WO2009034028A2 - Neue verbindungen - Google Patents
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- WO2009034028A2 WO2009034028A2 PCT/EP2008/061770 EP2008061770W WO2009034028A2 WO 2009034028 A2 WO2009034028 A2 WO 2009034028A2 EP 2008061770 W EP2008061770 W EP 2008061770W WO 2009034028 A2 WO2009034028 A2 WO 2009034028A2
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- FZILPSKSHSDZJG-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(C(CCC(O)=O)=O)cc(OC2)c1NC2=O Chemical compound Cc1cc(C(CCC(O)=O)=O)cc(OC2)c1NC2=O FZILPSKSHSDZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
Definitions
- the present invention relates to novel CGRP antagonists of the general formula I.
- A, X, R 1 , R 2 and R 3 are defined as mentioned below, their tautomers, their isomers, their diastereomers, their enantiomers, their hydrates, their mixtures and their salts and the hydrates of the salts, in particular their physiologically acceptable Salts with inorganic or organic acids or bases, medicaments containing them, their use and process for their preparation.
- A is CH 2 , C (O) or SO 2 ,
- X is a linker of the formulas IIa to Hf
- R 1 is a group of the general formula IHa or IHb
- R 2 is H or C 1-3 alkyl, or
- Ci -3 alkyl group wherein each methylene group of up to two fluorine atoms and each methyl group may be substituted with up to three fluorine atoms,
- R 3 is a group of the general formula V
- R 3 - 1 (a) H, F, Cl, Br, -NH2, d -3 alkyl-NH-, (Ci -3 alkyl) 2 N-, H 3 CC (O) -NH-, - CN, -OH,
- Ci -3 alkyl a Ci -3 alkyl, or Ci -3 alkyl-O- group wherein each methylene group of up to two fluorine atoms and each methyl group with up to three fluorine atoms is substituted,
- R 3 - 3 - 1 - 1 independently
- R 3 - 3 - 1 - 2 are independent of each other
- R 32 and R 33 together with the carbon atoms to which they are attached form a monounsaturated 5-membered or mono- or diunsaturated 6-membered heterocycle, an aryl or heteroaryl group, wherein
- heterocycles may contain a carbonyl, thiocarbonyl or cyanoimino group adjacent to a nitrogen atom, and
- C 4 alkyl or C 3-6 cycloalkyl group may optionally be substituted on a nitrogen atom by a C 4 alkyl or C 3-6 cycloalkyl group and additionally
- Ci -4 alkyl optionally additionally on a carbon atom by a Ci -4 alkyl, C 3 _ 6 cycloalkyl group or amino group may be substituted,
- R 4 is H or d -3 -alkyl
- R 5 is H or d -3 -alkyl
- R 6 (a) H, (b) d-6-alkyl, C 3-6 -cycloalkyl, aryl, heteroaryl, phenyl-CH 2 -, with a radical
- R 6 1 may be substituted, or
- R 6 - 1 is halogen, HO- or d -6- alkyl-O-,
- Another embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formula I in which X, R 1 , R 2 and R 3 are defined as mentioned above under the first embodiment and
- A represents CH 2 or C (O)
- a further embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formula I in which A, R 1 , R 2 and R 3 are defined as mentioned above under the first embodiment and
- X is a linker selected from the group consisting of means
- a further embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formula I in which A, R 1 , R 2 and R 3 are defined as mentioned above under the first embodiment and
- Another embodiment of the present invention resides in the compounds of the above-mentioned conventional formula II, in which AA, XX ,, RR 22 and R 3 are defined as mentioned above under the first embodiment, and
- R 1 is a group selected from
- Another embodiment of the present invention resides in the compounds of the above-mentioned conventional formula II, in which AA, XX ,, RR 22 and R 3 are defined as mentioned above under the first embodiment, and
- R 1 is a group selected from
- Another embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formula I in which A, X, R 2 and R 3 are defined as mentioned above under the first embodiment and
- R 1 is a group selected from
- Another embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formula I in which A, X, R 1 and R 3 are as defined above in the first embodiment and R 2 is a hydrogen atom,
- Another embodiment of the present invention is the compounds of the above general formula I in which A, X, R 1 and R 2 are defined as mentioned above in the first embodiment, and
- R 3 is a group of the general formula V
- R 3 - 1 (a) H, F, Cl, Br, -NH2, Ci -3 -alkyl-NH-, (Ci -3 alkyl) 2 N-, H 3 CC (O) -NH -, - CN, -OH,
- Ci -3 alkyl a Ci -3 alkyl, or Ci -3 alkyl-O-group wherein each methylene group with up to two fluorine atoms and each methyl group with up to three fluorine atoms is substituted,
- Heterocycle which is substituted on a nitrogen atom with a radical R 3 - 3 - 1 - 1 and on a carbon atom with one or two radicals R 3 - 3 - 1 - 2 , or
- heterocycles mentioned above under (d) are linked via a carbon atom or a nitrogen atom, and may contain a carbonyl, sulfonyl or carbimino group adjacent to a nitrogen atom,
- p 3 . 3 . i . i are independently (a) H, d-4 alkyl, C 3 - 6 cycloalkyl, or
- R 32 and R 33 together with the carbon atoms to which they are attached form a monounsaturated 5-membered or mono- or diunsaturated 6-membered heterocycle, an aryl or heteroaryl group, wherein
- heterocycles may contain a carbonyl, thiocarbonyl or cyanoimino group adjacent to a nitrogen atom, and
- C 4 alkyl or C 3-6 cycloalkyl group may optionally be substituted on a nitrogen atom by a C 4 alkyl or C 3-6 cycloalkyl group and additionally
- Ca- ⁇ -cycloalkyl or amino group may be substituted
- R 6-1 may be substituted, or (c) a d -3 -alkyl group in which each methylene group is substituted with up to two fluorine atoms and each methyl group is substituted with up to three fluorine atoms, and
- 6.1 mean halogen, HO- or d -6- alkyl-O-, their tautomers, their diastereomers, their enantiomers, their hydrates, their mixtures and their salts, and the hydrates of the salts, in particular their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids or bases.
- Another embodiment of the present invention is the compounds of the above general formula I in which A, X, R 1 and R 2 are defined as mentioned above in the first embodiment, and
- R 3 is a group of the general formula V
- R 3 - 1 (a) H, F, Cl, Br, -OH,
- Ci -3 alkyl a Ci -3 alkyl, or Ci -3 alkyl-O- group wherein each methylene group of up to two fluorine atoms and each methyl group with up to three fluorine atoms is substituted,
- R 3 2 and R 3 3 together with the carbon atoms to which they are attached, a monounsaturated 5-membered or a mono- or diunsaturated 6-membered heterocycle, form an aryl or heteroaryl group, wherein
- heterocycles may contain a carbonyl, thiocarbonyl or cyanoimino group adjacent to a nitrogen atom, and
- C 4 alkyl or C 3-6 cycloalkyl group may optionally be substituted on a nitrogen atom by a C 4 alkyl or C 3-6 cycloalkyl group and additionally
- Ci -4 alkyl optionally additionally on a carbon atom by a Ci -4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl or amino group may be substituted,
- Another embodiment of the present invention is the compounds of the above general formula I in which A, X, R 1 and R 2 are defined as mentioned above in the first embodiment, and
- Another embodiment of the present invention is the compounds of the above general formula I in which A, X, R 1 and R 2 are defined as mentioned above in the first embodiment, and
- R 3 is a group of the general formula V
- R 32 and R 33 together with the carbon atoms to which they are attached form a monounsaturated 5-membered heterocycle, wherein
- heterocycles are a carbonyl adjacent to one
- Ci_ 3 alkyl or C 3-6 cycloalkyl group optionally in addition to a nitrogen atom by a Ci_ 3 alkyl or C 3-6 cycloalkyl group may be substituted and
- Ci -3 alkyl optionally additionally on a carbon atom by a Ci -3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl or amino group may be substituted,
- Another embodiment of the present invention is the compounds of the above general formula I in which A, X, R 1 and R 2 are defined as mentioned above in the first embodiment, and a group selected from
- Another embodiment of the present invention is the compounds of the above general formula I in which A, X, R 1 and R 2 are defined as mentioned above in the first embodiment, and
- R 3 - 3 - 1 (a) H or
- R 3 - 3 - 1 - 1 independently
- Another embodiment of the present invention is the compounds of the above general formula I in which A, X, R 1 and R 2 are defined as mentioned above in the first embodiment, and
- a further embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formula I, in which
- A represents CH 2 or C (O)
- R 1 is a group selected from
- AIs very particularly preferred compounds of the above general formula I may be mentioned, for example, the following compounds:
- the compounds of the invention including their salts, in which one or more hydrogen atoms, for example one, two, three, four or five hydrogen atoms, are replaced by deuterium.
- 3 alkyl Ci The term (including those which are part of other groups) are meant branched and unbranched alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, by the term “C 4 alkyl” are meant branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms and the term “C 1-6 -alkyl” means branched and unbranched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, / so-propyl, n-butyl, / so-butyl, sec-butyl, te / f-butyl, pentyl, neopentyl or n-hexyl.
- the abbreviations Me, Et, n-Pr, / -Pr, n-Bu, / -Bu, t-Bu, etc. are also used for the abovementioned groups.
- the definitions of propyl and butyl include all conceivable isomeric forms of the respective radicals.
- propyl includes n-propyl and / so-propyl
- butyl includes / so-butyl, sec-butyl and te / f-butyl, etc.
- C 1-3 -alkylene (even if they are part of other radicals) is understood to mean branched and unbranched alkylene groups having 1 to 3 carbon atoms. For example: methylene, ethylene, propylene, 1-methylethylene. Unless otherwise specified, the definition of propylene encompasses all conceivable isomeric forms of the respective radicals of the same carbon number. For example, propyl also includes 1-methylethylene.
- C 0 alkylene means a bond
- C 2 - 4 -alkylene (including those which are part of other radicals) are understood to mean branched and unbranched alkylene groups having 2 to 4 carbon atoms.
- propylene and butylene include all conceivable isomeric forms of the respective radicals of the same carbon number.
- propylene also includes 1-methylethylene and butylene includes 1-methylpropylene, 1, 1-dimethyl ethylene, 1, 2-dimethylethylene.
- C 2 - 4 -alkynyl (including those which are part of other radicals) are understood to mean branched and unbranched alkynyl groups having 2 to 4 carbon atoms, provided they have at least one triple bond. Examples include: ethynyl, propynyl, butynyl. Unless otherwise stated, the definitions of propynyl and butynyl include all conceivable isomeric forms of the respective radicals. For example, propynyl includes 1-propynyl and 2-propynyl, butinyl includes 1-, 2- and 3-butynyl, 1-methyl-1-propynyl, 1-methyl-2-propynyl, etc.
- Cs-e-cycloalkyl (including those which are part of other radicals) are meant cyclic alkyl groups having 3 to 6 carbon atoms. Examples include: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl. Unless otherwise stated, the cyclic alkyl groups may be substituted with one or more radicals selected from the group consisting of methyl, ethyl, iso-propyl, te / f-butyl, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine.
- C 5-6 -cycloalkenyl means cyclic alkylene groups having 5 to 6 carbon atoms which contain an unsaturated bond. Examples include: cyclopentenyl or cyclohexenyl. Unless otherwise stated, the cyclic alkylene groups may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of methyl, ethyl, iso-propyl, tert-butyl, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine.
- heterocyclyl or “heterocycle”, unless otherwise specified in the definitions, means stable 5-, 6- or 7-membered monocyclic or 8-, 9-, 10- or 11-membered bicyclic heterocyclic ring systems which in at least one ring form no aromatic ring system and in addition to carbon atoms can carry one to four heteroatoms, which are selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur. Both nitrogen atoms and also can
- Sulfur atoms may optionally be oxidized and nitrogen atoms may be quaternized.
- the heterocyclic ring may contain one or two carbonyl, thiocarbonyl or cyanimino groups adjacent to a nitrogen atom.
- the above-mentioned heterocycles can via a carbon atom or via a nitrogen atom with the be linked to the remaining molecule.
- heterocycles may be substituted by one or more radicals selected from the group consisting of:
- d- 6 alkyl preferably Ci -3 alkyl, more preferably ethyl, methyl, isopropyl or te / f-butyl,
- Examples include, but are not limited to, azetidine, oxetane, thietane, thietandioxide, tetrahydrofuran, dihydrofuran, dioxalane, imidazolidine, imidazoline, imidazolidinone, dihydroimidazolone, oxazoline, oxazolidine, oxazolidinone, pyrrolidines, dihydropyrazole, pyrrolidine, pyrroline , Morpholine, tetrahydropyridine, dihydropyran, tetrahydropyran, dioxane, piperazine, piperidine, piperazinone, piperidinone, pyran, thiomorpholine-S-oxide, thiomorpholine-S-dioxide, thiomorpholine, dihydrooxazine, morpholinedione, morpholinethione, perhydrothiazine dioxide,
- aryl (even if they are part of other radicals) are understood to mean monocyclic aromatic ring systems having 6 carbon atoms or bicyclic aromatic ring systems having 10 carbon atoms. For example, phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl be mentioned; preferred aryl radical is phenyl. Unless otherwise stated, the aromatics may be substituted with one or more radicals selected from the group consisting of:
- d- 6 alkyl preferably Ci -3 alkyl, more preferably ethyl, methyl, isopropyl or te / f-butyl,
- heteroaryl is understood as meaning stable five- or six-membered heterocyclic aromatics or 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl rings which may contain one, two or three heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen in each ring and additionally contain as many conjugated double bonds that an aromatic system is formed.
- heteroaryl is understood as meaning stable five- or six-membered heterocyclic aromatics or 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl rings which may contain one, two or three heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen in each ring and additionally contain as many conjugated double bonds that an aromatic system is formed.
- 9- or 10-membered bicyclic heteroaryl rings include, but are not limited to, indole, isoindole, indazole, indolizine, benzofuran, benzthiophene, benzimidazole, benzoxazole, benzthiazole, benztriazole, benzisoxazole, benzisothiazole, quinoline, isoquinoline, Cinnoline, phthalazine, quinoxaline, quinazoline, pyridopyrimidine, pyridopyrazine, pyridopyridazine, pyrimidopyrimidine, pteridine, purine, quinolizine, benzoxazolecarbonitrile, quinoline, isoquinoline, quinolizine, pteridine, purine, quinolizine, benzoxazole-carbonitrile.
- heteroaryls mentioned above may be substituted by one or more radicals selected from the group consisting of:
- d- 6 alkyl preferably Ci -3 alkyl, more preferably ethyl, methyl, isopropyl or te / f-butyl,
- Bicyclic heteroaryl rings may preferably be substituted in the phenyl radical.
