DE2636614A1 - N-eckige klammer auf (1-piperidinyl)-alkyl eckige klammer zu-arylcarboxamide und deren salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate - Google Patents

N-eckige klammer auf (1-piperidinyl)-alkyl eckige klammer zu-arylcarboxamide und deren salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate

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Description

DIPL-CHEM. DR. VOLKER VOSSIUS
PATENTANWALT
26366U
u.Z.: L 820 (Vo/wd)
Case: JAB 179
JANSSEN PHARMAGEÜTICA U.V.
Beerse, Belgien
3 MONCIiCN 83, P.O. 3OX ''S 07 S7 SIEB1SRTSfRAJiSE 4 PHONE: (0 89) 47 40 75
CABLE ADDRESS: BENZOLPATENT MÖNCHEN TELEX 5-29453 VOPAT D
13, Αι
-Piperidinyl)-alky]L7-arylcarboxamide und deren Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate"
Priorität: 13. August 1975, V.St.A., Nr. 604 282 21. Juni 1976, V-St.A., Nr. 697,813
Die Erfindung betrifft N-^O -Piperidinyl)-alkyl^-arylcarboxamide und deren Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate.
Bestimmte N-/lTDialkylainino)-alkyl7'-benzamide, einschließlich N-^Ji-Piperidinyl)-alkyl7'-benzamide, und bestimmte N-/C2-Pyrrolidinyl)-methyl7-benzamide mit pharmakologisch wertvollen Eigenschaften sind bekannt. Spezielle Beispiele für derartige bekannte Verbindungen sind 4-AmInO-S-ChIOr-N-/?- (diäthylamino)-äthyl7-2-methoxybenzamid, das im allgemeinen als Metoclopramid bezeichnet wird und als antiemetisches Mittel verwendet wird, und 5-Aminosulfonyl-N-/J"i-äthyl-2-pyrrolidinyl)»i!ietIiyl7-2-methoxyben2aniids das im allgemeinen
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26366H
als Sulpirid bezeichnet wird und als antiemetisches und neuroleptisches Mittel verwendet wird.
Unter anderem unterscheiden sich die Verbindungen der Erfindung von diesen herkömmlichen Verbindungen durch die Natur des substituierten Piperidinkerns, der an die Alkylseitenkette gebunden ist. Eine Anzahl von diesen bekannten Verbindungen sind in folgenden Literaturstellen beschrieben:
CA., Bd. 59, 11358 c;
US-PS 3 342 826 und
CA., Bd. 71, P 81413 c.
Gegenstand der Erfindung sind N-/]"i-Piperidinyl)-alkyl7'-arylcarboxamide der allgemeinen Formel I
OR
Il I S^\
Ar-C-N-(CHn) -N A (l) v 2 η ν j
sowie deren Salze mit Säuren, insbesondere deren pharmakologisch ve rträgliche SaIze,
in der
Ar einen Phenyl-, substituierten Phenyl-, 2-Thienyl-, 2-Furanyl-, Pyridinyl- oder 1-Methyl-2-pyrrolylrest bedeutet, wobei der substituierte Phenylrest 1 bis 3 voneinander unabhängige Substituenten aus der Gruppe Halogenatome, niedere Alkyl-, niedere Alkyloxy-, Trifluormethyl-, Hitro-, Hydroxy-, Amino-, niedere Alkylcarbonyloxy- und niedere Alkylcarbonylaminoreste trägt, mit der Maßgabe, daß bei Anwesenheit von mehr als einem dieser Substituenten nur einer einen Hydroxy-, Amino-, niederen Alkylcarbonyloxy- oder niederen Alkylcarbonylaminorest darstellt,
R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, η eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 oder 3 bedeutet und
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der Rest -N A Reste der folgenden allgemeinen Formeln bedeutet
1 2
in der R und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffoder Halogenatome, niedere Alkylreste oder Trifluormethylgruppen darstellen,
*7 M
in der R und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffoder Halogenatome, niedere Alkylreste oder Trifluormethylgruppen darstellen, M ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, niederen Alkylcarbonyl- oder 2-Cyanoäthylrest darstellt, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen niederen Alkylcarbonyliminorest darstellt und die gestrichelte Linie anzeigt, daß zwischen den Kohlenstoffatomen in der 3- und 4-Stellung des Piperidinkerns gegebenenfalls eine Doppelbindung vorhanden ist, mit der Maßgabe, daß beim Vorhandensein einer derartigen Doppelbindung Y ein Sauerstoffatom und M ein Wasserstoffatom ist,
709808/1210 ·
S (nieder-Alkyl)
in der R und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffoder Halogenatome, niedere Alkylreste oder Trifluormethylgruppen darstellen, oder
a) .
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom und R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkylrest oder die Trifluormethylgruppe darstellt.
Unter dem Ausdruck "niederer Alkylrest" sind beispielsweise geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis etwa 5 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, 1-Methyläthyl-, Butyl- oder Pentylgruppe. Der Ausdruck "Halogenatom" bedeutet Halogenatome mit einem Atomgewicht unter 127, d.h. Fluor, .-Chlor, Brom und Jod.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ar und -N A die vorgenannte Bedeutung haben, R ein Wasserstoffatom bedeutet und η den Wert 2 hat (i-a) lassen sich herstellen, indem man ein entsprechend substituiertes 1-Aroylaziridin der allgemeinen Formel II, in der Ar die vorstehende Bedeutung hat, mit einem entsprechenden Piperidin der allgemeinen Formel III, in der ^\ die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt.
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26366H
CNC^I HN A A-C-NH-CH,-CH0-N A
L L j
+ HN A . Ar-C-NH-CH,-CH
(II) (ΠΙ) ' (i-a)
Die vorstehende Umsetzung wird vorzugsweise in einem entsprechenden, sich bei der Reaktion inert verhaltenden organischen Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für derartige Lösungsmittel sind niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol und entsprechende Alkohole, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Methylbenzol und Dimethylbenzol, Ketone, wie 4-Methyl-2-pentanon, Äther, wie 1,4-Dioxan und 1 ,1' -Oxybisäthan, ϊΤ,ΪΤ-Dimethylformamid, Nitrobenzol sowie Gemische dieser Lösungsmittel. Zur Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit eignet sich eine Erhöhung der Temperaturen. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Beim vorstehenden und den im folgenden angegebenen Verfahren werden.die Reaktionsprodukte aus dem Reaktionsmedium abgetrennt und gegebenenfalls nach üblichen Verfahren weiter gereinigt .
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R einen niederen Alkylrest bedeutet und η den Wert 3 hat, lassen sich auch herstellen, indem man einen entsprechenden reaktiven Ester der allgemeinen Formel IV, in der Ar, R und η die vorstehende Bedeutung haben und X eine von einem entsprechenden Alkohol abgeleitete geeignete reaktive Esterfunktion, wie ein Halogenatom, die Methansulfonyl- oder 4-Methylbenzolsulfonylgruppe, darstellt, mit einem entsprechenden Piperidinderivat der allgemeinen Formel III umsetzt.
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Ar-C-N-(CH.) -X + HN A ' ^ (l)
(IV) (HI )
Die vorstehende Umsetzung wird vorzugsweise in einem entsprechenden organischen Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in ΙΓ,ΪΓ-Dimethylformamid, ΕΓ,ΪΤ-Dimethylacetamid, 4-Methyl-2-pentanon, 2-Propanol, Methanol, Äthanol und 2-Propanon. Durch Zusatz einer entsprechenden Base, beispielsweise eines Carbonats oder Hydrogencarbonats eines Alkalimetalle oder Erdalkalimetalls, kann die während der Umsetzung freigesetzte Säure abgefangen werden. Etwas erhöhte Temperaturen sind geeignet, die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei der Rückflußtemperatur durchgeführt.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht in der Umsetzung eines entsprechend substituierten Aroylhalogenids der allgemeinen Formel V mit einem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel VI, wobei man sich an sich üblicher Verfahren zur Herstellung von Amiden aus einem Aroylhalogenid und einem Amin bedient.
Ar-B-halo + .HN-(CHjn-N A _J v, (i)
2'n
(V) (VI)
Beispielsweise läßt sich die vorstehende Umsetzung bequem durchführen, indem man die Reaktanten in einem inerten organischen Lösungsmittel erwärmt. Beispiele für entsprechende Lösungsmittel sind niedere Alkenole, wie Methanol, Äthanol,
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26366U
Propanol, Butanol und ähnliche Alkohole, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Methylbenzol und Dimethylbenzol, Ketone, wie 4-Methyl-2-pentanon, Äther, wie 1,4-Dioxan und 1,1'-Oxybisäthan, Η,Ν-Dimethylformamid, Nitrobenzol und Gemische dieser Lösungsmittel. Zur Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit ist es zweckmäßig, die Temperatur zu erhöhen. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ar eine Phenylgruppe bedeutet, die als Substituenten eine Aminogruppe und gegebenenfalls weitere Substituenten aufweist, lassen sich herstellen, indem man die entsprechende nitrosubstituierte Verbindung nach an sich üblichen Verfahren zur Aminogruppe reduziert. Zum Beispiel eignet sich hierfür die katalytische Hydrierung in Gegenwart von Raney-Kickel, Palladium-auf-Aktivkohle oder Platindioxid oder die Behandlung der Nitroverbindungen mit Eisen/Ammoniumchlorid oder Zink/Essigsäure.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ar einen durch einen niederen Alkylcarbonylamino- oder niederen Alkylcarbonyloxyrest substituierten Phenylrest bedeutet, lassen sich leicht aus den entsprechenden durch Amino- oder Hydroxygruppen substituierten Verbindungen herstellen, indem man diese mit einem entsprechenden Acylierungsmittel, beispielsweise einem Halogenid oder Anhydrid einer entsprechenden niederen Alkylcarbonsäure, acyliert. Die Acylierung wird zweckmäßigerweise unter Verwendung eines entsprechenden niederen Alkylcarbonsäureanhydrids in Wasser durchgeführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel I-b
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Air-C-N-
- 8 - ί )
ί-(nie der-Alkyl)		 2636614
n V_7VC"
(1-b)
lassen sich in ähnlicher Weise herstellen, indem man eine unsubstituierte Verbindung der allgemeinen Formel I-c
"Ar-C-N-(CHj -N
(I-c)
mit einem entsprechenden von einer niederen Alkylcarbonsäure abgeleiteten Acylierungsmittel, beispielsweise einem Acylhalogenid oder Anhydrid, acyliert. Beispielsweise wird die Acylxerungsreaktion unter Verwendung eines Anhydrids in einem entsprechenden organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Methylbenzol oder Dimethylbenzol, durchgeführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel I-d
Q R
lassen sich herstellen, indem man ein entsprechendes Diamin der allgemeinen Formel VII
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Ar OR .
-C-N-(CH,)		 -N " R H
\		 NH.
/
f Λ
3 R4
(VII) .
mit einem entsprechenden schwefelhaltigen Cyclisierungsmittel, wie Schwefelkohlenstoff, Thioharnstoff, Thiokohlensäuredichlorid oder Ammpniumthiocyanat, dem Ringschluß unterwirft.
(VII) Ringschluß ^ (l_d)
Verbindungen der allgemeinen Formel I-e
^ H S(nieder-Alkyl)
lassen sich aus entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I-d durch S-Alkylierung nach an sich üblichen Verfahren herstellen, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I-d mit einem entsprechenden Halogen-nieder-alkan oder einem Di-(nieder-alkyl)-sulfat.
Die Ausgangsverbindungen für die vorstehend erläuterten Umsetzungen lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen.
Die Aroylaziridin-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II sind großenteils bekannt und lassen sich leicht nach üblichen
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- ίο -
Verfahren herstellen, beispielsweise durch Umsetzung eines Aroy!halogenids der allgemeinen Formel V mit Aziridin der Formel VIII in Gegenwart einer entsprechenden Base, um im Reaktionsverlauf freigesetzte Säuren zu neutralisieren. Die Umsetzung wird in einem entsprechenden Lösungsmittelsystem, beispielsweise einem Gemisch aus Wasser und Trichlormethan, durchgeführt. Diese Umsetzung läßt sich durch folgende Reaktionsgleichung wiedergeben:
?l , <A NaHCO
Ar-Ö^Häloge*
H O/CHC1 (V) (VIII) 2 3
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IV sind ebenfalls teilweise bekannt und lassen sich zweckmäßigerweise beispielsweise durch N-Aroylierung eines entsprechenden Aminoalkanols der allgemeinen Formel IX mit einem entsprechenden Aroylhalogenid der allgemeinen Formel V oder mit einem entsprechenden niederen Alkylarylcarboxylat der allgemeinen Formel X nach an sich üblichen Verfahren zur N-Aroylierung herstellen. Anschließend wird die Hydroxylgruppe an der Alkylseitenkette der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XI nach an sich üblichen Verfahren in eine reaktive Estergruppe verwandelt .
