DE60112725T2 - Phenoxyalkylaminderivate als agonisten des opioid-delta rezeptors - Google Patents

Phenoxyalkylaminderivate als agonisten des opioid-delta rezeptors Download PDF

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Description

  • Technischer Bereich
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Phenoxyalkylamin-Derivate, die eine Affinität für den Opiat-δ-Rezeptor aufweisen und nützlich im medizinischen Bereich sind, und betrifft Medikamente, die besagte Verbindungen als einen aktiven Bestandteil enthalten.
  • Technischer Hintergrund
  • Opiatrezeptoren werden vorwiegend in drei Typen eingeteilt, d.h. μ, δ und κ im Hinblick auf ihre Unterschiede bei den pharmakologischen Wirkungen. Auf der Grundlage der Entdeckung eines endogenen Opioidpeptides 1970 wurden bei Studien über ihren Wirkmechanismus einige Fortschritte erzielt. 1990 haben Studien über Opiatrezeptorstrukturen auf der Basis genetischer Analysen Fortschritte gemacht, und ihr Wirkmechanismus wurde mittels der Molekularbiologie verdeutlicht. Ebenso wurden zum δ-Rezeptor, basierend auf dem Erfolg der Klonierung des δ-Rezeptors durch Evans, Kieffer et al. 1992, mit Hilfe der Molekularbiologie in medizinischen und pharmazeutischen Bereichen viele Studien energisch durchgeführt.
  • Obwohl die Funktionen höherer Ordnung der Opiat-δ-Rezeptoren bisher noch nicht erfolgreich aufgeklärt worden sind, schließen diejenigen Funktionen, über die bereits berichtet wurde, ein, dass ein Opiat-δ-Rezeptoragonist eine analgetische Aktivität zeigt (D. E. Moulin et al., Pain, 1985, 23, 213) und dass der Opiat-δ-Rezeptor-Agonist auf die durch einen Opiat-μ-Rezeptoragonisten und einen Opiat-κ-Rezeptoragonisten hervorgerufenen Nebenwirkungen eine verringernde Wirkung ausübt (Gallingan et al., J. Pharm. Exp. Ther. 1984, 229, 641). Da bekannt ist, dass der Opiat-δ-Rezeptor in den zentralen und peripheren Nervensystemen breit verteilt vorliegt und angenommen wird, dass er eine große Vielzahl an Funktionen aufweist, kann die Entdeckung wirksamer und selektiver Opiat-δ-Rezeptorliganden in großem Maße zu therapeutischen Behandlungen von Krank heiten des zentralen Nervensystems, einschließlich der Schizophrenie, einer Depression, einer Zerebralapoplexie, einer Epilepsie, der Alzheimer-Krankheit oder der Parkinson-Krankheit sowie von Krankheiten des peripheren Nervensystems einschließlich Schmerzen beitragen (Exp. Opin. ther. Patents, 1999, 9, 353).
  • Über Verbindungen, die mit der allgemeinen Formel (I) der vorliegenden Erfindung verwandt sind, wird in J. Med. Chem. 1994, 37, 2125, WO93/15062, WO96/36620, WO97/10230, WO98/28270, WO98/28275 u.ä. berichtet. Die in J. Med. Chem. 1994, 37, 2125 und WO93/15062 beschriebenen Verbindungen besitzen eine sehr hohe Affinität für δ-Rezeptoren. Diese Verbindungen sind klinisch jedoch nicht verwendet worden, da ihre Herstellung aufgrund der drei Asymmetriezentren, die anhand ihrer chemischen Formeln ersichtlich sind, schwierig ist und sie eine schlechte Pharmakokinetik aufweisen. Über Derivate, die eine Struktur ohne Asymmetriezentrum aufweisen, wird in WO96/36620, WO97/10230, WO98/28270, WO98/28275 u.ä. berichtet. Ihre Affinitäten für den δ-Rezeptor sind jedoch in einer nicht wünschenswerten Weise verringert im Vergleich zu den oben beschriebenen Verbindungen. Daher wurde von keiner Verbindung berichtet, die eine Struktur ohne Asymmetriezentrum und eine hohe Affinität für den δ-Rezeptor aufweist.
  • Darüber hinaus ist die Piperidinstruktur einschließlich R4, R5 und R6 der allgemeinen Formel (I) der vorliegenden Erfindung bereits bekannt. Es wurde jedoch von keiner Verbindung berichtet, die diese Teilstruktur und eine hohe Affinität für den δ-Rezeptor aufweist.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Ein Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine Substanz mit einer Affinität für den Opiat-δ-Rezeptor bereitzustellen, insbesondere effektive und selektive Opiat-δ-Rezeptor-Liganden bereitzustellen. Ein weiteres Ziel besteht darin, ein Medikament bereitzustellen, das nützlich zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems und Krankheiten des peripheren Nervensystems ist.
  • In der Beschreibung bedeutet der Ausdruck „Opiat-δ-Rezeptorligand" eine Verbindung, die eine Fähigkeit aufweist, an einen Opiat-δ-Rezeptor zu binden, und schließt umfassend einen Agonisten, einen Antagonisten, einen partiellen Agonisten und einen inversen Agonisten für einen Opiat-δ-Rezeptor ein.
  • Um das oben beschriebene Ziel zu erreichen, haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung eine Vielzahl von Verbindungen untersucht. Als ein Ergebnis fanden sie heraus, dass Verbindungen, die durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellt werden, eine hohe Affinität für den Opiat-δ-Rezeptor aufwiesen, und erzielten die vorliegende Erfindung.
  • Die vorliegende Erfindung stellt daher Verbindungen bereit, die durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellt werden:
    Figure 00030001
    [in der Formel repräsentiert X die folgende Gruppe (II), (III), (IV), (V) oder (VI),
    Figure 00030002
    stellt „A" eine gesättigte oder ungesättigte sechsgliedrige carbocyclische Gruppe, bei der es sich um einen Benzolring oder einen Cyclohexanring handelt, oder eine heterocyclische Gruppe, bei der es sich um einen Furanring handelt, dar,
    repräsentiert „B" -CH2-, -CHOH-, -(C=O)-, -CH2CH2- oder eine Einfachbindung,
    stellt „n" 0, 1 oder 2 dar,
    repräsentiert R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C2-6-Alkenyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C1-6-Alkoxy-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Hydroxy-Gruppe, eine Cyano-Gruppe, eine Amino-Gruppe, eine N,N-Di(C1-6-alkyl)amino-Gruppe, eine N,N-Di(substituiertes C1-6)alkylamino-Gruppe, eine Nitro-Gruppe, eine Carbamoyl-Gruppe, eine N,N-Di(C1-6-alkyl)carbamoyl-Gruppe, eine N,N-Di(substituiertes C1-6-alkyl)carbamoyl-Gruppe, eine Carboxyl-Gruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonyl-Gruppe, die substituiert sein kann, oder eine C1-6-Alkylcarbonyl-Gruppe, die substituiert sein kann,
    R2, R3, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 und R14 stellen jeder unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die substituiert sein kann, oder eine C2-6-Alkenyl-Gruppe, die substituiert sein kann, dar,
    repräsentiert R4 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C2-6-Alkenyl-Gruppe, die substituiert sein kann, oder eine C1-6-Alkoxy-Gruppe, die substituiert sein kann,
    stellt R5 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C2-6-Alkenyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C1-6-Alkoxy-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Hydroxy-Gruppe, eine Cyano-Gruppe, eine Amino-Gruppe, eine N,N-Di(C1-6-alkyl)amino-Gruppe, eine N,N-Di(substituiertes C1-6-alkyl)amino-Gruppe, eine Carbamoyl-Gruppe, eine N,N-Di(C1-6-alkyl)carbamoyl-Gruppe, eine N,N-Di(substituiertes C1-6-alkyl)carbamoyl-Gruppe, eine Carboxyl-Gruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonyl-Gruppe, die substituiert sein kann, oder eine C1-6-Alkylcarbonyl-Gruppe, die substituiert sein kann, dar,
    repräsentiert R6 eine gesättigte oder ungesättigte monocyclische oder bicyclische carbocyclische Gruppe, eine gesättigte oder ungesättigte monocyclische oder bicyclische heterocyclische Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome enthält, oder eine N-(C1-6-Alkyl)carbonyl-N-(substituiertes oder unsubstiuiertes phenyl)amino-Gruppe, und
    können R5 und R6, R7 und R8, R9 und R10 und R11 und R12 aneinander binden, um eine cyclische Struktur auszubilden] oder Salze derselben.
  • Darüber hinaus stellt die vorliegende Erfindung Medikamente bereit, die eine Substanz enthalten, die aus den durch die allgemeine Formel (I) dargestellten Verbindungen und pharmakologisch akzeptabler Salze derselben bestehen. Die bevorzugten Medikamente bestehen aus einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die die oben beschriebene Substanz und ein Additiv für pharmazeutische Zubereitungen enthält. Diese Medikamente sind nützlich zur präventiven Behandlung und/oder therapeutischen Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems oder Krankheiten des peripheren Nervensystems.
  • Die vorliegende Erfindung stellt zudem einen Opiat-δ-Rezeptorliganden bereit, der eine Substanz enthält, die aus den durch die allgemeine Formel (I) dargestellten Verbindungen und pharmakologisch akzeptablen Salzen derselben besteht.
  • Des Weiteren stellt die vorliegende Erfindung noch die Verwendung von Substanzen bereit, die aus den durch die allgemeine Formel (I) dargestellten Verbindungen und pharmakologisch akzeptablen Salze derselben bestehen, zur Herstellung von Medikamenten bereit sowie Verfahren zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems oder Krankheiten des peripheren Nervensystems, die einen Schritt der Verabreichung einer präventiv oder therapeutisch wirksamen Menge einer Substanz umfassen, die aus den durch die allgemeine Formel (I) dargestellten Verbindungen und pharmakologisch akzeptablen Salze derselben besteht, an ein Säugetier einschließlich dem Menschen.
  • Beste Weise zur Durchführung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung wird im Detail erläutert werden. Die vollständige Offenbarung der japanischen Patentanmeldung Nr. 2000-470791 (eingereicht am 18. Februar 2000) werden durch Bezugnahme in die Offenbarung der Beschreibung mit aufgenommen.
  • Neue Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden detaillierter erläutert werden.
  • In der Beschreibung bedeuten eine „C1-6-Alkyl-Gruppe" oder eine „C1-6-Alkoxy-Gruppe" als Substituent oder eine „C1-6-Alkyl-Gruppe" oder eine „C1-6-Alkoxy-Gruppe", die einen Teil eines Substituenten ausbilden, eine Alkyl- oder -Alkoxy-Gruppe in gerader oder verzweigter Kette, cyclischer Form oder einer Kombination derselben mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele derselben schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, Cyclopentyl, n-Hexyl, Cyclohexyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, Cyclopropoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, s-Butoxy, t-Butoxy u.ä. ein. In ähnlicher Weise bedeutet eine „C2-6-Alkenyl-Gruppe" als Substituent eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkenyl-Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, und Beispiele derselben schließen eine Vinyl-Gruppe, eine Allyl-Gruppe u.ä. ein. In einer Gruppe, die einen Alkenylanteil enthält, ist die Anzahl der Doppelbindungen, die in dem Alkenylanteil enthalten sind, nicht besonders eingeschränkt, und eine in dem Alkenylanteil enthaltene Doppelbindung kann entweder in Z- oder E-Konfiguration vorliegen.
  • Der Ausdruck „Halogenatom" bedeutet ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom, es sei denn er ist auf andere Weise ausdrücklich erwähnt.
  • Der Ausdruck „Heteroatom" bedeutet ein Heteroatom wie ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom, vorzugsweise ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom. Ein „heterocyclischer Ring" kann zwei oder mehr Heteroatome als ringbildende Atome enthalten. In derartigen Verbindungen können die zwei oder mehr Heteroatome gleich oder voneinander verschieden sein. Eine heterocyclische Gruppe bedeutet einen Rest eines heterocyclischen Rings, der erhalten wird, indem ein oder mehr Wasserstoffatome, die an den ringbildenden Atomen binden, entfernt werden.
  • In der Formel (I) können R7 und R8 in der Gruppe (II), R9 und R10 in der Gruppe (III) und R11 und R12 in der Gruppe (IV), wobei es sich um Gruppen handelt, die durch X dargestellt sind, unabhängig voneinander aneinander binden, um eine cyclische Struktur auszubilden. Besagte cyclische Struktur ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aziridin, Azitidin, Pyrrolidin oder Piperidin. In einem Teil dieser Ringe kann eine ungesättigte Bindung vorliegen.
  • Darüber hinaus stellen R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 und R14 vorzugsweise in den durch X repräsentierten Gruppen (II), (III), (IV), (V) oder (VI) unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkyl-Gruppe dar, oder R7 und R8 binden vorzugsweise aneinander, um Pyrrolidin oder Piperidin darzustellen. Bei der Gruppe, die durch X dargestellt wird, handelt es sich vorzugsweise um Gruppe (II).
  • Die durch „n" repräsentierte ganze Zahl stellt vorzugsweise 0 dar.
  • Darüber hinaus können die an A angrenzenden X oder B an jeder geeigneten Position vorliegen, bei A handelt es sich vorzugsweise um Benzol.
  • Darüber hinaus können diese sechsgliedrigen carbocyclischen Gruppen oder heterocyclischen Gruppen einen oder mehrere Substituenten aufweisen, wobei besagte Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einer C1-6-Alkyl-Gruppe, wie einer Methyl-Gruppe, einer C1-6-Alkoxy-Gruppe, wie einer Methoxy-Gruppe, einer C2-6-Alkenyl-Gruppe, wie einer Allyl-Gruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxy-Gruppe, einer Cyano-Gruppe, einer Amino-Gruppe, einer N,N-Di(C1-6-alkyl)amino-Gruppe, einer N,N-Di(substituiertes C1-6-alkyl)amino-Gruppe, einer Nitro-Gruppe, einer Carbamoyl-Gruppe, einer N,N-Di(C1-6-alkyl)carbamoyl-Gruppe, wie einer N,N-Dimethylcarbamoyl-Gruppe, einer N,N- Di(substituiertes C1-6-alkyl)carbamoyl-Gruppe, einer Carboxyl-Gruppe, einer C1-6-Alkoxycarbonyl-Gruppe, die substituiert sein kann, wie einer Methoxycarbonyl-Gruppe, einer C1-6-Alkylcarbonyl-Gruppe, die substituiert sein kann, wie einer Acetyl-Gruppe u.ä. Wenn die Verbindungen zwei oder mehr Substituenten aufweisen, können die Substituenten gleich oder voneinander verschieden sein. Die Positionen der Substituenten sind nicht eingeschränkt und sie können an allen geeigneten Positionen vorliegen.
  • Bei der durch „B" dargestellten Gruppe handelt es sich vorzugsweise um -CH2-.
  • „n" ist vorzugsweise 0.
  • R1 stellt vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkoxy-Gruppe dar, die substituiert sein kann.
  • R2 und R3 repräsentieren vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkyl-Gruppe, am bevorzugtesten ein Wasserstoffatom.
  • Bei R4 handelt es sich vorzugsweise um ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die substituiert sein kann, am bevorzugtesten um ein Wasserstoffatom.
  • R5 stellt vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylcarbonyl-Gruppe dar, die substituiert sein kann.
  • Der carbocyclische Ring, der die durch R6 repräsentierte gesättigte oder ungesättigte monocyclische oder bicyclische carbocyclische Gruppe darstellt, ist ausgewählt aus Benzol-, Indan- und Naphthalinringen.
  • Der heterocyclische Ring, der die durch R6 dargestellte, einen oder mehrere Heteroatome enthaltende, gesättigte oder ungesättigte monocyclische oder bicyclische heterocyclische Gruppe ausbildet, ist ausgewählt aus Imidazol-, Benzofuran-, Indol-, Benzothiophen-, Benzothiazol-, Benzoxazol-, Benzimidazol-, Benzotriazol-, Benzisothiazol-, Benzisoxazol-, Chinolin-, Isochinolin-, Chinazolin-, Pyridinoimida zol-, Benzoxazin-Ringen u.ä. und bevorzugte Beispiele stellen Imidazol, Benzofuran, Indol, Benzimidazol, Benzotriazol, Benzisothiazol, Benzisoxazol, Chinolin, Isochinolin, Chinazolin und Benzoxazin dar. Noch bevorzugter handelt es sich bei R6 um die folgende Gruppe (VII):
    Figure 00090001
    [In der Gruppe stellt „----" eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung dar,
    repräsentiert R15 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C2-6-Alkenyl-Gruppe, die substituiert sein kann, oder eine Oxo-Gruppe, und vorzugsweise steht R15 für ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die mit einer Hydroxy-Gruppe oder einer Oxo-Gruppe substituiert sein kann,
    repräsentiert R16 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C2-6-Alkenyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C1-6-Alkoxy-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Hydroxy-Gruppe, eine Cyano-Gruppe, eine Amino-Gruppe, eine N,N-Di(C1-6-alkyl)amino-Gruppe, eine N,N-Di(substituiertes C1-6-alkyl)amino-Gruppe, eine Nitro-Gruppe, eine Carbamoyl-Gruppe, eine N,N-Di(C1-6-alkyl)carbamoyl-Gruppe, eine N,N-Di(substituiertes C1-6-alkyl)carbamoyl-Gruppe, eine Carboxyl-Gruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonyl-Gruppe, die substituiert sein kann, oder eine C1-6-Alkylcarbonyl-Gruppe, die substituiert sein kann, und vorzugsweise steht R16 für ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-Gruppe oder eine C1-6-Alkoxy-Gruppe].
  • Eine ungesättigte Bindung als Teil der monocyclischen oder bicyclischen carbocyclischen Gruppe oder des monocyclischen oder bicyclischen heterocyclischen Rings, der durch R6 dargestellt wird und einen oder mehrere Heteroatome enthält, kann hydriert sein, um eine gesättigte Bindung auszubilden, oder kann mit einem Sauerstoffatom substituiert sein, um ein cyclisches Keton, ein cyclisches Amid (Lactam), einen cyclischen Ester (Lacton) oder eine cyclische Ureidstruktur auszubilden. Bei der Substitutionsposition des angrenzenden Piperidinrings kann es sich um eine willkürliche, geeignete Position handeln.
  • Ein oder mehrere Wasserstoffatome der durch R6 repräsentierten gesättigten oder ungesättigten monocyclischen oder bicyclischen carbocyclischen Gruppe oder des gesättigten oder ungesättigten monocyclischen oder bicyclischen heterocyclischen Rings, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, können mit einem Substituenten substituiert sein, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer C1-6-Alkyl-Gruppe, wie einer Methyl-Gruppe, einer C1-6-Alkoxy-Gruppe, wie einer Methoxy-Gruppe, einer C2-6-Alkenyl-Gruppe, wie einer Allyl-Gruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxy-Gruppe, einer Cyano-Gruppe, einer Amino-Gruppe, einer N,N-Di(C1-6-alkyl)amino-Gruppe, einer N,N-Di(substituiertes C1-6-alkyl)amino-Gruppe, einer Nitro-Gruppe, einer Carbamoyl-Gruppe, einer N,N-Di(C1-6-alkyl)carbamoyl-Gruppe, wie einer N,N-Dimethylcarbamoyl-Gruppe, einer N,N-Di(substituiertes C1-6-alkyl)carbamoyl-Gruppe, einer Carboxyl-Gruppe, einer C1-6-Alkoxycarbonyl-Gruppe, die substituiert sein kann, wie einer Methoxycarbonyl-Gruppe, einer C1-6-Alkylcarbonyl-Gruppe, die substituiert sein kann, wie einer Acetyl-Gruppe, einer Oxo-Gruppe, einer Benzyl-Gruppe, einer Hydroxymethyl-Gruppe u.ä., und bevorzugte Substituenten stellen eine C1-6-Alkyl-Gruppe, eine C1-6-Alkoxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine Oxo-Gruppe, eine Benzyl-Gruppe und eine Hydroxymethyl-Gruppe dar. Wenn zwei oder mehr Substiutenten enthalten sind, können diese gleich oder voneinander verschieden sein. Die Positionen der Substiutenten sind nicht eingeschränkt, und sie können an allen geeigneten Positionen vorliegen.
