EP2010513A2 - Neue kristalline verbindungen - Google Patents

Neue kristalline verbindungen

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Publication number
EP2010513A2
EP2010513A2 EP07727956A EP07727956A EP2010513A2 EP 2010513 A2 EP2010513 A2 EP 2010513A2 EP 07727956 A EP07727956 A EP 07727956A EP 07727956 A EP07727956 A EP 07727956A EP 2010513 A2 EP2010513 A2 EP 2010513A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
oxo
tetrahydro
acid
crystalline
piperidine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
EP07727956A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Uwe Ries
Sonja Sproll
Ulrike Werthmann
Andreas Zopf
Günther HUCHLER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of EP2010513A2 publication Critical patent/EP2010513A2/de
Ceased legal-status Critical Current

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    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
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    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to the novel crystalline compounds A of the general formula I.
  • a 1 , A 2 , A 3 , X, Y 1 , Y 2 and Y 3 are as defined in claim 1 and which are present in the form of their physiologically tolerable salts with acids, the acids being selected from group B. from hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, benzenesulfonic, p-toluenesulfonic, maleic, succinic, fumaric, D - (-) - tartaric, L - (+) - tartaric, naphthalene-2-sulfonic and naphthalene-1, 5-disulfonic acid , as well as the polymorphs, the corresponding solvates and hydrates.
  • the present invention relates to CGRP antagonists, which are in the form of stable crystalline derivatives and are suitable for the treatment of headaches, in particular for the treatment of migraine.
  • the pharmacologically valuable properties of the compounds according to the invention represent the basic requirement for effective use of the compound as a medicament. However, an active ingredient must still meet other requirements in order to be used as a medicament. These parameters are largely related to the physicochemical nature of the drug.
  • examples of these parameters are the active stability of the starting material under various environmental conditions, stability in the course of preparation of the pharmaceutical formulation, and stability in the final compositions of the drug.
  • the drug used to make the drug compositions should therefore have high stability, which must be ensured even under different environmental conditions. This is absolutely necessary in order to prevent the use of pharmaceutical compositions in which, in addition to the actual active substance, for example, degradation products thereof are contained. In such a case, an active ingredient content found in pharmaceutical formulations could be lower than specified.
  • Moisture-prone drugs must be protected from moisture during storage, for example by adding suitable drying agents or by storing the drug in a humidity protected environment.
  • the ingestion of moisture may reduce the level of drug during manufacture if the drug is exposed to the environment without any protection from moisture.
  • a drug should only be slightly hygroscopic.
  • solubility of the active ingredient Another criterion which, depending on the choice of formulation or the choice of the preparation process of the formulation of possibly outstanding importance, is the solubility of the active ingredient. If, for example, drug solutions (for example for infusions) are provided, adequate solubility of the active substance in physiologically compatible solvents is indispensable. Also for orally administered drugs sufficient solubility of the drug is of great importance.
  • a first object of the present invention relates to the compounds of the above general formula I, in which
  • a 2 is -NH 2 , -OH or -C 2 H 5 ,
  • X is -CH 2 -, -NH- or -O-,
  • Y 3 is -CH 2 -, -N (CH 3 ) - or -O-,
  • acids being selected from the group B consisting of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, benzenesulphonic acid, p-toluenesulphonic acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, D - (-) Tartaric acid, L - (+) - tartaric acid, naphthalene-2-sulfonic acid and naphthalene-1, 5-disulfonic acid, as well as the polymorphs, the corresponding solvates and hydrates.
  • a second aspect of the present invention relates to the novel crystalline CGRP antagonists A of general formula I which are selected from the group consisting of
  • acids B selected from hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, benzenesulphonic, p-toluenesulphonic, maleic, succinic, fumaric, D - (-) - tartaric, L - (+) Tartaric acid, naphthalene-2-sulfonic acid and naphthalene-1, 5-disulfonic acid, as well as the polymorphs, the corresponding solvates and hydrates.
  • acids B selected from hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, benzenesulphonic, p-toluenesulphonic, maleic, succinic, fumaric, D - (-) - tartaric, L - (+) Tartaric acid, naphthalene-2-sulfonic acid and naphthalene-1, 5-disulfonic acid, as well as the polymorphs, the corresponding solvates and hydrates.
  • the compounds of the invention are characterized by a high degree of stability and very readily soluble in physiologically acceptable solvents.
  • the crystalline salts are each characterized by a characteristic melting point which was determined by means of differential scanning calorimetry (DSC: evaluation via onset temperature or peak maximum, heating rate: 10 ° C./min).
  • DSC differential scanning calorimetry
  • the values of the individual compounds listed in Table 1 were determined by means of a DSC 821 from Mettler Toledo.
  • Table 1 Melting points of the crystalline salts according to the invention
  • Another preferred subject matter of the present invention therefore relates to the crystalline salts according to the invention, each characterized by their characteristic melting point.
  • Another preferred object relates to the crystalline compound (3d), characterized by a water content between 1.8 and 2.2%.
  • Table 12a X-ray powder reflections and intensities (normalized) of the compound (3a) - polymorph 1
  • Table 13a X-ray powder reflections and intensities (normalized) of the compound (3b) - polymorph 1
  • Table 13b X-ray powder reflections and intensities (normalized) of compound (3b) - polymorph 2
  • the present invention relates to crystalline 4- (2-oxo-1, 2,4,5-tetrahydro-1,3-benzadiazepin-3-yl) -piperidine-1-carboxylic acid (f?).
  • -1- (4-amino-3-chloro-5-trifluoromethyl-benzyl) -2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -piperidin-1-yl] -2-oxo-ethyl ester hydrochloride (2d), characterized in that it has in the X-ray powder diagram, among others, the characteristic values d 7.59 ⁇ , 5.78 ⁇ , 4.95 ⁇ , 4.69 ⁇ , 4.59 ⁇ , 4.12 ⁇ and 3.73 ⁇ .
  • the preparation of the crystalline salt of the invention 1-piperidinecarboxylic acid 4- (1, 2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3 / - / - 1, 3-benzdiazepine-3 -yl) - (1R) - 1 - [(4-hydroxy-3,5-dimethyl- phenyl) methyl] -2- [4- (4-morpholinyl) -1-piperidinyl] -2-oxoethyl ester (2R, 3 /?) -2,3-dihydroxybutanedioate (3d), comprising the following steps :
  • the solvent used in step (a) is methanol, ethanol, propanol, isopropanol or a mixture of these solvents, ethanol or isopropanol or a 1: 1 mixture of ethanol and isopropanol being preferred according to the invention.
  • the solvent in step (a) is used in an amount of 2 to 5 ml / mmol of base used, preferably in an amount of 3 to 4 ml / mmol of base used.
  • step (a) The suspension formed in step (a) is then heated to a temperature of 50 to 60 ° C.
  • the solvent used in step (b) is methanol, ethanol, propanol, isopropanol or a mixture of these solvents, ethanol or isopropanol or a 1: 1 mixture of ethanol and isopropanol being preferred according to the invention.
  • the solvent in step (b) is added in an amount of 2 to 5 in L / mmol of base used, preferably in an amount of 3 to 4 mL / mmol of base used.
  • step (b) The reaction mixture obtained in step (b) is then heated to a temperature of 70 to 80 ° C, preferably to a temperature of 74 to 76 ° C, heated.
  • the solvent used in step (a) is ethanol and the solvent used in step (b) is isopropanol.
  • the solvent used in step (c) is an amount of water equivalent to the amount of tartaric acid used.
  • the water is used in an amount of 0.9 to 1.1 g / g of tartaric acid, preferably in an amount of 1.0 g / g of tartaric acid used.
  • step (c) 0.9 eq to 1.1 eq, preferably 1.0 eq, of the acid are used in step (c), in each case based on the amount of base used.
  • step (c) the solution formed in step (c) can be seeded with the desired form of the tartrate (3d).
  • a third object of the present invention is its use as a drug because of the pharmaceutical activity of the crystalline salts.
  • the compounds according to the invention and their salts with physiologically tolerated acids are thus suitable for the acute and prophylactic treatment of headaches, in particular migraine, cluster headache and tension-type headaches.
  • the compounds according to the invention also have a positive influence on the following diseases: non-insulin-dependent diabetes mellitus ("NIDDM”), cardiovascular diseases, morphine tolerance, Clostridium toxin-related diarrheal diseases, skin disorders, especially thermal and radiation-related skin damage including sunburn, skin, prurigo, pruriginous toxidermias as well as severe itching, inflammatory diseases, eg inflammatory joint diseases (osteoarthritis, rheumatoid arthritis, neurogenic arthritis), generalized soft tissue rheumatism (fibromyalgia), neurogenic inflammations of the oral mucosa, inflammatory lung diseases, allergic rhinitis, asthma, COPD, diseases associated with excessive vasodilation and consequent reduced tissue perfusion, e.g.
  • NIDDM non-insulin-dependent
  • Shock and sepsis chronic pain disorders, e.g. diabetic neuropathies, chemotherapy-induced neuropathies, HIV-induced neuropathies, postherpetic neuropathies by tissue trauma-induced neuropathies, trigeminal neuralgia, temporomandibular dysfunctions, complex regional pain syndrome (CRPS), back pain, and visceral diseases, preferably irritable bowel syndrome (IBS) and inflammatory bowel syndrome.
  • chronic pain disorders e.g. diabetic neuropathies, chemotherapy-induced neuropathies, HIV-induced neuropathies, postherpetic neuropathies by tissue trauma-induced neuropathies, trigeminal neuralgia, temporomandibular dysfunctions, complex regional pain syndrome (CRPS), back pain, and visceral diseases, preferably irritable bowel syndrome (IBS) and inflammatory bowel syndrome.
  • IBS irritable bowel syndrome
  • the compounds according to the invention have a soothing effect on pain conditions in general.
  • the symptoms of menopausal, caused by vasodilation and increased blood flow hot flushes of estrogen-deficient women and hormone-treated prostate cancer patients and castrates is the present CGRP antagonists Preventive and acute-therapeutically favorably influenced treatment application, whereby this therapy approach is characterized by side effect poverty before the hormone substitution.
  • the compounds according to the invention are preferably suitable for the acute and prophylactic treatment of migraine and cluster headache, for the treatment of irritable bowel syndrome (IBS) and for the preventive and acute therapeutic treatment of hot flushes of estrogen-deficient women.
  • IBS irritable bowel syndrome
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is advantageously from 0.0001 to 3 mg / kg body weight, preferably from 0.01 to 1 mg / kg body weight, when administered intravenously or subcutaneously, and 0.01 to 10 mg / kg body weight when administered orally, nasally or by inhalation. preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight, one to three times daily.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of the invention as valuable tools for generating and purifying (affinity chromatography) of antibodies and, after appropriate radioactive labeling, for example by tritiation of suitable precursors, for example by catalytic hydrogenation with trithium or replacement of halogen atoms by tritium, in RIA and ELISA assays and as diagnostic and analytical tools in neurotransmitter research.
  • Possible combinations of agents include antiemetics, prokinetics, neuroleptics, antidepressants, neurokinin antagonists, anticonvulsants, histamine H1 receptor antagonists, ⁇ -blockers, ⁇ -agonists and ⁇ -antagonists, ergot alkaloids, weak analgesics, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, corticosteroids, calcium Antagonists, 5-HT 1B / i D agonists or other antimigraine agents that co-exist with a or several inert customary carriers and / or diluents, for example with corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinyl pyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerol, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, Cetylstearylalkohol, carboxymethylcellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixture
  • the non-steroidal anti-inflammatory drugs aceclofenac, acemetacin, acetylsalicylic acid, acetaminophen (paracetamol), azathioprine, diclofenac, diflunisal, fenbufen, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, leflunomide, lornoxicam, mefenamic acid are thus used as further active substances , Naproxen, phenylbutazone, piroxicam, sulfasalazine, zomepirac or their pharmaceutically acceptable salts as well as meloxicam and other selective COX2 inhibitors such as rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib and celecoxib, as well as substances which inhibit earlier or later steps in the prostaglandin Inhibit synthesis or pros
  • CGRP antagonists with vanilloid receptor antagonists such as VR-1 antagonists, glutamate receptor antagonists such as mGlu5 receptor antagonists, Glu receptor antagonists, iGlu ⁇ receptor antagonists, AMPA receptor antagonists, purine receptor blockers such as P2X3 Antagonists, NO synthase inhibitors such as iNOS inhibitors, calcium channel blockers such as PQ-type blockers, N-type blockers, Potassium channel openers such as KCNQ channel openers, sodium channel blockers such as PN3 channel blockers, NMDA receptor antagonists, acid-sensing ion channel antagonists such as ASIC3 antagonists, bradykinin receptor antagonists such as B1 receptor antagonists, cannabinoid receptor agonists such as CB2 Agonists, CB1 agonists, somatostatin receptor agonists, such as sst2 receptor agonists.
  • VR-1 antagonists such as mGlu5 receptor antagonists, Glu receptor antagonists, iGlu ⁇ receptor antagonists,
  • the dose for these active substances is expediently 1/5 of the usually recommended lowest dosage up to 1/1 of the normally recommended dosage, so for example 20 to 100 mg sumatriptan.
  • the compounds according to the invention may be administered either alone or optionally in combination with other active substances for the treatment of migraine intravenously, subcutaneously, intramuscularly, intraarticularly, intrarectally, intranasally, by inhalation, topically, transdermally or orally, in particular aerosol formulations being suitable for inhalation.
  • the combinations may be administered either simultaneously or sequentially.