Zur Herstellung von Halogeniden können übliche Halogenierungsmittel verwendet werden, beispielsweise Phosgen, Sulfinylchlorid, Sulfurylchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid und Phosphorylchlorid. Ist der reaktive Ester ein Jodid, wird er vorzugsweise aus dem entsprechenden Chlorid oder Bromid durch Ersatz dieser Halogenatome durch Jod hergestellt. Andere reaktive Ester, wie Methansulfonate und 4-Methylbenzolsulfonate erhält man durch Umsetzung des Alkohols mit einem entsprechenden Sulfonylhalogenid, beispielsweise Methansulfonylchlorid bzw. 4-Methylbenzolsulfonylchlorid.
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Die vorstehenden Reaktionen lassen sich durch folgendes Schema wiedergeben:
(V) ; ·.■ V HiL(CHJ -OH
ο or ■■■■■■.-- .. .
Ar-C-O (nieder-Alkyl) (IX)
OR.
. ü I r~T- ν Λυ' Bildung des reaktiven Esters \ Ar-C-N-(CH2Jn-OH
(χι)
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IY, in der X ein Halogenatom ist, d.h. die Verbindungen der allgemeinen Formel IV-a, lassen sich in einer Stufe durch Umsetzung eines entsprechenden Aroylhalogenids der allgemeinen Formel V mit einem entsprechenden Halogenalkanamin der allgemeinen Formel XII in einem entsprechenden Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid (DMF) oder Ν,ΪΤ-Dimethylacetamid, vorzugsweise •in Gegenwart einer entsprechenden Base, beispielsweise N,Ei-Di ä thy läthanamin, nach folgender Reaktionsgleichung herstellen:
(V ) + HN-(CH2) -Halogen
(XII)
DMF
O R
Il I
Ar-C-N-(CH,) -Halogen
(IV-a)
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Bei der Durchführung der vorstehenden Reaktion in einem alkalischen Medium und unter Verwendung eines Zwischenprodukts der allgemeinen Formel XII, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet und η den Wert 2 hat, erhält man entsprechende Aziridine der allgemeinen Formel II.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VI lassen sich auf folgende Weise herstellen. Ein entsprechendes niederes Alkyl-N-(halogenalkyl)-car.bamat der allgemeinen Formel XIII wird mit einem entsprechenden Piperidin der allgemeinen Formel III nach an sich üblichen Verfahren zur_Tfr-Alkylierung umgesetzt, beispielsweise, durch Erwärmen der Reaktanten in einem entsprechenden, inerten organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, z.B. Methanol oder Äthanol, worauf man das Carba mat der allgemeinen Formel XIV erhält. Die letztgenannte Verbindung wird sodann einer sauren oder alkalischen Hydrolyse unterworfen, wobei Decarboxylierung eintritt. Man erhält die gewünschten Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VI.
O R
nieder-Alkyl-O-C-N-(CH2)n-:.Hal0gen () (XIII) .
j ifA H+ °deg 0H
Bei der Durchführung der alkalischen Hydrolyse, werden vorteil hafterweise ύοώ. Metallen abgeleitete Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, verwendet. Als Säuren bei der sauren Hydrolyse eignen sich beispielsweise starke Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure.
Wenn _^ A im Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VI die
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folgende Formel aufweist
(nieder-Alkyl)
ist es zweckmäßig, anstelle der Verbindung der allgemeinen Formel XIII das entsprechende Plienylmethylcarbamat zu verwenden, wobei die anschließende Decarboxylierung durch katalytische Hydrierung unter Verwendung eines entsprechenden Katalysators, wie Palladium-auf-Aktivkohle, durchgeführt werden kann.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VI sind neu und stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I dar. Die Erfindung betrifft somit auch die Verbindungen der allgemeinen Formel VI.
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VII werden zweckmäßigerweise hergestellt, indem man die Aroylaminoalkylkette in ein N-(2-Nitrophenyl)-4-piperidinamin der allgemeinen Formel XV einführt. Dazu wird die letztgenannte Verbindung mit einem Aziridin der allgemeinen Formel II oder einem reaktiven Ester der allgemeinen Formel IV umgesetzt. Anschließend wird die Nitrogruppe der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XVI nach an sich üblichen Verfahren, die vorstehend erläutert sind, zur Aminogruppe reduziert.
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(II) oder (IV)
NH NO,
(XV)
O R
Ar-C-N-(CH2) -N		 Y
Anh		 NO
• έ Λ
R3 =\
R4
Reduktion der Uitrogruppe zur Aminogruppe χ
(VII)
(XVI)
Ausgängsverbindungen der allgemeinen Formeln III-a, III-b und III-c
a)
NH
(Ill-a)
RJ R
(III-b)
c) H
(III-c)
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und Verfahren zu ihrer Herstellung sind aus folgenden Literaturstellen bekannt:
' a) US-PS 3 238 216
b) US-PS 3 161 645 BE-PS 830 403
c) US-PS 3 518 276 und US-PS 3 575 990.
Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln III-d und III-e
und"
OH S (nieder-Alkyl) A.
(III-d)
lassen sich im allgemeinen aus einem entsprechenden N-(2-Amino-
- amin
phenyl)-4-piperidin/der allgemeinen Formel XYII herstellen
(nieder-Alkyl )-O-C-N
\ /'nh
NH,
(XVII)
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III-d werden zweckmäßigerweise durch Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel XVII mit einem entsprechenden Cyclisierungsmittel, beispielsweise Schwefelkohlenstoff, hergestellt. Anschließend wird -die 'niedere Alkyloxycarbonylgruppe der auf diese· Weise erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XVIII
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- 16 durch alkalische Hydrolyse entfernt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III-e lassen sich durch S-Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel XVIII, wie sie vorstehend zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I-e aus Verbindungen der allgemeinen Formel I-d beschrieben ist, unter anschließender Entfernung der niederen Alkyloxycarbonylgruppe der erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel XIX herstellen.
Die N-(2-Aminophenyl)-4-piperidinamine der allgemeinen Formel XVII, die teilweise bekannt sind, lassen sich nach den Verfahren der US-PS 3 910 930 und BE-PS 830 403 herstellen.
Die vorstehenden Verfahren lassen sich durch folgendes Reaktionsschema wiedergeben:
M /
(nieder-Alkyl) -O-C-N
(XVII)
R"
Cyclisierung \
H /
(nieder-Alkyl)-O-C-N
(XVIII)
OH
■> (iii-d)
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( XVIII)
S-Alkylierung
Il / \ H S(nieder-Alkyl)
(nieder-Alkyl) -O-C-N
(Ill-e)
(XIX)
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel Ill-f
N-C-(nieder-Alkyl)
(ill-f),
lassen sich auf die nachstehend beschriebene Weise herstellen.
Ein entsprechendes Έ-(2-Aminophenyl)-1-(phenylmethyl)-4-piperidinamin der allgemeinen Formel XX wird durch Cyclisierung mit einem entsprechenden, herkömmlichen Cyclisierungsmittel, wie Cyanamid, in das entsprechende 1-/J-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl7-iH-benzimidazol-2-amin der allgemeinen Formel XXI umgewandelt. Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XXI wird sodann mit einem entsprechenden Acylierungsmittel, das sich von der entsprechenden niederen Alkylcarbonsäure ableitet, beispielsweise einem Halogenid oder Anhydrid, N-acyliert,
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wobei ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XXII erhalten wird. Die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel III-f wird sodann zweckmäßigerweise erhalten, indem man die Phenylmethylgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel XXII durch katalytische Hydrierung unter Verwendung eines entsprechenden Katalysators, wie Palladium-auf-Aktivkohle, entfernt .
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel XXI können auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel XX zu einem niederen Alkyl- J1,3-dihydro-1 -^/fphenylmethyl)-4-piperidinyl7-2H-benzimidazol-2-ylidenj -carbamat der allgemeinen Formel XXIV umwandelt. Dazu wird die Verbindung der allgemeinen Formel XX mit einem entsprechenden Cyclisierungsmittel, das zur Herstellung von 2-Benzimidazolcarbamaten aus 1,2-Benzoldiaminen bekannt ist, beispielsweise mit einem niederen Alkyl-(iminomethoxymethyl)-carbamat der allgemeinen Formel XXIII, cyclisiert. Anschließend wird durch saure Hydrolyse decarboxyliert. Die vorstehenden Reaktionen lassen sich durch folgendes Schema wiedergeben:
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CH2-:
NH
- 19 -
NH,
NH O
CH O-C-NH-C-O-Cnieder-Alkyl)
(XXIII)
(XX)
(' VcH2-N
• O
H N-C-O (nieder-Il . Alkyl)
N^NH
(XXIV)
(XXI)
(XXI) Acylierung · (f \cH -N
H N-C-(nieder-Alkyl)
■ - . - 3 4
R^ R
(XXII)
Pd-auf-C
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Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XX lassen sich zweckmäßigerweise unter Anwendung üblicher Verfahren, beispielsweise durch Kondensation von 1-(Phenylmethyl)-4-piperidinamin mit einem entsprechenden 2-Halogennitrobenzol
herstellen der allgemeinen Formel XXV/,wonacn die Nitrogruppe in der auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel XXVI durch katalytische Hydrierung unter Verwendung eines entsprechenden Katalysators, beispielsweise Raney-iTickel, reduziert wird.
I/ \ CH0-N >NH_
NH NO2
(XX)
Ra-Ni
(XXVI)
Die ursprünglichen Ausgangsprodukte der vorstehenden Verfahren sind bekannt und lassen sich nach üblichen Verfahren herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der -Ii A die allgemeine Formel III-c aufweist und in der R die Methylgruppe
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b'edeut et« weisen zwei asymmetrische Kohlenstoff atome auf und können infolgedessen in verschiedenen stereochemischen und optisch isomeren Formen vorliegen.
Je nach der relativen Stellung der Methylgruppe und der Hydroxylgruppe in bezug auf die Ebene des Piperidinkerns können die Verbindungen eis- oder trans-Konfiguration aufweisen. Jede dieser Formen umfaßt zwei optische Isomere. Die stereochemischen und optischen Isomeren dieser Verbindungen sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung und lassen sich nach üblichen Verfahren herstellen. Cis- und trans-Isomere dieser Verbindungen und deren Vorläufer lassen sich nach physikalischen Verfahren trennen, beispielsweise durch selektive Kristallisation. Ohne weiteren Bezug auf die tatsächliche stereochemische Konfiguration wird •die zunächst isolierte Form als Α-Form und die verbleibende als B-Form bezeichnet.
Da die Verbindungen basische Eigenschaften aufweisen, können optisch aktive Säuren zur Auflösung der razemischen cis- und trans-Formen in die optischen Isomeren verwendet werden.
Die Verbindungen der Erfindung lassen sich durch Behandlung mit entsprechenden Säuren in Salze mit Säuren, insbesondere in die pharmakologisch verträglichen Salze umwandeln. Beispiele für anorganische Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure. Beispiele für organische Säuren sind Essigsäure, Propansäure, 2-Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropansäure, 2-0xopropansäure, Propandisäure, Butandisäure, (Z)-Butendisäure, (E)-2-Butendisäure, 2-Hydroxybutandisäure, 2,3-Dihydroxybutandisäure, 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarbonsäure, Benzoesäure, 3-Phenyl-2-propensäure, tf-Hydroxybenzolessigsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, 2-Hydroxybenzoesäure und 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure. Andererseits lassen sich die Salze
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- 22 durch Behandlung mit Alkalien in die freie Base überführen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch verträgliche Salze mit Säuren weisen eine starke antiemetische Yfirkung auf, wie sich durch ihre Fähigkeit, ein durch Apomorphin hervorgerufenes Erbrechen bei Hunden zu hemmen., Bei dieser Untersuchung bedient man sich des Verfahrens ύοώ. P.A.J.Janssen und C.J.E. Uiemegeers, Arzneimittelforschung, Bd. 9 (1959), S. 765 bis 767.
Die nachstehend aufgeführten Verbindungen werden in unterschiedlichen Dosen subkutan an Beagle-Hunde verabfolgt. 1 Stunde später werden die Tiere mit einer Standarddosis von 0,31 mg/kg (subkutan) Apomorphin gereizt.
In den nachstehenden Tabellen sind die ED1-,.-Werte von einer Reihe der Verbindungen der Erfindung angegeben. Der ED^Q-Wert gibt die Dosis an, bei der die Tiere' zu 50 Prozent vor dem Erbrechen bewahrt werden.
Die in den Tabellen aufgeführten Verbindungen stellen keine Beschränkung dar, sondern dienen lediglich der Erläuterung der hervorragenden antiemetischen Eigenschaften sämtlicher Verbindungen der allgemeinen Formel I.
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Tabelle I
O
11
Ar-C-NH-CH2-CH2-N
NH
Ar
F ·
H.
H
■ 4-F
4-F
4-F.
, " 4-F
• 4-F
freie Base, oder Salz
Base. HCl . HCl HCl
Base HCl
■ ·
HCl. H, HCl HCl HCl HCl HCl mg/kg s. c.
0,10 0,06 0,06 0,25 Oj.50 0,10 0,004 0,015 0,002 0,03 0,20 0,12
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- 24 Tabelle I (Forts.)
Ar
freie Base oder Salz ED50> mg/kg s. c.
-O
Cl
NO.
/Vf
H2N
I
H.
4-F
4-F
■ 4-F
Base
HCl
HCl
.HCl
Base
Base
Base
HCl.