  • Darüber hinaus stellen die Verbindungen, in denen R5 und R6 aneinander binden, um eine cyclische Struktur auszubilden, Verbindungen dar, in denen ein Spiroring ausgebildet wird. Spezieller werden diese Verbindungen ausgewählt aus den folgenden Gruppen (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI) und (XVII). Bevorzugte Gruppen stellen die Gruppen (VIII), (IX), (X), (XI), (XIII), (XVI) und (XVII) dar, bei den weiter bevorzugten Gruppen handelt es sich um die Gruppen (VIII) und (IX), und die am meisten bevorzugte Gruppe ist Gruppe (VIII) (in den folgenden chemischen Formeln wird in jedem oberen Ring ein Spiroring ausgebildet. In den Formeln stellt jede der zwei durchgezogenen Linien, die von einem Ring gezogen sind, eine Einfachbindung dar, die an die 3- oder 5-Position des Piperidinrings bindet, an den R5 und R6 substituieren):
    Figure 00110001
    [In der Formel repräsentiert R17 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die substituiert sein kann, oder eine C2-6-Alkenyl-Gruppe, die substituiert sein kann, vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die mit einem Phenyl oder einem N,N-Di(C1-6-alkyl)carbamoylphenyl substituiert sein kann, stellt R18 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C2-6-Alkenyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C1-6-Alkoxy-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Hydroxy-Gruppe, eine Cyano-Gruppe, eine Amino-Gruppe, eine N,N-Di(C1-6-alkyl)amino-Gruppe, eine N,N-Di(substituiertes C1-6-alkyl)amino-Gruppe, eine Nitro-Gruppe, eine Carbamoyl-Gruppe, eine N,N-Di(C1-6-alkyl)carbamoyl-Gruppe, eine N,N-Di(substituiertes C1-6-alkyl)carbamoyl-Gruppe, eine Carboxyl-Gruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonyl-Gruppe, die substituiert sein kann, oder eine C1-6-Alkylcarbonyl-Gruppe, die substituiert sein kann, dar, vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkoxy-Gruppe,
    repräsentieren R19, R21, R26 und R28 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die substituiert sein kann, oder eine C2-6-Alkenyl-Gruppe, die substituiert sein kann, vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkyl-Gruppe,
    stellen R20, R22, R23, R24, R25, R27 und R29 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C2-6-Alkenyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C1-6-Alkoxy-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Hydroxy-Gruppe, eine Cyano-Gruppe, eine Amino-Gruppe, eine N,N-Di(C1-6-alkyl)amino-Gruppe, eine N,N-Di(substituiertes C1-6-alkyl)amino-Gruppe, eine Nitro-Gruppe, eine Carbamoyl-Gruppe, eine N,N-Di(C1-6-alkyl)carbamoyl-Gruppe, eine N,N-Di(substituiertes C1-6-alkyl)carbamoyl-Gruppe, eine Carboxyl-Gruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonyl-Gruppe, die substituiert sein kann, oder eine C1-6-Alkylcarbonyl-Gruppe, die substituiert sein kann, dar, vorzugsweise ein Wasserstoffatom].
  • Die Definition, dass eine durch R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28 oder R29 repräsentierte Gruppe „substituiert sein kann" bedeutet, dass die Gruppe einen oder mehrere der Substituenten aufweist. Wenn die Gruppe zwei oder mehrere Substituenten aufweist, können sie gleich oder voneinander verschieden sein. Die Positionen der Substituenten sind nicht eingeschränkt und sie können an allen geeigneten Positionen vorliegen. Die Arten der Substituenten sind nicht eingeschränkt. Beispiele für diese schließen eine C1-6-Alkyl-Gruppe, wie eine Methyl-Gruppe, eine C1-6-Alkoxy-Gruppe, wie eine Methoxy-Gruppe, eine C2-6-Alkenyl-Gruppe, wie eine Allyl-Gruppe, ein Halogenatom, eine Hydroxy-Gruppe, eine Cyano-Gruppe, eine Amino-Gruppe, eine N,N-Di(C1-6-alkyl)amino-Gruppe, eine N,N-Di(substituiertes C1-6-alkyl)amino-Gruppe, eine Nitro-Gruppe, eine Carbamoyl-Gruppe, eine N,N-Di(C1-6-alkyl)carbamoyl-Gruppe, wie eine N,N-Dimethylcarbamoyl-Gruppe, eine N,N-Di(substituiertes C1-6-alkyl)carbamoyl-Gruppe, eine Carboxyl-Gruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonyl-Gruppe, die substituiert sein kann, wie eine Methoxycarbonyl-Gruppe, eine C1-6-Alkylcarbonyl-Gruppe, die substituiert sein kann, wie eine Ace tyl-Gruppe und eine gesättigte oder ungesättigte 3- bis 6-gliedrige carbocyclische Gruppe wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Phenyl ein (diese carbocyclischen Gruppen können einen oder mehrere Substituenten aufweisen und Beispiele der Substituenten schließen eine C1-6-Alkyl-Gruppe, wie eine Methyl-Gruppe, eine C1-6-Alkoxy-Gruppe, wie eine Methoxy-Gruppe, eine C2-6-Alkenyl-Gruppe, wie eine Allyl-Gruppe, ein Halogenatom, eine Hydroxy-Gruppe, eine Cyano-Gruppe, eine Amino-Gruppe, eine N,N-Di(C1-6-alkyl)amino-Gruppe, eine Nitro-Gruppe, eine Carbamoyl-Gruppe, eine N,N-Di(C1-6-alkyl)carbamoyl-Gruppe, wie eine N,N-Dimethylcarbamoyl-Gruppe, eine Carboxyl-Gruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonyl-Gruppe, wie eine Methoxycarbonyl-Gruppe, eine (C1-6-Alkyl)carbonyl-Gruppe, wie eine Acetyl-Gruppe u.ä. ein), und eine Phenyl-Gruppe ist bevorzugt.
  • Darüber hinaus schließen Beispiele der Substituenten der N,N-Di(substituiertes C1-6-alkyl)amino-Gruppe, der N,N-Di(substituiertes C1-6-alkyl)carbamoyl-Gruppe, der C1-6-Alkoxycarbonyl-Gruppe, die substituiert sein kann, und der C1-6-Alkylcarbonyl-Gruppe, die substituiert sein kann, z. B. eine C1-6-Alkoxy-Gruppe, eine C2-6-Alkenyl-Gruppe, ein Halogenatom, eine Hydroxy-Gruppe, eine Cyano-Gruppe, eine Amino-Gruppe, eine N,N-Di(C1-6-alkyl)amino-Gruppe, eine Nitro-Gruppe, eine Carbamoyl-Gruppe, eine N,N-Di(C1-6-alkyl)carbamoyl-Gruppe, eine Carboxyl-Gruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonyl-Gruppe und eine C1-6-Alkylcarbonyl-Gruppe ein.
  • Unter den durch die allgemeine Formel (I) repräsentierten Verbindungen schließen Beispiele einer bevorzugten Klasse von Verbindungen diejenigen ein, in denen R6 die folgende Gruppe (VII) repräsentiert:
    Figure 00130001
    [in der Gruppe repräsentiert ---- eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung, und R15 und R16 besitzen dieselben Bedeutungen wie oben definiert].
  • Beispiele einer weiteren bevorzugten Klasse von Verbindungen schließen diejenigen ein, in denen R5 und R6 eine cyclische Struktur ausbilden und die folgende Gruppe (VIII) darstellen:
    Figure 00140001
    [in der Gruppe besitzen R17 und R18 dieselben Bedeutungen wie oben definiert]
  • Eine bevorzugtere Klasse von Verbindungen schließt diejenigen ein, in denen X die Gruppe (II), (III), (V) oder (VI) repräsentiert,
    „A" einen Rest eines Ringes ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Cyclohexan und Furan darstellt,
    „B" -CH2-, -CHOH-, -(C=O)-, -CH2CH2- oder eine Einfachbindung ist,
    „n" 0, 1 oder 2 darstellt,
    R1 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkoxy-Gruppe ist,
    R2, R3, R7, R8, R9, R10, R13 und R14 jeder unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die substituiert sein kann, repräsentieren,
    R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die substituiert sein kann, darstellt
    R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylcarbonyl-Gruppe ist, die substituiert sein kann,
    R6 einen Rest eines Rings ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Naphthalin, Indan, Benzofuran, Imidazol, Benzimidazol, Indol, Chinolin, Benzotriazol, Benzisothiazol, Benzisoxazol, Chinazolin, Isochinolin und Benzoxazin darstellt (ein Wasserstoffatom am Ring kann durch ein Halogen, Oxo, C1-6-Alkyl, Hydroxymethyl, C1-6-Alkoxy oder Benzyl ersetzt sein) oder R5 und R6 aneinander binden, um einen Rest eines Rings ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Indan, Imidazol, N-Phenylimidazolin, Isochinolin, Chinolin und Benzofuran auszubilden (ein Wasserstoffatom am Ring kann ersetzt sein durch Oxo, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy), und R7 und R8 aneinander binden, um Pyrrolidin oder Piperidin auszubilden.
  • Beispiele einer weiteren bevorzugten Klasse von Verbindungen schließen diejenigen ein, in denen X die Gruppe (II) darstellt.
  • In der vorliegenden Erfindung stellen von den Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (I) repräsentiert sind, besonders bevorzugte Verbindungen die folgenden dar.
    • 1. 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
    • 2. 1-[3-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]propyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
    • 3. 8-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
    • 4. 3-Benzyl-8-[2-[2-(4-diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
    • 5. 3-Cyclopropylmethyl-8-[2-[2-(4-diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
    • 6. 1-[4-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]butyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
    • 7. 8-[4-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]butyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
    • 8. 8-[3-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]propyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
    • 9. 4-(3-Benzyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)-1-[2-[2-(4-diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]piperidin
    • 10. 4-(3-Cyclopropylmethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)-1-[2-[2-(4-diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]piperidin
    • 11. 1'-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]hexahydrospiro[imidazo[1,2-a]pyridin-3(2H),4'-piperidin]-2-on
    • 12. 1'-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-5,6,7,8-tetrahydrospiro[imidazo[1,2-a]pyridin-3(2H),4'-piperidin]-2-on
    • 13. 4-(1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)-1-[2-[2-(4-dimethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]piperidin
    • 14. 8-[2-[2-(4-Dimethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
    • 15. 4-(1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)-1-[2-[2-(4-pyrrolidinocarbonylbenzyl)phenoxy]ethyl]piperidin
    • 16. 1-Phenyl-8-[2-[2-(4-pyrrolidinocarbonylbenzyl)phenoxy]ethyl]-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
    • 17. 1-[2-[3-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
    • 18. 8-[2-[3-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
    • 19. 1-[2-[4-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
    • 20. 8-[2-[4-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
    • 21. 4-(1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)-1-[2-[2-(4-piperidinocarbonylbenzyl)phenoxy]ethyl]piperidin
    • 22. 1-Phenyl-8-[2-[2-(4-piperidinocarbonylbenzyl)phenoxy]ethyl]-1,3,8- triazaspiro[4,5]decan-4-on
    • 23. 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzoyl)phenoxy]ethyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
    • 24. 8-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzoyl)phenoxy]ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
    • 25. 1-[2-[2-[1-(4-Diethylcarbamoylphenyl)-1-hydroxymethyl]phenoxy]ethyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
    • 26. 8-[2-[2-[1-(4-Diethylcarbamoylphenyl)-1-hydroxymethyl]phenoxy]ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
    • 27. 1-[2-[2-(3-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
    • 28. 8-[2-[2-(3-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
    • 29. 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]propyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
    • 30. 8-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]propyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
    • 31. 4-(1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)-1-[2-[2-(4-diisopropylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]piperidin
    • 32. 8-[2-[2-(4-Diisopropylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
    • 33. 1-[2-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylphenyl)ethyl]phenoxy]ethyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
    • 34. 8-[2-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylphenyl)ethyl]phenoxy]ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
    • 35. 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(1,3-dihydro-3-methyl-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
    • 36. 8-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-3-methyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
    • 37. 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(2,3-dihydro-1H-indol-2-on-3-yl)piperidin
    • 38. 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl)piperidin
    • 39. 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)piperidin
    • 40. 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylphenyl)phenoxy]ethyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
    • 41. 8-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylphenyl)phenoxy]ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
    • 42. 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(indan-1-yl)piperidin
    • 43. 1-[2-[3-(4-Diethylcarbamoylphenyl)phenoxy]ethyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
    • 44. 8-[2-[3-(4-Diethylcarbamoylphenyl)phenoxy]ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
    • 45. 1-[2-[3-(3-Diethylcarbamoylphenyl)phenoxy]ethyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
    • 46. 8-[2-[3-(3-Diethylcarbamoylphenyl)phenoxy]ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
    • 47. 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(1H-benzimidazol-1-yl)piperidin
    • 48. 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on-1-yl)piperidin
    • 49. 4-Acetyl-1-[2-[2-(4-diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-phenylpiperidin
    • 50. 1-[2-[2-(3-Diethylcarbamoylphenyl)phenoxy]ethyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
    • 51. 8-[2-[2-(3-Diethylcarbamoylphenyl)phenoxy]ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
    • 52. 1-[1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxymethyl]ethyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
    • 53. 4-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1-[2-[2-(4-diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]piperidin
    • 54. 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)piperidin
    • 55. 8-[1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxymethyl]ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
    • 56. 4-(1H-Benzimidazol-1-yl)-1-[1-[2-(4-diethylcarbamoylbenzyl)phenoxymethyl] ethyl]piperidin
    • 57. 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(6-fluor-1,2-benzisothiazol-3-yl)piperidin
    • 58. 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidin
    • 59. 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(1H-indol-3-yl)piperidin
    • 60. 1'-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-2,3-dihydrospiro[1H-indene-1,4'-piperidin]
    • 61. (R)-1-[1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxymethyl]ethyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
    • 62. (S)-1-[1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxymethyl]ethyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
    • 63. 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2-on-1-yl)piperidin
    • 64. 1'-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-2,3-dihydrospiro[isochinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-on
    • 65. 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]spiro[piperidin-4,4'(1'H)chinolin]-2'(3'H)-on
    • 66. 1'-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]spiro[1H-indene-1,4'-piperidin]-3(2H)-on
    • 67. 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-2-on-1-yl)piperidin
    • 68. 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-phenylpiperidin
    • 69. 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(1H-indol-1-yl)piperidin
    • 70. 1'-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-on
    • 71. 1'-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]spiro[1H-inden-1,4'-piperidin]
    • 72. 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)piperidin
    • 73. 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-on-4-yl)piperidin
    • 74. 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(1H-imidazol-1-yl)piperidin
    • 75. 1-[1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxymethyl]propyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
    • 76. 8-[1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxymethyl]propyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
    • 77. 1'-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-on
    • 78. 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(6-fluor-1H-indol-3-yl)piperidin
    • 79. 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)-4-methoxyphenoxy]ethyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
    • 80. 8-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)-4-methoxyphenoxy]ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
    • 81. 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(1,3-dihydro-7-methyl-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
    • 82. 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(5-fluor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
    • 83. 1'-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-2,3-dihydro-5-methylspiro[isochinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-on
    • 84. 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(2-hydroxymethyl-1H-benzimidazol-1-yl)piperidin
    • 85. 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-[2-(2-hydroxyethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]piperidin
    • 86. 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(2-hydroxymethyl-7-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)piperidin
    • 87. 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(2-hydroxymethyl-7-methoxy-1H-benzimidazol-1-yl)piperidin
    • 88. 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)-3-methylpiperidin
    • 89. 1-[2-[2-(4-Diethylaminosulfonylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(2-hydroxymethyl-1H-benzimidazol-1-yl)piperidin
    • 90. 1-[2-[2-(4-Diethylaminosulfonylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(1,3-dihydro-2H- benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
    • 91. 8-[2-[2-(4-Diethylaminosulfonylbenzyl)phenoxy]ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
    • 92. 1-[2-[2-(3-Diethylaminosulfonylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(2-hydroxymethyl-1H-benzimidazol-1-yl)piperidin
    • 93. 1-[2-[2-(3-Diethylaminosulfonylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
    • 94. 8-[2-[2-(3-Diethylaminosulfonylbenzyl)phenoxy]ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
    • 95. 1-[2-[2-[(5-Diethylcarbamoylfuran-2-yl)methyl]phenoxy]ethyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
    • 96. 8-[2-[2-[(5-Diethylcarbamoylfuran-2-yl)methyl]phenoxy]ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
    • 97. 1-[2-[2-[(5-Diethylcarbamoylfuran-2-yl)methyl]phenoxy]ethyl]-4-(2-hydroxymethyl-1H-benzimidazol-1-yl)piperidin
    • 98. 1'-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-2,3-dihydro-5-methoxyspiro[isochinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-on
    • 99. 1-[2-[2-[(4-Diethylaminomethyl)benzyl]phenoxy]ethyl]-4-(2-hydroxymethyl-1H-benzimidazol-1-yl)piperidin
    • 100. 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(2-hydroxymethyl-1H-benzimidazol-1-yl)-3-methylpiperidin
    • 101. 1-[2-[2-(3-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(2-hydroxymethyl-1H-benzimidazol-1-yl)piperidin
    • 102. 1-[2-[2-(3-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(2-hydroxymethyl-7-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)piperidin
    • 103. 1-[2-[2-(4-Isobutyloxycarbonylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(2-hydroxymethyl-1H-benzimidazol-1-yl)piperidin
    • 104. 1-[2-[2-(4-Isobutyloxycarbonylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
    • 105. 8-[2-[2-(4-Isobutyloxycarbonylbenzyl)phenoxy]ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
    • 106. 1-[2-[2-(4-Carboxybenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(2-hydroxymethyl-1H-benzimidazol-1-yl)piperidin
    • 107. 1-[2-[2-[trans-(4-Diethylcarbamoylcyclohexyl)methyl]phenoxy]ethyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
    • 108. 8-[2-[2-[trans-(4-Diethylcarbamoylcyclohexyl)methyl]phenoxy]ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
    • 109. 1-[2-[2-[trans-(4-Diethylcarbamoylcyclohexyl)methyl]phenoxy]ethyl]-4-(2-hydroxymethyl-1H-benzimidazol-1-yl)piperidin
    • 110. 4-(2-Hydroxymethyl-1H-benzimidazol-1-yl)-1-[2-[2-[4-(1-methylbutyryl)benzyl]phenoxy]ethyl]piperidin
    • 111. 1-[2-[2-[cis-(4-Diethylcarbamoylcyclohexyl)methyl]phenoxy]ethyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
    • 112. 8-[2-[2-[cis-(4-Diethylcarbamoylcyclohexyl)methyl]phenoxy]ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
    • 113. 1-[2-[2-[cis-(4-Diethylcarbamoylcyclohexyl)methyl]phenoxy]ethyl]-4-(2-hydroxymethyl-1H-benzimidazol-1-yl)piperidin
    • 114. 2-Benzyl-1'-[2-[2-(4-diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-2,3-dihydrospiro[isochinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-on
    • 115. 2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)-1'-[2-[2-(4-diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-2,3-dihydrospiro[isochinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-on
    • 116. 2-Cyclopropylmethyl-1'-[2-[2-(4-diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-2,3-dihydrospiro[isochinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-on
    • 117. 2-(3-Diethylcarbamoylbenzyl)-1'-[2-[2-(4-diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-2,3-dihydrospiro[isochinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-on
    • 118. 4-(N-Acetylanilino)-1-[2-[2-(4-diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]piperidin
  • Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden detailliert erläutert werden. Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch die unten beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
    Figure 00230001
    [in der Formel besitzen X, A, B, R1, R2, R3, R4, R5, R6 und n dieselbe Bedeutung wie die in der allgemeinen Formel (I) definierte, W stellt ein Halogenatom dar, wobei ein Fluoratom ausgeschlossen ist, oder repräsentiert eine Abgangs-Gruppe wie eine p-Toluolsulfonyloxy-Gruppe, eine Methansulfonyloxy-Gruppe oder eine Trifluormethansylfonyloxy-Gruppe].
  • Die Verbindungen (XVIII) können durch die in J. Med. Chem. 1994, 37, 2125 und WO97/10230 mit Modifikation beschriebenen Verfahren hergestellt werden, und ein spezielles Herstellungsverfahren ist in Referenzbeispiel 1 beschrieben, das folgt.
  • Die Verbindungen (XIX) können als ein handelsüblich erhältliches Reagenz erhalten werden oder können ebenfalls gemäß einem bekannten Verfahren oder einem bekannten Verfahren mit Modifikation erhalten werden.
