WO2007028812A2 - Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel - Google Patents
Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel Download PDFInfo
- Publication number
- WO2007028812A2 WO2007028812A2 PCT/EP2006/066099 EP2006066099W WO2007028812A2 WO 2007028812 A2 WO2007028812 A2 WO 2007028812A2 EP 2006066099 W EP2006066099 W EP 2006066099W WO 2007028812 A2 WO2007028812 A2 WO 2007028812A2
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- salts
- acid
- hydrates
- compounds
- diseases
- Prior art date
Links
- GSBFKOBGIKNTPZ-WAYWQWQTSA-N Cc1cc(CC(C(N(CC2)CCC2N(CC2)CCC2O)=O)OC(N(CC2)CCC2N(CCC(/C=C\C=C)=C(C)N2)C2=O)=O)cc(O2)c1NC2=O Chemical compound Cc1cc(CC(C(N(CC2)CCC2N(CC2)CCC2O)=O)OC(N(CC2)CCC2N(CCC(/C=C\C=C)=C(C)N2)C2=O)=O)cc(O2)c1NC2=O GSBFKOBGIKNTPZ-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
Definitions
- the present invention relates to the CGRP antagonists of the general formulas I.
- R 1 , R 2 and R 3 are as defined in claim 1, their tautomers, their isomers, their diastereomers, their enantiomers, their anomers, their hydrates, their mixtures and their salts and the hydrates of the salts, in particular their physiological gically acceptable salts with inorganic or organic acids or bases, as well as those compounds of the general formula I in which one or more hydrogen atoms are replaced by deuterium, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for their preparation.
- R 1 is a sugar radical selected from pentoses or hexoses and
- R 3 H or a group selected from
- R 4 represents C 1-6 alkyl or phenyl
- R 1 is a group selected from
- R 3 H or a group selected from
- R 4 represents C 1-6 -alkyl or phenyl
- a third embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formula I, in which R 1 is a group selected from
- R 3 H or a group selected from
- R 4 represents C 1-6 alkyl or phenyl
- substituents are independent of each other. If a group eg several CI_ be 6 -alkyl groups as substituents, as in the case of three substituents C1-6 alkyl may independently of one another once methyl, one n-propyl and one tert-butyl.
- the compounds of the invention including their salts, in which one or more hydrogen atoms, for example one, two, three, four or five hydrogen atoms, are replaced by deuterium.
- pentoses is understood to mean unbranched monosaccharides of the empirical formula C 5 H 10 O 5 .
- arabinose, xylose and ribose and their anomers are examples of natural sources.
- hexoses is understood to mean unbranched monosaccharides of the empirical formula C 6 H 12 O 6 .
- C 1-6 -alkyl is understood to mean a branched and unbranched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, / so-propyl, n-butyl, / so-butyl, sec-butyl, terf-butyl, n-pentyl, / so-pentyl, neo-pent-tyl or hexyl.
- the abbreviations Me, Et, n-Pr, / -Pr, n-Bu, / -Bu, f-Bu, etc. are also used for the abovementioned groups.
- propyl, butyl, pentyl and hexyl include all conceivable isomeric forms of the respective radicals.
- propyl includes n-propyl and iso-propyl
- butyl includes / so-butyl, sec-butyl and terf-butyl, etc.
- Compounds of general formula I may have acid groups, mainly carboxyl groups, and / or basic groups such as amino functions. Compounds of the general formula I can therefore be used as internal salts, as salts with pharmaceutically usable inorganic acids such as, for example, hydrobromic acid,
- bases such as alkali - or alkaline earth metal hydroxides, for example sodium hydroxide or potassium hydroxide, or carbonates, ammonia
- the compounds of the formula I can be converted into their salts, in particular for the pharmaceutical application, into their physiologically and pharmacologically tolerable salts. These salts may be present on the one hand as physiologically and pharmacologically acceptable acid addition salts of the compounds of the formula I with inorganic or organic acids.
- the compound of the formula I can also be converted by reaction with inorganic bases into physiologically and pharmacologically acceptable salts with alkali metal or alkaline earth metal cations as the counterion.
- Hydrochloric acid hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid are suitable for the preparation of the acid addition salts. Furthermore, mixtures of the abovementioned acids can be used.
- the alkali metal and alkaline earth metal salts of the compound of the formula I in which R is hydrogen the alkali metal and alkaline earth metal hydroxides and hydrides are preferably suitable, the hydroxides and hydrides of the alkali metals, especially of sodium and potassium being preferred, sodium and potassium hydroxide are particularly preferred.
- the compounds of the general formula I can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use, into their pharmacologically acceptable acid addition salts with an inorganic or organic acid become.
- suitable acids are succinic acid, hydrobromic acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid, lactic acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, tartaric acid or citric acid.
- mixtures of the abovementioned acids can be used.
- the invention relates to the respective compounds optionally in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, in the form of tautomers and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids - such as acid addition salts with hydrohalic acids - for example Chloric or hydrobromic acid - or organic acids - such as oxalic, fumaric, diglycolic or methanesulfonic acid
- pharmacologically acceptable acids - such as acid addition salts with hydrohalic acids - for example Chloric or hydrobromic acid - or organic acids - such as oxalic, fumaric, diglycolic or methanesulfonic acid
- the compounds of the invention may exist as racemates if they possess only one chiral element, but they may also be present as pure enantiomers, i. in [R] or (S) form. Preference is given to compounds which are present as racemates or as (R) -form.
- the application also includes the individual diastereomeric antipode pairs or mixtures thereof, which are present when more than one chirality element is present in the compounds of general formula I, as well as the individual optically active enantiomers which make up the racemates mentioned.
- the invention relates to the respective compounds optionally in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, in the form of tautomers and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids - such as acid addition salts with hydrohalic acids - for example chlorine or hydrobromic acid - or organic acids - such as oxalic, fumaric, diglycolic or methanesulfonic acid.
- the compounds of general formula I are prepared by methods known in principle. The following processes have proven particularly suitable for the preparation of the compounds of the general formulas I according to the invention:
- X is a leaving group, for example a halogen atom, for example a fluorine, chlorine or bromine atom, or an acyloxy group, for example an acetyloxy or trichloroacetimidoyloxy group and PG is a suitable protective group, for example a 1, 1-dimethyl-ethylcarbonyl , Acetyl or benzyl group represents.
- the reaction is conveniently carried out in a solvent such as methylene chloride, chloroform, acetonitrile, toluene, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or ⁇ / -methylpyrrolidinone, optionally in the presence of a base such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride or potassium terf Butylate, or a silver compound such as Si over (I) oxide, silver (I) carbonate or silver (I) trifluoroacetate, a catalyst such as boron trifluoride etherate or a reagent combination A / iodosuccinimide / trifluoromethanesulfonic acid or ⁇ / iodosuccinimide / Triethylsilyl trifluoromethanesulfonate, at temperatures between -60 0 C and 120 ° C.
- a solvent such as methylene chloride, chlor
- compounds of the general formula I can be prepared by reacting an alcohol or phenol of the formula II with a suitable glycosyl donor IV
- the reaction is conveniently carried out in water or in water in the presence of an organic cosolvent, such as terf-butanol, in the presence of a suitable glycosyltransferase, such as ⁇ -glucosidase, ⁇ -galactosidase, ⁇ -mannosidase or ⁇ - / V-acetylhexosaminidase, at temperatures between 20 0 C and 60 0 C.
- an organic cosolvent such as terf-butanol
- a suitable glycosyltransferase such as ⁇ -glucosidase, ⁇ -galactosidase, ⁇ -mannosidase or ⁇ - / V-acetylhexosaminidase
- the compounds of the general formula I obtained can, in particular for pharmaceutical applications, be converted into their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids.
- suitable acids are hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, nitric, sulfuric, methanesulfonic, ethanesulfonic, benzenesulfonic, p-toluenesulfonic, acetic, fumaric, succinic, lactic, mandelic, malic, citric, tartaric and maleic acids.
- novel compounds of the formula I if they contain carboxylic acid function, can be converted into their addition salts with inorganic or organic bases, in particular for the pharmaceutical application, into their physiologically tolerable addition salts.
- Suitable bases for this example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonia, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine into consideration.
- the present invention relates to racemates, provided that the compounds of general formula I have only one chiral element.
- the application also includes the individual pairs of diastereomeric antipodes or mixtures thereof, which are present when more than one chiral element in the compounds of the general formula I. is present, as well as the individual optically active enantiomers, from which the mentioned racemates composed.
- the compounds of the invention including their salts, in which one or more hydrogen atoms, for example one, two, three, four or five hydrogen atoms, are replaced by deuterium.
- novel compounds of the general formula I and their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties which are based on their selective CGRP antagonistic properties.
- Another object of the invention are these compounds containing drugs, their use and their preparation.
- the above new compounds and their physiologically acceptable salts have CGRP antagonistic properties and show good affinities in CGRP receptor binding studies.
- the compounds have CGRP antagonist properties in the pharmacological test systems described below.
- SK-N-MC cells are cultured in "Dulbecco's modified Eagle Medium”. The medium of confluent cultures is removed. The cells are washed twice with PBS buffer (Gibco 041-04190 M), removed by addition of PBS buffer, mixed with 0.02% EDTA, and isolated by centrifugation. After resuspension in 20 ml Balanced Salts Solution [BSS (in mM): NaCl 120, KCl 5.4, NaHCO 3 16.2, MgSO 4 0.8, NaHPO 4 1.0, CaCl 2 1.8, D-glucose 5.5, HEPES 30, pH 7.40]. The cells are centrifuged twice at 100 xg and resuspended in BSS.