HCl
HCl 0,45
0,004
0^25 0>80
>0,63 0,25 O7
0;015
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- 25 Tabelle I (Forts.)
Ar
freie Base oder Salz
mg/Kg s.c
H2N
•F
NH-CO-CH.
4-F·
4-F
4-F
Biase
HCl
Base
0,008 0,25 0,07
fj
Tabelle II
/ ν H O
V1 J!
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- 26 Tabelle II (Ports,)
Ar
freie Base- oder Salz
ED
mgAg s. c.
/Λ-F
5.-Cl
5-Cl
• 5-Cl
Base
Base
Base
Base
Base
Base
Base
Base
Base
Base 1/2H O
0^20
0,12
0,25
50
0.08
0,03
0;03
0,45
70 98 0 8A-1 210
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Tabelle II (Ports.)
Ar H freie Base.
oder Salz		 HCl •
•		 ED5<P ' - · 0,06
Base 0,04
NH-CÖ-CH 5-Cl 0j25
Base ■ ■
NH-CO-CH 5-Cl •
O2N
Tabelle III
OH
Ar-C-NH-CH2-CH2-N
Ar •
4-Cl 		freie Base
oder Salz,		 ED50 '
; mg/kg s. c. .
NH2 2; HCl 0,70
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Tabelle IV
26366H
Il
Ar-C-NH-CH2-CH2
U-N A
Verbindung freie J3a.se oder Salz
B0
mgAg s.c
\ ff /\ HO
^C-NH-CH,-CH,-N Y J / 2 Z /X
F-/ >C-NH-CH_-CHL-N
H N-CO-CH U
Q ■-Base Base B1 ase
0,50
0,63
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Ferner sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I starke psychotrope Wirkstoffe und können zur Behandlung von psychischen Störungen verwendet werden, beispielsweise bei Persönlichkeitsdefekten, manisch-depressiven Störungen und Schizophrenie. Die psychotrope Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigt sich beim Apomorphintest bei Ratten. Dieser Test zeigt eine dämpfende Wirkung auf das Zentralnervensystem an. Die Durchführung dieses Tests ist nachstehend erläutert. Die entsprechenden experimentellen Daten sind in Tabelle V zusammengestellt. Die Nummern der Verbindungen beziehen sich auf die in den Tabellen I bis IV aufgeführten Verbindungen.
Auch die in Tabelle V aufgeführten Verbindungen dienen lediglich zur Erläuterung der wertvollen psychotropen Eigenschaften sämtlicher Verbindungen der Erfindung und stellen keine Beschränkung dar.
Apomorphintest bei Ratten
Als Versuchstiere werden erwachsene, männliche Y/istar-Ratten mit einem Körpergewicht von 240 +1Og verwendet. Die Tiere erhalten über Nacht kein Futter. Anschließend wird ihnen eine wäßrige Lösung der zu untersuchenden Verbindung subkutan (1 ml/ 100 g) verabfolgt. Anschließend werden die Tiere in Beobachtungskäfigen isoliert. 30 Minuten später werden ihnen 1,25 mg/kg Apomorphin-hydrochlorid intravenös injiziert. Die Ratten werden etwa 1 Stunde beobachtet, um festzustellen, ob die folgenden durch Apomorphin hervorgerufenen Erscheinungen auftreten: Erregung und stereotypes Kauen.
In Tabelle V sind die geringsten wirksamen Dosen (LED) angegeben, d.h. die Dosen, die· einen statistisch signifikanten Unterschied gegenüber entsprechenden unbehandelten Kontrolltieren ergeben (exakter Wahrscheinlichkeitstest nach Fisher).
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Tabelle V
Anti-Apomorphin-Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I bei Ratten
Verbindung ITr. LED , \ mg/kg s. c.
2 ■ 5
3 0,31
4 2,5 .
6 . 2,5
7 2,5
8 10
9 0,63
II 10 ·
14 · 0,63
16 ■ 1,25
20 5
21 2,5
23 2,5
24 10
25 5
27 5
31 .' 5
32 1,25
33 5.
34 - 5.
• 36 · .:■ >io
37 10 .
38 10
40 5 .
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Die Erfindung betrifft somit auch Arzneipräparate mit antiemetischer und psychotroper . Wirkung, die gekennzeichnet sind durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. einem Salz dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der Erfindung lassen sich zu verschiedenen Verabfolgungsformen formulieren. Zur Herstellung von Arzneipräparaten wird eine Verbindung der Erfindung in einer Menge, die eine ausreichende antiemetische oder psychotrope Wirkung hervorruft, mit einem pharmakologisch verträglichen Träger gründlich vermischt. Die Arzneipräparate können in Form von Einheitsdosen vorliegen, die vorzugsweise oral, rektal oder durch parenterale Injektion verabfolgt werden. Zur Herstellung von Präparaten zur oralen Verabfolgung werden beispielsweise bei flüssigen Präparaten, wie Suspensionen, Sirups, Elexieren oder Lösungen, als Trägerstoffe Wasser, Glykole, Öle oder Alkohole verwendet. Zur Herstellung von festen Präparaten, wie Pulvern-, Pillen, Kapseln oder Tabletten, werden feste Trägerstoffe, wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel und Sprengmittel verwendet. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit sind Tabletten und Kapseln zur oralen Verabfolgung besonders ■bevorzugt. In diesem Fall werden feste Trägerstoffe verwendet. Für parenteral verabfolgbare Präparate wird als Trägerstoff, zumindest größtenteils, steriles Wasser verwendet. Es können aber auch weitere Bestandteile, beispielsweise Lösungsvermittler; .enthalten sein. Injektionslösungen enthalten als Trägerstoff beispielsweise eine Kochsalzlösung, eine Glucoselösung oder ein Gemisch dieser Lösungen. Injizierbare Suspensionen lassen sich beispielsweise unter Verwendung flüssiger Trägerstoffe und Suspendiermittel herstellen. Zur Herstellung von wäßrigen Präparaten sind die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Säuren aufgrund ihrer verbesserten Wasserlöslichkeit gegenüber den entsprechenden freien Basen bevorzugt.
Besonders vorteilhaft ist es, die Arzneipräparate der Erfindung in Form von Dosierungseinheiten zur Verfügung zu stellen,
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wodurch die Verabfolgung und die Gleichmäßigkeit der Dosierung erleichtert wird. Beispiele für derartige Dosierungseinheiten sind beispielsweise Tabletten, einschließlich eingekerbte und überzogene Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulverpäckchen, Oblaten, Injektionslösungen oder -suspensionen, Teelöffelmengen, Eßlöffelmengen sowie Mehrfachpackungen dieser Dosierungseinheiten.
Die Wirkstoffmenge für antiemetische oder psychotrope Zwecke beträgt etwa 1 bis etwa 200 mg, vorzugsweise etwa 5 bis etwa mg.
Die nachstehenden Ausführungen erläutern typische antiemetische und psychotrope Arzneipräparate in Form von Dosierungseinheiten, die sich für die systemische Verabfolgung an Tiere und Menschen eignen.
Oral verabreichbare Tropfen
Aus den folgenden Bestandteilen werden 10 Liter einer Lösung hergestellt, die 5 mg/ml N-i2-^4-(5-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl7-äthylj-4-fluorobenzamid als Wirkstoff enthält. Diese Lösung eignet sich zur oralen Verabfolgung in Tropfenform.
Wirkstoff 50 g
2-Hydroxypropansäure 2,5 ml
4-Hydroxybenzoesäuremethylester 18 g
t 4-HydroxybenzQesäure-
propylester 2 g
Pyrogenfreies Wasser
ad 10 Liter
Die Methyl- und Propylester von 4-Hydroxybenzoesäure werden in etwa 5 Liter siedendem pyrogenfreiem Wasser gelöst. Nach dem Abkühlen auf etwa -500C werden unter Rühren die 2-Hydroxypropansäure und anschließend der Wirkstoff zugesetzt. Die Lösung
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wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit pyrogenfreiem Wasser auf das Endvolumen aufgefüllt. Die lösung wird durch Filtration sterilisiert (U.S.P. XVII, S. 811) und in sterile Behälter gefüllt.
In.jizierbare Lösung
Die vorstehende Lösung kann auch als Lösung zur Injektion verwendet werden.
Kapseln
Aus den folgenden Bestandteilen werden 10 000 Hartgelatinekapseln hergestellt, die als Wirkstoff jeweils 20 mg ΕΓ-ί2- /J- (5-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1 -yl)-1-piperid inyl7~äthyι} - "i-flüorbenzamid enthalten.
Wirkstoff 200
Lactose 1000
Stärke 300
Talcum 300
Calciumstearat 10
Aus dem Wirkstoff und den zusätzlichen Bestandteilen wird ein einheitliches Gemisch hergestellt und in zweiteilige Hartgelatinekapseln gefüllt.
Tabletten
Aus den folgenden Bestandteilen werden 5000 verpreßte Tabletten hergestellt, die jeweils 25 mg IT-^ 2-/4-(5-Chlor-2,3-dihydro-2-0X0-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl/^-äthy Ij -4-fluorbenzamid als Wirkstoff enthalten.
Wirkstoff 125
Stärke 150
wasserhaltiges, dibasisches Calciumphosphat 650
Calciumstearat 35
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Die fein pulverisierten Bestandteile werden gründlieh vermischt und mit 10 Prozent Stärkepaste granuliert. Das Granulat wird getrocknet und zu Tabletten verpreßt.
Suspension zur oralen Verabfolgung
Aus den folgenden Bestandteilen werden 5 Liter einer oral verabreichbaren Suspension hergestellt, die pro Teelöffelmenge (5 ml) 15 mg F-£2-/4-(5-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1 -yl)-1 -piperidinylJT'-athylj -4-fluorbenzamid als Wirfestoff enthalten.
Wirkstoff 15,0 Saccharose 300,0
Dioctylnatriumsulfosuccinat 0,5
Bentonit 22,5
4-Hydroxybenzoesäuremethylester 7,5
4-Hydroxybenzoesäurepropylester 1 ,5
Antischaum-A.P.-Emulsion 0,15
Propylenglyko1 52,0
FD&C Gelb Hr. 5 (Tartrazin) 0,1
iFatriumcyelamat 50,0
Natriumsalz von Saccharin 55O
Orangenaroma 7,5 filtriertes, gereinigtes Wasser ad 5 liter
Die Ester der 4-Hydroxybenzoesäure werden im Propylenglyko1 gelöst und zu einer Lösung des Natriumeyclamats, des Natriumsalzes von Saccharin und der Saccharose in der Hälfte des V/assers gegeben. Das Bentonit wird in heißem (etwa 85 C) Wasser suspendiert und 60 Minuten gerührt. Die Bentonitlösung wird zu der vorstehenden Lösung gegeben. Das Sulfosuccinat wird in etwas Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung dient zur Suspension des Wirkstoffs. Die Antischaum-A.P.-Emulsion, die mit einer möglichst geringen Menge an Wasser zu einer Lotion verdünnt worden ist, wird zugesetzt und gründlich vermischt. Die Suspension des Wirkstoffs wird zum erstgenannten Gemisch gegeben
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und gründlich -vermischt. Sodann wird das Tartrazin in einer geringen Menge Wasser gelöst und zugegeben. Anschließend wird das Orangenaroma zugesetzt. Nach dem Auffüllen mit Wasser aufdas Endvolumen wird bis zum Erhalt eines homogenen Gemisches gerührt. Das Gemisch wird durch eine Kolloidmühle gegeben und in entsprechende Behälter gefüllt.
Mit den Verbindungen der Erfindung läßt sich ein Erbrechen bei Warmblütern verhindern, indem man eine antiemetisch wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. ein pharmakologisch verträgliches Salz dieser Verbindungen zusammen mit einem pharmakologisch verträglichen Trägerstoff systemisch verabfolgt.
Ferner lassen sich auch psychische Störungen bei Warmblütern durch eine systemische Verabfolgung der Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. einem Salz dieser Verbindungen zusammen mit einem pharmakologisch verträglichen Trägerstoff behandeln.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Teilangaben beziehen sich auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist,
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 76 Teilen 4-Fluor-2-nitrobenzoesäure und 225 Teilen Benzol wird unter Rühren tropfenweise mit 71 Teilen Sulfinylchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird weitere 5 Stunden unter Rückfluß und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches erhaltene Rückstand wird 2 mal in Benzol aufgenommen. Das Lösungsmittel wird jeweils abgedampft. Man erhält 85 Teile 4-Fluor-2-nitrobenzoylchlorid (IIL).
Beispiel 2
231 Teile einer 0,95 m -Lösung von Aziridin in Wasser werden unter heftigem Rühren bei O0C mit 16 Teilen Natriumhydrogencarbonat versetzt. Anschließend wird innerhalb von 45 Minuten
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tropfenweise eine Lösung von 36 Teilen 4-Fluor-2-methoxybenzoylchlorid in 150 Teilen Trichlormethan zugesetzt, wobei weiterhin auf O0G gekühlt wird. Nach beendeter Zugabe wird das Rühren weitere 30 bis 45 Minuten ohne Kühlung fortgesetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Hatriumhydroxidlösung auf den pH-Wert 8 eingestellt. Das Produkt wird 3 mal mit Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden 3 mal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 40,5 Teile 1-(4-Fluor-2-methoxybenzoyl)-aziridin als Rückstand (I).