  • Die Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung können erhalten werden durch Reaktion einer Verbindung (XVIII) mit einer Verbindung (XIX) in einem Lösungsmittel, das an der Reaktion nicht beteiligt ist (z. B. Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Methylethylketon, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid etc.), in Gegenwart einer Base (z. B. Pyridin, Triethylamin, Diisopropylethylamin, 4-Dimethylaminopryridin, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat etc.) bei einer bestimmten Reaktionstemperatur, deren untere Grenze 20°C und deren obere Grenze 100°C beträgt, wobei vorzugsweise deren untere Grenze 20°C und deren obere Grenze 50°C beträgt, für eine Reaktionsdauer, deren untere Grenze 2 Stunden und deren obere Grenze 48 Stunden beträgt, wobei die untere Grenze vorzugsweise 16 und die obere Grenze vorzugsweise 24 Stunden beträgt.
  • Darüber hinaus können von den neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Verbindungen (XXI), in denen R3 H darstellt, ebenfalls durch das unten beschriebene Verfahren hergestellt werden.
    Figure 00240001
    [in der Formel besitzen X, A, B, R1, R2, R4, R5, R6 und n dieselben Bedeutungen wie diejenigen, die in der allgemeinen Formel (I) definiert sind.]
  • In einer Weise ähnlich der Herstellung der Verbindungen (XVIII) können die Verbindungen (XX) durch die in J. Med. Chem. 1994, 37, 2125 und WO97/10230 mit Modifikation beschriebenen Verfahren hergestellt werden und ein spezielles Herstellungsverfahren wird in Referenzbeispiel 2 unten beschrieben.
  • Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen (XXI), in der R3 H darstellt, durch Reaktion einer Verbindung (XX) mit einer Verbindung (XIX) in einem Lösungsmittel, das nicht an der Reaktion beteiligt ist (z. B. Dichlorethan, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid u.ä.), in der Gegenwart von Natriumtriacetoxyborhydrid und Essigsäure bei einer Reaktionstemperatur, deren untere Grenze 20°C und deren obere Grenze 50°C beträgt, wobei vorzugsweise deren untere Grenze 20°C und deren obere Grenze 30°C beträgt, für eine Reaktionszeit, deren untere Grenze 2 Stunden und deren obere Grenze 48 Stunden beträgt, wobei vorzugsweise deren untere Grenze 5 Stunden und deren obere Grenze 16 Stunden beträgt, erhalten werden.
  • Bei der Synthese der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird die Aufreinigung einer Zielverbindung aus einer Reaktionsmischung mittels Verfahren durchgeführt, die üblicherweise im Bereich der organischen Chemie verwendet werden, z. B. ein Verfahren enthaltend die Verteilung und Extraktion einer Reaktionsmischung zwischen Wasser und einem willkürlichen organischen Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist (z. B. Benzol, Toluol, Ethylacetat, Butylacetat, Methylisobutylketon, Chloroform, Dichlormethan u.ä.), gefolgt von Konzentration, Kristallisation u.ä. Wenn erforderlich kann zudem z. B. eine fraktionierte Aufreinigung mittels Säulenchromatographie unter Verwendung von Aluminiumoxid, Silicagel o.ä. ebenfalls durchgeführt werden.
  • Typische Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind im Detail in den Beispielen der vorliegenden Beschreibung spezieller erläutert. Daher kann der Fachmann auf dem Gebiet jede Verbindung, die in den Schutzbereich der allgemeinen Formel (I) fällt, auf der Grundlage der Erläuterungen der oben beschriebenen allgemeinen Herstellungsverfahren und der später beschriebenen Beispiele durch geeignete Auswahl der Ausgangsverbindungen, der Reagenzien, der Reaktionsbedingungen u.ä., und, falls erforderlich, durch Anwendung geeigneter Modifikationen oder Abänderungen der in den Beispielen offenbarten Verfahren herstellen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Form eines Salzes vorliegen. Bei dem Salz kann es sich um ein Säureadditionssalz handeln wie Salze mit anorganischen Säuren einschließlich Salzsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure, Salze mit aliphatischen Monocarbonsäuren, Dicarbonsäuren, Hydroxyalkansäuren, Hydroxydialkansäuren, Aminosäuren u.ä., oder Salze, die von nicht toxischen organischen Säuren wie aromatischen Säuren, aliphatischen Säuren und aromatischer Sulfonsäure abstammen. Beispiele derartiger Säureadditionssalze schließen Hydrochlorid, Hydrobromid, Nitrat, Sulfat, Hydrogensulfat, Hydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Acetat, Propionat, Tartrat, Oxalat, Malonat, Succinat, Fumarat, Maleat, Mandelat, Benzoat, Phthalat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Citrat, Lactat, Malat, Glykolat, Trifluoracetat u.ä. ein.
  • Ebenso wie die Verbindungen in freier oder Salze derselben fallen alle Hydrate und Solvate derselben in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung. Die Arten der Lösungsmittel, die die Solvate ausbilden, sind nicht besonders eingeschränkt. Beispiele schließen Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Aceton, und Diethylether ein. Die Lösungsmittel sind jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können abhängig von der Art des Substituenten ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen und jedes der Stereoisomere wie optisch aktive Isomere oder Diastereoisomere in reiner Form, alle Mischungen der Stereoisomeren, Racemate u.ä. fallen ebenfalls in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Affinität für den Opiat-δ-Rezeptor aufweisen. Daher sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems wie der Schizophrenie, Depression, einer Zerebralapoplexie, der Epilepsie, der Alzheimer-Krankheit und der Parkinson-Krankheit sowie von Krankheiten des peripheren Nervensystems wie Schmerzen, in denen der Opiat-δ-Rezeptor involviert ist.
  • Die Medikamente, die durch die vorliegenden Erfindung bereitgestellt werden, sind dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens eine Art der durch die allgemeine Formel (I) dargestellten Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz derselben als einen aktiven Bestandteil enthalten. Die Medikamente der vorliegenden Erfindung können Menschen oder von Menschen verschiedenen Tieren durch jede der oralen oder parenteralen Wege verabreicht werden (z. B. intravenöse Injektion, intamuskuläre Injektion, subkutane Verabreichung, rektale Verabreichung, perkutane Verabreichung, intraspinale Verabreichung). Als die Medika mente der vorliegenden Erfindung können die Substanzen als aktive Inhaltsstoffe per se verabreicht werden. Es ist im Allgemeinen bevorzugt, eine pharmazeutische Zusammensetzung in einer Form, die geeignet für den Verabreichungsweg ist, herzustellen und zu verabreichen, indem eine oder mehrere Arten von Additiven für pharmazeutische Zubereitungen verwendet werden.
  • Spezieller schließen Beispiele von oral erhältlichen Formulierungen Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe u.ä. ein. Beispiele für parenterale Formulierungen schließen Injektionen wie intravenöse und intramuskuläre Injektionen, Formulierungen für eine rektale Verabreichung, ölige Zäpfchen, wässrige Zäpfchen u.ä. ein.
  • Diese verschiedenen pharmazeutischen Zubereitungen können hergestellt werden unter Verwendung von Additiven für pharmazeutische Zubereitungen, die üblicherweise verwendet werden, z. B. Arzneimittelträger, Aufschlussmitel, Bindemittel, Schmiermittel und Farbmittel.
  • Beispiele der Arzneimittelträger schließen Lactose, Glucose, Maisstärke, Sorbit, kristalline Cellulose u.ä. ein. Beispiele der Aufschlussmittel schließen Stärke, Natriumalginat, Gelatinepulver, Calciumcarbonat, Calciumcitrat, Dextrin u.ä. ein. Beispiele der Bindemittel schließen Dimethylcellulose, Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Methylcellulose, Ethylcellulose, Gummi arabicum, Gelatine, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon u.ä. ein. Beispiele der Schmiermittel schließen Talkum, Magnesiumstearat, Polyethylenglykol, hydriertes Pflanzenöl u.ä. ein. Zudem können die pharmazeutischen Zubereitungen hergestellt werden durch Zugabe eines Puffers, eines pH-Modifikators, eines Stabilisators o.ä., wenn erforderlich.
  • Obwohl der Gehalt der Verbindung der vorliegenden Erfindung in der pharmazeutischen Zusammensetzung variieren kann in Abhängigkeit von den Arten der Formulierungen liegt im Allgemeinen seine untere Grenze bei etwa 0,1 Gewichts% und seine obere Grenze bei 50 Gewichts%, vorzugsweise liegt die untere Grenze bei 0,5 Gewichts% und die obere Grenze bei 20 Gewichts% bezogen auf die gesamte Zusammensetzung. Eine Dosis kann abhängig von jedem Fall unter Be rücksichtigung des Alters, des Körpergewichts, des Geschlechts, der Art der Krankheit, der Schwere der Symptome eines Patienten u.ä. geeignet bestimmt werden. Im Allgemeinen beträgt die untere Grenze 1 mg und die obere Grenze 1.000 mg, vorzugsweise ist die untere Grenze 1 mg und die obere Grenze 300 mg, pro Tag für einen Erwachsenen. Die Dosis wird einmal am Tag oder mehrmals am Tag aufgeteilt verabreicht.
  • Beispiele:
  • Die vorliegenden Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele und Testbeispiele spezieller erläutert. Der Schutzumfang der vorliegenden Erfindung ist jedoch nicht auf diese Beispiele eingeschränkt.
  • Referenzbeispiel 1: 1-Brom-3-[2-(4-diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]propan
  • (a) 4-Diethylcarbamoylbenzylalkohol
  • 4-Hydroxymethylbenzoesäure (10,0 g) wurde in N,N-Dimethylformamid (200 ml) gelöst, mit 1-Hydroxybenzotriazol (9,766 g) und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (WSC∙ HCl, 13,855 g) versetzt und bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Diethylamin (13,6 ml) zugegeben und weiter bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (200 ml) versetzt und zweimal mit Dichlormethan (200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungslösungsmittel: Hexan:Ethylacetat = 1:2) aufgereinigt, um 12,80 g der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute: 94
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.09 (3H, br-s), 1.26 (3H, br-s), 3.25 (2H, br-s), 3.53 (2H, br-s), 4.66 (2H, s), 7.30 (4H, s)
    MS (TSP); m/z 208 (MH+)
  • (b) 4-Diethylcarbamoylbenzaldehyd
  • Oxalylchlorid (10,8 ml) wurde in Dichlormethan (260 ml) gelöst, mit Dimethylsulfoxid (17,5 ml) bei –78°C unter einem Argongasstrom versetzt und bei derselben Temperatur für 5 Minuten gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde eine Lösung aus 4-Diethylcarbamoylbenzylalkohol (12,80 g), gelöst in Dichlormethan (260 ml), bei –78°C zugegeben und bei derselben Temperatur für 30 Minuten weiter gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Triethylamin (43,1 ml) bei –78°C versetzt und für 30 Minuten weiter bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von Wasser (500 ml) zu der Reaktionsmischung und Trennen der Schichten wurde die wässrige Schicht mit Dichlormethan (500 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit Hilfe von Silicagelsäulenchromatiographie (Eluierungslösungsmittel: Hexan:Ethylacetat = 1:1) aufgereinigt, um 12,075 g der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute: 95%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.11 (3H, t, J=7Hz), 1.27 (3H, t, J=7Hz), 3.23 (2H, q, J=7Hz), 3.56 (2H, q, J=7Hz), 7.53 (2H, d, J=8Hz), 7.93 (2H, d, J=8Hz), 10.05 (1H, s)
    MS (EI); m/z 205 (M+)
  • (c) 1-(4-Diethylcarbamoylphenyl)-1-(2-methoxyphenyl)methylalkohol
  • Eine Lösung von 2-Bromanisol (12,1 ml), gelöst in Tetrahydrofuran (200 ml), wurde mit Magnesium (2,368 g) versetzt und bei 60°C für eine Stunde gerührt, um ein Grignard-Reagenz herzustellen. Zu diesem Grignard-Reagenz wurde eine Lösung von 4-Diethylcarbamoylbenzaldehyd (10,0 g), gelöst in Tetrahydrofuran (200 ml), unter Eiskühlung zugegeben und bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem wässrigem Amoniumchlorid (400 ml) unter Eiskühlung versetzt, um die Reaktion zu quenchen, und anschließend zweimal mit Dichlormethan (400 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels Sili cagelsäulenchromatographie (Eluierungslösungsmittel: Hexan:Ethylacetat = 1:1) aufgereinigt, um 14,14 g der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute: 93%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.10 (3H, br-s), 1.23 (3H, br-s), 3.18 (1H, d, J=5Hz), 3.26 (2H, br-s), 3.56 (2H, br-s), 3.81 (3H, s), 6.05 (1H, d, J=5Hz), 6.85-7.00 (2H, m), 7.20-7.45 (6H, m)
    MS (TSP); m/z 314 (MH+)
  • (d) 2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenol
  • 1-(4-Diethylcarbamoylphenyl)-1-(2-methoxyphenyl)methylalkohol (14,14 g) wurde in Pyridin (280 ml) gelöst, mit Essigsäureanhydrid (140 ml) unter Eiskühlung versetzt und bei Raumtemperatur für 15 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Methanol (140 ml) unter Eiskühlung zu der Reaktionsmischung und Rühren bei Raumtemperatur für 10 Minuten wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft, um 1-(4-Diethylcarbamoylphenyl)-1-(2-methoxyphenyl)methylacetat zu erhalten.
  • Das erhaltene 1-(4-Diethylcarbamoylphenyl)-1-(2-methoxyphenyl)methylacetat wurde in Methanol (280 ml) gelöst, mit 10% Palladium/Kohlenstoff (7 g) und Ammoniumformiat (28,44 g) unter Argonatomosphäre versetzt und bei 60°C für 2 Stunden gerührt. Nach Entfernen der unlöslichen Bestandteile durch Filtration wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft, um 2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)anisol zu erhalten.
  • Das erhaltene 2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)anisol wurde in Dichlormethan (280 ml) gelöst, mit Bortribromid (25,0 g) versetzt und bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung unter Eiskühlung langsam in Eis (300 g) gegossen worden war, um die Reaktion zu quenchen, und die Schichten abgetrennt worden waren, wurde die wässrige Schicht mit Dichlormethan (300 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Eluie rungslösungsmittel: Hexan:Ethylacetat = 1:1) aufgereinigt, um 10,15 g der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute 79% (für die drei Schritte).
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.10 (3H, br-s), 1.23 (3H, br-s), 3.27 (2H, br-s), 3.53 (2H, br-s), 3.94 (2H, s), 6.70-6.80 (2H, m), 7.00-7.10 (2H, m), 7.15-7.30 (4H, m)
    MS (TSP); m/z 284 (MH+)
  • (e) 1-Brom-3-[2-(4-diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]propan
  • 2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenol (100 mg) wurde in Tetrahydrofuran (2 ml) gelöst, mit Natriumhydrid (60%, in Öl, 21 mg) versetzt und bei 60°C für 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1,3-Dibrompropan (0,18 ml) versetzt und bei derselben Temperatur für 3 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Wasser (10 ml) zu der Reaktionsmischung und Auftrennung der Schichten wurde die wässrige Schicht mit Dichlormethan (10 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungslösungsmittel: Hexan:Ethylacetat = 3:1) aufgereinigt, um 99 mg der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute: 69%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.12 (3H, br-s), 1.22 (3H, br-s), 2.25 (2H, m), 3.27 (2H, br-s), 3.44 (2H, t, J=6Hz), 3.52 (2H, br-s), 3.98 (2H, s), 4.08 (2H, t, J=6Hz), 6.84-7.29 (8H, m)
  • Referenzbeispiel 2: 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd
  • (a) 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]-2,3-dihydroxypropan
  • Das in Referenzbeispiel 1 (d) erhaltene 2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenol (355 mg) wurde in einer gemischten Lösung aus Dioxan (3,6 ml) und Wasser (3,6 ml) gelöst, mit 1N wässrigem Natriumhydroxid (63 μl) und Glycidol (0,12 ml) versetzt und bei 90°C für 18 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (30 ml) versetzt und zweimal mit Dichlormethan (30 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungslösungsmittel: Ethylacetat) aufgereinigt, um 263 mg der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute: 59%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.12 (3H, br-s), 1.24 (3H, br-s), 2.24 (1H, d, J=5Hz), 2.66 (1H, t, J=5Hz), 3.20-3.40 (4H, m), 3.53 (2H, br-s), 3.75-3.95 (3H, m), 3.99 (2H, s), 6.83 (1H, d, J=8Hz), 6.95 (1H, t, J=8Hz), 7.15-7.30 (6H, m)
    MS (TSP); m/z 358 (MH+)
  • (b) 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd
  • 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]-2,3-dihydroxypropan (263 mg) wurden in einer gemischten Lösung aus Dioxan (2,6 ml) und Wasser (2,6 ml) gelöst, mit Natriumperiodat (362 mg) versetzt und für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (10 ml) versetzt und zweimal mit Dichlormethan (10 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft, um 239 mg der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute: 100 %.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.11 (3H, br-s), 1.22 (3H, br-s), 3.27 (2H, br-s), 3.53 (2H, br-s), 4.07 (2H, s), 4.53 (2H, s), 6.71 (1H, d, J=8Hz), 6.97 (1H, t, J=8Hz), 7.14-7.29 (6H, m), 9.77 (1H, s)
  • Referenzbeispiel 3: 3-Benzyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ontrifluoracetat
  • (a) 8-(tert-Butoxycarbonyl)-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
  • 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on (2,00 g) wurde in einer gemischten Lösung aus Dichlormethan (20 ml) und Methanol (20 ml) gelöst, mit Di-tert-butyl-dicarbonat (2,98 ml) und Diisopropylethylamin (2,26 ml) versetzt und bei Raumtemperatur für 14 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wurde anschließend mit Wasser (50 ml) versetzt und zweimal mit Dichlormethan (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungslösungsmittel: Hexan:Ethylacetat = 1:1) aufgereinigt, um 2,173 g der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute: 76%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.51 (9H, s), 1.69 (2H, d, J=14Hz), 2.56 (2H, br-s), 3.54 (2H, br-s), 4.05 (2H, br-s), 4.76 (2H, s), 6.70-6.90 (4H, m), 7.20-7.30 (2H, m)
    MS (TSP); m/z 332 (MH+)
  • (b) 3-Benzyl-8-(tert-butoxycarbonyl)-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
  • 8-(tert-Butoxycarbonyl)-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on (1,441 g) wurden in N,N-Dimethylformamid (28 ml) gelöst, mit Natriumhydrid (60%, in Öl, 521 mg) versetzt und bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Benzylbromid (1,81 ml) unter Eiskühlung versetzt und weiter bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (50 ml) versetzt und zweimal mit Dichlormethan (70 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungslösungsmittel: Hexan:Ethylacetat = 5:1 → 4:1) aufgereinigt, um 1,710 g der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute: 94 %.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.51 (9H, s), 1.65 (2H, d, J=14Hz), 2.58 (2H, br-s), 3.62 (2H, br-s), 4.05 (2H, br-s), 4.56 (2H, s), 4.61 (2H, s), 6.67 (1H, d, J=7Hz), 6.81 (1H, t, J=7Hz), 7.15-7.40 (8H, m)
    MS (EI); m/z 421 (M+)
  • (c) 3-Benzyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ontrifluoracetat
  • 3-Benzyl-8-(tert-butoxycarbonyl)-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on (1,671 g) wurde mit Trifluoressigsäure (32 ml) unter Eiskühlung versetzt und bei derselben Temperatur für 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und anschließend wurde zu dem Rückstand Diisopropylether (50 ml) zugegeben, um das Produkt auszufällen. Der Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt und getrocknet, um 1,561 g der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute: 91 %.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.86 (2H, d, J=14Hz), 3.04 (2H, dt, J=5Hz, 14Hz), 3.43 (2H, d, J=12Hz), 3.96 (2H, q, J=12Hz), 4.61 (2H, s), 4.62 (2H, s), 6.80-6.90 (2H, m), 7.20-7.45 (8H, m)
    MS (EI); m/z 321 (M+)
  • Referenzbeispiel 4: 4-(1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-1-yl)piperidintrifluoroacetat
  • (a) 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl)piperidin
  • 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-piperidon (800 mg) wurde in Dichlorethan (16 ml) gelöst, mit 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin (0,50 ml), Natriumtriacetoxyborhydrid (1,7 g) und Essigsäure (2,3 ml) versetzt und bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (20 ml) versetzt und zweimal mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels präperativer Dünnschicht-Silicagelsäulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Hexan:Ethylacetat = 10:1) aufgereinigt, um 90,6 mg der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute: 7%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.48 (9H, s), 1.70 (4H, m), 1.90 (2H, m), 2.73 (2H, t, J=7Hz), 2.79 (2H, m), 3.16 (2H, t, J=7Hz), 3.75 (1H, m), 4.25 (2H, m), 6.57 (1H, t, J=8Hz), 6.66 (1H, d, J=8Hz), 6.96 (1H, d, J=8Hz), 7.05 (1H, t, J=8Hz)
  • (b) 4-(1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-1-yl)piperidintrifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 3 (c) aus 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl)piperidin erhalten. Ausbeute: 100%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.65 (2H, m), 2.07 (2H, m), 2.17 (2H, m), 2.95 (2H, t, J=7Hz), 3.15 (2H, m), 3.52 (2H, t, J=7Hz), 3.58 (2H, m), 3.96 (1H, m), 7.25 (4H, m)
    MS (TSP); m/z 217 (MH+)
  • Referenzbeispiel 5: 1-[2-(4-Diethylcarbamoylphenyl)phenoxy]acetaldehyd
  • (a) 4-Diethylcarbamoyl-1-iodbenzol
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 1 (a) aus 4-Iodbenzoesäure erhalten. Ausbeute: 92%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.11 (3H, br-s), 1.23 (3H, br-s), 3.24 (2H, br-s), 3.52 (2H, br-s), 7.12 (2H, d, J=8Hz), 7.74 (2H, d, J=8Hz)
    MS (FAB); m/z 304 (MH+)
  • (b) 2-(4-Diethylcarbamoylphenyl)anisol
  • Eine Lösung aus 2-Bromanisol (0,25 ml), gelöst in Tetrahydrofuran (5 ml), wurde mit Magnesium (48,6 mg) versetzt und bei 60°C für eine Stunde gerührt, um ein Grignard-Reagenz herzustellen. Die Lösung wurde auf –78°C gekühlt, mit einer Lösung aus Tributylborat (0,65 ml), gelöst in Tetrahydrofuran (5 ml), versetzt und nach und nach auf Raumtemperatur erwärmt, wobei für 20 Stunden gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid (10 ml) unter Eiskühlung versetzt, für 10 Minuten gerührt und anschließend zweimal mit Ether (10 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft, um (2-Methoxyphenyl)borsäure zu erhalten.
