EP1940824A1 - Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel

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Publication number
EP1940824A1
EP1940824A1 EP06807391A EP06807391A EP1940824A1 EP 1940824 A1 EP1940824 A1 EP 1940824A1 EP 06807391 A EP06807391 A EP 06807391A EP 06807391 A EP06807391 A EP 06807391A EP 1940824 A1 EP1940824 A1 EP 1940824A1
Authority
EP
European Patent Office
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alkylene
alkyl
oxo
group selected
salts
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP06807391A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Stephan Georg Mueller
Klaus Rudolf
Philipp Lustenberger
Gerhard Schaenzle
Dirk Stenkamp
Henri Doods
Kirsten Arndt
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of EP1940824A1 publication Critical patent/EP1940824A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Definitions

  • the present invention relates to the CGRP antagonists of general formula I.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as defined in claim 1, their tautomers, their isomers, their diastereomers, their enantiomers, their hydrates, their mixtures and their salts and the hydrates of the salts, in particular their physiologically acceptable Salts with inorganic or organic acids or bases, as well as those compounds of the general formula I in which one or more hydrogen atoms are exchanged by deuterium, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation.
  • R 1 is a group selected from
  • R is a group selected from
  • R 4 is a group of the general formulas
  • R 4 is H or C 1-3 alkyl
  • H Ci- 6 alkyl, H 2 NC 2 - 4 alkylene, (Ci -3 alkyl) -NH-C 2 - 4 alkylene, (Ci -3 alkyl) 2 NC 2 - 4 - alkylene, H 2 NC (O) -C -3 alkylene, (Ci -3 alkyl) -NH-C (O) -C -3 alkylene, (Ci -3 alkyl) 2 -NC ( O) -C -3 alkylene, Ci -3 alkyl OC (O) -C -3 -alkylene-O- or R 4 - alkylene- 1 -C 3 2-4,
  • R S 4.3.1 represents a group selected from - A -
  • R 5 is - 2 - 1 H, Ci-8-alkyl, phenyl, indanyl, pyridyl-Ci -3 -alkylene, HO-C 2 - 4 alkylene, H 2 NC 2-4 alkylene, (Ci -6 alkyl) -NH-C 2-4 alkylene,
  • a group represents selected
  • a second embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formula I, in which
  • R 1 is a group selected from
  • R 2 is a group selected from
  • H Ci- 6 alkyl, H 2 NC 2 - 4 alkylene, (Ci -3 alkyl) -NH-C 2 - 4 alkylene, (Ci -3 alkyl) 2 NC 2 - 4 - alkylene, H 2 NC (O) -C -3 alkylene, (Ci -3 alkyl) -NH-C (O) -C -3 alkylene, (Ci -3 alkyl) 2 NC (O ) -Ci- 3- alkylene or R 4 - 3 - 1 -C 2-4 -alkylene,
  • a group represents selected
  • R 5 - 1 - 1 - 1 is a group selected from
  • R is a group selected from
  • R 5 is - 2 - 1 is H, Ci-8-alkyl, phenyl, indanyl, pyridyl-Ci -3 -alkylene, HO-C 2-4 alkylene-, (Ci -3 alkyl) 2 NC 2-4 alkylene, (Ci -3 alkyl) 2 NC (O) -C -3 alkylene, Ci -3 alkyl-C (O) -O-Ci -3 alkylene, Ci -3 alkyl OC (O) -O-Ci -3 alkylene, R 5 - 2 1 - 1 -C (O) -C -3 alkylene- or R 5 - 2 - 1 - 2 -C 2-4 -alkylene-,
  • 1 5.2.1.2 represents a group selected from
  • a third embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formula I, in which
  • R 1 is a group selected from
  • R 4 - Ci- 6 alkyl, (Ci -3 alkyl) 2 NC 2 H 3 - 4 alkylene, (Ci -3 alkyl) 2 NC (O) -C alkylene- -3 or R 4 - 3 - 1 -C 2 - 4 -alkylene-,
  • R 4-3'1 represents a group selected from
  • a fourth embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formula I in which R 1 is a group
  • R is a group selected from H 0
  • R 4 - 3 H Ci- 6 alkyl, (H 3 C) 2 NC 2 - 3 alkylene, (H 3 C) 2 NC (O) -Ci -2 alkylene, Ci -2 alkyl -OC (O) -O-C 2 - 3 alkylene or R 4 - 3 - 1 C 2 - 3 alkylene, R 4 "3" 1 is a group selected from
  • R 5 is - 2 - 1 is H, Ci -6 alkyl, alkylene- (H 3 C) 2 NC 2-3, (H 3 C) 2 NC (O) -C -2 alkylene-,
  • AIs very particularly preferred compounds of the above general formula I may be mentioned, for example, the following compounds:
  • the compounds according to the invention including their salts, in which one or more hydrogen atoms, for example, one, two, three, four or five hydrogen atoms are replaced by deuterium.
  • phenyl is understood to mean both unsubstituted and mono- or disubstituted phenyl groups. Suitable substituents, which may be identical or different, are fluorine, chlorine or bromine atoms, C 3 -C 3 -alkyl, F 3 C, C 1 -C 3 -alkyl-O or F 3 CO groups.
  • C 1-2 -alkyl (even if they are part of other radicals) are branched and unbranched alkyl groups having 1 or 2 carbon atoms, by the term “C 1-3 -alkyl” branched and unbranched alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, the term “CI_ 6 alkyl” refers to branched and unbranched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms and by the term “C 1-8 alkyl” are meant branched and unbranched alkyl groups having 1 to 8 carbon atoms.
  • Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, / so-propyl, n-butyl, / so-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, / so-pentyl, neo-pentyl or hexyl. If appropriate, the abbreviations Me, Et, n-Pr, / -Pr, n-Bu, / -Bu, tert-Bu, etc. are also used for the abovementioned groups. Unless otherwise specified, the definitions of propyl, butyl, pentyl and hexyl include all conceivable isomeric forms of the respective radicals. For example, propyl includes n-propyl and / so-propyl, butyl includes / so-butyl, sec-butyl and tert-butyl, etc.
  • propylene and butylene include all conceivable isomeric forms of the same carbon number.
  • propylene also includes 1-methylethylene and butylene includes 1-methylpropylene, 1, 1-dimethylethylene, 1, 2-dimethylethylene.
  • alkylene and “alkylenyl” are used synonymously.
  • Compounds of general formula I may have acid groups, mainly carboxyl groups, and / or basic groups such as e.g. Amino functions.
  • Compounds of general formula I can therefore be used as internal salts, as salts with pharmaceutically usable inorganic acids such as hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or organic acids such as malic acid, succinic acid, Acetic acid, fumaric acid, maleic acid,
  • pharmaceutically usable inorganic acids such as hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or organic acids such as malic acid, succ
  • Mandelic acid lactic acid, tartaric acid, citric acid or as salts with pharmaceutically acceptable bases such as alkali or alkaline earth metal hydroxides, for example sodium hydroxide or potassium hydroxide, or carbonates, ammonia, zinc or ammonium hydroxides or organic amines such as e.g. Diethylamine, triethylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, and the like. available.
  • bases such as alkali or alkaline earth metal hydroxides, for example sodium hydroxide or potassium hydroxide, or carbonates, ammonia, zinc or ammonium hydroxides or organic amines such as e.g. Diethylamine, triethylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, and the like. available.
  • the compounds of the invention may exist as racemates if they possess only one chiral element, but they may also be present as pure enantiomers, i. in (R) or (S) form. Preference is given to compounds which are present as racemates or as (R) -form.
  • the application also includes the individual diastereomeric antipode pairs or mixtures thereof, which are present when more than one chirality element is present in the compounds of general formula I, as well as the individual optically active enantiomers which make up the racemates mentioned.
  • the invention relates to the respective compounds optionally in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, in the form of tautomers and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids - such as acid addition salts with hydrohalic acids - for example Chloric or hydrobromic acid - or organic acids - such as oxalic, fumaric, diglycol or methanesulfonic acid.
  • the compounds of general formula I are prepared by methods known in principle. The following processes have proved particularly suitable for the preparation of the compounds of general formula I according to the invention:
  • any carboxylic acid functions, primary or secondary amino functions or hydroxyl functions which may be present in the residues of the amine of the formula HR 3 -R 4 may be protected by conventional protecting groups and any protecting groups used may be cleaved off after the reaction has been carried out by methods familiar to the person skilled in the art ,
  • the coupling is preferably carried out using methods known from peptide chemistry (see, for example, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol.
  • carbodiimides such as, for example, Dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIC) or ethyl (3-dimethylamino-propyl) -carbodiimide, O- (1 / - / - benzotriazol-1-yl) - / V, / V- / V, / V tetramethyluronium hexa-fluorophosphate (HBTU) or tetrafluoroborate (TBTU) or 1H-benzotriazol-1-yl-oxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP).
  • DCC Dicyclohexylcarbodiimide
  • DI diisopropylcarbodiimide
  • ethyl (3-dimethylamino-propyl) -carbodiimide O- (1 / - / - benzo
  • the Reaction rate can be increased.
  • the couplings are usually with equimolar proportions of the coupling components and the coupling reagent in solvents such as dichloromethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), ⁇ / -methylpyrrolidone (NMP) or mixtures thereof and at temperatures between -30 ° C. and + 30 ° C, preferably -20 ° C and + 25 ° C performed.
  • DMF dimethylformamide
  • DMA dimethylacetamide
  • NMP ⁇ / -methylpyrrolidone
  • als / ethyldiisopropylamine is preferred as additional auxiliary base.
  • the mixed anhydride is obtained from the to be coupled carboxylic acid of the general formula V and the carbonic monoisobutyl ester.
  • the preparation of this mixed anhydride and the coupling with the amines of general formula VI is carried out in a one-pot process using the abovementioned solvents and at temperatures between -20 ° C and + 25 ° C, preferably between 0 ° C and + 25 ° C.
  • R 1 and R 2 are defined as mentioned above and Nu is a leaving group, for example a halogen atom, such as the chlorine, bromine or iodine atom, an alkylsulfonyl oxyoeuvre having 1 to 10 carbon atoms in the alkyl moiety, optionally by chlorine or bromine atoms, by Methyl or nitro groups mono-, di- or trisubstituted phenyl sulfonyloxy or naphthylsulfonyloxy group, wherein the substituents may be the same or different, a 1 / - / - imidazol-1-yl, a 1 / - / - pyrazol-1-yl, optionally substituted by one or two methyl groups in the carbon skeleton 1 / - / - 1, 2,4-triazol-1-yl, 1 / - / - 1, 2,3-triazol-1-yl, 1 / - / -
  • any carboxylic acid functions, primary or secondary amino functions or hydroxyl functions which may be present in the radicals of the general formula VI can be protected by conventional protective radicals and any protective radicals used after the reaction has been carried out can be cleaved again by methods familiar to the person skilled in the art.
  • auxiliary bases are alkali metal and alkaline earth metal hydroxides, for example sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, alkali metal carbonates, eg.
  • alkali metal acetate for example sodium or potassium acetate
  • tertiary amines for example pyridine, 2,4,6-trimethylpyridine, quinoline, triethylamine, ⁇ / -Ethyldiisopropylamin, ⁇ / -Ethyldicyclohexylamin, 1, 4 Di-azabicyclo [2,2,2] octane or 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene as solvent, for example dichloromethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetonitrile, dimethylformamide, Dimethylacetamide, ⁇ / -methylpyrrolidone or mixtures thereof; If alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, alkali metal carbonates or acetates are used as auxiliary bases, water may also be added to the reaction mixture as cosolv
  • novel compounds of the general formula I according to the invention contain one or more chiral centers. For example, if there are two chiral centers, then the compounds can be in the form of two diastereomeric antipode pairs.
  • the invention includes the individual isomers as well as their mixtures.
  • the separation of the respective diastereomers is possible due to their different physicochemical properties, e.g. by fractional crystallization from suitable solvents, by high pressure liquid or column chromatography using chiral or preferably achiral stationary phases.
  • racemates which contain a basic or acidic function can also be separated via the diastereomeric, optically active salts which, when reacted with an optically active acid, for example (+) - or (-) - tartaric acid, (+) - or ( -) - diacetyltartaric acid, (+) - or (-) - monomethyl tartrate or (+) - or (-) - camphorsulfonic acid, or an optically active base, for example with (R) - (+) - 1-phenylethylamine, (S) - (-) - 1-phenylethylamine or (S) -brucine.
  • an optically active acid for example (+) - or (-) - tartaric acid, (+) - or ( -) - diacetyltartaric acid, (+) - or (-) - monomethyl tartrate or (+) - or (-) - camphorsulfonic acid, or an optically active base, for example
  • the racemate of a compound of the general formula I is reacted with one of the abovementioned optically active acids or bases in an equimolar amount in a solvent and the resulting crystalline, diastereomeric, optically active salts are separated by utilizing their different solubilities.
  • This reaction can be carried out in any kind of solvents as long as they have a sufficient difference in the solubility of the salts.
  • methanol, ethanol or mixtures thereof, for example in the volume ratio 50:50, are used.
  • each of the optically active salts is dissolved in water, carefully neutralized with a base such as sodium carbonate or potassium carbonate, or with a suitable acid, for example, with dilute hydrochloric acid or aqueous methanesulfonic acid, thereby giving the corresponding free compound in the (+) - or ( -) - Form received.
  • a base such as sodium carbonate or potassium carbonate
  • a suitable acid for example, with dilute hydrochloric acid or aqueous methanesulfonic acid
  • hydroxycarboxylic acids of the general formula V required as starting compounds are obtained by reacting piperidines of the general formula VIII
  • Y 1 and Y 2 denote nucleofuge groups which may be identical or different, preferably the chlorine atom, the p-nitrophenoxy or trichloromethoxy group,
  • R 2 is defined as mentioned above and Z 1 represents a protective group for a carboxy group, for example a Ci_6-alkyl or an optionally substituted benzyl group, wherein the alkyl groups may be linear or branched and the benzyl group by one or two Methoxy groups can be substituted, available.
  • Z 1 preference is given to the methyl, ethyl, tert-butyl or benzyl group.
  • a first step the compounds of general formula VIII in a solvent, for example in dichloromethane, THF, pyridine or mixtures thereof a temperature between -20 ° C to 50 ° C in the presence of a base, for example triethylamine, pyridine or ethyldiisopropylamine, reacted with the carbonic acid derivatives of the general formula IX.
  • a base for example triethylamine, pyridine or ethyldiisopropylamine
  • reaction of these intermediates with compounds of general formula X is also carried out in one of the abovementioned solvents, and at the abovementioned temperatures, in the presence of a base such as triethylamine or pyridine, with or without the addition of an activating reagent such as 4-dimethylaminopyridine.
  • a base such as triethylamine or pyridine
  • an activating reagent such as 4-dimethylaminopyridine.
  • the compounds of general formula X can also be deprotonated by means of a metal hydride, such as NaH or KH, in which case the presence of the base or of the activating reagent can be dispensed with.
  • the starting compounds of the formula VIII and IX are either commercially available, known from the literature or can be prepared by literature methods.
  • Solvent in the presence of alkali metal acetate, preferably sodium or potassium acetate, at a suitable temperature, preferably at 80 to 130 ° C.
  • alkali metal acetate preferably sodium or potassium acetate
  • alkali borohydrides such as sodium or potassium borohydride can be used.
  • Further reducing agents are chlordialkyl boranes, such as chlorodicyclohexyl borane. When chiral chlorodialkyl boranes are used, such as chlorodialkyl boranes.
  • B-Chlordiisopinocampheylborane used the compounds of general formula XIV can be isolated in enantiomerically pure form.
  • the further reaction of compounds of general formula XIV to compounds of general formula X is carried out in an alcoholic medium, preferably in methanol or ethanol, in the presence of a suitable acid, such as hydrochloric acid. Alternatively, the reaction can be carried out by reaction in alcoholic solvents, preferably methanol, with thionyl chloride.
  • All compounds of the general formula I which contain primary or secondary amino, hydroxy or hydroxycarbonyl functions are preferably obtained from protective groups with precursors.
  • Suitable protective groups for amino functions are, for example, a benzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 2-chlorobenzyloxycarbonyl, 3-chlorobenzyloxycarbonyl, 4-chlorobenzyloxycarbonyl, 4-biphenylyl- ⁇ , ⁇ -dimethylbenzyloxycarbonyl or 3,5-dimethoxy- ⁇ , ⁇ -dimethylbenzyloxycarbonyl group, an alkoxycarbonyl group having a total of 1 to 5 carbon atoms in the alkyl moiety, for example the methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, 1-methylpropoxycarbonyl
  • Suitable protective groups for hydroxy functions are, for example, a trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropyl, tert-butyldimethylsilyl or tert-butyldiphenylsilyl group, a tert-butyl, benzyl, 4-methoxybenzyl or 3,4-dimethoxybenzyl group.
  • the protective group for hydroxycarbonyl functions is, for example, an alkyl group having a total of 1 to 5 carbon atoms, for example methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, allyl, 2,2,2-trichloroethyl -, benzyl or 4-methoxybenzyl group in question.
  • the compounds of the general formula I obtained can, in particular for pharmaceutical applications, be converted into their physiologically tolerated salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids are hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, nitric, sulfuric, methanesulfonic, ethanesulfonic, benzenesulfonic, p-toluenesulfonic, acetic, fumaric, succinic, lactic, mandelic, malic, citric, tartaric and maleic acids.
  • novel compounds of the formula I if they contain carboxylic acid function, can be converted into their addition salts with inorganic or organic bases, in particular for the pharmaceutical application, into their physiologically tolerable addition salts.
  • Suitable bases for this example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonia, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine into consideration.
  • the present invention relates to racemates, provided that the compounds of general formula I have only one chiral element.