Beispiel 3
Gemäß Beispiel 2 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen an entsprechenden Arylcarbonylchloriden anstelle von 4-Fluor-2-methoxybenzoylchlorid folgende 1-(Arylcarbonyl)-aziridine hergestellt:
1-(2-Hydroxybenzoyl)-aziridin als Rückstand (II), 1-(4-Fluor-2-nitrobenzoyl)-aziridin als Rückstand (HIp), 1-(2-Thienylcarbonyl)-aziridin als Rückstand (IV) und 1-(5-Chlor-2-methoxy-4-nitrobenzoyl)-aziridin (LIII).
Beispiel4
Ein Gemisch aus 12,94 Teilen Äthyl-(2-bromäthyl)-carbamat, 13,51 Teilen 1,3-Dihydro-i-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 10,1 Teilen Natriumhydrogencarbonat und 160 Teilen Äthanol wird gerührt und über Wacht unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch gekühlt und über Hyflo filtriert. Der nach dem Eindampfen des Filtrats erhaltene Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan, 10 Prozent Methanol und 1 Tropfen Ammoniak als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhält man 4,4 Teile Äthyl-2-/4-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl7-äthylcarbamat als Rückstand
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Ein Gemisch aus 0,333 Teilen Äthyl-2-/4-(2,3rdihydro-2-oxo-1H-Denzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl7-äthylcarbamat, 1,65 Teilen einer 4-8 prozentigen Bromwasserstoffsäurelösung und 0,11 Teilen Wasser wird 2 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Der nach dem Abdampfen der Bromwasserstoffsäure und des Wassers erhaltene Rückstand wird 3 mal in Benzol aufgenommen, wobei jedesmal das Benzol abgedampft wird. Der ölige Rückstand wird aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und aus einer geringen Menge Äthanol umkristallisiert. Man erhält 0,27 Teile 1-/T-(2-Aminoäthyl)-4-piperidinyl7-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-dihydrobromid vom F. 3000C (Zersetzung) ("Vp)*
Beispiel 5
Ein mit einem Eisbad gekühltes Gemisch von 87 Teilen 2-Chloräthanamin-hydrochlorid und 300 Teilen Trichlormethan wird unter Rühren mit 224,2 Teilen Ν,Ν-Diäthyläthanamin versetzt. Nach Zugabe von weiteren 300 Teilen Trichlormethan wird tropfenweise innerhalb von 1 1/2 Stunden bei einer Temperatur unter 5°C eine lösung von 96 Teilen 2-Furancarbonylchlorid in 300 Teilen Trichlormethan zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Rühren über Facht bei Raumtemperatur fortgesetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen. Die nach dem Trennen der Schichten erhaltene wäßrige Phase wird mit Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser, verdünnter Salzsäurelösung und nochmals 2 mal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und 2 Prozent Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen. Nach dem Eindampfen des Elutionsmittels erhält man 95 Teile N-(2-Chloräthyl)-2-furancarboxamid als Rückstand (LIV).
Beispiel 6
Ein Gemisch aus 32 Teilen 2-Bromäthanamin-hydrobromid in 150 Teilen Wasser wird unter Rühren und Kühlen mit einer Lösung von 23,5 Teilen 4-Fluor-2-nitrobenzoylchlorid in 54 Teilen
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Benzol versetzt. Sodann wird unter Kühlen auf 0 bis 5°C und unter heftigem Rühren tropfenweise eine Lösung von 13 Teilen Natriumhydroxid in 200 Teilen Wasser zugesetzt, wobei eine exotherme Reaktion eintritt. Mach beendeter Zugabe wird weitere 2 Stunden bei 0 bis 1O0G gerührt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 30 Teile (93,6 Prozent d. Theor. ) N-(2-Bromäthyl)-4-fluor-2-nitrobenzamid (IV).
Beispiel 7
Eine lösung von 21 Teilen Natriumhydroxid in 75 Teilen Wasser wird unter Rühren mit einer Lösung von 29 Teilen 2-Chloräthanamin-hydrochlorid in 75 Teilen Wasser versetzt. Das gesamte Gemisch wird 10 Minuten unter Rühren auf 9O0C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf O0C werden 19 Teile Natriumhydrogenearbonat zugesetzt. Sodann wird unter heftigem Rühren bei einer Temperatur unter O0C innerhalb von 45 Minuten tropfenweise eine Lösung von 49 Teilen 2,5-Dichlorbenzoylchlorid in 75 Teilen Trichlormethan zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Rühren weitere 30 Minuten ohne. Kühlung fortgesetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf 25°C erwärmt und mit verdünnter Natriumhydroxidlösung auf den pH-Wert 8 eingestellt. Das Produkt wird 3 mal mit Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden 3 mal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 62 Teile 1-(2,5-Dichlorbenzoyl)-aziridin als Rückstand (LVl).
Beispiel 8
Ein Gemisch aus 72 Teilen Methyl-2-pyridincarboxylat und 32 Teilen 2-Aminoäthanol wird gerührt und 2 Stunden vorsichtig unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch gekühlt und in Wasser gegossen. Das Produkt wird 5 mal mit Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 49 Teile N-(2-Hydroxyäthyl-)-2-pyridincarboxamid als Rückstand (LVII1).
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49 Teile N-(2-Hydroxyäthyl)-2-pyridincarboxamid werden unter heftigem Rühren tropfenweise mit 80 Teilen Sulfinylchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Rühren zunächst 3 Stunden unter Rückfluß und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das überschüssige Sulfinylchlorid wird abgedampft. Der Rückstand wird in heißes Methanol gegossen. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Produkt abfiltriert (das Filtrat wird zur Seite gestellt) und gründlich mit 2,2'-0xybispropan gewaschen. Man erhält eine erste Fraktion von 14 Teilen N-(2-Chloräthyl)-2-pyridincarboxamid-hydrochlorid. Das vorstehend erhaltene Filtrat wird mit 2,2'-Oxybispropan gerührt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält eine zweite Fraktion von 30 Teilen N-(2-Chloräthyl)-2-pyridincarboxamid-hydrochlorid (LVIIp).
Beispiel 9
Ein Gemisch aus 5»5 Teilen Methyl-i-methyl-IH-pyrrol-2-carboxylat und 2,4 Teilen 2-Aminoäthanol wird 2 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird 2 mal mit Benzol versetzt. Dabei wird jeweils wieder bis zur Trockne eingedampft. Schließlich wird der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol im Volumenverhältnis von 95:5 als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen. Der nach dem Eindampfen des Elutionsmittels erhaltene Rückstand wird in Petroläther aufgenommen. Das durch Kratzen erstarrte Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 1,9 Teile N-(2-Hydroxyäthyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid vom F. 78,10C
(LVIII1).
Eine Lösung von 40 Teilen N-(2-Hydroxyäthyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid in 450 Teilen Trichlormethan wird unter Rühren mit 1 Tropfen Pyridin versetzt. Anschließend werden innerhalb von 30 Minuten tropfenweise 28,3 Teile Sulfinylchlorid (leicht exotherme Reaktion mit einem Temperaturanstieg
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von 15 auf 250O) zugesetzt. Fach beendeter Zugabe wird das Eüliren über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt. Der nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches erhaltene Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Tr i chlorine than und Methanol im Volumenverhältnis von 96:4- als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen. Der nach dem Eindampfen des Elutionsmittels erhaltene Rückstand wird in 2,2'-0xybispropan gerührt. Mach dem Abfiltrieren und Trocknen des Produkts erhält man 15 Teile N-(.2-Chloräthyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid (LVIIIp).
Beispiel 10
Ein Gemisch aus 12,94 Teilen Äthyl-(2-bromäthyl)-carbamat, 15,68 Teilen 5-Chlor-1,3-dihydro-1-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 10,08 Teilen Natriumhydrogencarbonat und Teilen Äthanol wird über Nacht gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit Trichlormethan gewaschen. Die nach dem Trennen der Schichten des Piltrats erhaltene organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanon gerührt. Das nicht umgesetzte Ausgangsmaterial wird abfiltriert und das Filtrat säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol im Volumenverhältnis von 90:10 als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen. Der nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird aus 70 prozentigem Äthanol kristallisiert. Das Produkt wire abfiltriert und getrocknet. Man erhält 6,5 Teile Äthyl- ^2.-/J- (5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -yl )-1 piperidinyl7-äthylj-carbamat vom F. 187,70C (LIX1).
Ein Gemisch aus 6Z6 Teilen Äthyl-^2-/4-(5-chlor-2,3-dihydro-2-0X0-1 H-benzimidazol-1 -yi) -1 -piperidinylT'-äthyl? -carbamat, 60 Teilen einer 48 prozentigen Bromwasserstoffsäurelösung in Wasser und 4 Teilen Wasser wird 2 1/2 Stunden gerührt und unter
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Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Produkt abfiltriert und aus Wasser kristallisiert. Man erhält 5,5 Teile 1 -/T-(2-Aminoäthyl)-4-piperidiny]-7-5-chlor-1 ^-dihydro^H-benzimidazol^-on-dihydrobromid vom 3?.*> 30O0C
Beispiel 11
Ein Gemisch aus 38 Teilen 1-(Phenylmethyl)-4-piperidinamin, 40 Teilen 2-Chlornitrobenzols 32 Teilen Natriumcarbonat und wenigen Teilen Kaliumiodid in 320 Teilen Cyclohexanol wird 22 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen werden 300 Teile Wasser zugesetzt. Die organische Phase '.vird abgetrennt, mit 160 Teilen Benzol verdünnt und 3 mal mit 150 Teilen Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 40 Teilen 292'»0xybispropan und 160 Teilen Hexan gelöst. lach dem Abkühlen auf -15°C wird der niederschlag abfiltriert und das I'iltrat zur Seite gestellt, Der liederschlag wird aus 160 Teilen 2,2'-Oxybispropan umkristallisiert und abfiltriert, Man erhält 18,5 Teile N-(2-Nitroplie2iyl)-1-(pheny !methyl )~4~piperidinamin Tom F. 93s4 bis 94,60G, Die vereinigten Mutterlaugen werden mit 252!-0xybispropan verdünnt, Sodann, wird wasserfreier, gasförmiger Chlorwasserstoff eisige leitet» Das ausgefallene Hydrochloric! wird abfiltrie^t <> Fach Waschen mit 120 Teilen Wasser wird der ungelöste Antsil getrocknet= lan erhält 18 Teile K-(2«MtiJopheny7i.)-1-(plisnylmei;hjl)-4™piperiiU-nasiin~hydro·- chlcria vom I\ 206 bis 2200C (Zersetzung) (LX.,).
Eine Lösung von 31 Teilen I?~ (2-&itroph3nyl )~1~ (pheny !methyl )-4-piperidinaoiin in 1 SO Teilen Tetrahydrofuran wird bei ITormal- druck und einer Temperatur von 400C unter Verwendung von 20 Teilen Saney-Mckel als Katalysator hydriert. Ifech der Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge (3 Mol) wird die Hydrierung abgebrochen. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat abgedampft. Der feste Rück-
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stand wird mit 160 Teilen 2,2'-0xybispropan gewaschen. Man erhält 22 Teile F-/T-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl7-1,2-benzoldiamin -vom F. 112 bis 113°C Beim Eindampfen des Filtrats auf etwa i/4 seines Volumens erhält man weitere 2,5 Teile Ii-(/T-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl7-1 ,2-benzoldiamin vom F. 108 bis 1090C (LX2).
Ein Gemisch aus 5 Teilen H"-/T-(Phenylmethyl)-4-piperidinyl7-1,2-benzoldiamin, 2,35 Teilen Methyl-(iminomethoxymethyl)-carbamat, 5 Teilen Essigsäure und 75 Teilen Trichlormethan wird 48 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Sodann -wird das Reaktionsgemiseh eingedampft» Die nach dem Aufnehmen des Rückstands im Wasser erhaltene Lösung wird mit Ammoniaklösung neutralisiert» Das ausgefallene Produkt wird säulen-GhrorBatographiseh an Kieselgsi unter Verwendung eines Gemisches aus Triehlorsnetlian und Methanol im Yolumenverhältnis Ton 95s5 als Slutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen warden aufgefangen. Fach dem. Eindampfen des Elutionsmittels erhält Eian 1575 Teile Eietiijl-fi j3-öihydro-1-^f-(pheny!methyl)-4-pips27idirijl7~2Ii=benziaiidazoi-2-ylidenj-carbamat vom F. 169970C (LZ-)ο -
Sin GaiEiscli aas 3S64 Teilen Methyl—l 2s3~öihydro-1-i/T-(phenylnsthjl )-4-pipsridiny_l7-1H=b8iiziiniäasol=2=ylidenj-carbamat, 24 feilen S&igsäurelösung und 40 Teilen Äthanol wird über Za^lit gerührt und unter Rüclcfluß er^ärsit» -Sodann, wird das Esat'feions^eEiiseli singsäaErpfto Γ-is nach asm. Lösen des Rückstands iia blasser srlia.ltsne Lösung ~:ird alt konzentrierter Ammoniaklösung alka,lisch gemacht. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert 5 mit Wasser gewaschen und in Trichlormethan gelöst, Die Lösung wird getrocknet9 filtriert -und eingedampft« Man erhält 291 Teile 1-i/T-{Pheiiylmethyl)-4-piperidinyj.7-1H-benzimidazöl-£-aciin als Rückstand (LX^ ) o "
Ein Gemiseii aus 2 Teilen 1-/T-{Phenylmethyl)-4-piperidinyl7-1H-benziaiidazol-2-amins 3 Teilen E^sigsäureanhydrid und 45
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Teilen Methylbenzol wird 3 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand mit Wasser versetzt. Anschließend wird mit konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Trichlormethan gelöst. Die Lösung wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 2,2'-0xybispropan kristallisiert. Nach dem Trocknen erhält man 0,8 Teile N-£i,3 Dihydro-1-/T-(pheny!methyl)-4-piperidinyl7_2H-benzimidazol-2-ylidenj-acetamid vom F. 189,20C (LX5).