  • 4-Diethylcarbamoyl-1-iodbenzol (100 mg) wurde in Dimethoxyethan (1 ml) gelöst, mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (19,1 mg) unter Argonatmosphäre versetzt, und bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde die oben hergestellte Lösung aus (2-Methoxyphenyl)borsäure (100 mg), gelöst in Toluol (0,5 ml), und eine Lösung aus Natriumcarbonat (105 mg), gelöst in Wasser (0,5 ml), zugegeben und bei 90°C für 5,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (2 ml) versetzt und zweimal mit Dichlormethan (4 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungslösungsmittel: Hexan:Ethylacetat = 3:1) aufgereinigt, um 81,9 mg der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute: 88%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.23 (6H, br-s), 3.36 (2H, br-s), 3.56 (2H, br-s), 3.82 (3H, s), 6.95-7.05 (2H, m), 7.32 (2H, d, J=8Hz), 7.41 (2H, d, J=8Hz), 7.56 (2H, d, J=8Hz)
    MS (FAB); m/z 284 (MH+)
  • (c) 2-(4-Diethylcarbamoylphenyl)phenol
  • 2-(4-Diethylcarbamoylphenyl)anisol (250 mg) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst, mit Bortribromid (0,42 ml) versetzt und bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung langsam unter Eiskühlung in Eis (20 g) gegossen worden war, um die Reaktion zu quenchen, und nachdem die Schichten getrennt worden waren, wurde die wässrige Schicht mit Dichlormethan (10 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungslösungsmittel: Hexan:Ethylacetat = 2:1 → 1:1) aufgereinigt, um 231 mg der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute: 97%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.18 (3H, br-s), 1.26 (3H, br-s), 3.34 (2H, br-s), 3.57 (2H, br-s), 7.00 (2H, t, J=8Hz), 7.26 (2H, m), 7.50 (4H, m)
    MS (TSP); m/z 270 (MH+)
  • (d) 1-[2-(4-Diethylcarbamoylphenyl)phenoxy]-2,3-dihydroxypropan
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 2 (a) aus 2-(4-Diethylcarbamoylphenyl)phenol erhalten. Ausbeute: 87%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.17 (3H, br-s), 1.26 (3H, br-s), 3.32 (2H, br-s), 3.50-3.75 (4H, m), 3.90-4.10 (3H, m), 6.95-7.10 (2H, m), 7.35 (2H, m), 7.42 (2H, d, J=8Hz), 7.51 (2H, d, J=8Hz)
    MS (TSP); m/z 344 (MH+)
  • (e) 1-[2-(4-Diethylcarbamoylphenyl)phenoxy]acetaldehyd
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 2 (e) aus 1-[2-(4-Diethylcarbamoylphenyl)phenoxy]-2,3-dihydroxypropan erhalten. Ausbeute: 100%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.17 (3H, br-s), 1.26 (3H, br-s), 3.34 (2H, br-s), 3.57 (2H, br-s), 4.53 (2H, s), 6.95-7.10 (2H, m), 7.35-7.45 (4H, m), 7.51 (2H, d, J=8Hz), 9.77 (1H, s)
  • Referenzbeispiel 6: 4-(1H-Benzimidazol-1-yl)piperidintrifluoracetat
  • (a) 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-hydroxypiperidin
  • 4-Hydroxypiperidinhydrochlorid (3 g) wurde in Dioxan (30 ml) gelöst, mit Di-tert-butyldicarbonat (5,2 g) versetzt und für 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde 8% wässriges Natriumhydrogencarbonat (60 ml) zugegeben und für weitere 3,5 Stunden gerührt. Das Dioxan wurde unter verringertem Druck verdampft, und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (60 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde aufgereinigt, um 4,81 g der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute: 100%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.46 (11H, m), 1.86 (2H, m), 3.04 (2H, m), 3.85 (3H, m)
  • (b) 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(p-toluolsulfonyloxy)piperidin
  • 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-hydroxypiperidin (4,81 g) wurde in Pyridin (48 ml) gelöst, mit p-Toluolsulfonylchlorid (9,0 g) und Triethylamin (6,7 ml) versetzt und bei Raumtemperatur für 17 Stunden gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde kaltes Wasser (500 ml) zugegeben und für 2 Stunden gerührt, und anschließend wurden die erzeugten Kristalle mittels Filtration gesammelt. Diese Kristalle wurden mittels Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungslösungsmittel: Hexan:Ethylacetat = 3:1) aufgereinigt, um 6,49 g der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute: 76 %.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.43 (9H, s), 1.59 (2H, m), 1.70 (2H, m), 2.45 (3H, s), 3.25 (2H, m), 3.57 (2H, m), 4.67 (1H, m), 7.34 (2H, d, J=8Hz), 7.79 (2H, d, J=8Hz)
  • (c) 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(1H-benzimidazol-1-yl)piperidin
  • 1H-Benzimidazol (300 mg) wurde in N,N-Dimethylformamid (6 ml) gelöst, mit Natriumhydrid (60%, in Öl, 122 mg) versetzt und bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Anschließend wurde zu der Reaktionsmischung 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(p-toluolsulfonyloxy)piperidin (1,08 g) zugegeben und weiter bei Raumtemperatur für 23 Stunden und bei 60°C für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (10 ml) versetzt und zweimal mit Ethylacetat (10 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungslösungsmittel: Ethylacetat) aufgereinigt, um 192 mg der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute: 25%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.51 (9H, s), 2.03 (2H, m), 2.18 (2H, m), 2.94 (2H, m), 4.36 (3H, m), 7.30 (2H, m), 7.43 (1H, m), 7.82 (1H, m), 7.98 (1H, s)
    MS (TSP); m/z 302 (MH+)
  • (d) 4-(1H-Benzimidazol-1-yl)piperidintrifluoracetat
  • Die Titeverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 3(c) aus 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(1H-benzimidazol-1-yl)piperidin erhalten. Ausbeute: 100%.
    1H-NMR (D2O) δ (ppm); 2.25 (2H, m), 2.48 (2H, m), 3.22 (2H, m), 3.59 (2H, m), 4.96 (1H, m), 7.54 (2H, m), 7.72 (1H, m), 7.80 (1H, m), 9.21 (1H, s)
  • Referenzbeispiel 7:: 4-(1,2,3,4-Tetrahydrochinazolin-2-on-1-yl)piperidintrifluoracetat
  • (a) 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-[(2-hydroxymethylphenyl)amino]piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 4(a) aus 2-Aminobenzylalkohol und 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-piperidon erhalten. Ausbeute: 68%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.47 (2H, m), 1.50 (9H, s), 2.01 (2H, m), 3.00 (2H, m), 3.50 (1H, m), 3.99 (2H, m), 4.67 (2H, s), 6.66 (2H, m), 7.05 (1H, d, J=8Hz), 7.21 (1H, t, J=8Hz)
  • (b) 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2-on-1-yl)piperidin
  • 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-[(2-hydroxymethylphenyl)amino]piperidin (716 mg) wurde in Tetrahydrofuran (7 ml) gelöst, mit Phthalimid (349 mg), Triphenylphosphin (736 mg) und Diethylazodicarboxylat (0,43 ml) versetzt und bei Raumtemperatur für 21 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (10 ml) versetzt und zweimal mit Dichlormethan (10 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungslösungsmittel: Hexan:Ethylacetat = 4:1) aufgereinigt, um 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-[(2-phthalimidylmethylphenyl)amino]piperidin (420 mg) als Rohprodukt zu erhalten.
  • Anschließend wurde das resultierende 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-[(2-phthalimidylmethylphenyl)amino]piperidin-Rohprodukt (420 mg) in Ethanol (8 ml) gelöst, mit Hydrazinmonohydrat (0,23 ml) versetzt und für 1 Stunde bei Raumtemperatur und für 1 Stunde bei 40°C gerührt. Nachdem unlösliche Bestandteile mittels Filtration aus der Reaktionsmischung entfernt worden waren, wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit Wasser (10 ml) versetzt und zweimal mit Dichlormethan (10 ml) extrahiert. Das Lösungs mittel wurde unter verringertem Druck verdampft, um 219 mg 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-[(2-aminomethylphenyl)amino]piperidin zu erhalten.
  • Das erhaltene 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-[(2-aminomethylphenyl)amino]piperidin (219 mg) wurde in Toluol (5 ml) gelöst, mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (128 mg) versetzt und bei 100°C für 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (10 ml) versetzt und zweimal mit Ethylacetat (10 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungslösungsmittel: Hexan:Ethylacetat = 1:2 → 1:3) aufgereinigt, um 130 mg der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute: 17% (für die drei Schritte).
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.49 (11H, m), 1.79 (2H, m), 2.60 (2H, m), 2.80 (2H, m), 4.14 (1H, m), 4.24 (2H, s), 5.24 (1H, br-s), 7.04 (3H, m), 7.24 (1H, m)
    MS (TSP); m/z 332 (MH+)
  • (c) 4-(1,2,3,4-Tetrahydrochinazolin-2-on-1-yl)piperidintrifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 3(c) aus 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2-on-1-yl)piperidin erhalten. Ausbeute: 100%.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm); 1.86 (2H, m), 2.79 (2H, m), 3.06 (2H, m), 3.35 (2H, m), 4.11 (3H, m), 6.97 (1H, t, J=8Hz), 7.17 (2H, d, J=8Hz), 7.24 (1H, d, J=8Hz)
    MS (FAB); m/z 232 (MH+)
  • Referenzbeispiel 8: 4-Phenylpiperidinhydrochlorid
  • 1,2,3,6-Tetrahydro-4-phenylpyridinhydrochlorid (70 mg) wurde in Methanol (1,4 ml) gelöst, mit 10% Palladium/Kohlenstoff (35 mg) versetzt und bei 45°C für 5 Stunden unter Wasserstoffgasatmosphäre gerührt. Nachdem unlösliche Bestandteile mittels Filtration entfernt worden waren, wurde das Lösungsmittel unter ver ringertem Druck verdampft, um 70,0 mg der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute: 99%.
    1H-NMR(CD3OD) δ (ppm); 1.93 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.89 (1H, m), 3.13 (2H, m), 3.49 (2H, m), 7.20-7.34 (5H, m)
    MS (EI); m/z 161 (M+)
  • Referenzbeispiel 9: Spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-onhydrochlorid
  • (a) 3-[2-[N-Benzyl-N-(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-2,3-dihydro-1H-indol-2-on
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 4(a) aus N-Benzylethanolamin und 3-Formylmethyl-2,3-dihydro-1H-indol-2-on, das gemäß den Beschreibungen der WO98/08816 hergestellt worden war, erhalten. Ausbeute: 79%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 2.19 (2H, m), 2.50-2.80 (4H, m), 2.97 (1H, br-s), 3.50-3.65 (5H, m), 6.80-7.05 (3H, m), 7.10-7.30 (6H, m), 8.98 (1H, s)
    MS (EI); m/z 310 (M+)
  • (b) 3-[2-[N-(Benzyloxycarbonyl)-N-(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-2,3-dihydro-1H-indol-2-on
  • 3-[2-[N-Benzyl-N-(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-2,3-dihydro-1H-indol-2-on (463 mg) wurden in Dichlormethan (9,2 ml) gelöst, mit Benzylchlorformiat (0,51 ml) und Kaliumhydrogencarbonat (358 mg) versetzt und bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (10 ml) versetzt und zweimal mit Dichlormethan (10 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in Methanol (10 ml) gelöst, mit 1N wässrigem Natriumhydroxid (2,2 ml) versetzt und für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (50 ml) versetzt und zweimal mit Dichlormethan (40 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäu lenchromatographie (Eluierungslösungsmittel: Ethylacetat) aufgereinigt, um 272 mg der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute: 52%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 2.25 (2H, m), 2, 85 (1H, m), 3.49 (4H, m), 3.77 (2H, m), 5.05 (1H, d, J=12Hz), 5.12 (1H, d, J=12Hz), 6.81 (1H, d, J=8Hz), 6.90-7.10 (2H, m), 7.19 (1H, t, J=8Hz), 7.34 (5H, m), 7.60-7.80 (1H, m)
    MS (TSP); m/z 355 (MH+)
  • (c) 3-[2-[N-(Benzyloxycarbonyl)-N-(2-methansulfonyloxyethyl)amino]ethyl]-2,3-dihydro-1H-indol-2-on
  • 3-[2-[N-(Benzyloxycarbonyl)-N-(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]-2,3-dihydro-1H-indol-2-on (256 mg) wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst, unter Eiskühlung mit Triethylamin (0,20 ml) und Methansulfonylchlorid (0,11 ml) versetzt und bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (5 ml) versetzt und zweimal mit Dichlormethan (5 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungslösungsmittel: Hexan:Ethylacetat = 1:2) aufgereinigt, um 158 mg der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute: 51 %.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 2.23 (2H, m), 2.85-3.00 (3H, m), 3.30-3.70 (5H, m), 4.20-4.40 (2H, m), 5.07 (1H, d, J=12Hz), 5.14 (1H, d, J=12Hz), 6.85 (1H, d, J=8Hz), 6.92 (1H, m), 7.13 (1H, m), 7.20 (1H, t, J=8Hz), 7.35 (5H, m), 7.80-7.95 (1H, m)
    MS (FAB); m/z 433 (MH+)
  • (d) 1'-(Benzyloxycarbonyl)spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-on
  • 3-[2-[N-(Benzyloxycarbonyl)-N-(2-methansulfonyloxyethyl)amino]ethyl]-2,3-dihydro-1H-indol-2-on (158 mg) wurde in N,N-Dimethylformamid (3 ml) gelöst, mit Natriumhydrid (60%, in Öl, 29,2 mg) versetzt und bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (10 ml) versetzt und zweimal mit Dichlormethan (10 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lö sungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungslösungsmittel: Hexan:Ethylacetat = 2:1) aufgereinigt, um 74,6 mg der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute: 61 %.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.58 (4H, m), 3.90 (4H, m), 5.19 (2H, s), 6.89 (1H, d, J=8Hz), 7.05 (1H, t, J=8Hz), 7.23 (1H, t, J=8Hz), 7.30-7.40 (6H, m), 7.56 (1H, s)
    MS (FAB); m/z 337 (MH+)
  • (e) Spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-onhydrochlorid
  • 1'-(Benzyloxycarbonyl)spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-on (74.6 mg) wurde in Methanol (1,5 ml) gelöst, mit 10% Palladium/Kohlenstoff (14 mg) versetzt und bei Raumtemperatur für 4 Stunden unter Wasserstoffgasatmosphäre gerührt. Nachdem die unlöslichen Bestandteile mittels Filtration entfernt worden waren, wurde die Reaktionsmischung mit 1N wässriger Salzsäure (0,33 ml) versetzt, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, um 51,7 mg der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute: 98%.