- halogen is understood as meaning fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms.
- Compounds of general formula I may have acid groups, mainly carboxyl groups, and / or basic groups such as amino functions. Compounds of general formula I can therefore be used as internal salts, as salts with pharmaceutically usable inorganic acids such as hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or organic acids such for example malic acid, succinic acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, mandelic acid, lactic acid, tartaric acid or citric acid or as salts with pharmaceutically usable bases such as alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, for example sodium hydroxide or potassium hydroxide, or carbonates, ammonia, zinc or ammonium hydroxides or organic amines such as diethylamine, triethylamine, ethanolamine, diethanol
- the compounds of the invention may exist as racemates if they possess only one chiral element, but they may also be present as pure enantiomers, i. in (R) or (S) form.
- the application also includes the individual diastereomeric antipode pairs or mixtures thereof, which are present when more than one chirality element is present in the compounds of general formula I, as well as the individual optically active enantiomers which make up the racemates mentioned.
- the invention relates to the respective compounds optionally in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, in the form of tautomers and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable.
- the invention further provides a process for the preparation of the compounds of general formula I, wherein the substituents have the abovementioned meaning.
- the final product can be further derivatized, e.g. by manipulation of the substituents.
- manipulations may be those well known to those skilled in the art such as, but not limited to, oxidation, reduction, alkylation, acylation, and hydrolysis.
- Protected remains are protected. These protecting groups can be cleaved again at a suitable stage within the reaction sequence by methods known to those skilled in the art (PGM Wuts, TW Greene “Greene 's protective groups in organic synthesis", 4th ed., Wiley Interscience).
- the compounds of this invention may be prepared according to the illustrated schemes and specific examples or corresponding modifications thereof, using known and / or available starting materials, reagents and conventional synthetic methods. Of these reactions, it is also possible to use modifications which are known to a person skilled in the art but are not described in detail here.
- a compound of general formula I in which A, R 1 , R 2 and R 3 are as defined above and X is a linker of formula (He) can be prepared by coupling an amine of general formula (1-1) in which A, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are defined as mentioned above, with a carboxylic acid of the general formula (1-2) in which R 3 is defined as mentioned above with the addition of common peptide coupling reagents and a base in an inert solvent (see, for example, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 2).
- Suitable coupling reagents are 1 / - / - benzotriazol-1-yl-oxy-tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIC), ethyl- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide, (1H-Benzotriazol-1-yl) - ⁇ /, ⁇ / - ⁇ /, ⁇ / -tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU) or tetrafluoroborate (TBTU) or 1 / - / - benzotriazole-1-yl-oxy-tris - (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP) can be used.
- DCC dicyclohexylcarbodiimide
- DI di
- the activation of the carboxyl group can alternatively also be carried out via the acid anhydride or acid chloride by methods which are known to the person skilled in the art.
- auxiliary bases for the coupling of the activated carboxyl function with a suitable amine for example, triethylamine, ethyldiisopropylamine, morpholine or other tertiary amine bases can be used.
- the Cbz protecting group may be removed by standard methods known to those skilled in the art.
- the reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence of a catalyst, preferably palladium on carbon, at room temperature in a hydrogen atmosphere under elevated pressure.
- a catalyst preferably palladium on carbon
- the activation of the carboxyl group takes place via a corresponding acid anhydride or acid chloride.
- the reaction is generally carried out in inert solvents in the presence of a base, preferably in a temperature range from room temperature to reflux of the solvent at atmospheric pressure.
- the reaction starts with an aromatic compound of the general formula (4-1), in which R 3 is defined as mentioned above, which under Friedel-Crafts conditions with a succinic anhydride derivative of the general formula (4-2), in the R 4 and R 5 are defined as mentioned above, and a Lewis acid is reacted in an inert solvent.
- the reaction is preferably carried out in a temperature range from 0 ° C. to the reflux of the solvent under atmospheric pressure.
- the reaction is generally carried out in inert solvents in the presence of a base, preferably in a temperature range from -78 ° C to the reflux of the solvent at normal pressure.
- bases are tertiary amine bases, e.g. Triethylamine or diisopropylethylamine, or also alkali metal carbonates, such as e.g. Cesium carbonate, potassium carbonate or sodium carbonate.
- alkali metal carbonates such as e.g. Cesium carbonate, potassium carbonate or sodium carbonate.
- inert solvents xylene, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethoxyethane, toluene, benzene, 1,4-dioxane or acetonitrile can be used.
- inert solvents xylene, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethoxyethane, toluene, benzene, 1,4-dioxane or acetonitrile can be used.
- Suitable bases are tertiary amine bases, for example triethylamine or diisopropylethylamine, or else alkali metal carbonates, for example cesium carbonate, potassium carbonate or sodium carbonate.
- the compounds of the general formula (7-3) in which R 1 and R 2 are defined as mentioned above can be hydrogenated with a catalyst and hydrogen in a temperature range from room temperature to reflux of the solvent at elevated pressure.
- Particularly preferred is the use of Raney nickel in ethanolic ammonia in a 3 bar hydrogen atmosphere at 50 0 C.
- Ethyl- (3-dimethylamino-propyl) -carbodiimide O- (1 / - / - benzotriazol-1-yl) - ⁇ /, ⁇ / - ⁇ /, ⁇ / -tetra-methyluronium hexafluorophosphate (HBTU) or tetrafluoroborate (TBTU) or 1 H-benzotriazol-1-yl-oxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP).
- the activation of the carboxyl group takes place via a corresponding acid anhydride or acid chloride.
- the reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence of a base, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at atmospheric pressure.
- novel compounds of general formula I according to the invention may contain one or more chiral centers. For example, if there are two centers of chirality, then the compounds may be in the form of two diastereomeric antipode couples occur.
- the invention includes the individual isomers as well as their mixtures. The separation of the respective diastereomers succeeds on the basis of their different physicochemical properties, for example by fractional crystallization from suitable solvents, by high-pressure liquid or column chromatography using chiral or preferably achiral stationary phases.
- racemates which contain a basic or acidic function can also be resolved via the diastereomeric, optically active salts which, when reacted with an optically active acid, for example (+) - or (-) - tartaric acid, (+) - or (-) ) -Diacetyltartaric acid, (+) - or (-) - monomethyltartrate or (+) - or (-) - camphorsulfonic acid, or an optically active base, for example with (R) - (+) - l-phenylethylamine, ( S) - (-) - l-phenylethylamine or (S) -brucine.
- an optically active acid for example (+) - or (-) - tartaric acid, (+) - or (-) ) -Diacetyltartaric acid, (+) - or (-) - monomethyltartrate or (+) - or (-) - camphorsulfonic acid, or an optical
- each of the optically active salts is dissolved in water, carefully neutralized with a base such as sodium carbonate or potassium carbonate, or with a suitable acid, for example with dilute hydrochloric acid or aqueous methanesulfonic acid, thereby giving the corresponding free compound in the (+) - or ( -) - Form received.
- a base such as sodium carbonate or potassium carbonate
- a suitable acid for example with dilute hydrochloric acid or aqueous methanesulfonic acid
- novel compounds of the general formula I and their physiologically tolerated salts have valuable pharmacological properties which are based on their selective CGRP antagonistic properties decline.
- Another object of the invention are these compounds containing drugs, their use and their preparation.
- the above new compounds and their physiologically acceptable salts have CGRP antagonistic properties and show good affinities in CGRP receptor binding studies.
- the compounds have CGRP antagonist properties in the pharmacological test systems described below.
- SK-N-MC cells are cultured in "Dulbecco's modified Eagle Medium”. The medium of confluent cultures is removed. The cells are washed twice with PBS buffer (Gibco 041-04190 M), removed by addition of PBS buffer, mixed with 0.02% EDTA, and isolated by centrifugation. After resuspension in 20 ml Balanced Salts Solution [BSS (in mM): NaCl 120, KCl 5.4, NaHCO 3 16.2, MgSO 4 0.8, NaHPO 4 1.0, CaCl 2 1.8, D-glucose 5.5, HEPES 30, pH 7.40]. The cells are centrifuged twice at 100 xg and resuspended in BSS. After determining the number of cells, the cells are homogenized using an Ultra-Turrax and centrifuged for 10 minutes at 3000 xg. Of the
- the homogenate is diluted 1:10 with assay buffer (50 mM Tris, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl 2 , 1 mM EDTA, pH 7.40) and homogenized for 30 seconds with an Ultra-Turrax. 230 ⁇ l of the homogenate are stirred for 180 minutes at room temperature 50 pM 125 I-iodotyrosyl-calcitonin gene-related peptides (Amersham) and increasing concentrations of the test substances are incubated in a total volume of 250 ⁇ l. Incubation is terminated by rapid filtration through polyethyleneimine (0.1%) treated GF / B glass fiber filters using a cell harvester. The protein bound radioactivity is determined using a gamma counter. Non-specific binding is defined as the bound radioactivity after the presence of 1 ⁇ M human CGRP-alpha during the incubation.
- assay buffer 50 mM Tris, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl 2
- concentration-binding curves The analysis of the concentration-binding curves is carried out by means of a computer-aided nonlinear curve fitting.
- SK-N-MC cells (1 million cells) are washed twice with 250 ⁇ l of incubation buffer (Hanks ' HEPES, 1 mM 3-isobutyl-1-methylxanthine, 1% BSA, pH 7.4) and at 37 ° C for 15 minutes pre-incubated. After addition of CGRP (10 ⁇ l) as agonist in increasing concentrations (10 11 to 10 6 M) or additionally of substance in 3 to 4 different concentrations is incubated again for 15 minutes.
- Intracellular cAMP is then extracted by addition of 20 ⁇ l of 1 M HCl and centrifugation (2000 xg, 4 ° C for 15 minutes). The supernatants are frozen in liquid nitrogen and stored at 20 0 C.
- the cAMP contents of the samples are determined by means of radioimmunoassay (Amersham) and the pA 2 values of antagonistic substances are determined graphically.
- the compounds of the invention show in the described in v / fr-o test model CGRP antagonistic properties in a dose range between 10 12 to 10 5 M. INDICATIONS
- the compounds according to the invention and their salts with physiologically tolerated acids are thus suitable for the acute and prophylactic treatment of headaches, in particular migraine, cluster headache and tension-type headaches.
- the compounds according to the invention also have a positive influence on the following diseases: non-insulin-dependent diabetes mellitus ("NIDDM”), cardiovascular diseases, morphine tolerance, Clostridium toxin-related diarrheal diseases, skin disorders, especially thermal and radiation-related skin damage including sunburn, skin, prurigo, pruriginous toxidermias as well as severe itching, inflammatory diseases, eg Inflammatory joint diseases (osteoarthritis, rheumatoid arthritis, neurogenic arthritis), generalized soft tissue rheumatism (fibromyalgia), neurogenic inflammation of the oral mucosa, inflammatory lung disease, allergic rhinitis, asthma, COPD, diseases with an overshooting
- NIDDM non-insulin-dependent diabetes mellitus
- cardiovascular diseases e.g.,
- Vascular dilation and consequent reduced tissue perfusion e.g. Shock and sepsis, chronic pain disorders, e.g. diabetic neuropathies, neuropathies induced by chemotherapy, HIV-induced neuropathies, postherpetic neuropathies by tissue trauma-induced neuropathies, trigeminal neuralgia, temporomandibular dysfunctions, CRPS (complex regional pain
- the compounds according to the invention have a soothing effect on pain conditions in general.
- the symptoms of menopausal hot flushes of estrogen-deficient women and of hormone-treated prostate carcinoma patients and castrates caused by vasodilation and increased blood flow are influenced preventively and acutely therapeutically by the CGRP antagonists of the present application, whereby this therapeutic approach is distinguished from side effect poverty before hormone substitution.
- the compounds according to the invention are preferably suitable for the acute and prophylactic treatment of migraine and cluster headache, for the treatment of irritable bowel syndrome (IBS) and for the preventive and acute therapeutic treatment of hot flushes of estrogen-deficient women.
- the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently by intravenous or subcutaneous administration 0.0001 to 3 mg / kg body weight, preferably 0.01 to 1 mg / kg body weight, and by oral, nasal or inhalative administration 0.01 to 10 mg / kg body weight, preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight, one to three times daily.
- CGRP antagonists or / and CGRP-release inhibitors are in addition to a conventional hormone substitution, it is recommended to reduce the dosages given above, the dosage then being 1/5 of the lower limits specified above up to 1/1 of the above may be upper limits.
- Another object of the invention is the use of the compounds of the invention as valuable tools for the generation and purification (affinity chromatography) of antibodies and, after appropriate radioactive labeling, for example by tritiation of suitable precursors, for example by catalytic hydrogenation with trithium or replacement of halogen atoms by tritium , in RIA and ELISA assays, and as diagnostic and analytical tools in neurotransmitter research.
- agents include antiemetics, prokinetics, neuroleptics, antidepressants, neurokinin antagonists, anticonvulsants, histamine H1 receptor antagonists, ⁇ -blockers, ⁇ -agonists and ⁇ -antagonists, ergot alkaloids, weak analgesics, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, corticosteroids, calcium Antagonists, 5-HT-i B / i D agonists or other antimigraine agents, which together with one or more inert customary carriers and / or diluents, for example corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, Water, water / ethanol, water / - glycerol, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethylcellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures in common
- the non-steroidal anti-inflammatory drugs aceclofenac, acemetacin, acetylsalicylic acid, acetaminophen (paracetamol), azathioprine, diclofenac, diflunisal, fenbufen, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, leflunomide, lornoxicam, mefenamic acid are thus used as further active substances , Naproxen, phenylbutazone, piroxicam, sulfasalazine, zomepirac or their pharmaceutically acceptable salts, as well as meloxicam and other selective COX2 inhibitors, such as rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib and celecoxib, as well as substances which inhibit earlier or later steps in prostaglandin. Inhibit synthesis
- CGRP antagonists with vanilloid receptor antagonists e.g. VR-1 antagonists, glutamate receptor antagonists, e.g. mGlu5 receptor antagonists, mGlui receptor antagonists, iGlu5 receptor antagonists, AM receptor PA antagonists, purine receptor blockers, such as e.g. P2X3 antagonists, NO synthase inhibitors, e.g. iNOS inhibitors, calcium channel blockers, e.g. PQ-type blockers, N-type blockers, potassium channel openers, e.g. KCNQ channel openers, sodium channel blockers, e.g. PN3 channel blockers, NMDA receptor antagonists, acid-sensing ion channel antagonists, e.g.
- bradykinin receptor antagonists such as e.g. B1 receptor antagonists, cannabinoid receptor agonists, e.g. CB2 agonists, CB1 agonists, somatostatin receptor agonists, e.g. sst2 receptor agonists are given.