  • Suitable application forms are, for example, tablets, capsules, solutions, juices, emulsions or inhalable powders or aerosols.
  • the proportion of the pharmaceutically active compound (s) in each case in the range of 0.1 to 90 wt .-%, preferably 0.5 to 50 wt .-% of the total composition, i. in amounts sufficient to achieve the above dosage range.
  • Oral administration may be in the form of a tablet, as a powder, as a powder in a capsule (e.g., hard gelatin capsule), as a solution or suspension.
  • the active substance combination can be carried out as a powder, as an aqueous or aqueous-ethanolic solution or by means of a propellant gas formulation.
  • compositions are preferably characterized by the content of one or more of the compounds of the invention. It is particularly preferred if the compounds of the formula I are administered orally, it is particularly preferred if the administration takes place once or twice daily.
  • Corresponding tablets can be prepared, for example, by mixing the active substance (s) with known auxiliaries, for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or means for achieving the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • the tablets can also consist of several layers.
  • Coated tablets can accordingly be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents customarily used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the core can also consist of several layers.
  • Drageum cover to achieve a depot effect consist of several layers wherein the above mentioned in the tablets excipients can be used.
  • Juices of the active compounds or active compound combinations according to the invention may additionally contain a sweetening agent, such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar, and a taste-improving agent, e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract. They may also contain suspending aids or thickening agents, such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • a sweetening agent such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar
  • a taste-improving agent e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract.
  • suspending aids or thickening agents such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • the capsules containing one or more active ingredients or combinations of active substances can be prepared, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as lactose or sorbitol, and encapsulating them in gelatine capsules.
  • suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with suitable carriers, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • AIs are, for example, water, pharmaceutically acceptable organic solvents, such as paraffins (eg petroleum fractions), oils of vegetable origin (eg peanut or sesame oil), mono- or polyfunctional alcohols (eg ethanol or glycerol), carriers such as natural minerals (eg kaolin, Clays, talc, chalk) synthetic minerals (eg finely divided silicic acid and silicates), sugars (eg pipe, milk and dextrose) emulsifiers (eg lignin, liquors, methylcellulose, starch and polyvinylpyrrolidone) and lubricants (eg magnesium stearate, talc, stearic acid and Sodium lauryl sulfate).
  • paraffins eg petroleum fractions
  • oils of vegetable origin eg peanut or sesame oil
  • mono- or polyfunctional alcohols eg ethanol or glycerol
  • carriers such as natural minerals (eg kaolin, Clays, talc, chalk) synthetic minerals (
  • the tablets may also contain additives other than those mentioned.
  • Sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various additives such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like.
  • lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc may be used for tableting.
  • the active ingredients may be added to the abovementioned excipients with various flavor enhancers or dyes.
  • the compounds according to the invention are administered by inhalation, it is particularly preferred if the administration takes place once or twice daily.
  • the compounds according to the invention must be provided in inhalable dosage forms. Suitable inhalable dosage forms are inhalable powders, propellant-containing metered-dose inhalers or propellant-free inhalable solutions, which may be present in admixture with customary physiologically compatible excipients.
  • the compounds of general formula I can be prepared by methods known in principle. The methods listed in the "Handbook of Pharmaceutical Salts” (Eds. P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth, Wiley-VHC 2002) have proven particularly useful. example 1
  • Example 15 1-piperidinecarboxylic acid 4- (1, 2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3 / - / - 1, 3-benzdiazepin-3-yl) - (1 R) -1 - [(4-hydroxybenzyl) 3,5-dimethylphenyl) methyl] -2- [4- (4-morpholinyl) -1-piperidinyl] -2-oxoethyl ester (2S, 3S) -2,3-dihydroxybutanedioate (3e)
  • FIG. 1 shows the X-ray powder diffractogram of the crystalline compound 1- [4-amino-3,5-dibromo- ⁇ / - [[4- (2,3,4,5-tetrahydro-2 (1H) -oxo-1,3] benzodiazepin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (1-piperidinyl) piperidine p-toluenesulfonate (1 a).
  • FIG. 2 shows the X-ray powder diffractogram of the crystalline compound 1- [4-amino-3,5-dibromo- ⁇ / - [[4- (2,3,4,5-tetrahydro-2 (1 / - /) -oxo-1] , 3-benzodiazepin-3-yl) -1-piperidinyl] - carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (1-piperidinyl) -piperidine-benzenesulfonate (1 b).
  • FIG. 3 shows the X-ray powder diffractogram of the crystalline compound 1- [4-amino-3,5-dibromo- ⁇ / - [[4- (2,3,4,5-tetrahydro-2 (1H) -oxo-1,3] benzodiazepin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (1-piperidinyl) piperidine maleate (1c).
  • FIG. 4 shows the X-ray powder diffractogram of the crystalline compound 4- (2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzadiazepin-3-yl) -piperidine-1-carboxylic acid- (R) -1- (4 -amino-3-chloro-5-trifluoromethyl-benzyl) -2- [4- (4-methyl-1-piperazin-1-yl) -piperidin-1-yl] -2-oxo-ethyl dimaleinate (2a).
  • FIG. 5 shows the X-ray powder diffractogram of the crystalline compound 4- (2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl) -piperidine-1-carboxylic acid- (R) -1- (4 -amino-3-chloro-5-trifluoromethyl-benzyl) -2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -piperidin-1-yl] -2-oxo-ethyl ester hydrobromide (2b).
  • FIG. 6 shows the X-ray powder diffractogram of the crystalline compound 4- (2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl) -piperidine-1-carboxylic acid (?) -1 ( 4-amino-3-chloro-5-trifluoromethyl-benzyl) -2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -piperidin-1-yl] -2-oxo-ethyl ester dihydrobromide (2c).
  • FIG. 7 shows the X-ray powder diffractogram of the crystalline compound 4- (2-oxo)
  • FIG. 8 shows the X-ray powder diffractogram of the crystalline compound 4- (2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzadiazepin-3-yl) -piperidine-1-carboxylic acid (?) -1 ( 4-amino-3-chloro-5-trifluoromethyl-benzyl) -2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -piperidin-1-yl] -2-oxo-ethyl ester difumarate (2e).
  • FIG. 9 shows the X-ray powder diffractogram of the crystalline compound 4- (2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzadiazepin-3-yl) -piperidine-1-carboxylic acid- (R) -1- (4 -amino-3-chloro-5-trifluoromethyl-benzyl) -2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -piperidin-1-yl] -2-oxo-ethyl ester disuccinate (2f).
  • FIG. 10 shows the X-ray powder diffractogram of the crystalline compound 4- (2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzadiazepin-3-yl) -piperidine-1-carboxylic acid - (I?) - 1 - ( 4-Amino-3-chloro-5-trifluoromethyl-benzyl) -2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -piperidin-1-yl] -2-oxo-ethyl ester sulfate (2g).
  • FIG. 1a shows the X-ray powder diffractogram of the crystalline compound 1-piperidinecarboxylic acid 4- (1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3 / -1,3-benzdiazepin-3-yl) - (1 R) - 1 - [(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl) methyl] -2- [4- (4-morpholinyl) -1-piperidinyl] -2-oxoethyl ester hydrobromide (3a) polymorph 1.
  • FIG. 11b shows the X-ray powder diffractogram of the crystalline compound 1-piperidinecarboxylic acid 4- (1, 2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3 / - / 1, 3-benzdiazepin-3-yl) - ( 1 R) -1 - [(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl) methyl] -2- [4- (4-morpholinyl) -1-piperidinyl] -2-oxoethyl ester hydrobromide (3a) polymorph 2 ,
  • FIG. 12a shows the X-ray powder diffractogram of the crystalline compound 1-piperidinecarboxylic acid 4- (1, 2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3 / - / -1,3-benzdiazepin-3-yl) - (1 / ?) - 1 - [(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl) methyl] -2- [4- (4-morpholinyl) -1-piperidinyl] -2-oxoethyl ester hydrochloride (3b) polymorph 1.
  • FIG. 12a shows the X-ray powder diffractogram of the crystalline compound 1-piperidinecarboxylic acid 4- (1, 2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3 / - / -1,3-benzdiazepin-3-yl) - (1 / ?) - 1 - [(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl) methyl] -2- [4- (4-morpholin
  • 12b shows the X-ray powder diffractogram of the crystalline compound 1-piperidinecarboxylic acid 4- (1, 2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3 / -1,3-benzdiazepin-3-yl) - (1R ) - 1 - [(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl) methyl] -2- [4- (4-morpholinyl) -1-piperidinyl] -2-oxoethyl ester hydro-chloride (3b) polymorph 2.
  • FIG. 13 shows the X-ray powder diffractogram of the crystalline compound 1-piperidinecarboxylic acid 4- (1, 2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3 / - / -1,3-benzdiazepin-3-yl) - (1R ) - 1 - [(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl) methyl] -2- [4- (4-morpholinyl) -1-piperidinyl] -2-oxoethyl ester phosphate (3c).
  • FIG. 14 shows the X-ray powder diffractogram of the crystalline compound 1-piperidinecarboxylic acid 4- (1, 2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3 / -1,3-benzdiazepin-3-yl) - (1R ) - 1 - [(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl) methyl] -2- [4- (4-morpholinyl) -1-piperidinyl] -2-oxoethyl ester (2R, 3R) -2,3-dihydroxybutanedioate (3d).
  • FIG. 15 shows the X-ray powder diffractogram of the crystalline compound 1-piperidinecarboxylic acid 4- (1, 2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3 / - / -1,3-benzdiazepin-3-yl) - (1R ) - 1 - [(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl) methyl] -2- [4- (4-morpholinyl) -1-piperidinyl] -2-oxoethyl ester (2S, 3S) -2,3-dihydroxybutanedioate (3e).
  • FIG. 16 shows the X-ray powder diffractogram of the crystalline compound 4- (2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzadiazepin-3-yl) -piperidine-1-carboxylic acid- (R) -1- (4 -hydroxy-3,5-dimethylbenzyl) -2-oxo-2- [4- (tetrahydropyran-4-yl) piperazin-1-yl] ethyl ester fumarate (4a).
  • FIG. 17 shows the X-ray powder diffractogram of the crystalline compound 4- (2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-3-yl) -piperidine-1-carboxylic acid- (R) -1- (4 -hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl) -2-oxo-2- [4- (tetrahydropyran-4-yl) -piperazin-1-yl] -ethyl ester sulfate (4b).
  • FIG. 18 shows the X-ray powder diffractogram of the crystalline compound (S) -2- (4-amino-3-chloro-5-trifluoromethyl-benzyl) -1 - [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -piperidine 1 -yl] -4- [4- (2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzadiazepin-3-yl) -piperidin-1-yl] -butane-1, 4- dione hydrochloride pentahydrate (5a).
  • FIG. 18 shows the X-ray powder diffractogram of the crystalline compound (S) -2- (4-amino-3-chloro-5-trifluoromethyl-benzyl) -1 - [4- (4-methylpiperazin-1-yl) -piperidine 1 -yl] -4- [4- (2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzadiazepin-3-yl)
  • FIG. 20 shows the X-ray powder diffractogram of the crystalline compound (S) -2- (4-amino-3-chloro-5-trifluoromethylbenzyl) -1 - [4- (4-methylpiperazin-1-yl) piperidine 1 -yl] -4- [4- (2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzadiazepin-3-yl) -piperidin-1-yl] -butane-1, 4- dion hydrobromide pentahydrate (5c).
  • FIG. 21 shows the X-ray powder diffractogram of the crystalline compound 4- (2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzadiazepin-3-yl) -piperidine-1-carboxylic acid ⁇ (/?) - 1 - (3,4-diethylbenzyl) -2- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl) -piperazine-1-yl] -2-oxo-ethyl ⁇ -amide-dimaleinate (6a).
  • FIG. 22 shows the X-ray powder diffractogram of the crystalline compound 4- (2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzadiazepin-3-yl) -piperidine-1-carboxylic acid ⁇ (/?) - 1 - (3,4-diethylbenzyl) -2- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-oxo-ethyl ⁇ -amide-p-toluenesulfonate (6b).
  • FIG. 23 shows the X-ray powder diffractogram of the crystalline compound 4- (2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzadiazepin-3-yl) -piperidine-1-carboxylic acid ⁇ (/?) - 1 - (3,4-diethylbenzyl) -2- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-oxo-ethyl ⁇ -amide-benzenesulfonate (6c).
  • FIG. 24 shows the X-ray powder diffractogram of the crystalline compound 4- (2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzadiazepin-3-yl) -piperidine-1-carboxylic acid ⁇ (/?) - 1 - (3,4-diethylbenzyl) -2- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl) -piperazine-1-yl] -2-oxo-ethyl ⁇ -amide-naphthalene-1,5-disulfonate (6d).
  • FIG. 25 shows the X-ray powder diffractogram of the crystalline compound 4- (2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzadiazepin-3-yl) -piperidine-1-carboxylic acid ⁇ (/?) - 1 - (3,4-diethylbenzyl) -2- [4- (1-methyl-piperidin-4-yl) -piperazin-1-yl] -2-oxo-ethyl ⁇ -amide-naphthalene-2-sulfonate (6e ).

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die neuen kristallinen Verbindungen A der allgemeinen Formel (I), in der A1, A2, A3, X, Y1, Y2 und Y3 wie in Anspruch 1 definiert sind, und die in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze mit Säuren vorliegen, wobei die Säuren ausgewählt sind aus der Gruppe B bestehend aus Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, D-(-)-Weinsäure, L-(+)-Weinsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure und Naphthalin-1,5-disulfonsäure, sowie den Polymorphen, den entsprechenden Solvaten und Hydraten.