    1H-NMR (D2O) δ (ppm); 2.11 (4H, m), 3.48 (2H, m), 3.72 (2H, m), 7.07 (1H, d, J=8Hz), 7.18 (1H, t, J=8Hz), 7.35 (1H, t, J=8Hz), 7.45 (1H, d, J=8Hz)
    MS (TSP); m/z 203 (MH+)
  • Referenzbeispiel 10: 4-(3,4-Dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-on-4-yl)piperidintrifluoracetat
  • (a) 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-[(2-hydroxyphenyl)amino]piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 4(a) aus 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-piperidon und 2-Aminophenol erhalten. Ausbeute: 100%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.37 (2H, m), 1.47 (9H, s), 2.00 (2H, m), 2.91 (2H, m), 3.36 (1H, m), 4.04 (2H, m), 6.66 (1H, t, J=8Hz), 6.74 (2H, m), 6.83 (1H, t, J=8Hz)
  • (b) 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-[(2-methoxycarbonylmethoxyphenyl)amino]piperidin
  • 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-[(2-hydroxyphenyl)amino]piperidin (50 mg) wurde in N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst, mit Methylbromacetat (17 μl) und Caliumcarbonat (25 mg) versetzt und bei Raumtemperatur für 17 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (3 ml) versetzt und zweimal mit Ethylacetat (3 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer Dünnschicht-Silicagelsäulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Hexan:Ethylacetat = 1:1) aufgereinigt, um 51,8 mg der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute: 83%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.44 (2H, m), 1.47 (9H, s), 2.04 (2H, m), 2.97 (2H, m), 3.44 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.02 (2H, m), 4.64 (2H, s), 6.63 (2H, m), 6.71 (1H, d, J=8Hz), 6.91 (1H, t, J=8Hz)
    MS (TSP); m/z 365 (MH+)
  • (c) 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-[(2-carboxymethoxyphenyl)amino]piperidin
  • 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-[(2-methoxycarbonylmethoxyphenyl)amino]piperidin (100 mg) wurde in Methanol (1 ml) gelöst, mit 1N wässrigem Natriumhydroxid (0,55 ml) versetzt und bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1N wässriger Salzsäure neutralisiert und zweimal mit Ethylacetat (3 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft, um 72,1 mg der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute: 75 %.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.46 (9H, s), 1.50 (2H, m), 1.97 (2H, m), 2.84 (2H, m), 3.42 (1H, m), 4.05 (2H, m), 4.62 (2H, s), 6.95 (4H, m)
  • (d) 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-on-4-yl)piperidin
  • 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-[(2-carboxymethoxyphenyl)amino]piperidin (351 mg) wurde in Dichlorethan (7 ml) gelöst, mit Thionylchlorid (73 μl) versetzt und bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Triethylamin (0,28 ml) zugegeben und weiter bei 40°C für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (10 ml) versetzt und zweimal mit Ethylacetat (10 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungslösungsmittel: Hexan:Ethylacetat = 2:1) aufgereinigt, um 191 mg der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute: 57%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.49 (9H, s), 1.76 (2H, m), 2.54 (2H, m), 2.80 (2H, m), 4.31 (2H, m), 4.40 (1H, m), 4.50 (2H, s), 7.02 (3H, m), 7.13 (1H, m)
    MS (TSP); m/z 333 (MH+)
  • (e) 4-(3,4-Dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-on-4-yl)piperidintrifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 3(c) aus 1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-on-4-yl)piperidin erhalten. Ausbeute: 73%.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm); 1.89 (2H, m), 2.74 (2H, m), 3.06 (2H, m), 3.38 (2H, m), 4.33 (1H, m), 4.58 (2H, s), 7.06 (3H, m), 7.42 (1H, d, J=8Hz)
  • Referenzbeispiel 11: 4-(1,3-Dihydro-7-methyl-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidinhydrobromat
  • (a) 1-Benzyl-4-[(2-methyl-6-nitrophenyl)amino]piperidin
  • 4-Amino-1-benzylpiperidin (0,20 ml) wurde in Dimethylsulfoxid (0,2 ml) gelöst, mit 2-Chlor-3-nitrotoluol (0,13 ml) versetzt und bei 100°C für 19 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (2 ml) versetzt und zweimal mit Ethylacetat (2 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungslösungsmittel: Hexan:Ethylacetat = 3:1) aufgereinigt, um 51,1 mg der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute: 16%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.51 (2H, m), 1.85 (2H, m), 2.07 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.77 (2H, m), 3.28 (1H, m), 3.48 (2H, s), 6.82 (1H, t, J=8Hz), 7.22-7.31 (6H, m), 7.90 (1H, d, J=8Hz)
    MS (TSP, negativ); m/z 325 (M–)
  • (b) 1-Ethoxycarbonyl-4-[(2-methyl-6-nitrophenyl)amino]piperidin
  • 1-Benzyl-4-[(2-methyl-6-nitrophenyl)amino]piperidin (45,2 mg) wurde in Dichlormethan (0,9 ml) gelöst, mit Ethylchlorformiat (27 μl) und Kaliumhydrogencarbonat (28 mg) versetzt und bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (2 ml) versetzt und zweimal mit Ethylacetat (2 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer Dünnschicht-Silicagelsäulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Hexan:Ethylacetat = 2:1) aufgereinigt, um 38,3 mg der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute: 90%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.25 (3H, t, J=7Hz), 1.38 (2H, m), 1.87 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.87 (2H, m), 3.37 (1H, m), 4.04 (2H, m), 4.13 (2H, q, J=7Hz), 6.54 (1H, d, J=9Hz), 6.88 (1H, t, J=8Hz), 7.35 (1H, d, J=8Hz), 7.91 (1H, d, J=8Hz)
  • (c) 4-[(2-Amino-6-methylphenyl)amino]-1-ethoxycarbonylpiperidin
  • 1-Ethoxycarbonyl-4-[(2-methyl-6-nitrophenyl)amino]piperidin (38 mg) wurde in Tetrahydrofuran (0,4 ml) gelöst, mit einer Suspension von Raney-Nickel in Ethanol (0,2 ml) versetzt und bei 40°C für 2 Stunden unter Wasserstoffgasatmosphäre gerührt. Nachdem unlösliche Bestandteile entfernt worden waren, wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer Dünnschicht-Silicagelsäulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Hexan:Ethylacetat = 2:1) aufgereinigt, um 28,6 mg der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute: 83%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.26 (3H, t, J=7Hz), 1.35 (2H, m), 1.90 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.76 (2H, m), 3.13 (1H, m), 4.12 (2H, q, J=7Hz), 4.18 (2H, m), 6.60 (2H, m), 6.80 (1H, t, J=8Hz)
    MS (FAB); m/z 277 (MH+)
  • (d) 1-Ethoxycarbonyl-4-(1,3-dihydro-7-methyl-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
  • 4-[(2-Amino-6-methylphenyl)amino]-1-ethoxycarbonylpiperidin (75,2 mg) wurde in Dichlormethan (1,5 ml) gelöst, mit Triphosgen (80,5 mg) und Triethylamin (76 μl) versetzt und bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (5 ml) versetzt und zweimal mit Ethylacetat (5 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer Dünnschicht-Silicagelsäulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Hexan:Ethylacetat = 1:1) aufgereinigt, um 59,1 mg der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute: 72%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.29 (3H, t, J=7Hz), 1.84 (2H, m), 2.60 (3H, s), 2.78 (4H, m), 4.17 (2H, q, J=7Hz), 4.38 (2H, m), 4.52 (1H, m), 6.81 (1H, t, J=5Hz), 6.95 (2H, d, J=5Hz)
    MS (TSP); m/z 304 (MH+)
  • (e) 4-(1,3-Dihydro-7-methyl-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidinhydrobromid
  • 1-Ethoxycarbonyl-4-(1,3-dihydro-7-methyl-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)-piperidin (59 mg) wurde in 48% Bromwasserstoffsäure (0,3 ml) gelöst und für 1 Stunde bei 100°C gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Ethanol zugegeben, und die erzeugten Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, um 26,8 mg der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute: 44%.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm); 1.95 (2H, m), 2.56 (3H, s), 2.80 (2H, m), 3.07 (2H, m), 3.38 (2H, m), 4.59 (1H, m), 6.75 (1H, d, J=8Hz), 6.81 (1H, d, J=8Hz), 6.87 (1H, t, J=8Hz)
    MS (TSP); m/z 232 (MH+)
  • Referenzbeispiel 12: 2,3-Dihydro-5-methylspiro[isochinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-ontrifluoracetat
  • (a) Bis(2-hydroxyethyl)benzylamin
  • Bis(2-hydroxyethyl)amin (5 g) wurde in N,N-Dimethylformamid (100 ml) gelöst, mit Benzylbromid (6,52 ml) und Kaliumcarbonat (8,657 g) versetzt und bei Raumtemperatur für 21 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (200 ml) versetzt und zweimal mit Dichlormethan (200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungslösungsmittel: Dichlormethan:Methanol = 20:1 → 10:1) aufgereinigt, um 7,631 g der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute: 75%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 2.34 (2H, br-s), 2.72 (4H, t, J=6Hz), 3.63 (4H, t, J=6Hz), 3.71 (2H, s), 7.20-7.40 (5H, m)
    MS (FAB); m/z 196 (MH+)
  • (b) 1-Benzyl-4-cyano-4-(2-methylphenyl)piperidin
  • Bis(2-hydroxyethyl)benzylamin (1 g) wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst, unter Eiskühlung mit Thionylchlorid (1,9 ml) versetzt und bei Raumtemperatur für 2,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (10 ml) unter Eiskühlung versetzt und mit gesättigtem wässrigen Natriumhydrogencarbonat auf pH 7 eingestellt. Die Schichten wurden aufgetrennt und die wässrige Schicht wurde weiter mit Dichlormethan (20 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft, um Bis(2-chlorethyl)benzylamin (1,090 g) zu erhalten.
  • 1-(Methylphenyl)acetonitril (610 mg) wurden in Dimethylsulfoxid (6,1 ml) gelöst, mit Natriumhydrid (60%, in Öl, 409 mg) versetzt und bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Zu dieser Reaktionsmischung wurde die oben erhaltene Lösung aus Bis(2-chlorethyl)benzylamin (1,090 g), gelöst in Dimethylsulfoxid (6,1 ml), zugegeben und weiter bei 75°C für 2,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (50 ml) versetzt und zweimal mit Ether (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungslösungsmittel: Hexan:Ethylacetat = 6:1) aufgereinigt, um 1,077 g der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute: 80%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 2.07 (2H, td, J=12Hz, 3Hz), 2.32 (2H, dd, J=12Hz, 3Hz), 2.59 (2H, t, J=12Hz), 2.64 (3H, s), 3.01 (2H, d, J=12Hz), 3.61 (2H, s), 7.20-7.40 (9H, m)
    MS (TSP); m/z 291 (MH+)
  • (c) 4-Cyano-1-(ethoxycarbonyl)-4-(2-methylphenyl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 11(b) aus 1-Benzyl-4-cyano-4-(2-methylphenyl)piperidin erhalten. Ausbeute: 100%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.28 (3H, t, J=7Hz), 1.92 (2H, td, J=12Hz, 3Hz), 2.34 (2H, d, J=12Hz), 2.66 (3H, s), 3.33 (2H, m), 4.16 (2H, q, J=7Hz), 4.34 (2H, m), 7.26 (4H, m)
    MS (EI); m/z 272 (M+)
  • (d) 1-(Ethoxycarbonyl)-4-(ethoxycarbonylaminomethyl)-4-(2-methylphenyl)piperidin
  • 4-Cyano-1-(ethoxycarbonyl)-4-(2-methylphenyl)piperidin (504 mg) wurde in Ethanol (10 ml) gelöst, mit 10% Palladium/Kohlenstoff (500 mg) und 5 N wässriger Salzsäure (0,74 ml) versetzt und bei Raumtemperatur für 15 Stunden unter Wasserstoffgasdruck (30 Pfund pro Quadratzoll (psi)) unter Verwendung der Parr-Apparatur gerührt. Nachdem unlösliche Bestandteile mittels Filtration entfernt worden waren, wurde Ethanol unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan (50 ml) versetzt und mit gesättigtem wässrigen Natriumhydrogencarbonat auf pH 9 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde weiter mit Dichlormethan (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft, um 4-Aminomethyl-1-(ethoxycarbonyl)-4-(2-methylphenyl)piperidin zu erhalten.
  • Nachfolgend wurde das resultierende 4-Aminomethyl-1-(ethoxycarbonyl)-4-(2-methylphenyl)piperidin in Dichlormethan (10 ml) gelöst, mit Ethylchlorformiat (0,18 ml) und Triethylamin (0,26 ml) versetzt und bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Nachdem zu der Reaktionsmischung Wasser (10 ml) zugegeben und die Schichten aufgetrennt worden waren, wurde die wässrige Schicht weiter mit Dichlormethan (10 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungslösungsmittel: Hexan:Ethylacetat = 2:1) aufgereinigt, um 372 mg der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute: 51 % (für die zwei Schritte).
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.10-1.30 (6H, m), 1.85 (2H, m), 2.31 (2H, m), 2.51 (3H, s), 3.26 (2H, m), 3.53 (1H, s), 3.55 (1H, s), 3.74 (2H, m), 4.00-4.20 (4H, m), 4.29 (1H, br-s), 7.15-7.30 (4H, m)
    MS (TSP); m/z 349 (MH+)
  • (e) 1'-(tert-Butoxycarbonyl)-2,3-dihydro-5-methylspiro[isochinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-on
  • 1-(Ethoxycarbonyl)-4-(ethoxycarbonylaminomethyl)-4-(2-methylphenyl)piperidin (327 mg) wurde in Polyphosphorsäure (6,5 g) gelöst und bei 150°C für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Eis (30 g) versetzt, mit 5 N wässrigem Natriumhydroxid auf pH 12 eingestellt und anschließend zweimal mit Dichlormethan (30 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst. Zu der Reaktionsmischung wurden Di-tert-butyldicarbonat (0,43 ml) und Triethylamin (0,26 ml) zugegeben und bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Nach der Zugabe von Wasser (10 ml) zur Reaktionsmischung und Auftrennung der Schichten wurde die wässrige Schicht weiter mit Dichlormethan (10 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrock net und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungslösungsmittel: Hexan:Ethylacetat = 1:2 → Ethylacetat) aufgereinigt, um 102 mg der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute: 33% (für die zwei Schritte).
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.49 (9H, m), 1.73 (2H, d, J=12Hz), 2.41 (2H, m), 2.56 (3H, s), 2.99 (2H, t, J=12Hz), 3.59 (2H, s), 4.04 (2H, m), 6.17 (1H, br-s), 7.25-7.35 (2H, m), 8.04 (1H, d, J=8Hz)
    MS (TSP); m/z 331 (MH+)
  • (f) 2,3-Dihydro-5-methylspiro[isochinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-ontrifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 3(c) aus 1'-(tert-Butoxycarbonyl)-2,3-dihydro-5-methylspiro[isochinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-on erhalten. Ausbeute: 100%.
    1H-NMR (D2O) δ (ppm); 1.96 (2H, d, J=14Hz), 2.60 (3H, s), 2.70 (2H, td, J=14Hz, 4Hz), 3.26 (2H, t, J=14Hz), 3.43 (2H, dd, J=14Hz, 4Hz), 3.63 (2H, s), 7.36 (1H, t, J=8Hz), 7.46 (1H, d, J=8Hz), 7.84 (1H, d, J=8Hz)
    MS (EI); m/z 230 (M+)
  • Referenzbeispiel 13: 4-(2-Hydroxymethyl-7-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)piperidin
  • Das in Referenzbeispiel 11(d) erhaltene 1-Ethoxycarbonyl-4-(1,3-dihydro-7-methyl-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin (40 mg) wurde in 5 N wässriger Salzsäure (0,8 ml) gelöst, mit Glykolsäure (16 mg) versetzt und bei 100°C für drei Tage gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht und zweimal mit Dichlormethan (2 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft, um 14,4 mg der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute: 41 %.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.90 (2H, m), 2.42 (2H, m), 2.59 (3H, s), 2.82 (2H, m), 3.28 (2H, m), 4.57 (1H, m), 4.93 (2H, s), 7.01 (1H, d, J=8Hz), 7.12 (1H, t, J=8Hz), 7.48 (1H, d, J=8Hz)
    MS (EI); m/z 245 (M+)
  • Referenzbeispiel 14: 1-[2-(4-Isobutyloxycarbonylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd
  • (a) 4-Formyloxymethylbenzoesäure
  • Ameisensäure (1,24 ml) und Essigsäureanhydrid (0,62 ml) wurden gemischt und bei 50°C für 30 Minuten gerührt. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt, mit 4-Hydroxymethylbenzoesäure (500 mg) versetzt und 4,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (5 ml) versetzt und zweimal mit Ethylacetat (5 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft, um 536 mg der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute: 91 %.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm); 5.24 (2H, s), 7.49 (2H, d, J=8Hz), 7.94 (2H, d, J=8Hz), 8.40 (1H, s), 13.01 (1H, s)
  • (b) 4-(Formyloxymethyl)-N-(1,1-dimethyl-2-hydroxyethyl)benzamid
  • Zu 4-Formyloxymethylbenzoesäure (100 mg) wurde Thionylchlorid (0,2 ml) zugegeben und bei 80°C für 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, um ein Säurechlorid zu erhalten.
  • Separat davon wurde 2-Amino-2-methylpropanol (53 μl) in Dichlormethan (1 ml) gelöst, bei 0°C mit einer Lösung aus dem zuvor genannten Säurechlorid, gelöst in Dichlormethan (1 ml), und Triethylamin (77 μl) versetzt und bei derselben Temperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (5 ml) versetzt und zweimal mit Dichlormethan (5 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungslösungsmittel: Hexan:Ethylacetat = 1:2) aufgereinigt, um 64,5 mg der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute: 46 %.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.42 (6H, s), 3.70 (1H, d, J=6Hz), 4.54 (1H, d, J=6Hz), 5.24 (2H, s), 6.19 (1H, m), 7.44 (2H, d, J=8Hz), 7.74 (2H, d, J=8Hz), 8.16 (1H, s)
    MS (TSP); m/z 252 (MH+)
  • (c) 4-(4,4-Dimethyloxazolin-2-yl)-1-(formyloxymethyl)benzol
  • Zu 4-(Formyloxymethyl)-N-(1,1-dimethyl-2-hydroxyethyl)benzamid (64 mg) wurde Thionylchlorid (56 μl) zugegeben und bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft und anschließend wurde der Rückstand mit Wasser (5 ml) versetzt und zweimal mit Ethylacetat (5 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer Dünnschicht-Silicagelsäulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Hexan:Ethylactat = 2:1) aufgereinigt, um 37,4 mg der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute: 63%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.38 (6H, s), 4.11 (2H, m), 5.23 (2H, s), 7.40 (2H, d, J=8Hz), 7.95 (2H, d, J=8Hz), 8.16 (1H, s)
    MS (EI); m/z 232 (M+)
  • (d) 4-(4,4-Dimethyloxazolin-2-yl)benzylalkohol
  • 4-(4,4-Dimethyloxazolin-2-yl)-1-(formyloxymethyl)benzol (37 mg) wurde in Methanol (0,4 ml) gelöst, mit 1N wässrigem Natriumhydroxid (0,18 ml) versetzt und bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (5 ml) versetzt und zweimal mit Ethylacetat (5 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer Dünnschicht-Silicagelsäulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Hexan:Ethylacetat = 1:2) aufgereinigt, um 17,7 mg der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute: 54%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.37 (6H, s), 4.10 (2H, s), 4.71 (2H, s), 7.35 (2H, d, J=8Hz), 7.85 (2H, d, J=8Hz)
  • (e) 4-(4,4-Dimethyloxazolin-2-yl)benzaldehyd
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 1(b) aus 4-(4,4-Dimethyloxazolin-2-yl)benzylalkohol erhalten. Ausbeute: 73%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.41 (6H, s), 4.15 (2H, s), 7.92 (2H, d, J=8Hz), 8.11 (2H, d, J=8Hz), 10.07 (1H, s)
  • (f) 1-[4-(4,4-Dimethyloxazolin-2-yl)phenyl]-1-(2-methoxyphenyl)methylalkohol
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 1(c) aus 4-(4,4-Dimethyloxazolin-2-yl)benzaldehyd erhalten. Ausbeute: 81 %.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.37 (6H, s), 3.18 (1H, d, J=6Hz), 3.79 (3H, s), 4.09 (2H, s), 6.06 (1H, d, J=6Hz), 6.88 (1H, d, J=8Hz), 6.94 (1H, t, J=8Hz), 7.20 (1H, d, J=8Hz), 7.27 (1H, t, J=8Hz), 7.42 (2H, d, J=8Hz), 7.89 (2H, d, J=8Hz)
  • (g) 2-[4-(4,4-Dimethyloxazolin-2-yl)benzyl]anisol
  • 1-[4-(4,4-Dimethyloxazolin-2-yl)phenyl]-1-(2-methoxyphenyl)methylalkohol (100 mg) wurde in Pyridin (0,4 ml) gelöst, mit Essigsäureanhydrid (0,25 ml) unter Eiskühlung versetzt und bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung unter Eiskühlung mit Methanol (0,25 ml) versetzt und für 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft, um 1-[4-(4,4-dimethyloxazolin-2-yl)phenyl]-1-(2-methoxyphenyl)methylacetat zu erhalten.