  • the application also includes the individual diastereomeric antipode pairs or mixtures thereof, which are present when more than one chiral element is present in the compounds of general formula I, as well as the individual optically active enantiomers which make up the racemates mentioned.
  • the compounds of the invention including their salts, in which one or more hydrogen atoms, for example one, two, three, four or five hydrogen atoms, are replaced by deuterium.
  • novel compounds of the general formula I and their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties which are based on their selective CGRP antagonistic properties.
  • Another object of the invention are these compounds containing drugs, their use and their preparation.
  • the above new compounds and their physiologically acceptable salts have CGRP antagonistic properties and show good affinities in CGRP receptor binding studies.
  • the compounds have CGRP antagonistic properties in the pharmacological test systems described below.
  • SK-N-MC cells are cultured in "Dulbecco's modified Eagle Medium”. The medium of confluent cultures is removed. The cells are washed twice with PBS buffer (Gibco 041-04190 M), removed by addition of PBS buffer, mixed with 0.02% EDTA, and isolated by centrifugation. After resuspension in 20 ml Balanced Salts Solution [BSS (in mM): NaCl 120, KCl 5.4, NaHCO 3 16.2, MgSO 4 0.8, NaHPO 4 1.0, CaCl 2 1.8, D-glucose 5.5, HEPES 30, pH 7.40]. The cells are centrifuged twice at 100 xg and resuspended in BSS.
  • BSS Balanced Salts Solution
  • the cells are homogenized using an Ultra-Turrax and centrifuged for 10 minutes at 3000 xg. The supernatant is discarded and the pellet recentrifuged and resuspended in Tris buffer (10 mM Tris, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl 2 , 1 mM EDTA, pH 7.40) supplemented with 1% bovine serum albumin and 0.1% bacitracin (1 ml / 1000000 cells). The homogenate is at -80 ° C frozen. The membrane preparations are stable under these conditions for more than 6 weeks.
  • the homogenate is diluted 1:10 with assay buffer (50 mM Tris, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl 2 , 1 mM EDTA, pH 7.40) and homogenized for 30 seconds with an Ultra-Turrax. 230 ⁇ l of the homogenate are incubated for 180 minutes at room temperature with 50 pM 125 l-iodotyrosyl-calcitonin gene-related peptides (Amersham) and increasing concentrations of the test substances in a total volume of 250 ⁇ l. Incubation is terminated by rapid filtration through polyethyleneimine (0.1%) treated GF / B glass fiber filters using a cell harvester. The protein bound
  • Radioactivity is determined using a gamma counter. Non-specific binding is defined as the bound radioactivity after the presence of 1 ⁇ M human CGRP-alpha during the incubation.
  • concentration-binding curves The analysis of the concentration-binding curves is carried out by means of a computer-aided non-linear curve fitting.
  • SK-N-MC cells (1 million cells) are washed twice with 250 ⁇ l of incubation buffer (Hanks ' HEPES, 1 mM 3-isobutyl-1-methylxanthine, 1% BSA, pH 7.4) and at 37 ° C for 15 minutes pre-incubated. After adding CGRP (10 ⁇ l) as an agonist in increasing
  • Intracellular cAMP is then extracted by addition of 20 ⁇ l of 1 M HCl and centrifugation (2000 xg, 4 ° C for 15 minutes). The supernatants are frozen in liquid nitrogen and stored at -20 ° C. The cAMP contents of the samples are determined by means of radioimmunoassay (Amersham) and the pA 2 values of antagonistic substances are determined graphically.
  • the compounds of the invention show in the process described in i / rtro test model CGRP-antagonistic properties in a dosage range between 10 ⁇ -12 and 10 -5 M.
  • the compounds according to the invention and their salts with physiologically tolerated acids are thus suitable for the acute and prophylactic treatment of headaches, in particular migraine, cluster headache and tension-type headaches.
  • the compounds according to the invention also have a positive influence on the following diseases: non-insulin-dependent diabetes mellitus ("NIDDM”), cardiovascular diseases, morphine tolerance, Clostridium toxin-related diarrheal diseases, skin disorders, especially thermal and radiation-related skin damage including sunburn, skin, prurigo, pruriginous toxidermias as well as severe itching, inflammatory diseases, eg inflammatory joint diseases (osteoarthritis, rheumatoid arthritis, neurogenic arthritis), generalized soft tissue rheumatism (fibromyalgia), neurogenic inflammations of the oral mucosa, inflammatory lung diseases, allergic rhinitis, asthma, COPD, diseases associated with excessive vasodilation and concomitant reduced tissue perfusion, eg, shock
  • NIDDM non-insul
  • the compounds according to the invention have a soothing effect on pain conditions in general.
  • the symptoms of menopausal, caused by vasodilation and increased blood flow hot flushes of estrogen-deficient women and hormone-treated prostate cancer patients and castrates is influenced by the CGRP antagonists of the present application preventively and acutely therapeutically favored, this therapy approach is characterized by hormone substitution by side effects.
  • the compounds according to the invention are preferably suitable for the acute and prophylactic treatment of migraine and cluster headache, for the treatment of irritable bowel syndrome (IBS) and for the preventive and acute therapeutic treatment of hot flushes of estrogen-deficient women.
  • IBS irritable bowel syndrome
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently in the case of intravenous or subcutaneous administration of from 0.0001 to 3 mg / kg body weight, preferably 0.01 to 1 mg / kg body weight, and by oral, nasal or inhalative administration 0.01 to 10 mg / kg body weight, preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight, 1 to 3 times daily.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of the invention as valuable tools for generating and purifying (affinity chromatography) of antibodies and, after appropriate radioactive labeling, for example by tritiation of suitable precursors, for example by catalytic hydrogenation with trithium or replacement of halogen atoms by tritium, in RIA and ELISA assays and as diagnostic and analytical tools in neurotransmitter research.
  • agents include antiemetics, prokinetics, neuroleptics, antidepressants, neurokinin antagonists, anticonvulsants, histamine H1 receptor antagonists, ⁇ -blockers, ⁇ -agonists and ⁇ -antagonists, ergot alkaloids, weak analgesics, non-steroidal anti-inflammatory drugs, corticosteroids, calcium Antagonists, 5-HT-i B / i D agonists or other antimigraine agents, which together with one or more inert customary carriers and / or diluents, for example corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, Polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / - glycerol, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethylcellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures, in conventional
  • the non-steroidal anti-inflammatory drugs aceclofenac, acemetacin, acetylsalicylic acid, acetaminophen (paracetamol), azathioprine, diclofenac, diflunisal, fenbufen, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, leflunomide, lornoxicam, mefenamic acid are thus used as further active substances , Naproxen, phenylbutazone, piroxicam, sulfasalazine, zomepirac or their pharmaceutically acceptable salts, as well as meloxicam and other selective COX2 inhibitors, such as rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib and celecoxib, as well as substances containing earlier or later steps in the prostaglandin Inhibit synthesis
  • ergotamine dihydroergotamine, metoclopramide, domperidone, diphenhydramine, cyclizine, promethazine, chlorpromazine, vigabatrin, timolol,
  • Isomethioptes Pizotifen, Botox, Gabapentin, Pregabalin, Duloxetine, Topiramate, Riboflavin, Montelukast, Lisinopril, Micardis, Prochlorperazine, Dexamethasone, Flunarizine, Dextropropoxyphene, Meperidine, Metoprolol, Propranolol, Nadolol, Atenolol, Clonidine, Indoramine, Carbamazepine, Phenytoin, Valproate, Amitriptyline, Imipramine, venlafaxine, lidocaine or diltiazem and other 5-HT 1B / D i agonists such as almotriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan and zolmitriptan be used.
  • 5-HT 1B / D i agonists
  • CGRP antagonists may be useful with vanilloid receptor antagonists such as VR-1 antagonists, glutamate receptor antagonists such as mGlu5 receptor antagonists, mGlui receptor antagonists, iGlu ⁇ receptor antagonists, AMPA receptor antagonists, purine receptor blockers such as P2X3 Antagonists, NO synthase inhibitors such as iNOS inhibitors, calcium channel blockers such as PQ-type blockers, N-type blockers, potassium channel openers such as KCNQ channel openers, sodium channel blockers such as PN3 Channel blockers, NMDA receptor antagonists, acid-sensing ion channel antagonists such as ASIC3 antagonists, bradykinin receptor antagonists such as B1 receptor antagonists, cannabinoid receptor agonists such as CB2 agonists, CB1 agonists, somatostatin receptor agonists such as sst2 Receptor agonists are given.
  • vanilloid receptor antagonists such as VR-1 antagonists, glutamate receptor antagonists such as m
  • the dose for these active substances is expediently 1/5 of the usually recommended lowest dosage up to 1/1 of the normally recommended dosage, so for example 20 to 100 mg sumatriptan.
  • the compounds according to the invention may be administered either alone or optionally in combination with other active substances for the treatment of migraine intravenously, subcutaneously, intramuscularly, intraarticularly, intrarectally, intranasally, by inhalation, topically, transdermally or orally, in particular aerosol formulations being suitable for inhalation.
  • the combinations may be administered either simultaneously or sequentially.
  • Suitable application forms are, for example, tablets, capsules, solutions, juices, emulsions or inhalable powders or aerosols.
  • the proportion of the pharmaceutically active compound (s) in each case in the range of 0.1 to 90 wt .-%, preferably 0.5 to 50 wt .-% of the total composition, i. in amounts sufficient to achieve the above dosage range.
  • Oral administration may be in the form of a tablet, as a powder, as a powder in a capsule (e.g., hard gelatin capsule), as a solution or suspension.
  • the active substance combination can be carried out as a powder, as an aqueous or aqueous-ethanolic solution or by means of a propellant gas formulation.
  • compositions are preferably characterized by the content of one or more compounds of the formula I according to the above preferred embodiments. It is particularly preferred if the compounds of the formula I are administered orally, it is particularly preferred if the administration takes place once or twice daily.
  • Corresponding tablets can be prepared, for example, by mixing the active substance (s) with known auxiliaries, for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or means for achieving the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • the tablets can also consist of several layers.
  • Coated tablets can accordingly be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents customarily used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the core can also consist of several layers.
  • Drageum cover to achieve a depot effect consist of several layers wherein the above mentioned in the tablets excipients can be used.
  • Juices of the active compounds or active compound combinations according to the invention may additionally contain a sweetening agent, such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar, and a taste-improving agent, e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract. They may also contain suspending aids or thickening agents, such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • a sweetening agent such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar
  • a taste-improving agent e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract.
  • suspending aids or thickening agents such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • the capsules containing one or more active ingredients or combinations of active substances can be prepared, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as lactose or sorbitol, and encapsulating them in gelatine capsules.
  • suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with suitable carriers, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • AIs are, for example, water, pharmaceutically acceptable organic solvents, such as paraffins (eg petroleum fractions), oils of vegetable origin (eg peanut or sesame oil), mono- or polyfunctional alcohols (eg ethanol or glycerol), carriers such as natural minerals (eg kaolin, Clays, talc, chalk) synthetic minerals (eg finely divided silicic acid and silicates), sugars (eg pipe, milk and dextrose) emulsifiers (eg lignin, liquors, methylcellulose, starch and polyvinylpyrrolidone) and lubricants (eg magnesium stearate, talc, stearic acid and Sodium lauryl sulfate).
  • paraffins eg petroleum fractions
  • oils of vegetable origin eg peanut or sesame oil
  • mono- or polyfunctional alcohols eg ethanol or glycerol
  • carriers such as natural minerals (eg kaolin, Clays, talc, chalk) synthetic minerals (
  • the tablets may also contain additives other than those mentioned.
  • Sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various additives such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like.
  • lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc may be used for tableting.
  • the active ingredients may be added to the abovementioned excipients with various flavor enhancers or dyes.
  • the compounds of the formula I are administered by inhalation, it is particularly preferred if the administration takes place once or twice daily.
  • the compounds of the formula I must be provided in inhalable dosage forms. Suitable inhalable dosage forms are inhalable powders, propellant-containing metered-dose inhalers or propellant-free inhalable solutions, which may be present in admixture with customary physiologically compatible excipients.
  • propellant-free inhalable solutions also includes concentrates or sterile, ready-to-use inhalable solutions.
  • the administration forms which can be used in the context of the present invention will be described in detail in the following part of the description.
  • the inhalable powders according to the invention can be used to prepare them the following physiologically acceptable excipients are used: monosaccharides (eg glucose or arabinose), disaccharides (eg lactose, sucrose, maltose), oligo- and polysaccharides (eg dextrans), polyalcohols (eg sorbitol, mannitol, xylitol), salts (eg sodium chloride , Calcium carbonate) or mixtures of these excipients with each other.
  • monosaccharides eg glucose or arabinose
  • disaccharides eg lactose, sucrose, maltose
  • oligo- and polysaccharides eg dextrans
  • polyalcohols eg sorbitol, mannitol, xylitol
  • salts eg sodium chloride , Calcium carbonate
  • lactose preferably lactose monohydrate
  • Methods for producing the inhalable powders according to the invention by grinding and micronizing as well as by final mixing of the constituents are known from the prior art.
  • the propellant-containing inhalable aerosols which can be used in the context of the use according to the invention can be dissolved in the propellant gas or in dispersed form.
  • the propellant gases which can be used for the preparation of the inhalation aerosols are known from the prior art. Suitable propellant gases are selected from the group consisting of hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane and halohydrocarbons such as preferably fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane.
  • the abovementioned propellant gases can be used alone or in mixtures thereof.
  • propellant gases are fluorinated alkane derivatives selected from TG134a (1,1,1,2-tetrafluoroethane), TG227 (1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane) and mixtures thereof.
  • TG134a 1,1,1,2-tetrafluoroethane
  • TG227 1,2,3,3,3-heptafluoropropane
  • propellant-containing inhalation aerosols which can be used in the context of the use according to the invention can also contain further constituents, such as
  • Co-solvents stabilizers, surfactants, antioxidants, lubricants and pH adjusters. All of these ingredients are known in the art.
  • Suitable solvents for this purpose are aqueous or alcoholic, preferably ethanolic solutions.
  • the solvent can only be water or it is a Mixture of water and ethanol.
  • the solutions or suspensions are adjusted to a pH of from 2 to 7, preferably from 2 to 5, with suitable acids.
  • acids selected from inorganic or organic acids can be used. Examples of particularly suitable inorganic acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and / or phosphoric acid.
  • organic acids examples include ascorbic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid and / or propionic acid and others.
  • Preferred inorganic acids are hydrochloric acid, sulfuric acid. It is also possible to use the acids which already form an acid addition salt with one of the active substances.
  • organic acids ascorbic acid, fumaric acid and citric acid are preferable.
  • mixtures of the abovementioned acids in particular in the case of acids which, in addition to their acidification properties, also possess other properties, for example as flavorings, antioxidants or complexing agents, for example citric acid or ascorbic acid.
  • Hydrochloric acid is particularly preferably used according to the invention for adjusting the pH.
  • Cosolvents and / or further auxiliaries can be added to the propellant-free inhalable solutions which can be used in the context of the inventive use.
  • Preferred cosolvents are those which contain hydroxyl groups or other polar groups, for example alcohols - in particular isopropyl alcohol, glycols - in particular propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ethers, glycerol, polyoxyethylene alcohols and polyoxyethylene fatty acid esters.
  • auxiliaries and additives is meant in this context any pharmacologically acceptable substance which is not an active ingredient but which can be formulated together with the active ingredient (s) in the pharmacologically suitable solvent in order to improve the qualitative properties of the active ingredient formulation.
  • auxiliaries and additives include, for example, surfactants, such as soybean lecithin, oleic acid, sorbitan esters, such as polysorbates, polyvinylpyrrolidone other stabilizers, complexing agents, antioxidants and / or preservatives, which ensure or extend the useful life of the finished drug formulation, Flavorings, vitamins and / or other additives known in the art.
  • the additives also include pharmacologically acceptable salts such as sodium chloride as isotonants.
  • Preferred excipients include antioxidants, such as ascorbic acid, if not already used for pH adjustment, vitamin A, vitamin E, tocopherols, and similar vitamins or provitamins found in the human organism.
  • Preservatives may be used to protect the formulation from contamination by germs. Suitable preservatives are those known in the art, in particular cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride or benzoic acid or benzoates such as sodium benzoate in the concentration known from the prior art.
  • R r values are determined using GCF Finished Tops Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Article No. 1.05714) with no chamber saturation.
  • the ratios indicated for the flow agents relate to volume units of the respective solvents.
  • the indicated volume units at NH 3 refer to a concentrated solution of NH 3 in water.
  • Biomedicals (Eschwege, article number 02090). According to the manufacturer, the required activity level is generated before use.
  • Analytical column Zorbax column (Agilent Technologies), SB (stable bond) C18; 3.5 ⁇ m; 4.6 x 75 mm; Column temperature: 30 ° C; Flow: 1.6 ml_ / min; Injection volume: 5 ⁇ l_; Detection at 254 nm
  • Preparative HPLC purifications generally use the same gradients used in the collection of analytical HPLC data.
  • the collection of products is mass-controlled, the product-containing fractions are combined and freeze-dried.
  • the reaction solution was admixed with 4.9 g (20.0 mmol) of 3-piperidin-4-yl-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-2-one and stirred at 100 ° C. for 2 h.
  • 150 ml of EtOAc were added, washed three times with 70 ml of 1 M KHSO 4 solution and 12 times with 50 ml each of 15% K 2 CO 3 solution, and the organic phase was dried over MgSO 4 .
  • the residue was dissolved in 60 ml of THF, combined with 250 mg of LiOH in 10 ml of water and the reaction mixture was stirred at RT for 3 h. One removed i.vac.