Description

NEUE KRISTALLINE VERBINDUNGEN
Die vorliegende Erfindung betrifft die neuen kristallinen Verbindungen A der allgemeinen Formel I
in der A1, A2, A3, X, Y1, Y2 und Y3 wie in Anspruch 1 definiert sind, und die in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze mit Säuren vorliegen, wobei die Säuren ausgewählt sind aus der Gruppe B bestehend aus Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, D-(-)-Weinsäure, L-(+)-Weinsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure und Naphthalin-1 ,5-disulfonsäure, sowie den Polymorphen, den entsprechenden Solvaten und Hydraten.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft CGRP-Antagonisten, welche in Form von stabilen kristallinen Derivaten vorliegen und zur Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere zur Behandlung von Migräne geeignet sind.
STAND DER TECHNIK
In den internationalen Patentanmeldungen PCT/EP97/04862, PCT/EP03/11762, PCT/EP03/11763 und PCT/EP2005/003094 werden bereits CGRP-Antagonisten beschrieben, nicht jedoch deren kristalline Formen. DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die pharmakologisch wertvollen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen stellen die Grundvoraussetzung für eine wirksame Verwendung der Verbindung als Arzneimittel dar. Ein Wirkstoff muss allerdings noch weiteren Anforderungen gerecht werden, um als Arzneimittel zum Einsatz gelangen zu können. Diese Parameter sind zu einem großen Teil mit der physikochemischen Beschaffenheit des Wirkstoffs verbunden.
Ohne Einschränkung darauf sind Beispiele dieser Parameter die Wirkstabilität des Aus- gangsstoffes unter verschiedenen Umgebungsbedingungen, die Stabilität im Verlauf der Herstellung der pharmazeutischen Formulierung sowie die Stabilität in den Endzusammensetzungen des Arzneimittels. Der zur Herstellung der Arzneimittelzusammensetzungen verwendete Arzneiwirkstoff sollte daher eine hohe Stabilität aufweisen, die auch unter verschiedenen Umgebungsbedingungen gewährleistet sein muss. Dies ist zwingend erforderlich, um zu verhindern, dass Arzneimittelzusammensetzungen Verwendung finden, in denen neben tatsächlichem Wirkstoff beispielsweise Abbauprodukte desselben enthalten sind. In einem solchen Fall könnte ein in pharmazeutischen Formulierungen vorgefundener Gehalt an Wirkstoff niedriger sein als spezifiziert.
Die Absorption von Feuchtigkeit vermindert den Gehalt an Arzneiwirkstoff wegen der durch die Wasseraufnahme verursachten Gewichtszunahme. Zur Aufnahme von Feuchtigkeit neigende Arzneimittel müssen während der Lagerung vor Feuchtigkeit geschützt werden, beispielsweise durch Zusatz von geeigneten Trockenmitteln oder durch Lagerung des Arzneimittels in einer vor Feuchtigkeit geschützten Umgebung. Zudem kann die Aufnahme von Feuchtigkeit den Gehalt an Arzneiwirkstoff während der Herstellung vermindern, wenn das Arzneimittel der Umgebung ohne jeglichen Schutz vor Feuchtigkeit ausgesetzt wird. Vorzugsweise sollte ein Arzneimittelwirkstoff daher nur in geringem Maße hygroskopisch sein.
Da die Kristallmodifikation eines Wirkstoffs für den reproduzierbaren Wirkstoffgehalt einer Darreichungsform von Bedeutung ist, besteht die Notwendigkeit, eventuell existierenden Polymorphismus eines kristallin vorliegenden Wirkstoffs bestmöglich aufzuklären. Sofern verschiedene polymorphe Modifikationen eines Wirkstoffs auftreten, sollte gewährleistet sein, dass sich die kristalline Modifikation der Substanz in der späteren Arzneimittel- zubereitung nicht verändert. Andernfalls könnte dies die reproduzierbare Wirksamkeit des Medikaments nachteilig beeinflussen. Bevorzugt sind vor diesem Hintergrund Wirkstoffe, die nur durch geringen Polymorphismus gekennzeichnet sind.
Ein weiteres Kriterium, welches je nach Wahl der Formulierung oder nach Wahl des Herstellungsverfahrens der Formulierung von unter Umständen herausragender Bedeutung ist, ist die Löslichkeit des Wirkstoffs. Werden beispielsweise Arzneimittellösungen (etwa für Infusionen) bereitgestellt, so ist eine ausreichende Löslichkeit des Wirkstoffs in physiologisch verträglichen Lösemitteln unverzichtbar. Auch für oral zu applizierende Arzneimittel ist eine ausreichende Löslichkeit des Wirkstoffs von großer Wichtigkeit.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen Arzneimittelwirkstoff bereitzustellen, der nicht nur durch eine hohe pharmakologische Wirksamkeit gekenn- zeichnet ist, sondern ferner den vorstehend genannten physikochemischen Anforderungen bestmöglich gerecht wird.
Es wurde überraschend gefunden, dass die vorstehend genannte Aufgabe durch die erfindungsgemäßen kristallinen Verbindungen gelöst wird.
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in der
A1 Br, -CH3, -CF3 oder -C2H5,
A2 -NH2, -OH oder -C2H5,
A3 Br, Cl, -CH3 oder H,
X -CH2-, -NH- oder -O-,
Y1 N oder CH,
Y2 N oder CH und - A -
Y3 -CH2-, -N(CH3)- oder -O- bedeuten,
und die in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze mit Säuren vorliegen, wobei die Säuren ausgewählt sind aus der Gruppe B bestehend aus Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfon- säure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, D-(-)-Weinsäure, L-(+)-Weinsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure und Naphthalin-1 ,5-disulfonsäure, sowie den Polymorphen, den entsprechenden Solvaten und Hydraten.
Ein zweiter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die neuen kristallinen CGRP- Antagonisten A der allgemeinen Formel I, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
und die in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze mit Säuren B vorliegen, die ausgewählt sind aus Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, D-(-)-Weinsäure, L-(+)-Weinsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure und Naphthalin-1 ,5-disulfonsäure, sowie den Polymorphen, den entsprechenden Solvaten und Hydraten.
Weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung betreffen die folgenden Verbindungen:
(1 a) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-Λ/-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1 H)-oxo-1 ,3-benzodiazepin- 3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin-p-Toluol- sulfonat, (1 b) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-Λ/-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1 H)-oxo-1 ,3-benzodiazepin- 3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin-Benzol- sulfonat,
(1c) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-Λ/-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1 H)-oxo-1 ,3-benzodiazepin- 3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin-Maleinat,
(2a) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-
1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidiri- 1 -yl]-2-oxo-ethylester-Dimaleinat,
(2b) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)- 1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidiri- 1-yl]-2-oxo-ethylester-Hydrobromid,
(2c) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)- 1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidiri- 1-yl]-2-oxo-ethylester-Dihydrobromid,
(2d) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)- 1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin- 1-yl]-2-oxo-ethylester-Hydrochlorid,
(2e) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)- 1 -(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-
1-yl]-2-oxo-ethylester-Difumarat,
(2f) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-
1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin- 1 -yl]-2-oxo-ethylester-Disuccinat,
(2g) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)- 1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin- 1 -yl]-2-oxo-ethylester-Sulfat, (3a) 1 -Piperidincarbonsäure-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-
(1 R)- 1 -[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1 -piperidinyl]- 2-oxoethylester-Hydrobromid,
(3b) 1 -Piperidincarbonsäure-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-
(1 R)- 1 -[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1 -piperidinyl]- 2-oxoethylester-Hydrochlorid,
(3c) 1 -Piperidincarbonsäure-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-
(1 R)- 1 -[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1 -piperidinyl]- 2-oxoethylester-Phosphat,
(3d) 1 -Piperidincarbonsäure-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)- (1 R)-1 -[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1 -piperidinyl]-
2-oxoethylester-(2R,3R)-2,3-dihydroxybutandioat,
(3e) 1 -Piperidincarbonsäure-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-
(1 R)-1 -[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1 -piperidinyl]- 2-oxoethylester-(2S,3S)-2,3-dihydroxybutandioat,
(4a) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(/?)-1 - (4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-oxo-2-[4-(tetrahydropyran-4-yl)-piperazin-1-yl]- ethylester-Fumarat,
(4b) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(/?)-1 - (4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-oxo-2-[4-(tetrahydropyran-4-yl)-piperazin-1-yl]- ethylester-Sulfat,
(5a) (S)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1 -[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)- piperidin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]- butan-1 ,4-dion-Hydrochlorid-Pentahydrat, (5b) (S)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1 -[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)- piperidin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]- butan-1 ,4-dion-(2S,3S)-2,3-dihydroxybutandioat,
(5c) (S)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1 -[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)- piperidin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]- butan-1 ,4-dion-Hydrobromid-Pentahydrat,
(6a) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(/?)-1 - (3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo-ethyl}-amid-
Dimaleinat,
(6b) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(/?)-1 - (3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid- p-Toluolsulfonat,
(6c) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(/?)-1 - (3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid- Benzolsulfonat,
(6d) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(/?)-1 - (3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid- Naphthalin-1 ,5-disulfonat und
(6e) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(/?)-1 - (3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid- Naphthalin-2-sulfonat,
deren Polymorphe, deren Solvate und deren Hydrate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind durch ein hohes Maß an Stabilität gekennzeichnet und in physiologisch verträglichen Lösungsmitteln sehr gut löslich. Die kristallinen Salze sind jeweils durch einen charakteristischen Schmelzpunkt gekennzeichnet, der mittels Differential Scanning Calorimetry (DSC: Auswertung über Onset- Temperatur oder Peak-Maximum, Heizrate: 10°C/min) bestimmt wurde. Die in Tabelle 1 aufgeführten Werte der einzelnen Verbindungen wurden mittels eines DSC 821 der Firma Mettler Toledo ermittelt.
Tabelle 1 : Schmelzpunkte der erfindungsgemäßen kristallinen Salze
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft daher die erfindungsgemäßen kristallinen Salze, jeweils gekennzeichnet durch ihren charakteristischen Schmelzpunkt.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (1a), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 180 ± 5°C.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (1 b), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 183 ± 5°C.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (1c), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 191 ± 5°C. Ein weiterer bevorzugter Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (2a), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 200 ± 5°C.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (2b), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 238 ± 5°C.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (2c), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 277 ± 5°C.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (2e), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 218 ± 5°C.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (2f), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 133 ± 5°C.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (2g), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 165 ± 5°C.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (3a), Polymorph 1 ), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 186 ± 5°C.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (3a), Polymorph 2), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 170 ± 5°C.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (3b), Polymorph 1 ), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 176 ± 5°C.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (3b), Polymorph 2), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 174 ± 5°C.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (3c), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 209 ± 5°C. Ein weiterer bevorzugter Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (3d), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 195 ± 5°C.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (3d), gekennzeichnet durch einen Wassergehalt zwischen 1.8 und 2.2%.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (3e), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 175 ± 5°C.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (4a), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 222 ± 5°C.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (4b), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 143 ± 5°C.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (5a), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 136 ± 5°C.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (5b), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 144 ± 5°C.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (6a), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 165 ± 5°C.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (6b), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 142 ± 5°C.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (6c), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 199 ± 5°C.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (6d), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 204 ± 5°C. Ein weiterer bevorzugter Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (6e), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 172 ± 5°C.
Die erfindungsgemäßen kristallinen Formen der einzelnen Salze wurden mittels Röntgen- pulverbeugung näher untersucht. Die erhaltenen Diagramme sind in den Figuren 1 bis 25 dargestellt.
Die nachstehenden Tabellen 2 bis 26 fassen die bei den durchgeführten Analysen erhaltenen Daten zusammen.
Tabelle 2: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (1a)
Tabelle 3: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (1 b)
Tabelle 4: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (1c)
Tabelle 5: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (2a)
Tabelle 6: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (2b)
Tabelle 7: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (2c)
Tabelle 8: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (2d)
Tabelle 9: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (2e)
Tabelle 10: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (2f)
Tabelle 11 : Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (2g)
Tabelle 12a: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (3a) - Polymorph 1
Tabelle 12b: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (3a) Polymorph 2
Tabelle 13a: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (3b) - Polymorph 1
Tabelle 13b: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (3b) - Polymorph 2
Tabelle 14: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (3c)
Tabelle 15: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (3d)
Tabelle 16: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (3e)
Tabelle 17: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (4a)
Tabelle 18: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (4b)
Tabelle 19: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (5a)
Tabelle 20: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (5b)
Tabelle 21 : Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (5c)
Tabelle 22: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (6a)
Tabelle 23: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (6b)
Tabelle 24: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (6c)
Tabelle 25: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (6d)
Tabelle 26: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (6e)
In den vorstehenden Tabellen 2 bis 26 steht der Wert "2 Θ [°]" für den Beugungswinkel in Grad und der Wert "d (hkl) [A]" für die bestimmten Abstände in Ä zwischen den Gitterebenen.
Die Röntgenpulverdiagramme der Verbindungen (1a), (1 b), (1c), (5a), (5b), (5c), (6a), (6b), (6c), (6d) und (6e) wurden im Rahmen der vorliegenden Erfindung aufgenommen mittels eines BRUKER D8-advanced System in bragg-brentano Geometrie, ausgerüstet mit einem ortsempfindlichen Detektor (OED) und einer Cu-Anode als Röntgenquelle mit gefilterter CuKα - Strahlung (λ = 1.5418 Ä, 40 kV, 40 mA).