  • Das oben erhaltene 1-[4-(4,4-Dimethyloxazolin-2-yl)phenyl]-1-(2-methoxyphenyl)methylacetat wurde in einer Menge von 23,5 mg in Methanol (0,47 ml) gelöst, mit 10% Palladium/Kohlenstoff (24 mg) und Ammoniumformiat (42 mg) unter Argonatmosphäre versetzt und bei 60°C für 2 Stunden gerührt. Nachdem unlösliche Bestandteile mittels Filtration entfernt worden waren, wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer Dünnschicht-Silicagelsäulenchromatographie (Entwicklungslö sungsmittel: Hexan:Ethylacetat = 1:1) aufgereinigt, um 14,4 mg der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute: 73%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.36 (6H, s), 3.79 (3H, s), 3.99 (2H, s), 4.08 (2H, s), 6.87 (2H, t, J=8Hz), 7.05 (1H, d, J=8Hz), 7.20-7.25 (3H, m), 7.83 (2H, d, J=8Hz)
    MS (TSP); m/z 296 (MH+)
  • (h) 2-(4-Carboxybenzyl)anisol
  • 2-[4-(4,4-Dimethyloxazolin-2-yl)benzyl]anisol (22,3 mg) wurde in 5N wässriger Salzsäure (2,2 ml) gelöst und bei 100°C für 8 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zweimal mit Dichlormethan (4 ml) extrahiert, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft, um 15,3 mg der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute: 84%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 3.80 (3H, s), 4.03 (2H, s), 6.89 (2H, m), 7.09 (1H, d, J=8Hz), 7.22 (1H, t, J=8Hz), 7.30 (2H, d, J=8Hz), 8.00 (2H, d, J=8Hz)
    MS (TSP, negativ); m/z 241 ([M - H]–)
  • (i) 2-(4-Carboxybenzyl)phenol
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 5 (c) aus 2-(4-Carboxybenzyl)anisol erhalten. Ausbeute: 60%.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm); 3.91 (2H, s), 6.71 (1H, t, J=8Hz), 6.80 (1H, d, J=8Hz), 7.04 (2H, m), 7.31 (2H, d, J=8Hz), 7.82 (2H, d, J=8Hz)
    MS (EI); m/z 228 (M+)
  • (j) 2-(4-Isobutyloxycarbonylbenzyl)phenol
  • 2-(4-Carboxybenzyl)phenol (603 mg) wurde in Isobutanol (3 ml) gelöst, mit Schwefelsäure (0,6 ml) versetzt und bei 80°C für 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (5 ml) versetzt und zweimal mit Ethylacetat (5 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungslösungsmittel: Hexan:Ethylacetat = 5:1) aufgereinigt, um 318 mg der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute: 42%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.00 (6H, d, J=7Hz), 2.06 (1H, m), 4.04 (2H, s), 4.09 (2H, d, J=7Hz), 6.78 (1H, d, J=8Hz), 6.89 (1H, t, J=8Hz), 7.12 (2H, m), 7.30 (2H, d, J=8Hz), 7.96 (2H, d, J=8Hz)
    MS (FAB); m/z 285 (MH+)
  • (k) 1-[2-(4-Isobutyloxycarbonylbenzyl)phenoxy]-2,3-dihydroxypropan
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 2(a) aus 2-(4-Isobutyloxycarbonylbenzyl)phenol erhalten. Ausbeute: 61 %.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.01 (6H, d, J=7Hz), 1.94 (1H, s), 2.06 (1H, m), 2.19 (1H, s), 3.60 (1H, m), 3.70 (1H, m), 3.98 (3H, m), 4.03 (2H, s), 4.07 (2H, d, J=7Hz), 6.86 (1H, d, J=8Hz), 6.96 (1H, t, J=8Hz), 7.16 (2H, d, J=8Hz), 7.23 (2H, m), 7.96 (2H, d, J=8Hz)
  • (l) 1-[2-(4-Isobutyloxycarbonylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 2(b) aus 1-[2-(4-Isobutyloxycarbonylbenzyl)phenoxy]-2,3-dihydroxypropan erhalten. Ausbeute: 96%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.01 (6H, d, J=7Hz), 2.06 (1H, m), 4.08 (2H, d, J=7Hz), 4.11 (2H, s), 4.53 (2H, s), 6.72 (1H, d, J=8Hz), 6.98 (1H, t, J=8Hz), 7.20 (2H, m), 7.29 (2H, d, J=8Hz), 7.95 (2H, d, J=8Hz), 9.75 (1H, s)
    MS (FAB); m/z 327 (MH+)
  • Referenzbeispiel 15: 1-[2-[4-(2-Methylbutyryl)benzyl]phenoxy]acetaldehyd
  • (a) 2-[4-(2-Methylbutyryl)benzyl]anisol
  • Das im Verfahren aus Referenzbeispiel 1(d) erhaltene 2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)anisol (100 mg) wurde in Toluol (2 ml) gelöst, mit einer Lösung aus sek-Butyllithium in n-Hexan und Cyclohexan (1,0 M, 0,47 ml) bei 0°C unter Argonatmosphäre versetzt und bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung langsam unter Eiskühlung in 1N wässrige Salzsäure (5 ml) gegossen worden war, um die Reaktion zu quenchen, und nachdem die Schichten abgetrennt worden waren, wurde die wässrige Schicht mit Ether (10 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer Dünnschicht-Silicagelsäulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Hexan:Ethylacetat = 2:1) aufgereinigt, um 58,3 mg der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute: 61 %.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 0.90 (3H, t, J=7Hz), 1.17 (3H, d, J=7Hz), 1.46 (1H, m), 1.81 (1H, m), 3.36 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.01 (2H, s), 6.89 (2H, m), 7.09 (1H, d, J=8Hz), 7.22 (1H, t, J=8Hz), 7.29 (2H, d, J=8Hz), 7.86 (2H, d, J=8Hz)
    MS (EI); m/z 282 (M+)
  • (b) 2-[4-(2-Methylbutyryl)benzyl]phenol
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 5 (c) aus 2-[4-(2-Methylbutyryl)benzyl]anisol erhalten. Ausbeute: 87%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 0.90 (3H, t, J=7Hz), 1.17 (3H, d, J=7Hz), 1.47 (1H, m), 1.82 (1H, m), 3.36 (1H, m), 4.04 (2H, s), 6.79 (1H, d, J=8Hz), 6.90 (1H, t, J=8Hz), 7.13 (2H, m), 7.32 (2H, d, J=8Hz), 7.87 (2H, d, J=8Hz)
    MS (TSP); m/z 269 (MH+)
  • (c) 1-[2-[4-(2-Methylbutyryl)benzyl]phenoxy]-2,3-dihydroxypropan
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 2(a) aus 2-[4-(2-Methylbutyryl)benzyl]phenol erhalten. Ausbeute: 63%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 0.90 (3H, t, J=7Hz), 1.17 (3H, d, J=7Hz), 1.47 (1H, m), 1.81 (1H, m), 1.92 (1H, s), 2.17 (1H, s), 3.35 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.70 (1H, m), 3.99 (2H, s), 4.03 (3H, m), 6.86 (1H, d, J=8Hz), 6.96 (1H, t, J=8Hz), 7.17 (2H, d, J=8Hz), 7.26 (2H, d, J=8Hz), 7.86 (2H, d, J=8Hz)
    MS (TSP); m/z 343 (MH+)
  • (d) 1-[2-[4-(2-Methylbutyryl)benzyl]phenoxy]acetaldehyd
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 2(b) aus 1-[2-[4-(2-Methylbutyryl)benzyl]phenoxy]-2,3-dihydroxypropan erhalten. Ausbeute: 85%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 0.90 (3H, t, J=7Hz), 1.17 (3H, d, J=7Hz), 1.47 (1H, m), 1.81 (1H, m), 3.36 (1H, m), 4.11 (2H, s), 4.54 (2H, s), 6.73 (1H, d, J=8Hz), 6.99 (1H, t, J=8Hz), 7.20 (2H, m), 7.32 (2H, d, J=8Hz), 7.87 (2H, d, J=8Hz), 9.76 (1H, s)
  • Referenzbeispiel 16: 2-Benzyl-2,3-dihydro-5-methylspiro[isochinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-ontrifluoracetat
  • 2-Benzyl-2,3-dihydro-5-methylspiro[isochinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-ontrifluoracetat
  • (a) 2-Benzyl-1'-(tert-butoxycarbonyl)-2,3-dihydro-5-methylspiro[isochinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-on
  • 1'-(tert-Butoxycarbonyl)-2,3-dihydro-5-methylspiro[isochinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-on (80,7 mg) wurde in Toluol (1,6 ml) gelöst, mit Natriumhydroxid (Pulver, 34,2 mg), Kaliumcarbonat (67,4 mg), Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (8,3 mg) und Benzylbromid (44 μl) versetzt und bei 70°C für 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (2 ml) versetzt und zweimal mit Dichlormethan (2 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer Dünnschicht-Silicagelsäulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Hexan:Ethylacetat = 1:5) aufgereinigt, um 86 mg der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute: 84 %.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.44 (9H, s), 1.46 (2H, d, J=12Hz), 2.20-2.45 (4H, m), 2.50 (3H, s), 3.47 (2H, s), 3.77 (2H, m), 4.78 (2H, m), 7.25-7.40 (7H, m), 8.13 (1H, t, J=8Hz)
    MS (FAB); m/z 421 (MH+)
  • (b) 2-Benzyl-2,3-dihydro-5-methylspiro[isochinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-ontrifluoracetat
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 3(c) aus 2-Benzyl-1'-(tert-butoxycarbonyl)-2,3-dihydro-5-methylspiro[isochinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-on erhalten. Ausbeute: 100%.
  • Beispiel 1: 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
  • 4-(1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin (27,2 mg) wurde in Dichlorethan (0,6 ml) gelöst, mit dem in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd (50,4 mg), Natriumtriacetoxyborhydrid (39,7 mg) und Essigsäure (0,12 ml) versetzt und bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat (2 ml) versetzt und zweimal mit Dichlormethan (2 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer Dünnschicht-Silicagelsäulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Ethylacetat:Methanol = 20:1) aufgereinigt, um 29,8 mg der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute: 45%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.10 (3H, br-s), 1.18 (3H, br-s), 1.80 (2H, m), 2.30-2.60 (4H, m), 2.86 (2H, t, J=5Hz), 3.15-3.35 (4H, m), 3.50 (2H, br-s), 4.00 (2H, s), 4.15 (2H, t, J=5Hz), 4.38 (1H, m), 6.85-6.95 (2H, m), 7.00-7.15 (4H, m), 7.20-7.35 (6H, m), 9.41 (1H, s)
    MS (TSP); m/z 527 (MH+)
  • Beispiel 2: 1-[3-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]propyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
  • 4-(1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin (49 mg) wurde in Methylethylketon (1,8 ml) gelöst, mit dem in Referenzbeispiel 1 erhaltenen 1-Brom-3-[2-(4- diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]propan (91 mg) und Triethylamin (47 μl) versetzt und für 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (2 ml) versetzt und zweimal mit Ethylacetat (2 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Eluierungslösungsmittel: Dichlormethan:Methanol = 20:1) aufgereinigt, um 49,7 mg der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute: 41 %.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.11 (3H, br-s), 1.21 (3H, br-s), 1.82 (2H, m), 1.99 (2H, m), 2.15 (2H, m), 2.46 (2H, m), 2.53 (2H, t, J=5Hz), 3.07 (2H, m), 3.26 (2H, br-s), 3.51 (2H, br-s), 4.00 (2H, s), 4.04 (2H, t, J=5Hz), 4.37 (1H, m), 6.90 (2H, m), 7.03-7.12 (4H, m), 7.20-7.28 (6H, m), 9.66 (1H, s)
    MS (EI); m/z 541 (M+)
  • Beispiel 3: 8-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on erhalten. Ausbeute: 29%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.10 (3H, br-s), 1.25 (3H, br-s), 1.69 (2H, d, J=14Hz), 2.70 (2H, m), 2.94 (6H, m), 3.24 (2H, br-s), 3.51 (2H, br-s), 3.99 (2H, s), 4.18 (2H, m), 4.72 (2H, s), 6.80-7.00 (6H, m), 7.05-7.30 (8H, m)
    MS (TSP); m/z 541 (MH+)
  • Beispiel 4: 3-Benzyl-8-[2-[2-(4-diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem in Referenzbeispiel 3 erhaltenen 3-Benzyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ontrifluoracetat erhalten. Ausbeute: 50%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.09 (3H, br-s), 1.20 (3H, br-s), 1.69 (2H, d, J=14Hz), 2.60-3.30 (10H, m), 3.50 (2H, br-s), 4.00 (2H, s), 4.19 (2H, m), 4.58 (2H, s), 4.60 (2H, s), 6.75-6.95 (6H, m), 7.05-7.40 (12H, m)
    MS (TSP); m/z 631 (MH+)
  • Beispiel 5: 3-Cyclopropylmethyl-8-[2-[2-(4-diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 3 erhaltenen 3-Cyclopropylmethyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ontrifluoracetat erhalten. Ausbeute: 49%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 0.29 (2H, m), 0.59 (2H, m), 1.00 (1H, m), 1.10 (3H, br-s), 1.18 (3H, br-s), 1.66 (2H, d, J=14Hz), 2.70-3.30 (10H, m), 3.30 (2H, d, J=7Hz), 3.50 (2H, br-s), 3.98 (2H, s), 4.25 (2H, m), 4.80 (2H, s), 6.75-7.00 (6H, m), 7.05-7.35 (7H, m)
    MS (TSP); m/z 595 (MH+)
  • Beispiel 6: 1-[4-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]butyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 2 aus dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 1 erhaltenen 1-Brom-4-[2-(4-diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]butan und 4-(1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin erhalten. Ausbeute: 37%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.10 (3H, br-s), 1.20 (3H, br-s), 1.69 (2H, m), 1.82 (4H, m), 2.35 (2H, m), 2.46 (4H, m), 3.10 (2H, m), 3.26 (2H, br-s), 3.51 (2H, br-s), 4.00 (4H, m), 4.40 (1H, m), 6.88 (2H, m), 7.03 (2H, m), 7.09 (2H, m), 7.18-7.29 (6H, m), 9.81 (1H, s)
    MS (EI); m/z 554 (M+)
  • Beispiel 7: 8-[4-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]butyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 2 aus dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 1 erhaltenen 1-Brom-4-[2-(4-diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]butan und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on erhalten. Ausbeute: 44%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.09 (3H, br-s), 1.20 (3H, br-s), 1.68 (6H, m), 2.58 (2H, m), 2.91 (6H, m), 3.26 (2H, br-s), 3.50 (2H, br-s), 3.99 (4H, m), 4.72 (2H, s), 6.85 (3H, m), 6.95 (2H, m), 7.09 (1H, m), 7.16-7.30 (8H, m)
    MS (EI); m/z 568 (M+)
  • Beispiel 8: 8-[3-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]propyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 2 aus dem in Referenzbeispiel 1 erhaltenen 1-Brom-3-[2-(4-diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]propan und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on erhalten. Ausbeute: 48%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.11 (3H, br-s), 1.21 (3H, br-s), 1.76 (4H, m), 2.06 (2H, m), 2.64 (2H, m), 2.92 (4H, m), 3.26 (2H, br-s), 3.51 (2H, br-s), 3.98 (2H, s), 4.03 (2H, t, J=5Hz), 4.72 (2H, s), 6.70-7.30 (14H, m)
    MS (EI); m/z 554 (M+)
  • Beispiel 9: 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(3-benzyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 3 erhaltenen 4-(3-Benzyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidintrifluoracetat erhalten. Ausbeute: 50%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.09 (3H, br-s), 1.19 (3H, br-s), 1.83 (2H, d, J=14Hz), 2.30-2.55 (4H, m), 2.84 (2H, t, J=5Hz), 3.15 (2H, d, J=12Hz), 3.24 (2H, br-s), 3.49 (2H, br-s), 4.00 (2H, s), 4.13 (2H, t, J=5Hz), 4.45 (1H, m), 5.06 (2H, s), 6.85-7.40 (17H, m)
    MS (TSP); m/z 617 (MH+)
  • Beispiel 10: 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(3-cyclopropylmethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 3 erhaltenen 4-(3-Cyclopropylmethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidintrifluoracetat erhalten. Ausbeute: 71 %.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 0.42 (2H, m), 0.55 (2H, m), 1.05-1.30 (7H, m), 1.80 (2H, m), 2.25-2.55 (4H, m), 2.84 (2H, t, J=5Hz), 3.14 (2H, d, J=12Hz), 3.24 (2H, br-s), 3.50 (2H, br-s), 3.75 (2H, d, J=7Hz), 4.00 (2H, s), 4.12 (2H, t, J=5Hz), 4.41 (1H, m), 6.85-6.95 (2H, m), 7.05-7.10 (4H, m), 7.15-7.35 (6H, m)
    MS (FAB); m/z 581 (MH+)
  • Beispiel 11: 1'-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]hexahydrospiro[imidazo[1,2-a]pyridin-3(2H),4'-piperidin]-2-on
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem gemäß den Beschreibungen von Yakugaku Zasshi, 1989, 109, 93 hergestellten Hexahydrospiro[imidazo[1,2-a]pyridin-3(2H),4'-piperidin]-2-on erhalten. Ausbeute: 38%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.12 (3H, br-s), 1.21 (3H, br-s), 1.35 (2H, m), 1.51 (1H, m), 1.67 (5H, m), 1.83 (2H, m), 2.39 (1H, td, J=12Hz, 3Hz), 2.63 (1H, m), 2.85 (5H, m), 3.10-3.35 (3H, m), 3.51 (2H, br-s), 3.94 (1H, m), 3.97 (2H, s), 4.11 (2H, m), 5.81 (1H, s), 6.80-6.95 (2H, m), 7.08 (1H, d, J=8Hz), 7.15-7.30 (5H, m)
    MS (FAB); m/z 519 (MH+)
  • Beispiel 12: 1'-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-5,6,7,8-tetrahydrospiro[imidazo[1,2-a]pyridin-3(2H),4'-piperidin]-2-on
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem gemäß den Beschreibungen von Yakugaku Zasshi, 1989, 109, 93 hergestellten 5,6,7,8-Tetrahydrospiro[imidazo[1,2-a]pyridin-3(2H),4'-piperidin]-2-on erhalten. Ausbeute: 68%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.11 (3H, br-s), 1.21 (3H, br-s), 1.57 (2H, d, J=12Hz), 1.75-2.00 (6H, m), 2.70-2.85 (4H, m), 2.91 (2H, t, J=5Hz), 3.15 (2H, t, J=12Hz), 3.23 (4H, m), 3.51 (2H, m), 3.98 (2H, s), 4.11 (2H, t, J=5Hz), 6.80-6.90 (2H, m), 7.10 (1H, d, J=8Hz), 7.15-7.30 (5H, m)
    MS (FAB); m/z 517 (MH+)
  • Beispiel 13: 1-[2-[2-(4-Dimethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Dimethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und 4-(1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin erhalten. Ausbeute: 64%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.81 (2H, m), 2.33 (2H, m), 2.47 (2H, m), 2.86 (2H, t, J=5Hz), 2.96 (3H, br-s), 3.07 (3H, br-s), 3.14 (2H, m), 4.01 (2H, s), 4.13 (2H, t, J=5Hz), 4.35 (1H, m), 6.90 (2H, m), 7.02-7.12 (4H, m), 7.19-7.25 (4H, m), 7.32 (2H, m), 9.92 (1H, s)
    MS (FAB); m/z 499 (MH+)
  • Beispiel 14: 8-[2-[2-(4-Dimethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Dimethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on erhalten. Ausbeute: 30%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 2.63 (2H, m), 2.87 (6H, m), 2.95 (3H, br-s), 3.08 (5H, m), 4.00 (2H, s), 4.13 (2H, m), 4.72 (2H, s), 6.89 (6H, m), 7.08 (2H, m), 7.25 (6H, m)
    MS (EI); m/z 512 (M+)
  • Beispiel 15: 4-(1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)-1-[2-[2-(4-pyrrolidinocarbonyl-benzyl)phenoxy]ethyl]piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Pyrrolidinocarbonylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und 4-(1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin erhalten. Ausbeute: 48%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.66 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.91 (2H, m), 2.34 (2H, m), 2.46 (2H, m), 2.85 (2H, t, J=5Hz), 3.14 (2H, m), 3.41 (2H, t, J=7Hz), 3.61 (2H, t, J=7Hz), 4.01 (2H, s), 4.13 (2H, t, J=5Hz), 4.36 (1H, m), 6.90 (3H, m), 7.05 (3H, m), 7.22 (5H, m), 7.43 (1H, d, J=8Hz)