Ein Gemisch aus 12 Teilen N-{i , 3-Dihydro-1-/ϊ"-(phenylmethyl)-4-piperidinyl/Γ-2H-benzimidazol-2-ylidenj-acetamiä und 120 Teilen Methanol wird bei Normaldruck und Raumtemperatur in Gegenwart von 5 Teilen eines 10 prozentigen Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysators hydriert. Wach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator über Hyflo abfiltriert. Der nach dem Eindampfen des FiItrats erhaltene Rückstand wird aus einer Mischung von 2,2'-Oxybispropan und 2-Propanol kristal lisiert. Das Produkt wird filtriert und aus einer Mischung von Äthanol und 2,2'-Oxybispropan umkristallisiert. Man erhält 2,6 Teile N-/T,3-Dihydro-1-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-yli- *den7-acetamid vom F. 164>5°C
Beispiel 12
Ein Gemisch aus 1,68 Teilen 1-(4-Fluorbenzoyl)-aziridin, 2,5 Teilen 1-(4-Fluorphenyl)-1 , 3,8-triazaspiro-(/4,57-decan-4-on, 10,8 Teilen Benzol und 1,6 Teilen Methanol wird 1 1/2 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in 2-Propanol angesäuert. Das gebildete Hydrochlorid wird abfiltriert und aus einer Mischung von Äthanol und Wasser im Volumenverhältnis von 8:2 kristallisiert. Nach dem Trocknen erhält man 2,4 Teile 4-Fluor-N-£2-/T-(4-fluorphenyl)-4-oxo-1,3,8-triazaspiro-^,57-dec-8-yl7-äthylj -benzamid-hydrochlorid vom F-. 279,60C (XI).
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Beispiel 13
Ein Gemisch aus 0,74 Teilen 1-(Benzoyl)-aziridin, 1,16 Teilen 1-Phenyl-1,3>8-triazaspiro-/4;57-decan-4-on, 7,2 Teilen Benzol und 0,8 Teilen Methanol wird 2 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 1,1'-Oxybisäthan versetzt und in Essigsäureäthylester zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Produkt abfiltriert und aus 70 prozentigem Äthanol kristallisiert, Fach dem Trocknen unter vermindertem Druck bei 800C erhält man 0,67 Teile F-//2"-(4-oxo-1-phenyl-1 ,3,8-triazaspiro-/4,57-dec-8-yl)-äthyl7-benzamid vom F. 198,40C (Vl).
Beispiel 14
Gemäß Beispiel 13 werden unter Verwendung von äquivalenten Mengen entsprechender Ausgangsprodukte folgende Verbindungen in Form der freien Base oder in Form eines Salzes mit einer Säure hergestellt:
Ar-C-NH-CH2-CH2-N
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Ar ■r1··. freie. Base
oder Salz·		 —c - (VII)
4-Cl-C,H
6 4		 H - Base 200,6 (VIII1 )
4-NO2-C6H4 H Base 225,7 (VIII2)
H Base ' 200,9 (VlII3)
'2,4-Cl2-C6H3 H Base 205s7 (YIn4)
2-(OC H J-C6H4 H *· Base 205j8 (YIII5).
(VIII6)
|2-(OCH3)-C6H4 H
. H .		 Ba'se
Base		 195 '
205,8		 (VIII7)
2-01-4-NO2-C6H3 H . Base 190 · · (IX)
2-Thienyl H Base 194 (X)
2" " "" 6 3 H Ba.se_." 160 ■ ■ (XII1 >
(XII2)
■*"· 13
W* a ·** a»
4-F-C6H4 		H "HCI
HCl ,		 2SS,4^ ■ ■ (XII3-)
""^ "64 K HGl (SII4)
4-CH3-C6H4 ■ 4-F HGi 261,2
2-F-C6H4 H HCl 242 j 8 C XiV1)
2-Cl-4-F-C6H3 K - KGl "* 's* (XIV2)
2.01.4V-C6H3 4-F ' . HCI 269,8
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- 46 - ' % ■ freie Base. 2636614 : f., C
(xrv )
r R1 H - " oder SaIz- °c (XIV4)
I 4-F . . HCl ' 252,6 ' (XIV5)
JE-Cl-C6H4 " ■ 4-F 4-F HCl ■ 260,6 (XV)
r £» ""JD i ■· V^ /■ JTi * H 4-F HCl 251,9 (XVI)
i2-CH--C,H. '
i .364.		 H -
- H
, 		HCl 267,2 (XVII)
ι; 2 6 4 .4-F HCl 279^4 (XVIII)
4-F (COOH)2 229.8 (LXI)
K-CH3-C6H4 H HCl 271 j 3 (LXII1)
I ä^f-c Ή " - 4-F . HCl 263,4 (LXII2 )
b-Cl-C,H.
■ί 6 4		 H _ HCl 262 (LXII3 )
'S-CF3-C6H4 H HCI 248,5 " (LXII4)
13^F.-C6H4 H HCl 271^6 (LXII5)
!3,4,5-(OCH3J3-C6H2 . a Hci ■ ; 234,8 (LXII6)
J2, 5-Cl2-C6H3 4-F .' HGl _ ■ 243? 2 (LXII7)
J3-(OCH3)-C6H4 4-F ■- HCl 249?8 ' (LXII8)
|2S5-C12-C6K3 H Base 193,,8 .
|2-(OCH3)-4-F-C6H3 HCl. 1/2Bp. 176,5 . (LXII9)
1/2 C0H-OH
" ·.' 2 5		 (LXII10)
j - G6H2 - (GOOH)2 225,3 (LXIl11)
3-CH3-C6H^ (COOHL 225? 6 (LXII ^)
!3-CH3-C6H^ ; Biase 242^2 (LXII13)
226S2
IE-(GCH }-4-NO2-5-Cl 'HCI
-		 251 *
3-(OCH3I-C6H4 '
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Beispiel 15
Ein Gemisch aus 1,2 Teilen N-(2-Bromäthyl)-2-nitrobenzamid, 1,15 Teilen 1-Phenyl-1 ,3,8-triazaspiro-/4 ,5_7-decan-4-on und 45 Teilen Ν,ΪΤ-Dimethylformamid wird 3 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Rühren bei Raumtemperatur über Nacht fortgesetzt. Anschließend wird das ΪΤ,ΪΓ-Dimethylformamid bei 8O0C unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch .aus 2-Propanon und Wasser zum Sieden erhitzt. Das nicht umgesetzte Ausgangsmaterial wird abfiltriert. Das Filtrat wird auf die Hälfte seines Volumens eingeengt und sodann mit 2-Propanol versetzt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 7 Teile 2-ITitro-N-/2-(4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro-/4,5.7-dec-8-yl)-äthyl7-benzamid-hydrobromid vom F. 259,40C (XIX).
Beispiel 16
Ein Gemisch aus 6,9 Teilen H-(2-Chloräthyl)-2-furanc arboxamid, 9,2 Teilen 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro-^4~,5_7-decan-4-on, 6,6 Teilen Kaliumiodid und 135 Teilen Ν,ίΓ-Dimethylf ormamid wird zunächst 3 Stunden unter Rückfluß und sodann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen. Soddann wird alkalisch gemacht und mit 4-Methyl-2-pentanon extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft.. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichiormethan und Methanol im Volumenverhältnis von 96:4 als. Elutionsmittel · gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen. Der nach dem Eindampfen des Elutionsmittels erhaltene feste Rückstand wird aus 2-Propanon kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 1,9 Teile N-/2-(4-oxo-1 -pheny 1-1 ,3,8-triazaspiro-/4,£7-dec-8-yl)-äthyl7-2-furancarboxamid vom P. 196,3°C (LXIIl).
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Beispiel 17
Gemäß .Beispiel 16 wird durch Umsetzung von N-(2-Ghloräthyl)-2-'furancarboxamid mit 1 -(4-Fluorphenyl)-1 »3,8-triazaspiro-/4,57-decan-4-on N-[2-/T-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-1,3,8-triazaspiro-//T,^7-ö.ec-8-yl7'-äthylJ -2-furancarboxamid-hydrochlorid vom F. 254,20C hergestellt (LXIV).
Beispiel 18
Ein Gemisch aus 4,4 Teilen N-(2-Chloräthyl)-2~ryridincarboxamidj 13,8 Teilen 1-Phenyl-1 ,3,8-triazaspiro-^4,_5_7-<iecan-4-on, 3,3 Teilen Kaliumiodid und 200 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 24 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol im Volumenverhältnis von 98:2 als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen. Der nach dem Eindampfen des Elutionsmittels erhaltene Rückstand wird in 2-Propanol in das entsprechende Hydrochlorid übergeführt. Das Salz wird abfiltriert und aus Äthanol kristallisiert. Man erhält 1,1 Teile F-/2-(4-oxo-1 -phenyl-1 ,3, S-triazaspiro-,/4, _57-dec-8-yl)-äthyl7~2-pyridincarboxamid-dihydrochlorid-hydrat vom F. 250,5°C (LXV).
Beispiel 19
Ein Gemisch aus 3,75 Teilen N-(2-Chloräthyl)-1-methyl-1H- . pyrrol-2-carboxamid, 5 Teilen 1-(4-Fluorphenyl)-1,3,8-triazaspiro-/4,57-decan-4-on, 1,7 Teilen Uatriumhydrogencarbonat, 0,1 Teilen Kaliumiodid und 160 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 48 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt. Der nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol im Volumenverhältnis von 95:5 als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen. Der nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in 2-Propanol und 2,2'-0xybispropan in
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das entsprechende Hydrochlorid übergeführt. Das Salz wird abfiltriert und aus Methanol kristallisiert. Man erhält 0,8 Teile N-^ 2-(/T-(4-Itluorphenyl)-4-oxo-1 ,^,S
aec-8-jl/-&thyll-1-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid-hydrochlorid vom Ϊ1. 273,40C (LXVI).
Beispiel 20
■Ein Gemisch aus 8 Teilen 4-]?luor-2-nitro-N-/2-(4-oxo-1-phenyl-1 ,3,8-triazaspiro-//4",57~dec-8-yl)-äthyl7-benzamid, 40 Teilen Methanol und 90 Teilen Tetrahydrofuran wird bei Normaldruck und Raumtemperatur unter Verwendung von 3 Teilen Raney-lTickel als Katalysator-hydriert. Bach der Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert. Der nach dem Eindampfen des Filtrats erhaltene Rückstand wird in 2-Propanol in das entsprechende Hydrochlorid übergeführt. Das Salz wird abfiltriert und aus Äthanol kristallisiert. Man erhält 1 Teil 2-Amino-4-fluor-N-;/!'-(4-0X0-1-pheny 1-1,3s8-triazaspiro- ^4,57-dec-8-yl)-äthy3i7'-benzamid-hydrochlorid-hydrat vom F. 167,30C (XX).
Beispiel 21
Ein Gemisch aus 8 Teilen 4-illuor-N-[2-/f-(4-fluorphenyl)-4-oxo-1,3,8-triazaspiro-^T, 57'-dec~8~yl7'-äthyij-2-nitrobenzamidhydrochlorids 120 Teilen Methanol und 25 Teilen Wasser wird bei Normaldruck und bei Raumtemperatur unter Verwendung von 5 Teilen Raney-Nickel als Katalysator hydriert. ITaeh. der Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert. Der nach dem Eindampfen des Filtrats erhaltene Rückstand wird aus Methanol kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1 Teil 2-Amino-4-fluor-N-^ 2-^T-(4-fluorphenyl)-4-oxo-1,3 5 8-triazaspiro-/T, 57_dee-8-yl7-äthylJ -benzamid-hydrochlorid-hydrat vom P. 223,50C (XXI).
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26366H
Beispiel 22
Ein Gemisch, aus 6 Teilen 5-Chlor-2-methoxy-4-nitro-N-/2-(4-oxo-i-phenyl-1,3,8-triazaspiro-^,jj7-dec-8-yl)-äthyl7-benzamid in 150 Teilen Essigsäure wird bei Normaldruck und bei Raumtemperatur, mit 1 Teil Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert. Der nach dem Eindampfen des Filtrats erhaltene Rückstand wird in Wasser aufgenommen und alkalisch gemacht. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und 2 mal aus Äthanol kristallisiert. Man erhält 1,7 Teile 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-/2-(4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro-/?F, 57-dec-8-yl)-äthyl7-benzamid vom F. 24?,4°C (LXYII).
