirkstoff und den zusätzlichen Bestandteilen wird ein einheitliches Gemisch hergestellt und in zweiteilige Hartgelatinekapseln gefüllt.
Tabletten
Aus den folgenden Bestandteilen werden 5000 verpreßte Tabletten hergestellt, die jeweils 25 mg N-{2-[4-(5-Chlor-2,3-dihydro- 2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]-äthyl}-4-fluorbenzamid als Wirkstoff enthalten.
g
Wirkstoff125 Stärke150 wasserhaltiges,
dibasisches Calciumphosphat650 Calciumstearat 35
Die fein pulverisierten Bestandteile werden gründlich vermischt und mit 10 Prozent Stärkepaste granuliert. Das Granulat wird getrocknet und zu Tabletten verpreßt.
Suspension zur oralen Verabfolgung
Aus den folgenden Bestandteilen werden 5 Liter einer oral verabreichbaren Suspension hergestellt, die pro Teelöffelmenge (5 ml) 15 mg N-{2-[4-(5-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H- benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]-äthyl}-4-fluorbenzamid als Wirkstoff enthalten.
g
Wirkstoff 15,0 Saccharose300,0 Dioctylnatriumsulfosuccinat  0,5 Bentonit 22,5 4-Hydroxybenzoesäuremethylester  7,5 4-Hydroxybenzoesäurepropylester  1,5 Antischaum-A.F.-Emulsion  0,15 Propylenglykol 52,0 FD Gelb Nr. 5 (Tartrazin)  0,1 Natriumcyclamat 50,0 Natriumsalz von Saccharin  5,0 Orangenaroma  7,5 filtriertes, gereinigtes Wasser  ad  5 Liter
Die Ester der 4-Hydroxybenzoesäure werden im Propylenglykol gelöst und zu einer Lösung des Natriumcyclamats, des Natriumsalzes von Saccharin und der Saccharose in der Hälfte des Wassers gegeben. Das Bentonit wird in heißem (etwa 85°C) Wasser suspendiert und 60 Minuten gerührt. Die Bentonitlösung wird zu der vorstehenden Lösung gegeben. Das Sulfosuccinat wird in etwas Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung dient zur Suspension des Wirkstoffs. Die Antischaum-A.F.-Emulsion, die mit einer möglichst geringen Menge an Wasser zu einer Lotion verdünnt worden ist, wird zugesetzt und gründlich vermischt. Die Suspension des Wirkstoffs wird zum erstgenannten Gemisch gegeben und gründlich vermischt. Sodann wird das Tartrazin in einer geringen Menge Wasser gelöst und zugegeben. Anschließend wird das Orangenaroma zugesetzt. Nach dem Auffüllen mit Wasser auf das Endvolumen wird bis zum Erhalt eines homogenen Gemisches gerührt. Das Gemisch wird durch eine Kolloidmühle gegeben und in entsprechende Behälter gefüllt.
Mit den Verbindungen der Erfindung läßt sich ein Erbrechen bei Warmblütern verhindern, indem man eine antiemetisch wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. ein pharmakologisch verträgliches Salz dieser Verbindungen zusammen mit einem pharmakologisch verträglichen Trägerstoff systemisch verabfolgt.
Ferner lassen sich auch psychische Störungen bei Warmblütern durch eine systemische Verabfolgung der Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. einem Salz dieser Verbindungen zusammen mit einem pharmakologisch verträglichen Trägerstoff behandeln.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Teilangaben beziehen sich auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist.
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 76 Teilen 4-Fluor-2-nitrobenzoesäure und 225 Teilen Benzol wird unter Rühren tropfenweise mit 71 Teilen Sulfinylchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird weitere 5 Stunden unter Rückfluß und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches erhaltene Rückstand wird 2mal in Benzol aufgenommen. Das Lösungsmittel wird jeweils abgedampft. Man erhält 85 Teile 4-Fluor-2-nitrobenzoylchlorid (III₁).
Beispiel 2
231 Teile einer 0,95 m Lösung von Aziridin in Wasser werden unter heftigem Rühren bei 0°C mit 16 Teilen Natriumhydrogencarbonat versetzt. Anschließend wird innerhalb von 45 Minuten tropfenweise eine Lösung von 36 Teilen 4-Fluor-2-methoxy- benzoylchlorid in 150 Teilen Trichlormethan zugesetzt, wobei weiterhin auf 0°C gekühlt wird. Nach beendeter Zugabe wird das Rühren weitere 30 bis 45 Minuten ohne Kühlung fortgesetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Natriumhydroxidlösung auf den pH-Wert 8 eingestellt. Das Produkt wird 3mal mit Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden 3mal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 40,5 Teile 1-(4-Fluor-2-methoxybenzoyl)- aziridin als Rückstand (I).