  • reaction solution was i.vac. concentrated, the residue taken up in DCM, the organic phase washed with saturated NaHCCv solution and dried over NaaSCu. After removal of the drying agent and solvent, the residue was purified by chromatography (silica gel, gradient DCM / MeOH 20: 1 to DCM / MeOH 10: 1). The fractions containing the product were concentrated, the residue was stirred with DIPE, filtered off with suction and dried. Yield: 480 mg (83% of theory)
  • the reaction mixture was stirred for 24 h at 90 ° C bath temperature, i.vac.
  • the residue is combined with 200 ml of water and 200 ml of EtOAc, and the precipitate is filtered off.
  • the crystals were dissolved in 500 mL MeOH at reflux, filtered hot and the filtrate i.vac. concentrated to dryness.
  • Composition 1 capsule for powder inhalation contains: Active ingredient 1.0 mg
  • the active ingredient is ground to the particle size required for inhalation.
  • the ground active substance is mixed homogeneously with the milk sugar. The mixture is filled into hard gelatin capsules.
  • 1 hub contains:
  • the active ingredient and benzalkonium chloride are dissolved in water and filled into Respimat ® cartridges.
  • composition 1 vial contains:
  • Active substance sodium chloride and benzalkonium chloride are dissolved in water.
  • 1 hub contains:
  • micronized drug is homogeneously suspended in the mixture of lecithin and propellant.
  • the suspension is filled into a pressure vessel with metering valve.
  • composition active ingredient 1.0 mg
  • the active substance and the excipients are dissolved in water and in a corresponding
  • Glykofurol and glucose in water for injection dissolve (WfI); Add human serum albumin; Dissolve active ingredient with heating; fill with WfI on batch volume; Fill into ampoules under nitrogen fumigation.
  • Disodium hydrogen phosphate Na 2 HPO 4 * 2H 2 O 2 mg sodium chloride 180 mg
  • Dissolve polysorbate 80 sodium chloride, monopotassium dihydrogen phosphate and disodium hydrogen phosphate in water for injections (WfI); Add human serum albumin; Dissolve active ingredient with heating; fill with WfI on batch volume; fill in ampoules.
  • WfI water for injections
  • Example VIII Dissolve polysorbate 80, sodium chloride, monopotassium dihydrogen phosphate and disodium hydrogen phosphate in water for injections (WfI); Add human serum albumin; Dissolve active ingredient with heating; fill with WfI on batch volume; fill in ampoules.
  • Dissolve mannitol in water for injections WfI
  • WfI water for injections
  • Add human serum albumin Dissolve active ingredient with heating
  • fill with WfI on batch volume to fill in vials; freeze-dry.
  • Polysorbate 80 Tween 80 20 mg

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Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die CGRP-Antagonisten der allgemeinen Formel (I) in der R<SUP>1</SUP>, R<SUP>2</SUP>, R<SUP>3</SUP> und R<SUP>4</SUP> wie in Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, sowie diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Deuterium ausgetauscht sind, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

AUSGEWÄHLTE CGRP-ANT AGONISTEN, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG SOWIE DEREN VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die CGRP-Antagonisten der allgemeinen Formel I
in der R1, R2, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, sowie diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Deuterium ausgetauscht sind, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
STAND DER TECHNIK
In den internationalen Patentanmeldungen PCT/EP97/04862 und PCT/EP03/11762 werden bereits CGRP-Antagonisten zur Behandlung von Migräne beschrieben.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten in einer ersten Ausführungsform
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
und woπn
H oder H3C-O- darstellt,
R eine Gruppe ausgewählt aus
worin
H oder H3C- darstellt,
eine Gruppe der allgemeinen Formeln Il
,3.1
-N
-R4
L3.2
worin
N oder C,
H oder C1-3-Alkyl-,
ein freies Elektronenpaar, wenn X = N ist, oder
H oder Ci-3-Alkyl-, wenn X = C ist, darstellt, R4 Phenyl- oder
R4 eine Gruppe der allgemeinen Formeln
worin
C und
,4.1 H oder Ci-3-Alkyl-, oder
N und
,4.1 ein freies Elektronenpaar,
mit der Maßgabe, dass X und Y nicht gleichzeitig N bedeuten,
,4.2
R4^ H oder C1-3-Alkyl-,
,4.3
H, Ci-6-Alkyl-, H2N-C2-4-alkylen-, (Ci-3-Alkyl)-NH-C2-4-alkylen-, (Ci-3-Alkyl)2N-C2-4-alkylen-, H2N-C(O)-Ci-3-alkylen-, (Ci-3-Alkyl)-NH-C(O)-Ci-3-alkylen-, (Ci-3-Alkyl)2-N-C(O)-Ci-3-alkylen-, Ci-3-Alkyl-O-C(O)-Ci-3-alkylen-O- oder R4-3 1-C2-4-alkylen-,
R S4.3.1 eine Gruppe darstellt ausgewählt aus - A -
R5-1 Ci-6-Alkyl-, Ci-6-Alkyl-O-, Ci-6-Alkyl-C(O)-O-, R5/M-O-C(O)-,
R5-1-1-O-C(O)-Ci-3-alkylen-NH-, R5/M-O-C(O)-Ci-3-alkylen-O-, R5-1-1-O-C(O)-Ci-3-alkylen-, R5/M -0-C(O)-C(O)- oder
R5-1-1-O-C(O)-Ci-3-alkylen-C(O)-,
R5-1-1 H, d-β-Alkyl-, Phenyl-, Indanyl-, Pyridyl-Ci-3-alkylen-, HO-C2-4-alkylen-,
Ci-6-Alkyl-O-C2-4-alkylen-, H2N-C2-4-alkylen-, (Ci-6-Alkyl)-NH-C2-4-alkylen-, (Ci-6-Alkyl)2-N-C2-4-alkylen-, H2N-C(O)-Ci-3-alkylen-,
(Ci-6-Alkyl)-NH-C(O)-Ci-3-alkylen-, (Ci-6-Alkyl)2-N-C(O)-Ci-3-alkylen-, Ci-6-Alkyl-C(O)-O-Ci-3-alkylen-, Ci-6-Alkyl-O-C(O)-O-Ci-3-alkylen-, R5-1-1/l-C(O)-C1-3-alkylen- oder R5-1-1-2-C2-4-alkylen-,
p5.i.i.i ejne Gruppe ausgewählt aus
»5.1.1.2 eine Gruppe ausgewählt aus
R5.2 R5-2-1-O-C(O)-Ci-3-alkylen-, R52 1 -0-C(O)-C(O)-, R5-2 1-O-C(O)-Ci-3-alkylen-C(O)- oder R5-2 1-C(O)-,
R5-2-1 H, Ci-8-Alkyl-, Phenyl-, Indanyl-, Pyridyl-Ci-3-alkylen-, HO-C2-4-alkylen-, H2N-C2-4-alkylen-, (Ci-6-Alkyl)-NH-C2-4-alkylen-,
(Ci-6-Alkyl)2N-C2-4-alkylen-, H2N-C(O)-Ci-3-alkylen-, (Ci^-Alkyl)-NH-C(O)-Ci-3-alkylen-, (Ci-6-Alkyl)2N-C(O)-Ci-3-alkylen-, Ci-6-Alkyl-C(O)-O-Ci-3-alkylen-, Ci-6-Alkyl-O-C(O)-O-Ci-3-alkylen-,
j5.2.1.1 eine Gruppe ausgewählt aus
eine Gruppe darstellt ausgewählt aus
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Eine zweite Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
worin
H oder H3C-O- darstellt,
R2 eine Gruppe ausgewählt aus
R )3- rR>4 zusammen eine Gruppe der allgemeinen Formeln IV
worin
,4.2
H oder H3C-,
,4.3
H, Ci-6-Alkyl-, H2N-C2-4-alkylen-, (Ci-3-Alkyl)-NH-C2-4-alkylen-, (Ci-3-Alkyl)2N-C2-4-alkylen-, H2N-C(O)-Ci-3-alkylen-, (Ci-3-Alkyl)-NH-C(O)-Ci-3-alkylen-, (Ci-3-Alkyl)2N-C(O)-Ci-3-alkylen- oder R4-3-1-C2-4-alkylen-,
eine Gruppe darstellt ausgewählt aus
R5-1 Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkyl-O-, Ci-3-Alkyl-C(O)-O- oder R5/M-O-C(O)-, R5-1-1-O-C(O)-Ci-3-alkylen-NH-, R5/M-O-C(O)-Ci-3-alkylen-O- oder R5-1-1-O-C(O)-Ci-3-alkylen-,
R5-1-1 H, d-β-Alkyl-, Phenyl-, Indanyl-, Pyridyl-Ci-3-alkylen-, HO-C2-4-alkylen-,
Ci-3-Alkyl-O-C2-4-alkylen-, (Ci-3-Alkyl)2N-C2-4-alkylen-, (Ci-3-Alkyl)2N-C(O)-Ci-3-alkylen-, Ci-3-Alkyl-C(O)-O-Ci-3-alkylen-, Ci-3-Alkyl-O-C(O)-O-Ci-3-alkylen-, R5-1/M-C(O)-Ci-3-alkylen- oder R5-1-1-2-C2-4-alkylen-,
R5-1-1-1 eine Gruppe ausgewählt aus
R eine Gruppe ausgewählt aus
R5-2 Ci-3-Alkyl-C(O)-, R5-2/l-O-C(O)-Ci-3-alkylen-, R52 1 -0-C(O)-C(O)- oder R5-2/l-O-C(O)-Ci-3-alkylen-C(O)-,
R5-2-1 H, Ci-8-Alkyl-, Phenyl-, Indanyl-, Pyridyl-Ci-3-alkylen-, HO-C2-4-alkylen-, (Ci-3-Alkyl)2N-C2-4-alkylen-, (Ci-3-Alkyl)2N-C(O)-Ci-3-alkylen-, Ci-3-Alkyl-C(O)-O-Ci-3-alkylen-, Ci-3-Alkyl-O-C(O)-O-Ci-3-alkylen-, R5-2 1-1-C(O)-Ci-3-alkylen- oder R5-2-1-2-C2-4-alkylen-,
p5.2.i.i ejne QrUppe ausgewählt aus
und 15.2.1.2 eine Gruppe darstellt ausgewählt aus
bedeuten,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Eine dritte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
eine Gruppe ausgewählt aus
R -R zusammen eine Gruppe der allgemeinen Formeln IV
worin
,4.2
H oder H3C-,
R4-3 H, Ci-6-Alkyl-, (Ci-3-Alkyl)2N-C2-4-alkylen-, (Ci-3-Alkyl)2N-C(O)-Ci-3-alkylen- oder R4-3-1-C2-4-alkylen-,
R4-3'1 eine Gruppe darstellt ausgewählt aus
und
R5.I R5-1-1-O-C(O)- oder R5-1/l-O-C(O)-Ci-3-alkylen-,
R5-1-1 H, Ci-8-Alkyl-, Phenyl-, Indanyl-, Pyridyl-Ci-3-alkylen-, HO-C2-4-alkylen-, Ci-6-Alkyl-O-C2-4-alkylen-, H2N-C2-4-alkylen-, (Ci-6-Alkyl)-NH-C2-4-alkylen-, (Ci-6-Alkyl)2N-C2-4-alkylen-, H2N-C(O)-Ci-3-alkylen-, (Ci-6-Alkyl)-NH-C(O)-Ci-3-alkylen-, (Ci-6-Alkyl)2N-C(O)-Ci-3-alkylen-, Ci-6-Alkyl-C(O)-O-Ci-3-alkylen-, Ci-6-Alkyl-O-C(O)-O-Ci-3-alkylen-,
R5-1-1/l-C(O)-Ci-3-alkylen- oder R5-1-1-2-C2-4-alkylen-,
»5.1.1.1 eine Gruppe ausgewählt aus
j5.1.1.2 eine Gruppe ausgewählt aus
R5.2 R5-2-1-O-C(O)-Ci-3-alkylen-, R52 1 -0-C(O)-C(O)- oder
R5-2-1-O-C(O)-Ci-3-alkylen-C(O)-,
R5-2-1 H, d-β-Alkyl-, Phenyl-, Indanyl-, Pyridyl-Ci-3-alkylen-, HO-C2-4-alkylen-, Ci-6-Alkyl-O-C2-4-alkylen-, H2N-C2-4-alkylen-, (Ci-6-Alkyl)-NH-C2-4-alkylen-, (Ci-6-Alkyl)2N-C2-4-alkylen-, H2N-C(O)-Ci-3-alkylen-, (Ci^-Alkyl)-NH-C(0)-Ci-3-alkylen-, (Ci^-Alkyl)2N-C(O)-Ci-3-alkylen-, Ci-6-Alkyl-C(O)-O-Ci-3-alkylen-, Ci^-Alkyl-0-C(0)-0-Ci-3-alkylen-,
R5-2-1/l-C(O)-Ci-3-alkylen- oder R5-2-1-2-C2-4-alkylen-,
p5.2.i.i ejne QrUppe ausgewählt aus
p5.2.i.2 ejne QrUppe darstellt ausgewählt aus
bedeutet,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Eine vierte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R1 eine Gruppe
R eine Gruppe ausgewählt aus H0
R -R zusammen eine Gruppe ausgewählt aus
R -R zusammen eine Gruppe der allgemeinen Formeln IV
worin
R4-3 H, Ci-6-Alkyl-, (H3C)2N-C2-3-alkylen-, (H3C)2N-C(O)-Ci-2-alkylen-, Ci-2-Alkyl-O-C(O)-O-C2-3-alkylen- oder R4-3-1-C2-3-alkylen-, R4"3"1 eine Gruppe ausgewählt aus
R5-1 H3C-, H3C-O-, Ci-2-Alkyl-C(O)-O-, R5/M-O-C(O)-,
R5-1-1 H, Ci-6-Alkyl-, (H3C)2N-C2-3-alkylen-, (H3C)2N-C(O)-Ci-2-alkylen-, Ci-2-Alkyl-O-C(O)-O-Ci-2-alkylen- oder R5-1/M-C2-3-alkylen-,
p5.i.i.i ejne QrUppe ausgewählt aus
und
R5-2 H3C-C(O)-, R5-2 1-O-C(O)-Ci-2-alkylen-, R52 1 -0-C(O)-C(O)- oder R5-2 1-O-C(O)-Ci-2-alkylen-C(O)-,
R5-2-1 H, Ci-6-Alkyl-, (H3C)2N-C2-3-alkylen-, (H3C)2N-C(O)-Ci-2-alkylen-,
Ci-2-Alkyl-O-C(O)-O-Ci-2-alkylen- oder R5-2/M-C2-3-alkylen-,
p5.2.i.i ejne QrUppe darstellt ausgewählt aus
und
bedeutet,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen. AIs ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I seien beispielsweise weiterhin folgende Verbindungen genannt:
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
VERWENDETE BEGRIFFE UND DEFINITIONEN
Soweit nicht anders angegeben, sind alle Substituenten voneinander unabhängig. Sollten an einer Gruppe z.B. mehrere Ci-6-Alkylgruppen als Substituenten sein, so könnte im Fall von drei Substituenten Ci-6-Alkyl unabhängig voneinander einmal Methyl, einmal n-Propyl und einmal tert-Butyl bedeuten.
Im Rahmen dieser Anmeldung können bei der Definition von möglichen Substituenten, diese auch in Form einer Strukturformel dargestellt werden. Dabei wird, falls vorhanden, ein Stern (*) in der Strukturformel des Substituenten als der Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls verstanden.
Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome, beispielsweise ein, zwei, drei, vier oder fünf Wasserstoffatome, durch Deuterium ausgetauscht sind.
Unter dem Begriff "Phenyl" werden sowohl unsubstituierte als auch einfach oder zweifach substituierte Phenylgruppen verstanden. Als Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, kommen Fluor, Chlor oder Bromatome, d-3-Alkyl-, F3C-, C-ι-3-Alkyl-O- oder F3C-O-Gruppen in Frage.
Unter dem Begriff "C1-2-Alkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, unter dem Begriff "C1-3-Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, unter dem Begriff "Ci_6-Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C1-8-Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, /so-Propyl, n-Butyl, /so-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, /so-Pentyl, neo-Pentyl oder Hexyl. Gegebenenfalls werden für vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, /-Pr, n-Bu, /-Bu, tert-Bu, etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl n-Propyl und /so-Propyl, Butyl umfasst /so-Butyl, sec-Butyl und tert- Butyl etc.
Unter dem Begriff "d-2-Alkylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, unter dem Begriff "d-3-Alkylen" verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, unter dem Begriff "C2-3-Alkylen" verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C2-4-Alkylen" verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methylen, Ethylen, Propylen, 1-Methylethylen, Butylen, 1-Methylpropylen, 1 ,1-Dimethylethylen, 1 ,2-Dimethylethylen. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propylen und Butylen alle denkbaren isomeren Formen der gleicher Kohlenstoffanzahl. So umfasst beispielsweise Propylen auch 1-Methylethylen und Butylen umfasst 1-Methylpropylen, 1 ,1-Dimethylethylen, 1 ,2-Dimethylethylen. Es sei weiterhin erwähnt, dass im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Begriffe "Alkylen" und "Alkylenyl" synonym verwendet werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können Säuregruppen besitzen, hauptsächlich Carboxylgruppen, und/oder basische Gruppen wie z.B. Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie beispielsweise Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder organischen Säuren wie beispielsweise Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure,
Mandelsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden, beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder Carbonaten, Ammoniak, Zink- oder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie z.B. Diethylamin, Triethylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin u.a. vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Racemate vorliegen, sofern sie nur ein Chiralitätselement besitzen, sie können aber auch als reine Enantiomere, d.h. in (R)- oder (S)-Form gewonnen werden. Bevorzugt sind Verbindungen die als Racemate bzw. als (R)-Form vorliegen.