Die Röntgenpulverdiagramme der Verbindungen (2a), (2b), (2c), (2d), (2e), (2f), (2g), (3a), (3b), (3c), (3d), (3e), (4a) und (4b) wurden im Rahmen der vorliegenden Erfindung aufgenommen mittels eines STOE-STADI P-Diffraktometers im Übertragungsmodus, ausgerüstet mit einem ortsempfindlichen Detektor (OED) und einer Cu-Anode als Röntgenquelle mit monochromatischer CuKα - Strahlung (λ = 1.54056 Ä, 40 kV, 40 mA).
Entsprechend den in Tabelle 2 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-Λ/-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1 H)-oxo-1 ,3-benzodiazepin- 3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]4-(1-piperidinyl)-piperidin-p-Toluolsulfonat (1a), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 19.49 Ä, 12.16 Ä, 6.46 Ä, 6.08 Ä, 5.4 Ä, 5.17 Ä und 3.82 Ä aufweist.
Entsprechend den in Tabelle 3 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-Λ/-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1 H)-oxo-1 ,3-benzodiazepin- 3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]4-(1 -piperidinyl)-piperidin-Benzolsulfonat (1 b), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 17.6 Ä, 12.29 Ä, 7.24 Ä, 5.84 Ä und 5.34 Ä aufweist.
Entsprechend den in Tabelle 4 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-Λ/-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1 H)-oxo-1 ,3-benzodiazepin- 3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]4-(1 -piperidinyl)-piperidin-Maleinat (1 c), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 16.14 Ä, 11.7 Ä, 6.3 Ä, 5.04 Ä, 4.61 Ä, 4.43 Ä, 4.03 Ä und 3.8 Ä aufweist.
Entsprechend den in Tabelle 5 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin- 1-yl]-2-oxo-ethylester-Dimaleinat (2a), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgen- pulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 7.92 Ä, 5.45 Ä, 5.29 Ä, 4.99 Ä, 4.66 Ä und 4.45 Ä aufweist.
Entsprechend den in Tabelle 6 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin- 1-yl]-2-oxo-ethylester-Hydrobromid (2b), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgen- pulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 4.71 Ä, 4.49 Ä, 4.39 Ä, 3.77 Ä, 3.71 Ä und 3.45 Ä aufweist.
Entsprechend den in Tabelle 7 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin- 1-yl]-2-oxo-ethylester-Dihydrobromid (2c), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgen- pulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 21.69 Ä, 5.81 Ä, 4.74 Ä, 4.63 Ä, 4.15 Ä und 3.78 Ä aufweist.
Entsprechend den in Tabelle 8 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (f?)-1 -(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin- 1-yl]-2-oxo-ethylester-Hydrochlorid (2d), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgen- pulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 7.59 Ä, 5.78 Ä, 4.95 Ä, 4.69 Ä, 4.59 Ä, 4.12 Ä und 3.73 Ä aufweist.
Entsprechend den in Tabelle 9 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin- 1-yl]-2-oxo-ethylester-Difumarat (2e), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgen- pulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 8.16 Ä, 6.29 Ä, 5.21 Ä, 4.63 Ä, 4.37 Ä und 3.72 Ä aufweist.
Entsprechend den in Tabelle 10 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin- 1-yl]-2-oxo-ethylester-Disuccinat (2f), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgen- pulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 8.18 Ä, 6.46 Ä, 5.26 Ä, 5.18 Ä, 4.61 Ä und 4.32 Ä aufweist.
Entsprechend den in Tabelle 11 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin- 1-yl]-2-oxo-ethylester-Sulfat (2g), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdia- gramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 5.98 Ä, 5.78 Ä, 5.37 Ä, 4.24 Ä und 4.02 Ä aufweist.
Entsprechend den in Tabelle 12a dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 1 -Piperidincarbonsäure-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)- (1 R)- 1 -[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1 -piperidinyl]-2-oxo- ethylester-Hydrobromid (3a, Polymorph 1 ), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgen- pulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 7.86 Ä, 6.18 Ä, 5.81 Ä, 4.66 Ä und 4.06 Ä aufweist.
Entsprechend den in Tabelle 12b dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 1 -Piperidincarbonsäure-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)- (1 R)- 1 -[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1 -piperidinyl]-2-oxo- ethylester-Hydrobromid (3a, Polymorph 2), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgen- pulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 25.99 Ä, 7.73 Ä, 7.10 Ä, 6.05 Ä, 5.89 Ä, 4.28 Ä und 3.92 Ä aufweist.
Entsprechend den in Tabelle 13a dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 1 -Piperidincarbonsäure-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)- (1 R)- 1 -[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1 -piperidinyl]-2-oxo- ethylester-Hydrochlorid (3b, Polymorph 1 ), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgen- pulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 7.68 Ä, 6.15 Ä, 5.79 Ä, 4.64 Ä, 4.15 Ä und 4.03 Ä aufweist.
Entsprechend den in Tabelle 13b dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 1 -Piperidincarbonsäure-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)- (1 R)- 1 -[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1 -piperidinyl]-2-oxo- ethylester-Hydrochlorid (3b, Polymorph 2), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgen- pulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 7.74 Ä, 7.13 Ä, 6.00 Ä, 5.88 Ä und 4.22 Ä aufweist.
Entsprechend den in Tabelle 14 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 1 -Piperidincarbonsäure-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)- (1 R)- 1 -[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1 -piperidinyl]-2-oxo- ethylester-Phosphat (3c), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 8.90 Ä, 5.53 Ä, 5.15 Ä, 4.83 Ä und 4.63 Ä aufweist.
Entsprechend den in Tabelle 15 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 1 -Piperidincarbonsäure-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)- (1 R)- 1 -[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1 -piperidinyl]-2-oxo- ethylester-(2R,3R)-2,3-dihydroxybutandioat (3d), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 10.02 Ä, 8.90 Ä, 5.54 Ä, 5.20 Ä, 4.88 Ä und 4.67 Ä aufweist.
Entsprechend den in Tabelle 16 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 1 -Piperidincarbonsäure-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)- (1 R)- 1 -[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1 -piperidinyl]-2-oxo- ethylester-(2S,3S)-2,3-dihydroxybutandioat (3e), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 8.97 Ä, 5.57 Ä, 5.17 Ä, 4.87 Ä und 4.65 Ä aufweist.
Entsprechend den in Tabelle 17 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-oxo-2-[4-(tetrahydropyran-4-yl)-piperazin-1-yl]- ethylester-Fumarat (4a), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 9.01 A, 6.30Ä, 5.26 A, 5.07 A, 4.72 A und 4.52 A aufweist. Entsprechend den in Tabelle 18 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-1-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-oxo-2-[4-(tetrahydropyran-4-yl)-piperazin-1-yl]- ethylester-Sulfat (4b), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 12.79 Ä, 10.80 Ä, 5.23 Ä, 4.65 Ä und 4.18 Ä aufweist.
Entsprechend den in Tabelle 19 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines (S)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1 -[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)- piperidin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan- 1 ,4-dion-Hydrochlorid-Pentahydrat (5a), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 7.29 Ä, 7.2 Ä, 5.84 Ä, 4.42 Ä und 4.1 1 Ä aufweist.
Entsprechend den in Tabelle 20 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines (S)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1 -[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)- piperidin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan- 1 ,4-dion-(2S,3S)-2,3-dihydroxybutandioat (5b), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 10.21 Ä, 5.67 Ä, 4.7 Ä, 4.51 Ä und 4.14 Ä aufweist.
Entsprechend den in Tabelle 21 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines (S)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1 -[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)- piperidin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan- 1 ,4-dion-Hydrobromid-Pentahydrat (5c), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 7.22 Ä, 5.83 Ä, 4.65 Ä, 4.52 Ä, 4.12 Ä und 3.75 Ä aufweist.
Entsprechend den in Tabelle 22 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- {(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid- Dimaleinat (6a), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 21.21 Ä, 9.99 Ä, 5.52 Ä, 5.33 Ä, 4.81 Ä und 3.99 Ä aufweist. Entsprechend den in Tabelle 23 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- {(/?)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid- p-Toluolsulfonat (6b), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 25.57 Ä, 8.59 Ä, 7.61 Ä, 7.04 Ä, 6.19 Ä und 5.25 Ä aufweist.
Entsprechend den in Tabelle 24 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- {(/?)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid- Benzolsulfonat (6c), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 10.53 Ä, 6.68 Ä, 5.87 Ä, 5.10 Ä und 5.00 Ä aufweist.
Entsprechend den in Tabelle 25 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- {(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid- Naphthalin-1 ,5-disulfonat (6d), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulver- diagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 8.47 Ä, 7.15 Ä, 6.95 Ä, 5.29 Ä,
4.41 Ä, 4.07 Ä und 3.47 Ä aufweist.
Entsprechend den in Tabelle 26 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- {(ft)-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo-ethyl}-amid- Naphthalin-2-sulfonat (6e), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 9.93 Ä, 8.75 Ä, 8.22 Ä, 7.43 Ä, 6.21 Ä,
4.42 Ä und 4.23 Ä aufweist.
HERSTELLVERFAHREN
Als Beispiel für ein bevorzugtes Herstellverfahren gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Darstellung des erfindungsgemäßen kristallinen Salzes 1-Piperidincarbonsäure- 4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-(1 R)- 1 -[(4-hydroxy-3,5-dimethyl- phenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester-(2R,3/?)-2,3-dihydroxy- butandioat (3d) näher beschrieben, umfassend die folgenden Schritte:
(a) Mischen der Base 1 -Piperidincarbonsäure-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-(1 R)- 1 -[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4- morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester mit einem ersten Lösungsmittel bei Raumtemperatur und anschließendes Erwärmen der gebildeten Suspension;
(b) Zugabe eines zweiten Lösungsmittels und anschließendes Erwärmen des Reaktionsgemisches;
(c) tropfenweise Zugabe einer konzentrierten Lösung aus (L)-(+)-Weinsäure in Wasser;
(d) langsame Abkühlung des Reaktionsgemisches, Abfiltrieren und Trocknen der gebildeten Kristalle.
Die Herstellung der als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindung 1-Piperidincarbon- säure-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-(1 R)- 1 -[(4-hydroxy-3,5-di- methylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester der Formel Il
ist in der internationalen Patentanmeldung PCT/EP2005/003094 beschrieben.
Als Lösungsmittel in Schritt (a) kommt erfindungsgemäß Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder eine Mischung aus diesen Lösungsmitteln in Betracht, wobei Ethanol oder Isopropanol oder eine 1 :1-Mischung aus Ethanol und Isopropanol erfindungsgemäß bevorzugt ist. Das Lösungsmittel in Schritt (a) wird in einer Menge von 2 bis 5 ml_/mmol eingesetzter Base, vorzugsweise in einer Menge von 3 bis 4 ml_/mmol eingesetzter Base, verwendet.
Die in Schritt (a) gebildete Suspension wird anschließend auf eine Temperatur von 50 bis 60°C erwärmt.
Als Lösungsmittel in Schritt (b) kommt erfindungsgemäß Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder eine Mischung aus diesen Lösungsmitteln in Betracht, wobei Ethanol oder Isopropanol oder eine 1 :1-Mischung aus Ethanol und Isopropanol erfindungsgemäß bevorzugt ist.
Das Lösungsmittel in Schritt (b) wird in einer Menge von 2 bis 5 imL/mmol eingesetzter Base, vorzugsweise in einer Menge von 3 bis 4 mL/mmol eingesetzter Base, zugegeben.
Das in Schritt (b) erhaltene Reaktionsgemisch wird anschließend auf eine Temperatur von 70 bis 80°C, vorzugsweise auf eine Temperatur von 74 bis 76°C, erwärmt.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird als Lösungsmittel in Schritt (a) Ethanol und als Lösungsmittel in Schritt (b) Isopropanol verwendet.
Als Lösungsmittel in Schritt (c) wird eine der eingesetzten Menge Weinsäure äquivalente Menge Wasser verwendet. Das Wasser wird in einer Menge von 0.9 bis 1.1 g/g eingesetzter Weinsäure, vorzugsweise in einer Menge von 1.0 g/g eingesetzter Weinsäure, verwendet.
Erfindungsgemäß weiter bevorzugt werden in Schritt (c) 0.9 eq bis 1.1 eq, vorzugsweise 1.0 eq der Säure eingesetzt, jeweils bezogen auf die Menge an eingesetzter Base.
Zur Beschleunigung des Kristallisationsvorganges kann die in Schritt (c) entstandene Lösung mit der gewünschten Form des Tartrats (3d) geimpft werden.
Entsprechende Herstellverfahren für jedes der voranstehend genannten Salze werden im nachfolgenden experimentellen Teil ausgeführt. Die beschriebenen Herstellverfahren sind auch industriell zur Herstellung großer Substanzmengen anwendbar.
Ein dritter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist aufgrund der pharmazeutischen Wirksamkeit der kristallinen Salze deren Verwendung als Arzneimittel.