Beispiel 23
Kau verfährt wie in Beispiel 22 und verwendet als Ausgangsprodukt 5-Chlor-N-j 2-/T-(4-fluorphenyl)-4-oxo-1,3,8-triazaspiro-/^T,57-dec-8-yl7-äthyl|-2-methoxy-4-nitrobenzamid. Nach dem Umwandeln des erhaltenen Produkts in das entsprechende Hydrochlorid erhält man 4-Amino-5-chlor-E-l 2-/T-(4-fluorphenyl)-4-oxo-1,3,8-triazasp iro-/3T,_57-dec-8-y2/-äthyij -2-methoxybenzamid-hydrochlorid vom F. 239,80C (LXVTEI).
Beispiel 24
Ein Gemisch aus 9 Teilen H-{2-/T-(4-Fluorphenyl)-4-oxo-1,3,8-triazaspiro-^T,57-ö.ec-8-y_l7-äthylj -2-nitrobenzamid-hydrochlorid in 150 Teilen Essigsäure wird bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 2 Teilen eines 10 prozentiger-. Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator ε hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert. Der nach dem Eindampfen des Filtrats erhaltene Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Ammoniak alkalisch gemacht. Das Produkt wird 2 mal mit Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden 2 mal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der feste Rückstand wird in 2-Propanol zum Sieden gebracht und filtriert. Sas Produkt wird aus dem Filtrat kristallisiert. Nach dem Abfiltrieren und Trocknen unter vermindertem Druck erhält man 5 Teile 2-Amino-N-jf2-/T-(4-fluorphenyi)-4-oxo-1,3,8-triaza-
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- 51 - 26366U
spiro-A,l7-dec-8-yl7-äthylj-benzamid vom Έ. 1°A,9°C (LXIX).
,Beispiel 25
Ein Gemisch, aus 9 Teilen 2-Amino-4-fluor-N-£2-/T-(4-fluorphenyl)-4-0X0-1,3,8-triazaspiro-/jr,_^7-dec-8-yl7-äthylc-benzamid, 8,5 Teilen Essigsäureanhydrid und 85 Teilen Wasser wird 30 Minuten in einem Wasserbad bei etwa 8O0C geruht. Das Reaktionsgemisch, wird abgekühlt und mit Ammoniak alkalisch gemacht. Das Produkt wird mit Trichlormethan extrahiert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden 3 mal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 5*2 Teile 2-( Acetylamino )-4-f luor-N-{ 2-/ff-(4-f luorphenyl )-4-oxo-1,3,8-triazaspiro-/4,^7-<iec-8-yl7-äthyl]-benzamid vom F. 195,10C (LXX).
Beispiel 26
Ein Gemisch aus 1,68 Teilen 1-(4-Fluorbenzoyl)-aziridin, 2,53 Teilen 5-Chlor-1,3-dihydro-1-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 10,8 Teilen Benzol und 1,6 Teilen Methanol wird 1 1/2 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und mit 2-Propanon gewaschen. Das Produkt wird aus •2-Propanol kristallisiert. Nach dem Trocknen erhält man 2?47 Teile N-J2-/4-(5-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl7-äthylj-4-fluorbenzamid vom S1. 239,6°C (XXIV).
Beispiel 27
Gemäß Beispiel 26 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen entsprechender Ausgangsverbindungen folgende Produkte in Form' der freien Base oder der entsprechenden Salze (nach Umsetzung der freien Base mit einer entsprechenden Säure) hergestellt:
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26366H
η ' / \ H O
Ar-C-NH-CH.-CH.-N V Ii"
-NH-CH2-CH2
Ar C6H5 R3 freie Base
oder Salz ■		 '" ?c' ' "" '■- ·· 296,6
H Base 223,9
4-F-C6H4 H • Base 192,8
2 -Br-C, H,
6 4		 H Base 231
'2-F-C,!!,-
6 4		 H ' .'- Base 204, 4
4-Cl-C6H4 - " H Base 197.3
2-Cl-C,H.
ο 4		 "Η Base 236,9
4-(OCH3)-C6H4 ^ H · . Biase • 196,4
'2-CH_-C,H.
3 ο 4		 H Base 259,2
2-Cl-4-F-C6H H • Base 217,2
2-(OCH3M-NO2-C6H3 5-Cl B»ase 225
2-Cl-4-N00-C,H_
Ct Oj 		H Biase 248,8
2-NO2-4-F-C6H3 H Base. H_O 108,8-209,9
2-OH-C6H4 H · B'ase 196,8
H HCl. 1/2CH, ■20672
2-OH-C6H4 CHOH-CH3
5-Cl HCl. 1 /2H2C
(XXII) (XXIII1) (XXIII2) (XXIII3 )
(XXV1)-(XXV2)
( XXV5) (XXV6 )
(XXV^)
(XXV9) (XXV10
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26366H
• Ar 3 R freie Base. F., 0C
2-(OCHj-4-F-C,H-
v 3 .63		 H o.der .Salz 197,3
5-Cl . Basei 227,3
2-thienyl H . "Base + 30O0C (dec.)
2-NO2-C6H4 H Base . 263,6-265
4-CH3-C6H4 5-Cl HCl 230,9
4-CH3-C6H4 . H (COOH)2 227,6
2-COCH3J-C6H4 H (COOH)2 217,4
3-F-C6H4 H (COOH)2 226,3
2,6-(CH3)2-C6H3 H B. ase 208,1 '"
3-Cl-C6H4 H B ase 226,5
3-CF3-C6H4 H · · B ase.CLH5OH 225, 7
3,4,5-(OCH3J3-C6H2 H * Base 248,1
2-(OCH3)-5-Cl-C6H3 5-Cl " . Base 241,8 .
3-CH,-C,H.
3 6 4		 H B'ase 228,8
3-(OCH3J-C6H4 H (COOH)2 220
2,5-Cl2-C6H3 H (COOH)2 245,6-250,2
3-(OCH3J-C6H4 5-Cl HCl 236,3
2-(OCH3)-4-NO2-5-Cl- H · H.C1 266
C6H2 Base •
2-(OCH,)-4-NO,-5-Cl-
.·
O « 		5-Cl 223, 6
Base
(XXVI)
(XXVIl)
(XXVIII)
(XXIX)
(XXX)
(XXXI)
(XXXII)
(LXXI)
(LXXII )
(LXXII-)
(LXXII3 )
(LXXII4)
(LXXII5 )
(LXXII6 )
(LXXII7)
(LXXII8)
(LXXiI9 )
(LXXII10)
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-^- 26366H
Beispiel 28
Gemäß Beispiel 26 wird durch Umsetzung von (1-Aziridinyl)-(4— fluorphenyl)-methanon mit N-/T,3-dihydro-1-(4--piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-yliden7-acetamid Ή-/2-{ι\~/2-(Acetylimino)-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-1 -yl7-1 -pip eridinylj -äthyl7-4~ f luorbenzamid vom F. 216,9°C hergestellt (LXXII11).
Beispiel 29
Ein Gemisch aus 1,5 Teilen N-(2-Bromäthyl)-2-nitrobenzamid, 1,55 Teilen 5~Chlor-1,3-dihydro-1-(4—piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on und 27 Teilen N,N-Dimethylformamid wird 5 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 2,2 Teile (67 Prozent d. Theor.) N-(2-A'-(5-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl7-äthylj-2-nitrobenzamid-hydrobromid-hämihydrat vom F. 273,2°C (ZXXIII).
Beispiel 30
Ein Gemisch aus 8,7 Teilen 4-Fluor-N-£2-A-(2,3-dihydro-2-oxoiH-benzimidazol-1-yl )-1-piperidinyl7-äthylJ -2-nitrobenzamid und 120 Teilen Methanol wird bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 2 Teilen Raney-Mckel als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert. Der nach dem Eindampfen des Filtrats erhaltene Rückstand wird aus einer Mischung von Methanolund 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 4-,5 Teile 2-Amino-N-i 2-/4-(2,3-dihydro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -yl)-1-piperidinyl_7-äthylj -4-fluorbenzamid vom F. 229,30C (XXXIV).
Beispiel 31
Gemäß Beispiel 30 wird durch Hydrierung von N-^,2-/3T-(5-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl7-äthylj-4-fluor-2-nitrobenzamid und Umwandeln des erhaltenen Produkts mit Salzsäure in das entsprechende Hydrochlorid 2-Amina-N-£2-/4~-(5-chlor-2,3-d.ihydro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1-yl )-1-piperidinyl_7-äthylJ-4-fluorbenzamid-hydrochlorid-dihydrat hergestellt (LXXXIII)
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Beispiel 32
Ein Gemisch aus 16 Teilen N-j2-A-(5-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyiy-äthylj-2-nitrobenzamid in 90 Teilen Tetrahydrofuran und 40 Teilen Methanol wird bei Normaldruck und bei Raumtemperatur mit 3 Teilen Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird mit gasförmigem Ammoniak gesättigtes Methanol zugesetzt. Der Katalysator wird abfiltriert. Der nach dem Eindampfen des Filtrats erhaltene Rückstand wird in angesäuertem Wasser aufgenommen und 2 mal mit Trichlormethan gewaschen. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit verdünnter Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Das Produkt wird 2'mal mit Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden 3 mal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit 2,2'-0xybispropan verrieben. Das Produkt wird abfiltriert und aus einer Mischung von Äthanol und einer geringen Menge Wasser kristallisiert. Man erhält 2 Teile 2-Amino-N-!2-A-(5-chior-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl7-äthylj-benzamid vom F. 226,80C (XXXV).
Beispiel 33
Gemäß Beispiel 32 werden aus den entsprechenden Nitroverbindungen folgende Produkte hergestellt:
4-Amino-N-^2-/4-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidiny]y-äthylj-2-methoxybenzamid-hydrat vom Έ. 220,60C (XXXVI) und
2-Amino-N-{ 2-/5-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidiny^-athylj-benzamid-hamihydrat vom F. 219,2°C (LXXXI).
Beispiel 34
Ein Gemisch aus 4,2 Teilen 5-Chlor-N-[2-/4-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl )-1 -piperidinylZ-äthylj ^-methoxy-^-nitrobenzamid in 150 Teilen Essigsäure wird bei Normaldruck und Raumtempera tur in Gegenwart von 1 Teil Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator äbfiltriert. Der nach dem Eindampfen des Filtrats erhaltene
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~ 56 - 26366H
Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit verdünnter Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und aus Methanol kristallisiert. Das Produkt wird wiederum abfiltriert (wobei das Filtrat zur Seite gestellt wird) und getrocknet. Die Ausbeute dieser ersten Fraktion beträgt 0,8 Teile ^--Amino^-chlor-N-/2-/^-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl7-äthylj-2-methoxybenzamid vom F. 230,10C. Das vorerwähnte Filtrat wird eingeengt. Nach dem Abfiltrieren erhält man 1,6 Teile der vorerwähnten Verbindung vom F. 232,5°C
(LXXX),
Beispiel 35
Ein Gemisch aus 1,68 Teilen 1-(4-Fluorbenzoyl)-aziridin, 2,16 Teilen 1,3-Dihydro-1-(3,6-dihydro-1-(2H)-pyridinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 10,8 Teilen Benzol und 1,6 Teilen Methanol wird 1 1/2 .Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Produkt abfiltriert, mit 2-Propanon gewaschen und aus Äthanol kristallisiert. Man erhält 1,76 Teile N-^2-/4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-3,6-dihydro-1-(2H)-pyridinyl7-äthylj-4~fluorbenzamid vom F. 202,70C (XXXVII).
Beispiel 36
Ein Gemisch aus 1,68 Teilen 1-(4-Fluorbenzoyl)-aziridin, 3,07 Teilen 2,3-Dihydro-2-oxo-3-(4-piperidinyl)-1H-benzimidazol-1-pro-■pannitril-hydrochlorid, 1,65 Teilen N,N-Diäthyläthanamin, 10,8 Teilen Benzol und 1,6 Teilen Methanol wird 1 1/2 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird sodann abgekühlt und in Wasser gegossen. Das Produkt wird mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und aus 2-Propanol umkristallisiert. Man erhält 1 Teil N-/2-{4-/3-(2-Cyanoäthyl)-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl7-1-piperidinylj -äthyl7-4-fluorbenzamid vom F. 172,2°C (LXXIII).
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Beispiel 37
Ein Gemisch, aus 5,6 Teilen N-(2-Chloräthyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid, 6,52 Teilen 1,3-Dihydro-1-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on, 2,52 Teilen Natriumhydrogencarbonat, 0,1 Teilen Kaliumiodid.und 240 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird 62 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol im Volumenverhältnis von 95^5 Q-Is Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen. Der nach dem Eindampfen des Elutionsmittels erhaltene Rückstand wird in Äthanol, 2-Propanol und 2,2'-0xybispropan in das entsprechende Hydrochlorid übergeführt. Das Salz wird abfiltriert und aus einer Mischung von Äthanol und 2,2'-0xybispropan kristallisiert. Man erhält 0,6 Teile Ν-^2-^£-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl7-äthylj-1-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid-hydrochlorid-hydrat vom F. 237,7°C (LXXIV).