Die Anmeldung umfasst jedoch auch die einzelnen diastereomeren Antipodenpaare oder deren Gemische, die dann vorliegen, wenn mehr als ein Chiralitätselement in den Verbindungen der allgemeinen Formel I vorhanden ist, sowie die einzelnen optisch aktiven Enatiomeren, aus denen sich die erwähnten Racemate zusammensetzen.
Gegenstand der Erfindung sind die jeweiligen Verbindungen gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säure- additionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren - wie beispielsweise Säureadditionssalze mit Halogenwasserstoffsäuren - beispielsweise Chlor- oder Bromwasserstoffsäure - oder organische Säuren - wie beispielsweise Oxal-, Fumar-, Diglycol- oder Methansulfonsäure. HERSTELLVERFAHREN
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach prinzipiell bekannten Methoden hergestellt. Die folgenden Verfahren haben sich zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besonders bewährt:
(a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der alle Reste wie eingangs erwähnt definiert sind:
Kupplung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel V
in der R1 und R2 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel VI H-R3-R4
in der R3 und R4 wie eingangs definiert sind, wobei die Verknüpfung über das
Stickstoffatom von R3 erfolgt.
Vor Durchführung der Reaktion können in den Resten des Amins der Formel H-R3-R4 gegebenenfalls vorhandene Carbonsäurefunktionen, primäre oder sekundäre Amino- funktionen oder Hydroxyfunktionen durch übliche Schutzreste geschützt und gegebenenfalls verwendete Schutzreste nach Durchführung der Reaktion nach für den Fachmann geläufigen Methoden wieder abgespalten werden. Die Kupplung wird bevorzugt unter Verwendung von aus der Peptidchemie bekannten Verfahren (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2) durchgeführt, wobei zum Beispiel Carbodiimide, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder Ethyl-(3-dimethylamino-propyl)-carbodiimid, O-(1 /-/-Benzotriazol-1 -yl)-/V,/V-/V,/V-tetramethyluronium-hexa-fluorphosphat (HBTU) oder -tetrafluorborat (TBTU) oder 1 H-Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium- hexafluorphosphat (BOP) eingesetzt werden. Durch Zugabe von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder von 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1 ,2,3-benzotriazin (HOObt) kann die Reaktionsgeschwindigkeit gesteigert werden. Die Kupplungen werden normalerweise mit äquimolaren Anteilen der Kupplungskomponenten sowie des Kupplungsreagenz in Lösungsmitteln wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMA), Λ/-Methylpyrrolidon (NMP) oder Gemischen aus diesen und bei Temperaturen zwischen -30°C und +30°C, bevorzugt -20°C und +25°C, durchgeführt. Sofern erforderlich wird als zusätzliche Hilfsbase Λ/-Ethyldiisopropylamin (Hünig-Base) bevorzugt.
Als weiteres Kupplungsverfahren zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird das sogenannte "Anhydridverfahren" (siehe auch: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag 1988, S. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, S. 21-27) eingesetzt. Bevorzugt wird das "gemischte Anhydridverfahren" in der Variante nach Vaughan (J. R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem.Soc. 73, 3547 (1951 )), bei der unter Verwendung von Chlorkohlensäureisobutylester in Gegen- wart von Basen, wie 4-Methylmorpholin oder 4-Ethylmorpholin, das gemischte Anhydrid aus der zu kuppelnden Carbonsäure der allgemeinen Formel V und dem Kohlensäure- monoisobutylester erhalten wird. Die Herstellung dieses gemischten Anhydrids und die Kupplung mit den Aminen der allgemeinen Formel VI erfolgt im Eintopfverfahren unter Verwendung der voranstehend genannten Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen -20°C und +25°C, bevorzugt zwischen 0°C und +25°C.
(b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der alle Reste wie eingangs erwähnt definiert sind:
Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
in der R1 und R2 wie eingangs erwähnt definiert sind und Nu eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Alkylsulfonyl- oxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch Chloroder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenyl- sulfonyloxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine 1 /-/-lmidazol-1 -yl-, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen im Kohlenstoffgerüst substituierte 1 /-/-Pyrazol-1-yl-, eine 1 /-/-1 ,2,4- Triazol-1-yl-, 1 /-/-1 ,2,3-Triazol-1-yl-, 1 /-/-1 ,2,3,4-Tetrazol-1-yl-, eine Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Pentafluorphenyl-, Pyranyl- oder Pyridinyl-, eine Dimethylaminyloxy-, 2(1 /-/)-Oxopyridin-1-yl-oxy-, 2,5-Dioxo- pyrrolidin-1 -yloxy-, Phthalimidyloxy-, 1 /-/-Benzotriazol-1-yloxy- oder Azidgruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel VI
H-R3-R4
in der alle Reste wie eingangs erwähnt definiert sind und wobei die Verknüpfung über das Stickstoffatom des Amins R3 erfolgt.
Vor Durchführung der Reaktion können in den Resten des Amins der allgemeinen Formel VI gegebenenfalls vorhandene Carbonsäurefunktionen, primäre oder sekundäre Amino- funktionen oder Hydroxyfunktionen durch übliche Schutzreste geschützt und gegebenenfalls verwendete Schutzreste nach Durchführung der Reaktion nach für den Fachmann geläufigen Methoden wieder abgespalten werden.
Die Umsetzung wird unter Schotten-Baumann- oder Einhorn-Bedingungen durchgeführt, das heißt, die Komponenten werden in Gegenwart von wenigstens einem Äquivalent einer Hilfsbase bei Temperaturen zwischen -50°C und +120°C, bevorzugt -100C und +30°C, und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösungsmitteln zur Reaktion gebracht. Als Hilfs- basen kommen bevorzugt Alkali- und Erdalkalihydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, Alkalicarbonate, z. B. Natriumcarbonat, Kalium- carbonat oder Cäsiumcarbonat, Alkaliacetate, z.B. Natrium- oder Kaliumacetat, sowie tertiäre Amine, beispielsweise Pyridin, 2,4,6-Trimethylpyridin, Chinolin, Triethylamin, Λ/-Ethyldiisopropylamin, Λ/-Ethyldicyclohexylamin, 1 ,4-Di-azabicyclo[2,2,2]octan oder 1 ,8-Diaza-bicyclo[5,4,0]undec-7-en, als Lösungsmittel beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1 ,4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Λ/-Methyl- pyrrolidon oder Gemische davon in Betracht; werden als Hilfsbasen Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Alkalicarbonate oder -acetate verwendet, kann dem Reaktionsgemisch auch Wasser als Cosolvens zugesetzt werden. Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten ein oder mehrere Chiralitätszentren. Sind beispielsweise zwei Chiralitätszentren vorhanden, dann können die Verbindungen in Form zweier diastereomerer Antipodenpaare auftreten. Die Erfindung umfasst die einzelnen Isomeren ebenso wie ihre Gemische.
Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund ihrer unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften, z.B. durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösemitteln, durch Hochdruckflüssigkeits- oder Säulenchromatographie unter Verwendung chiraler oder bevorzugt achiraler stationärer Phasen.
Die Trennung von unter die allgemeine Formel I fallenden Racematen gelingt beispielsweise durch HPLC an geeigneten chiralen stationären Phasen (z. B. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemate, die eine basische oder saure Funktion enthalten, lassen sich auch über die diastereomeren, optisch aktiven Salze trennen, die bei Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise (+)- oder (-)-Wein säure, (+)- oder (-)-Diacetylwein- säure, (+)- oder (-)-Monomethyltartrat oder (+)- oder (-)-Camphersulfonsäure, bzw. einer optisch aktiven Base, beispielsweise mit (R)-(+)-1-Phenylethylamin, (S)-(-)-1-Phenylethyl- amin oder (S)-Brucin, entstehen.
Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren bzw. Basen in äquimolarer Menge in einem Lösemittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen, diastereomeren, optisch aktiven Salze unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösemitteln durchgeführt werden, solange sie einen ausreichenden Unterschied hinsichtlich der Löslichkeit der Salze aufweisen. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50:50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder mit einer geeigneten Säure, beispielsweise mit verdünnter Salzsäure oder wässeriger Methansulfonsäure, vorsichtig neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (-)-Form erhalten.
Jeweils nur das [R)- oder (S)-Enantiomer bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver, unter die allgemeine Formel I fallender, diastereomerer Verbindungen wird auch dadurch erhal- ten, dass man die oben beschriebenen Synthesen mit jeweils einer geeigneten (R)- bzw. (S)-konfigurierten Reaktionskomponente durchführt.
Die als Ausgangsverbindungen benötigten Hydroxycarbonsäuren der allgemeinen Formel V sind durch Umsetzung von Piperidinen der allgemeinen Formel VIII
V-^NH
in der R1 wie eingangs erwähnt definiert ist, mit Kohlensäurederivaten der allgemeinen Formel IX
in der Y1 und Y2 nucleofuge Gruppen bedeuten, die gleich oder verschieden sein können, bevorzugt das Chloratom, die p-Nitrophenoxy- oder Trichlormethoxy-Gruppe,
und mit Verbindungen der allgemeinen Formel X
in der R2 wie eingangs erwähnt definiert ist und Z1 eine Schutzgruppe für eine Carboxy- gruppe darstellt, beispielsweise eine Ci_6-Alkyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe, wobei die Alkylgruppen linear oder verzweigt sein können und die Benzyl- gruppe durch ein oder zwei Methoxygruppen substituiert sein kann, erhältlich. Bevorzugt ist für Z1 die Methyl-, Ethyl-, terf-Butyl oder Benzylgruppe. Vor Durchführung der Reaktion kann im Rest R2 einer Verbindung der Formel (VI) gegebenenfalls vorhandene Hydroxyfunktionen durch übliche Schutzreste geschützt und gegebenenfalls verwendete Schutzreste nach Durchführung der Reaktion nach dem Fachmann geläufigen Methoden wieder abgespalten werden.
In einer ersten Stufe werden die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII in einem Lösungsmittel, beispielsweise in Dichlormethan, THF, Pyridin oder deren Mischungen, bei einer Temperatur zwischen -20°C bis 50°C in Gegenwart einer Base, beispielsweise Triethylamin, Pyridin oder Ethyldiisopropylamin, mit den Kohlensäurederivaten der allgemeinen Formel IX zur Reaktion gebracht. Die dabei entstehende Zwischenstufe kann aufgereinigt oder ohne Reinigung weiter umgesetzt werden. Die Umsetzung dieser Zwischenstufen mit Verbindungen der allgemeinen Formel X erfolgt ebenfalls in einem der oben genannten Lösungsmittel, und bei den oben genannten Temperaturen, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder Pyridin, mit oder ohne Zusatz eines Aktivierungsreagenz, wie z.B. 4-Dimethylaminopyridin. Zur Aktivierung können die Verbindungen der allgemeinen Formel X auch mittels eines Metallhydrides, wie z.B. NaH oder KH, deprotoniert werden, wobei in diesem Fall auf die Gegenwart der Base oder des Aktivierungsreagenzes verzichtet werden kann.
Die Ausgangsverbindungen der Formel VIII und IX sind entweder käuflich, literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden.
Ein Zugang zu Verbindungen der allgemeinen Formel X besteht in der Umsetzung von Aldehyden der allgemeinen Formel Xl
in der R2 wie eingangs erwähnt definiert ist, mit Λ/-Acetylglycin in Acetanhydrid als
Lösungsmittel in Gegenwart von Alkaliacetat, bevorzugt Natrium- oder Kaliumacetat, bei geeigneter Temperatur, bevorzugt bei 80 bis 130°C.
Die primär entstehenden Azlactone werden ohne Isolierung zu den Verbindungen der allgemeinen Formel XII
in der R2 wie eingangs erwähnt definiert ist, hydrolysiert. Durch weitere Umsetzung in Gegenwart von wässrigen Mineralsäuren, wie beispielsweise Schwefel-, Phosphor- oder Chlorwasserstoffsäure, bevorzugt jedoch von Chlorwasserstoffsäure, werden Verbindungen der allgemeinen Formel XIII
in der R2 wie eingangs erwähnt definiert ist, erhalten.
Diese werden dann mit geeigneten Reduktionsmitteln in die Verbindungen der allgemeinen Formel XIV
in der R2 wie eingangs erwähnt definiert ist, überführt.
Als Reduktionsmittel können Alkaliborhydride, wie Natrium- oder Kaliumborhydrid verwen- det werden. Weitere Reduktionsmittel stellen Chlordialkylborane, wie Chlordicyclohexyl- boran, dar. Werden chirale Chlordialkylborane, wie z.B. B-Chlordiisopinocampheylboran benutzt, können die Verbindungen der allgemeinen Formel XIV in enantiomerenreiner Form isoliert werden. Die weitere Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XIV zu Verbindungen der allgemeinen Formel X erfolgt im alkoholischen Milieu, bevorzugt in Methanol oder Ethanol, in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie Chlorwasserstoffsäure. Die Reaktion kann alternativ durch Umsetzung in alkoholischen Lösungsmitteln, bevorzugt Methanol, mit Thionychlorid erfolgen.
Alle Verbindungen der allgemeinen Formel I, die primäre oder sekundäre Amino-, Hydroxy- oder Hydroxycarbonylfunktionen enthalten, werden bevorzugt aus mit Schutzgruppen versehenen Vorstufen gewonnen. Als Schutzgruppen für Aminofunktionen kommen beispielsweise eine Benzyloxycarbonyl-, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl-, 4-Nitro- benzyloxycarbonyl-, 4-Methoxy-benzyloxycarbonyl-, 2-Chlor-benzyloxycarbonyl-, 3-Chlor- benzyloxycarbonyl-, 4-Chlor-benzyloxycarbonyl-, 4-Biphenylyl-α,α-dimethyl-benzyloxy- carbonyl- oder 3,5-Dimethoxy-α,α-dimethyl-benzyloxycarbonylgruppe, eine Alkoxy- carbonylgruppe mit insgesamt 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, beispielsweise die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, n-Butoxy- carbonyl-, 1-Methylpropoxycarbonyl-, 2-Methylpropoxy-carbonyl- oder terf-Butyloxy- carbonylgruppe, die Allyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trichlor-(1 ,1-dimethylethoxy)carbonyl- oder 9-Fluorenylmethoxycarbonyl-Gruppe oder eine Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylgruppe in Frage.
Als Schutzgruppe für Hydroxyfunktionen kommt beispielsweise eine Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, Triisopropyl-, terf-Butyldimethylsilyl- oder terf-Butyldiphenylsilylgruppe, eine terf-Butyl-, Benzyl-, 4-Methoxybenzyl- oder 3,4-Dimethoxybenzylgruppe in Frage. Als Schutzgruppe für Hydroxycarbonylfunktionen kommt beispielsweise eine Alkylgruppe mit insgesamt 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tert-Butyl, AIIyI-, 2,2,2-Trichlorethyl-, Benzyl- oder 4-Methoxybenzyl- gruppe in Frage.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können, sofern sie geeignete basische Funktionen enthalten, insbesondere für pharmazeutische Anwendungen in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überge- führt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon- säure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die neuen Verbindungen der Formel I, falls sie Carbonsäurefunktion enthalten, in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Additionssalze überführen. Als Basen kommen hierfür beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniak, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Die vorliegende Erfindung betrifft Racemate, sofern die Verbindungen der allgemeinen Formel I nur ein Chiralitätselement besitzen. Die Anmeldung umfasst jedoch auch die einzelnen diastereomeren Antipodenpaare oder deren Gemische, die dann vorliegen, wenn mehr als ein Chiralitätselement in den Verbindungen der allgemeinen Formel I vorhanden ist, sowie die einzelnen optisch aktiven Enantiomeren, aus denen sich die erwähnten Racemate zusammensetzen. Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome, beispielsweise ein, zwei, drei, vier oder fünf Wasserstoffatome, durch Deuterium ausgetauscht sind.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, die auf ihre selektiven CGRP-antagonistischen Eigenschaften zurückgehen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und deren Herstellung.
Die voranstehend genannten neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze besitzen CGRP-antagonistische Eigenschaften und zeigen gute Affinitäten in CGRP-Rezeptorbindungsstudien. Die Verbindungen weisen in den nachstehend beschrie- benen pharmakologischen Testsystemen CGRP-antagonistische Eigenschaften auf.
Zum Nachweis der Affinität der voranstehend genannten Verbindungen zu humanen CGRP-Rezeptoren und ihrer antagonistischen Eigenschaften wurden die folgenden Versuche durchgeführt:
A. Bindungsstudien mit (den humanen CGRP-Rezeptor exprimierenden) SK-N-MC- Zellen
SK-N-MC-Zellen werden in "Dulbecco's modified Eagle Medium" kultiviert. Das Medium konfluenter Kulturen wird entfernt. Die Zellen werden zweimal mit PBS-Puffer (Gibco 041- 04190 M) gewaschen, durch Zugabe von PBS-Puffer, versetzt mit 0.02% EDTA, abgelöst und durch Zentrifugation isoliert. Nach Resuspension in 20 ml "Balanced Salts Solution" [BSS (in mM): NaCI 120, KCl 5.4, NaHCO3 16.2, MgSO4 0.8, NaHPO4 1.0, CaCI2 1.8, D- Glucose 5.5, HEPES 30, pH 7.40] werden die Zellen zweimal bei 100 x g zentrifugiert und in BSS resuspendiert. Nach Bestimmung der Zellzahl werden die Zellen mit Hilfe eines Ultra-Turrax homogenisiert und für 10 Minuten bei 3000 x g zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen und das Pellet in Tris-Puffer (10 mM Tris, 50 mM NaCI, 5 mM MgCI2, 1 mM EDTA, pH 7.40), angereichert mit 1 % Rinderserum-Albumin und 0.1 % Bacitracin, rezentrifugiert und resuspendiert (1 ml / 1000000 Zellen). Das Homogenat wird bei -80°C eingefroren. Die Membranpräparationen sind bei diesen Bedingungen für mehr als 6 Wochen stabil.