Beispiel 3
Gemäß Beispiel 2 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen an entsprechenden Arylcarbonylchloriden anstelle von 4-Fluor- 2-methoxybenzoylchlorid folgende 1-(Arylcarbonyl)-aziridine hergestellt:
1-(4-Fluor-2-nitrobenzoyl)-aziridin als Rückstand (III₂).
Beispiel 4
Ein Gemisch aus 12,94 Teilen Äthyl-(2-bromäthyl)-carbamat, 13,51 Teilen 1,3-Dihydro-1-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol- 2-on, 10,1 Teilen Natriumhydrogencarbonat und 160 Teilen Äthanol wird gerührt und über Nacht unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch gekühlt und über Hyflo filtriert. Der nach dem Eindampfen des Filtrats erhaltene Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan, 10 Prozent Methanol und 1 Tropfen Ammoniak als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhält man 4,4 Teile Äthyl-2-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-1H- benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]-äthylcarbamat als Rückstand (V₁).
Ein Gemisch aus 0,333 Teilen Äthyl-2-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-1H- benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]-äthylcarbamat, 1,65 Teilen einer 48prozentigen Bromwasserstoffsäurelösung und 0,11 Teilen Wasser wird 2 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Der nach dem Abdampfen der Bromwasserstoffsäure und des Wassers erhaltene Rückstand wird 3mal in Benzol aufgenommen, wobei jedesmal das Benzol abgedampft wird. Der ölige Rückstand wird aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und aus einer geringen Menge Äthanol umkristallisiert. Man erhält 0,27 Teile 1-[1-(2-Aminoäthyl)-4-piperidinyl]-1,3-dihydro-2H- benzimidazol-2-on-dihydrobromid vom F. 300°C (Zersetzung) (V₂).
Beispiel 5
Ein Gemisch aus 12,94 Teilen Äthyl-(2-bromäthyl)-carbamat, 15,68 Teilen 5-Chlor-1,3-dihydro-1-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol- 2-on, 10,08 Teilen Natriumhydrogencarbonat und 160 Teilen Äthanol wird über Nacht gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit Trichlormethan gewaschen. Die nach dem Trennen der Schichten des Filtrats erhaltene organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanon gerührt. Das nicht umgesetzte Ausgangsmaterial wird abfiltriert und das Filtrat säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol im Volumenverhältnis von 90 : 10 als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen. Der nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird aus 70prozentigem Äthanol kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 6,5 Teile Äthyl- {2-[4-(5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1- piperidinyl]-äthyl}-carbamat vom F. 187,7°C (LIX₁).
Ein Gemisch aus 6,6 Teilen Äthyl-{2-[4-(5-chlor-2,3-dihydro- 2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]-äthyl}-carbamat, 60 Teilen einer 48prozentigen Bromwasserstoffsäurelösung in Wasser und 4 Teilen Wasser wird 2½ Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Produkt abfiltriert und aus Wasser kristallisiert. Man erhält 5,5 Teile 1-[1-(2-Aminoäthyl)-4-piperidinyl]-5-chlor- 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-dihydrobromid vom F. <300°C (LIX₂).
Beispiel 6
Ein Gemisch aus 1,68 Teilen 1-(4-Fluorbenzoyl)-aziridin, 2,53 Teilen 5-Chlor-1,3-dihydro-1-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2- on, 10,8 Teilen Benzol und 1,6 Teilen Methanol wird 1½ Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und mit 2-Propanon gewaschen. Das Produkt wird aus 2-Propanol kristallisiert. Nach dem Trocknen erhält man 2,47 Teile N-{2-[4-(5-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)- 1-piperidinyl]-äthyl}-4-fluorbenzamid vom F. 239,6°C (XXIV).
Beispiel 7
Gemäß Beispiel 6 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen entsprechender Ausgangsverbindungen folgende Produkte in Form der freien Base oder der entsprechenden Salze (nach Umsetzung der freien Base mit einer entsprechenden Säure) hergestellt:
Beispiel 8
Ein Gemisch aus 8,7 Teilen 4-Fluor-N-{2-[4-(2,3-dihydro-2-oxo- 1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]-äthyl}-2-nitrobenzamid und 120 Teilen Methanol wird bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 2 Teilen Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert. Der nach dem Eindampfen des Filtrats erhaltene Rückstand wird aus einer Mischung von Methanol und 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 4,5 Teile 2-Amino-N-{2-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]- äthyl}-4-fluorbenzamid vom F. 229,3°C (XXXIV).