- BSS Balanced Salts Solution
- the cells are homogenized using an Ultra-Turrax and centrifuged for 10 minutes at 3000 xg. The supernatant is discarded and the pellet recentrifuged and resuspended in Tris buffer (10 mM Tris, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl 2 , 1 mM EDTA, pH 7.40) supplemented with 1% bovine serum albumin and 0.1% bacitracin (1 ml / ml). 1000000 cells). The homogenised product is frozen at -80 0 C. The membrane preparations are stable under these conditions for more than 6 weeks.
- the homogenate is diluted 1:10 with assay buffer (50 mM Tris, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl 2 , 1 mM EDTA, pH 7.40) and homogenized for 30 seconds with an Ultra-Turrax. 230 ⁇ l of the homogenate are incubated for 180 minutes at room temperature with 50 pM 125 l-iodotyrosyl-calcitonin gene-related peptides (Amersham) and increasing concentrations of the test substances in a total volume of 250 ⁇ l. Incubation is terminated by rapid filtration through polyethyleneimine (0.1%) treated GF / B glass fiber filters using a cell harvester. The protein bound radioactivity is determined using a gamma counter. Non-specific binding is defined as the bound radioactivity after the presence of 1 ⁇ M human CGRP-alpha during the incubation.
- assay buffer 50 mM Tris, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl 2
- concentration-binding curves The analysis of the concentration-binding curves is carried out by means of a computer-aided non-linear curve fitting.
- SK-N-MC cells (1 million cells) are washed twice with 250 .mu.l of incubation buffer (Hanks' HEPES, 1 mM 3-isobutyl-1-methylxanthine, 1% BSA, pH 7.4) and dried at 37 0 C for 15 minutes pre-incubated. After addition of CGRP (10 ⁇ l) as agonist in increasing concentrations (10 -11 to 10 -6 M) or additionally of substance in 3 to 4 different concentrations, the mixture is incubated again for 15 minutes. Intracellular cAMP is then extracted by addition of 20 ⁇ l of 1 M HCl and centrifugation (2000 xg, 4 ° C for 15 minutes). The supernatants are frozen in liquid nitrogen and stored at -2O 0 C.
- the cAMP contents of the samples are determined by means of radioimmunoassay (Amersham) and the pA 2 values of antagonistic substances are determined graphically.
- the compounds of the invention show in the process described in vrfro test model CGRP-antagonistic properties in a dosage range between 10 ⁇ -12 and 10 -5 M.
- the compounds according to the invention and their salts with physiologically tolerated acids are thus suitable for the acute and prophylactic treatment of headaches, in particular migraine, cluster headache and tension-type headaches.
- the compounds according to the invention also have a positive influence on the following diseases: non-insulin-dependent diabetes mellitus ("NIDDM”), cardiovascular diseases, morphine tolerance, Clostridium toxin-related diarrheal diseases, skin disorders, especially thermal and radiation-related skin damage including sunburn, skin, prurigo, pruriginous toxidermias as well as severe itching, inflammatory diseases, eg Inflammatory joint diseases (osteoarthritis, rheumatoid arthritis, neurogenic arthritis), generalized soft tissue rheumatism (fibromyalgia), neurogenic inflammation of the oral mucosa, inflammatory lung disease, allergic rhinitis, asthma, COPD, diseases with an overshooting
- NIDDM non-insulin-dependent diabetes mellitus
- cardiovascular diseases e.g.,
- Vascular dilation and consequent reduced tissue perfusion e.g. Shock and sepsis, chronic pain disorders, e.g. diabetic neuropathies, neuropathies induced by chemotherapy, HIV-induced neuropathies, postherpetic neuropathies by tissue trauma-induced neuropathies, trigeminal neuralgia, temporomandibular dysfunctions, CRPS (complex regional pain
- the compounds according to the invention have a soothing effect on pain conditions in general.
- the symptoms of menopausal, caused by vasodilation and increased blood flow hot flushes of estrogen-deficient women and hormone-treated prostate cancer patients and castrates is influenced by the CGRP antagonists of the present application preventively and acutely therapeutically favored, this therapy approach is characterized by hormone substitution by side effects.
- the compounds according to the invention are preferably suitable for the acute and prophylactic treatment of migraine and cluster headache, for the treatment of irritable bowel syndrome (IBS) and for the preventive and acute therapeutic treatment of hot flushes of estrogen-deficient women.
- IBS irritable bowel syndrome
- the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently by intravenous or subcutaneous administration 0.0001 to 3 mg / kg body weight, preferably 0.01 to 1 mg / kg body weight, and by oral, nasal or inhalative administration 0.01 to 10 mg / kg body weight, preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight, one to three times daily.
- Another object of the invention is the use of the compounds of the invention as valuable tools for generating and purifying (affinity chromatography) of antibodies and, after appropriate radioactive labeling, for example by tritiation of suitable precursors, for example by catalytic hydrogenation with trithium or replacement of halogen atoms by tritium, in RIA and ELISA assays and as diagnostic and analytical tools in neurotransmitter research.
- Receptor antagonists cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / - glycerol, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethylcellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / - glycerol, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethylcellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures, can
- the non-steroidal anti-inflammatory drugs aceclofenac, acemetacin, acetylsalicylic acid, acetaminophen (paracetamol), azathioprine, diclofenac, diflunisal, fenbufen, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indometacin, ketoprofen, leflunomide, lornoxicam thus come as further active substances , Mefenamic acid, naproxen, phenylbutazone, piroxicam, sulfasalazine, zomepirac or their pharmaceutically acceptable salts, as well as meloxicam and other selective COX2 inhibitors, such as rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib and celecoxib, as well as substances containing earlier or later steps in the Inhibit prostaglandin synthesis or
- CGRP antagonists may be useful with vanilloid receptor antagonists such as VR-1 antagonists, glutamate receptor antagonists such as mGlu5 receptor antagonists, mGlui receptor antagonists, iGlu ⁇ receptor antagonists, AMPA receptor antagonists, purine receptor blockers such as P2X3 antagonists, NO synthase inhibitors such as iNOS inhibitors, calcium channel blockers such as PQ-type blockers, N-type blockers, potassium channel openers such as KCNQ channel openers, sodium channel blockers such as PN3 channel blockers, NMDA receptor antagonists, acid-sensing ion channel antagonists such as ASIC3 antagonists, bradykinin receptor antagonists such as B1 receptor antagonists, cannabinoid receptor agonists such as CB2- Agonists, CB1 agonists, somatostatin receptor agonists, such as sst2 receptor agonists are given.
- vanilloid receptor antagonists such as VR-1 antagonists, glutamate receptor antagonists such as mGlu
- the dose for these active substances is expediently 1/5 of the usually recommended lowest dosage up to 1/1 of the normally recommended dosage, so for example 20 to 100 mg sumatriptan.
- the compounds according to the invention may be administered either alone or optionally in combination with other active substances for the treatment of migraine intravenously, subcutaneously, intramuscularly, intraarticularly, intrarectally, intranasally, by inhalation, topically, transdermally or orally, in particular aerosol formulations being suitable for inhalation.
- the combinations may be administered either simultaneously or sequentially.
- Suitable application forms are, for example, tablets, capsules, solutions, juices, emulsions or inhalable powders or aerosols.
- the proportion of the pharmaceutically active compound (s) in each case in the range of 0.1 to 90 wt .-%, preferably 0.5 to 50 wt .-% of the total composition, i. in amounts sufficient to achieve the above dosage range.
- Oral administration may be in the form of a tablet, as a powder, as a powder in a capsule (eg hard gelatin capsule), as a solution or suspension.
- the active substance combination can be carried out as a powder, as an aqueous or aqueous-ethanolic solution or by means of a propellant gas formulation. Therefore, pharmaceutical formulations are preferably characterized by the content of one or more compounds of the formula I according to the above preferred embodiments.
- Corresponding tablets can be prepared, for example, by mixing the active substance (s) with known excipients, for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or agents for achieving the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
- the tablets can also consist of several layers.
- Coated tablets can accordingly be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents customarily used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
- the core can also consist of several layers.
- the dragee sheath to achieve a depot effect of several layers may consist of the above mentioned in the tablets excipients can be used.
- Juices of the active compounds or active compound combinations according to the invention may additionally contain a sweetening agent, such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar, and a taste-improving agent, e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract. They may also contain suspending aids or thickening agents, such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
- a sweetening agent such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar
- a taste-improving agent e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract.
- suspending aids or thickening agents such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
- the capsules containing one or more active ingredients or combinations of active substances can be prepared, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as lactose or sorbitol, and encapsulating them in gelatine capsules.
- suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with suitable carriers, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
- excipients there may be mentioned, for example, water, pharmaceutically acceptable organic solvents such as paraffins (e.g., petroleum fractions), oils of vegetable origin (e.g., peanut or sesame oil), mono- or polyfunctional alcohols (e.g., ethanol or glycerin), excipients such as e.g.
- paraffins e.g., petroleum fractions
- oils of vegetable origin e.g., peanut or sesame oil
- mono- or polyfunctional alcohols e.g., ethanol or glycerin
- excipients such as e.g.
- ground natural minerals eg kaolins, clays, talc, chalk
- ground synthetic minerals eg highly disperse silicic acid and silicates
- sugars eg pipe, milk and dextrose
- emulsifying agents eg lignin, sulphite liquors, methylcellulose, starch and polyvinylpyrrolidone
- lubricants for example, magnesium stearate, talc, stearic acid and sodium lauryl sulfate
- the tablets may also contain additives other than those mentioned.
- Sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various additives such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like.
- lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc may be used for tableting.
- the active ingredients may be added to the abovementioned excipients with various flavor enhancers or dyes.
- the compounds of the formula I are administered by inhalation, it is particularly preferred if the administration takes place once or twice daily.
- the compounds of the formula I must be provided in inhalable dosage forms. Suitable inhalable dosage forms are inhalable powders, propellant-containing metered-dose inhalers or propellant-free inhalable solutions, which may be present in admixture with customary physiologically compatible excipients.
- propellant-free inhalable solutions also includes concentrates or sterile, ready-to-use inhalable solutions.
- the administration forms which can be used in the context of the present invention will be described in detail in the following part of the description. inhalation powder
- the following physiologically acceptable excipients can be used to prepare the inhalable powders according to the invention:
- Monosaccharides e.g., glucose or arabinose
- disaccharides e.g., lactose, sucrose, maltose
- oligo- and polysaccharides e.g., dextrans
- polyalcohols e.g., sorbitol, mannitol, xylitol
- salts e.g., sodium chloride, calcium carbonate
- mono- or disaccharides are used, wherein the use of lactose or glucose, in particular, but not exclusively in the form of their hydrates, is preferred.
- Lactose most preferably lactose monohydrate, is used as adjuvant for the purposes of the invention.
- Process for the preparation of the inhalable powders according to the invention by grinding and micronization and by final mixing of the constituents are known from the prior art.
- the propellant-containing inhalable aerosols which can be used in the context of the use according to the invention can be dissolved in the propellant gas or in dispersed form.
- the propellant gases which can be used for the preparation of the inhalation aerosols are known from the prior art. Suitable propellant gases are selected from the group consisting of hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane and halohydrocarbons such as preferably fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane.
- the abovementioned propellant gases can be used alone or in mixtures thereof.
- propellant gases are fluorinated alkane derivatives selected from TG134a (1,1,1,2-tetrafluoroethane), TG227 (1,1,1,3,3,3,3-heptafluoropropane) and mixtures thereof.
- the propellant-containing inhalation aerosols which can be used in the context of the use according to the invention may also contain further constituents, such as co-solvents, stabilizers, surfactants, antioxidants, lubricants and pH-adjusting agents. All of these ingredients are known in the art. LPG-free inhalation solutions
- Suitable solvents for this purpose are aqueous or alcoholic, preferably ethanolic solutions.
- the solvent may be exclusively water or it is a mixture of water and ethanol.
- the solutions or suspensions are adjusted to a pH of from 2 to 7, preferably from 2 to 5, with suitable acids.
- acids selected from inorganic or organic acids can be used. Examples of particularly suitable inorganic acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and / or phosphoric acid.
- organic acids examples include: ascorbic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid and / or propionic acid and others.
- Preferred inorganic acids are hydrochloric acid, sulfuric acid. It is also possible to use the acids which already form an acid addition salt with one of the active substances.
- organic acids ascorbic acid, fumaric acid and citric acid are preferable.
- mixtures of said acids may also be employed, particularly in the case of acids which, in addition to their acidification properties, also possess other properties, e.g. as flavorants, antioxidants or complexing agents, such as citric acid or ascorbic acid.
- Hydrochloric acid is particularly preferably used according to the invention for adjusting the pH.
- Cosolvents and / or further auxiliaries can be added to the propellant-free inhalable solutions which can be used in the context of the inventive use.
- Preferred cosolvents are those which contain hydroxyl groups or other polar groups, for example alcohols - in particular isopropyl alcohol, glycols - in particular propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ethers, glycerol, polyoxyethylene alcohols and polyoxyethylene fatty acid esters.
- auxiliaries and additives are understood as meaning any pharmacologically acceptable substance which is not an active substance but together with the substance (s).
- Active ingredient (s) can be formulated in the pharmacologically suitable solvent to improve the qualitative properties of the drug formulation. These substances preferably do not develop any appreciable or at least no undesirable pharmacological effect in the context of the intended therapy.
- auxiliary and additives include, for example, surfactants, such as soybean lecithin, oleic acid, sorbitan esters, such as polysorbates, polyvinylpyrrolidone, other stabilizers, complexing agents, antioxidants and / or preservatives, which ensure or prolong the useful life of the finished drug formulation, flavorings, vitamins and / or or other additives known in the art.
- the additives also include pharmacologically acceptable salts such as sodium chloride as isotonants.
- Preferred excipients include antioxidants, such as ascorbic acid, if not already used for pH adjustment, vitamin A, vitamin E, tocopherols, and similar vitamins or provitamins found in the human organism.
- Preservatives may be used to protect the formulation from contamination by germs. Suitable preservatives are those known in the art, in particular cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride or benzoic acid or benzoates such as sodium benzoate in the concentration known from the prior art.
- ready-to-use packs of a medicament for the treatment of respiratory disorders including an enclosed description containing, for example, the words respiratory disease, COPD or asthma, a pteridine and one or more combination partners selected from the group described above, are provided.
- silica gel from Millipore (MATREX TM, 35 to 70 ⁇ m) is used. If further information on the configuration is missing, it remains unclear whether they are pure enantiomers or whether partial or even complete racemization has occurred.
- CDT 1 1'-carbonyl-di- (1, 2,4-triazole)
- Example 3 4- (2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzadiazepin-3-yl) -piperidine-1-carboxylic acid (f?) - 2- (4-hydroxy-1,4 ' -bipiperidinyl-r-yl) -1- (4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl) -2-oxo-ethyl ester
- the reaction solution was admixed with 4.9 g (20.0 mmol) of 3-piperidin-4-yl-1,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-2-one and stirred at 100 ° C. for 2 h.
- 150 mL EtOAc were added, washed three times with 70 mL 1 M KHSO 4 solution and 12 times with 50 mL 15% K 2 CO 3 solution each time, and the organic phase was dried over MgSO 4 .
- the residue was dissolved in 60 ml of THF, combined with 250 mg of LiOH in 10 ml of water and the reaction mixture was stirred at RT for 3 h. One removed i.vac.
- the reaction mixture was poured into 100 ml of water and 100 ml of saturated NaHCO 3 solution, extracted three times with 70 ml of EtOAc each time, and the combined organic phases were dried over MgSO 4 . After removal of the drying agent and solvent, the residue was purified by chromatography (silica gel, gradient DCM to DCM / MeOH / NH 3 50-.47.3). The fractions containing the product were combined, i.vac. concentrated, triturated with DlPE, filtered off and dried at 50 ° C. Yield: 140 mg (53% of theory)
- 1 capsule for powder inhalation contains:
- the active ingredient is ground to the particle size required for inhalation.
- the ground active substance is mixed homogeneously with the milk sugar. The mixture is filled into hard gelatin capsules.
- Composition 1 stroke contains:
- the active substance and benzalkonium chloride are dissolved in water and dissolved in Respimat ® -
- 1 vial contains:
- Active substance sodium chloride and benzalkonium chloride are dissolved in water.
- 1 hub contains:
- micronized drug is homogeneously suspended in the mixture of lecithin and propellant.
- the suspension is filled into a pressure vessel with metering valve.
- the active ingredient and the excipients are dissolved in water and filled into a corresponding container.
- Glykofurol and glucose in water for injection dissolve (WfI); Add human serum albumin; Dissolve active ingredient with heating; fill with WfI on batch volume; Fill into ampoules under nitrogen fumigation.
- Polysorbate 80 Tween 80 20 mg
- composition Active substance 20 mg
- composition Active substance 10 mg
- Dissolve mannitol in water for injection WfI
- WfI water for injection
- Human serum albumin Dissolve active ingredient with heating
- WfI on batch volume Fill into ampoules under nitrogen fumigation.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die CGRP-Antagonisten der allgemeinen Formeln I in denen R1, R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Anomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, sowie diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Deuterium ausgetauscht sind, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Description
AUSGEWÄHLTE CGRP-ANTAGONISTEN, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG SOWIE DEREN VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die CGRP-Antagonisten der allgemeinen Formeln I
in denen R1, R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Isomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Anomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiolo-
gisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, sowie diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Deuterium ausgetauscht sind, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
STAND DER TECHNIK
In den internationalen Patentanmeldungen PCT/EP97/04862 und PCT/EP03/11762 werden bereits CGRP-Antagonisten zur Behandlung von Migräne beschrieben.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten in einer ersten Ausführungsform
R1 ein Zuckerrest ausgewählt aus Pentosen oder Hexosen und
R2 R1 oder H oder
R1 H und
R2 R1 und
R3 H oder eine Gruppe ausgewählt aus
R4 C1-6-Alkyl oder Phenyl darstellt,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Anomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere
deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten in einer zweiten Ausführungsform
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
R2 R1 oder H oder
R1 H und
R2 R1 und
R3 H oder eine Gruppe ausgewählt aus
R4 C1-6-AIkVl oder Phenyl darstellt,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Anomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Eine dritte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
R2 H und
R3 H oder eine Gruppe ausgewählt aus
R4 C1-6-Alkyl oder Phenyl darstellt,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Anomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I seien beispielsweise folgende Verbindungen genannt:
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Anomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch vertragliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen
VERWENDETE BEGRIFFE UND DEFINITIONEN
Soweit nicht anders angegeben, sind alle Substituenten voneinander unabhängig. Sollten an einer Gruppe z.B. mehrere Ci_6-Alkylgruppen als Substituenten sein, so könnte im Fall von drei Substituenten C1-6-Alkyl unabhängig voneinander einmal Methyl, einmal n-Propyl und einmal terf-Butyl bedeuten.