- the dose for these active substances is expediently 1/5 of the usually recommended lowest dosage up to 1/1 of the normally recommended Dosage, so for example 20 to 100 mg Sumatriptan.
- the compounds according to the invention may be administered either alone or optionally in combination with other active substances for the treatment of migraine intravenously, subcutaneously, intramuscularly, intraarticularly, intrarectally, intranasally, by inhalation, topically, transdermally or orally, in particular aerosol formulations being suitable for inhalation.
- the combinations may be administered either simultaneously or sequentially.
- Suitable application forms are, for example, tablets, capsules, solutions, juices, emulsions or inhalable powders or aerosols.
- the proportion of the pharmaceutically active compound (s) in each case in the range of 0.1 to 90 wt .-%, preferably 0.5 to 50 wt .-% of the total composition, i. in amounts sufficient to achieve the above dosage range.
- Oral administration may be in the form of a tablet, as a powder, as a powder in a capsule (e.g., hard gelatin capsule), as a solution or suspension.
- the active substance combination can be carried out as a powder, as an aqueous or aqueous-ethanolic solution or by means of a propellant gas formulation.
- compositions are preferably characterized by the content of one or more compounds of the formula I according to the above preferred embodiments.
- Corresponding tablets can be prepared, for example, by mixing the active substance (s) with known auxiliaries, for example inert diluents, such as
- the tablets can also consist of several layers.
- Coated tablets can accordingly be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents customarily used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
- the core can also consist of several layers.
- the dragee sheath to achieve a depot effect of several layers may consist of the above mentioned in the tablets excipients can be used.
- Juices of the active compounds or active compound combinations according to the invention may additionally contain a sweetening agent, such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar, and a taste-improving agent, e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract. They may also contain suspending aids or thickeners, such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
- a sweetening agent such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar
- a taste-improving agent e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract.
- suspending aids or thickeners such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
- the capsules containing one or more active ingredients or combinations of active substances can be prepared, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as lactose or sorbitol, and encapsulating them in gelatine capsules.
- suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with suitable carriers, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
- auxiliaries for example, water, pharmaceutically acceptable organic solvents such as paraffins (eg petroleum fractions), oils of vegetable origin (eg peanut or sesame oil), mono- or polyfunctional alcohols (eg ethanol or glycerol), excipients such as natural minerals (eg kaolin, Clays, talc, chalk) synthetic minerals (eg finely divided silicic acid and silicates), sugars (eg pipe, milk and dextrose) emulsifiers (eg lignin, liquors, methylcellulose, starch and polyvinylpyrrolidone) and lubricants (eg magnesium stearate, talc, Stearic acid and sodium lauryl sulfate).
- paraffins eg petroleum fractions
- oils of vegetable origin eg peanut or sesame oil
- mono- or polyfunctional alcohols eg ethanol or glycerol
- excipients such as natural minerals (eg kaolin, Clays, talc, chalk) synthetic
- the tablets may, of course, besides the abovementioned excipients also contain additives such as sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various adjuvants such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like. Further, lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc may be used for tableting. In the case of aqueous suspensions, the active ingredients may be added to the abovementioned excipients with various flavor enhancers or dyes.
- additives such as sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various adjuvants such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like. Further, lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc may be used for tableting.
- the active ingredients may be added to the abovementioned excipients with various flavor enhancers or dyes.
- the compounds of the formula I are administered by inhalation, it is particularly preferred if the administration takes place once or twice daily.
- the compounds of the formula I must be provided in inhalable dosage forms. Suitable inhalable dosage forms are inhalable powders, propellant-containing metered-dose inhalers or propellant-free inhalable solutions which, if appropriate, are present in admixture with conventional physiologically compatible excipients.
- propellant-free inhalable solutions also includes concentrates or sterile, ready-to-use inhalable solutions.
- the administration forms which can be used in the context of the present invention will be described in detail in the following part of the description.
- the acid, base and salt solutions used in the workup of the reaction solutions are aqueous systems of the indicated concentrations.
- silica gel from Millipore MATREX, T'M M , 35 to 70 ⁇ m.
- HPLC data are collected under the parameters listed below and using the listed columns:
- solvent A water (with 0.1% formic acid)
- Solvent B acetonitrile (with 0.1% formic acid)
- Solvent B acetonitrile (with 0.1% NH 4 OH) (the percentage data refer to the total volume)
- Preparative HPLC purifications generally use the same gradients used in the collection of analytical HPLC data.
- the collection of products is mass-controlled, the product-containing fractions are combined and freeze-dried.
- the organic phase was extracted by shaking with potassium carbonate solution, the aqueous phase separated, acidified with 5 M HCl solution and stirred for 30 minutes with gentle cooling.
- the solid product was filtered off with suction, recrystallized from ethanol and concentrated i.vac. dried.
- Step 1 4- (Cyclopropanecarbonyl-amino) -3-methyl-benzoic acid methyl ester
- Step 2 4- (Cyclopropanecarbonyl-amino) -3-methyl-5-nitro-benzoic acid methyl ester
- Step 3 S-Amino ⁇ -propyl-carbonic-amino-vinyl-4-methyl-benzoate
- Step 5 2-Cyclopropyl-7-methyl-1 / - / - benzimidazole-5-carboxylic acid
- Step 1
- Example 9 3-Amino-4-chloro-2 - ((diethylamino) methyl) - ⁇ / - (2-oxo-2- (2'-oxo-1, 1 ', 2', 3-tetrahydrospiro [indene benzamide -2,3'-pyrrolo [2,3-b] pyridin] -5-ylamino) ethyl)
- Composition 1 capsule for powder inhalation contains: active ingredient 1.0 mg lactose 20.0 mg
- the active substance is ground to the particle size required for inhalation.
- the ground active substance is mixed homogeneously with the milk sugar.
- the mixture is filled into hard gelatin capsules.
- Composition 1 stroke contains: active ingredient 1.0 mg
- the active ingredient and benzalkonium chloride are dissolved in water and filled into Respimat ® cartridges.
- Example III Inhalation solution for nebulizers containing 1 mg of active ingredient
- 1 vial contains:
- Active ingredient 0 .1 g sodium chloride 0 .18 g
- Composition 1 stroke contains:
- micronized drug is homogeneously suspended in the mixture of lecithin and propellant.
- the suspension is filled into a pressure vessel with metering valve.
- the active ingredient and the excipients are dissolved in water and filled into a corresponding container.
- composition Active substance 100 mg
- Dissolve polysorbate 80 sodium chloride, monopotassium dihydrogen phosphate and disodium hydrogen phosphate in water for injections (WfI); Add human serum albumin; Dissolve active ingredient with heating; fill with WfI on batch volume; fill in ampoules.
- Dissolve mannitol in water for injections WfI
- WfI water for injections
- Add human serum albumin Dissolve active ingredient with heating
- fill with WfI on batch volume to fill in vials; freeze-dry.
- Polysorbate 80 Tween 80 20 mg Mannitol 200 mg
- Preparation Dissolve polysorbate 80 and mannitol in water for injections (WfI); fill in ampoules.
- Dissolve mannitol in water for injection WfI
- WfI water for injection
- Human serum albumin Dissolve active ingredient with heating
- WfI on batch volume Fill into ampoules under nitrogen fumigation.
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Abstract
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue CGRP-Antagonisten der allgemeinen Formel (I) in der A, X, R1, R2 und R3 wie nachstehend erwähnt definiert sind, deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Description
NEUE VERBINDUNGEN
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue CGRP-Antagonisten der allgemeinen Formel I
in der A, X, R1, R2 und R3 wie nachstehend erwähnt definiert sind, deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten in einer ersten Ausführungsform
A CH2, C(O) oder SO2,
X einen Linker der Formeln IIa bis Hf
RD RD
N ^* ^Y * N ^'N\
R4 (Md), R4 (Me) oder R4 (Mf),
R1 eine Gruppe der allgemeinen Formel IHa oder IHb
(MIa) oder (MIb) und
R2 H oder C1-3-Alkyl, oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der allgemeinen Formeln IVa bis IVc
(IVa) (IVb) oder (IVc)
U C-R1 1 oder N,
N-R1 ' oder O,
,1.1 unabhängig voneinander
(a) Halogen, d-3-Alkyl, OH, CN, -O-d-3-Alkyl, -C(O)-O-d-3-Alkyl, -C(O)-d-3-Alkyl,
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
»1.2 unabhängig voneinander
(a) H oder
(b) C1-3-Alkyl,
R1-3 (a) H,
(b) F, -CN, -CO2-R6 oder
(c) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen
und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert sein kann,
R3 eine Gruppe der allgemeinen Formel V
R3-1 (a) H, F, Cl, Br, -NH2, d-3-Alkyl-NH-, (Ci-3-Alkyl)2N-, H3C-C(O)-NH-, -CN, -OH,
(b) d-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Ci-3-Alkyl-O-, Ci-3-Alkyl-S-,
(c) eine Ci-3-Alkyl- oder Ci-3-Alkyl-O-gruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
,3.2 H2N-, (Ci-4-Alkyl)-NH-, (Ci-4-Alkyl)2N- oder -OH,
R3-3 F, Cl, Br oder eine R3-3/l-Ci-3-Alkylengruppe,
R3-3-1 (a) H,
(b) C3-6-Cycloalkyl, C5-6-Cycloalkenyl,
(C) (R3-3-1 1)2N-,
(d) einen gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- oder θ-gliedrigen Heterocyclus, der an einem Stickstoffatom mit einem Rest R3-3-1-1 und an einem Kohlenstoff atom mit einem oder zwei Resten R3-3-1-2 substituiert ist, oder
(e) eine Heteroarylgruppe, die an einem oder zwei Kohlenstoffatomen mit einem Rest R3-3-1-2 substituiert ist,
R3-3-1-1 unabhängig voneinander
(a) H, d-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl,
(b) Heterocyclyl,
(c) Aryl-C0-3-alkylen oder Heteroaryl-C0-3-alkylen,
R3-3-1-2 unabhängig voneinander
(a) H, F, Ci-3-Alkyl, -CN, -OH, -O-Ci-3-Alkyl, -CO(O)R6, H2N-, (Ci-4-Alkyl)-NH-,
- A -
(C1-4-Alkyl)2N-,
(b) Phenyl oder Phenyl-CH2-,
(c) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, oder
R32 und R33 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen einfach ungesättigten 5-gliedrigen oder einen einfach oder zweifach ungesättigten 6-gliedrigen Heterocyclus, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe bilden, wobei
die voranstehend erwähnten Heterocyclen eine Carbonyl-, Thiocarbonyl oder Cyaniminogruppe benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten können, und
gegebenenfalls zusätzlich an einem Stickstoffatom durch eine d-4-Alkyl- oder C3-6-Cycloalkylgruppe substituiert sein können und
gegebenenfalls zusätzlich an einem Kohlenstoffatom durch eine Ci-4-Alkyl-, C3_6-Cycloalkyl- oder Aminogruppe substituiert sein können,
R4 H oder d-3-Alkyl,
R5 H oder d-3-Alkyl,
R6 (a) H, (b) d-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Phenyl-CH2-, die mit einem Rest
R6 1 substituiert sein können, oder
(c) eine d-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, und
R6-1 Halogen, HO- oder d-6-Alkyl-O-,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen X, R1, R2 und R3 wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und
A CH2 oder C(O) bedeutet,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen A, R1, R2 und R3 wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und
X ein Linker ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
bedeutet,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen A, R1, R2 und R3 wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und
ein Linker ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
oder bedeutet,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren
physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen ddeerr oobbiiggeenn aallllggeemmeeiinneenn FFoorrmmeell II,, iinn ddeenneenn AA,, XX,, RR22 und R3 wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
R1 1 unabhängig voneinander
(a) Halogen, C1-3-Alkyl, -OH, -O-Ci-3-Alkyl,
(b) eine C-ι-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, und
R1 2 unabhängig voneinander
(a) H oder
(b) CH3 bedeuten,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren
physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen ddeerr oobbiiggeenn aallllggeemmeeiinneenn FFoorrmmeell II,, iinn ddeenneenn AA,, XX,, RR22 und R3 wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
R ,1.1 unabhängig voneinander
(a) F, CH3, -OH, -0-CH3 oder
(b) CF3, und
,1.2 unabhängig voneinander
(a) H oder
(b) CH3 bedeuten,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen A, X, R2 und R3 wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
bedeutet,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen A, X, R1 und R3 wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und R2 ein Wasserstoffatom bedeutet,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren
physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen A, X, R1 und R2 wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und
R3 eine Gruppe der allgemeinen Formel V
R3-1 (a) H, F, Cl, Br, -NH2, Ci-3-AIkVl-NH-, (Ci-3-Alkyl)2N-, H3C-C(O)-NH-,-CN, -OH,
(b) d-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Ci-3-Alkyl-O-, Ci-3-Alkyl-S-,
(c) eine Ci-3-Alkyl- oder Ci-3-Alkyl-O-gruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R3-2 H2N-, (Ci-4-Alkyl)-NH-, (d-4-Alkyl)2N- oder -OH,
R3-3 F, Cl, Br oder eine R3-3/l-Ci-3-Alkylengruppe,
R3-3-1 (a) H,
(b) C5-6-Cycloalkyl, C5-6-Cycloalkenyl,
(C) (R3-3-1 1)2N-,
(d) einen gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- oder θ-gliedrigen
Heterocyclus, der an einem Stickstoffatom mit einem Rest R3-3-1-1 und an einem Kohlenstoffatom mit einem oder zwei Resten R3-3-1-2 substituiert ist, oder
(e) eeiinnee HHeetteerrooaarryyllgruppe, die an einem Kohlenstoffatom mit einem Rest R3-3-1-2 substituiert ist,
wobei die voranstehend unter (d) erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom verknüpft sind und
eine Carbonyl-, Sulfonyl oder Carbiminogruppen benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten können,
p3.3.i.i unabhängig voneinander (a) H, d-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder
(b) Aryl-d-3-alkylen,
p3.3.i.2 unabhängig voneinander
(a) H, F, d-s-Alkyl, -CN, -OH, -O-d-3-Alkyl, -CO(O)R6, (b) Phenyl- oder Phenyl-CH2-,
(c) eine d-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, oder
R32 und R33 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen einfach ungesättigten 5-gliedrigen oder einen einfach oder zweifach ungesättigten 6-gliedrigen Heterocyclus, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe bilden, wobei
die vorstehend erwähnten Heterocyclen eine Carbonyl-, Thiocarbonyl oder Cyaniminogruppe benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten können, und
gegebenenfalls zusätzlich an einem Stickstoffatom durch eine d-4-Alkyl- oder C3-6-Cycloalkylgruppe substituiert sein können und
gegebenenfalls zusätzlich an einem Kohlenstoffatom durch eine d-4-Alkyl-, Ca-β-Cycloalkyl- oder Aminogruppe substituiert sein können,
R6 (a) H,
(b) d-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Phenyl-CH2-, die mit einem Rest
R6-1 substituiert sein können, oder (c) eine d-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, und
,6.1 Halogen, HO- oder d-6-Alkyl-O- bedeuten,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen A, X, R1 und R2 wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und
R3 eine Gruppe der allgemeinen Formel V
R3-1 (a) H, F, Cl, Br, -OH,
(b) d-4-Alkyl, C2-4-Alkinyl, d-3-Alkyl-O-,
(c) eine Ci-3-Alkyl- oder Ci-3-Alkyl-O-gruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
j3.2 H2N-, (Ci-4-Alkyl)-NH-, (Ci-4-Alkyl)2N- oder -OH,
R3-3 F, Cl, Br oder eine R3-3/l-Ci-3-Alkylengruppe,
R3-3-1 (a) H,
(b) C5-6-Cycloalkyl, C5-6-Cycloalkenyl oder
(C) (R3-3-1-1)2N-,
p3.3.i.i unabhängig voneinander
(a) H, d-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder
(b) Phenyl-CH2-, oder
R3 2 und R3 3 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen einfach ungesättigten 5-gliedrigen oder einen einfach oder zweifach ungesättigten
6-gliedrigen Heterocyclus, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe bilden, wobei
die vorstehend erwähnten Heterocyclen eine Carbonyl-, Thiocarbonyl oder Cyaniminogruppe benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten können, und
gegebenenfalls zusätzlich an einem Stickstoffatom durch eine d-4-Alkyl- oder C3-6-Cycloalkylgruppe substituiert sein können und
gegebenenfalls zusätzlich an einem Kohlenstoffatom durch eine Ci-4-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl- oder Aminogruppe substituiert sein können, bedeuten,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen A, X, R1 und R2 wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und
eine Gruppe ausgewählt aus
bedeutet,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren
physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen A, X, R1 und R2 wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und
R3 eine Gruppe der allgemeinen Formel V
R3-1 d-3-Alkyl und
R32 und R33 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie gebunden sind, einen einfach ungesättigten 5-gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei
die voranstehend erwähnten Heterocyclen eine Carbonyl benachbart zu einem
Stickstoffatom enthalten können, und
gegebenenfalls zusätzlich an einem Stickstoffatom durch eine Ci_3-Alkyl- oder C3-6-Cycloalkylgruppe substituiert sein können und
gegebenenfalls zusätzlich an einem Kohlenstoffatom durch eine Ci-3-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl- oder Aminogruppe substituiert sein können, bedeuten,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen A, X, R1 und R2 wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und
eine Gruppe ausgewählt aus
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen A, X, R1 und R2 wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und
eine Gruppe der allgemeinen Formel V
F, Cl, Br,
,3.2 H2N-, (Ci-4-Alkyl)-NH- oder (Ci-4-Alkyl)2N-,
3.3 eine R -Ci-3-Alkylengruppe und
R3-3-1 (a) H oder
(b) (R3-3-1 1)2N-,
R3-3-1-1 unabhängig voneinander
(a) H, d-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder
(b) Phenyl-CH2- bedeuten,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen A, X, R1 und R2 wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und
eine Gruppe ausgewählt aus
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen
A CH2 oder C(O) bedeutet,
ein Linker ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
H oder bedeutet,
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
H und
eine Gruppe ausgewählt aus
bedeuten,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
AIs ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I seien beispielsweise folgende Verbindungen genannt:
Nr. Struktur
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
VERWENDETE BEGRIFFE UND DEFINITIONEN
Die vorliegende Beschreibung der Erfindung soll in Übereinstimmung mit den Gesetzmäßigkeiten und Regeln der chemischen Bindungen aufgefasst werden. Die Verbindungen, die von dieser Erfindung umfasst sind, sind jene, die auch chemisch stabil sind.