"Beispiel 38
Gemäß Beispiel 37 wird durch Umsetzung von N-(2-Chloräthyl)-3-pyridincarboxamid-hydrochlorid mit 1,3-Dihydro-1~(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on N-{2-A-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyiy-äthylj-3-pyridincarboxamid-dihydrochloridhydrat vom Έ. 214,1°C hergestellt (LXXV ).
Ferner wird gemäß Beispiel 37 durch Umsetzung von N-(2-Bromäthyl)-4-fluor-2-nitrobenzamid mit 5-Chlor-1t3-dihydro-1-(4-piperidinyl)-2H~benzimidazol-2-on Ή-[ 2-A-(5-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl7-äthyl] -4-fluor-2-nitrobenzamid hergestellt (LXXVI).
Beispiel 39
Ein Gemsich aus 16 Teilen N-(2-Bromäthyl)-4-fluor-2-nitrobenzamid, 12,6 Teilen 5-Chlor-1,3-dihydro-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on und 216 Teilen. N,^-Dimethylformamid wird 3 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Das Ν,Ν-Dimethylformamid wird abge-
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dampft und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol im Volumenverhältnis von 95*5 als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanon und 2-Propanol in das entsprechende Hydrochlorid übergeführt. Das Salz wird abfiltriert und aus Methanol kristallisiert. Man erhält 1,5 Teile N-[2-A-(5-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl_7-äthylj^-fluor^-nitrobenzamid-hydrochlorid vom F. 276,8°C (LXXVII).
Beispiel 40
Ein Gemisch aus 2,2 Teilen N-(2-Ghloräthyl)-2-pyridincarboxamidhydrochlorid, 6,6 Teilen 1,3-Dihydro-1-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on,-1,66 Teilen Kaliumiodid und 120 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird über Nacht gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Produkt abfiltriert und in Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Sodann wird das Produkt 3 mal mit 4-Methyl-2-pentanon ' extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit V/asser gewaschen, getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol im Volumenverhältnis von 95*5 als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen. Der nach dem Eindampfen des Elutionsmittels erhaltene Rückstand wird in 2-Propanon und 2-Propanol in das entsprechende Hydrochlorid übergeführt. Das Salz wird abfiltriert und aus einer Mischung von Äthanol und 2,2f-0xybispropan im Volumenverhältnis von 1:1 kristallisiert. Man erhält 2 Teile N-£2-/4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl7"-äthylj 2-pyridincarboxamid-dihydrochlorid-dihydrat vom F. 165,7°C (LXXVIIl).
Beispiel 41
Gemäß Beispiel 40 wird unter Verwendung von N,N-Dimethylformamid als Lösungsmittel durch Umsetzung von N-(2-Chloräthyl)-2-furancarboxamid mit 1,3-Dihydro-1-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on N- (2-/¥-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl7-äthylj-2-furancarboxamid vom F. 231,7°C hergestellt (LXXIX).
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Beispiel 42
Ein Gemisch, aus 1 Teil 2-Amino-N-^2-/ZF-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl7-äthylj -4-fluorbenzamid, 1 Teil Essigsäureanhydrid und 15 Teilen Wasser wird 30 Minuten in einem Wasserbad bei 80 bis 90°G gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch, abgekühlt und mit einer Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Das Produkt wird mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und'getrocknet. Man erhält 0,5 Teile 2-(Acetylamino)-N-/2-/4-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl7-äthyl) 4-fluörbenzamid vom P. 2100C (LXXXII).
Beispiel 43
Gemäß Beispiel 42 wird aus 2-Amino-N-^2-/%-(5-chlOT-2,3-dihydro-. 2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl7-äthylj -4-fluorbenzamid 2-(Acetylamino)-N-^2-/^i:-(5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl7-äthyl|-4-fluorbenzamid vom P. 196,5°C hergestellt (LXXXIV).
Beispiel44
Ein Gemisch aus 1,68 Teilen 4-Pluorbenzoylchlorid, 4,22 Teilen 1-/T- (2-Aminoäthyl )-4-piperidinyl7-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-dihydrobromid, 4,83 Teilen Kaliumcarbonat und 18 Teilen Η,Ν-Dimethylformamid wird über Nacht bei 900C gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch, abgekühlt und über Hyflo filtriert. .Das Piltrat wird mit einer kleinen Menge N,N-Dimethylformamid gewaschen. Das NjN-Dimethylformamid wird unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus 2-Propanol kristallisiert. Man erhält 2,5 Teile N-{2-A-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl7-äthylJ-4-fluorbenzamid vom P. 231°C (XXXVIII).
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26366H
Beispiel 45
Ein Gemisch aus 0,74- Teilen 1-(Benzoyl)-aziridin, 1,06 Teilen
4-(4-Chlorphenyl)-4-piperidinol, 5,4· Teilen Benzol und 0,4 Teilen Methanol wird 2 Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt.
Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt. Nach Zusatz von 1,1'-Oxybisäthan wird das Produkt ausgefällt. Nach 15 minütigem Rühren wird das Produkt abfiltriert und getrocknet. Man erhält 1,1 Teile N-/2-/4- (4-Chlorphenyl )-4-hydroxy-1 -piperidinyl_7-äthylj -benzamid
vom F. 169°C (XXXIX). -
Beispiel 46
Gemäß Beispiel 45 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen
entsprechender Ausgangsverbindungen folgende Produkte in Form der freien Base oder in Form der entsprechenden Salze nach Behandlung mit entsprechenden Säuren hergestellt:
709808/1210
26366H
Ar-C-NH-CH-CH2-N
OH
4-F-C6H4 R ,R freie Base ec
■ ' Ar 4-Cl oder. Salz ~ 168,7
4-F-C6H4 . 4-Cl Fase: 171-173
2-(OC2H5)-C6H4 4-Cl B<ase 153
2-[Ehienyl 4-Cl Base 232,6
4-CH4-CJH.
3 6 4		 4-Cl HCLH2O 174,1
2-NO0-C,H.
2 6 4		 4-Cl HCl 144,3 .
2-NO,-4-F-C,H,
Cm OJ 		4-Cl Base · · 120,6
2-Br-C, H.
6 4		 4-Cl , Base · 156?7 '
2-(OCH3)-4-F-C6H3 4-Cl Base 236-280(dec.)
2,6-(CH3)2-C6H3 4-Cl /H\-NH-SOJi 181,2
3-CH3-C6H4 4-Cl . (COOH)2 187,5
2,5-Cl2-C6H3 4-Cl ' HCLH2O 183;4
3-(OCH3J-C6H4 (COOH)2
4-Cl 1/2 CH3-CHOH
CH3 		163,1
2-(OCH3)-4-NO2-5-Cl- CH OH
C6H2 3-CF3-4-Cl •
2.^HViH-SO3H
(XL)
(XLI)
(XLII)
(XLIII)
(XLIV)
(XLV)
(XLVI)
(XLVII)
(LXXXV)
(LXXXV1)
(LXXXVI2)
(LXXXVlJ)
(LXXXVI^)
.(LXXXVI5)
709808/1210
Beispiel 4-7
Ein Gemisch aus 5,8 Teilen 2-Amino-N-[2-/^-(4--chlorphenyl)-4·- hydroxy-1-piperidiny]J7-äthylj-4-fluorbenzamid, 5 »5 Teilen Essigsäureanhydrid und 55 Teilen Wasser wird 30 Minuten auf· einem Wasserbad von etwa 800C gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Das Produkt wird mit Trichlormethan extrahiert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Trichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden 3 mal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus 4-Methyl-2-pentanon kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 4·,5 Teile 2-(Acetylamino)-F-{Ζ-β-(4-chiorphenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl_7-äthyl?-fluorbenzamid vom E. 175,10C (LXXXVH).
Beispiel 4-8
Ein Gemisch aus 10,6 Teilen N-(2-Bromäthyl)-2-nitrobenzamid, 9,2 Teilen A-(+)-4-(4—Chlorphenyl)-3-methyl-4-piperidinol und 270 Teilen £T,]ü~Dimethylformamid wird 4- Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Trichlormethan und Methanol im Volumenverhältnis von 95:5 als Elutionsmittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen. Der nach dem Eindampfen des Elutionsmittels erhaltene Rückstand wird in 2-Propanol in das entsprechende Hydrochlorid übergeführt. Das Salz wird abfiltriert und aus einer Mischung von Äthanol und 2,2'-Oxybispropan im Volumenverhältnis von 1:1 kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und über Facht bei 600C getrocknet. Man erhält 4-,5 Teile A-(+)-ür-{2-A-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3-methyl-1-piperidinyl7-äthyl]-2-nitrobenzamid-hydrochlorid vom Έ. 2280C
(LXXXVIII).
7 0 9808/1210
-63- 26366H
Beispiel 49
Gemäß Beispiel 48 wird durch Umsetzung von N-(2-Bromäthyl)-4-fluor-2-nitrobenzamid mit A-(+)-4-(4-Chlorphenyl)-3-methyl-4-piperidinol A-(+)-N-{2-A-(zt--Chlorphenyl)-4-hydroxy-3-methyl-1-piperidinyl7-äthylJ -4-fluor~2-nitrobenzamid-hydrochlorid hergestellt (LXXXIX).
Beispiel 50
Ein Gemisch aus 2,8 Teilen A-(+)-N-{2-A-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3-methyl-1-piperidinyl_7-äthyl}-4-fluor-2-nitrobenzamid-hydrochlorid in 160 Teilen Methanol wird "bei Normaldruck und "bei Raumtemperatur unter Verwendung von 2 Teilen Raney-Nickel als Katalysator hydriert'. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert. Der nach dem Eindampfen des Filtrats erhaltene Rückstand wird in 2-Propanon und 2-Propanol in das entsprechende Hydrochlorid übergeführt. Das Salz \tfird abfiltriert und aus 2-Propanol kristallisiert. Man erhält 1 Teil A-(+)-2-Amino-N-;f 2-/4- (4-chlorphenyl )-4-hydroxy-3-methyl-1-piperidinylT-äthylj-4-fluorbenzamid-dihydrochlorid-2-propanolat vom P. 185°C (XC).
Beispiel 51
Gemäß Beispiel 50 wird durch Hydrierung von A-(+)-N-f2-/4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-3-methyl-1-piperidinyl7-äthylj -2-nitrobenzamid A- (+)-2-AmInO-N-^-A- (4-chlorphenyl )-4-hydroxy-3-methyl-1-piperidinyl7-äthylj-benzamid-dihydrochlorid vom P. 19O,5°C hergestellt (XCI).
Beispiel 52
Ein Gemisch aus 3,5 Teilen N-{2-A-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl7-äthylJ-2-nitrobenzamid-hydrochlorid, 90 Teilen Tetrahydrofuran und 40 Teilen Methanol wird bei Normaldruck und bei Raumtemperatur in Gegenwart von 0,2 Teilen Platindioxid hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert. Der nach dem Eindampfen des Piltrats erhaltene Rückstand wird in 2-Propanol und 2,2'-0xybispropan in
709808/1210
26366H
das entsprechende Hydrochlorid übergeführt. Das Salz wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 2,6 Teile 2-Amino-N-(2- fä- (4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1-piperidinylT-äthylj -benzamiddihydrochlorid-hämihydrat vom F. 195,7°C (XLVIII).
Beispiel 53
Ein Gemisch aus 4,5 Teilen N-£2-/4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl7-äthylj-4-fluor-2-nitrobenzamid, 40 Teilen Methanol und 90 Teilen Tetrahydrofuran wird bei Normaldruck und bei Raumtemperatur in Gegenwart von 2 Teilen Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird der Katalysator abfiltriert. Der nach dem Eindampfen des F-iltrats erhaltene Rückstand wird in 2-Propanol in das entsprechende Hydrochlorid übergeführt. Das Salz wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 2 Teile 2-Amino-N-^2-/^T-(4-chlorphenyl) -4-hydr oxy-1 -piperidinyl_7-äthylr -4-fluorbenzamid-dihydro-'Chlorid vom F. 210,70C (IL).
Beispiel 54
Gemäß Beispiel 12 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen entsprechender Ausgangsverbindungen folgende Produkte in Form von Hydrochloriden hergestellt:
N-f2-/T-(4-Chlorphenyl)-4-oxo-1,3,8-triazaspiro-A, 57-dec-8-yl7-äthylj-4-fluorbenzamid,
_£ 2-/T- (4-Chlorphenyl )-4-oxo-1,3,8- triazaspiro-/^, 57-dec-8-benzamid,
N-[2-/T-(4-Bromphenyl)-4-oxo-1,3,8-triazaspiro-/^, 57-dec-8-yl7-äthylj -4-fluorbenzamid,
2~Chlor-N-{ 2-/T-(4-chlorphenyl)-4-oxo-1,3,8-triazaspiro-A, 57" dec-8-yl7-äthylj-4-fluorbenzamid,
2-Amino-N-{2-/T-(4-chlorphenyl)-4-oxo-1,3,8-triazaspiro-/4,57-dec-8-yl7-äthylj-4-fluorbenzamid und
709808/1210
2-Amino-N-i2-/T-(4-bromphenyl)--4-oxo-1,3,8-triazaspiro-/4,57-'dec-8-yl7-äthylj -4-rf luorbenzamid.