Im Rahmen dieser Anmeldung können bei der Definition von möglichen Substituenten, diese auch in Form einer Strukturformel dargestellt werden. Dabei wird, falls vorhanden, ein Stern (*) in der Strukturformel des Substituenten als der Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls verstanden.
Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome, beispielsweise ein, zwei, drei, vier oder fünf Wasserstoffatome, durch Deuterium ausgetauscht sind.
Unter dem Begriff "Pentosen" werden unverzweigte Monosaccharide der Summenformel C5H10O5 verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Arabinose, Xylose und Ribose sowie deren Anomere.
Unter dem Begriff "Hexosen" werden unverzweigte Monosaccharide der Summenformel C6H12O6 verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Glucose, Mannose, Galactose, Fructose und Sorbose sowie deren Anomere.
Unter dem Begriff "C1-6-Alkyl" wird eine verzweigte und unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, /so-Propyl, n-Butyl, /so-Butyl, sec-Butyl, terf-Butyl, n-Pentyl, /so-Pentyl, neo-Pen- tyl oder Hexyl. Gegebenenfalls werden für vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, /-Pr, n-Bu, /-Bu, f-Bu, etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl n-Propyl und iso-Propyl, Butyl umfasst /so-Butyl, sec-Butyl und terf-Butyl etc.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können Säuregruppen besitzen, hauptsächlich Carboxylgruppen, und/oder basische Gruppen wie z.B. Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie beispielsweise Bromwasserstoffsäure,
Phosphorsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder organischen Säuren wie beispielsweise Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden, beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder Carbonaten, Ammoniak, Zink- oder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie z.B. Diethylamin, Triethylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin u.a. vorliegen.
Wie vorstehend genannt, können die Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in ihre physiologisch und pharmakologisch verträglichen Salze überführt werden. Diese Salze können einerseits als physiologisch und pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren vorliegen. Andererseits kann die Verbindung der Formel I im Falle von R gleich Wasserstoff durch Umsetzung mit anorganischen Basen auch in physiologisch und pharmakologisch verträgliche Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallkationen als Gegenion überführt werden. Zur Darstellung der Säureadditionssalze kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. Ferner können Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden. Zur Darstellung der Alkali- und Erdalkalimetallsalze der Verbindung der Formel I in der R Wasserstoff bedeutet, kommen vorzugsweise die Alkali- und Erdalkalihydroxide und -hydride in Betracht, wobei die Hydroxide und Hydride der Alkalimetalle, besonders des Natriums und Kaliums bevorzugt, Natrium- und Kaliumhydroxid besonders bevorzugt sind.
Gegebenenfalls können die Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in ihre pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze mit einer anorganischen oder organischen Säure, überführt
werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Bernsteinsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Weinsäure oder Zitronensäure in Betracht. Ferner können Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden.
Gegenstand der Erfindung sind die jeweiligen Verbindungen gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren - wie beispielsweise Säure- additionssalze mit Halogenwasserstoffsäuren - beispielsweise Chlor- oder Bromwasserstoffsäure - oder organische Säuren - wie beispielsweise Oxal-, Fumar-, Diglykol- oder Methansulfonsäure
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Racemate vorliegen, sofern sie nur ein Chiralitätselement besitzen, sie können aber auch als reine Enantiomere, d.h. in [R)- oder (S)-Form gewonnen werden. Bevorzugt sind Verbindungen die als Racemate bzw. als (R)-Form vorliegen.
Die Anmeldung umfasst jedoch auch die einzelnen diastereomeren Antipodenpaare oder deren Gemische, die dann vorliegen, wenn mehr als ein Chiralitätselement in den Verbindungen der allgemeinen Formel I vorhanden ist, sowie die einzelnen optisch aktiven Enatiomeren, aus denen sich die erwähnten Racemate zusammensetzen.
Gegenstand der Erfindung sind die jeweiligen Verbindungen gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren - wie beispielsweise Säureadditionssalze mit Halogenwasserstoffsäuren - beispielsweise Chlor- oder Bromwasserstoffsäure - oder organische Säuren - wie beispielsweise Oxal-, Fumar-, Diglycol- oder Methansulfonsäure.
HERSTELLVERFAHREN
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach prinzipiell bekannten Methoden hergestellt. Die folgenden Verfahren haben sich zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln I besonders bewährt:
(a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln I
Kupplung eines Alkohols oder Phenols der Formeln Il
in denen X eine Austrittsgruppe, wie beispielsweise ein Halogenatom, z.B. ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, oder eine Acyloxygruppe, z.B. eine Acetyloxy- oder Trichlor- acetimidoyloxy-Gruppe und PG eine geeignete Schutzgruppe, z.B. eine 1 ,1-Dimethyl- ethylcarbonyl-, Acetyl- oder Benzylgruppe darstellt. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Acetonitril, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylform- amid, Dimethylsulfoxid oder Λ/-Methylpyrrolidinon, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Kaliumcarbonat, Caesiumcarbonat, Natriumhydrid oder Kalium- terf-butylat, oder einer Silberverbindung wie Si!ber(l)oxid, Silber(l)carbonat oder Silber(l)trifluoracetat, eines Katalysators wie beispielsweise Bortrifluorid-Etherat oder einer Reagenzkombination A/-Iodosuccinimid/Trifluormethansulfonsäure oder Λ/-Iodo- succinimid/Triethylsilyl-trifluormethansulfonat, bei Temperaturen zwischen -6O0C und 120°C. Die Umsetzung kann auch beispielsweise in einem Phasentransfersystem wie Natronlauge/Methylenchlorid/Benzyltriethylammoniumbromid durchgeführt werden.
Weiterhin können Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung eines Alkohols oder Phenols der Formel Il mit einem geeignetem Glycosyl-Donor IV
erhalten werden.
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in Wasser oder in Wasser in Anwesenheit eines organischen Cosolvenses, wie beispielsweise terf-Butanol, in Gegenwart einer geeigneten Glycosyltransferase, wie beispielsweise ß-Glucosidase, α-Galactosidase, α-Mannosidase oder ß-/V-Acetylhexosaminidase, bei Temperaturen zwischen 200C und 600C.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können, sofern sie geeignete basische Funktionen enthalten, insbesondere für pharmazeutische Anwendungen in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoff- säure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon- säure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die neuen Verbindungen der Formel I, falls sie Carbonsäurefunktion enthalten, in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Additionssalze überführen. Als Basen kommen hierfür beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniak, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Die vorliegende Erfindung betrifft Racemate, sofern die Verbindungen der allgemeinen Formel I nur ein Chiralitätselement besitzen. Die Anmeldung umfasst jedoch auch die einzelnen diastereomeren Antipodenpaare oder deren Gemische, die dann vorliegen, wenn mehr als ein Chiralitätselement in den Verbindungen der allgemeinen Formel I
vorhanden ist, sowie die einzelnen optisch aktiven Enantiomeren, aus denen sich die erwähnten Racemate zusammensetzen.
Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome, beispielsweise ein, zwei, drei, vier oder fünf Wasserstoffatome, durch Deuterium ausgetauscht sind.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, die auf ihre selektiven CGRP-antagonistischen Eigenschaften zurückgehen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und deren Herstellung.
Die voranstehend genannten neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze besitzen CGRP-antagonistische Eigenschaften und zeigen gute Affinitäten in CGRP-Rezeptorbindungsstudien. Die Verbindungen weisen in den nachstehend beschriebenen pharmakologischen Testsystemen CGRP-antagonistische Eigenschaften auf.
Zum Nachweis der Affinität der voranstehend genannten Verbindungen zu humanen CGRP-Rezeptoren und ihrer antagonistischen Eigenschaften wurden die folgenden Versuche durchgeführt:
A. Bindungsstudien mit (den humanen CGRP-Rezeptor exprimierenden) SK-N-MC- Zellen
SK-N-MC-Zellen werden in "Dulbecco's modified Eagle Medium" kultiviert. Das Medium konfluenter Kulturen wird entfernt. Die Zellen werden zweimal mit PBS-Puffer (Gibco 041- 04190 M) gewaschen, durch Zugabe von PBS-Puffer, versetzt mit 0.02% EDTA, abgelöst und durch Zentrifugation isoliert. Nach Resuspension in 20 ml "Balanced Salts Solution" [BSS (in mM): NaCI 120, KCl 5.4, NaHCO3 16.2, MgSO4 0.8, NaHPO4 1.0, CaCI2 1.8, D- Glucose 5.5, HEPES 30, pH 7.40] werden die Zellen zweimal bei 100 x g zentrifugiert und in BSS resuspendiert. Nach Bestimmung der Zellzahl werden die Zellen mit Hilfe eines Ultra-Turrax homogenisiert und für 10 Minuten bei 3000 x g zentrifugiert. Der Überstand
wird verworfen und das Pellet in Tris-Puffer (10 mM Tris, 50 mM NaCI, 5 mM MgCI2, 1 mM EDTA, pH 7.40), angereichert mit 1% Rinderserum-Albumin und 0.1% Bacitracin, rezentrifugiert und resuspendiert (1 ml / 1000000 Zellen). Das Homogenat wird bei -800C eingefroren. Die Membranpräparationen sind bei diesen Bedingungen für mehr als 6 Wochen stabil.