Soweit nicht anders angegeben, sind alle Substituenten voneinander unabhängig. Sollten an einer Gruppe z. B. mehrere C-M-Alkylgruppen als Substituenten sein, so könnte, im Fall von drei Substituenten Ci-4-Alkyl unabhängig voneinander einmal Methyl, einmal Ethyl und einmal n-Propyl bedeuten.
Im Rahmen dieser Anmeldung können bei der Definition von möglichen Substituenten, diese auch in Form einer Strukturformel dargestellt werden. Dabei wird, falls vorhanden, ein Stern (*) in der Strukturformel des Substituenten als der Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls verstanden. Beispielsweise wird ein Phenyl-Rest wie folgt dargestellt:
Weiterhin wird das auf den Verknüpfungspunkt folgende Atom des Substituenten als das
Atom mit der Positionsnummer 1 verstanden.
Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome, beispielsweise ein, zwei, drei, vier oder fünf Wasserstoffatome, durch Deuterium ausgetauscht sind.
Unter dem Begriff "Ci-3-Alkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, unter dem Begriff "d-4-Alkyl" werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C1-6-Alkyl" werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, /so-Propyl, n-Butyl, /so-Butyl, sec-Butyl, te/f-Butyl, Pentyl, Neopentyl oder n-Hexyl. Gegebenenfalls werden für vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, /-Pr, n-Bu, /-Bu, t-Bu, etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl und Butyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl n-Propyl und /so-Propyl, Butyl umfasst /so-Butyl, sec-Butyl und te/f-Butyl etc.
Unter dem Begriff "C1-3-Alkylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methylen, Ethylen, Propylen, 1-Methylethylen. Sofern nicht anders beschrieben, umfasst die Definition Propylen alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste gleicher Kohlenstoffanzahl. So umfasst beispiels- weise Propyl auch 1-Methylethylen.
Die Definition für C0-Alkylen bedeutet eine Bindung.
Unter dem Begriff "C2-4-Alkylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethylen, Propylen, 1-Methylethylen, Butylen, 1-Methylpropylen, 1 ,1-Dimethylethylen, 1 ,2-Dimethylethylen. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propylen und Butylen alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste gleicher Kohlenstoffanzahl. So umfasst beispielsweise Propylen auch 1-Methylethylen und Butylen umfasst 1-Methylpropylen, 1 ,1-Dimethyl-
ethylen, 1 ,2-Dimethylethylen.
Unter dem Begriff "C2-4-Alkinyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, soweit sie mindestens eine Dreifachbindung aufweisen. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethinyl, Propinyl, Butinyl. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propinyl und Butinyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propinyl 1 -Propinyl und 2-Propinyl, Butinyl umfasst 1-, 2- und 3-Butinyl, 1-Methyl-1 -propinyl, 1-Methyl-2-propinyl etc..
Unter dem Begriff "Cs-e-Cycloalkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die cyclischen Alkylgruppen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, iso- Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Unter dem Begriff "C5-6-Cycloalkenyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkylengruppen mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden, die eine ungesättigte Bindung enthalten. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die cyclischen Alkylengruppen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, /so-Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Unter dem Begriff "Heterocyclyl" oder "Heterocyclus" werden, soweit in den Definitionen nicht anders beschrieben, stabile 5-, 6- oder 7-gliedrige monocyclische oder 8-, 9-, 10- oder 11-gliedrige bicyclische heterocyclische Ringsysteme verstanden, die in mindestens einem Ring kein aromatisches Ringsystem bilden und neben Kohlenstoffatomen ein bis vier Heteroatome tragen können, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Dabei können sowohl Stickstoffatome als auch
Schwefelatome optional oxidiert sein und Stickstoffatome können quaternisiert sein. Der heterocyclische Ring kann eine oder zwei Carbonyl-, Thiocarbonyl- oder Cyanimino- gruppen benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten. Die voranstehend genannten Heterocyclen können über ein Kohlenstoffatom oder über ein Stickstoffatom mit dem
restlichen Molekül verknüpft sein.
Soweit nicht anders beschrieben, können die Heterocyclen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
(a) OH, NO2, CN, OCF3, OCHF2, OCH2F, NH2, (b) Halogen, vorzugsweise Fluor oder Chlor,
(c) d-6-Alkyl, vorzugsweise Ci-3-Alkyl, besonders bevorzugt Ethyl, Methyl, iso- Propyl oder te/f-Butyl,
(d) -SO2-O-Ci-3-Alkyl, vorzugsweise -O-Methyl,
(e) -O-d-3-Alkyl, vorzugsweise -O-Methyl oder -O-Ethyl, (f) COOH, COO-d-s-Alkyl, vorzugsweise CO-0-Methyl oder CO-0-Ethyl, wobei die Reste gleich oder verschieden sein können.
Als Beispiele seien folgende Verbindungen genannt, sollen jedoch nicht auf diese beschränkt sein: Azetidin, Oxetan, Thietan, Thietandioxid, Tetrahydrofuran, Dihydrofuran, Dioxalan, Imidazolidin, Imidazolin, Imidazolidinon, Dihydroimidazolon, Oxazolin, Oxazolidin, Oxazolidinon, Pyrrolidinen, Dihydropyrazol, Pyrrolidin, Pyrrolin, Morpholin, Tetrahydropyridin, Dihydropyran, Tetrahydropyran, Dioxan, Piperazin, Piperidin, Piperazinon, Piperidinon, Pyran, Thiomorpholin-S-oxid, Thiomorpholin-S-dioxid, Thiomorpholin, Dihydrooxazin, Morpholindion, Morpholinthion, Perhydrothiazindioxid, ε-Caprolactam, Oxazepanon, Diazepanon, Thiazepanon, Perhydroazepin, Dihydrochinazolinon, Dihydroindol, Dihydroisoindol, Benzoxazolon, Benzimidazolon, Chromanon, Tetrahydrochinolin, Tetrahydrobenzoxazol, Tetrahydrobenzisoxazol, Tetrahydrobenzthiophen, Tetrahydrothieno-pyridin, Tetrahydrobenzofuran, Tetrahydro- oxazolopyridin, Tetrahydro-isoxazolopyridin.
Bevorzugt im Sinne dieser Erfindung seien folgende Heterocyclen:
Ci .^ ^- N
C
i Cr ■ύ
Unter dem Begriff "Aryl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden monocyclische aromatische Ringsysteme mit 6 Kohlenstoffatomen oder bicyclische aromatische Ringsysteme mit 10 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl genannt; bevorzugter Arylrest ist Phenyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die Aromaten substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
(a) OH, NO2, CN, OCF3, OCHF2, OCH2F, NH2,
(b) Halogen, vorzugsweise Fluor oder Chlor,
(c) d-6-Alkyl, vorzugsweise Ci-3-Alkyl, besonders bevorzugt Ethyl, Methyl, iso- Propyl oder te/f-Butyl,
(d) -SO2-O-Ci-3-Alkyl, vorzugsweise -O-Methyl,
(e) -O-d-3-Alkyl, vorzugsweise -O-Methyl oder -O-Ethyl,
(f) COOH, CO-O-d-s-Alkyl, vorzugsweise CO-0-Methyl oder CO-0-Ethyl, wobei die Reste gleich oder verschieden sein können.
Unter dem Begriff "Heteroaryl" werden stabile fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Aromaten oder 8- bis 10-gliedrige bicyclische Heteroaryl ringe verstanden, die in jedem Ring ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthalten können und zusätzlich so viele konjugierte Doppelbindungen enthalten, dass ein aromatisches System gebildet wird. Als Beispiele für fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Aromaten werden genannt, sollen aber nicht auf diese beschränkt sein:
Furan, Pyrrol, Thiophen, Pyrazol, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Isothiazol, Isoxazol, Oxadiazol, Triazol, Tetrazol, Furazan, Thiadiazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, Triazin.
Bevorzugt im Sinne dieser Erfindung seien folgende fünfgliedrige heterocyclische Aromaten:
/O S S Ox Nx
< N
N ^ * ^N * \\ ^τ~*
N
" ^* N -N
Bevorzugt im Sinne dieser Erfindung seien folgende sechsgliedrige heterocyclische Aromaten:
Als Beispiele für 9- oder 10-gliedrige bicyclische Heteroarylringe werden genannt, sollen aber nicht auf diese beschränkt sein: Indol, Isoindol, Indazol, Indolizin, Benzofuran, Benzthiophen, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzthiazol, Benztriazol, Benzisoxazol, Benzisothiazol, Chinolin, Isochinolin, Cinnolin, Phtalazin, Chinoxalin, Chinazolin, Pyridopyrimidin, Pyridopyrazin, Pyridopyridazin, Pyrimidopyrimidin, Pteridin, Purin, Chinolizin, Benzoxazolcarbonitril, Chinolin, Isochinolin, Chinolizin, Pteridin, Purin, Chinolizin, Benzoxazol-carbonitril.
Bevorzugt im Sinne dieser Erfindung seien folgende bicyclische Heteroarylringe:
Soweit nicht anders beschrieben, können die voranstehend genannten Heteroaryle substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
(a) OH, NO2, CN, OCF3, OCHF2, OCH2F, NH2,
(b) Halogen, vorzugsweise Fluor oder Chlor,
(c) d-6-Alkyl, vorzugsweise Ci-3-Alkyl, besonders bevorzugt Ethyl, Methyl, iso- Propyl oder te/f-Butyl,
(d) -SO2-O-Ci-3-Alkyl, vorzugsweise -O-Methyl,
(e) -O-d-3-Alkyl, vorzugsweise -O-Methyl oder -O-Ethyl,
(f) COOH, CO-O-d-s-Alkyl, vorzugsweise CO-0-Methyl oder CO-0-Ethyl, wobei die Reste gleich oder verschieden sein können.
Bicyclische Heteroarylringe können dabei vorzugsweise im Phenylrest substituiert sein.
Unter dem Begriff "Halogen" werden Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatome verstanden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können Säuregruppen besitzen, hauptsächlich Carboxylgruppen, und/oder basische Gruppen wie z.B. Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie beispielsweise Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder organischen Säuren wie
beispielsweise Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden, beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder Carbonaten, Ammoniak, Zink- oder Ammonium- hydroxiden oder organischen Aminen wie z.B. Diethylamin, Triethylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin u.a. vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Racemate vorliegen, sofern sie nur ein Chiralitätselement besitzen, sie können aber auch als reine Enantiomere, d.h. in (R)- oder (S)-Form gewonnen werden.
Die Anmeldung umfasst jedoch auch die einzelnen diastereomeren Antipodenpaare oder deren Gemische, die dann vorliegen, wenn mehr als ein Chiralitätselement in den Verbindungen der allgemeinen Formel I vorhanden ist, sowie die einzelnen optisch aktiven Enatiomeren, aus denen sich die erwähnten Racemate zusammensetzen.