INDIKATIONEN
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren somit zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne-, Cluster- Kopfschmerz sowie Spannungskopfschmerzen. Weiterhin beeinflussen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch die folgenden Erkrankungen positiv: Nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus ("NIDDM"), cardiovaskuläre Erkrankungen, Morphintoleranz, Clostridiumtoxin-bedingte Durchfallerkrankungen, Erkrankungen der Haut, insbesondere thermische und strahlenbedingte Hautschäden inklusive Sonnenbrand, Liehen, Prurigo, pruriginöse Toxidermien sowie schwerer Juckreiz, entzündliche Erkrankungen, z.B. entzündliche Gelenkerkrankungen (Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, neurogene Arthritis), generalisierter Weichteilrheumatismus (Fibromyalgie), neurogene Entzündungen der oralen Mucosa, entzündliche Lungenerkrankungen, allergische Rhinitis, Asthma, COPD, Erkrankungen, die mit einer überschießenden Gefäßerweiterung und dadurch bedingter verringerter Gewebedurchblutung einhergehen, z.B. Schock und Sepsis, chronische Schmerzerkrankungen, wie z.B. diabetische Neuro- pathien, durch Chemotherapien induzierte Neuropathien, HlV-induzierte Neuropathien, postherpetische Neuropathien durch Gewebetrauma induzierte Neuropathien, trigeminale Neuralgien, temporomandibuläre Dysfunktionen, CRPS (complex regional pain Syndrome), Rückenschmerzen, und viszerale Erkrankungen, bevorzugt irritable bowel Syndrome (IBS) und inflammatory bowel Syndrome. Darüber hinaus zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine lindernde Wirkung auf Schmerzzustände im allgemeinen.
Die Symptomatik menopausaler, durch Gefäßerweiterung und erhöhten Blutfluss verursachter Hitzewallungen östrogendefizienter Frauen sowie hormonbehandelter Prostatakarzinompatienten und Kastraten wird durch die CGRP-Antagonisten der vorliegenden Anwendung präventiv und akut-therapeutisch günstig beeinflusst, wobei sich dieser Therapieansatz vor der Hormonsubstitution durch Nebenwirkungsarmut auszeichnet.
Vorzugsweise eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Migräne- und Cluster-Kopfschmerz, zur Behandlung des irritable bowel Syndroms (IBS) und zur präventiven und akut-therapeutischen Behandlung von Hitzewallungen östrogendefizienter Frauen.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweck- mäßigerweise bei intravenöser oder subkutaner Gabe 0.0001 bis 3 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.01 bis 1 mg/kg Körpergewicht, und bei oraler, nasaler oder inhalativer Gabe 0.01 bis 10 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, jeweils ein- bis dreimal täglich.
Sofern die Behandlung mit CGRP-Antagonisten oder/und CGRP-Release-Hemmern in Ergänzung zu einer üblichen Hormonsubstitution erfolgt, empfiehlt sich eine Verringerung der vorstehend angegebenen Dosierungen, wobei die Dosierung dann 1/5 der vorstehend angegebenen Untergrenzen bis zu 1/1 der vorstehend angegebenen Obergrenzen betragen kann.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als wertvolle Hilfsmittel zur Erzeugung und Reinigung (Affinitätschromatographie) von Antikörpern sowie, nach geeigneter radioaktiver Markierung, beispielsweise durch Tritiierung geeigneter Vorstufen, beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit Trithium oder Ersatz von Halogenatomen durch Tritium, in RIA- und ELISA-Assays und als diagnostische bzw. analytische Hilfsmittel in der Neurotransmitter-Forschung.
KOMBINATIONEN
Als Kombinationspartner denkbare Wirkstoffklassen sind z.B. Antiemetica, Prokinetica, Neuroleptica, Antidepressiva, Neurokinin-Antagonisten, Anticonvulsiva, Histamin-H1- Rezeptorantagonisten, ß-Blocker, α-Agonisten und α-Antagonisten, Ergotalkaloiden, schwachen Analgetica, nichtsteroidalen Antiphlogistica, Corticosteroiden, Calcium-Antagonisten, 5-HT1B/iD-Agonisten oder andere Antimigränemitteln, die zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/- Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Dosieraerosole oder Zäpfchen eingearbeitet werden können.
Für die oben erwähnten Kombinationen kommen somit als weitere Wirksubstanzen beispielsweise die nicht-steroidalen Antiphlogistika Aceclofenac, Acemetacin, Acetylsalicylsäure, Acetaminophen (Paracetamol), Azathioprin, Diclofenac, Diflunisal, Fenbufen, Fenoprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indometacin, Ketoprofen, Leflunomid, Lornoxicam, Mefenaminsäure, Naproxen, Phenylbutazon, Piroxicam, Sulfasalazin, Zomepirac oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze sowie Meloxicam und andere selektive COX2- Inhibitoren, wie beispielsweise Rofecoxib, Valdecoxib, Parecoxib, Etoricoxib und Celecoxib, in Betracht sowie Substanzen, die frühere oder spätere Schritte in der Prostaglandin-Synthese inhibieren oder Prostaglandinrezeptor Antagonisten wie z.B. EP2-Rezeptor Antagonisten und I P-Rezeptor Antagonisten.
Weiterhin können Ergotamin, Dihydroergotamin, Metoclopramid, Domperidon, Diphen- hydramin, Cyclizin, Promethazin, Chlorpromazin, Vigabatrin, Timolol, Isomethepten, Pizotifen, Botox, Gabapentin, Pregabalin, Duloxetin, Topiramat, Riboflavin, Montelukast, Lisinopril, Micardis, Prochlorperazin, Dexamethason, Flunarizin, Dextropropoxyphen, Meperidin, Metoprolol, Propranolol, Nadolol, Atenolol, Clonidin, Indoramin, Carbamazepin, Phenytoin, Valproat, Amitryptilin, Imipramine, Venlafaxine, Lidocain oder Diltiazem und andere 5-HT1B/iD-Agonisten wie z.B. Almotriptan, Avitriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan und Zolmitriptan verwendet werden.
Außerdem können CGRP-Antagonisten mit Vanilloid-Rezeptor Antagonisten, wie z.B. VR- 1 Antagonisten, Glutamatrezeptor Antagonisten, wie z.B. mGlu5-Rezeptor Antagonisten, imGlui -Rezeptor Antagonisten, iGluδ-Rezeptor Antagonisten, AM PA-Rezeptor Antagonisten, Purinrezeptor Blockern, wie z.B. P2X3 Antagonisten, NO-Synthase Inhibitoren, wie z.B. iNOS Inhibitoren, Calciumkanal-Blockern, wie z.B. PQ-typ Blockern, N-Typ Blockern, Kaliumkanalöffnern, wie z.B. KCNQ Kanalöffnern, Natriumkanal Blockern, wie z.B. PN3 Kanal Blockern, NMDA-Rezeptor Antagonisten, Acid-sensing lonenkanal Antagonisten, wie z.B. ASIC3 Antagonisten, Bradykinin Rezeptor Antagonisten wie z.B. B1 -Rezeptor Antagonisten, Cannabinoid-Rezeptoren Agonisten, wie z.B. CB2-Agonisten, CB1-Ago- nisten, Somatostatin-Rezeptor Agonisten, wie z.B. sst2 Rezeptor Agonisten gegeben werden.
Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung, also beispielsweise 20 bis 100 mg Sumatriptan.
DARREICHUNGSFORMEN
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können entweder alleine oder gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen zur Behandlung von Migräne intravenös, subkutan, intramuskulär, intraartikulär, intrarektal, intranasal, durch Inhalation, topisch, transdermal oder oral erfolgen, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosolformulierungen geeignet sind. Die Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.
Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder Inhalationspulver oder -aerosole. Hierbei soll der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) jeweils im Bereich von 0.1 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0.5 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen, d.h. in Mengen die ausreichend sind, um den voranstehend angegebenen Dosierungsbereich zu erreichen.
Die orale Gabe kann in Form einer Tablette, als Pulver, als Pulver in einer Kapsel (z.B. Hartgelatinekapsel), als Lösung oder Suspension erfolgen. Im Fall einer inhalativen Gabe kann die Wirkstoffkombination als Pulver, als wässrige oder wässrig-ethanolische Lösung oder mittels einer Treibgasformulierung erfolgen.
Bevorzugt sind deshalb pharmazeutische Formulierungen gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehrerer der erfindungsgemäßen Verbindungen. Besonders bevorzugt ist es, wenn die Verbindungen der Formel I oral verabreicht werden, besonders bevorzugt ist es, wenn die Verabreichung ein oder zweimal täglich erfolgt. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calcium- carbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Algin- säure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die
Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein Geschmack verbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen. AIs Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuss- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker) Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.
Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mit verwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Ebenfalls bevorzugt ist es, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen inhalativ verab- reicht werden, besonders bevorzugt ist es, wenn die Verabreichung ein oder zweimal täglich erfolgt. Hierzu müssen die erfindungsgemäßen Verbindungen in inhalierbaren Darreichungsformen bereitgestellt werden. Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht, die gegebenenfalls im Gemisch mit gebräuchlichen physiologisch verträglichen Hilfsstoffen vorliegen.
EXPERIMENTELLER TEIL
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach prinzipiell bekannten Methoden hergestellt werden. Besonders bewährt haben sich die im "Handbook of Pharmaceutical Salts" (Eds. P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth, Wiley-VHC 2002) aufgeführten Methoden. Beispiel 1
1 -[4-Amino-3,5-dibrom-Λ/-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1 H)-oxo-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin-p-Toluolsulfonat (1a)
1.52 g (2.0 mmol) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-Λ/-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1 /-/)-oxo-1 ,3-benzo- diazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]-(D)-phenylalanyl]-4-(-1 -piperidinyl)-pipeιϊdin werden in 20 ml Ethanol bei 5O C suspendiert und portionsweise mit 380 mg (2.0 mmol) p-Toluol- sulfonsäure-monohydrat versetzt. Die Mischung wird auf 65°C erhitzt, wobei eine klare Lösung entsteht. Beim Abkühlen auf 50°C bildet sich ein weißer Niederschlag. Die Suspension wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Der Feststoff wird mit 3 ml Ethanol gewaschen und 12 Stunden bei 45°C getrocknet. Ausbeute: 1.41 g (76% der Theorie)
Beispiel 2
1 -[4-Amino-3,5-dibrom-Λ/-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1 H)-oxo-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)- 1 -piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin-Benzolsulfonat (1 b)
7.6 g (10.0 mmol) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-Λ/-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1 /-/)-oxo-1 ,3-benzo- diazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]-(D)-phenylalanyl]-4-(-1 -piperidinyl)-piperidin werden in 100 ml Ethanol bei 50°C suspendiert und portionsweise mit 1.6 g (10.0 mmol) Benzol- sulfonsäure versetzt. Nach Zugabe von 0.18 ml Wasser wird die Mischung auf 45°C abgekühlt und 8 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wird die Mischung 7 Tage bei 40°C gerührt, wobei sich ein Niederschlag bildet. Danach wird die gebildete Suspension 7 Tage bei 35°C, 7 Tage bei 30°C und 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit 15 ml Ethanol gewaschen und 12 Stunden bei 45°C getrocknet. Ausbeute: 5.08 g (55% der Theorie)
Beispiel 3
1 -[4-Amino-3,5-dibrom-Λ/-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1 H)-oxo-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)- 1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin-Maleinat (1c)
1.52 g (2.0 mmol) 1-[4-Amino-3,5-dibrom-/V-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1 H)-oxo-1 ,3-benzo- diazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]-(D)-phenylalanyl]-4-(-1 -piperidinyl)-piperidin werden in 20 ml Ethanol bei 60°C suspendiert und portionsweise mit 0.23 g (2.0 mmol) Maleinsäure versetzt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und 3 Tage gerührt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit 3 ml Ethanol gewaschen und 12 Stunden bei 45°C getrocknet. Ausbeute: 0.82 g (47% der Theorie)
Beispiel 4
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(/?)-1 -(4- amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo- ethylester-Dimaleinat (2a)
1.0 g (1.39 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbon- säure-(/?)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperi- din-1-yl]-2-oxo-ethylester werden in 10 ml Ethanol bei Raumtemperatur gelöst und mit 322 mg (2.78 mmol) Maleinsäure versetzt. Die Mischung wird auf 70°C erhitzt, wobei sich ein weißer Niederschlag bildet. Die Suspension wird über 8 Stunden auf Raumtemperatur abgekühlt und bei 5°C filtriert. Die isolierten Kristalle werden 12 Stunden bei 50°C getrocknet. Ausbeute: 1.08 g (82% der Theorie)
Beispiel 5
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 -(4-aιmi- no-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo- ethylester-Hydrobromid (2b)
0.5 g (0.69 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbon- säure-(/?)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperi- din-1-yl]-2-oxo-ethylester werden in 5 ml Ethanol bei Raumtemperatur gelöst und mit 78 μl Bromwasserstoffsäure (48%ig in Wasser) versetzt. Die Mischung wird auf 70°C erhitzt, wobei eine hellgelbe Lösung gebildet wird. Diese Lösung wird 3 Tage bei 50°C gerührt, wobei sich ein weißer Niederschlag bildet. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird der gebildete Feststoff abfiltriert und 12 Stunden bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 70 mg (13% der Theorie)
Beispiel 6
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(/?)-1 -(4- amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo- ethylester-Dihydrobromid (2c)
0.5 g 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(/?)-1 - (4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2- oxo-ethylester (chemische Reinheit: 85%, 0.59 mmol) werden in 5 ml Ethanol bei Raumtemperatur gelöst und mit 235 μl Bromwasserstoffsäure (30%ig in Eisessig) versetzt, wobei sofort ein weißer Niederschlag ausfällt. Die Suspension wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit wenig Ethanol verdünnt und filtriert. Der isolierte Feststoff wird 12 Stunden bei 70°C getrocknet. Ausbeute: 480 mg (92% der Theorie)
Beispiel 7
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(/?)-1 -(4- amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo- ethylester-Hydrochlorid (2d)
0.5 g (0.69 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbon- säure-(/?)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperi- din-1-yl]-2-oxo-ethylester werden in 5 ml Isopropanol bei Raumtemperatur gelöst. Nach Zugabe von 95.2 μl Salzsäure (12.4 mol/l in Ethanol) bildet sich spontan ein weißer Niederschlag. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und bei 70°C getrocknet. Ausbeute: 0.19 g (41 % der Theorie)
Beispiel 8
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(/?)-1 -(4- amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo- ethylester-Difumarat (2e)
2.5 g (2.95 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbon- säure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperi- din-1-yl]-2-oxo-ethylester werden in 25 ml Ethanol bei Raumtemperatur gelöst, mit 685 mg (5.9 mmol) Fumarsäure versetzt und auf 45°C erwärmt. Es bildet sich eine zähe Suspension, die durch Zugabe von 15 ml Ethanol verdünnt wird. Die Mischung wird auf 70°C erhitzt, wobei sich ein weißer Niederschlag bildet. Die gebildete Suspension wird mit weiteren 5 ml Ethanol verdünnt, auf 26°C abgekühlt und filtriert. Der isolierte Feststoff wird 12 Stunden bei 60°C getrocknet. Ausbeute: 2.49 g (89% der Theorie)