Nach Auftauen wird das Homogenat 1 :10 mit Assay-Puffer (50 mM Tris, 150 mM NaCI, 5 mM MgCI2, 1 mM EDTA, pH 7.40) verdünnt und 30 Sekunden lang mit einem Ultra-Turrax homogenisiert. 230 μl des Homogenats werden für 180 Minuten bei Raumtemperatur mit 50 pM 125l-lodotyrosyl-Calcitonin-Gene-Related Peptide (Amersham) und ansteigenden Konzentrationen der Testsubstanzen in einem Gesamtvolumen von 250 μl inkubiert. Die Inkubation wird durch rasche Filtration durch mit Polyethylenimin (0.1%) behandelte GF/B-Glasfaserfilter mittels eines Zellharvesters beendet. Die an Protein gebundene Radioaktivität wird mit Hilfe eines Gammacounters bestimmt. Als nichtspezifische Bindung wird die gebundene Radioaktivität nach Gegenwart von 1 μM humanem CGRP-alpha während der Inkubation definiert.
Die Analyse der Konzentrations-Bindungskurven erfolgt mit Hilfe einer computergestützten nichtlinearen Kurvenanpassung.
Die eingangs erwähnten Verbindungen zeigen in dem beschriebenen Test IC50-Werte < 1000O nM.
B. CGRP-Antagonismus in SK-N-MC-Zellen
SK-N-MC-Zellen (1 Mio. Zellen) werden zweimal mit 250 μl Inkubationspuffer (Hanks' HEPES, 1 mM 3-lsobutyl-1-methylxanthin, 1% BSA, pH 7.4) gewaschen und bei 370C für 15 Minuten vorinkubiert. Nach Zugabe von CGRP (10 μl) als Agonist in steigenden Konzentrationen (10~11 bis 10~6 M) bzw. zusätzlich von Substanz in 3 bis 4 verschiedenen Konzentrationen wird nochmals 15 Minuten inkubiert.
Intrazelluläres cAMP wird anschließend durch Zugabe von 20 μl 1 M HCl und Zentrifugation (2000 x g, 4°C für 15 Minuten) extrahiert. Die Überstände werden in flüssigem Stickstoff eingefroren und bei -2O0C gelagert.
Die cAMP-Gehalte der Proben werden mittels Radioimmunassay (Fa. Amersham) bestimmt und die pA2-Werte antagonistisch wirkender Substanzen graphisch ermittelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in dem beschriebenen in vrfro-Testmodell CGRP-antagonistische Eigenschaften in einem Dosisbereich zwischen 10~12 bis 10~5 M.
INDIKATIONSGEBIETE
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren somit zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne-, Cluster- Kopfschmerz sowie Spannungskopfschmerzen. Weiterhin beeinflussen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch die folgenden Erkrankungen positiv: Nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus ("NIDDM"), cardiovaskuläre Erkrankungen, Morphintoleranz, Clostridiumtoxin-bedingte Durchfallerkrankungen, Erkrankungen der Haut, insbesondere thermische und strahlenbedingte Hautschäden inklusive Sonnenbrand, Liehen, Prurigo, pruriginöse Toxidermien sowie schwerer Juckreiz, entzündliche Erkrankungen, z.B. entzündliche Gelenkerkrankungen (Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, neurogene Arthritis), generalisierter Weichteilrheumatismus (Fibromyalgie), neurogene Entzündungen der oralen Mucosa, entzündliche Lungenerkrankungen, allergische Rhinitis, Asthma, COPD, Erkrankungen, die mit einer überschießenden
Gefäßerweiterung und dadurch bedingter verringerter Gewebedurchblutung einhergehen, z.B. Schock und Sepsis, chronische Schmerzerkrankungen, wie z.B. diabetische Neuropathien, durch Chemotherapien induzierte Neuropathien, HlV-induzierte Neuropathien, postherpetische Neuropathien durch Gewebetrauma induzierte Neuropathien, trigeminale Neuralgien, temporomandibuläre Dysfunktionen, CRPS (complex regional pain
Syndrome), Rückenschmerzen, und viszerale Erkrankungen, wie z.B. irritable bowel Syndrome (IBS), inflammatory bowel Syndrome. Darüber hinaus zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine lindernde Wirkung auf Schmerzzustände im allgemeinen.
Die Symptomatik menopausaler, durch Gefäßerweiterung und erhöhten Blutfluss verursachter Hitzewallungen östrogendefizienter Frauen sowie hormonbehandelter Prostatakarzinompatienten und Kastraten wird durch die CGRP-Antagonisten der vorliegenden Anwendung präventiv und akut-therapeutisch günstig beeinflusst, wobei sich dieser Therapieansatz vor der Hormonsubstitution durch Nebenwirkungsarmut auszeichnet.
Vorzugsweise eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Migräne- und Cluster-Kopfschmerz, zur Behandlung des irritable bowel Syndroms (IBS) und zur präventiven und akut-therapeutischen Behandlung von Hitzewallungen östrogendefizienter Frauen.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser oder subkutaner Gabe 0.0001 bis 3 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.01 bis 1 mg/kg Körpergewicht, und bei oraler, nasaler oder inhalativer Gabe 0.01 bis 10 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, jeweils ein- bis dreimal täglich.
Sofern die Behandlung mit CGRP-Antagonisten oder/und CGRP-Release-Hemmern in Ergänzung zu einer üblichen Hormonsubstitution erfolgt, empfiehlt sich eine Verringerung der vorstehend angegebenen Dosierungen, wobei die Dosierung dann 1/5 der vorstehend angegebenen Untergrenzen bis zu 1/1 der vorstehend angegebenen Obergrenzen betragen kann.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als wertvolle Hilfsmittel zur Erzeugung und Reinigung (Affinitätschromatographie) von Antikörpern sowie, nach geeigneter radioaktiver Markierung, beispielsweise durch Tritiierung geeigneter Vorstufen, beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit Trithium oder Ersatz von Halogenatomen durch Tritium, in RIA- und ELISA-Assays und als diagnostische bzw. analytische Hilfsmittel in der Neurotransmitter-Forschung.
KOMBINATIONEN
Als Kombinationspartner denkbare Wirkstoffklassen sind z.B. Antiemetica, Prokinetica, Neuroleptica, Antidepressiva, Neurokinin-Antagonisten, Anticonvulsiva, Histamin-H1-
Rezeptorantagonisten, ß-Blocker, α-Agonisten und α-Antagonisten, Ergotalkaloiden, schwachen Analgetika, nichtsteroidalen Antiphlogistica, Corticosteroiden, Calcium- Antagonisten, 5-HT1B/io-Agonisten oder andere Antimigränemitteln, die zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/- Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Dosieraerosole oder Zäpfchen eingearbeitet werden können.
Für die oben erwähnten Kombinationen kommen somit als weitere Wirksubstanzen beispielsweise die nicht-steroidalen Antiphlogistika Aceclofenac, Acemetacin, Acetyl- salicylsäure, Acetaminophen (Paracetamol), Azathioprin, Diclofenac, Diflunisal, Fenbufen, Fenoprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indometacin, Ketoprofen, Leflunomid, Lornoxicam, Mefenaminsäure, Naproxen, Phenylbutazon, Piroxicam, Sulfasalazin, Zomepirac oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze sowie Meloxicam und andere selektive COX2- Inhibitoren, wie beispielsweise Rofecoxib, Valdecoxib, Parecoxib, Etoricoxib und Celecoxib, in Betracht sowie Substanzen, die frühere oder spätere Schritte in der Prostaglandin-Synthese inhibieren oder Prostaglandinrezeptor Antagonisten wie z.B. EP2-Rezeptor Antagonisten und IP-Rezeptor Antagonisten.
Weiterhin können Ergotamin, Dihydroergotamin, Metoclopramid, Domperidon, Diphenhydramin, Cyclizin, Promethazin, Chlorpromazin, Vigabatrin, Timolol, Isomet- hepten, Pizotifen, Botox, Gabapentin, Pregabalin, Duloxetin, Topiramat, Riboflavin, Montelukast, Lisinopril, Micardis, Prochlorperazin, Dexamethason, Flunarizin, Dextro- propoxyphen, Meperidin, Metoprolol, Propranolol, Nadolol, Atenolol, Clonidin, Indoramin, Carbamazepin, Phenytoin, Valproat, Amitryptilin, Imipramine, Venlafaxine, Lidocain oder Diltiazem und andere 5-HT1B/iD-Agonisten wie z.B. Almotriptan, Avitriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan und Zolmitriptan verwendet werden.
Außerdem können CGRP-Antagonisten mit Vanilloid-Rezeptor Antagonisten, wie z.B. VR- 1 Antagonisten, Glutamatrezeptor Antagonisten, wie z.B. mGlu5-Rezeptor Antagonisten,
mGlui -Rezeptor Antagonisten, iGluδ-Rezeptor Antagonisten, AMPA-Rezeptor Antagonisten, Purinrezeptor Blockern, wie z.B. P2X3 Antagonisten, NO-Synthase Inhibitoren, wie z.B. iNOS Inhibitoren, Calciumkanal-Blockem, wie z.B. PQ-typ Blockern, N-typ Blockern, Kaliumkanalöffnern, wie z.B. KCNQ Kanalöffnern, Natriumkanal Blockern, wie z.B. PN3 Kanal Blockern, NMDA-Rezeptor Antagonisten, Acid-sensing lonenkanal Antagonisten, wie z.B. ASIC3 Antagonisten, Bradykinin Rezeptor Antagonisten wie z.B. B1-Rezeptor Antagonisten, Cannabinoid-Rezeptoren Agonisten, wie z.B. CB2-Agonisten, CB1-Agonisten, Somatostatin-Rezeptor Agonisten, wie z.B. sst2 Rezeptor Agonisten gegeben werden.
Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung, also beispielsweise 20 bis 100 mg Sumatriptan.
DARREICHUNGSFORMEN
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können entweder alleine oder gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen zur Behandlung von Migräne intravenös, subkutan, intramuskulär, intraartikulär, intrarektal, intranasal, durch Inhalation, topisch, transdermal oder oral erfolgen, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosolformulierungen geeignet sind. Die Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.
Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder Inhalationspulver oder -aerosole. Hierbei soll der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) jeweils im Bereich von 0.1 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0.5 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen, d.h. in Mengen die ausreichend sind, um den voranstehend angegebenen Dosierungsbereich zu erreichen.
Die orale Gabe kann in Form einer Tablette, als Pulver, als Pulver in einer Kapsel (z.B. Hartgelatinekapsel), als Lösung oder Suspension erfolgen. Im Fall einer inhalativen Gabe kann die Wirkstoffkombination als Pulver, als wässrige oder wässrig-ethanolische Lösung oder mittels einer Treibgasformulierung erfolgen.
Bevorzugt sind deshalb pharmazeutische Formulierungen gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I gemäß der obigen bevorzugten Ausführungsformen.
Besonders bevorzugt ist es, wenn die Verbindungen der Formel I oral verabreicht werden, besonders bevorzugt ist es, wenn die Verabreichung ein oder zweimal täglich erfolgt. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesium- stearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethyl- cellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein Geschmack verbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuss- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker) Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methyl- cellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.
Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mit verwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Ebenfalls bevorzugt ist es, wenn die Verbindungen der Formel I inhalativ verabreicht werden, besonders bevorzugt ist es, wenn die Verabreichung ein oder zweimal täglich erfolgt. Hierzu müssen die Verbindungen der Formel I in inhalierbaren Darreichungsformen bereitgestellt werden. Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht, die gegebenenfalls im Gemisch mit gebräuchlichen physiologisch verträglichen Hilfsstoffen vorliegen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begriff treibgasfreie Inhalationslösungen auch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfasst. Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Darreichungsformen werden im nachfolgenden Teil der Beschreibung detailliert beschrieben.
Inhalationspulver
Sind die Verbindungen der Formel I im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen:
Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung gelangt Lactose, höchst bevorzugt Lactosemonohydrat als Hilfsstoff zur Anwendung. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver durch Mahlen und Mikroni- sieren sowie durch abschließendes Mischen der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt.
Treibgashaltige Inhalationsaerosole
Die im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgashaltigen Inhalationsaerosole können I im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Die zur Herstellung der Inhalationsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie bevorzugt fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclo- propans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind fluorierte Alkanderivate ausgewählt aus TG134a (1 ,1 ,1 ,2-Tetrafluorethan), TG227 (1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-Heptafluorpropan) und Mischungen derselben. Die im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgashaltigen Inhalationsaerosole können ferner weitere Bestandteile wie Co-Solventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (Surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH-Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.
Treibgasfreie Inhalationslösungen
Die erfindungsgemäße Verwendung von Verbindungen der Formel I erfolgt bevorzugt zur Herstellung von treibgasfreien Inhalationslösungen und Inhalationssuspensionen. Als Lösungsmittel kommen hierzu wässrige oder alkoholische, bevorzugt ethanolische Lösungen in Betracht. Das Lösungsmitte) kann ausschließlich Wasser sein oder es ist ein Gemisch aus Wasser und Ethanol. Die Lösungen oder Suspensionen werden mit geeigneten Säuren auf einen pH-Wert von 2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5 eingestellt. Zur Einstellung dieses pH-Werts können Säuren ausgewählt aus anorganischen oder organischen Säuren Verwendung finden. Beispiele für besonders geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind: Ascorbin- säure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure. Es können auch die Säuren verwendet werden, die bereits mit einem der Wirkstoffe ein Säureadditionssalz bilden. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Salzsäure zur Einstellung des pH-Werts verwendet.
Den im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgasfreien Inhalationslösungen können Cosolventien und/oder weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden. Bevorzugte Cosolventien sind solche, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole - insbesondere Isopropylalkohol, Glykole - insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol, PoIy- oxyethylenalkohole und Polyoxyethylen-Fettsäureester. Unter Hilfs- und Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jeder pharmakologisch verträgliche Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem (den)
Wirkstoff(en) in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest keine unerwünschte pharmakologische Wirkung. Zu den
Hilfs- und Zusatzstoffen zählen z.B. oberflächenaktive Stoffe, wie z.B. Sojalecithin, Ölsäure, Sorbitanester, wie Polysorbate, Polyvinylpyrrolidon, sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung gewährleisten oder verlängern, Geschmack- Stoffe, Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe. Zu den Zusatzstoffen zählen auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid als Isotonantien. Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung des pH-Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole und ähnliche im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Provitamine. Konservierungsstoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen zu schützen. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Cetylpyri- diniumchlorid, Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natrium- benzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten Konzentration.
Für die oben beschriebenen Behandlungsformen werden gebrauchsfertige Packungen eines Medikaments zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, beinhaltend eine beigelegte Beschreibung, welche beispielsweise die Worte Atemwegserkrankung, COPD oder Asthma enthalten, ein Pteridin und ein oder mehrere Kombinationspartner ausgewählt aus der oben beschriebenen Gruppe, bereit gestellt.
EXPERIMENTELLER TEIL
Für hergestellte Verbindungen liegen in der Regel 1H-NMR und Massenspektren vor. Wenn nicht anders angegeben, werden RrWerte unter Verwendung von DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05714) ohne Kammersättigung bestimmt. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Die angegebenen Volumeneinheiten bei NH3 beziehen sich auf eine konzentrierte Lösung von NH3 in Wasser. Soweit nicht anders vermerkt sind die bei den Aufarbeitungen der Reaktionslösungen verwendeten Säure-, Basen- und Salzlösungen wässrige Systeme der angegebenen Konzentrationen.
Zu chromatographischen Reinigungen wird Kieselgel der Firma Millipore (MATREX™, 35 bis 70 μm) verwendet.
Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Enantiomere handelt oder ob partielle oder gar völlige Racemisierung eingetreten ist.
In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
AcOH Essigsäure
Boc terf-Butoxycarbonyl
CDI Λ/,/V-Carbonyldiimidazol
CDT 1 ,1 '-Carbonyl-di-(1 ,2,4-triazol)
Cyc Cyclohexan
DCM Dichlormethan
DMF Λ/,Λ/-Dimethylformamid
DIPE Diisopropylether
EtOAc Essigsäureethylester h Stunde i.vac. in vacuo (im Vakuum) min Minute
MeOH Methanol
MTBE Methyl-tert-Butylether
PE Petrolether
RT Raumtemperatur
TBTU 2-(1/-/-Benzotriazol-1-yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium-Tetrafluorborat
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
Herstellunq der Ausqanqsverbindunqen IIa, IIb und Hc
Beispiel 1
1 -[Λ/2-[3,5-Dibrom-Λ/-[[4-(3,4-dihydro-2(1 /-/)-oxochinazolin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]-D- tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
Die Herstellung dieser Verbindung wurde bereits in der PCT/EP97/04862 offenbart.