Nach Auftauen wird das Homogenat 1 :10 mit Assay-Puffer (50 mM Tris, 150 mM NaCI, 5 mM MgCI2, 1 mM EDTA, pH 7.40) verdünnt und 30 Sekunden lang mit einem Ultra-Turrax homogenisiert. 230 μl des Homogenats werden für 180 Minuten bei Raumtemperatur mit 50 pM 125l-lodotyrosyl-Calcitonin-Gene-Related Peptide (Amersham) und ansteigenden Konzentrationen der Testsubstanzen in einem Gesamtvolumen von 250 μl inkubiert. Die Inkubation wird durch rasche Filtration durch mit Polyethylenimin (0.1 %) behandelte GF/B-Glasfaserfilter mittels eines Zellharvesters beendet. Die an Protein gebundene
Radioaktivität wird mit Hilfe eines Gammacounters bestimmt. Als nichtspezifische Bindung wird die gebundene Radioaktivität nach Gegenwart von 1 μM humanem CGRP-alpha während der Inkubation definiert.
Die Analyse der Konzentrations-Bindungskurven erfolgt mit Hilfe einer computergestützten nichtlinearen Kurvenanpassung.
Die eingangs erwähnten Verbindungen zeigen in dem beschriebenen Test IC50-Werte < 1000O nM.
B. CGRP-Antagonismus in SK-N-MC-Zellen
SK-N-MC-Zellen (1 Mio. Zellen) werden zweimal mit 250 μl Inkubationspuffer (Hanks' HEPES, 1 mM 3-lsobutyl-1-methylxanthin, 1 % BSA, pH 7.4) gewaschen und bei 37°C für 15 Minuten vorinkubiert. Nach Zugabe von CGRP (10 μl) als Agonist in steigenden
Konzentrationen (10~11 bis 10~6 M) bzw. zusätzlich von Substanz in 3 bis 4 verschiedenen Konzentrationen wird nochmals 15 Minuten inkubiert.
Intrazelluläres cAMP wird anschließend durch Zugabe von 20 μl 1 M HCl und Zentrifugation (2000 x g, 4°C für 15 Minuten) extrahiert. Die Überstände werden in flüssigem Stickstoff eingefroren und bei -20°C gelagert. Die cAMP-Gehalte der Proben werden mittels Radioimmunassay (Fa. Amersham) bestimmt und die pA2-Werte antagonistisch wirkender Substanzen graphisch ermittelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in dem beschriebenen in i/rtro-Testmodell CGRP-antagonistische Eigenschaften in einem Dosisbereich zwischen 10~12 bis 10~5 M.
INDIKATIONSGEBIETE
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren somit zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne-, Cluster- Kopfschmerz sowie Spannungskopfschmerzen. Weiterhin beeinflussen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch die folgenden Erkrankungen positiv: Nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus ("NIDDM"), cardiovaskuläre Erkrankungen, Morphintoleranz, Clostridiumtoxin-bedingte Durchfallerkrankungen, Erkrankungen der Haut, insbesondere thermische und strahlenbedingte Hautschäden inklusive Sonnenbrand, Liehen, Prurigo, pruriginöse Toxidermien sowie schwerer Juckreiz, entzündliche Erkrankungen, z.B. entzündliche Gelenkerkrankungen (Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, neurogene Arthritis), generalisierter Weichteilrheumatismus (Fibromyalgie), neurogene Entzündungen der oralen Mucosa, entzündliche Lungenerkrankungen, allergische Rhinitis, Asthma, COPD, Erkrankungen, die mit einer überschießenden Gefäßerweiterung und dadurch bedingter verringerter Gewebedurchblutung einhergehen, z.B. Schock und Sepsis, chronische Schmerzerkrankungen, wie z.B. diabetische Neuropathien, durch Chemotherapien induzierte Neuropathien, HlV-induzierte Neuropathien, postherpetische Neuropathien durch Gewebetrauma induzierte Neuropathien, trigeminale Neuralgien, temporomandibuläre Dysfunktionen, CRPS (complex regional pain Syndrome), Rückenschmerzen, und viszerale Erkrankungen, wie z.B. irritable bowel Syndrome (IBS), inflammatory bowel Syndrome. Darüber hinaus zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine lindernde Wirkung auf Schmerzzustände im allgemeinen. Die Symptomatik menopausaler, durch Gefäßerweiterung und erhöhten Blutfluss verursachter Hitzewallungen östrogendefizienter Frauen sowie hormonbehandelter Prostatakarzinompatienten und Kastraten wird durch die CGRP-Antagonisten der vorliegenden Anwendung präventiv und akut-therapeutisch günstig beeinflusst, wobei sich dieser Therapieansatz vor der Hormonsubstitution durch Nebenwirkungsarmut auszeichnet. Vorzugsweise eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Migräne- und Cluster-Kopfschmerz, zur Behandlung des irritable bowel Syndroms (IBS) und zur präventiven und akut-therapeutischen Behandlung von Hitzewallungen östrogendefizienter Frauen.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser oder subkutaner Gabe 0.0001 bis 3 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.01 bis 1 mg/kg Körpergewicht, und bei oraler, nasaler oder inhalativer Gabe 0.01 bis 10 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, jeweils 1 bis 3 x täglich.
Sofern die Behandlung mit CGRP-Antagonisten oder/und CGRP-Release-Hemmern in Ergänzung zu einer üblichen Hormonsubstitution erfolgt, empfiehlt sich eine Verringerung der vorstehend angegebenen Dosierungen, wobei die Dosierung dann 1/5 der vorstehend angegebenen Untergrenzen bis zu 1/1 der vorstehend angegebenen Obergrenzen betragen kann.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als wertvolle Hilfsmittel zur Erzeugung und Reinigung (Affinitätschromatographie) von Antikörpern sowie, nach geeigneter radioaktiver Markierung, beispielsweise durch Tritiierung geeigneter Vorstufen, beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit Trithium oder Ersatz von Halogenatomen durch Tritium, in RIA- und ELISA-Assays und als diagnostische bzw. analytische Hilfsmittel in der Neurotransmitter-Forschung.
KOMBINATIONEN
Als Kombinationspartner denkbare Wirkstoffklassen sind z.B. Antiemetica, Prokinetica, Neuroleptica, Antidepressiva, Neurokinin-Antagonisten, Anticonvulsiva, Histamin-H1- Rezeptorantagonisten, ß-Blocker, α-Agonisten und α-Antagonisten, Ergotalkaloiden, schwachen Analgetica, nichtsteroidalen Antiphlogistica, Corticosteroiden, Calcium- Antagonisten, 5-HT-iB/iD-Agonisten oder andere Antimigränemitteln, die zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/- Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Dosieraerosole oder Zäpfchen eingearbeitet werden können.
Für die oben erwähnten Kombinationen kommen somit als weitere Wirksubstanzen beispielsweise die nicht-steroidalen Antiphlogistika Aceclofenac, Acemetacin, Acetylsalicylsäure, Acetaminophen (Paracetamol), Azathioprin, Diclofenac, Diflunisal, Fenbufen, Fenoprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indometacin, Ketoprofen, Leflunomid, Lornoxicam, Mefenaminsäure, Naproxen, Phenylbutazon, Piroxicam, Sulfasalazin, Zomepirac oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze sowie Meloxicam und andere selektive COX2-lnhibitoren, wie beispielsweise Rofecoxib, Valdecoxib, Parecoxib, Etoricoxib und Celecoxib, in Betracht sowie Substanzen, die frühere oder spätere Schritte in der Prostaglandin-Synthese inhibieren oder Prostaglandinrezeptor Antagonisten wie z.B. EP2-Rezeptor Antagonisten und I P-Rezeptor Antagonisten.
Weiterhin können Ergotamin, Dihydroergotamin, Metoclopramid, Domperidon, Diphenhydramin, Cyclizin, Promethazin, Chlorpromazin, Vigabatrin, Timolol,
Isomethepten, Pizotifen, Botox, Gabapentin, Pregabalin, Duloxetin, Topiramat, Riboflavin, Montelukast, Lisinopril, Micardis, Prochlorperazin, Dexamethason, Flunarizin, Dextropropoxyphen, Meperidin, Metoprolol, Propranolol, Nadolol, Atenolol, Clonidin, Indoramin, Carbamazepin, Phenytoin, Valproat, Amitryptilin, Imipramine, Venlafaxine, Lidocain oder Diltiazem und andere 5-HT1B/iD-Agonisten wie z.B. Almotriptan, Avitriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan und Zolmitriptan verwendet werden.
Außerdem können CGRP-Antagonisten mit Vanilloid-Rezeptor Antagonisten, wie z.B. VR- 1 Antagonisten, Glutamatrezeptor Antagonisten, wie z.B. mGlu5-Rezeptor Antagonisten, mGlui -Rezeptor Antagonisten, iGluδ-Rezeptor Antagonisten, AM PA-Rezeptor Antagonisten, Purinrezeptor Blockern, wie z.B. P2X3 Antagonisten, NO-Synthase Inhibitoren, wie z.B. iNOS Inhibitoren, Calciumkanal-Blockern, wie z.B. PQ-typ Blockern, N-typ Blockern, Kaliumkanalöffnern, wie z.B. KCNQ Kanalöffnern, Natriumkanal Blockern, wie z.B. PN3 Kanal Blockern, NMDA-Rezeptor Antagonisten, Acid-sensing lonenkanal Antagonisten, wie z.B. ASIC3 Antagonisten, Bradykinin Rezeptor Antagonisten wie z.B. B1 -Rezeptor Antagonisten, Cannabinoid-Rezeptoren Agonisten, wie z.B. CB2 Agonisten, CB1 Agonisten, Somatostatin-Rezeptor Agonisten, wie z.B. sst2 Rezeptor Agonisten gegeben werden.
Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung, also beispielsweise 20 bis 100 mg Sumatriptan.
DARREICHUNGSFORMEN
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können entweder alleine oder gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen zur Behandlung von Migräne intravenös, subkutan, intramuskulär, intraartikulär, intrarektal, intranasal, durch Inhalation, topisch, transdermal oder oral erfolgen, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosolformulierungen geeignet sind. Die Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.
Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder Inhalationspulver oder -aerosole. Hierbei soll der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) jeweils im Bereich von 0.1 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0.5 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen, d.h. in Mengen die ausreichend sind, um den voranstehend angegebenen Dosierungsbereich zu erreichen.
Die orale Gabe kann in Form einer Tablette, als Pulver, als Pulver in einer Kapsel (z.B. Hartgelatinekapsel), als Lösung oder Suspension erfolgen. Im Fall einer inhalativen Gabe kann die Wirkstoffkombination als Pulver, als wässrige oder wässrig-ethanolische Lösung oder mittels einer Treibgasformulierung erfolgen.
Bevorzugt sind deshalb pharmazeutische Formulierungen gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I gemäß der obigen bevorzugten Ausführungsformen. Besonders bevorzugt ist es, wenn die Verbindungen der Formel I oral verabreicht werden, besonders bevorzugt ist es, wenn die Verabreichung ein oder zweimal täglich erfolgt. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calcium- carbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesium- stearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die
Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein Geschmack verbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen. AIs Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuss- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker) Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.
Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mit verwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Ebenfalls bevorzugt ist es, wenn die Verbindungen der Formel I inhalativ verabreicht werden, besonders bevorzugt ist es, wenn die Verabreichung ein oder zweimal täglich erfolgt. Hierzu müssen die Verbindungen der Formel I in inhalierbaren Darreichungsformen bereitgestellt werden. Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht, die gegebenenfalls im Gemisch mit gebräuchlichen physiologisch verträglichen Hilfsstoffen vorliegen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begriff treibgasfreie Inhalationslösungen auch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfasst. Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Darreichungsformen werden im nachfolgenden Teil der Beschreibung detailliert beschrieben.
Inhalationspulver
Sind die Verbindungen der Formel I im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen: Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung gelangt Lactose, höchst bevorzugt Lactosemonohydrat als Hilfsstoff zur Anwendung. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver durch Mahlen und Mikronisieren sowie durch abschließendes Mischen der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt.
Treibgashaltige Inhalationsaerosole
Die im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgashaltigen Inhalationsaerosole können I im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Die zur Herstellung der Inhalationsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie bevorzugt fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind fluorierte Alkanderivate ausgewählt aus TG134a (1 , 1 , 1 , 2-Tetrafluorethan), TG227 (1 , 1 , 1 , 2, 3, 3, 3-Heptafluorpropan) und Mischungen derselben. Die im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgashaltigen Inhalationsaerosole können ferner weitere Bestandteile wie
Co-Solventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (Surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH-Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.
Treibgasfreie Inhalationslösungen
Die erfindungsgemäße Verwendung von Verbindungen der Formel I erfolgt bevorzugt zur Herstellung von treibgasfreien Inhalationslösungen und Inhalationssuspensionen. Als Lösungsmittel kommen hierzu wässrige oder alkoholische, bevorzugt ethanolische Lösungen in Betracht. Das Lösungsmittel kann ausschließlich Wasser sein oder es ist ein Gemisch aus Wasser und Ethanol. Die Lösungen oder Suspensionen werden mit geeigneten Säuren auf einen pH-Wert von 2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5 eingestellt. Zur Einstellung dieses pH-Werts können Säuren ausgewählt aus anorganischen oder organischen Säuren Verwendung finden. Beispiele für besonders geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind: Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure. Es können auch die Säuren verwendet werden, die bereits mit einem der Wirkstoffe ein Säureadditionssalz bilden. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Salzsäure zur Einstellung des pH-Werts verwendet.
Den im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgasfreien Inhalationslösungen können Cosolventien und/oder weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden. Bevorzugte Cosolventien sind solche, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole - insbesondere Isopropylalkohol, Glykole - insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen-Fettsäureester. Unter Hilfs- und Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jeder pharmakologisch verträgliche Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem (den) Wirkstoff(en) in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest keine unerwünschte pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen z.B. oberflächenaktive Stoffe, wie z.B. Sojalecithin, Ölsäure, Sorbitanester, wie Polysorbate, Polyvinylpyrrolidon sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung gewährleisten oder verlängern, Geschmackstoffe, Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe. Zu den Zusatzstoffen zählen auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid als Isotonantien. Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung des pH-Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole und ähnliche im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Provitamine. Konservierungsstoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen zu schützen. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten Konzentration.
EXPERIMENTELLER TEIL
Für die hergestellten Verbindungen liegen in der Regel IR-, 1 H-NMR und/oder Massenspektren vor. Soweit nicht anders vermerkt sind die bei den Aufarbeitungen der
Reaktionslösungen verwendeten Säure-, Basen- und Salzlösungen wässrige Systeme der angegebenen Konzentrationen.
Wenn nicht anders angegeben, werden RrWerte unter Verwendung von DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05714) ohne Kammersättigung bestimmt.
Die unter der Bezeichnung Polygram ermittelten RrWerte werden unter Verwendung von
DC-Fertigfolien Polygram SIL G/UV254 (beschichtet mit 0.2 mm Kieselgel) der Firma
Macherey-Nagel (Düren, Artikel-Nr. 805 021 ) erhoben. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Die angegebenen Volumeneinheiten bei NH3 beziehen sich auf eine konzentrierte Lösung von NH3 in Wasser.
Zu chromatographischen Reinigungen wird Kieselgel der Firma Millipore (MATREX™, 35-
70 μm) verwendet. Zu chromatographischen Reinigungen wird Aluminiumoxid (Alox) der Firma ICN
Biomedicals (Eschwege, Artikelnummer 02090) verwendet. Gemäß Herstellerangaben wird vor Verwendung die benötigte Aktivitätsstufe erzeugt.
Die angegebenen HPLC-Daten werden unter nachstehend angeführten Parametern gemessen: Methode A:
Analytische Säule: Merck Chromolith Speed ROD, RP18e; 4.6 x 50 mm; Säulentemperatur: 30°C; Fluss: 1.5 ml_ / min; Injektionsvolumen: 5 μl_; Detektion bei 254 nm
Methode B:
Analytische Säule: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) C18; 3.5 μm; 4.6 x 75 mm; Säulentemperatur: 30°C; Fluss: 1.6 ml_ / min; Injektionsvolumen: 5 μl_; Detektion bei 254 nm
Methode C:
Analytische Säule: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) C18; 3.5 μm; 4.6 x 75 mm; Säulentemperatur: 30°C; Fluss: 0.8 ml_ / min; Injektionsvolumen: 5 μl_; Detektion bei 254 nm
Bei präparativen HPLC-Reinigungen werden in der Regel die gleichen Gradienten verwendet, die bei der Erhebung der analytischen HPLC-Daten benutzt wurden. Die Sammlung der Produkte erfolgt massengesteuert, die Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet.
Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Enantiomere handelt oder ob partielle oder gar völlige Racemisierung eingetreten ist.
In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
AcOH Essigsäure
CDI Λ/,/V-Carbonyldiimidazol
Cyc Cyclohexan
DCM Dichlormethan
DIPE Diisopropyether
DMF Λ/,Λ/-Dimethylformamid
EtOAc Essigsäureethylester
EtOH Ethanol
HCl Salzsäure
HOAc Essigsäure i. vac. in vacuo (im Vakuum)
MeOH Methanol
PE Petrolether
RT Raumtemperatur
TBME te/t-Butylmethylether
TBTU 2-(1 /-/-Benzotriazol-1-yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium-Tetrafluorborat
THF Tetrahydrofuran Beispiel 1
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2-[4-(4- fluor-phenyl)-piperazin-1 -yl]-1-(4-methyl-2 -oxo-2, 3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2 -OXO- ethylester
1 a) 4-Methyl-3/-/-benzoxazol-2-on
Zu einer Lösung von 50.0 g (0.39 mol) 5-Amino-m-cresol und 210 ml_ (1.2 mol) in 1 L
DCM wurden bei 0°C 76.0 g (0.45 mol) CDI in 1 L DCM zugetropft. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit 250 ml_ Wasser versetzt, die organische Phase abgetrennt und zweimal mit je 250 ml_ 1 M KHSO4-Lösung und 250 ml_ Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der erhaltene Rückstand in 200 mL EtOAc gelöst, unter Rückfluss erhitzt, mit 100 mL PE versetzt, langsam auf RT abgekühlt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 39.2 g (67% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 150
Rf = 0.65 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NHs 70:15:15:2)
1 b) 6-Brom-4-methyl-3/-/-benzoxazol-2-on
Zu einer Lösung von 29.5 g (197.8 mmol) 4-Methyl-3H-benzoxazol-2-on in 200 mL AcOH wurden 35.8 g (199.1 mmol) Λ/-Bromsuccinimid zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 800 mL Wasser versetzt, 15 min bei RT gerührt, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 60°C im Vakuumtrocken- schrank getrocknet.