Beispiel 9
Gemäß Beispiel 8 wird durch Hydrierung von N-{2-[4-(5-Chlor-2,3- dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]-äthyl}-4-fluor- 2-nitrobenzamid und Umwandeln des erhaltenen Produkts mit Salzsäure in das entsprechende Hydrochlorid 2-Amino-N-{2-[4-(5- chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]- äthyl}-4-fluorbenzamid-hydrochlorid-dihydrat hergestellt (LXXXIII).
Beispiel 10
Ein Gemisch aus 16 Teilen N-{2-[4-(5-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H- benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]-äthyl}-2-nitrobenzamid in 90 Teilen Tetrahydrofuran und 40 Teilen Methanol wird bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 3 Teilen Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird mit gasförmigem Ammoniak gesättigtes Methanol zugesetzt. Der Katalysator wird abfiltriert. Der nach dem Eindampfen des Filtrats erhaltene Rückstand wird in angesäuertem Wasser aufgenommen und 2mal mit Trichlormethan gewaschen. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit verdünnter Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Das Produkt wird 2mal mit Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden 3mal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit 2,2′-Oxybispropan verrieben. Das Produkt wird abfiltriert und aus einer Mischung von Äthanol und einer geringen Menge Wasser kristallisiert. Man erhält 2 Teile 2-Amino-N-{2-[4-(5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)- 1-piperidinyl]-äthyl}-benzamid vom F. 226,8°C (XXXV).
Beispiel 11
Gemäß Beispiel 10 werden aus den entsprechenden Nitroverbindungen folgende Produkte hergestellt:
2-Amino-N-{2-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]- äthyl}-benzamid-hämihydrat vom F. 219,2°C (LXXXI).
Beispiel 12
Ein Gemisch aus 1 Teil 2-Amino-N-{2-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-1H- benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]-äthyl}-4-fluorbenzamid, 1 Teil Essigsäureanhydrid und 15 Teilen Wasser wird 30 Minuten in einem Wasserbad bei 80 bis 90°C gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit einer Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Das Produkt wird mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 0,5 Teile 2-(Acetylamino)-N-{2-[4- (2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]-äthyl}- 4-fluorbenzamid vom F. 210°C (LXXXII).
Beispiel 13
Gemäß Beispiel 12 wird aus 2-Amino-N-{2-[4-(5-chlor-2,3-dihydro- 2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]-äthyl}-4-fluorbenzamid 2-(Acetylamino)-N-{2-[4-(5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]-äthyl}-4-fluorbenzamid vom F. 196,5°C hergestellt (LXXXIV).
Beispiel 14
Ein Gemisch aus 1,68 Teilen 4-Fluorbenzoylchlorid, 4,22 Teilen 1-[1-(2-Aminoäthyl)-4-piperidinyl]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol- 2-on-dihydrobromid, 4,83 Teilen Kaliumcarbonat und 18 Teilen N,N-Dimethylformamid wird über Nacht bei 90°C gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und über Hyflo filtriert. Das Filtrat wird mit einer kleinen Menge N,N-Dimethylformamid gewaschen. Das N,N-Dimethylformamid wird unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 2-Propanol kristallisiert. Man erhält 2,5 Teile N-{2-[4-(2,3-Dihydro-2-oxo- 1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl]-äthyl}-4-fluorbenzamid vom F. 231°C (XXXVIII).

Claims (8)

1. N-[(1-Piperidinyl)-alkyl]-arylcarboxamide der allgemeinen Formel I sowie deren Salze mit Säuren,
in der Ar einen Phenyl- oder substituierten Phenylrest bedeutet, wobei der substituierte Phenylrest 1 bis 3 voneinander unabhängige Substituenten aus der Gruppe Halogenatome, Amino- und niedere Alkylcarbonylaminoreste trägt, mit der Maßgabe, daß bei Anwesenheit von mehr als einem dieser Substituenten nur einer einen Amino- oder niederen Alkylcarbonylaminorest darstellt,
R³ ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellt.
2. N-{2-[4-(5-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)- 1-piperidinyl]-äthyl}-4-fluorbenzamid und dessen Salze mit Säuren.