Beispiel 2
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(f?)-2-1 ,4'- bipiperidinyl-1'-yl-1-(4-hydroxy-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid
2a) [(RV2-π ,4'1B)pipehd)nyl-1'-yl-1-(4-hvdroxy-benzylV2-oxo-ethvn-carbaminsäure-fert- butylester Eine Lösung von 2.00 g (7.11 mmol) (R)-2-tert-Butoxycarbonylamino-3-(4-hydroxy- phenyl)-propionsäure, 1.01 g (7.5 mmol) HOBt, 2.41 g (7.5 mmol) TBTU und 1.31 mL
Ethyldiisopropylamin in 80 mL THF wurde 20 min bei RT gerührt und dann portionenweise mit 1.40 g (7.5 mmol) [1 ,4']Bipiperidinyl versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei RT gerührt, mit 3 mL DMF versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Man engte i.vac ein, nahm den Rückstand in halbgesättigter NaHCO3-Lösung auf, extrahierte zweimal mit DCM/MeOH (1 :1) und trocknete die organische Phase über MgSO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Gradient: DCM (3 min) zu DCM/MeOH/NH3 85:13.5:1.5 (in 15 min), 15 min DCM/MeOH/NH3 85:13.5:1.5) gereinigt. Ausbeute: 2.8 g (91 % der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 432
R, = 0.70 (Kieselgel, D C IWMe O H/N H3 80:20:2)
2b) (f?)-2-Amino-1-ri .4'lbipiperidinyl-1'-yl-3-(4-hvdroxy-phenyl)-propan-1-on Eine Lösung von 3.00 g (6.95 mmol) [(R)-2-[1 ,4I]Bipiperidinyl-1I-yl-1-(4-hydroxy-benzyl)-2- oxo-ethyl]-carbaminsäure-terf-butyl ester und 10 ml_ TFA in 50 mL DCM wurde 3 h bei RT gerührt. Man engte i.vac. ein (Badtemperatur 400C), verrieb den Rückstand mit MTBE, filtrierte und trocknete das Produkt, welches als Bis-Trifluoracetat-Salz anfiel, im Vakuum- trockenschrank bei 350C. Ausbeute: 3.8 g (98% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 332
Rf = 0.45 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 80:20:2)
2c) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-f(ffl-2- 1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl-1 -(4-hvdroxy-benzyl)-2-oxo-ethyπ-amid
Eine Lösung von 0.78 g (1.4 mmol) (f?)-2-Amino-1-[1 ,4']bipiperidinyl-1'-yl-3-(4-hydroxy- phenyl)-propan-1-on (eingesetzt als Bis-Trifluoracetat Salz) und 0.87 mL (5.0 mmol) Ethyldiisopropylamin in 50 mL THF wurde auf O0C gekühlt, dann mit 0.26 g (1.55 mmol) CDT versetzt, 10 min bei 0°C und nach Entfernen des Eisbades 20 min bei RT gerührt. Man versetzte mit 0.34 g (1.4 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1 ,3,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin- 2-on, fügte 5 mL DMF zu und erwärmte das Reaktionsgemisch über Nacht auf 6O0C. Nach dem Abkühlen engte man i.vac. ein, versetzte den Rückstand mit halbgesättigter NaHCO3-Lösung, extrahierte zweimal mit DCM/MeOH (1 :1) und trocknete die organische Phase über MgSO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Gradient: DCM (3 min) zu DCM/MeOH/NH3 82:16:2 (in 20 min), 30 min DCM/MeOH/NH3 82:16:2) gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden eingeengt, der Rückstand mit MTBE verrieben, filtriert und an der Luft getrocknet. Ausbeute: 0.5 g (59% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 603
Beispiel 3
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(f?)-2-(4- hydroxy-1 ,4'-bipiperidinyl-r-yl)-1-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-ylmethyl)-2- oxo-ethylester
3a) 4-Methyl-3/-/-benzoxazol-2-on
Zu einer Lösung von 50.0 g (0.39 mol) 5-Amino-m-cresol und 210 ml_ (1.2 mol) in 1 L
DCM wurden bei O0C 76.0 g (0.45 mol) CDI in 1 L DCM zugetropft. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit 250 mL Wasser versetzt, die organische Phase abgetrennt und zweimal mit je 250 mL 1 M KHSO4-Lösung und 250 mL Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der erhaltene Rückstand in 200 mL EtOAc gelöst, unter Rückfluss erhitzt, mit 100 mL PE versetzt, langsam auf RT abgekühlt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 39.2 g (67% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 150
Rf = 0.65 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NHa 70:15:15:2)
3b) 6-Brom-4-methyl-3H-benzoxazol-2-on
Zu einer Lösung von 29.5 g (197.8 mmol) 4-Methyl-3H-benzoxazol-2-on in 200 mL AcOH wurden 35.8 g (199.1 mmol) Λ/-Bromsuccinimid zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 800 mL Wasser versetzt, 15 min bei RT gerührt, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 60°C im Vakuumtrocken- schrank getrocknet.
Ausbeute: 43.0 g (95% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 226/228 (Br)
Rf = 0.35 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NHa 70:15:15:2)
3c) (Z,£)-2-Acetylamino-3-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihvdro-benzoxazol-6-yl)-acrylsäure- methylester Unter Stickstoffatmosphäre wurden zu einer Lösung von 38.3 g (168.0 mmol) 6-Brom-4- methyl-3/-/-benzoxazol-2-on und 28.0 g (191.7 mmol) 2-Acetylamino-acrylsäuremethyl- ester in 800 ml_ Acetonitril und 480 mL Triethylamin 5.4 g (23.9 mmol) Pd(OAc)2 und 7.5 g (24.0 mmol) Tri-o-tolyl-phosphan gegeben, das Reaktionsgemisch 18 h bei 800C gerührt und anschliessend i.vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mit 100 mL Wasser und 50 mL EtOAc versetzt und der Niederschlag abfiltriert. Die Kristalle wurden in MeOH/DCM 1 :1 unter Rückfluss gelöst, mit Aktivkohle versetzt, abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt.
Ausbeute: 31.2 g (64% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 291 R, = 0.38 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NHa 70:15:15:2)
3d) 3-(4-Methyl-2-oxo-2,3-dihvdro-benzoxazol-6-viV2-oxo-propionsäure
Zu einer Lösung von 31.2 g (107.5 mmol) (Z,E)-2-Acetylamino-3-(4-methyl-2-oxo-2,3- dihydro-benzoxazol-6-yl)-acrylsäuremethylester in 320 mL 1,4-Dioxan wurden 160 mL 4 M HCl zugegeben und die Reaktionslösung 5 h unter Rückfluss erhitzt. Man engte i.vac ein, filtrierte den Niederschlag ab, wusch diesen mit Wasser und trocknete bei 600C im
Vakuumtrockenschrank.
Ausbeute: 24.9 g (98% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 236 Rf = 0.38 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NHa 70:15:15:2)
3e) (f?)-2-Hvdroxy-3-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihvdro-benzoxazol-6-yl)-propionsäure Unter Stickstoffatmosphäre wurden zu einer auf -350C gekühlten Lösung von 24.9 g (105.9 mmol) 3-(4-Methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-2-oxo-propionsäure und 20.0 mL (143.9 mmol) Triethylamin in 400 mL THF innerhalb von 15 min eine Lösung von 60.0 g (187.1 mmol) (I R)-B-Chlordiisopinocampheylboran in 200 mL THF zugetropft und die Reaktionslösung über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung bei 5°C vorsichtig mit 1 M NaOH alkalisch gestellt, mit 400 mL EtOAc versetzt und 15 min nachgerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, zweimal mit je 100 mL 1 M NaOH
und mit 100 mL Wasser extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit halbkonzentrierter HCl sauer gestellt und zweimal mit jeweils 150 mL EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und i.vac. eingeengt. Ausbeute: 20.8 g (83% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 238
Rf = 0.10 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NHa 70:15:15:2)
3f) (fl)-2-Hvdroxy-3-(4-methyl-2-oxo-2.3-dihvdro-benzoxazol-6-vO-propionsäure- methylester 23.0 g (97.0 mmol) (R)-2-Hydroxy-3-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6-yl)- propionsäure wurden in 200 mL methanolischer HCl (1.3 M) gelöst, über Nacht bei RT gerührt und anschließend i.vac. eingeengt. Der Rückstand wurde mit 200 mL EtOAc versetzt, mit 15% K2CO3-Lösung gewaschen und die organische Phase über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand mit DIPE versetzt, die Kristalle abfiltriert und bei 5O0C im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Ausbeute: 14.6 g (60% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 252
Rf = 0.44 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NHa 70:15:15:2)
3g) 4-(2-Oxo-1.2,4.5.-tetrahvdro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(/?)-1- carboxy-2-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihvdro-benzoxazol-6-yl)-ethylester Unter Stickstoffatmosphäre wurden bei 600C Badtemperatur innerhalb 10 min zu 40 mL Pyridin 4.1 g (20.1 mmol) Chlorameisensäure-4-nitrophenylester in 20 mL THF zudosiert, 5 min gerührt, dann wurden 5.0 g (19.9 mmol) (f?)-2-Hydroxy-3-(4-methyl-2-oxo-2,3-di- hydro-benzoxazol-6-yl)-propionsäure-methylester und 20 mL Pyridin zugegeben und das Reaktionsgemisch 1.5 h bei 600C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 4.9 g (20.0 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1 ,3,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-2-on versetzt und 2 h bei 100°C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde mit 150 mL EtOAc versetzt, dreimal mit je 70 mL 1 M KHSO4-Lösung und 12 mal mit je 50 mL 15% K2CO3-Lösung gewaschen und die organische Phase über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand in 60 mL THF gelöst, mit 250 mg LiOH in 10 mL Wasser versetzt und das Reaktionsgemisch 3 h bei RT gerührt. Man entfernte i.vac. das THF, versetzte den wässrigen Rückstand mit 60 mL MTBE, filtrierte unlösliche Bestandteile ab, trennte die organische Phase ab und säuerte die wässrige Phase mit 1 M HCl an.
Nach 1 h bei RT wurde der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 6O0C im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Ausbeute: 2.5 g (25% der Theorie)
ESI-MS: (M-H)- = 507 R, = 0.10 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NHs 70:15:15:2)
3h) 4-(2-Oxo-1 ,214,5-tetrahvdro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-2- (4-hvdroxy-1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl)-1 -(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoxazol-6- ylmethyl)-2-oxo-ethylester Eine Lösung von 200 mg (0.39 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5,-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin- 3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(f?)-1-carboxy-2-(4-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenz-oxazol- 6-y!)-ethylester, 140 mg (0.44 mmol) TBTU, 70 μl_ (0.50 mmol) Triethylamin und 80 mg (0.43 mmol) [1 ,4']Bipiperidinyl-4-ol in 2 mL DMF wurde über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 100 mL Wasser und 100 mL gesättigte NaHCO3-Lösung gegossen, dreimal mit je 70 mL EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Gradient DCM zu DCM/MeOH/NH3 50-.47.3) gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, i.vac. eingeengt, mit DlPE verrieben, abgesaugt und bei 50°C getrocknet. Ausbeute: 140 mg (53% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 675
Rf = 0.38 (Kieselgel, DCM/Cyc/MeOH/NHa 70:15:15:2)
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung pharmazeutischer Anwendungsformen, die als Wirkstoff eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten:
Beispiel I
Kapseln zur Pulverinhalation mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
1 Kapsel zur Pulverinhalation enthält:
Wirkstoff 1.0 mg
Milchzucker 20.0 mg
Hartgelatinekapseln 50.0 mg
71.0 mg
Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff wird auf die für Inhalativa erforderliche Korngröße gemahlen. Der gemahlene Wirkstoff wird mit dem Milchzucker homogen gemischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel Il
Inhalationslösung für Respimat® mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung: 1 Hub enthält:
Wirkstoff 1.0 mg
Benzalkoniumchlorid 0.002 mg
Dinatriumedetat 0.0075 mg
Wasser gereinigt ad 15.0 μl
Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst und in Respimat®-
Kartuschen abgefüllt.