Beispiel 9
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(/?)-1 -(4- amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo- ethylester-Disuccinat (2f)
0.5 g (0.69 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbon- säure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperi- din-1-yl]-2-oxo-ethylester werden in 5 ml Isopropanol bei Raumtemperatur gelöst, mit 82 mg (0.69 mmol) Bernsteinsäure versetzt und auf 50°C erwärmt. Nach 18 Stunden bei 50°C hat sich ein weißer Niederschlag gebildet. Die Suspension wird auf 30°C abgekühlt, filtriert, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 0.24 g (36% der Theorie)
Beispiel 10
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 -(4- amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo- ethylester-Sulfat (2g)
0.5 g (0.69 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbon- säure-(/?)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperi- din-1-yl]-2-oxo-ethylester werden in 10 ml Methanol bei Raumtemperatur gelöst. Nach Zugabe von 100 μl Schwefelsäure (48%ig in Wasser) wird die Mischung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen von ca. 5 ml Methanol wird 1 ml terf-Butyl- methylether zugegeben, wobei sich ein Öl abscheidet. Nach Entfernung des überstehenden Lösungsmittels wird der Rückstand mit 5 ml Aceton versetzt, wobei die Kristallisation einsetzt. Der gebildete Niederschlag wird filtriert und 12 Stunden bei 30°C getrocknet. Ausbeute: 0.26 g (46% der Theorie)
Beispiel 11
1 -Piperidincarbonsäure-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-(1 R)- 1 -[(4- hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester- Hydrobromid (3a)
(11 a) Polymorph 1 ; Form B
0.5 g (0.79 mmol) 1-Piperidincarbonsäure-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodi- azepin-3-yl)-(1 /?)-1 -[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1 -piperi- dinyl]-2-oxoethylester werden bei Raumtemperatur in 5 ml Aceton suspendiert. Die gebil- dete Suspension wird auf 52°C erwärmt und mit 1.0 ml Ethanol versetzt, wobei eine klare Lösung entsteht. Nach Zugabe von 157 μl Bromwasserstoffsäure (30%ig in Eisessig) wird die Lösung über 5 Stunden auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösung wird mit 2.5 ml n-Butylacetat versetzt, wobei eine Trübung eintritt. Die gebildete Suspension wird für 20 Minuten auf 60°C erhitzt, anschließend auf 45°C abgekühlt und bei dieser Temperatur 12 Stunden gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Aceton gewaschen und 6 Stunden bei 80°C getrocknet. Ausbeute: 520 mg (92% der Theorie)
(1 1 b) Polymorph 2; Form A 0.5 g (0.79 mmol) 1-Piperidincarbonsäure-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodi- azepin-3-yl)-(1 R)- 1 -[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1 -piperi- dinyl]-2-oxoethylester werden in 5 ml n-Propanol bei Raumtemperatur suspendiert und auf 70°C erhitzt. Nach Zugabe von 157 μl Bromwasserstoffsäure (30%ig in Eisessig) wird die Mischung 1 Stunde bei 70°C und 20 Stunden bei 40 C gerührt. Anschließend wird die gebildete Suspension auf Raumtemperatur abgekühlt, 5 Stunden gerührt und filtriert. Der Rückstand wird 4 Stunden bei 80°C getrocknet. Ausbeute: 460 mg (72% der Theorie)
Beispiel 12
1 -Piperidincarbonsäure-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-(1 R)- 1 -[(4- hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester- Hydrochlorid (3b)
(12a) Polymorph 1 ; Form B
0.5 g (0.79 mmol) 1-Piperidincarbonsäure-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodi- azepin-3-yl)-(1 R)- 1 -[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1 -piperi- dinyl]-2-oxoethylester werden in 5 ml Isopropanol bei 70°C gelöst und mit 69.2 μl Salzsäure (11.4 mol/l in Ethanol) versetzt, wobei eine Trübung auftritt. Nach 1.5 Stunden bei 70°C werden zur Verdünnung der gebildeten Suspension 3 ml Isopropanol zugegeben. Die Mischung wird innerhalb von 2.5 Stunden stufenweise auf Raumtemperatur abge- kühlt, filtriert und 12 Stunden bei 55°C getrocknet. Zur kompletten Entfernung von Lösungsmittel wird der Feststoff weitere 6 Stunden bei 65°C und 5 Stunden bei 80°C getrocknet. Ausbeute: 470 mg (84% der Theorie)
(12b) Polymorph 2; Form A
0.5 g (0.79 mmol) 1-Piperidincarbonsäure-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodi- azepin-3-yl)-(1 R)- 1 -[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1 -piperi- dinyl]-2-oxoethylester werden in 5 ml Ethanol bei Raumtemperatur gelöst und mit 65.3 μl Salzsäure (37%ig in Wasser) versetzt. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wird tropfen- weise terf-Butylmethylether zugegeben, bis eine Trübung eintritt. Nach weiteren 2 Stunden bei Raumtemperatur wird der gebildete weiße Niederschlag abfiltriert, mit terf-Butyl- methylether gewaschen und 12 Stunden bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 370 mg (70% der Theorie)
Beispiel 13
1 -Piperidincarbonsäure-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-(1 R)- 1 -[(4- hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester- Phosphat (3c)
1.0 g (1.58 mmol) 1-Piperidincarbonsäure-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodi- azepin-3-yl)-(1 R)A -[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1 -piperi- dinyl]-2-oxoethylester werden in 8.9 ml siedendem Ethanol gelöst und mit einer Lösung von 106 μl Phosphorsäure (85%ig in Wasser) in 1.06 ml Ethanol versetzt. Die Mischung wird 2 Stunden bei 72°C gerührt, wobei sich eine weiße Suspension bildet. Nach Abkühlung wird die Suspension 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und 12 Stunden bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 520 mg (44% der Theorie)
Beispiel 14
1 -Piperidincarbonsäure-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-(1 R)- 1 -[(4- hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester- (2R,3R)-2,3-dihydroxybutandioat (3d)
T O
39.4 g (57.8 mmol, 93%ig)) 1-Piperidincarbonsäure-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-(1 R)- 1 -[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1 - piperidinyl]-2-oxoethylester werden in 197 ml Ethanol bei Raumtemperatur aufgenommen. Die Mischung wird auf 70°C erhitzt, wobei 197 ml Isopropanol zugegeben werden. Bei 75°C wird eine Lösung von 10.25 g (67.6 mmol) (L)-(+)-Weinsäure in 10.25 ml Wasser zugetropft. Nach Impfen mit dem gewünschten Polymorph wird die Mischung innerhalb von 4 Stunden 18°C abgekühlt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 38.8 g (84% der Theorie)
Beispiel 15 1 -Piperidincarbonsäure-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-(1 R)- 1 -[(4- hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester- (2S,3S)-2,3-dihydroxybutandioat (3e)
2.0 g (3.16 mmol) 1-Piperidincarbonsäure-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodi- azepin-3-yl)-(1 R)-1 -[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1 -piperi- dinyl]-2-oxoethylester werden in 15 ml siedendem Isopropanol gelöst. 479 mg (3.16 mmol) (D)-(-)-Weinsäure werden in 5 ml siedendem Isopropanol gelöst und heiß zur isopropanolischen Lösung der Base zugetropft. Die Mischung wird 1.5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, bis sich eine weiße Suspension gebildet hat. Nach Abkühlung wird die Suspension 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und 12 Stunden bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 2.1 g (81 % der Theorie)
Beispiel 16
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(/?)-1 -(4-hy- droxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-oxo-2-[4-(tetrahydro-pyran-4-yl)-piperazin-1-yl]-ethylester- Fumarat (4a)
0.25 g (0.39 mmol) 1-Piperidincarbonsäure-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzdi- azepin-3-yl)-(1 R)-1-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-tetrahydropyranyl)- 1-piperazinyl]-2-oxoethylester und 46.7 mg (0.39 mmol) Fumarsäure werden in 2.5 ml Ethanol und 4 Tropfen Wasser bei 70°C gelöst. Die Mischung wird über 12 Stunden auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei sich eine farblose Suspension bildet. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und 12 Stunden bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 170 mg (57% der Theorie)
Beispiel 17
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(/?)-1 -(4-hy- droxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-oxo-2-[4-(tetrahydro-pyran-4-yl)-piperazin-1-yl]-ethylester- Sulfat (4b)
0.25 g (0.39 mmol) 1-Piperidincarbonsäure-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzdi- azepin-3-yl)-(1 R)-1-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-tetrahydropyranyl)- 1-piperazinyl]-2-oxoethylester werden in 1.75 ml Isopropanol gelöst und auf 70°C erwärmt. 22.2 μl_ Schwefelsäure (95%ig in Wasser) werden bei dieser Temperatur zugegeben, wobei sich ein farbloser Niederschlag bildet. Die gebildete Suspension wird innerhalb von 2.5 Stunden auf Raumtemperatur abgekühlt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und 12 Stunden bei 45°C getrocknet. Ausbeute: 260 mg (90% der Theorie)
Beispiel 18 (S)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1 -[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 ■ yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion- Hydrochlorid-Pentahydrat (5a)
3.0 g (4.2 mmol) (S)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin- 1 -yl)-piperidin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]- butan-1 ,4-dion werden in 3 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von 4.2 ml Salzsäure (1 Mol/l in Wasser) in 22.8 ml Wasser versetzt. Die Mischung wird unter Rückfluss erhitzt und innerhalb von 12 Stunden auf Raumtemperatur abgekühlt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert und 12 Stunden bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 3.0 g (85% der Theorie)
Beispiel 19
(S)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1 -[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 - yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion- (2S,3S)-2,3-dihydroxybutandioat (5b)
0.5 g (0.7 mmol) (S)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin- 1 -yl)-piperidin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]- butan-1 ,4-dion und 209 mg (1.4 mmol) (D)-(-)-Weinsäure werden in 5 ml Wasser gelöst und unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wird die Lösung innerhalb von 12 Stunden auf Raumtemperatur abgekühlt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert und 12 Stunden bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 0.5 g (71 % der Theorie)
Beispiel 20
(S)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1 -[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 - yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion- Hydrobromid-Pentahydrat (5c)
2.0 g (2.6 mmol) (S)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin- 1 -yl)-piperidin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]- butan-1 ,4-dion werden in 20 ml Isopropanol gelöst und bei 50°C mit 0.6 ml Bromwasserstoffsäure (47%ig in Wasser) versetzt. Die Mischung wird innerhalb von 30 Minuten auf 4°C abgekühlt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit 5 ml kaltem Isopropanol gewaschen und 12 Stunden bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 1.94 g (83% der Theorie)
Beispiel 21
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(/?)-1 -(3,4-di- ethyl-benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo-ethyl}-amid-Dimaleinat (6a) .OH
0.5 g (0.76 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbon- säure-{(/?)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid und 88 mg (0.76 mmol) Maleinsäure werden in 10 ml Aceton suspendiert und unter Rückfluss erhitzt. Zu dieser Suspension wird 1 ml Methanol gegeben, wobei die Substanzen komplett in Lösung gehen. Nach Zugabe von weiteren 5 ml Aceton wird die Lösung 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der an der Glaswand gebildete Feststoff wird gelöst und weitere 10 ml Aceton werden zugegeben. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und 12 Stunden bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 20 mg (3% der Theorie)
Beispiel 22
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(/?)-1 -(3,4-di- ethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid-p-Toluol- sulfonat (6b)
0.2 g (0.30 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbon- säure-{(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid und 57.8 mg (0.30 mmol) p-Toluolsulfonsäure werden in 10 ml Aceton suspendiert und unter Rückfluss erhitzt. Zu dieser Suspension wird 1 ml Methanol gegeben, wobei die Substanz komplett in Lösung geht. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird der gebildete Feststoff abfiltriert, mit Aceton gewaschen und 12 Stunden bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 120 mg (47% der Theorie)
Beispiel 23
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(/?)-1 -(3,4-di- ethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid-Benzol- sulfonat (6c)
1.0 g (1.52 mmol) 4-(2-Oxo-1 , 2,4, 5-tetrahydro-1 , 3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbon- säure-{(/?)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid und 240 mg (1.52 mmol) Benzolsulfonsäure werden in 14 ml siedendem Isopropanol gelöst. Die Lösung wird 24 Stunden bei 50°C gerührt. Anschließend wird die Temperatur nach jeweils 8 Stunden um 5°C reduziert, wobei sich ein weißer Niederschlag bildet. Nach 3 Tagen und einer Endtemperatur von 25°C wird der gebildete Feststoff abfiltriert, mit 5 ml Isopropanol gewaschen und 12 Stunden bei 50°C getrocknet. Ausbeute: 580 mg (47% der Theorie)
Beispiel 24
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(/?)-1 -(3,4-di- ethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid-Naphthalin- 1 ,5-disulfonat (6d)
Eine Lösung von 1.427 g Naphthalin-1 ,5-disulfonsäure (4.95 mmol) in 70 ml Isopropanol wird zu 3.25 g (4.94 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin- 1 -carbonsäure-{(/?)-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]- 2-oxo-ethyl}-amid zugegeben und auf 80°C erhitzt. Die nun klare Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, in dem die Temperatur des Heizbades nach jeweils 6 Stunden um 5°C gesenkt wird. Die so gebildete Suspension wird filtriert, der isolierte Feststoff wird 12 Stunden bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 3.7 g (79% der Theorie)
Beispiel 25
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(/?)-1 -(3,4-di- ethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid-Naphthalin- 2-sulfonat (6e)
0.25 g (0.38 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbon- säure-{(/?)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid und 86.2 mg (0.38 mmol) Naphthalin-2-sulfonsäure-monohydrat werden in 5 ml Isopropanol suspendiert und unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird innerhalb von 6 Tagen in Schritten von 5°C auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Der isolierte Feststoff wird mit Isopropanol gewaschen und 12 Stunden bei 60°C getrocknet. Ausbeute: 150 mg (46% der Theorie)
KURZE BESCHREIBUNG DER ABBILDUNGEN
Figur 1 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 1-[4-Amino- 3,5-dibrom-Λ/-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1 H)-oxo-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]- carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin-p-Toluolsulfonat (1 a).