Ausbeute: 43.0 g (95% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 226/228 (Br)
Rf = 0.35 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NHs 70:15:15:2) 1 c) (Z,E)-2-Acetylamino-3-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihvdro-benzoxazol-6-yl)-acrylsäure- methylester
Unter Stickstoffatmosphäre wurden zu einer Lösung von 38.3 g (168.0 mmol) 6-Brom- 4-methyl-3/-/-benzoxazol-2-on und 28.0 g (191.7 mmol) 2-Acetylamino-acrylsäuremethyl- ester in 800 ml_ Acetonitril und 480 ml_ Triethylamin 5.4 g (23.9 mmol) Pd(OAc)2 und 7.5 g (24.0 mmol) Tri-o-tolyl-phosphan gegeben, das Reaktionsgemisch 18 h bei 80°C gerührt und anschliessend i.vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mit 100 ml_ Wasser und 50 ml_ EtOAc versetzt und der Niederschlag abfiltriert. Die Kristalle wurden in MeOH/DCM 1 :1 unter Rückfluss gelöst, mit Aktivkohle versetzt, abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt.
Ausbeute: 31.2 g (64% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 291
Rf = 0.38 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
1 d) 3-(4-Methyl-2-oxo-2,3-dihvdro-benzoxazol-6-yl)-2-oxo-propionsäure
Zu einer Lösung von 31.2 g (107.5 mmol) (Z,E)-2-Acetylamino-3-(4-methyl-2-oxo-2,3-di- hydro-benzoxazol-6-yl)-acrylsäuremethylester in 320 mL 1 ,4-Dioxan wurden 160 mL 4 M HCl zugegeben und die Reaktionslösung 5 h unter Rückfluss erhitzt. Man engte i.vac ein, filtrierte den Niederschlag ab, wusch diesen mit Wasser und trocknete bei 60°C im Vakuumtrockenschrank.
Ausbeute: 24.9 g (98% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 236
Rf = 0.38 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
1 e) (fi)-2-Hvdroxy-3-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihvdro-benzoxazol-6-yl)-propionsäure Unter Stickstoffatmosphäre wurden zu einer auf -35°C gekühlten Lösung von 24.9 g (105.9 mmol) 3-(4-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-2-oxo-propionsäure und 20.0 mL (143.9 mmol) Triethylamin in 400 mL THF innerhalb von 15 min eine Lösung von 60.0 g (187.1 mmol) (I R)-B-Chlordiisopinocampheylboran in 200 mL THF zugetropft und die Reaktionslösung über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung bei 5°C vorsichtig mit 1 M NaOH alkalisch gestellt, mit 400 mL EtOAc versetzt und 15 min nachgerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, zweimal mit je 100 mL 1 M NaOH und mit 100 mL Wasser extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit halb- konzentrierter HCl sauer gestellt und zweimal mit jeweils 150 ml_ EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und i.vac. eingeengt. Ausbeute: 20.8 g (83% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 238 Rf = 0.10 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
1f) (R)-2-Hvdroxy-3-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihvdro-benzoxazol-6-yl)-propionsäure- methylester 23.0 g (97.0 mmol) (R)-2-Hydroxy-3-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)- Propionsäure wurden in 200 ml_ methanolischer HCl (1.3 M) gelöst, über Nacht bei RT gerührt und anschließend i.vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mit 200 ml_ EtOAc versetzt, mit 15% K2Cθ3-Lösung gewaschen und die organische Phase über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand mit DIPE versetzt, die Kristalle abfiltriert und bei 50°C im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Ausbeute: 14.6 g (60% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 252
Rf = 0.44 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
1g) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5,-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 - carboxy-2-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihvdro-benzoxazol-6-yl)-ethylester
Unter Stickstoffatmosphäre wurden bei 60°C Badtemperatur innerhalb 10 min zu 40 mL Pyridin 4.1 g (20.1 mmol) Chlorameisensäure-4-nitrophenylester in 20 ml_ THF zudosiert, 5 min gerührt, dann wurden 5.0 g (19.9 mmol) (R)-2-Hydroxy-3-(4-methyl-2-oxo-2,3-di- hydro-benzoxazol-6-yl)-propionsäure-methylester und 20 ml_ Pyridin zugegeben und das Reaktionsgemisch 1.5 h bei 60°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 4.9 g (20.0 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1 ,3,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-2-on versetzt und 2 h bei 100°C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde mit 150 ml_ EtOAc versetzt, dreimal mit je 70 ml_ 1 M KHSO4-Lösung und 12 mal mit je 50 mL 15% K2CO3-Lösung gewaschen und die organische Phase über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand in 60 mL THF gelöst, mit 250 mg LiOH in 10 mL Wasser versetzt und das Reaktionsgemisch 3 h bei RT gerührt. Man entfernte i.vac. das THF, versetzte den wässrigen Rückstand mit 60 mL TBME, filtrierte unlösliche Bestandteile ab, trennte die organische Phase ab und säuerte die wässrige Phase mit 1 M HCl an. Nach 1 h bei RT wurde der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 60°C im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Ausbeute: 2.5 g (25% der Theorie) ESI-MS: (M-H)" = 507 Rf = 0.10 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
1 h) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(/?)-2- [4-(4-fluor-phenyl)-piperazin-1-yl1-1-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihvdro-benzoxazol-6-yl- methyl)-2-oxo-ethylester Zu einer Lösung von 600 mg (1.18 mmol) 4-(2-Oxo-1 , 2,4,5, -tetrahydro-1 , 3-benzdiazepin- 3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(/?)-1-carboxy-2-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenz-oxazol-6- yl)-ethylester, 417 mg (1.30 mmol) TBTU, 183 μl_ (1.30 mmol) Triethylamin in 10 mL DMF wurden 234 mg (1.30 mmol) 1-(4-Fluor-phenyl)-piperazin gegeben und das Reaktionsgemisch über bei RT geschüttelt. Die Reaktionslösung wurde ohne weitere Aufarbeitung via HPLC gereinigt, die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert.
Ausbeute: 490 mg (62% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 671
Retentionszeit (HPLC): 4.0 min (Methode B)
Beispiel 1.1
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2-[4-(4- acetyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl- methyl)-2-oxo-ethylester
Hergestellt analog Beispiel 1 h aus 600 mg (1.18 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5,-tetrahydro-1 ,3- benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(/?)-1-carboxy-2-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro- benzoxazol-6-yl)-ethylester und 275 mg (1.30 mmol) 1-(4-Piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)- ethanon. Ausbeute: 420 mg (51 % der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 702
Retentionszeit (HPLC): 2.7 min (Methode B)
Beispiel 1.2
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(/?)-1 -(4- methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(1-oxo-1λ4-thiomorpho-lin-4- yl)-piperidin-1 -yl]-ethylester
1.2a) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 - (4-methyl-2-oxo-2,3-dihvdro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-oxo-piperidin-1-yl)- ethylester Zu einer Lösung von 500 mg (0.98 mmol) 4-(2-Oxo-1 , 2,4,5, -tetrahydro-1 , 3-benzdiazepin- 3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-carboxy-2-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenz-oxazol- 6-yl)-ethylester, 350 mg (1.09 mmol) TBTU, 300 μL (2.15 mmol) Triethylamin in 10 mL DMF wurden 200 mg (1.30 mmol) Piperidin-4-on (eingesetzt als Hydrat des Hydrochlorid- Salzes) gegeben und das Reaktionsgemisch 4 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde i.vac. eingeengt, der Rückstand in DCM aufgenommen, die organische Phase mit gesättigter NaHCCvLösung gewaschen und über NaaSCu getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Gradient DCM/MeOH 20:1 zu DCM/MeOH 10:1 ) gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden eingeengt, der Rückstand mit DIPE verrührt, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 480 mg (83% der Theorie)
ESI-MS: (M-H)" = 588
Retentionszeit (HPLC): 3.2 min (Methode B) 1.2b) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 - (4-methyl-2 -oxo-2, 3-dihvdro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(1 -oxo-1 λ4-thio- morpho-lin-4-yl)-piperidin-1-yl1-ethylester
Eine Lösung von 80 mg (0.14 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)- piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 -(4-methyl-2 -oxo-2, 3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-
2-(4-oxo-piperidin-1-yl)-ethylester und 32 mg (0.27 mmol) Thiomorpholin-1-oxid in 5 ml_
DCM wurde über Nacht bei RT gerührt. Nach Abkühlen der Lösung auf 0°C wurden 15 μL
(0.27 mmol) AcOH und 50 mg (0.33 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben und die
Reaktionsmischung 4 h bei dieser Temperatur gerührt. Man engte i.vac. ein, nahm den Rückstand in 1 imL MeOH auf, filtrierte von unlöslichen Bestandteilen ab und reinigte das
Rohprodukt via HPLC. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert.
Ausbeute: 24 mg (26% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 693 Retentionszeit (HPLC): 2.7 min (Methode B)
Beispiel 1.3
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(/?)-2-(4- acetoxy-1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl)-1 -(4-methyl-2 -oxo-2, 3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2- oxo-ethylester
Zu einer Lösung von 100 mg (0.20 mmol) 4-(2-Oxo-1 , 2,4,5, -tetrahydro-1 , 3-benzdiazepin- 3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-carboxy-2-(4-methyl-2 -oxo-2, 3-dihydrobenz-oxazol- 6-yl)-ethylester, 70 mg (0.22 mmol) TBTU, 35 μL (0.25 mmol) Triethylamin in 1.5 mL DMF wurden 50 mg (0.22 mmol) Essigsäure- [1 ,4']bipiperidinyl-4-yl-ester gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 100 mL Wasser und 100 mL gesättigter NaHCθ3-Lösung versetzt, dreimal mit je 70 mL EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Gradient DCM zu DCM/MeOH/NH3 50:47:3) gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, i.vac. eingeengt, der Rückstand mit DIPE verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 20 mg (14% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 717
Rf = 0.49 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 2
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-2-[4-(4- ethoxycarbonylmethyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro- benzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester
Zu einer Lösung von 100 mg (0.20 mmol) 4-(2-Oxo-1 , 2,4,5, -tetrahydro-1 , 3-benzdiazepin- 3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(/?)-1-carboxy-2-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenz-oxazol- 6-yl)-ethylester, 71 mg (0.22 mmol) TBTU und 31 μl_ (0.22 mmol) Triethylamin in 1 ml_ DMF wurden 56 mg (0.22 mmol) (4-Piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-essigsäureethylester gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT geschüttelt. Die Reaktionslösung wurde ohne Aufarbeitung via HPLC gereinigt; die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden eingeengt und lyophilisiert.
Ausbeute: 60 mg (41 % der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 746
Retentionszeit (HPLC): 2.5 min (Methode B)
Beispiel 2.1
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2-[4-(4- carboxymethyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6- ylmethyl)-2-oxo-ethylester o
°Λ
XX
Zu einer Lösung von 20 mg (0.03 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3- yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-2-[4-(4-ethoxycarbonylmethyl-piperazin-1-yl)-piperidin- 1-yl]-1-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester in 1 mL THF wurde eine Lösung von 1 mg (0.04 mmol) LiOH in 0.5 mL Wasser zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. Zur Vervollständigung der Reaktion wurde erneut mit 1 mg LiOH versetzt und 3 h bei RT gerührt. Man entfernte die Lösungsmittel im Stickstoffstrom und lyophilisierte den Rückstand. Das Produkt wurde als Lithium-Salz erhalten. Ausbeute: 15 mg (80% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 718
Retentionszeit (HPLC): 2.5 min (Methode B)
Beispiel 3
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2-[4-((S)- 2-methoxycarbonyl-pyrrolidin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benz- oxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester
Zu einer Lösung von 200 mg (0.39 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5,-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin- 3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(/?)-1-carboxy-2-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol- 6-yl)-ethylester, 140 mg (0.44 mmol) TBTU und 61 μL (0.44 mmol) Triethylamin in 2 mL DMF wurden 93 mg (0.44 mmol) (S)-1-Piperidin-4-yl-pyrrolidin-2-carbonsäuremethylester gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT geschüttelt. Die Reaktionslösung wurde ohne Aufarbeitung via HPLC gereinigt; die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden eingeengt und lyophilisiert. Ausbeute: 218 mg (79% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 703 Retentionszeit (HPLC): 2.5 min (Methode A)
Beispiel 3.1
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(/?)-2-[4-((S)- 2-carboxy-pyrrolidin-1-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl- methyl)-2-oxo-ethylester
Zu einer Lösung von 200 mg (0.29 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin- 3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(/?)-2-[4-((S)-2-methoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl)-piperidin- 1-yl]-1-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester in 9 mL THF wurde eine Lösung von 17 mg (0.71 mmol) LiOH in 3 mL Wasser gegeben und das Reaktionsgemisch 66 h bei RT gerührt. Man entfernte die Lösungsmittel im Stickstoffstrom und reinigte den Rückstand via HPLC. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 49 mg (25% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 689
Retentionszeit (HPLC): 2.5 min (Methode A)
Beispiel 3.2
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2-[4-((S)-
2-dimethylcarbamoylmethoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-methyl-2-oxo-
2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester
Zu einer Lösung von 34 mg (0.05 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3- yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(/?)-2-[4-((S)-2-carboxy-pyrrolidin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4- methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester, 18 mg (0.06 mmol) TBTU und 8 μl_ Triethylamin in 2 ml_ DMF wurden 6 mg (0.06 mmol) 2-Hydroxy-Λ/,Λ/-di- methyl-acetamid zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT geschüttelt. Die Reaktionslösung wurde ohne Aufarbeitung via HPLC gereinigt; die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 22 mg (58% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 774
Retentionszeit (HPLC): 2.5 min (Methode A)
Beispiel 4
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(/?)-2-[4-((R)- 2-ethoxycarbonyl-pyrrolidin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-
6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester
Hergestellt analog zu Beispiel 3 aus 200 mg (0.39 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5,-tetrahydro-1 ,3- benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(/?)-1 -carboxy-2-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro- benz-oxazol-6-yl)-ethylester und 99 mg (0.44 mmol) (R)-1-Piperidin-4-yl-pyrrolidin-2-car- bonsäureethylester. Nach Reinigung via HPLC (Lösungsmittelgemisch enthält 0.1 % Trifluoressigsäure) erhielt man das Produkt als Trifluoracetat-Salz. Ausbeute: 275 mg (84% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 717 Retentionszeit (HPLC): 2.6 min (Methode A)
Beispiel 4.1
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(/?)-2-[4-((R)- 2-carboxy-pyrrolidin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl- methyl)-2-oxo-ethylester
Hergestellt analog zu Beispiel 3.1 aus 265 mg (0.37 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro- 1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-2-[4-((R)-2-ethoxy-carbonyl-pyrrolidin-
1 -yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-ethyl ester und 22 mg (0.92 mmol) LiOH.
Ausbeute: 85 mg (33% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 689 Retentionszeit (HPLC): 2.5 min (Methode A)
Beispiel 4.2
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2-[4-((R)- 2-dimethylcarbamoylmethoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-methyl-2-oxo-
2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester
Hergestellt analog zu Beispiel 3.2 aus 85 mg (0.12 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-2-[4-((R)-2-carboxy-pyrrolidin-1-yl)-piperi- din-1-yl]-1-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester und 15 mg (0.14 mmol) 2-Hydroxy-Λ/,Λ/-dimethyl-acetamid. Nach Reinigung via HPLC (Lösungsmittelgemisch enthält 0.1 % Trifluoressigsäure) erhielt man das Produkt als Trifluoracetat- SaIz.