Beispiel III
Inhalationslösung für Vernebler mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
1 Fläschchen enthält:
Wirkstoff 0.1 g
Natπumchloπd 0.18 g
Benzalkoniumchlorid 0.002 g
Wasser gereinigt ad 20.0 ml
Herstellungsverfahren:
Wirkstoff, Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst.
Beispiel IV
Treibgas-Dosieraerosol mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
1 Hub enthält:
Wirkstoff 1.0 mg
Lecithin 0.1 %
Treibgas ad 50.0 μl
Herstellungsverfahren:
Der mikronisierte Wirkstoff wird in dem Gemisch aus Lecithin und Treibgas homogen suspendiert. Die Suspension wird in einen Druckbehälter mit Dosierventil abgefüllt.
Beispiel V
Nasalspray mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
Wirkstoff 1.0 mg
Natriumchlorid 0.9 mg
Benzalkoniumchlorid 0.025 mg
Dinatriumedetat 0.05 mg
Wasser gereinigt ad 0.1 ml
Herstellunαsverfahren:
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in Wasser gelöst und in ein entsprechendes Behältnis abgefüllt.
Beispiel VI
injektionslösung mit 5 mg Wirksubstanz pro 5 ml
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 5 mg
Glucose 250 mg
Human-Serum-Albumin 10 mg
Glykofurol 250 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 5 ml
Herstellunq:
Glykofurol und Glucose in Wasser für Injektionszwecke auflösen (WfI); Human-Serum- Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.
Beispiel VII
Injektionslösung mit 100 mg Wirksubstanz pro 20 ml
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 100 mg
Monokaliumdihydrogenphosphat = KH2PO4 12 mg
Dinatriumhydrogenphosphat = Na2HPO4*2H2O 2 mg
Natriumchlorid 180 mg Human-Serum-Albumin 50 mg
Polysorbat 80 20 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml
Herstellunq: Polysorbat 80, Natriumchlorid, Monokaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydrogenphosphat in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; in Ampullen abfüllen.
Beispiel VIII
Lyophilisat mit 10 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 10 mg
Mannit 300 mg
Human-Serum-Albumin 20 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2 ml
Herstellung:
Mannit in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben;
Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; in Vials abfüllen; gefriertrocknen.
Lösungsmittel für Lyophilisat:
Polysorbat 80 = Tween 80 20 mg
Mannit 200 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml
Herstellung:
Polysorbat 80 und Mannit in Wasser für Injektionszwecke (WfI) auflösen; in Ampullen abfüllen.
Beispiel IX
Tabletten mit 20 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: Wirksubstanz 20 mg
Lactose 120 mg
Maisstärke 40 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Povidon K 25 18 mg
Herstellung:
Wirksubstanz, Lactose und Maisstärke homogen mischen; mit einer wässerigen Lösung von Povidon granulieren; mit Magnesiumstearat mischen; auf einer Tablettenpresse abpressen; Tablettengewicht 200 mg.
Beispiel X
Kapseln mit 20 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 20 mg
Maisstärke 80 mg
Kieselsäure, hochdispers 5 mg
Magnesiumstearat 2. 5 mg
Herstellung:
Wirksubstanz, Maisstärke und Kieselsäure homogen mischen; mit Magnesiumstearat mischen; Mischung auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatine-Kapseln Größe 3 abfüllen.
Beispiel Xl
Zäpfchen mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 50 mg
Hartfett (Adeps solidus) q.s. ad 1700 mg
Herstellung:
Hartfett bei ca. 38°C aufschmelzen; gemahlene Wirksubstanz im geschmolzenen Hartfett homogen dispergieren; nach Abkühlen auf ca. 35"C in vorgekühlte Formen ausgießen.
Beispiel XII
Injektionslösung mit 10 mg Wirksubstanz pro 1 ml_
Zusammensetzung: Wirksubstanz 10 mg
Mannitol 50 mg
Human-Serum-Albumin 10 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 1 ml
Herstellung:
Mannitol in Wasser für Injektionszwecke auflösen (WfI); Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit WfI auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff- Begasung in Ampullen abfüllen.
Claims
1. CGRP-Antagonisten der allgemeinen Formeln I
worin
R1 ein Zuckerrest ausgewählt aus Pentosen oder Hexosen und
Rz R1 oder H oder R1 H und
R1 und
H oder eine Gruppe ausgewählt aus
P O O
Λ worin
R4 Ci-6-Alkyl oder Phenyl darstellt, bedeuten,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Anomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
2. Verbindungen der allgemeinen Formeln I gemäß Anspruch 1 , in denen
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
R2 R1 oder H oder
R1 H und
R2 R1 und R3 H oder eine Gruppe ausgewählt aus
R4 C1-6-AIkYl oder Phenyl darstellt, bedeuten,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Anomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
3. Verbindungen der allgemeinen Formeln I gemäß Anspruch 1 , in denen
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
R2 H und
R3 H oder eine Gruppe ausgewählt aus
R4 d-6-Alkyl oder Phenyl darstellt, bedeuten, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Anomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
4. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formeln I gemäß Anspruch 1 :
5 Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 5 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
7 Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne-, Cluster-Kopfschmerz sowie Spannungskopfschmerzen.
8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von nicht-insulinabhängigem Diabetes- mellitus (NIDDM).
9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen, von Morphintoleranz, von Chlostridiumtoxin-bedingten Durchfallerkrankungen, von Erkrankungen der Haut, insbesondere von thermischen und strahlungsbedingten Schäden inklusive Sonnenbrand, Liehen, prurigo, Pruriginöse Toxidermien sowie schwerer Juckreiz, von entzündlichen Erkrankungen, z.B. entzündlichen Gelenkerkrankungen wie Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis oder neurogene Arthritis, generalisierten Weichteilrheumatismus (Fibromyalgie), von neurogenen Entzündungen der oralen Mucosa, von entzündlichen Lungenerkrankungen, von allergischer Rhinitis, von Asthma und COPD, von Erkrankun- gen, die mit einer überschießenden Gefäßerweiterung und dadurch bedingter verringerter Gefäßdurchblutung, wie insbesondere Schock oder Sepsis, einhergehen, von chronischen Schmerzerkrankungen wie z.B. diabetische Neuropathien, durch Chemotherapien induzierte Neuropathien, HlV-induzierte Neuropathien, postherpetische Neuropathien, durch Gewebetraumata induzierte Neuropathien, trigeminale Neuralgien, von temporo- mandibulären Dysfunktionen, von CRPS, Rückenschmerzen, von viszeralen Erkrankungen wie z.B. IBS (irritable bowel Syndrome) oder inflammable bowel Syndrome, zur Linderung von Schmerzzuständen im allgemeinen oder zu präventiven oder akut therapeutischen Beeinflussung der durch Gefäßerweiterung und erhöhten Blutfluss verursachten Symptomatik von Hitzewallungen menopausaler, östrogendefizienter Frauen sowie hormonbehandelter Prostatakarzinompatienten und Kastraten.
10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Weg eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102005042828.2 | 2005-09-09 | ||
DE102005042828A DE102005042828A1 (de) | 2005-09-09 | 2005-09-09 | Ausgewählte CGPR-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
WO2007028812A2 true WO2007028812A2 (de) | 2007-03-15 |
WO2007028812A3 WO2007028812A3 (de) | 2007-06-07 |
Family
ID=37496105
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PCT/EP2006/066099 WO2007028812A2 (de) | 2005-09-09 | 2006-09-07 | Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE102005042828A1 (de) |
WO (1) | WO2007028812A2 (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11400081B2 (en) | 2017-05-17 | 2022-08-02 | The University Of Sheffield | Compounds |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998011128A1 (de) * | 1996-09-10 | 1998-03-19 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Abgewandelte aminosäuren, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
-
2005
- 2005-09-09 DE DE102005042828A patent/DE102005042828A1/de not_active Withdrawn
-
2006
- 2006-09-07 WO PCT/EP2006/066099 patent/WO2007028812A2/de active Application Filing
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998011128A1 (de) * | 1996-09-10 | 1998-03-19 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Abgewandelte aminosäuren, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11400081B2 (en) | 2017-05-17 | 2022-08-02 | The University Of Sheffield | Compounds |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE102005042828A1 (de) | 2007-03-22 |
WO2007028812A3 (de) | 2007-06-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1770091A1 (de) | CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel | |
EP1737842B1 (de) | Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel | |
DE102005050892A1 (de) | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel | |
EP2438067B1 (de) | Spirolactame als cgrp-antagonisten | |
EP1737864A1 (de) | Ausgewaehlte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel | |
EP1770086A1 (de) | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel | |
DE102005050953A1 (de) | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel | |
EP1228059B1 (de) | Neue cyclopropane als cgrp-antagonisten, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung | |
EP1722792A1 (de) | Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel | |
DE10211770A1 (de) | Neue substituierte Piperidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
EP2062889A1 (de) | Verbindungen | |
EP1737860A1 (de) | Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel | |
WO2001049676A1 (de) | Substituierte piperidine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung | |
EP2225236B1 (de) | Organische verbindungen | |
EP1992349B1 (de) | CGRP-antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel | |
EP1770087A1 (de) | Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel | |
WO2007028812A2 (de) | Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel | |
EP2010513A2 (de) | Neue kristalline verbindungen | |
WO2009043797A2 (de) | Salze eines cgrp antagonisten, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application | ||
NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 06778419 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A2 |