    MS (TSP); m/z 525 (MH+)
  • Beispiel 16: 1-Phenyl-8-[2-[2-(4-pyrrolidinocarbonylbenzyl)phenoxy]ethyl]-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Pyrrolidinocarbonylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on erhalten. Ausbeute: 27%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.84 (2H, m), 1.92 (2H, m), 2.67 (2H, m), 2.89 (2H, m), 2.99 (2H, m), 3.30 (2H, m), 3.41 (2H, t, J=7Hz), 3.58 (2H, m), 3.62 (2H, t, J=7Hz), 4.01 (2H, s), 4.13 (2H, m), 4.71 (2H, s), 6.80-7.43 (14H, m)
    MS (TSP); m/z 539 (MH+)
  • Beispiel 17: 1-[2-[3-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[3-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und 4-(1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin erhalten. Ausbeute: 49%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.12 (3H, br-s), 1.21 (3H, br-s), 1.82 (2H, m), 2.34 (2H, t, J=12Hz), 2.51 (2H, q, J=12Hz), 2.85 (2H, t, J=5Hz), 3.17 (2H, d, J=12Hz), 3.27 (2H, br-s), 3.53 (2H, br-s), 3.97 (2H, s), 4.11 (2H, t, J=5Hz), 4.39 (1H, m), 6.75-6.85 (3H, m), 7.00-7.15 (3H, m), 7.20-7.35 (6H, m), 9.57 (1H, s)
    MS (TSP); m/z 527 (MH+)
  • Beispiel 18: 8-[2-[3-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[3-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on erhalten. Ausbeute: 29%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.12 (3H, br-s), 1.22 (3H, br-s), 1.72 (2H, d, J=14Hz), 2.70 (2H, m), 2.85-3.10 (6H, m), 3.26 (2H, br-s), 3.52 (2H, br-s), 3.95 (2H, s), 4.11 (2H, t, J=5Hz), 4.71 (2H, s), 6.70-7.00 (6H, m), 7.15-7.35 (8H, m)
    MS (TSP); m/z 541 (MH+)
  • Beispiel 19: 1-[2-[4-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[4-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und 4-(1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin erhalten. Ausbeute: 49%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.12 (3H, br-s), 1.22 (3H, br-s), 1.80 (2H, m), 2.34 (2H, t, J=12Hz), 2.51 (2H, q, J=12Hz), 2.88 (2H, t, J=5Hz), 3.17 (2H, d, J=12Hz), 3.27 (2H, br-s), 3.52 (2H, br-s), 3.94 (2H, s), 4.13 (2H, t, J=5Hz), 4.39 (1H, m), 6.86 (2H, d, J=8Hz), 7.00-7.15 (4H, m), 7.18 (2H, d, J=8Hz), 7.25-7.35 (4H, m), 9.52 (1H, s)
    MS (TSP); m/z 527 (MH+)
  • Beispiel 20: 8-[2-[4-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[4-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on erhalten. Ausbeute: 36%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.12 (3H, br-s), 1.21 (3H, br-s), 1.72 (2H, d, J=14Hz), 2.70 (2H, m), 2.85-3.10 (6H, m), 3.26 (2H, br-s), 3.52 (2H, br-s), 3.93 (2H, s), 4.12 (2H, t, J=5Hz), 4.72 (2H, s), 6.70-7.00 (6H, m), 7.08 (2H, d, J=8Hz), 7.18 (2H, d, J=8Hz), 7.25-7.35 (4H, m)
    MS (TSP); m/z 541 (MH+)
  • Beispiel 21: 4-(1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)-1-[2-[2-(4-piperidinocarbonylbenzyl)phenoxy]ethyl]piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Piperidinocarbonylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und 4-(1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin erhalten. Ausbeute: 40%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.47 (2H, m), 1.62 (4H, m), 1.81 (2H, m), 2.38 (2H, m), 2.51 (2H, m), 2.89 (2H, t, J=5Hz), 3.19 (2H, m), 3.31 (2H, m), 3.68 (2H, m), 4.00 (2H, s), 4.17 (2H, t, J=5Hz), 4.40 (1H, m), 6.89 (2H, m), 7.03 (2H, m), 7.10 (2H, m), 7.19-7.30 (6H, m), 10.22 (1H, s)
    MS (TSP); m/z 539 (MH+)
  • Beispiel 22: 1-Phenyl-8-[2-[2-(4-piperidinocarbonylbenzyl)phenoxy]ethyl]-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Piperidinocarbonylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on erhalten. Ausbeute: 14%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.47 (2H, m), 1.61 (6H, m), 2.64 (2H, m), 2.88 (4H, m), 2.96 (2H, m), 3.33 (2H, m), 3.67 (2H, m), 4.00 (2H, s), 4.13 (2H, m), 4.73 (2H, s), 6.18 (1H, m), 6.88 (6H, m), 7.10 (1H, m), 7.24 (6H, m)
    MS (TSP); m/z 553 (MH+)
  • Beispiel 23: 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzoyl)phenoxy]ethyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzoyl)phenoxy]acetaldehyd und 4-(1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin erhalten. Ausbeute: 16%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.09 (3H, br-s), 1.24 (3H, br-s), 1.73 (2H, m), 2.15 (2H, m), 2.40 (2H, m), 2.56 (2H, m), 2.94 (2H, m), 3.21 (2H, br-s), 3.55 (2H, br-s), 4.10 (2H, m), 4.29 (1H, m), 7.00-7.11 (6H, m), 7.43 (3H, m), 7.50 (1H, m), 7.83 (2H, d, J=8Hz), 8.80 (1H, s)
    MS (TSP); m/z 541 (MH+)
  • Beispiel 24: 8-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzoyl)phenoxy]ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzoyl)phenoxy]acetaldehyd und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on erhalten. Ausbeute: 10%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.10 (3H, br-s), 1.24 (3H, br-s), 1.60 (2H, m), 2.58 (6H, m), 2.80 (2H, m), 3.22 (2H, br-s), 3.54 (2H, br-s), 4.08 (2H, t, J=5Hz), 4.70 (2H, s), 6.23 (1H, s), 6.88 (3H, m), 7.02 (1H, d, J=8Hz), 7.06 (1H, d, J=8Hz), 7.27 (2H, m), 7.40 (3H, m), 7.48 (1H, m), 7.81 (2H, d, J=8Hz)
    MS (TSP); m/z 555 (MH+)
  • Beispiel 25: 1-[2-[2-[1-(4-Diethylcarbamoylphenyl)-1-hydroxymethyl]phenoxy]ethyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
  • Das in Beispiel 23 erhaltene 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzoyl)phenoxy]ethyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin (39 mg) wurde in Ethanol (1 ml) gelöst, mit Natriumborhydrid (1 mg) unter Eiskühlung versetzt und bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (5 ml) versetzt und zweimal mit Ethylacetat (5 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde anschließend unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer Dünnschicht-Silicagelsäulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Ethylacetat:Methanol = 10:1) aufgrereinigt, um 27.2 mg der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute: 70%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.16 (3H, br-s), 1.26 (3H, br-s), 1.78 (2H, m), 2.25 (2H, m), 2.70 (4H, m), 3.02 (1H, m), 3.21 (1H, m), 3.33 (2H, br-s), 3.58 (2H, br-s), 4.23 (1H, m), 4.30 (1H, m), 4.44 (1H, m), 6.19 (1H, s), 6.82 (1H, m), 6.89 (1H, t, J=8Hz), 7.01 (4H, m), 7.44 (2H, d, J=8Hz), 7.57 (2H, d, J=8Hz), 7.82 (2H, d, J=8Hz), 8.73 (1H, s)
    MS (TSP); m/z 543 (MH+)
  • Beispiel 26: 8-[2-[2-[1-(4-Diethylcarbamoylphenyl)-1-hydroxymethyl]phenoxy]ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 26 aus dem in Beispiel 24 erhaltenen 8-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzoyl)phenoxy]ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]-decan-4-on erhalten. Ausbeute: 56%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.14 (3H, br-s), 1.26 (3H, br-s), 1.69 (2H, t, J=14Hz), 2.78 (3H, m), 2.95 (5H, m), 3.31 (2H, br-s), 3.56 (2H, br-s), 4.26 (2H, m), 4.72 (2H, s), 6.13 (1H, s), 6.77 (3H, m), 6.89 (2H, d, J=8Hz), 6.98 (1H, d, J=8Hz), 7.03 (2H, d, J=8Hz), 7.19 (2H, t, J=8Hz), 7.20 (2H, t, J=8Hz), 7.56 (2H, d, J=8Hz)
    MS (TSP); m/z 557 (MH+)
  • Beispiel 27: 1-[2-[2-(3-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(3-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und 4-(1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin erhalten. Ausbeute: 44%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.03 (3H, br-s), 1.21 (3H, br-s), 1.80 (2H, d, J=12Hz), 2.32 (2H, t, J=12Hz), 2.46 (2H, q, J=12Hz), 2.85 (2H, t, J=5Hz), 3.12 (2H, d, J=12Hz), 3.19 (2H, br-s), 3.50 (2H, br-s), 4.01 (2H, s), 4.13 (2H, t, J=5Hz), 4.37 (1H, m), 6.85-6.95 (2H, m), 7.00-7.30 (10H, m), 9.83 (1H, s)
    MS (TSP); m/z 527 (MH+)
  • Beispiel 28: 8-[2-[2-(3-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(3-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on erhalten. Ausbeute: 32%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.02 (3H, br-s), 1.21 (3H, br-s), 1.70 (2H, d, J=14Hz), 2.66 (2H, m), 2.80-3.10 (6H, m), 3.19 (2H, br-s), 3.50 (2H, br-s), 4.00 (2H, s), 4.13 (2H, m), 4.72 (2H, s), 6.80-6.95 (6H, m), 7.05-7.30 (8H, m)
    MS (TSP); m/z 541 (MH+)
  • Beispiel 29: 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]propyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 2 aus dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 1 erhaltenen 1-Brom-2-[2-(4-diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]propan und 4-(1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin erhalten. Ausbeute: 29%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.13 (3H, br-s), 1.20 (3H, br-s), 1.25 (3H, d, J=5Hz), 1.76 (2H, m), 2.20-2.45 (4H, m), 2.52 (1H, dd, J=12Hz, 4Hz), 2.71 (1H, dd, J=12Hz, 7Hz), 3.07 (2H, m), 3.25 (2H, br-s), 3.51 (2H, br-s), 3.94 (1H, d, J=15Hz), 4.04 (1H, d, J=15Hz), 4.33 (1H, m), 4.60 (1H, q, J=5Hz), 6.80-7.00 (2H, m), 7.00-7.15 (4H, m), 7.18-7.30 (6H, m), 8.91 (1H, s)
    MS (TSP); m/z 541 (MH+)
  • Beispiel 30: 8-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]propyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 2 aus dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 1 erhaltenen 1-Brom-2-[2-(4-diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]propan und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on erhalten. Ausbeute: 37%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.10 (3H, br-s), 1.21 (3H, br-s), 1.25 (3H, d, J=5Hz), 1.65 (2H, m), 2.40-3.00 (8H, m), 3.24 (2H, br-s), 3.49 (2H, br-s), 3.94 (1H, d, J=15Hz), 4.03 (1H, d, J=15Hz), 4.59 (1H, m), 4.70 (2H, s), 6.75-6.90 (6H, m), 6.97 (1H, d, J=8Hz), 7.09 (1H, d, J=8Hz), 7.15-7.30 (6H, m)
    MS (TSP); m/z 555 (MH+)
  • Beispiel 31: 1-[2-[2-(4-Diisopropylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diisopropylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und 4-(1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin erhalten. Ausbeute: 25%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.18 (6H, br-s), 1.45 (6H, br-s), 1.81 (2H, m), 2.38 (2H, m), 2.52 (2H, m), 2.89 (2H, m), 3.20 (2H, m), 3.52 (1H, m), 3.80 (1H, m), 3.99 (2H, s), 4.16 (2H, m), 4.40 (1H, m), 6.89 (2H, m), 7.05 (4H, m), 7.25 (6H, m), 9.58 (1H, s)
    MS (TSP); m/z 555 (MH+)
  • Beispiel 32: 8-[2-[2-(4-Diisopropylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diisopropylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on erhalten. Ausbeute: 23%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.16 (6H, br-s), 1.49 (6H, br-s), 1.71 (2H, m), 2.64 (2H, m), 2.89 (4H, m), 2.97 (2H, m), 3.51 (1H, m), 3.80 (1H, m), 3.99 (2H, s), 4.12 (2H, m), 4.73 (2H, s), 6.88 (6H, m), 7.09-7.26 (8H, m)
    MS (TSP); m/z 569 (MH+)
  • Beispiel 33: 1-[2-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylphenyl)ethyl]phenoxy]ethyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylphenyl)ethyl]phenoxy]acetaldehyd und 4-(1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin erhalten. Ausbeute: 30%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.07 (3H, br-s), 1.22 (3H, br-s), 1.81 (2H, m), 2.42 (4H, m), 2.94 (6H, m), 3.20 (4H, m), 3.52 (2H, br-s), 4.17 (2H, t, J=5Hz), 4.39 (1H, m), 6.88 (2H, d, J=8Hz), 7.03 (4H, m), 7.17-7.30 (6H, m), 9.86 (1H, s)
    MS (TSP); m/z 541 (MH+)
  • Beispiel 34: 8-[2-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylphenyl)ethyl]phenoxy]ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylphenyl)ethyl]phenoxy]acetaldehyd und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on erhalten. Ausbeute: 35%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.09 (3H, br-s), 1.23 (3H, br-s), 1.71 (2H, m), 2.66 (2H, m), 2.86 (10H, m), 3.23 (2H, br-s), 3.52 (2H, br-s), 4.17 (2H, m), 4.70 (2H, s), 6.86 (5H, m), 7.06-7.28 (9H, m)
    MS (TSP); m/z 555 (MH+)
  • Beispiel 35: 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(1,3-dihydro-3-methyl-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 3 erhaltenen 4-(1,3-Dihydro-3-methyl-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidintrifluoracetat erhalten. Ausbeute: 54%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.10 (3H, br-s), 1.20 (3H, br-s), 1.78 (2H, m), 2.30-2.60 (4H, m), 2.84 (2H, t, J=5Hz), 3.14 (2H, d, J=12Hz), 3.24 (2H, br-s), 3.41 (3H, s), 3.50 (2H, br-s), 4.00 (2H, s), 4.13 (2H, t, J=5Hz), 4.39 (1H, m), 6.85-7.30 (12H, m)
    MS (TSP); m/z 541 (MH+)
  • Beispiel 36: 8-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-3-methyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 3 erhaltenen 3-Methyl-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ontrifluoracetat erhalten. Ausbeute: 31 %.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.10 (3H, br-s), 1.21 (3H, br-s), 1.64 (2H, d, J=14Hz), 2.70 (2H, m), 2.85-3.10 (9H, m), 3.22 (2H, br-s), 3.48 (2H, br-s), 3.99 (2H, s), 4.15 (2H, m), 4.67 (2H, s), 6.80-6.95 (5H, m), 7.09 (1H, d, J=8Hz), 7.15-7.30 (7H, m)
    MS (TSP); m/z 555 (MH+)
  • Beispiel 37: 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(2,3-dihydro-1H-indol-2-on-3-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem gemäß den Beschreibungen des Chem. Pharm. Bull. 1983, 31, 3186 hergestellten 4-(2,3-Dihydro-1H-indol-2-on-3-yl)piperidinhydrochlorids erhalten. Ausbeute: 35%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.11 (3H, br-s), 1.23 (3H, br-s), 1.68 (3H, m), 1.77 (1H, m), 2.11 (3H, m), 2.74 (2H, t, J=5Hz), 2.94 (1H, d, J=12Hz), 3.04 (1H, d, J=12Hz), 3.26 (2H, br-s), 3.38 (1H, d, J=5Hz), 3.54 (2H, br-s), 3.95 (2H, s), 4.05 (2H, t, J=5Hz), 6.85 (4H, m), 6.98 (1H, t, J=8Hz), 7.07 (1H, d, J=7Hz), 7.15-7.26 (7H, m)
    MS (FAB); m/z 526 (MH+)
  • Beispiel 38: 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem in Referenzbeispiel 4 erhaltenen 4-(1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-1-yl)piperidintrifluoracetat erhalten. Ausbeute: 25%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.11 (3H, br-s), 1.21 (3H, br-s), 1.74 (2H, m), 1.81-1.92 (4H, m), 2.27 (2H, t, J=7Hz), 2.72 (2H, t, J=7Hz), 2.81 (2H, t, J=5Hz), 3.11 (2H, m), 3.20 (2H, t, J=7Hz), 3.28 (2H, br-s), 3.52 (2H, br-s), 3.61 (1H, m), 4.00 (2H, s), 4.10 (2H, t, J=5Hz), 6.55 (1H, t, J=8Hz), 6.65 (1H, d, J=8Hz), 6.88 (1H, t, J=8Hz), 6.94 (1H, t, J=8Hz), 7.04 (1H, t, J=8Hz), 7.09 (1H, d, J=8Hz), 7.24 (6H, m)
    MS (FAB); m/z 526 (MH+)
  • Beispiel 39: 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem gemäß den Beschreibungen der Japanischen Patentoffenlegungsschrift (Kokai) Nr. 11-189585 hergestellten 4-(1,2,3,4-Tetrahydronaphthalen-1-yl)piperidinhydrochlorid erhalten. Ausbeute: 39%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.11 (3H, br-s), 1.22 (3H, br-s), 1.39 (2H, m), 1.58 (5H, m), 1.78 (1H, m), 1.92 (1H, m), 2.05 (2H, m), 2.26 (1H, m), 2.76 (4H, m), 3.01 (2H, m), 3.36 (2H, br-s), 3.51 (2H, br-s), 4.01 (2H, s), 4.24 (2H, m), 6.98 (2H, m), 7.37 (10H, m)
    MS (FAB); m/z 525 (MH+)
  • Beispiel 40: 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylphenyl)phenoxy]ethyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 5 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylphenyl)phenoxy]acetaldehyd und 4-(1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin erhalten. Ausbeute: 94%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.15 (3H, br-s), 1.23 (3H, br-s), 1.77 (2H, d, J=12Hz), 2.27 (2H, t, J=12Hz), 2.47 (2H, q, J=12Hz), 2.82 (2H, t, J=5Hz), 3.09 (2H, d, J=12Hz), 3.32 (2H, br-s), 3.55 (2H, br-s), 4.16 (2H, t, J=5Hz), 4.34 (1H, m), 6.90-7.10 (4H, m), 7.25-7.55 (6H, m), 7.60 (2H, d, J=8Hz), 9.44 (1H, s)
    MS (ESI); m/z 513 (MH+)
  • Beispiel 41: 8-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylphenyl)phenoxy]ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 5 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylphenyl)phenoxy]acetaldehyd und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on erhalten. Ausbeute: 65%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.13 (3H, br-s), 1.23 (3H, br-s), 1.67 (2H, d, J=12Hz), 2.74 (2H, dt, J=5Hz, 12Hz), 2.90-3.10 (6H, m), 3.31 (2H, br-s), 3.54 (2H, br-s), 4.21 (2H, t, J=5Hz), 4.71 (2H, s), 6.80-6.95 (3H, m), 7.00-7.10 (2H, m), 7.20-7.40 (7H, m), 7.59 (2H, d, J=8Hz)
    MS (ESI); m/z 527 (MH+)
  • Beispiel 42: 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(indan-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem gemäß dem in der Japanischen ungeprüften Patentschrift (Kokai) Nr. 11-189585 beschriebenen Verfahren hergestellten 4-(Indan-1-yl)piperidinhydrochlorid erhalten. Ausbeute: 49%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.11 (3H, br-s), 1.22 (3H, br-s), 1.32-1.56 (2H, m), 1.67 (4H, m), 1.94 (1H, m), 2.00-2.12 (2H, m), 2.76 (2H, t, J=5Hz), 2.80-2.94 (2H, m), 2.96-3.12 (3H, m), 3.26 (2H, br-s), 3.53 (2H, br-s), 3.96 (2H, s), 4.09 (2H, t, J=5Hz), 6.86 (2H, m), 7.08 (1H, d, J=8Hz), 7.12-7.27 (9H, m)
    MS (FAB); m/z 511 (MH+)