3. 2-Chlor-N-{2-[4-(5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol- 1-yl)-1-piperidinyl]-äthyl}-4-fluorbenzamid und dessen Salze mit Säuren.
4. 2-Amino-N-{2-[4-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1- piperidinyl]-äthyl}-4-fluorbenzamid und dessen Salze mit Säuren.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel VI in der R³ die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III in einem entsprechenden, bei der Umsetzung sich inert verhaltenden organischen Lösungsmittel, vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, umsetzt,
  • b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV in der X eine geeignete reaktive Esterfunktion, die sich vom entsprechenden Alkohol ableitet, bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III in einem entsprechenden organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Base bei erhöhten Temperaturen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt,
  • c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V mit einem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel VI in einem geeigneten, sich bei der Umsetzung inert verhaltenden organischen Lösungsmittel, vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, umsetzt,
  • d) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ar einen Phenylrest bedeutet, der durch eine Nitrogruppe substituiert ist und gegebenenfalls weitere Substituenten aufweist, nach einem üblichen Verfahren zur Reduktion von Nitrogruppen zu Aminogruppen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I reduziert, in der Ar einen Phenylrest bedeutet, der durch eine Aminogruppe substituiert ist und gegebenenfalls weitere Substituenten aufweist, oder
  • e) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ar eine Phenylgruppe bedeutet, die durch einen niederen Alkylcarbonylaminorest substituiert ist, herstellt, indem man die entsprechende durch eine Aminogruppe substituierte Verbindung nach an sich üblichen Verfahren acyliert, und die gemäß den Stufen a) bis e) erhaltenen Produkte gegebenenfalls in Salze mit Säuren überführt und gegebenenfalls nach an sich üblichen Verfahren die verschiedenen stereochemischen oder optischen Isomeren herstellt.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI in der R³ die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV der sauren oder alkalischen Hydrolyse unter Decarboxylierung unterwirft.
8. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1.
DE19762636614 1975-08-13 1976-08-13 N-eckige klammer auf (1-piperidinyl)-alkyl eckige klammer zu-arylcarboxamide und deren salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate Granted DE2636614A1 (de)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60428275A 1975-08-13 1975-08-13
US60415875A 1975-08-13 1975-08-13
US05/604,159 US3997566A (en) 1975-02-24 1975-08-13 Tricyclic prostaglandin
US05/621,047 US4048058A (en) 1975-08-13 1975-10-09 Methods to be used in reforming processes employing multi-metallic catalysts
US67787476A 1976-04-19 1976-04-19
US05/684,150 US4020097A (en) 1975-08-13 1976-05-07 Bicyclo [3.1.0]hexane-3-one derivatives of 11-deoxy PGE
US69139876A 1976-06-01 1976-06-01
US05/697,813 US4031226A (en) 1975-08-13 1976-06-21 N-[(1-piperidinyl)alkyl]arylcarboxamide derivatives
US05/764,359 US4118577A (en) 1975-08-13 1977-01-31 4,5,6-Trinor-3,7-inter-m-phenylene prostaglandin A1 analogs

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Publication Number Publication Date
DE2636614A1 DE2636614A1 (de) 1977-02-24
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DE19762636614 Granted DE2636614A1 (de) 1975-08-13 1976-08-13 N-eckige klammer auf (1-piperidinyl)-alkyl eckige klammer zu-arylcarboxamide und deren salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate

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SE (3) SE432928B (de)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4124491A (en) * 1972-05-09 1978-11-07 Uop Inc. Hydrocarbon conversion with a selectively sulfided acidic multimetallic catalytic composite
US4096336A (en) * 1976-03-29 1978-06-20 Miles Laboratories, Inc. 5,6-Benzo analogues or prostaglandin E