Gegenstand der Erfindung sind die jeweiligen Verbindungen gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säure- additionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen.
HERSTELLVERFAHREN
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei die Substituenten die oben genannte Bedeutung haben.
Einige Methoden zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der A, X, R1, R2 und R3 wie nachstehend erwähnt definiert sind,, sind in den folgenden Syntheseschemata und Beispielen dargestellt.
In einigen Fällen kann die Reihenfolge bei der Durchführung der Reaktionsschemata variiert werden, um die Reaktionen zu vereinfachen oder um unerwünschte Nebenprodukte zu verhindern. Die nachfolgenden Beispiele sind genannt, um die Erfindung verständlich zu machen. Die Beispiele sollen der Anschaulichkeit der Erfindung dienen und sollen die Erfindung in keinster Weise einschränken.
In einigen Fällen kann das Endprodukt weiter derivatisiert werden, z.B. durch Manipulation der Substituenten. Diese Manipulationen können die dem Fachmann allgemein bekannten sein wie Oxidation, Reduktion, Alkylierung, Acylierung und Hydrolyse, müssen allerdings nicht auf diese beschränkt sein.
Ausgangsverbindungen werden gemäß Verfahren hergestellt, die entweder in dem Fachgebiet bekannt sind oder hierin beschrieben werden. Vor Durchführung der Reaktion können in den Verbindungen entsprechende funktionelle Gruppen durch übliche
Schutzreste geschützt werden. Diese Schutzgruppen können auf einer geeigneten Stufe innerhalb der Reaktionssequenz nach dem Fachmann bekannten Methoden wieder abgespalten werden (P. G. M. Wuts, T.W. Greene „Greene's protective groups in organic synthesis", 4th ed., Wiley Interscience).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gemäß den dargestellten Schemata und spezifischen Beispielen oder entsprechenden Modifikationen davon hergestellt werden, indem man bekannte und/oder verfügbare Startmaterialien, Reagenzien und herkömmliche Syntheseverfahren verwendet. Von diesen Reaktionen können auch Abwandlungen eingesetzt werden, die einem Fachmann bekannt sind, hier aber nicht detailliert beschrieben sind.
Die Synthese der Zwischenprodukte und der Endstufen können unter Anderem so durchgeführt werden, wie es in den folgenden Schemata 1 bis 7 beschrieben wird.
Die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A, R1, R2 und R3 wie voranstehend erwähnt definiert sind und X einen Linker der Formel (He) darstellt, kann durch Kupplung eines Amins der allgemeinen Formel (1-1 ), in der A, R1, R2, R3, R4 und R5 wie voranstehend erwähnt definiert sind, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
(1-2), in der R3 wie voranstehend erwähnt definiert ist, unter Zugabe von gängigen Peptid- Kupplungsreagenzien und einer Base in einem inerten Lösungsmittel erfolgen (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2).
Schema 1 :
(1-1 ) (1-2) (1-3)
Als Kupplungsreagenzien können beispielsweise 1 /-/-Benzotriazol-1-yl-oxy-tripyrrolidino- phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP), Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropyl- carbodiimid (DIC), Ethyl-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid, O-(1 H-Benzotriazol-1-yl)- Λ/,Λ/-Λ/,Λ/-tetramethyluronium-hexafluorphosphat (HBTU) oder -tetrafluorborat (TBTU) oder 1 /-/-Benzotriazol-1 -yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium-hexafluorphosphat (BOP) verwendet werden. Die Aktivierung der Carboxylgruppe kann alternativ auch über das Säureanhydrid oder Säurechlorid nach Methoden erfolgen, die dem Fachmann bekannt sind. Als Hilfsbasen für die Kupplung der aktivierten Carboxylfunktion mit einem geeigneten Amin können beispielsweise Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Morpholin oder andere tertiäre Amin-Basen verwendet werden.
Verbindungen, die in Schema 1 durch die allgemeine Struktur (1-2) repräsentiert sind, sind teilweise kommerziell verfügbar oder synthetisch zugänglich. Vor Durchführung der Reaktion können in den Verbindungen der allgemeinen Form (1-2) entsprechende funktionelle Gruppen durch übliche Schutzreste geschützt werden. Diese Schutzgruppen können auf einer geeigneten Stufe innerhalb der Reaktionssequenz nach für den Fachmann geläufigen Methoden wieder abgespalten werden.
Die Synthese der Verbindungen, die in Schema 1 durch die allgemeine Formel (1-1 ) repräsentiert sind, kann nach dem Fachmann bekannten Verfahren erfolgen.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1, R2 und R3 wie voranstehend erwähnt definiert sind, A eine C(O)-Gruppe und X einen Linker der Formel He darstellt, können Verbindungen der allgemeinen Formel (2-4) durch Verfahren synthetisiert werden, die dem Fachmann bekannt sind, oder durch Reaktionen, die
beispielhaft in Schema 2 dargestellt sind.
Schema 2:
(2-1 ) (2-2) (2-3) (2-4) Die Synthese in Schema 2 geht von einem Amin der allgemeinen Formel (2-1 ) aus, in der R1 und R2 wie voranstehend erwähnt definiert sind. Unter Standard-Peptid-Kupplungs- bedingungen wird ein Amin der allgemeinen Formel (2-1 ) mit einer Aminosäure der allgemeinen Formel (2-2), in der R4 und R5 wie voranstehend erwähnt definiert sind und PG eine Schutzgruppe, wie z.B. te/t-Butoxycarbonyl (Boc), Benzyloxycarbonyl (Cbz) oder 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), darstellt in Anwesenheit eines Kupplungsreagenzes und einer Hilfsbase in einem inerten Lösungsmittel gekuppelt. Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung von TBTU als Kupplungsreagenz und Triethylamin als Base in DMF bei Raumtemperatur. Andere Standardkupplungsbedingungen können bei der Synthese solcher Amide verwendet werden, wie z.B. die Verwendung von alternativen Kupplungs- reagenzien wie 1 /-/-Benzotriazol-1-yl-oxy-tripyrrolidino-phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP) oder die Aktivierung der Carboxylgruppe als Säureanhydrid oder Säurechlorid. Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.
Das Einbringen und Entfernen von Schutzgruppen ist bekannt und in der Literatur beschrieben.
Die Cbz-Schutzgruppe kann durch Standardverfahren, die dem Fachmann bekannt sind, entfernt werden. Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Katalysators, bevorzugt Palladium auf Kohle, bei Raumtemperatur in einer Wasserstoff-Atmosphäre unter erhöhtem Druck.
Die Darstellung der als Ausgangsverbindungen benötigten Amine der allgemeinen Struktur (2-1 ) ist in der Literatur beschrieben (siehe beispielsweise WO 2004/82678; WO 2006/31513; WO 2006/47196; WO 2003/104236; US 6,436,962).
Die Herstellung einer Endverbindung der allgemeinen Formel I, in der R1, R2 und R3 wie voranstehend erwähnt definiert sind, A eine C(O)-Gruppe und X einen Linker der Formeln IIa, IIb, Mc oder He darstellt, kann wie in Schema 3 gezeigt durch Kupplung eines Amins der allgemeinen Formel (3-1 ), in der R2 und R3 wie voranstehend erwähnt definiert sind, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (3-2), in der R3 und X wie voranstehend erwähnt definiert sind, unter Zuhilfenahme von Standard-Peptid-Kupplungsreagenzien und einer Base in einem inerten Lösungsmittel erfolgen (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2).
Schema 3:
(3-1 ) (3-2) (3-3)
Andere Standardkupplungsbedingungen können bei der Synthese solcher Amide verwendet werden. Als alternative Kupplungsreagenzien können beispielsweise 1 H-Benzotriazol- 1-yl-oxy-tripyrrolidino-phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP), Dicyclohexylcarbodi- imid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIC), Ethyl-(3-dimethylamino-propyl)-carbodiimid, O-(1 /-/-Benzotriazol-1-yl)-Λ/,Λ/-Λ/,Λ/-tetramethyluronium-hexa-fluorphosphat (HBTU) oder -tetrafluorborat (TBTU) oder 1 /-/-Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium- hexafluorphosphat (BOP) verwendet werden. Oder die Aktivierung der Carboxylgruppe erfolgt über ein entsprechendes Säureanhydrid oder Säurechlorid. Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.
Verbindungen, die in Schema 3 ganz allgemein durch die Struktur (3-2) dargestellt sind, sind entweder käuflich, literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden.
Repräsentiert R3 in der allgemeinen Formel (3-2) einen Arylrest und X einen Linker der Formel IIa, so können die Verbindungen, wie beispielhaft in Schema 4 dargestellt, synthetisiert werden.
Schema 4:
(4-1 ) (4-2) (4-3)
Die Reaktion beginnt mit einem Aromaten der allgemeinen Formel (4-1 ), in der R3 wie eingangs erwähnt definiert ist, der unter Friedel-Crafts-Bedingungen mit einem Bernsteinsäureanhydrid-Derivat der allgemeinen Formel (4-2), in der R4 und R5 wie eingangs erwähnt definiert sind, und einer Lewis-Säure in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt wird. Bevorzugt wird die Reaktion in einem Temperaturbereich von 00C bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck durchgeführt.
Die Herstellung einer Endverbindung der allgemeinen Formel I, in der R1, R2 und R3 wie eingangs erwähnt definiert sind, A eine CH2-Gruppe und X einen Linker der Formel IIa, IIb, Hc oder He darstellt, erfolgt wie in Schema 5 gezeigt durch Kupplung eines Amins der allgemeinen Formel (5-1 ), in der R1 und R2 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (5-2), in der R3 und X wie eingangs erwähnt definiert sind und LG eine Austrittsgruppe, wie z.B. Cl, Br, I, -SO2CH3, -OSO2CH3 oder -OSO2C6H4-CH3 etc., bedeutet.
Schema 5:
(5-1 ) (5-2) (5-3) Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -78°C bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck. Geeignete Basen sind tertiäre Amin-Basen, wie z.B. Triethylamin oder Diisopropylethylamin, oder auch Alkalimetallcarbonate, wie z.B. Cäsiumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat. Als inerte Lösungsmittel können XyIoI, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethoxyethan, Toluol, Benzol, 1 ,4-Dioxan oder Acetonitril verwendet werden.
Wie einem Fachmann bekannt ist, können anstelle der nukleophilen Substitution auch reduktive Aminierungen verwendet werden. Im Falle der reduktiven Aminierungen werden anstelle der Austrittsgruppe LG die entsprechenden Aldehyde verwendet.
Die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (5-2), in der X einen Linker der Formel IIa darstellt, R3 einen Aromaten und die Austrittsgruppe LG ein Chlorid oder Bromid bedeutet, kann entweder durch Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, oder durch Reaktionen, die in Schema 6 beispielhaft dargestellt sind, hergestellt werden.
Schema 6:
(6-1 ) (6-2) (6~3)
Die Reaktion beginnt mit einem entsprechend substituierten Aromaten der allgemeinen Formel (6-1 ), in der R3 wie eingangs erwähnt definiert ist, der unter Friedel-Crafts-
Bedingungen mit einem Chlorbuttersäurechlorid-Derivat der allgemeinen Formel (6-2), in der R4 und R5 wie eingangs erwähnt definiert sind, und einer Lewis-Säure umgesetzt wird. Gegebenenfalls kann ein inertes Lösungsmittel verwendet werden. Bevorzugt wird die Reaktion in einem Temperaturbereich von 00C bis 150 0C bei Normaldruck durchgeführt.
Eine beispielhafte Synthese für Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1, R2 und R3 wie eingangs erwähnt definiert sind, A eine CH2-Gruppe und X einen Linker der Formel He darstellt, in der R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, ist in Schema 7 dargestellt.
Schema 7:
RVH + ^?N
LG k
(7-1 ) (7-2) (7-3) (7-4)
(7-5)
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (7-1 ), in der R1 und R2 wie eingangs erwähnt definiert sind, wird mit einem Acetonitril-Derivat der allgemeinen Formel (7-2), in der LG eine Austrittsgruppe darstellt, wie z.B. Cl, Br, I, -SO2CH3, -OSO2CH3 oder -OSO2CeH4-CH3, unter Zuhilfenahme einer Base in einem inerten Lösungsmittel in einem Temperatur bereich von -20 0C bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck umgesetzt. Als inerte Lösungsmittel können XyIoI, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethoxyethan, Toluol, Benzol, 1 ,4-Dioxan oder Acetonitril verwendet werden. Geeignete Basen sind tertiäre Amin-Basen, wie z.B. Triethylamin oder Diisopropylethyl- amin, oder auch Alkalimetallcarbonate, wie z.B. Cäsiumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (7-3), in der R1 und R2 wie eingangs erwähnt definiert sind, können mit einem Katalysator und Wasserstoff in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei erhöhtem Druck hydriert werden. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Raney-Nickel in ethanolischem Ammoniak in einer 3 bar Wasserstoffatmosphäre bei 500C.
Die Synthese einer Verbindung der allgemeinen Formel (7-5), in der R1, R2 und R3 wie eingangs erwähnt definiert ist, kann durch Kupplung eines Amins mit einer Carbonsäure unter Zuhilfenahme von Standard-Peptid-Kupplungsreagenzien und einer Base in einem inerten Lösungsmittel erfolgen. Andere Standardkupplungsbedingungen können bei der Synthese solcher Amide verwendet werden, wie z.B. die Verwendung von alternativen Kupplungsreagenzien wie 1 H-Benzotriazol-1 -yl-oxy-tripyrrolidino-phosphonium-hexa- fluorophosphat (PyBOP), Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIC), Ethyl-(3-dimethylamino-propyl)-carbodiimid, O-(1 /-/-Benzotriazol-1 -yl)-Λ/,Λ/-Λ/,Λ/-tetra- methyluronium-hexafluorphosphat (HBTU) oder -tetrafluorborat (TBTU) oder 1 H-Benzo- triazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium-hexafluorphosphat (BOP). Oder die Aktivierung der Carboxylgruppe erfolgt über ein entsprechendes Säureanhydrid oder Säurechlorid. Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss des Lösungsmittels bei Normaldruck.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten. Sind beispielsweise zwei Chiralitätszentren vorhanden, dann können die Verbindungen in Form zweier diastereomerer Antipoden-
paare auftreten. Die Erfindung umfasst die einzelnen Isomere ebenso wie ihre Gemische. Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund ihrer unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften, z.B. durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösemitteln, durch Hochdruckflüssigkeits- oder Säulenchromatographie unter Verwendung chiraler oder bevorzugt achiraler stationärer Phasen.