Ausbeute: 21 mg (19% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 774
Retentionszeit (HPLC): 2.5 min (Methode A)
Beispiel 5
1 '-{(R)-3-(4-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-2-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzdiazepin-S-yO-piperidin-i-carbonyloxyj-propionylJ-i ^'-bipiperidinyl^-carbonsäure- ethylester
H °
Eine Lösung von 300 mg (0.59 mmol) 4-(2-Oxo-1 , 2,4,5, -tetrahydro-1 , 3-benzdiazepin-3- yl)-piperidin-1-carbonsäure-(/?)-1-carboxy-2-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenz-oxazol-6- yl)-ethylester, 210 mg (0.65 mmol) TBTU und 100 μL (0.72 mmol) Triethylamin in 20 mL THF wurde 1 h bei RT gerührt. Dann erfolgte die Zugabe von 220 mg (0.70 mmol) [1 ,4']Bipiperidinyl-4-carbonsäureethylester (eingesetzt als Bis-Hydrochlorid-Salz) und 400 μL (2.87 mmol) Triethylamin. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei RT gerührt. Man verdünnte mit EtOAc, wusch die organische Phase mit gesättigter NaHCO3-Lösung und trocknete diese über NaaSCu. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatographisch (Alox, Aktivitätsstufe M-III, Gradient DCM/EtOH 20:1 zu DCM/EtOH 10:1 ) gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, i.vac. eingeengt, der Rückstand mit Diethylether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 240 mg (56% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 731
Retentionszeit (HPLC): 3.0 min (Methode B)
Beispiel 5.1 1 '-{(R)-3-(4-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-2-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzdiazepin-S-ylJ-piperidin-i-carbonyloxyl-propionylJ-i ^'-bipiperidinyM-carbonsäure
Zu einer Lösung von 190 mg (0.26 mmol) 1 '-{(R)-3-(4-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxa- zol-6-yl)-2-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonyloxy]- propionyl}-1 ,4'-bipiperidinyl-4-carbonsäureethylester in 10 mL THF wurde eine Lösung von 12 mg (0.50 mmol) LiOH in 2 mL Wasser gegeben und die Reaktionslösung 3 h bei RT gerührt. Man verdünnte mit Wasser, entfernte i.vac. das THF, versetzte die wässrige Phase mit 4 M HCl bis zur schwach sauren Reaktion, wusch diese mit DCM und sättigte die wässrige Phase mit festem NaCI, wobei sich ein öliger Niederschlag abschied. Man dekantierte vom Lösungsmittel ab, nahm den Rückstand in DCM/MeOH auf und trocknete die organische Phase über Na2SO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels erhielt man das Produkt als Hydrochlorid-Salz. Ausbeute: 175 mg (87% der Theorie) ESI-MS: (M-H)" = 701
Retentionszeit (HPLC): 2.8 min (Methode B)
Beispiel 6
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(/?)-1 -(4- methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-[1 '-(2-morpholin-4-yl-ethoxycarbonyl- methyl)-4,4'-bipiperidinyl-1-yl]-2-oxo-ethylester
6a) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2- (1 '-ethoxycarbonylmethyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-1 -(4-methyl-2-oxo-2,3-dihvdro- benzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-ethyl ester
Eine Lösung von 350 mg (0.69 mmol) 4-(2-Oxo-1 , 2,4,5, -tetrahydro-1 , 3-benzdiazepin-3- yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(/?)-1 -carboxy-2-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenz-oxazol-6- yl)-ethylester, 244 mg (0.76 mmol) TBTU und 138 μl_ (1.04 mmol) Triethylamin in 15 mL THF wurde 1 h bei RT gerührt. Dann erfolgte die Zugabe von 175 mg (0.69 mmol) [4,4']Bipiperidinyl-1-yl-essigsäureethylester. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h bei RT gerührt. Man entfernte i.vac. das Lösungsmittel, nahm den Rückstand in 30 mL EtOAc auf, wusch die organische Phase mit 30 mL 5% NaHCθ3-Lösung und trocknete diese über Na2SO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Gradient DCM/EtOH 19:1 zu DCM/EtOH 9:1 ) gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und i.vac. eingeengt. Ausbeute: 240 mg (47% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 745
Retentionszeit (HPLC): 3.1 min (Methode B)
6b) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2- (1 '-carboxymethyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-1 -(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxa- zol-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester
Zu einer Lösung von 240 mg (0.32 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin- 3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(/?)-2-(1 '-ethoxycarbonylmethyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-1 -(4- methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-ethyl ester in 10 mL THF wurde eine Lösung von 39 mg (1.61 mmol) LiOH in 5 mL Wasser gegeben und die Reaktions- lösung 1 h bei RT gerührt. Man versetzte mit 1.61 mL 1 M HCl und engte i.vac ein. Der Rückstand wurde mit wenig Wasser versetzt, ausgerührt, das Wasser abdekantiert und der Rückstand an der Luft getrocknet. Ausbeute: 240 mg (47% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 717 Retentionszeit (HPLC): 2.9 min (Methode B)
6c) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahvdro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)- 1-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihvdro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-[1 '-(2-morpholin-4-yl- ethoxycarbonylmethyl)-4,4'-bipiperidinyl-1-yl1-2-oxo-ethylester Eine Lösung von 90 mg (0.13 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)- piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2-(1 '-carboxymethyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-1 -(4-methyl-2-oxo- 2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2-oxo-ethylester, 48 mg (0.15 mmol) TBTU und 26 μl_ (0.19 mmol) Triethylamin in 1.4 ml_ DMF wurde 1 h bei RT gerührt. Dann erfolgte die Zugabe von 18 μL (0.15 mmol) 2-Morpholin-4-yl-ethanol. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei RT gerührt. Man versetzte mit 4 Tropfen Ameisensäure, filtrierte über einen Spritzenfilter und reinigte via HPLC. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, mit 5% NaHCOß-Lösung alkalisch gestellt, mit 50 mL EtOAc extrahiert und die organische Phase über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand mit DIPE verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 47 mg (45% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 830
Retentionszeit (HPLC): 2.6 min (Methode B)
Beispiel 7
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(/?)-1 -(2- methoxy-7-methyl-1 /-/-benzimidazol-5-ylmethyl)-2-(4-morpholin-4-yl-piperidin-1-yl)-2-oxo- ethylester
7a) (Z,E)-2-Acetylamino-3-(4-amino-methyl-5-nitro-phenyl)-acrylsäuremethylester Unter Argonatmosphäre wurden zu einer Lösung von 9.0 g (39.0 mmol) 4-Brom-2-methyl- 6-nitro-phenylamin und 10.0 g (69.9 mmol) 2-Acetylamino-acrylsäuremethyl-ester in 100 mL Acetonitril und 100 mL Triethylamin 0.7 g (2.9 mmol) Pd(OAc)2 und 0.9 g (2.9 mmol) Tri-o-tolyl-phosphan gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei 90°C Badtemperatur gerührt, i.vac. eingeengt, der Rückstand mit 200 mL Wasser und 200 mL EtOAc versetzt und der Niederschlag abfiltriert. Die Kristalle wurden in 500 mL MeOH unter Rückfluss gelöst, heiß abfiltriert und das Filtrat i.vac. bis zur Trockene eingeengt. Ausbeute: 8.0 g (70% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 294 7b) 3-(4-Amino-3-methyl-5-nitro-phenyl)-2-oxo-propionsäure Zu einer Lösung von 8.0 g (53.1 mmol) (Z,E)-2-Acetylamino-3-(4-amino-methyl-5-nitro- phenyl)-acrylsäuremethylester in 60 mL 1 ,4-Dioxan wurden 60 ml_ einer 4 M HCl zudo- siert, 3 h unter Rückfluss gerührt, die Reaktionslösung i.vac eingeengt und der Rückstand mit Eis versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 6.5 g (95% der Theorie) EI-MS: (M)+ = 238
7c) (R)-3-(4-Amino-3-methyl-5-nitro-phenyl)-2-hvdroxy-propionsäure Unter Stickstoffatmosphäre wurden zu einer auf -35°C gekühlten Lösung von 6.5 g (26.0 mmol) 3-(4-Amino-3-methyl-5-nitro-phenyl)-2-oxo-propionsäure und 4.5 mL (32.4 mmol) Triethylamin in 100 mL THF innerhalb von 15 min eine Lösung von 12.0 g (37.4 mmol) (I R)-B-Chlordiisopinocampheylboran in 40 mL THF zugetropft und die Reaktionslösung über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung bei 5°C vorsichtig mit 60 mL 1 M NaOH und 150 mL Diethylether versetzt und 15 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, dreimal mit je 40 mL 1 M NaOH und einmal mit 40 mL Wasser extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit halbkonz. HCl unter Eisbadkühlung sauer gestellt und zweimal mit jeweils 120 mL EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und i.vac. eingeengt. Man erhielt das Rohprodukt, welches ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde. Ausbeute: 6.0 g (67% der Theorie)
7d) (fi)-3-(4-Amino-3-methyl-5-nitro-phenyl)-2-hvdroxy-propionsäuremethylester Zu 90 mL MeOH wurden unter Eis-Aceton-Kühlung 4.0 mL (54.8 mmol) SOCI2 und bei 0°C 6.0 g (17.5 mmol) (R)-3-(4-Amino-3-methyl-5-nitro-phenyl)-2-hydroxy-propionsäure in 10 mL MeOH langsam zugetropft. Die Reaktionslösung wurde 1 h bei 0°C und 1 h bei RT gerührt und anschließend i.vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mit EtOAc versetzt, mit gesättigter NaHSO4-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Gradient DCM/MeOH 100:1 zu 50:1 ) gereinigt. Ausbeute: 3.4 g (76% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 255 Rf = 0.43 (Polygram, DCM/MeOH 50:1 )
7e) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(/?)-2-
(4-amino-3-methyl-5-nitro-phenyl)-1-methoxycarbonyl-ethylester Unter Stickstoffatmosphäre wurden 1.8 g (14.7 mmol) 4-Dimethylaminopyridin in 25 ml_ Pyridin unter Eisbadkühlung zuerst mit 2.7 g (13.4 mmol) Chlorameisensäure-4-nitro- phenylester versetzt, 30 min bei RT gerührt, dann mit 3.4 g (13.2 mmol) (R)-3-(4-Amino-3- methyl-5-nitro-phenyl)-2-hydroxy-propionsäure-methylester in 15 ml_ Pyridin versetzt, nochmals 2 h bei RT gerührt, und anschließend mit 3.5 g (14.3 mmol) 3-Piperidin-4-yl- 1 ,3,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-2-on versetzt und 5 h bei RT gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch i.vac. eingeengt, der Rückstand mit EtOAc versetzt, die organische Phase mit 10% KHSO4-Lösung und gesättigter NaHSO4-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, DCM/MeOH 25:1 ) gereinigt. Ausbeute: 3.7 g (50% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 526
Rf = 0.42 (Polygram, DCM/MeOH 25:1 )
7f) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2- (3,4-diamino-5-methyl-phenyl)-1-methoxycarbonyl-ethylester
Eine Suspension von 2.00 g (3.24 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3- yl)-piperidin-1-carbonsäure-(/?)-2-(4-amino-3-methyl-5-nitro-phenyl)-1-methoxycarbonyl- ethylester und 300 mg 10% Pd/C in 100 ml_ MeOH wurde 3.5 h bei 50°C und 50 psi Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wurde filtriert, das Filtrat i.vac. eingeengt und der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Gradient DCM/MeOH 30:1 zu DCM/MeOH 15:1 ) gereinigt.
Ausbeute: 1.35 g (84% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 496
7g) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(/?)-1 - methoxycarbonyl-2-(2-methoxy-7-methyl-1 /-/-benzimidazol-5-yl)-ethyl ester Eine Lösung von 1.00 g (2.02 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)- piperidin-1-carbonsäure-(R)-2-(3,4-diamino-5-methyl-phenyl)-1-methoxycarbonyl-ethyl- ester und 2.00 mL (15.01 mmol) Tetramethoxymethan in 20 mL MeOH wurde in Gegen- wart von 40 mg (0.21 mmol) Toluolsulfonsäure-Hydrat 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man engte i.vac. ein und reinigte den Rückstand chromatographisch (Alox, Aktivitätsstufe M-III, DCIWMeOH 20:1 ).
Ausbeute: 0.99 g (92% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 536
7h) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(/?)-1 - carboxy-2-(2-methoxy-7-methyl-1 H-benzimidazol-5-yl)-ethylester Zu einer Lösung von 0.98 g (1.83 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3- yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-methoxycarbonyl-2-(2-methoxy-7-methyl-1 /-/-benz- imidazol-5-yl)-ethylester in 18 mL THF wurde eine Lösung von 0.10 g (4.18 mmol) LiOH in 6 mL Wasser gegeben und die Reaktionslösung über Nacht bei RT gerührt. Man versetzte mit 1.05 mL 4 M HCl und entfernte i.vac. das THF. Vom öligen Rückstand wurde abdekantiert, dieser in DCM/MeOH gelöst und die organische Phase über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels erhielt man das gewünschte Produkt.
Ausbeute: 0.80 g (80% der Theorie)
ESI-MS: (M-H)" = 520
Retentionszeit (HPLC): 2.7 min (Methode B)
7i) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 - (2-methoxy-7-methyl-1 /-/-benzimidazol-5-ylmethyl)-2-(4-morpholin-4-yl-piperidin-1- yl)-2-oxo-ethylester Zu einer Lösung von 90 mg (0.16 mmol) 4-(2-Oxo-1 , 2,4, 5-tetrahydro-1 , 3-benzdiazepin-3- yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 -carboxy-2-(2-methoxy-7-methyl-1 /-/-benzimidazol-5-yl)- ethylester, 60 mg (0.19 mmol) TBTU und 30 μL (0.22 mmol) Triethylamin in 1 mL DMF wurden 40 mg (0.24 mmol) 4-Piperidin-4-yl-morpholin gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde ohne Aufarbeitung via HPLC gereinigt; die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert.
Ausbeute: 44 mg (40% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 674
Retentionszeit (HPLC): 6.9 min (Methode C) Beispiel 7.1
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(/?)-2-(4,4- dimethyl-1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl)-1 -(2-methoxy-7-methyl-1 /-/-benzimidazol-5-ylmethyl)-2- oxo-ethylester
Hergestellt analog Beispiel 7i aus 90 mg (0.16 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 -carboxy-2-(2-methoxy-7-methyl-1 H- benzimidazol-5-yl)-ethylester und 55 mg (0.20 mmol) 4,4-Dimethyl-[1 ,4']bipiperidinyl (eingesetzt als Bis-Hydrochlorid-Salz), wobei 100 μl_ (0.72 mmol) Triethylamin verwendet wurden.
Ausbeute: 38 mg (33% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 700
Retentionszeit (HPLC): 7.4 min (Methode C)
Beispiel 7.2
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-2-(4- methoxy-1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl)-1 -(2-methoxy-7-methyl-1 /-/-benzimidazol-5-ylmethyl)-2- oxo-ethylester
Hergestellt analog Beispiel 7i aus 90 mg (0.16 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 -carboxy-2-(2-methoxy-7-methyl-1 H- benzimidazol-5-yl)-ethylester und 55 mg (0.20 mmol) 4-Methoxy-[1 ,4']bipiperidinyl (einge- setzt als Bis-Hydrochlorid-Salz), wobei 100 μL (0.72 mmol) Triethylamin verwendet wurden.
Ausbeute: 44 mg (38% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 702 Retentionszeit (HPLC): 7.1 min (Methode C)
Beispiel 7.3
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(/?)-2-[4-(4- ethoxycarbonylmethyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-1-(2-methoxy-7-methyl-1 /-/-benz- imidazol-5-ylmethyl)-2-oxo-ethylester
Hergestellt analog Beispiel 7i aus 150 mg (0.27 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 -carboxy-2-(2-methoxy-7-methyl-1 H- benzimidazol-5-yl)-ethylester und 85 mg (0.33 mmol) (4-Piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)- essigsäureethylester.
Ausbeute: 21 mg (10% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 759
Retentionszeit (HPLC): 7.2 min (Methode C)
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung pharmazeutischer
Anwendungsformen, die als Wirkstoff eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten:
Beispiel I
Kapseln zur Pulverinhalation mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung: 1 Kapsel zur Pulverinhalation enthält: Wirkstoff 1.0 mg
Milchzucker 20.0 mg
Hartgelatinekapseln 50.0 mg
71.0 mg
Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff wird auf die für Inhalativa erforderliche Korngröße gemahlen. Der gemahlene Wirkstoff wird mit dem Milchzucker homogen gemischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel Il
Inhalationslösung für Respimat® mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
1 Hub enthält:
Wirkstoff 1.0 mg
Benzalkoniumchlorid 0.002 mg
Dinatriumedetat 0.0075 mg Wasser gereinigt ad 15.0 μl
Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst und in Respimat®- Kartuschen abgefüllt.
Beispiel IM
Inhalationslösung für Vernebler mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung: 1 Fläschchen enthält:
Wirkstoff 0.1 g
Natriumchlorid 0.18 g
Benzalkoniumchlorid 0.002 g Wasser gereinigt ad 20.0 ml
Herstellungsverfahren:
Wirkstoff, Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst.
Beispiel IV
Treibgas-Dosieraerosol mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
1 Hub enthält:
Wirkstoff 1.0 mg
Lecithin 0.1 %
Treibgas ad 50.0 μl
Herstellungsverfahren:
Der mikronisierte Wirkstoff wird in dem Gemisch aus Lecithin und Treibgas homogen suspendiert. Die Suspension wird in einen Druckbehälter mit Dosierventil abgefüllt.
Beispiel V
Nasalspray mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung: Wirkstoff 1.0 mg
Natriumchlorid 0.9 mg
Benzalkoniumchlorid 0.025 mg
Dinatriumedetat 0.05 mg
Wasser gereinigt ad 0.1 ml
Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in Wasser gelöst und in ein entsprechendes
Behältnis abgefüllt. Beispiel VI
Injektionslösung mit 5 mg Wirksubstanz pro 5 ml
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 5 mg
Glucose 250 mg
Human-Serum-Albumin 10 mg
Glykofurol 250 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 5 ml
Herstellunq:
Glykofurol und Glucose in Wasser für Injektionszwecke auflösen (WfI); Human-Serum- Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.
Beispiel VII
Injektionslösung mit 100 mg Wirksubstanz pro 20 ml
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 100 mg
Monokaliumdihydrogenphosphat = KH2PO4 12 mg
Dinatriumhydrogenphosphat = Na2HPO4 *2H2O 2 mg Natriumchlorid 180 mg
Human-Serum-Albumin 50 mg
Polysorbat 80 20 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 20 ml
Herstellung:
Polysorbat 80, Natriumchlorid, Monokaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydrogenphosphat in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; in Ampullen abfüllen. Beispiel VIII
Lyophilisat mit 10 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 10 mg
Mannit 300 mg
Human-Serum-Albumin 20 mg Wasser für Injektionszwecke ad 2 ml
Herstellung:
Mannit in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; in Vials abfüllen; gefriertrocknen.