US4238623A (en) * 1976-03-29 1980-12-09 Miles Laboratories, Inc. 5,6-Benzo analogues of prostaglandin
US4200641A (en) * 1976-12-21 1980-04-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1-[(Heterocyclyl)-alkyl]-4-diarylmethoxy piperidine derivatives
US4082755A (en) * 1977-02-14 1978-04-04 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-[(Diarylmethyl)aminoalkyl]piperidimes
FR2413127A1 (fr) * 1978-01-02 1979-07-27 Inst Francais Du Petrole Procede de preparation d'un catalyseur de metal noble du groupe viii presentant une resistance amelioree au soufre, catalyseur obtenu et son utilisation pour l'hydrogenation d'hydrocarbures aromatiques
JPS54160371A (en) * 1978-06-02 1979-12-19 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Novel piperidine derivative and hypotensive agents comprising it
GR73633B (de) * 1980-03-10 1984-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv
EP0036048A1 (de) * 1980-03-13 1981-09-23 Exxon Research And Engineering Company Verfahren zum Anfahren einer Reformierung von Kohlenwasserstoffen unter Verwendung eines eine Iridiumkomponente und eine Platingruppenmetallkomponente enthaltenden Katalysatorbettes, mit einer im wesentlichen einheitlichen Schwefelverteilung über das Bett
US4416806A (en) * 1981-04-10 1983-11-22 Elf France Catalyst for production of aromatic hydrocarbons and process for preparation
US4443330A (en) * 1981-06-01 1984-04-17 Hri, Inc. Catalyst activity in coal liquid upgrading
US4658033A (en) * 1985-09-23 1987-04-14 Iowa State University Research Foundation, Inc. Synthesis of interphenylene prostaglandin analogs
US4804457A (en) * 1987-07-22 1989-02-14 Shell Oil Company Process for removal of polynuclear aromatics from a hydrocarbon in an endothermic reformer reaction system
AT388731B (de) * 1987-12-15 1989-08-25 Gerot Pharmazeutika Neue derivate von benzimidazol, ihre herstellung und verwendung
FR2629368B1 (fr) * 1988-03-29 1991-01-04 Europ Retraitement Catalyse Procede de presulfuration et de controle de l'activite de catalyseur de traitement d'hydrocarbures
FR2630025B1 (fr) * 1988-04-19 1990-08-24 Inst Francais Du Petrole Procede de presulfuration de catalyseur de traitement d'hydrocarbures
FR2631562B1 (fr) * 1988-05-19 1990-09-07 Inst Francais Du Petrole Composition catalytique comprenant un sulfure metallique en suspension dans un liquide contenant des asphaltenes
FR2631631B1 (fr) * 1988-05-19 1990-09-07 Inst Francais Du Petrole Procede d'hydroviscoreduction d'une charge d'hydrocarbures en presence d'une composition catalytique comprenant un sulfure metallique en suspension dans un liquide contenant des asphaltenes
DE68902095T2 (de) * 1988-05-19 1992-12-10 Inst Francais Du Petrole Katalytische zusammensetzung, die ein metallsulfid in form einer suspension mit einer asphalt enthaltenden fluessigkeit enthaelt und verfahren zur hydroviskoreduktion von kohlenwasserstoffen.
ATE81308T1 (de) * 1988-07-29 1992-10-15 Akzo Nv Verfahren fuer die herstellung eines vorsulfidierten katalysators, verfahren fuer die herstellung eines sulfidierten katalysators und verwendung dieses katalysators.
JPH0730064B2 (ja) * 1989-08-17 1995-04-05 協和醗酵工業株式会社 フラン誘導体
DE69231395T3 (de) * 1991-09-20 2005-07-21 Glaxo Group Ltd., Greenford Neue medizinische Indikation für Tachykinin-Antagonisten
GB9305718D0 (en) * 1993-03-19 1993-05-05 Glaxo Group Ltd Medicaments
DE4319039A1 (de) * 1993-06-08 1994-12-15 Bayer Ag Substituierte (2-Oxo-1-benzimidazolinyl)-piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als anti-retrovirale Mittel
FR2725381B1 (fr) * 1994-10-07 1996-12-13 Eurecat Europ Retrait Catalys Procede de pretraitement hors site d'un catalyseur de traitement d'hydrocarbures
US5661163A (en) 1995-06-07 1997-08-26 Merck & Co., Inc. Alpha-1a adrenergic receptor antagonists
US5661178A (en) * 1995-09-01 1997-08-26 Allergan Method for effecting vasodilation with (1,5-inter)aryl prostaglandin derivatives
ATE341542T1 (de) * 1996-04-19 2006-10-15 Neurosearch As 1-(4-piperidyl)-benzimidazole mit neurotropher aktivität
US6340681B1 (en) * 1999-07-16 2002-01-22 Pfizer Inc 2-benzimidazolylamine compounds as ORL-1-receptor agonists