Figur 2 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 1-[4-Amino- 3,5-dibrom-Λ/-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1 /-/)-oxo-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]- carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin-Benzolsulfonat (1 b).
Figur 3 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 1-[4-Amino- 3,5-dibrom-Λ/-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1 H)-oxo-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]- carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin-Maleinat (1 c).
Figur 4 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 4-(2-Oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 -(4-amino-3-chlor- 5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester- Dimaleinat (2a).
Figur 5 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 4-(2-Oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 -(4-amino-3-chlor- 5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester- Hydrobromid (2b).
Figur 6 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 4-(2-Oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(/?)-1 -(4-amino-3-chlor- 5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester- Dihydrobromid (2c).
Figur 7 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 4-(2-Oxo-
1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 -(4-amino-3-chlor- 5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester- Hydrochlorid (2d).
Figur 8 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 4-(2-Oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(/?)-1 -(4-amino-3-chlor- 5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester- Difumarat (2e).
Figur 9 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 4-(2-Oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 -(4-amino-3-chlor- 5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester- Disuccinat (2f).
Figur 10 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 4-(2-Oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(/?)-1 -(4-amino-3-chlor- 5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester- Sulfat (2g).
Figur 1 1a zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 1 -Piperidin- carbonsäure-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-(1 R)- 1 -[(4-hydroxy- 3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester-Hydro- bromid (3a) - Polymorph 1.
Figur 1 1 b zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 1-Piperidin- carbonsäure-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-(1 R)-1 -[(4-hydroxy- 3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester-Hydro- bromid (3a) - Polymorph 2.
Figur 12a zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 1 -Piperidin- carbonsäure-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-(1 /?)-1 -[(4-hydroxy- 3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester-Hydro- chlorid (3b) - Polymorph 1. Figur 12b zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 1 -Piperidin- carbonsäure-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-(1 R)- 1 -[(4-hydroxy- 3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester-Hydro- Chlorid (3b) - Polymorph 2.
Figur 13 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 1-Piperidin- carbonsäure-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-(1 R)- 1 -[(4-hydroxy- 3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester-Phosphat (3c).
Figur 14 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 1-Piperidin- carbonsäure-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-(1 R)- 1 -[(4-hydroxy- 3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester-(2R,3R)- 2,3-dihydroxybutandioat (3d).
Figur 15 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 1-Piperidin- carbonsäure-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-(1 R)- 1 -[(4-hydroxy- 3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester-(2S,3S)- 2,3-dihydroxybutandioat (3e).
Figur 16 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 4-(2-Oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 -(4-hydroxy-3,5- dimethyl-benzyl)-2-oxo-2-[4-(tetrahydropyran-4-yl)-piperazin-1-yl]-ethylester-Fumarat (4a).
Figur 17 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 4-(2-Oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 -(4-hydroxy-3,5- dimethyl-benzyl)-2-oxo-2-[4-(tetrahydropyran-4-yl)-piperazin-1-yl]-ethylester-Sulfat (4b).
Figur 18 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung (S)-2-(4-Ami- no-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1 -[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-4-[4-(2- oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion-Hydrochlorid- Pentahydrat (5a). Figur 19 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung (S)-2-(4-Ami- no-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1 -[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-4-[4-(2- oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion-(2S,3S)-2,3- dihydroxybutandioat (5b).
Figur 20 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung (S)-2-(4-Ami- no-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1 -[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-4-[4-(2- oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion-Hydrobromid- Pentahydrat (5c).
Figur 21 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 4-(2-Oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(/?)-1 -(3,4-diethyl- benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo-ethyl}-amid-Dimaleinat (6a).
Figur 22 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 4-(2-Oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(/?)-1 -(3,4-diethyl- benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid-p-Toluolsulfonat (6b).
Figur 23 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 4-(2-Oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(/?)-1 -(3,4-diethyl- benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid-Benzolsulfonat (6c).
Figur 24 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 4-(2-Oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(/?)-1 -(3,4-diethyl- benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo-ethyl}-amid-Naphthalin-1 ,5- disulfonat (6d).
Figur 25 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 4-(2-Oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(/?)-1 -(3,4-diethyl- benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid-Naphthalin- 2-sulfonat (6e).

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Kristalline Verbindungen A der allgemeinen Formel I
in der
A1 Br, -CF3, -CH3 oder -C2H5,
A2 -NH2, -OH oder -C2H5,
A3 Br, Cl, -CH3 oder H,
X -CH2-, -NH- oder -O-,
Y1 N oder CH,
Y2 N oder CH und
Y3 -CH2-, -N(CH3)- oder -O- bedeuten,
und die in Form ihrer physiologisch verträglichen Salzen mit Säuren vorliegen, wobei die Säuren ausgewählt sind aus der Gruppe B bestehend aus Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfon- säure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, D-(-)-Weinsäure, L-(+)-Weinsäure,
Naphthalin-2-sulfonsäure und Naphthalin-1 ,5-disulfonsäure, sowie den Polymorphen, den entsprechenden Solvaten und Hydraten.
2. Kristalline Verbindungen A der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
und in Form ihrer physiologisch verträglichen Salzen mit Säuren B vorliegen, die ausgewählt sind aus Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumar- säure, D-(-)-Weinsäure, L-(+)-Weinsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure und Naphthalin-1 ,5-di- sulfonsäure, sowie den Polymorphen, den entsprechenden Solvaten und Hydraten.
3. Folgende kristalline Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :
(1a) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-Λ/-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1 H)-oxo-1 ,3-benzodiazepin- 3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin-p-Toluol- sulfonat,
(1 b) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-Λ/-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1 H)-oxo-1 ,3-benzodiazepin- 3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1 -piperidinyl)-piperidin-Benzol- sulfonat,
(1 c) 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-Λ/-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1 H)-oxo-1 ,3-benzodiazepin- 3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin-Maleinat,
(2a) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 ■ (4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin- 1-yl]-2-oxo-ethylester-Dimaleinat,
(2b) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(/?)-1 ■ (4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin- 1-yl]-2-oxo-ethylester-Hydrobromid, (2c) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 ■ (4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidiri- 1-yl]-2-oxo-ethylester-Dihydrobromid,
(2d) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 ■ (4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidiri- 1-yl]-2-oxo-ethylester-Hydrochlorid,
(2e) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 ■ (4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidiri- 1-yl]-2-oxo-ethylester-Difumarat,
(2f) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 ■ (4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidiri-
1-yl]-2-oxo-ethylester-Disuccinat,
(2g) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 ■
(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin- 1 -yl]-2-oxo-ethylester-Sulfat,
(3a) 1 -Piperidincarbonsäure-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-
(1 R)- 1 -[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1 -piperidinyl]- 2-oxoethylester-Hydrobromid,
(3b) 1 -Piperidincarbonsäure-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-
(1 R)-1 -[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1 -piperidinyl]- 2-oxoethylester-Hydrochlorid,
(3c) 1 -Piperidincarbonsäure-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-
(1 R)-1 -[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1 -piperidinyl]- 2-oxoethylester-Phosphat, (3d) 1 -Piperidincarbonsäure-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-
(1 R)- 1 -[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1 -piperidinyl]- 2-oxoethylester-(2R,3R)-2,3-dihydroxybutandioat,
(3e) 1 -Piperidincarbonsäure-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-
(1 R)- 1 -[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1 -piperidinyl]- 2-oxoethylester-(2S,3S)-2,3-dihydroxybutandioat,
(4a) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(/?)-1 - (4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-oxo-2-[4-(tetrahydropyran-4-yl)-piperazin-1-yl]- ethylester-Fumarat,
(4b) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(/?)-1 - (4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-oxo-2-[4-(tetrahydropyran-4-yl)-piperazin-1-yl]- ethylester-Sulfat,
(5a) (S)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1 -[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)- piperidin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]- butan-1 ,4-dion-Hydrochlorid-Pentahydrat,
(5b) (S)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1 -[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)- piperidin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]- butan-(2S,3S)-2,3-dihydroxybutandioat,
(5c) (S)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1 -[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)- piperidin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]- butan-1 ,4-dion-Hydrobromid-Pentahydrat,
(6a) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(/?)-1 - (3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo-ethyl}-amid-
Dimaleinat, (6b) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(/?)-1 - (3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid- p-Toluolsulfonat,
(6c) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(/?)-1 - (3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid- Benzolsulfonat,
(6d) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(/?)-1 - (3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo-ethyl}-amid-
Naphthalin-1 ,5-disulfonat und
(6e) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(/?)-1 - (3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid- Naphthalin-2-sulfonat,
deren Polymorphe, deren Solvate und deren Hydrate.
4. Die kristalline Verbindung (1a) gemäß Anspruch 3, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 180 ± 5°C.
5. Die kristalline Verbindung (1 b) gemäß Anspruch 3, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 183 ± 5°C.
6. Die kristalline Verbindung (1c) gemäß Anspruch 3, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von Tsmp = 191 ± 5°C.
7. Die kristalline Verbindung (2a) gemäß Anspruch 3, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 200 ± 5°C.
8. Die kristalline Verbindung (2b) gemäß Anspruch 3, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 238 ± 5°C.
9. Die kristalline Verbindung (2c) gemäß Anspruch 3, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 277 ± 5°C.
10. Die kristalline Verbindung (2e) gemäß Anspruch 3, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 218 ± 5°C.
1 1. Die kristalline Verbindung (2f) gemäß Anspruch 3, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 133 ± 5°C.
12. Die kristalline Verbindung (2g) gemäß Anspruch 3, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 165 ± 5°C.
13. Die kristalline Verbindung (3a) gemäß Anspruch 3, Polymorph 1 ), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 186 ± 5°C.
14. Die kristalline Verbindung (3a) gemäß Anspruch 3, Polymorph 2), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 170 ± 5°C.
15. Die kristalline Verbindung (3b) gemäß Anspruch 3, Polymorph 1 ), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 176 ± 5°C.
16. Die kristalline Verbindung (3b) gemäß Anspruch 2, Polymorph 2), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 174 ± 5°C.
17. Die kristalline Verbindung (3c) gemäß Anspruch 3, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 209 ± 5°C.
18. Die kristalline Verbindung (3d) gemäß Anspruch 3, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 195 ± 5°C.
19. Die kristalline Verbindung (3e) gemäß Anspruch 3, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 175 ± 5°C.
20. Die kristalline Verbindung (4a) gemäß Anspruch 3, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 222 ± 5°C.
21. Die kristalline Verbindung (4b) gemäß Anspruch 3, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 143 ± 5°C.
22. Die kristalline Verbindung (5a) gemäß Anspruch 3, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 136 ± 5°C.
23. Die kristalline Verbindung (5b) gemäß Anspruch 3, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 144 ± 5°C.
24. Die kristalline Verbindung (6a) gemäß Anspruch 3, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 165 ± 5°C.
25. Die kristalline Verbindung (6b) gemäß Anspruch 3, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 142 ± 5°C.
26. Die kristalline Verbindung (6c) gemäß Anspruch 3, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 199 ± 5°C.
27. Die kristalline Verbindung (6d) gemäß Anspruch 3, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 204 ± 5°C.
28. Die kristalline Verbindung (6e) gemäß Anspruch 3, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 172 ± 5°C.
29. Kristallines 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-Λ/-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1 H)-oxo-1 ,3-benzo- diazepin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin-p-Toluol- sulfonat (1a), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 19.49 Ä, 12.16 Ä, 6.46 Ä, 6.08 Ä, 5.4 Ä, 5.17 Ä und 3.82 Ä aufweist.
30. Kristallines 1 -[4-Amino-3,5-dibrom-Λ/-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1 H)-oxo-1 ,3-benzo- diazepin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin-Benzol- sulfonat (1 b), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 17.6 Ä, 12.29 Ä, 7.24 Ä, 5.84 Ä und 5.34 Ä aufweist.