Beispiel 55
Gemäß Beispiel 26 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen entsprechender Ausgangsverbindungen folgende Produkte der allgemeinen Formel I hergestellt:
N-|2-A-(5-Brom-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-'1-piperidinyl_7-äthyl £ -4-f luorbenzamid,
N-[2-/4-(2,3-Dihydro-5-methyl-2-oxo-iH-benzimidazol-1 -yl)-1-piperidinylZ-äthylj-4-fluorbenzamid,
N-{2-A-(5,6-Dichlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1
-4-f luorbenzamid,
2-Chlor-K-{ 2-/JT- (5,6-dichlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1~yl)-1-pip eridinyl7-äthylj-4-fluorb enzamid,
2-Amino-E-{2-/4-(5-brom-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazo1-1-yl)-1-piperidinylT-äthylJ -4-fluorbenzamid,
N-i2-/^,6-Dihydro-4-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-(2H)-pyridinyl7-äthylJ-benzamid,
2-Amiho-N-£2-/3,6-dihydro-4-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol- -1-(2H)-pyridinyl7-äthyl]-4-fluorbenzamid,
i^,y,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol ~1 - ( 2H)-pyridinyl7-äthyl j -4-f luorbenzamid und
N-i2-A-(5-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-(2H)-pyridinyl7-äthyl}-4-fluorbenzamid (LI).
7098 0 8/1210
Beispiel 56
Gemäß Beispiel 4-5 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen entsprechender Ausgangsverbindungen folgende Produkte hergestellt;
lT-/2"-t4-/4-Chlor-3--(trifluormethyl)-phenyl7-4--hydroxy-1-piperidinylj -äthyl/-4~f luorbenzamid,
2-Amino-/?- [4--/4-ChIOr-J- (trif luormethyl )-phenyl_7-4—hydroxy-1 -
pip eridinyl V -äthyl/-4~f luorbenzamid,
l/
2Chlor-^2- {n~A-chlor-3- (trif luormethyl )-phenyl7-zi--hydroxy-1 piperidinylj -äthyl/-^-f luorbenzamid,
N-[2-/4-(4-Bromphenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl7-äthyl/-4~fluorbenzamid und
"2-AmXnO-HT-{z~ A- (4-bromphenyl)-4~hydroxy-1 -piperidinyl7-äthylj 4-fluorbenzamid.
709808/1210

Claims (23)

  1. Patentansprüche
    N-/Ci-Piperidinyl)-alkyl_7-arylcarboxamide der allgemeinen Formel I
    O R -^^
    Ar-C-N-(CH,) -N A
    2'n
    (D
    sowie deren Salze mit Säuren,
    in der
    Ar einen Phenyl-, substituierten Phenyl-, 2-Thienyl-, 2-Furanyl-, Pyridinyl- oder i-Methyl-2-pyrrolylrest "bedeutet, wobei der substituierte Phenylrest 1 bis 3 voneinander unabhängige Substituenten aus der Gruppe Halogenatome, niedere Alkyl-, niedere Alkyloxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, Hydroxy-, Amino-, niedere Alkylcarbonyloxy- und niedere Alkylcarbonylaminoreste trägt, mit der Maßgabe, daß bei Anwesenheit von mehr als einem dieser Substituenten nur einer einen Hydroxy-, Amino-, niederen Alkylcarbonyloxy- oder niederen Alkylcarbonylaminorest darstellt,
    R ein Wasserstoff atom oder, einen niederen Alkylrest bedeutet, .η eine ganzer Zahl mit einem Wert von 2 oder 3 bedeutet und der
    Rest
    a)
    A Reste der folgenden allgemeinen Formeln bedeutet
    NH
    i 2
    in der R und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkylreste oder Trifluormethylgruppen darstellen,
    709808/1210
    -es- 26366H
    in der Ir und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkylreste oder Trifluormethylgruppen darstellen, M ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, niederen Alkylcarbonyl- oder 2-Cyanoäthylrest darstellt, Y ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder einen niederen Alkylcarbonyliminorest darstellt und die gestrichelte Linie anzeigt, daß zwischen den Kohlenstoffatomen in der 3- und 4—Stellung des Piperidinkerns gegebenenfalls eine Doppelbindung vorhanden ist, mit der Maßgabe, daß beim Vorhandensein einer derartigen Doppelbindung Y ein Sauerstoffatom und M ein Wasserstoffatom ist,
    S(nieder-Alkyl)
    Tt A-
    in der Ir und R jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffoder Halogenatome, niedere Alkylreste oder Trifluormethylgruppen darstellen, oder
    .5
    709808/1210
    in der R^ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R ein
    η
    Wasserstoff- oder Halögenatom und R' ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkylrest oder die Trifluormethylgruppe darstellt.
  2. 2. 4-FIuOr-N-(2-/T-(4-fluorphenyl)-4-oxo-1,3,8-triazaspiro-,57-dec-8-yl7-äthylj-benzamid und dessen Salze mit Säuren.
  3. 3. 2-Amino-4-fluor-lT-/?-(4-oxo-1-phenyl-'1 ,3,8-triazaspiro-/^F,57-dec-8-yl)-äthyl7-benzamid und dessen Salze mit Säuren.
  4. 4. 2-Chlor-N-( 2-/T- (4-f luorphenyl )-4-oxo-1,3,8-triazaspiro
    -benzamid und dessen Salze mit Säuren.
  5. 5. 2-Chlor-4-fluor-N-(2-/T-(4-fluorphenyl)-4-oxo-1,3^8-triazaspiro-/4,^7-dec-8-yl7-äthylj-benzamid und dessen Salze mit Säuren.
  6. 6. N-[2-/4-(5-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl7-äthyl5-4-fluorbenzamid und dessen Salze mit Säuren«
  7. 7. 2-Chlor-N-^2-/4-(5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl7-äthyl?-4-fluorbenzamid und dessen Salze mit Säuren.
  8. 8. 2-Amino-H-[2-/4-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinylJT-äthylj -4-fluorbenzamid und dessen Salze mit Säuren.
  9. 9. Verbindungen der allgemeinen Formel VI
    in der „ν Ά die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat.
    708808/1210
  10. 10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    Ar-C-N^l (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    HN A (HI)
    in einem entsprechenden, bei der Umsetzung sich inert verhaltenden organischen Lösungsmittel, vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I-a
    Ar-C-NH-CH9-CH0-N A (I-a)
    umsetzt,
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
    A1II-(CH2) -X (I7)
    c* IX
    in der X eine geeignete reaktive Esterfunktion, die sich vom entsprechenden Alkohol ableitet, bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    ^ (III)
    in einem entsprechenden organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Base bei erhöhten Temperaturen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt,
    c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V
    0
    Ar-C-HaIogen (V)
    709808/1210
    _ 71 _ 26366H
    mit einem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel VI
    in einem geeigneten, sich bei der Umsetzung inert verhaltenden organischen Lösungsmittel, vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, umsetzt,
    d) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ar einen Phenylrest bedeutet, der durch eine Nitrogruppe substituiert ist und gegebenenfalls weitere Substituenten aufweist, nach einem üblichen Verfahren zur Reduktion von Nitrogruppen zu Aminogruppen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I reduziert, in der Ar einen Phenylrest bedeutet, der durch eine Aminogruppe substituiert ist und gegebenenfalls weitere Substituenten aufweist,
    e) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ar eine Phenylgruppe bedeutet, die durch einen niederen Alkylcarbonylaminorest oder einen niederen Alkylcarbonyloxyrest substituiert ist, herstellt, indem man die entsprechende durch eine Amino- oder Hydroxygruppe substituierte Verbindung nach an sich üblichen Verfahren acyliert,
    f) eine Verbindung der allgemeinen Formel I-c
    O R
    Ar-C-N-(CH2)n-N
    (I-c)
    mit einem entsprechenden Acylierungsmittel, das sich von einer entsprechenden niederen Alkylcarbonsäure ableitet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I-b
    709808/121 0
    -72- 26366H
    H O
    Ar-C-N-(CH2)n-N Y Ll π
    ' ' . N—/ ν" N-C-Cnieder-Alkyl)
    (l-b)
    acyliert,
    g) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
    Ar-C-N-(CH ) -N-Y
    ά n X /XNH NH2
    R3
    (VII)
    in Gegenwart eines geeigneten schwefelhaltigen Cyclisierungsmittel dem Ringschluß unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I-d
    unterwirft oder
    h) eine.Verbindung der allgemeinen Formel I-d nach üblichen Verfahren zur S-Alkylierung unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I-e
    709808/1210
    fj * ■ \/—ν Η S (nieder-Alkyl)
    alkyliert
    und die gemäß den Stufen a) bis h) erhaltenen Produkte gegebenenfalls in Salze mit Säuren überführt und gegebenenfalls nach an sich üblichen Verfahren die verschiedenen stereοchemischen oder optischen Isomeren herstellt.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung von 4-Fluor-N^2-/T-(4--fluorphenyl)-4-oxo-1,3,8-triazaspiro-/^f ,_57-dec-8-yl_7-äthy Ij -benzamid und dessen Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(4-Fluorbenzoyl)-aziridin mit 1-(4— illuorphenyl)-1,3,8-triazaspiro-/¥,^7-decan-4-on umsetzt und gegebenenfalls das Produkt mit einer Säure in das entsprechende Salz überführt.
  12. 12. Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4-fluor-N-/2-(4--oxo-1-phenyl-1,3 ,e-triazaspiro-/^, 57-dec-8-yl )-äthyl7-benzamid und dessen Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende 2-Nitrobenzamid hydriert und das Produkt gegebenenfalls mit einer Säure in das entsprechende Salz überführt.
  13. 13. Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-N-i2-/T-(4-fluor~ phenyl)-4-oxo-1,3,e-triazaspiro-Af, l^-dec-S-ylT-äthylj-benzamid und dessen Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(2-Chlorbenzoyl)-aziridin mit 1-(4-fluorphenyl)-1,3,8-triazaspiro-/¥,^7-decan-4-on umsetzt und das Produkt gegebenenfalls mit einer Säure in das entsprechende Salz überführt.
    7 0 98087 1210
    ~74- 26366H
  14. 14. Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-4-fluor-IT-£2-/T-(4-fluorphenyl)-4-oxo-1,3,8-triazaspiro-/^,^7-dec-8-yl7-äthyl? benzamid und dessen Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(2-Chlor-4-fluorbenzoyl)-aziridin mit 1-(4-Fluorphenyl)-1 ^,e-triazaspiro-^^T-decan^-on umsetzt und das Produkt gegebenenfalls mit einer Säure in das entsprechende Salz überführt.
  15. 15. Verfahren zur Herstellung von K-[2-/5-(5-Ghlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl7-äthylj-4-fluorbenzamid und dessen Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(4-illuorbenzoyl)-aziridin mit 5-Chlor-1,3-dihydro-1-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on umsetzt und gegebenenfalls das Produkt mit einer Säure in das entsprechende Salz überführt.
  16. 16. Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-N-/2-/5f-(5-chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -yl)-1 -piperidinylZ-athyl? ~ 4-fluorbenzamid und dessen Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(2-Chlor-4-fluorbenzoyl)-aziridin mit 5-Chlor-1,3-dihydro-1-(4-piperidinyl)-2H-benzimidazol-2-on umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls mit einer Säure in das entsprechende Salz überführt.
  17. 17. Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-lf-i 2-/4-(2,3-dihydr 0-2- oxo-1 H-b enz imidaz öl -1 -yl) -1 -p ip eridinyl7-äthylj -4-f luorbenzamid und dessen Salzen mit Säuren, dadurch gekennz"e i c h η e t, daß man das entsprechende 2-Nitro-substituierte-benzamid hydriert und das erhaltene Produkt gegebenenfalls mit einer Säure in das entsprechende Salz überführt.
  18. 18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen lOrmel VI
    H2üT-(GH2)n-N A (VI)
    709808/1210
    26366H
    in der -N A die gleiche Bedeutung wie in Anspruch
    dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV
    --0-C-NH-(CH0) -N A 2■ η ν j
    der sauren oder alkalischen Hydrolyse unter decarboxylierung unterwirft oder
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    U \Y CH^O-C-N- (CH0)
    2 * 2'
    it
    H NrC- (nieder-Alkyl)
    unter Verwendung eines entsprechenden Katalysators zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
    H2N- V1
    hydriert.
    70 9 808/1210
  19. 19· Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1.
  20. 20. Arzneipräparate nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen festen Trägerstoff enthalten.
  21. 21. Arzneipräparate nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, daß sie einen flüssigen Trägerstoff enthalten.
  22. 22. Arzneipräparate nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine sterile, für parenterale Zwecke geeignete Flüssigkeit als Trägerstoff enthalten.
  23. 23. Arzneipräparate nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff R-£2-/^T-(5-Chlor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-henzimidazol-1-yl)-1-piperidinyl7-äthylv 4~fluorbenzamid bzw. dessen Salze mit Säuren enthalten.
    709808/1210
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