DE19952146A1 (de) * 1999-10-29 2001-06-07 Boehringer Ingelheim Pharma Arylalkane, Arylalkene und Aryl-azaalkane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6800353B1 (en) * 2000-09-08 2004-10-05 Ecolab Inc. Scratch-resistant strippable finish
EP1205855A3 (de) * 2000-11-10 2006-01-25 Masae Yanagi Verfahren, System und Vorrichtung zum Verwalten von Daten, Datenhandlungsgerät, Rechnerprogramm und Speichermedium
EP1554572B1 (de) 2001-07-25 2009-10-14 Raptor Pharmaceutical Inc. Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
CN103259027A (zh) 2005-04-28 2013-08-21 普罗透斯数字保健公司 药物信息系统
GB0526042D0 (en) * 2005-12-21 2006-02-01 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
US7439206B2 (en) * 2006-07-18 2008-10-21 Conocophillips Company Process for selective oxidation of carbon monoxide in a hydrogen containing stream
CA2663377A1 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Raptor Pharmaceutical Inc. Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
WO2009034028A2 (de) * 2007-09-07 2009-03-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue verbindungen
EP2398500B1 (de) 2009-02-20 2019-03-13 2-BBB Medicines B.V. Arzneiabgabesystem auf glutathion-basis
CA2760945A1 (en) 2009-05-06 2010-11-11 Laboratory Skin Care, Inc. Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
US9090618B2 (en) 2012-12-27 2015-07-28 Purdue Pharma L.P. Substituted benzimidazole-type piperidine compounds and uses thereof

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE541498A (de) * 1954-09-24
US3238216A (en) * 1963-06-20 1966-03-01 Res Lab Dr C Janssen N V Substituted 1, 3, 8-triaza-spiro (4, 5) decanes
US3296119A (en) * 1964-01-08 1967-01-03 Universal Oil Prod Co Catalytic reforming process and catalyst therefor
US3342826A (en) * 1964-01-13 1967-09-19 Ile De France Heterocyclic aminoalkyl benzamides
GB1141664A (en) * 1965-12-08 1969-01-29 Janssen Pharmaceutica Nv Piperidine derivatives
US3441500A (en) * 1966-08-04 1969-04-29 Sinclair Research Inc Process for activating a fixed bed of hydrorefining catalyst
US3477963A (en) * 1966-12-20 1969-11-11 Sun Oil Co Carbon disulfide sulfiding of catalysts
US3442796A (en) * 1968-05-24 1969-05-06 Universal Oil Prod Co Continuous low pressure reforming process with a prereduced and presulfided catalyst
US3801498A (en) * 1969-03-17 1974-04-02 Universal Oil Prod Co Tetrametallic hydrocarbon conversion catalyst and uses thereof
US3617520A (en) * 1969-06-25 1971-11-02 Chevron Res Sulfiding of low platinum content catalyst
CA925454A (en) * 1969-12-08 1973-05-01 D. Keith Carl Catalytic reforming of gasoline boiling range hydrocarbons
US3915894A (en) * 1971-10-22 1975-10-28 Nalco Chemical Co Activation of hydrotreating catalysts
US3725249A (en) * 1971-12-14 1973-04-03 Universal Oil Prod Co Continuous reforming-regeneration process
US3933898A (en) * 1972-10-30 1976-01-20 The Upjohn Company PGE1 -oxa phenylene compounds
US3944595A (en) * 1972-10-30 1976-03-16 The Upjohn Company PGF1.sub.α -oxaphenylene compounds
US3933895A (en) * 1972-10-30 1976-01-20 The Upjohn Company Oxa-phenylene compounds
US3933899A (en) * 1972-10-30 1976-01-20 The Upjohn Company PGE2 -oxa-phenylene compounds
JPS49101383A (de) * 1973-02-05 1974-09-25
US3897328A (en) * 1973-10-29 1975-07-29 Exxon Research Engineering Co Iridium-containing reforming catalyst and use thereof
US3933622A (en) * 1973-12-04 1976-01-20 Exxon Research And Engineering Company Trimetallic hydrocarbon conversion catalyst
AU502731B2 (en) * 1975-09-17 1979-08-09 The Upjohn Company Prostaglandin analogues
US4081478A (en) * 1975-12-29 1978-03-28 The Upjohn Company 2-Decarboxy-2-amino-methyl-PGF.sub.α compounds
US4055602A (en) * 1976-01-08 1977-10-25 The Upjohn Company 2-Decarboxy-2-hydroxy-methyl-5-oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF-analogs
FR2361362B1 (fr) * 1976-02-13 1986-02-21 Upjohn Co Analogues des prostaglandines

Also Published As

Publication number Publication date
US4031226A (en) 1977-06-21
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FR2353290B1 (fr) 1985-11-15
NL7608823A (nl) 1977-02-15

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