31. Kristallines 1-[4-Amino-3,5-dibrom-Λ/-[[4-(2,3,4,5-tetrahydro-2(1 /-/)-oxo-1 ,3-benzo- diazepin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-phenylalanyl]-4-(1-piperidinyl)-piperidin-Maleinat (1c), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 16.14 Ä, 11.7 Ä, 6.3 Ä, 5.04 Ä, 4.61 Ä, 4.43 Ä, 4.03 Ä und 3.8 Ä aufweist.
32. Kristallines 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbon- säure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperi- din-1-yl]-2-oxo-ethylester-Dimaleinat (2a), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 7.92 Ä, 5.45 Ä, 5.29 Ä, 4.99 Ä, 4.66 Ä und 4.45 Ä aufweist.
33. Kristallines 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbon- säure-(/?)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperi- din-1-yl]-2-oxo-ethylester-Hydrobromid (2b), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 4.71 Ä, 4.49 Ä, 4.39 Ä, 3.77 Ä, 3.71 Ä und 3.45 Ä aufweist.
34. Kristallines 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbon- säure-(/?)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperi- din-1-yl]-2-oxo-ethylester-Dihydrobromid (2c), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 21.69 Ä, 5.81 Ä, 4.74 Ä, 4.63 Ä, 4.15 Ä und 3.78 Ä aufweist.
35. Kristallines 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbon- säure-(/?)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperi- din-1-yl]-2-oxo-ethylester-Hydrochlorid (2d), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 7.59 Ä, 5.78 Ä, 4.95 Ä, 4.69 Ä, 4.59 Ä, 4.12 Ä und 3.73 Ä aufweist.
36. Kristallines 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbon- säure-(/?)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperi- din-1-yl]-2-oxo-ethylester-Difumarat (2e), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgen- pulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 8.16 Ä, 6.29 Ä, 5.21 Ä, 4.63 Ä, 4.37 Ä und 3.72 Ä aufweist.
37. Kristallines 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbon- säure-(/?)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperi- din-1-yl]-2-oxo-ethylester-Disuccinat (2f), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgen- pulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 8.18 Ä, 6.46 Ä, 5.26 Ä, 5.18 Ä, 4.61 Ä und 4.32 Ä aufweist.
38. Kristallines 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbon- säure-(/?)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperi- din-1-yl]-2-oxo-ethylester-Sulfat (2g), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgen- pulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 5.98 Ä, 5.78 Ä, 5.37 Ä, 4.24 Ä und 4.02 Ä aufweist.
39. Kristallines 1 -Piperidincarbonsäure-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzdi- azepin-3-yl)-(1 R)- 1 -[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1 -piperi- dinyl]-2-oxoethylester-Hydrobromid (3a, Polymorph 1 ), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 7.86 Ä, 6.18 Ä, 5.81 Ä, 4.66 Ä und 4.06 Ä aufweist.
40. Kristallines 1 -Piperidincarbonsäure-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzdi- azepin-3-yl)-(1 R)- 1 -[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1 -piperi- dinyl]-2-oxoethylester-Hydrobromid (3a, Polymorph 2), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 25.99 Ä, 7.73 Ä, 7.10 Ä, 6.05 Ä, 5.89 Ä, 4.28 Ä und 3.92 Ä aufweist.
41. Kristallines 1-Piperidincarbonsäure-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzdi- azepin-3-yl)-(1 R)- 1 -[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1 -piperi- dinyl]-2-oxoethylester-Hydrochlorid (3b, Polymorph 1 ), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 7.68 Ä, 6.15 Ä, 5.79 Ä, 4.64 Ä, 4.15 Ä und 4.03 Ä aufweist.
42. Kristallines 1 -Piperidincarbonsäure-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzdi- azepin-3-yl)-(1 R)- 1 -[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1 -piperi- dinyl]-2-oxoethylester-Hydrochlorid (3b, Polymorph 2), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 7.74 Ä, 7.13 Ä, 6.00 Ä, 5.88 Ä und 4.22 Ä aufweist.
43. Kristallines 1 -Piperidincarbonsäure-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzdi- azepin-3-yl)-(1 R)- 1 -[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1 -piperi- dinyl]-2-oxoethylester-Phosphat (3c), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 8.90 Ä, 5.53 Ä, 5.15 Ä, 4.83 Ä und 4.63 Ä aufweist.
44. Kristallines 1 -Piperidincarbonsäure-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzdi- azepin-3-yl)-(1 R)- 1 -[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1 -piperi- dinyl]-2-oxoethylester-(2R,3R)-2,3-dihydroxybutandioat (3d), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 10.02 Ä, 8.90 Ä, 5.54 Ä, 5.20 Ä, 4.88 Ä und 4.67 Ä aufweist.
45. Kristallines 1-Piperidincarbonsäure-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzdi- azepin-3-yl)-(1 R)- 1 -[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1 -piperi- dinyl]-2-oxoethylester-(2S,3S)-2,3-dihydroxybutandioat (3e), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 8.97 Ä, 5.57 Ä, 5.17 Ä, 4.87 Ä und 4.65 Ä aufweist.
46. Kristallines 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbon- säure-(R)-1-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-oxo-2-[4-(tetrahydropyran-4-yl)-piperazin- 1-yl]-ethylester-Fumarat (4a), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdia- gramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 9.01Ä, 6.30Ä, 5.26 Ä, 5.07 Ä, 4.72 Ä und 4.52 Ä aufweist.
47. Kristallines 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbon- säure-(/?)-1-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-oxo-2-[4-(tetrahydropyran-4-yl)-piperazin- 1-yl]-ethylester-Sulfat (4b), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 12.79 Ä, 10.80 Ä, 5.23 Ä, 4.65 Ä und 4.18 Ä aufweist.
48. Kristallines (S)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1-[4-(4-methyl-pipera- zin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin- 1-yl]-butan-1 ,4-dion-Hydrochlorid-Pentahydrat (5a), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 7.29 Ä, 7.2 Ä, 5.84 Ä, 4.42 Ä und 4.1 1 Ä aufweist.
49. Kristallines (S)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1 -[4-(4-methyl-pipera- zin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin- 1-yl]-butan-(2S,3S)-2,3-dihydroxybutandioat (5b), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 10.21 Ä, 5.67 Ä, 4.7 Ä, 4.51 Ä und 4.14 Ä aufweist.
50. Kristallines (S)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1 -[4-(4-methyl-pipera- zin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin- 1-yl]-butan-1 ,4-dion-Hydrobromid-Pentahydrat (5c), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 7.22 Ä, 5.83 Ä, 4.65 Ä, 4.52 Ä, 4.12 Ä und 3.75 Ä aufweist.
51. Kristallines 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbon- säure-{(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid-Dimaleinat (6a), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 21.21 Ä, 9.99 Ä, 5.52 Ä, 5.33 Ä, 4.81 Ä und 3.99 Ä aufweist.
52. Kristallines 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbon- säure-{(/?)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid-p-Toluolsulfonat (6b), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 25.57 Ä, 8.59 Ä, 7.61 Ä, 7.04 Ä, 6.19 Ä und 5.25 Ä aufweist.
53. Kristallines 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbon- säure-{(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid-Benzolsulfonat (6c), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 10.53 Ä, 6.68 Ä, 5.87 Ä, 5.10 Ä und 5.00 Ä aufweist.
54. Kristallines 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbon- säure-{(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid-Naphthalin-1 ,5-disulfonat (6d), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 8.47 Ä, 7.15 Ä, 6.95 Ä, 5.29 Ä, 4.41 Ä, 4.07 Ä und 3.47 Ä aufweist.
55. Kristallines 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbon- säure-{(/?)-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo-ethyl}- amid-Naphthalin-2-sulfonat (6e), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 9.93 Ä, 8.75 Ä, 8.22 Ä, 7.43 Ä, 6.21 Ä, 4.42 Ä und 4.23 Ä aufweist.
56. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 55 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
57. Verwendung der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 55 zur Herstellung eines Arzneimittels zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne- und Cluster-Kopfschmerz sowie Spannungskopfschmerzen, zur Behandlung von nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus ("NIDDM"), cardiovaskulären Erkrankungen, Morphintoleranz, Clostridiumtoxin- bedingten Durchfallerkrankungen, Erkrankungen der Haut, insbesondere thermischen und strahlenbedingten Hautschäden inklusive Sonnenbrand, Liehen, Prurigo, pruriginösen Toxidermien sowie schwerem Juckreiz, entzündlichen Erkrankungen, z.B. entzündlichen Gelenkerkrankungen (Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, neurogene Arthritis), generalisiertem Weichteilrheumatismus (Fibromyalgie), neurogenen Entzündungen der oralen Mucosa, entzündlichen Lungenerkrankungen, allergischer Rhinitis, Asthma, COPD, zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer überschießenden Gefäßerweiterung und dadurch bedingter verringerter Gewebedurchblutung einhergehen, z.B. Schock und Sepsis, chronischen Schmerzerkrankungen, wie z.B. diabetischer Neuropathien, durch Chemotherapien induzierter Neuropathien, HlV-induzierter Neuropathien, postherpetischer Neuropathien, durch Gewebetrauma induzierter Neuropathien, trigeminaler Neuralgien, temporomandibulären Dysfunktionen, CRPS (complex regional pain Syndrome), Rückenschmerzen sowie zur Behandlung von viszeralen Erkrankungen, bevorzugt irritable bowel Syndrome (IBS) und inflammatory bowel Syndrome, oder zur präventiven und akut-therapeutischen Behandlung der Symptomatik menopausaler, durch Gefäßerweiterung und erhöhten Blutfluss verursachter Hitzewallungen östrogendefizienter Frauen sowie hormonbehandelter Prostatakarzinompatienten und Kastraten.
58. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 55 zur Herstellung eines Arzneimittels zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Migräne- und Cluster-Kopfschmerz.
59. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 55 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des irritable bowel Syndroms (IBS).
60. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 55 zur
Herstellung eines Arzneimittels zur präventiven und akut-therapeutischen Behandlung von Hitzewallungen östrogendefizienter Frauen.
61. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Weg eine Verbindung nach einem der
Ansprüche 1 bis 55 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
62. Verfahren zur Herstellung des kristallinen Salzes 1-Piperidincarbonsäure- 4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-(1 R)- 1 -[(4-hydroxy-3,5-di- methylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester-(2R,3/?)-2,3- dihydroxybutandioat (3d), umfassend die folgenden Schritte:
(a) Mischen der Base 1 -Piperidincarbonsäure-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-(1 /?)-1-[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4- morpholinyl)-1-piperidinyl]-2-oxoethylester mit einem ersten Lösungsmittel bei Raumtemperatur und anschließendes Erwärmen der gebildeten Suspension;
(b) Zugabe eines zweiten Lösungsmittels und anschließendes Erwärmen des Reaktionsgemisches;
(c) tropfenweise Zugabe einer konzentrierten Lösung aus (L)-(+)-Weinsäure in Wasser;
(d) langsame Abkühlung des Reaktionsgemisches, Abfiltrieren und Trocknen der gebildeten Kristalle.
63. Verfahren gemäß Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel in Schritt (a) Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder eine Mischung aus diesen Lösungsmitteln verwendet wird.
64. Verfahren gemäß Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel in Schritt (a) Ethanol oder Isopropanol oder eine 1 :1-Mischung aus Ethanol und
Isopropanol verwendet wird.
65. Verfahren gemäß Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel in Schritt (a) in einer Menge von 2 bis 5 mL/mmol eingesetzter Base verwendet wird.
66. Verfahren gemäß Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel in Schritt (a) in einer Menge von 3 bis 4 mL/mmol eingesetzter Base verwendet wird.
67. Verfahren gemäß Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet, dass die in Schritt (a) gebildete Suspension anschließend auf eine Temperatur von 50 bis 60°C erwärmt wird.
68. Verfahren gemäß Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel in Schritt (b) Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder eine Mischung aus diesen
Lösungsmitteln verwendet wird.
69. Verfahren gemäß Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel in Schritt (b) Ethanol oder Isopropanol oder eine 1 :1-Mischung aus Ethanol und Isopropanol verwendet wird.
70. Verfahren gemäß Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel in Schritt (b) in einer Menge von 2 bis 5 imL/mmol eingesetzter Base verwendet wird.
71. Verfahren gemäß Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel in Schritt (b) in einer Menge von 3 bis 4 mL/mmol eingesetzter Base verwendet wird.
72. Verfahren gemäß Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet, dass das in Schritt (b) erhaltene Reaktionsgemisch anschließend auf eine Temperatur von 70 bis 80°C erwärmt wird.
73. Verfahren gemäß Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet, dass das in Schritt (b) erhaltene Reaktionsgemisch anschließend auf eine Temperatur von 74 bis 76°C erwärmt wird.
74. Verfahren gemäß Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel in Schritt (a) Ethanol und als Lösungsmittel in Schritt (b) Isopropanol verwendet wird.
75. Verfahren gemäß Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt (c) eine der eingesetzten Menge Weinsäure äquivalente Menge Wasser verwendet wird.
76. Verfahren gemäß Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt (c) das Wasser in einer Menge von 0.9 bis 1.1 g/g eingesetzter Weinsäure verwendet wird.
77. Verfahren gemäß Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt (c) das Wasser in einer Menge von 1.0 g/g eingesetzter Weinsäure verwendet wird.
78. Kristallines 1 -Piperidincarbonsäure-4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzdi- azepin-3-yl)-(1 R)- 1 -[(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-[4-(4-morpholinyl)-1 -piperi- dinyl]-2-oxoethylester-(2R,3R)-2,3-dihydroxybutandioat, hergestellt nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 62 bis 77.
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