Die Trennung von unter die allgemeine Formel I fallenden Racematen gelingt beispielsweise durch HPLC an geeigneten chiralen stationären Phasen (z. B. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemate, die eine basische oder saure Funktion enthalten, lassen sich auch über die diastereomeren, optisch aktiven Salze trennen, die bei Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise (+)- oder (-)-Weinsäure, (+)- oder (-)-Diacetylwein- säure, (+)- oder (-)-Monomethyltartrat oder (+)- oder (-)-Camphersulfonsäure, bzw. einer optisch aktiven Base, beispielsweise mit (R)-(+)-l-Phenylethylamin, (S)-(-)-l-Phenylethyl- amin oder (S)-Brucin, entstehen.
Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer
Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren bzw. Basen in äquimolarer Menge in einem Lösemittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen, diastereomeren, optisch aktiven Salze unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösemitteln durchgeführt werden, solange sie einen ausreichenden Unterschied hinsichtlich der Löslichkeit der Salze aufweisen. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50:50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder mit einer geeigneten Säure, beispielsweise mit verdünnter Salzsäure oder wässeriger Methansulfonsäure, vorsichtig neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (-)-Form erhalten.
Jeweils nur das (R)- oder (S)-Enantiomer bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver, unter die allgemeine Formel I fallender, diastereomerer Verbindungen wird auch dadurch erhalten, dass man die oben beschriebenen Synthesen mit jeweils einer geeigneten (R)- bzw. (S)-konfigurierten Reaktionskomponente durchführt
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, die auf ihre selektiven
CGRP-antagonistischen Eigenschaften zurückgehen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und deren Herstellung.
Die voranstehend genannten neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze besitzen CGRP-antagonistische Eigenschaften und zeigen gute Affinitäten in CGRP-Rezeptorbindungsstudien. Die Verbindungen weisen in den nachstehend beschriebenen pharmakologischen Testsystemen CGRP-antagonistische Eigenschaften auf.
Zum Nachweis der Affinität der voranstehend genannten Verbindungen zu humanen CGRP-Rezeptoren und ihrer antagonistischen Eigenschaften wurden die folgenden Versuche durchgeführt:
A. Bindungsstudien mit (den humanen CGRP-Rezeptor exprimierenden) SK-N-MC- Zellen
SK-N-MC-Zellen werden in "Dulbecco's modified Eagle Medium" kultiviert. Das Medium konfluenter Kulturen wird entfernt. Die Zellen werden zweimal mit PBS-Puffer (Gibco 041- 04190 M) gewaschen, durch Zugabe von PBS-Puffer, versetzt mit 0.02% EDTA, abgelöst und durch Zentrifugation isoliert. Nach Resuspension in 20 ml "Balanced Salts Solution" [BSS (in mM): NaCI 120, KCl 5.4, NaHCO3 16.2, MgSO4 0.8, NaHPO4 1.0, CaCI2 1.8, D-Glucose 5.5, HEPES 30, pH 7.40] werden die Zellen zweimal bei 100 x g zentrifugiert und in BSS resuspendiert. Nach Bestimmung der Zellzahl werden die Zellen mit Hilfe eines Ultra-Turrax homogenisiert und für 10 Minuten bei 3000 x g zentrifugiert. Der
Überstand wird verworfen und das Pellet in Tris-Puffer (10 mM Tris, 50 mM NaCI, 5 mM MgCI2, 1 mM EDTA, pH 7.40), angereichert mit 1 % Rinderserum-Albumin und 0.1% Bacitracin, rezentrifugiert und resuspendiert (1 ml / 1000000 Zellen). Das Homogenat wird bei -800C eingefroren. Die Membranpräparationen sind bei diesen Bedingungen für mehr als 6 Wochen stabil.
Nach Auftauen wird das Homogenat 1 :10 mit Assay-Puffer (50 mM Tris, 150 mM NaCI, 5 mM MgCI2, 1 mM EDTA, pH 7.40) verdünnt und 30 Sekunden lang mit einem Ultra-Turrax homogenisiert. 230 μl des Homogenats werden für 180 Minuten bei Raumtemperatur mit
50 pM 125l-lodotyrosyl-Calcitonin-Gene-Related Peptide (Amersham) und ansteigenden Konzentrationen der Testsubstanzen in einem Gesamtvolumen von 250 μl inkubiert. Die Inkubation wird durch rasche Filtration durch mit Polyethylenimin (0.1 %) behandelte GF/B-Glasfaserfilter mittels eines Zellharvesters beendet. Die an Protein gebundene Radioaktivität wird mit Hilfe eines Gammacounters bestimmt. Als nichtspezifische Bindung wird die gebundene Radioaktivität nach Gegenwart von 1 μM humanem CGRP-alpha während der Inkubation definiert.
Die Analyse der Konzentrations-Bindungskurven erfolgt mit Hilfe einer computer- gestützten nichtlinearen Kurvenanpassung.
Die eingangs erwähnten Verbindungen zeigen in dem beschriebenen Test IC50-Werte < 1000O nM.
B. CGRP-Antagonismus in SK-N-MC-Zellen
SK-N-MC-Zellen (1 Mio. Zellen) werden zweimal mit 250 μl Inkubationspuffer (Hanks' HEPES, 1 mM 3-lsobutyl-i-methylxanthin, 1 % BSA, pH 7.4) gewaschen und bei 37°C für 15 Minuten vorinkubiert. Nach Zugabe von CGRP (10 μl) als Agonist in steigenden Konzentrationen (1011 bis 106 M) bzw. zusätzlich von Substanz in 3 bis 4 verschiedenen Konzentrationen wird nochmals 15 Minuten inkubiert.
Intrazelluläres cAMP wird anschließend durch Zugabe von 20 μl 1 M HCl und Zentrifuga- tion (2000 x g, 4°C für 15 Minuten) extrahiert. Die Überstände werden in flüssigem Stickstoff eingefroren und bei 200C gelagert.
Die cAMP-Gehalte der Proben werden mittels Radioimmunassay (Fa. Amersham) bestimmt und die pA2-Werte antagonistisch wirkender Substanzen graphisch ermittelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in dem beschriebenen in v/fr-o-Testmodell CGRP-antagonistische Eigenschaften in einem Dosisbereich zwischen 1012 bis 105 M.
INDIKATIONSGEBIETE
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren somit zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne-, Cluster- Kopfschmerz sowie Spannungskopfschmerzen. Weiterhin beeinflussen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch die folgenden Erkrankungen positiv: Nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus ("NIDDM"), cardiovaskuläre Erkrankungen, Morphintoleranz, Clostridiumtoxin-bedingte Durchfallerkrankungen, Erkrankungen der Haut, insbesondere thermische und strahlenbedingte Hautschäden inklusive Sonnenbrand, Liehen, Prurigo, pruriginöse Toxidermien sowie schwerer Juckreiz, entzündliche Erkrankungen, z.B. entzündliche Gelenkerkrankungen (Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, neurogene Arthritis), generalisierter Weichteilrheumatismus (Fibromyalgie), neurogene Entzündungen der oralen Mucosa, entzündliche Lungenerkrankungen, allergische Rhinitis, Asthma, COPD, Erkrankungen, die mit einer überschießenden
Gefäßerweiterung und dadurch bedingter verringerter Gewebedurchblutung einhergehen, z.B. Schock und Sepsis, chronische Schmerzerkrankungen, wie z.B. diabetische Neuropathien, durch Chemotherapien induzierte Neuropathien, HlV-induzierte Neuropathien, postherpetische Neuropathien durch Gewebetrauma induzierte Neuropathien, trigeminale Neuralgien, temporomandibuläre Dysfunktionen, CRPS (complex regional pain
Syndrome), Rückenschmerzen, und viszerale Erkrankungen, wie z.B. irritable bowel Syndrome (IBS), inflammatory bowel Syndrome. Darüber hinaus zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine lindernde Wirkung auf Schmerzzustände im allgemeinen. Die Symptomatik menopausaler, durch Gefäßerweiterung und erhöhten Blutfluss verur- sachter Hitzewallungen östrogendefizienter Frauen sowie hormonbehandelter Prostatakarzinompatienten und Kastraten wird durch die CGRP-Antagonisten der vorliegenden Anwendung präventiv und akut-therapeutisch günstig beeinflusst, wobei sich dieser Therapieansatz vor der Hormonsubstitution durch Nebenwirkungsarmut auszeichnet.
Vorzugsweise eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Migräne- und Cluster-Kopfschmerz, zur Behandlung des irritable bowel Syndroms (IBS) und zur präventiven und akut-therapeutischen Behandlung von Hitzewallungen östrogendefizienter Frauen.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser oder subkutaner Gabe 0.0001 bis 3 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.01 bis 1 mg/kg Körpergewicht, und bei oraler, nasaler oder inhalativer Gabe 0.01 bis 10 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, jeweils ein- bis dreimal täglich.
Sofern die Behandlung mit CGRP-Antagonisten oder/und CGRP-Release-Hemmern in Ergänzung zu einer üblichen Hormonsubstitution erfolgt, empfiehlt sich eine Verringerung der vorstehend angegebenen Dosierungen, wobei die Dosierung dann 1/5 der vorstehend angegebenen Untergrenzen bis zu 1/1 der vorstehend angegebenen Obergrenzen betragen kann.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als wertvolle Hilfsmittel zur Erzeugung und Reinigung (Affinitätschromato- graphie) von Antikörpern sowie, nach geeigneter radioaktiver Markierung, beispielsweise durch Tritiierung geeigneter Vorstufen, beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit Trithium oder Ersatz von Halogenatomen durch Tritium, in RIA- und ELISA-Assays und als diagnostische bzw. analytische Hilfsmittel in der Neurotransmitter-Forschung.
KOMBINATIONEN
Als Kombinationspartner denkbare Wirkstoffklassen sind z.B. Antiemetica, Prokinetica, Neuroleptica, Antidepressiva, Neurokinin-Antagonisten, Anticonvulsiva, Histamin-H1- Rezeptorantagonisten, ß-Blocker, α-Agonisten und α-Antagonisten, Ergotalkaloiden, schwachen Analgetica, nichtsteroidalen Antiphlogistica, Corticosteroiden, Calcium- Antagonisten, 5-HT-iB/iD-Agonisten oder andere Antimigränemitteln, die zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/- Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Dosieraerosole oder Zäpfchen eingearbeitet werden können.
Für die oben erwähnten Kombinationen kommen somit als weitere Wirksubstanzen beispielsweise die nicht-steroidalen Antiphlogistika Aceclofenac, Acemetacin, Acetylsalicylsäure, Acetaminophen (Paracetamol), Azathioprin, Diclofenac, Diflunisal, Fenbufen, Fenoprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indometacin, Ketoprofen, Leflunomid, Lornoxicam, Mefenaminsäure, Naproxen, Phenylbutazon, Piroxicam, Sulfasalazin, Zomepirac oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze sowie Meloxicam und andere selektive COX2- Inhibitoren, wie beispielsweise Rofecoxib, Valdecoxib, Parecoxib, Etoricoxib und Celecoxib, in Betracht sowie Substanzen, die frühere oder spätere Schritte in der Prostaglandin-Synthese inhibieren oder Prostaglandinrezeptor Antagonisten wie z.B. EP2-Rezeptor Antagonisten und I P-Rezeptor Antagonisten.
Weiterhin können Ergotamin, Dihydroergotamin, Metoclopramid, Domperidon, Diphen- hydramin, Cyclizin, Promethazin, Chlorpromazin, Vigabatrin, Timolol, Isomethepten, Pizotifen, Botox, Gabapentin, Pregabalin, Duloxetin, Topiramat, Riboflavin, Montelukast, Lisinopril, Micardis, Prochlorperazin, Dexamethason, Flunarizin, Dextropropoxyphen, Meperidin, Metoprolol, Propranolol, Nadolol, Atenolol, Clonidin, Indoramin, Carbamazepin, Phenytoin, Valproat, Amitryptilin, Imipramine, Venlafaxine, Lidocain oder Diltiazem und andere 5-HT1B/iD-Agonisten wie z.B. Almotriptan, Avitriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan und Zolmitriptan verwendet werden.
Außerdem können CGRP-Antagonisten mit Vanilloid-Rezeptor Antagonisten, wie z.B. VR- 1 Antagonisten, Glutamatrezeptor Antagonisten, wie z.B. mGlu5-Rezeptor Antagonisten, mGlui -Rezeptor Antagonisten, iGlu5-Rezeptor Antagonisten, AM PA-Rezeptor Antago- nisten, Purinrezeptor Blockern, wie z.B. P2X3 Antagonisten, NO-Synthase Inhibitoren, wie z.B. iNOS Inhibitoren, Calciumkanal-Blockern, wie z.B. PQ-typ Blockern, N-typ Blockern, Kaliumkanalöffnern, wie z.B. KCNQ Kanalöffnern, Natriumkanal Blockern, wie z.B. PN3 Kanal Blockern, NMDA-Rezeptor Antagonisten, Acid-sensing lonenkanal Antagonisten, wie z.B. ASIC3 Antagonisten, Bradykinin Rezeptor Antagonisten wie z.B. B1 -Rezeptor Antagonisten, Cannabinoid-Rezeptor Agonisten, wie z.B. CB2 Agonisten, CB1 Agonisten, Somatostatin-Rezeptor Agonisten, wie z.B. sst2 Rezeptor Agonisten gegeben werden.
Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen
Dosierung, also beispielsweise 20 bis 100 mg Sumatriptan.
DARREICHUNGSFORMEN
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können entweder alleine oder gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen zur Behandlung von Migräne intravenös, subkutan, intramuskulär, intraartikulär, intrarektal, intranasal, durch Inhalation, topisch, transdermal oder oral erfolgen, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosolformulierungen geeignet sind. Die Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.
Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder Inhalationspulver oder -aerosole. Hierbei soll der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) jeweils im Bereich von 0.1 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0.5 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen, d.h. in Mengen die ausreichend sind, um den voranstehend angegebenen Dosierungsbereich zu erreichen.
Die orale Gabe kann in Form einer Tablette, als Pulver, als Pulver in einer Kapsel (z.B. Hartgelatinekapsel), als Lösung oder Suspension erfolgen. Im Fall einer inhalativen Gabe kann die Wirkstoffkombination als Pulver, als wässrige oder wässrig-ethanolische Lösung oder mittels einer Treibgasformulierung erfolgen.
Bevorzugt sind deshalb pharmazeutische Formulierungen gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I gemäß der obigen bevorzugten Ausführungsformen.
Besonders bevorzugt ist es, wenn die Verbindungen der Formel I oral verabreicht werden, ganz besonders bevorzugt ist es, wenn die Verabreichung ein oder zweimal täglich erfolgt. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie
Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesium- stearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethyl- cellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten
können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein Geschmack verbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungs- mittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuss- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthe- tische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker) Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.
Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mit verwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Ebenfalls bevorzugt ist es, wenn die Verbindungen der Formel I inhalativ verabreicht werden, besonders bevorzugt ist es, wenn die Verabreichung ein oder zweimal täglich erfolgt. Hierzu müssen die Verbindungen der Formel I in inhalierbaren Darreichungsformen bereitgestellt werden. Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht, die gegebenenfalls im Gemisch mit gebräuchlichen physiologisch verträglichen Hilfsstoffen vorliegen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begriff treibgasfreie Inhalationslösungen auch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfasst. Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Darreichungsformen werden im nachfolgenden Teil der Beschreibung detailliert beschrieben.
EXPERIMENTELLER TEIL
Für die hergestellten Verbindungen liegen in der Regel 1H-NMR und/oder Massenspektren vor. Wenn nicht anders angegeben, werden RrWerte unter Verwendung von DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05714) ohne Kammersättigung bestimmt. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Die angegebenen Volumeneinheiten bei NH3 beziehen sich auf eine konzentrierte Lösung von NH3 in Wasser.
Soweit nicht anders vermerkt sind die bei den Aufarbeitungen der Reaktionslösungen verwendeten Säure-, Basen- und Salzlösungen wässrige Systeme der angegebenen Konzentrationen. Zu chromatographischen Reinigungen wird Kieselgel der Firma Millipore
(MATREX ,T'MM, 35 bis 70 μm) verwendet.
Die angegebenen HPLC-Daten werden unter nachstehend angeführten Parametern und unter Verwendung der aufgeführten Säulen erhoben:
Verwendete Säulen:
(Säulentemperatur: 30 0C; Injektionsvolumen: 5 μl_; Detektion bei 254 nm)
Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stable Bond)
S1 C18; 3.5 μm; 4.6 x 75 mm
Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stable Bond)
S2 C18; 1.8 μm; 3.0 x 30 mm
Verwendete Lösungsmittel:
- Für die Säulen S1 bis S6 (saure Bedingungen) wurden als Lösungsmittel verwendet: Lösungsmittel A: Wasser (mit 0.1 % Ameisensäure)
Lösungsmittel B: Acetonitril (mit 0.1 % Ameisensäure)
- Für die Säule S7 (basische Bedingungen) wurden folgende Lösungsmittel verwendet: Lösungsmittel A: Wasser (mit 0.1% NH4OH)
Lösungsmittel B: Acetonitril (mit 0.1% NH4OH) (die prozentualen Angaben beziehen sich auf das Gesamtvolumen)
Gradienten:
Methoden:
Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine
Enantiomere handelt oder ob partielle oder gar völlige Racemisierung eingetreten ist.
In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
Cyc Cyclohexan
DCM Dichlormethan
DIPEA Diisopropylethylamin
DMF Λ/,Λ/-Dimethylformamid d. Th. der Theorie
EtOAc Essigsäureethylester
EtOH Ethanol
HCl Salzsäure
AcOH Essigsäure i.vac. in vacuo (im Vakuum)
MeOH Methanol
NaOH Natriumhydroxid
NH4OH Ammoniumhydroxid (wässrige Ammoniak-Lösung, 30%)
PE Petrolether
RT Raumtemperatur
TBTU O-(Benzotriazol-1-yl)-/V,/V,ΛΛΛMetramethyluronium-tetrafluoroborat
THF Tetrahydrofuran
Herstellung der Ausgangsverbindungen:
Intermediat 1 :
4-(4-Methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-yl)-4-oxobuttersäure
15.3 ml_ (188 mmol) DMF wurden unter mechanischem Rühren langsam zu 89.5 g (671 mmol) eisgekühltem Aluminiumtrichlorid hinzugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die stark exotherm verlaufende Reaktion 15 min gerührt, bevor ein Gemisch aus 6.72 g (67.1 mmol) Bernsteinsäureanhydrid und 10.0 g (67.0 mmol) 4-Methyl-3H-benz- oxazol-2-on zugegeben wurde, wodurch die Temperatur des Reaktionsgemisches bis auf 40 0C anstieg. Die Reaktion wurde 3 h bei 80 0C gerührt und anschließend auf Eis gegossen. Die erhaltene wässrige Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kaliumcarbonatlösung ausgeschüttelt, die wässrige Phase abgetrennt, mit 5 M HCI-Lösung angesäuert und 30 min unter leichter Kühlung gerührt. Das als Feststoff ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, aus Ethanol umkristallisiert und i.vac. getrocknet.
Ausbeute: 5.70 g (34% d. Th.)
ESI-MS: m/z = 250 (M+H)+
Rf : 0.10 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH4OH = 80:20:2)
lntermediat 2: 2-Cvclopropyl-7-methyl-1 /-/-benzimidazol-5-carbonsäure
Stufe 1 : 4-(Cvclopropancarbonyl-amino)-3-methyl-benzoesäuremethylester
Zu 0.33 g (2.0 mmol) 4-Amino-3-methyl-benzoesäuremethylester und 0.43 ml_ (2.5 mmol)
DIPEA in 10 ml_ Dichlormethan wurde 0.2 ml_ (2.19 mmol) Cyclopropancarbonsäure- chlorid hinzugefügt. Der Reaktionsansatz wurde 3 h bei RT gerührt und dann mit
Dichlormethan verdünnt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und i.vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 0.46 g (Reinheit: 90%; 89% d. Th.) ESI-MS: m/z = 234 (M+H)+
Rt (HPLC) : 3.09 min (Methode A)
Stufe 2: 4-(Cvclopropancarbonyl-amino)-3-methyl-5-nitro-benzoesäuremethylester
Stufe 3: S-Amino^-fcvclopropancarbonvIaminoVδ-methvIbenzoesäuremethylester
Stufe 4: 2-Cvclopropyl-7-methyl-1 H-benzimidazol-5-carbonsäuremethylester
1 1 g (0.044 mol) 3-Amino-4-(cyclopropancarbonylamino)-5-methyl-benzoesäuremethyl- ester in 11 O mL Eisessig wurden 1.5 h unter Rückfluss gerührt, anschließend mit
Eiswasser verdünnt und mit Ammoniak alkalisch gestellt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsullfat getrocknet und das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Nach Säulenchromatographie über Kieselgel wurde das Produkt erhalten. Ausbeute: 9.5 g (94% d. Th.)
Stufe 5: 2-Cvclopropyl-7-methyl-1 /-/-benzimidazol-5-carbonsäure
9.5 g (0.041 mol) 2-Cyclopropyl-7-methyl-1 H-benzimidazol-5-carbonsäuremethylester in 175 mL Methanol wurden mit 85 mL einer wässrigen 2N Natronlauge versetzt und 1 h unter Rückfluss gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Eis
versetzt und mit 30%-iger Citronensäure angesäuert. Das als Feststoff ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 8.5 g (96% d. Th.)
Intermediat 3: 1 '/-/-spiro[piperidin-4,2'-chinazolin1-4'(3'/-/)-on
Rf = 0.08 (Kieselgel, DCM/MeOH /Cyc/NH4OH = 70:15:15:2)
Intermediat 4: 2-Amino-Λ/-(2'-oxo-1 ,1 ',2',3-tetrahvdrospiro[inden-2,3'-pyrrolo[2,3-b1pyridin1-5-yl)acetamid
Stufe 1 :
Ein Gemisch aus 457 mg (1.82 mmol) 5-Amino-1 ,3-dihydrospiro[inden-2,3'-pyrrolo-
[2,3-b]pyridin]-2'(1 '/-/)-on, 381 mg (1.82 mmol) Benzyloxycarbonylaminoessigsäure, 643 mg (2.00 mmol) TBTU und 0.281 ml_ (2.00 mmol) Triethylamin in 5.0 ml_ DMF wurde 2 h bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf 100 ml_ 7%ige Kaliumcarbonat-Lösung gegossen und über Nacht gerührt. Die ausgefallene Substanz wurde abgesaugt, mit 50 ml_ Wasser nachgewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 660 mg (82% d. Th.)
ESI-MS: m/z = 443 (M+H)+ R1 (HPLC) = 1.40 min (Methode B)
Stufe 2:
300 mg (0.678 mmol) 2-Amino-Λ/-(2'-oxo-1 ,1 ',2',3-tetrahydrospiro[inden-2,3'-pyrrolo[2,3-b]-
pyridin]-5-yl)acetamid wurden mit 300 mg Palladium auf Kohle (10%) in 80 ml_ Methanol in einer Wasserstoffatmosphäre von 50 psi hydriert. Nach Absaugen des Katalysators und Eindampfen des Filtrats i.vac. wurde das Produkt erhalten. Ausbeute: 160 mg (77% d. Th.) ESI-MS: m/z = 309 (M+H)+
Rt (HPLC) = 0.75 min (Methode B)
Herstellung der Endverbindungen
Allgemeine Arbeitsvorschrift 1 (AAV1 ):
Umsetzung von 4-(4-Methyl-2-oxo-2,3-dihvdro-benzoxazol-6-yl)-4-oxo-buttersäure mit
Aminen:
Zu 1.0 eq 4-(4-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-4-oxo-buttersäure (BOOB),
1.1 eq TBTU und 1.1 eq Triethylamin in DMF (0.2 mmol/mL) wurden 1.1 eq eines Amins zugegeben und die Mischung über Nacht geschüttelt. Der Ansatz wurde ohne weitere Aufarbeitung über präparative HPLC gereinigt. (ZORBAX, StableBond C18 5 μm; 30 x 100 mm FM: Wasser/Acetonitril (+ je 0.15 %HCOOH) 10-90% (in 10 min), Fluss: 50 mL/min). Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und gefriergetrocknet.
Nach dieser Arbeitsvorschrift wurden folgende Verbindungen erhalten:
Beispiel 7:
4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-Λ/-(3-methyl-2,5-dioxo-1 ',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,2'- inden]-5'-yl)-4-oxobutanamid
Zu 80 mg (0.346 mmol) 5'-Amino-3-methyl-1 ',3'-dihydrospiro[imidazolidin-4,2'-inden]-2,5-
dion, 125 mg (0.356 mmol) 4-(4-Amino-3,5-dibromphenyl)-4-oxobuttersäure und 125 mg (0.389 mmol) TBTU in 1.0 ml_ DMF wurden bei RT 0.100 ml_ (0.719 mmol) Triethylamin gegeben und der Ansatz 20 bei RT gerührt. Nach Zugabe von Eiswasser wurde der ausgefallene Feststoff abgesaugt und über eine Kieselgelsäule (FM: EtOAc) gereinigt. Ausbeute: 80 mg (41 % d. Th.)
ESI-MS: m/z = 563 / 565 / 567 (M+H)+ (2 Br)
Rt (HPLC) = 3.53 min (Methode A)
Beispiel 8: 2-Cyclopropyl-7-methyl-Λ/-(2-oxo-2-(2'-oxo-1 !1 '!2'!3-tetrahydrospiro[inden-2,3'-pyrrolo- [2,3-b]pyridin]-5-ylamino)ethyl)-1 /-/-benzo[d]imidazol-6-carboxamid
80 mg (0.26 mmol) 2-Amino-Λ/-(2'-oxo-1 !1 '!2'!3-tetrahydrospiro[inden-2!3'-pyrrolo[2,3-b]- pyridin]-5-yl)acetamid, 56 mg (0.26 mmol) 2-Cyclopropyl-7-methyl-1 /-/-benzimidazol-5- carbonsäure, 90 mg (0.28 mmol) TBTU und 0.063 ml_ (0.45 mmol) Triethylamin in 2.0 ml_ DMF wurden über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde ohne weitere Aufarbeitung über präparative HPLC gereinigt. (ZORBAX, StableBond C18 5μm; 30 x 100 mm; FM: Wasser/Acetonitril (+ je 0.15 %HCOOH) 10-90%, Fluss: 50 mL/min). Die Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und gefriergetrocknet. Ausbeute: 42 mg (32% d. Th.) ESI-MS: m/z = 507 (M+H)+
Rt (HPLC) = 3.20 min (Methode C)
Beispiel 9: 3-Amino-4-chlor-2-((diethylamino)methyl)-Λ/-(2-oxo-2-(2'-oxo-1 ,1 ',2',3-tetrahydrospiro- [inden-2,3'-pyrrolo[2,3-b]pyridin]-5-ylamino)ethyl)benzamid
Diese Verbindung wurde analog zu Beispiel 9 aus 80 mg (0.26 mmol) 2-Amino-Λ/-(2'-oxo- 1 ,1 ',2',3-tetrahydrospiro[inden-2,3'-pyrrolo[2,3-b]pyridin]-5-yl)acetamid, 67 mg (0.26 mmol) 3-Amino-4-chlor-2-((diethylamino)methyl)benzoesäure, 90 mg (0.28 mmol) TBTU und 0.063 ml_ (0.45 mmol) Triethylamin in 2.0 ml_ DMF erhalten. Ausbeute: 9 mg (6% d. Th.) ESI-MS: m/z = 547 / 549 (M+H)+ (Cl)
Rt (HPLC) = 3.50 min (Methode C)
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung pharmazeutischer
Anwendungsformen, die als Wirkstoff eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten:
Beispiel I Kapseln zur Pulverinhalation mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung: 1 Kapsel zur Pulverinhalation enthält: Wirkstoff 1.0 mg Milchzucker 20.0 mg
Hartgelatinekapseln 50.0 mg
71.0 mg
Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff wird auf die für Inhalativa erforderliche Korngröße gemahlen. Der gemahlene Wirkstoff wird mit dem Milchzucker homogen gemischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel Il
Inhalationslösung für Respimat® mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung: 1 Hub enthält: Wirkstoff 1.0 mg
Benzalkoniumchlorid 0.002 mg
Dinatriumedetat 0.0075 mg
Wasser gereinigt ad 15.0 μl
Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst und in Respimat®- Kartuschen abgefüllt.
Beispiel III Inhalationslösung für Vernebler mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
1 Fläschchen enthält:
Wirkstoff 0 .1 g Natriumchlorid 0 .18 g
Benzalkoniumchlorid 0 .002 g
Wasser gereinigt ad 20 .0 ml
Herstellungsverfahren: Wirkstoff, Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst.
Beispiel IV
Treibgas-Dosieraerosol mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung: 1 Hub enthält:
Wirkstoff 1.0 mg
Lecithin 0.1 %
Treibgas ad 50.0 μl
Herstellungsverfahren:
Der mikronisierte Wirkstoff wird in dem Gemisch aus Lecithin und Treibgas homogen suspendiert. Die Suspension wird in einen Druckbehälter mit Dosierventil abgefüllt.