Lösungsmittel für Lyophilisat:
Polysorbat 80 = Tween 80 20 mg
Mannit 200 mg Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml
Herstellung:
Polysorbat 80 und Mannit in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; in Ampullen abfüllen.
Beispiel IX
Tabletten mit 20 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 20 mg
Lactose 120 mg
Maisstärke 40 mg
Magnesiumstearat 2 mg Povidon K 25 18 mg
Herstellung:
Wirksubstanz, Lactose und Maisstärke homogen mischen; mit einer wässerigen Lösung von Povidon granulieren; mit Magnesiumstearat mischen; auf einer Tablettenpresse abpressen; Tablettengewicht 200 mg.
Beispiel X
Kapseln mit 20 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 20 mg
Maisstärke 80 mg Kieselsäure, hochdispers 5 mg
Magnesiumstearat 2.5 mg
Herstellung:
Wirksubstanz, Maisstärke und Kieselsäure homogen mischen; mit Magnesiumstearat mischen; Mischung auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatine-Kapseln Größe 3 abfüllen.
Beispiel Xl
Zäpfchen mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 50 mg
Hartfett (Adeps solidus) q.s. ad 1700 mg
Herstellung:
Hartfett bei ca. 38°C aufschmelzen; gemahlene Wirksubstanz im geschmolzenen Hartfett homogen dispergieren; nach Abkühlen auf ca. 35°C in vorgekühlte Formen ausgießen. Beispiel XII
Injektionslösung mit 10 mg Wirksubstanz pro 1 ml_
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 10 mg
Mannitol 50 mg
Human-Serum-Albumin 10 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 1 ml
Herstellung:
Mannitol in Wasser für Injektionszwecke auflösen (WfI); Human-Serum-Albumin zugeben;
Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff- Begasung in Ampullen abfüllen.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. CGRP-Antagonisten der allgemeinen Formel I
in der
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
worin
R1-1 H oder H3C-O- darstellt,
R2 eine Gruppe ausgewählt aus
worin R2-1 H oder H3C- darstellt,
R3 eine Gruppe der allgemeinen Formeln Il
,3.1
-N-
-R4
worin
X N oder C,
R3-1 H oder C1-3-Alkyl-,
R3 2 ein freies Elektronenpaar, wenn X = N ist, oder
R3-2 H oder C1-3-Alkyl-, wenn X = C ist, darstellt,
R4 Phenyl- oder
R4 eine Gruppe der allgemeinen Formeln III
worin
C und
R4-1 H oder C1-3-Alkyl-, oder N und
R4 1 ein freies Elektronenpaar,
mit der Maßgabe, dass X und Y nicht gleichzeitig N bedeuten,
,4.2
H oder C1-3-Alkyl-,
R4-3 H, Ci-6-Alkyl-, H2N-C2-4-alkylen-, (Ci-3-Alkyl)-NH-C2-4-alkylen-,
(Ci-3-Alkyl)2N-C2-4-alkylen-, H2N-C(O)-Ci-3-alkylen-, (Ci-3-Alkyl)-NH-C(O)-Ci-3-alkylen-, (Ci-3-Alkyl)2-N-C(O)-Ci-3-alkylen-, Ci-3-Alkyl-O-C(O)-Ci-3-alkylen-O- oder R4-3-1-C2-4-alkylen-,
R4'3 1 eine Gruppe darstellt ausgewählt aus
R5-1 Ci-6-Alkyl-, Ci-6-Alkyl-O-, Ci-6-Alkyl-C(O)-O-, R5/M-O-C(O)-,
R5 1-1-O-C(O)-Ci-3-alkylen-NH-, R5/M-O-C(O)-Ci-3-alkylen-O-, R5-1/l-O-C(O)-Ci-3-alkylen-, R5-1 1-O-C(O)-C(O)- oder
R5-1/l-O-C(O)-Ci-3-alkylen-C(O)-,
R5-1-1 H, d-β-Alkyl-, Phenyl-, Indanyl-, Pyridyl-Ci-3-alkylen-, HO-C2-4-alkylen-,
Ci-6-Alkyl-O-C2-4-alkylen-, H2N-C2-4-alkylen-, (Ci-6-Alkyl)-NH-C2-4-alkylen-, (Ci-6-Alkyl)2-N-C2-4-alkylen-, H2N-C(O)-Ci-3-alkylen-,
(Ci-6-Alkyl)-NH-C(O)-Ci-3-alkylen-, (Ci-6-Alkyl)2-N-C(O)-Ci-3-alkylen-, Ci-6-Alkyl-C(O)-O-Ci-3-alkylen-, Ci-6-Alkyl-O-C(O)-O-Ci-3-alkylen-, R5-1-1/l-C(O)-Ci-3-alkylen- oder R5-1-1-2-C2-4-alkylen-,
p5.i.i.i ejne QrUppe ausgewählt aus
p5.i.i.2 ejne QrUppe ausgewählt aus
R5.2 R5-2-1-O-C(O)-Ci-3-alkylen-, R52 1 -0-C(O)-C(O)-, R5-2 1-O-C(O)-Ci-3-alkylen-C(O)- oder R52 1 -C(O)-,
R5-2-1 H, d-8-Alkyl-, Phenyl-, Indanyl-, Pyridyl-Ci-3-alkylen-, HO-C2-4-alkylen-, Ci-6-Alkyl-O-C2-4-alkylen-, H2N-C2-4-alkylen-, (Ci-6-Alkyl)-NH-C2-4-alkylen-,
(Ci-6-Alkyl)2N-C2-4-alkylen-, H2N-C(O)-Ci-3-alkylen-, (Ci^-Alkyl)-NH-C(0)-Ci-3-alkylen-, (Ci^-Alkyl)2N-C(O)-Ci-3-alkylen-, Ci-6-Alkyl-C(O)-O-Ci-3-alkylen-, Ci-6-Alkyl-O-C(O)-O-Ci-3-alkylen-, R5-2-1 1-C(O)-Ci-3-alkylen- oder R5-2-1-2-C2-4-alkylen-,
p5.2.i.i ejne QrUppe ausgewählt aus
j5.2.i.2 ejne QrUppe darstellt ausgewählt aus
bedeutet,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in der
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
worin
ϊ1.1 H oder H3C-O- darstellt,
R eine Gruppe ausgewählt aus
R -R zusammen eine Gruppe der allgemeinen Formeln IV
-N -Λ R4-2 ^N-^^Λ
,5.2
N-
worin ,4.2
H oder H3C-,
R4-3 H, Ci-6-Alkyl-, H2N-C2-4-alkylen-, (Ci-3-Alkyl)-NH-C2-4-alkylen-, (Ci-3-Alkyl)2N-C2-4-alkylen-, H2N-C(O)-Ci-3-alkylen-,
(Ci-3-Alkyl)-NH-C(O)-Ci-3-alkylen-, (Ci-3-Alkyl)2N-C(O)-Ci-3-alkylen- oder R4-3-1-C2-4-alkylen-,
R4-3'1 eine Gruppe darstellt ausgewählt aus
und
R5-1 Ci-3-Alkyl-, Ci-3-Alkyl-O-, Ci-3-Alkyl-C(O)-O- oder R5/M-O-C(O)-, R5-1-1-O-C(O)-Ci-3-alkylen-NH-, R5-1-1-O-C(O)-Ci-3-alkylen-O- oder R5-1-1-O-C(O)-Ci-3-alkylen-,
R5-1-1 H, d-β-Alkyl-, Phenyl-, Indanyl-, Pyridyl-Ci-3-alkylen-, HO-C2-4-alkylen-, Ci-3-Alkyl-O-C2-4-alkylen-, (Ci-3-Alkyl)2N-C2-4-alkylen-, (Ci-3-Alkyl)2N-C(O)-Ci-3-alkylen-, Ci-3-Alkyl-C(O)-O-Ci-3-alkylen-, Ci-3-Alkyl-O-C(O)-O-Ci-3-alkylen-, R5-1-1/l-C(O)-Ci-3-alkylen- oder R5-1-1-2-C2-4-alkylen-,
R5-1-1-1 eine Gruppe ausgewählt aus
R5.I.I.2 ejne QrUppe ausgewählt aus
I52 Ci-3-AIkYl-C(O)-, R5-2-1-O-C(O)-Ci-3-alkylen-, R52 1 -0-C(O)-C(O)- oder R5-2-1-O-C(O)-Ci-3-alkylen-C(O)-,
R5-2-1 H, Ci-8-Alkyl-, Phenyl-, Indanyl-, Pyridyl-Ci-3-alkylen-, HO-C2-4-alkylen-, Ci-3-Alkyl-O-C2-4-alkylen-, (Ci-3-Alkyl)2N-C2-4-alkylen-, (Ci-3-Alkyl)2N-C(O)-Ci-3-alkylen-, Ci-3-Alkyl-C(O)-O-Ci-3-alkylen-, R5-2-1/l-C(O)-Ci-3-alkylen- oder R5-2-1-2-C2-4-alkylen-,
R5.2.I.I ejne Gruppe ausgewählt aus
p5.2.i.2 ejne QrUppe darstellt ausgewählt aus
bedeutet,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in der
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
und eine Gruppe ausgewählt aus
R -R zusammen eine Gruppe der allgemeinen Formeln IV
worin
,4.2 H oder H3C-,
R ,44.3J H, Ci-6-Alkyl-, (Ci-3-Alkyl)2N-C2-4-alkylen-, (Ci-3-Alkyl)2N-C(O)-Ci-3-alkylen- oder R4-3-1-C2-4-alkylen-,
R eine Gruppe darstellt ausgewählt aus
R5-1 R5-1 1-O-C(O)- oder R5/M-O-C(O)-Ci-3-alkylen-, R5-1-1 H, Ci-8-Alkyl-, Phenyl-, Indanyl-, Pyridyl-Ci-3-alkylen-, HO-C2-4-alkylen-, Ci-6-Alkyl-O-C2-4-alkylen-, H2N-C2-4-alkylen-, (Ci-6-Alkyl)-NH-C2-4-alkylen-, (Ci-6-Alkyl)2N-C2-4-alkylen-, H2N-C(O)-Ci-3-alkylen-, (Ci-6-Alkyl)-NH-C(O)-Ci-3-alkylen-, (Ci-6-Alkyl)2N-C(O)-Ci-3-alkylen-, Ci-6-Alkyl-C(O)-O-Ci-3-alkylen-, Ci-6-Alkyl-O-C(O)-O-Ci-3-alkylen-, R5-1-1/l-C(O)-Ci-3-alkylen- oder R5/M-2-C2-4-alkylen-,
R5-1-1-1 eine Gruppe ausgewählt aus
p5.i.i.2 ejne QrUppe ausgewählt aus
R5.2 R5-2-1-O-C(O)-Ci-3-alkylen-, R52 1 -0-C(O)-C(O)- oder R5-2/l-O-C(O)-Ci-3-alkylen-C(O)-,
R5-2-1 H, Ci-8-Alkyl-, Phenyl-, Indanyl-, Pyridyl-Ci-3-alkylen-, HO-C2-4-alkylen-, Ci-6-Alkyl-O-C2-4-alkylen-, H2N-C2-4-alkylen-, (Ci-6-Alkyl)-NH-C2-4-alkylen-, (Ci-6-Alkyl)2N-C2-4-alkylen-, H2N-C(O)-Ci-3-alkylen-, (Ci^-Alkyl)-NH-C(O)-Ci-3-alkylen-, (Ci-6-Alkyl)2N-C(O)-Ci-3-alkylen-,
Ci-6-Alkyl-C(O)-O-Ci-3-alkylen-, Ci-6-Alkyl-O-C(O)-O-Ci-3-alkylen-, R5-2-1 1-C(O)-Ci-3-alkylen- oder R5-2-1-2-C2-4-alkylen-,
j5.2.1.1 eine Gruppe ausgewählt aus
j5.2.1.2 eine Gruppe darstellt ausgewählt aus
bedeutet,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in der
R1 eine Gruppe
eine Gruppe ausgewählt aus
R -R zusammen eine Gruppe ausgewählt aus
R -R zusammen eine Gruppe der allgemeinen Formeln IV
worin
,4.3 H, Ci-6-Alkyl-, (H3C)2N-C2-3-alkylen-, (H3C)2N-C(O)-Ci-2-alkylen-,
Ci-2-Alkyl-O-C(O)-O-C2-3-alkylen- oder R 44.-3.1 -C2-3-alkylen-,
eine Gruppe ausgewählt aus
und
H3C-, H3C-O-, Ci-2-Alkyl-C(O)-O-, R0 ^-O-C(O)-,
»5.1.1 H, Ci-6-Alkyl-, (H3C)2N-C2-3-alkylen-, (H3C)2N-C(O)-Ci-2-alkylen-,
Ci-2-Alkyl-O-C(O)-O-Ci-2-alkylen- oder R 58.-11.-11.-1 -C2-3-alkylen-,
eine Gruppe ausgewählt aus
und
R" H3C-C(O)-, R5 A1-O-C(O)-Ci-2-alkylen-, R0^-O-C(O)-C(O)- oder
R^_O-C(O)-Ci-2-alkylen-C(O)-,
15.2.1 H, Ci-6-Alkyl-, (H3C)2N-C2-3-alkylen-, (H3C)2N-C(O)-Ci-2-alkylen-,
Ci-2-Alkyl-O-C(O)-O-Ci-2-alkylen- oder R5^1-1-C2-3-alkylen-,
15.2.1.1 eine Gruppe darstellt ausgewählt aus
und
bedeutet,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
5. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne-, Cluster-Kopfschmerz sowie Spannungskopfschmerzen.
9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von nicht-insulinabhängigem Diabetes- mellitus (NIDDM).
10. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen, von Morphintoleranz, von Chlostridiumtoxin-bedingten Durchfallerkrankungen, von Erkrankungen der Haut, insbesondere von thermischen und strahlungsbedingten Schäden inklusive Sonnenbrand, Liehen, prurigo, Pruriginöse Toxidermien sowie schwerer Juckreiz, von entzündlichen Erkrankungen, z.B. entzündlichen Gelenkerkrankungen wie Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis oder neurogene Arthritis, generalisierten Weichteilrheumatismus (Fibromyalgie), von neurogenen Entzündungen der oralen Mucosa, von entzündlichen Lungenerkrankungen, von allergischer Rhinitis, von Asthma und COPD, von Erkrankungen, die mit einer überschießenden Gefäßerweiterung und dadurch bedingter verringerter Gefäßdurchblutung, wie insbesondere Schock oder Sepsis, einhergehen, von chroni- sehen Schmerzerkrankungen wie z.B. diabetische Neuropathien, durch Chemotherapien induzierte Neuropathien, HlV-induzierte Neuropathien, postherpetische Neuropathien, durch Gewebetraumata induzierte Neuropathien, trigeminale Neuralgien, von temporo- mandibulären Dysfunktionen, von CRPS, Rückenschmerzen, von viszeralen Erkrankungen wie z.B. IBS (irritable bowel Syndrome) oder inflammable bowel Syndrome, zur Linderung von Schmerzzuständen im allgemeinen oder zu präventiven oder akut therapeutischen Beeinflussung der durch Gefäßerweiterung und erhöhten Blutfluss verursachten Symptomatik von Hitzewallungen menopausaler, östrogendefizienter Frauen sowie hormonbehandelter Prostatakarzinompatienten und Kastraten.
1 1. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des irritable bowel Syndroms (IBS).
12. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur präventiven und akut-therapeutischen Behandlung von
Hitzewallungen östrogendefizienter Frauen.
13. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Weg eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10250082A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7595312B2 (en) * 2002-10-25 2009-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102004015723A1 (de) * 2004-03-29 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7696195B2 (en) * 2004-04-22 2010-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
JP2009512695A (ja) * 2005-10-21 2009-03-26 グラクソ グループ リミテッド 化合物
BRPI0817835A2 (pt) * 2007-10-18 2015-03-31 Boehringer Ingelheim Int Antagonistas cgrp
EP2065381A1 (de) * 2007-10-18 2009-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP Antagonisten
EP2065386A1 (de) * 2007-10-18 2009-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP Antagonisten
EP2065382A1 (de) * 2007-10-18 2009-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP Antagonisten
WO2009065919A2 (de) * 2007-11-22 2009-05-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Organische verbindungen
ES2422718T3 (es) * 2009-04-02 2013-09-13 Merck Patent Gmbh Derivados de piperidina y piperazina como inhibidores de la autotaxina
GB201707938D0 (en) 2017-05-17 2017-06-28 Univ Sheffield Compounds

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE59711622D1 (de) 1996-09-10 2004-06-17 Boehringer Ingelheim Pharma Abgewandelte aminosäuren, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US6521609B1 (en) 1999-08-10 2003-02-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Use of CGRP antagonists and CGRP release inhibitors for combating menopausal hot flushes
DE19952146A1 (de) * 1999-10-29 2001-06-07 Boehringer Ingelheim Pharma Arylalkane, Arylalkene und Aryl-azaalkane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7220862B2 (en) * 2002-06-05 2007-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
US7595312B2 (en) 2002-10-25 2009-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE10250080A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE10250082A1 (de) 2002-10-25 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE10300973A1 (de) 2003-01-14 2004-07-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Carbonsäuren und deren Ester, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1689493A4 (de) * 2003-12-05 2008-04-23 Bristol Myers Squibb Co Antagonisten des calcitonin gene related peptidrezeptors
WO2005084672A1 (de) 2004-03-03 2005-09-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
TW200533398A (en) * 2004-03-29 2005-10-16 Bristol Myers Squibb Co Novel therapeutic agents for the treatment of migraine
DE102004015723A1 (de) * 2004-03-29 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004018795A1 (de) 2004-04-15 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004019492A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7491717B2 (en) 2005-03-23 2009-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
EP1770091A1 (de) * 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7439237B2 (en) 2005-04-15 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
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AR058127A1 (es) 2008-01-23
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US7625886B2 (en) 2009-12-01
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