Beispiel V
Nasalspray mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
Wirkstoff 1.0 mg
Natriumchlorid 0.9 mg
Benzalkoniumchlorid 0.025 mg
Dinatriumedetat 0.05 mg
Wasser gereinigt ad 0.1 ml
Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in Wasser gelöst und in ein entsprechendes Behältnis abgefüllt.
Beispiel VI
Injektionslösung mit 5 mg Wirksubstanz pro 5 ml
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 5 mg
Glucose 250 mg
Human-Serum-Albumin 10 mg
Glykofurol 250 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 5 ml
Herstellung:
Glykofurol und Glucose in Wasser für Injektionszwecke auflösen (WfI); Human-Serum- Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.
Beispiel VII
Injektionslösung mit 100 mg Wirksubstanz pro 20 ml
Zusammensetzung: Wirksubstanz 100 mg
Monokaliumdihydrogenphosphat = KH2PO4 12 mg
Dinatriumhydrogenphosphat = Na2HPO4 *2H2O 2 mg
Natriumchlorid 180 mg
Human-Serum-Albumin 50 mg Polysorbat 80 20 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml
Herstellung:
Polysorbat 80, Natriumchlorid, Monokaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydro- genphosphat in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; in Ampullen abfüllen.
Beispiel VIII Lyophilisat mit 10 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 10 mg
Mannit 300 mg Human-Serum-Albumin 20 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2 ml
Herstellung:
Mannit in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; in Vials abfüllen; gefriertrocknen.
Lösungsmittel für Lyophilisat:
Polysorbat 80 = Tween 80 20 mg
Mannit 200 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml
Herstellung: Polysorbat 80 und Mannit in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; in Ampullen abfüllen.
Beispiel IX
Tabletten mit 20 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 20 mg
Lactose 120 mg
Maisstärke 40 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Povidon K 25 18 mg
Herstellung:
Wirksubstanz, Lactose und Maisstärke homogen mischen; mit einer wässrigen Lösung von Povidon granulieren; mit Magnesiumstearat mischen; auf einer Tablettenpresse abpressen; Tablettengewicht 200 mg.
Beispiel X
Kapseln mit 20 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 20 mg
Maisstärke 80 mg
Kieselsäure, hochdispers 5 mg Magnesiumstearat 2.5 mg
Herstellung:
Wirksubstanz, Maisstärke und Kieselsäure homogen mischen; mit Magnesiumstearat mischen; Mischung auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatine-Kapseln Größe 3
abfüllen.
Beispiel Xl
Zäpfchen mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 50 mg
Hartfett (Adeps solidus) q.s. ad 1700 mg
Herstellung:
Hartfett bei ca. 38°C aufschmelzen; gemahlene Wirksubstanz im geschmolzenen Hartfett homogen dispergieren; nach Abkühlen auf ca. 35°C in vorgekühlte Formen ausgießen.
Beispiel XII Injektionslösung mit 10 mg Wirksubstanz pro 1 ml_
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 10 mg
Mannitol 50 mg Human-Serum-Albumin 10 mg Wasser für Injektionszwecke ad 1 ml
Herstellung:
Mannitol in Wasser für Injektionszwecke auflösen (WfI); Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff- Begasung in Ampullen abfüllen.
Claims
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
CH2, C(O) oder SO2,
X einen Linker der Formeln IIa bis Hf
R1 eine Gruppe der allgemeinen Formel IHa oder IHb
(lila) oder (MIb) und
H oder Ci-3-Alkyl, oder
R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der allgemeinen Formeln IVa bis IVc 
(IVa) (IVb) oder (IVc)
U C-R1 1 oder N,
N-R1 ' oder O,
,1.1 unabhängig voneinander
(a) Halogen, C1-3-Alkyl, OH, CN, -O-d-3-Alkyl, -C(O)-O-d-3-Alkyl, -C(O)-d-3-Alkyl,
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
»1.2 unabhängig voneinander
(a) H oder
(b) C1-3-Alkyl,
»1.3 (a) H,
(b) F, -CN, -CO2-R6 oder
(c) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert sein kann,
eine Gruppe der allgemeinen Formel V
»3.1 (a) H, F, Cl, Br, -NH2, Ci-3-Alkyl-NH-, (Ci-3-Alkyl)2N-, H3C-C(O)-NH-, -CN, -OH,
(b) Ci-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Ci-3-Alkyl-O-, Ci-3-Alkyl-S-,
(c) eine Ci-3-Alkyl- oder Ci-3-Alkyl-O-gruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
j3.2 H2N-, (Ci-4-Alkyl)-NH-, (Ci-4-Alkyl)2N- oder -OH,
R3-3 F, Cl, Br oder eine R3-3/l-Ci-3-Alkylengruppe,
R3-3-1 (a) H,
(b) C3-6-Cycloalkyl, C5-6-Cycloalkenyl, (C) (R3-3-1 1)2N-,
(d) einen gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- oder θ-gliedrigen Heterocyclus, der an einem Stickstoffatom mit einem Rest R3-3-1-1 und an einem Kohlenstoff atom mit einem oder zwei Resten R3-3-1-2 substituiert ist, oder
(e) eine Heteroarylgruppe, die an einem oder zwei Kohlenstoffatomen mit einem Rest R3-3-1-2 substituiert ist,
p3.3.i.i unabhängig voneinander
(a) H, d-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl,
(b) Heterocyclyl, (c) Aryl-Co-3-alkylen oder Heteroaryl-Co-3-alkylen,
p3.3.i.2 unabhängig voneinander
(a) H, F, d-3-Alkyl, -CN, -OH, -O-Ci-3-Alkyl, -CO(O)R6, H2N-, (d-4-Alkyl)-NH-,
(C1-4-Alkyl)2N-, (b) Phenyl oder Phenyl-CH2-,
(c) eine Ci-3-Alkyl- oder -O-Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, oder
R32 und R33 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen einfach ungesättigten 5-gliedrigen oder einen einfach oder zweifach ungesättigten 6-gliedrigen Heterocyclus, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe bilden, wobei
die voranstehend erwähnten Heterocyclen eine Carbonyl-, Thiocarbonyl oder Cyaniminogruppe benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten können, und
gegebenenfalls zusätzlich an einem Stickstoffatom durch eine Ci-4-Alkyl- oder C3-6-Cycloalkylgruppe substituiert sein können und
gegebenenfalls zusätzlich an einem Kohlenstoff atom durch eine d-4-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl- oder Aminogruppe substituiert sein können,
R4 H oder d-3-Alkyl,
R5 H oder d-3-Alkyl,
R6 (a) H,
(b) d-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Phenyl-CH2-, die mit einem Rest R6 1 substituiert sein können, oder
(c) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, und
R6-1 Halogen, HO- oder d-6-Alkyl-O- bedeuten,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen X, R1, R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind und
A CH2 oder C(O) bedeutet,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen A, R1, R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind und
X ein Linker ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 
bedeutet,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen A, R 1 , π R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind und
ein Linker ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
H oder bedeutet,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen A, X, R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind und
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
R1'1 unabhängig voneinander
(a) Halogen, C1-3-Alkyl, -OH, -O-Ci-3-Alkyl,
(b) eine Ci_3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, und
R1 2 unabhängig voneinander
(a) H oder
(b) CH3 bedeuten,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen A, X, R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind und
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
»1.1 unabhängig voneinander
(a) F, CH3, -OH, -0-CH3 oder
(b) CF3, und
»1.2 unabhängig voneinander
(a) H oder
(b) CH3 bedeuten,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen A, X, R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind und
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
bedeutet,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen A, X, R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind und R2 ein Wasserstoffatom bedeutet,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen A, X, R1 und
R2 wie in Anspruch 1 definiert sind und
eine Gruppe der allgemeinen Formel V
,3.1 (a) H, F, Cl, Br, -NH2, d-3-Alkyl-NH-, (Ci-3-Alkyl)2N-, H3C-C(O)-NH-,-CN, -OH,
(b) d-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, d-3-Alkyl-O-, Ci-3-Alkyl-S-, (c) eine Ci-3-Alkyl- oder Ci-3-Alkyl-O-gruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R3-2 H2N-, (Ci-4-Alkyl)-NH-, (Ci-4-Alkyl)2N- oder -OH,
R3-3 F, Cl, Br oder eine R3-3/l-Ci-3-Alkylengruppe,
R3-3-1 (a) H, (b) C5-6-Cycloalkyl, C5-6-Cycloalkenyl,
(C) (R3-3-1 1)2N-,
(d) einen gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- oder θ-gliedrigen Heterocyclus, der an einem Stickstoffatom mit einem Rest R3-3-1-1 und an einem Kohlenstoff atom mit einem oder zwei Resten R3-3-1-2 substituiert ist, oder (e) eine Heteroarylgruppe, die an einem Kohlenstoffatom mit einem Rest R3-3-1-2 substituiert ist,
wobei die voranstehend unter (d) erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom verknüpft sind und
eine Carbonyl-, Sulfonyl oder Carbiminogruppen benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten können,
p3.3.i.i unabhängig voneinander (a) H, d-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder
(b) Aryl-Ci-3-alkylen,
p3.3.i.2 unabhängig voneinander
(a) H, F, d-3-Alkyl, -CN, -OH, -O-Ci-3-Alkyl, -CO(O)R6, (b) Phenyl- oder Phenyl-CH2-,
(c) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, oder
R32 und R33 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen einfach ungesättigten 5-gliedrigen oder einen einfach oder zweifach ungesättigten 6-gliedrigen Heterocyclus, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe bilden, wobei
die vorstehend erwähnten Heterocyclen eine Carbonyl-, Thiocarbonyl oder Cyaniminogruppe benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten können, und
gegebenenfalls zusätzlich an einem Stickstoffatom durch eine Ci-4-Alkyl- oder C3-6-Cycloalkylgruppe substituiert sein können und
gegebenenfalls zusätzlich an einem Kohlenstoffatom durch eine C-M-Alkyl-,
C3-6-Cycloalkyl- oder Aminogruppe substituiert sein können,
R6 (a) H,
(b) d-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Phenyl-CH2-, die mit einem Rest R6-1 substituiert sein können, oder
(c) eine C-ι-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, und
R6-1 Halogen, HO- oder d-6-Alkyl-O- bedeuten,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen A, X, R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind und
R3 eine Gruppe der allgemeinen Formel V
R ,3J.11 (a) H, F, Cl, Br, -OH, (b) d-4-Alkyl, C2-4-Alkinyl, Ci-3-Alkyl-O-,
(c) eine Ci-3-Alkyl- oder Ci-3-Alkyl-O-gruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R3-2 H2N-, (Ci-4-Alkyl)-NH-, (Ci-4-Alkyl)2N- oder -OH,
R3-3 F, Cl, Br oder eine R3-3/l-Ci-3-Alkylengruppe,
R3-3-1 (a) H,
(b) C5-6-Cycloalkyl, C5-6-Cycloalkenyl oder (C) (R3-3-1 1)2N-,
p3.3.i.i unabhängig voneinander (a) H, d-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder
(b) Phenyl-CH2-, oder
R32 und R33 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen einfach ungesättigten 5-gliedrigen oder einen einfach oder zweifach ungesättigten 6-gliedrigen Heterocyclus, eine Aryl- oder Heteroarylgruppe bilden, wobei
die vorstehend erwähnten Heterocyclen eine Carbonyl-, Thiocarbonyl oder Cyaniminogruppe benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten können, und
gegebenenfalls zusätzlich an einem Stickstoffatom durch eine d-4-Alkyl- oder
C3-6-Cycloalkylgruppe substituiert sein können und
gegebenenfalls zusätzlich an einem Kohlenstoffatom durch eine Ci-4-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl- oder Aminogruppe substituiert sein können, bedeuten,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
1 1. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen A, X, R1 und
R2 wie in Anspruch 1 definiert sind und
eine Gruppe ausgewählt aus
bedeutet,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
12. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen A, X, R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind und
R3 eine Gruppe der allgemeinen Formel V
R32 und R33 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie gebunden sind, einen einfach ungesättigten 5-gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei die voranstehend erwähnten Heterocyclen eine Carbonyl benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten können, und
gegebenenfalls zusätzlich an einem Stickstoffatom durch eine C-ι-3-Alkyl- oder C3-6-Cycloalkylgruppe substituiert sein können und
gegebenenfalls zusätzlich an einem Kohlenstoffatom durch eine Ci-3-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl- oder Aminogruppe substituiert sein können, bedeuten,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
13. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen A, X, R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind und
R3 eine Gruppe ausgewählt aus
bedeutet,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
14. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen A, X, R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind und
R3 eine Gruppe der allgemeinen Formel V 
RJ 1 F, Cl, Br,
R 3.2 H2N-, (Ci-4-Alkyl)-NH- oder (Ci-4-Alkyl)2N-,
»3.3 eine R -Ci-3-Alkylengruppe und
R"-1 (a) H oder (b) (R3-3-1 1)2N-,
p3.3.i.i unabhängig voneinander
(a) H, d-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder
(b) Phenyl-CH2- bedeuten,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
15. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen A, X, R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind und
R3 eine Gruppe ausgewählt aus
bedeutet,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
16. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen A CH2 oder C(O) bedeutet, ein Linker ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 
oder bedeutet,
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
H und R3 eine Gruppe ausgewählt aus 
bedeuten,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
17. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :
Nr. Struktur
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
18. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 17 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
19. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 18 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
20. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 zur Herstellung eines Arzneimittels zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne- bzw. Cluster-Kopfschmerz.
21. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus ("NIDDM"), des complex regional pain Syndrome (CRPS1 ), cardiovaskulärer Erkrankungen, Morphintoleranz, Clostritiumtoxin-bedingten Durchfallerkrankungen, Erkrankungen der Haut, insbesondere thermische und strahlenbedingte Hautschäden inklusive Sonnenbrand, entzündlicher Erkrankungen, z.B. entzündlicher
Gelenkerkrankungen (Arthritis), neurogenen Entzündungen der oralen Mucosa, entzündlichen Lungenerkrankungen, allergischer Rhinitis, Asthma, Erkrankungen, die mit einer überschießenden Gefäßerweiterung und dadurch bedingter verringerter Gewebedurchblutung einhergehen, z.B. Schock und Sepsis, zur Linderung von Schmerzzuständen, oder zur präventiven oder akut-therapeutisch Behandlung der
Symptomatik menopausaler, durch Gefäßerweiterung und erhöhten Blutfluss verursachter Hitzewallungen östrogendefizienter Frauen sowie hormonbehandelter Prostatakarzinompatienten.
22. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Weg eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP07115901.6 | 2007-09-07 | ||
| EP07115901 | 2007-09-07 |
Publications (2)
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