  • Beispiel 43: 1-[2-[3-(4-Diethylcarbamoylphenyl)phenoxy]ethyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 5 erhaltenen 1-[3-(4-Diethylcarbamoylphenyl)phenoxy]acetaldehyd und 4-(1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin erhalten. Ausbeute: 82%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.16 (3H, br-s), 1.26 (3H, br-s), 1.84 (2H, d, J=12Hz), 2.38 (2H, t, J=12Hz), 2.53 (2H, q, J=12Hz), 2.93 (2H, t, J=5Hz), 3.21 (2H, d, J=12Hz), 3.32 (2H, br-s), 3.57 (2H, br-s), 4.22 (2H, t, J=5Hz), 4.41 (1H, m), 6.90-7.50 (10H, m), 7.61 (2H, d, J=8Hz), 9.92 (1H, s)
    MS (ESI); m/z 513 (MH+)
  • Beispiel 44: 8-[2-[3-(4-Diethylcarbamoylphenyl)phenoxy]ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 5 erhaltenen 1-[3-(4-Diethylcarbamoylphenyl)phenoxy]acetaldehyd und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on erhalten. Ausbeute: 44%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.16 (3H, br-s), 1.26 (3H, br-s), 1.74 (2H, d, J=14Hz), 2.70 (2H, m), 2.85-3.10 (6H, m), 3.32 (2H, br-s), 3.56 (2H, br-s), 4.21 (2H, t, J=5Hz), 4.73 (2H, s), 6.80-7.00 (4H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 7.25-7.45 (6H, m), 7.61 (2H, d, J=8Hz)
    MS (ESI); m/z 527 (MH+)
  • Beispiel 45: 1-[2-[3-(3-Diethylcarbamoylphenyl)phenoxy]ethyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 5 erhaltenen 1-[3-(3-Diethylcarbamoylphenyl)phenoxy]acetaldehyd und 4-(1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin erhalten. Ausbeute: 70%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.12 (3H, br-s), 1.27 (3H, br-s), 1.84 (2H, d, J=12Hz), 2.37 (2H, t, J=12Hz), 2.53 (2H, q, J=12Hz), 2.92 (2H, t, J=5Hz), 3.20 (2H, d, J=12Hz), 3.30 (2H, br-s), 3.56 (2H, br-s), 4.21 (2H, t, J=5Hz), 4.41 (1H, m), 6.90-7.50 (10H, m), 7.65-7.75 (2H, m), 10.01 (1H, s)
    MS (ESI); m/z 513 (MH+)
  • Beispiel 46: 8-[2-[3-(3-Diethylcarbamoylphenyl)phenoxy]ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 5 erhaltenen 1-[3-(3-Diethylcarbamoylphenyl)phenoxy]acetaldehyd und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on erhalten. Ausbeute: 66%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.12 (3H, br-s), 1.27 (3H, br-s), 1.74 (2H, d, J=14Hz), 2.70 (2H, m), 2.85-3.10 (6H, m), 3.29 (2H, br-s), 3.56 (2H, br-s), 4.20 (2H, t, J=5Hz), 4.72 (2H, s), 6.80-7.00 (4H, m), 7.10-7.20 (3H, m), 7.25-7.50 (5H, m), 7.65-7.75 (2H, m)
    MS (ESI); m/z 527 (MH+)
  • Beispiel 47: 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(1H-benzimidazol-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem auf dieselbe Weise in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem in Referenzbeispiel 6 erhaltenen 4-(1H-Benzimidazol-1-yl)piperidintrifluoracetat erhalten. Ausbeute: 60%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.09 (3H, br-s), 1.21 (3H, br-s), 2.15 (4H, m), 2.34 (2H, m), 2.86 (2H, t, J=5Hz), 3.16 (2H, m), 3.25 (2H, br-s), 3.51 (2H, br-s), 4.01 (2H, s), 4.13 (2H, t, J=5Hz), 4.22 (1H, m), 6.90 (2H, m), 7.12 (1H, d, J=8Hz), 7.20-7.30 (8H, m), 7.46 (1H, m), 8.02 (1H, s)
    MS (FAB); m/z 511 (MH+)
  • Beispiel 48: 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 6 erhaltenen 4-(1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-on-1-yl)piperidintrifluoracetat erhalten. Ausbeute: 50%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.10 (3H, br-s), 1.21 (3H, br-s), 1.70 (2H, m), 2.29 (2H, m), 2.57 (2H, m), 2.66 (2H, m), 2.82 (4H, m), 3.11 (2H, m), 3.25 (2H, br-s), 3.53 (2H, br-s), 3.99 (2H, s), 4.12 (2H, t, J=5Hz), 4.33 (1H, m), 6.88 (2H, m), 7.00 (1H, m), 7.09 (1H, d, J=8Hz), 7.14-7.28 (8H, m)
    MS (FAB); m/z 540 (MH+)
  • Beispiel 49: 4-Acetyl-1-[2-[2-(4-diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-phenylpiperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und 4-Acetyl-4-phenylpiperidinhydrochlorid erhalten. Ausbeute: 71 %.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.10 (3H, br-s), 1.19 (3H, br-s), 1.91 (3H, s), 2.05 (2H, m), 2.41 (4H, m), 2.74 (2H, t, J=5Hz), 2.80 (2H, m), 3.26 (2H, br-s), 3.51 (2H, br-s), 3.97 (2H, s), 4.02 (2H, t, J=5Hz), 6.84 (1H, d, J=8Hz), 6.88 (1H, t, J=8Hz), 7.09 (1H, d, J=8Hz), 7.16-7.37 (10H, m)
    MS (FAB); m/z 513 (MH+)
  • Beispiel 50: 1-[2-[2-(3-Diethylcarbamoylphenyl)phenoxy]ethyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem auf dieselbe Weise in Referenzbeispiel 5 erhaltenen 1-[2-(3-Diethylcarbamoylphenyl)phenoxy]acetaldehyd und 4-(1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin erhalten. Ausbeute:48%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.13 (3H, br-s), 1.23 (3H, br-s), 1.75 (2H, m), 2.24 (2H, t, J=12Hz), 2.44 (2H, q, J=12Hz), 2.79 (2H, t, J=5Hz), 3.05 (2H, d, J=12Hz), 3.32 (2H, br-s), 3.55 (2H, br-s), 4.14 (2H, t, J=5Hz), 4.33 (1H, m), 6.95-7.15 (4H, m), 7.20-7.45 (6H, m), 7.53 (1H, s), 7.64 (1H, d, J=8Hz), 9.67 (1H, s)
    MS (FAB); m/z 513 (MH+)
  • Beispiel 51: 8-[2-[2-(3-Diethylcarbamoylphenyl)phenoxy]ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 5 erhaltenen 1-[2-(3-Diethylcarbamoylphenyl)phenoxy]acetaldehyd und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on erhalten. Ausbeute: 62%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.12 (3H, br-s), 1.26 (3H, br-s), 1.67 (2H, m), 2.64 (2H, m), 2.75-3.00 (6H, m), 3.32 (2H, br-s), 3.54 (2H, br-s), 4.12 (2H, t, J=5Hz), 4.72 (2H, s), 6.80-6.95 (3H, m), 7.00-7.10 (2H, m), 7.20-7.40 (7H, m), 7.50 (1H, s), 7.67 (1H, d, J=8Hz)
    MS (FAB); m/z 527 (MH+)
  • Beispiel 52: 1-[1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxymethyl]ethyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 2 aus dem auf dieselbe Weise in Referenzbeispiel 1 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl) phenoxymethyl]-1-methanesulfonyloxyethan und 4-(1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin erhalten. Ausbeute: 48%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.00-1.30 (9H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 2.30-2.65 (4H, m), 3.00-3.15 (3H, m), 3.25 (2H, br-s), 3.49 (2H, br-s), 3.90 (1H, dd, J=12Hz, 7Hz), 4.02 (2H, s), 4.09 (1H, dd, J=12Hz, 5Hz), 4.34 (1H, m), 6.85-6.95 (2H, m), 7.00-7.15 (4H, m), 7.20-7.35 (6H, m), 9.34 (1H, s)
    MS (APCl); m/z 541 (MH+)
  • Beispiel 53: 4-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1-[2-[2-(4-diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem auf dieselbe Weise in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 6 erhaltenen 4-(1H-Benzotriazol-1-yl)piperidin erhalten. Ausbeute: 76%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.09 (3H, br-s), 1.20 (3H, br-s), 2.15 (2H, m), 2.36-2.54 (4H, m), 2.87 (2H, t, J=5Hz), 3.18 (2H, m), 3.25 (2H, br-s), 3.51 (2H, br-s), 4.01 (2H, s), 4.14 (2H, t, J=5Hz), 4.71 (1H, m), 6.90 (2H, m), 7.12 (1H, d, J=8Hz), 7.20-7.29 (5H, m), 7.36 (1H, t, J=8Hz), 7.46 (1H, t, J=8Hz), 7.63 (1H, d, J=8Hz), 8.06 (1H, d, J=8Hz)
    MS (FAB); m/z 512 (MH+)
  • Beispiel 54: 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 4 erhaltenen 4-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl)piperidin erhalten. Ausbeute: 47%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.11 (3H, br-s), 1.21 (3H, br-s), 1.83 (4H, m), 2.36 (2H, m), 2.94 (4H, m), 3.25 (2H, br-s), 3.36 (2H, t, J=5Hz), 3.51 (4H, m), 3.99 (2H, s), 4.12 (2H, m), 4.18 (1H, m), 6.46 (1H, d, J=8Hz), 6.61 (1H, t, J=8Hz), 6.87 (1H, d, J=8Hz), 6.93 (1H, t, J=8Hz), 7.04 (2H, m), 7.12 (1H, d, J=8Hz), 7.18-7.28 (5H, m)
    MS (TSP); m/z 512 (MH+)
  • Beispiel 55: 8-[1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxymethyl]ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung wurde auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 2 aus dem auf eine Weise ähnlich der in Referenzbeispiel 1 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxymethyl]-1-methansulfonyloxyethan und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on erhalten. Ausbeute: 12%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.00-1.30 (9H, m), 1.67 (2H, d, J=14Hz), 2.63 (2H, m), 2.79 (2H, m), 3.05-3.30 (5H, m), 3.50 (2H, br-s), 3.80-4.15 (4H, m), 4.71 (2H, s), 6.70-7.00 (6H, m), 7.05-7.30 (8H, m)
    MS (TSP); m/z 555 (MH+)
  • Beispiel 56: 4-(1H-Benzimidazol-1-yl)-1-[1-[2-(4-diethylcarbamoylbenzyl)phenoxymethyl]ethyl]piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 2 aus dem auf eine Weise ähnlich der in Referenzbeispiel 1 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxymethyl]-1-methansulfonyloxyethan und 4-(1H-Benzimidazol-1-yl)piperidintrifluoracetat erhalten. Ausbeute: 27%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.00-1.30 (9H, m), 2.14 (4H, m), 2.55 (2H, m), 3.07 (3H, m), 3.23 (2H, br-s), 3.50 (2H, br-s), 3.85-4.25 (5H, m), 6.85-6.95 (2H, m), 7.10-7.35 (8H, m), 7.44 (1H, m), 7.80 (1H, m), 8.01 (1H, s)
    MS (ESI); m/z 525 (MH+)
  • Beispiel 57: 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(6-fluor-1,2-benzisothiazol-3-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem gemäß den Beschreibungen der WO98/42710 hergestellten 4-(6-Fluor-1,2-benzisothiazol-3-yl)piperidin erhalten. Ausbeute: 12%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.10 (3H, br-s), 1.21 (3H, br-s), 2.01 (2H, m), 2.11 (2H, m), 2.33 (2H, m), 2.77 (2H, t, J=5Hz), 3.14 (2H, m), 3.20 (1H, m), 3.25 (2H, br-s), 3.51 (2H, br-s), 4.00 (2H, s), 4.14 (2H, t, J=5Hz), 6.89 (2H, m), 7.09-7.29 (7H, m), 7.57 (1H, m), 7.96 (1H, m)
    MS (TSP); m/z 546 (MH+)
  • Beispiel 58: 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem gemäß den Beschreibungen der EP428437 hergestellten 4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidin erhalten. Ausbeute: 31 %.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.09 (3H, br-s), 1.21 (3H, br-s), 2.06 (4H, m), 2.34 (2H, m), 2.86 (2H, t, J=5Hz), 3.08 (1H, m), 3.14 (2H, m), 3.25 (2H, br-s), 3.52 (2H, br-s), 4.00 (2H, s), 4.15 (2H, t, J=5Hz), 6.90 (2H, m), 7.04-7.13 (2H, m), 7.19-7.29 (6H, m), 7.71 (1H, m)
    MS (TSP); m/z 530 (MH+)
  • Beispiel 59: 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(1H-indol-3-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem gemäß den Beschreibungen aus J. Org. Chem., 1975, 40, 2525 und Helv. Chim. Acta, 1968, 51, 260 hergestellten 4-(1H-Indol-3-yl)piperidinhydrochlorid erhalten. Ausbeute: 30%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.08 (3H, br-s), 1.21 (3H, br-s), 1.85 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.34 (2H, m), 2.86 (2H, t, J=5Hz), 3.13 (2H, m), 3.24 (2H, br-s), 3.52 (2H, br-s), 4.01 (2H, s), 4.10 (1H, m), 4.16 (2H, t, J=5Hz), 6.89 (1H, d, J=8Hz), 6.93 (1H, m), 7.07-7.29 (9H, m), 7.35 (1H, d, J=8Hz), 7.64 (1H, d, J=8Hz), 8.14 (1H, s)
    MS (TSP); m/z 510 (MH+)
  • Beispiel 60: 1'-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-2,3-dihydrospiro[1H-inden-1,4'-piperidin]
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem gemäß den Beschreibungen in J. Med. Chem. 1992, 35, 2033 hergestellten 2,3-Dihydrospiro[1H-inden-1,4'-piperidin] erhalten. Ausbeute: 49%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.09 (3H, br-s), 1.20 (3H, br-s), 1.55 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.02 (2H, t, J=7Hz), 2.35 (2H, m), 2.85 (2H, t, J=5Hz), 2.90 (2H, t, J=7Hz), 2.98 (2H, m), 3.25 (2H, br-s), 3.51 (2H, br-s), 4.00 (2H, s), 4.16 (2H, t, J=5Hz), 6.90 (1H, d, J=8Hz), 7.10 (1H, d, J=8Hz), 7.16-7.28 (10H, m)
    MS (TSP); m/z 497 (MH+)
  • Beispiel 61: (R)-1-[1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxymethyl]ethyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf eine Weise ähnlich der aus Beispiel 2 aus dem auf ähnliche Weise wie der in Referenzbeispiel 1 erhaltenen (S)-1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxymethyl]-1-methansulfonyloxyethan und 4-(1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin erhalten. Ausbeute: 68%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.00-1.30 (9H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.30-2.65 (4H, m), 3.00-3.15 (3H, m), 3.25 (2H, br-s), 3.49 (2H, br-s), 3.90 (1H, dd, J=12Hz, 7Hz), 4.02 (2H, s), 4.09 (1H, dd, J=12Hz, 5Hz), 4.34 (1H, m), 6.85-6.95 (2H, m), 7.00-7.15 (4H, m), 7.20-7.35 (6H, m), 9.78 (1H, s)
    MS (TSP); m/z 541 (MH+)
    [α]D 22 + 3.3° (c 1.02, CH2Cl2)
  • Beispiel 62: (S)-[1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxymethyl]ethyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie der aus Beispiel 2 aus dem auf eine Weise ähnlich der in Referenzbeispiel 1 erhaltenen (R)-1-Brom-1-[2-(4- diethylcarbamoylbenzyl)phenoxymethyl]ethan und 4-(1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin erhalten. Ausbeute: 69%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.00-1.30 (9H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.30-2.65 (4H, m), 3.00-3.15 (3H, m), 3.25 (2H, br-s), 3.49 (2H, br-s), 3.90 (1H, dd, J=12Hz, 7Hz), 4.02 (2H, s), 4.09 (1H, dd, J=12Hz, 5Hz), 4.34 (1H, m), 6.85-6.95 (2H, m), 7.00-7.15 (4H, m), 7.20-7.35 (6H, m), 9.74 (1H, s)
    MS (TSP); m/z 541 (MH+)
  • Beispiel 63: 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-2-on-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem in Referenzbeispiel 7 erhaltenen 4-(1,2,3,4-Tetrahydrochinazolin-2-on-1-yl)piperidintrifluoracetat erhalten. Ausbeute: 26%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.10 (3H, br-s), 1.21 (3H, br-s), 1.78 (2H, m), 2.31 (2H, m), 2.74 (2H, m), 2.85 (2H, t, J=5Hz), 3.13 (2H, m), 3.26 (2H, br-s), 3.52 (2H, br-s), 3.99 (2H, s), 4.09 (1H, m), 4.13 (2H, t, J=5Hz), 4.27 (2H, s), 5.13 (1H, m), 6.89 (2H, m), 6.98 (1H, t, J=8Hz), 7.08 (2H, m), 7.14 (1H, d, J=8Hz), 7.19-7.29 (6H, m)
    MS (TSP); m/z 541 (MH+)
  • Beispiel 64: 1'-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-2,3-dihydrospiro[isochinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-on
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem gemäß den Beschreibungen der WO94/13696 hergestellten 2,3-Dihydrospiro[isochinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-on erhalten. Ausbeute: 74%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.09 (3H, br-s), 1.22 (3H, br-s), 1.78 (2H, m), 2.07 (2H, m), 2.25 (2H, m), 2.79 (2H, t, J=5Hz), 2.87 (2H, m), 3.24 (2H, br-s), 3.49 (2H, s), 3.54 (2H, br-s), 4.00 (2H, s), 4.11 (2H, t, J=5Hz), 6.71 (1H, s), 6.86 (1H, d, J=8Hz), 6.91 (1H, t, J=8Hz), 7.14 (1H, d, J=8Hz), 7.20 (3H, m), 7.27 (2H, m), 7.35 (1H, t, J=8Hz), 7.43 (1H, d, J=8Hz), 7.51 (1H, t, J=8Hz), 8.09 (1H, d, J=8Hz)
    MS (TSP); m/z 526 (MH+)
  • Beispiel 65: 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]spiro[piperidin-4,4'(1'H)-chinolin]-2'(3'H)-on
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem gemäß den Beschreibungen der WO94/13696 hergestellten Spiro[piperidin-4,4'(1'H)-chinolin]-2'(3'H)-on erhalten. Ausbeute: 51 %.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.09 (3H, br-s), 1.21 (3H, br-s), 1.70 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.51 (2H, m), 2.69 (2H, s), 2.88 (4H, m), 3.26 (2H, br-s), 3.52 (2H, br-s), 3.99 (2H, s), 4.12 (2H, t, J=5Hz), 6.77 (1H, d, J=8Hz), 6.89 (2H, m), 7.08 (2H, m), 7.18-7.28 (7H, m), 7.37 (1H, d, J=8Hz)
    MS (TSP); m/z 526 (MH+)
  • Beispiel 66: 1'-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]spiro[1H-inden-1,4'-piperidin]-3(2H)-on
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem gemäß den Beschreibungen der WO94/13696 hergestellten Spiro[1H-inden-1,4'-piperidin]-3(2H)-on erhalten. Ausbeute: 50%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.09 (3H, br-s), 1.21 (3H, br-s), 1.52 (2H, m), 2.15 (2H, m), 2.26 (2H, m), 2.59 (2H, s), 2.86 (2H, t, J=5Hz), 3.07 (2H, m), 3.25 (2H, br-s), 3.50 (2H, br-s), 4.00 (2H, s), 4.15 (2H, t, J=5Hz), 6.90 (2H, m), 7.11 (1H, d, J=8Hz), 7.19-7.28 (5H, m), 7.40 (1H, t, J=8Hz), 7.55 (1H, d, J=8Hz), 7.64 (1H, t, J=8Hz), 7.73 (1H, d, J=8Hz)
    MS (TSP); m/z 511 (MH+)
  • Beispiel 67: 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(3,3-dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-2-on-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 6 erhaltenen 4-(3,3-Dimethyl-2,3-dihydro-1H-indol-2-on-1-yl)piperidintrifluoracetat erhalten. Ausbeute: 78%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.10 (3H, br-s), 1.22 (3H, br-s), 1.35 (6H, s), 1.69 (2H, m), 2.30 (2H, m), 2.46 (2H, m), 2.83 (2H, t, J=5Hz), 3.12 (2H, m), 3.26 (2H, br-s), 3.52 (2H, br-s), 4.00 (2H, s), 4.12 (2H, t, J=5Hz), 4.33 (1H, m), 6.90 (2H, m), 7.03 (1H, t, J=8Hz), 7.10 (1H, d, J=8Hz), 7.18-7.28 (8H, m)
    MS (TSP); m/z 554 (MH+)
  • Beispiel 68: 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-phenylpiperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem in Referenzbeispiel 8 erhaltenen 4-Phenylpiperidinhydrochlorid erhalten. Ausbeute: 58%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.10 (3H, br-s), 1.21 (3H, br-s), 1.82 (4H, m), 2.24 (2H, m), 2.50 (1H, m), 2.83 (2H, t, J=5Hz), 3.11 (2H, m), 3.26 (2H, br-s), 3.52 (2H, br-s), 4.00 (2H, s), 4.13 (2H, t, J=5Hz), 6.84-6.96 (3H, m), 7.10 (1H, d, J=8Hz), 7.16-7.32 (9H, m)
    MS (TSP); m/z 471 (MH+)
  • Beispiel 69: 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(1H-indol-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem gemäß den Beschreibungen in Syn. Commun. 1988, 18, 265 hergestellten 4-(1H-Indol-1-yl)piperidinhydrochlorid erhalten. Ausbeute: 76%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.09 (3H, br-s), 1.20 (3H, br-s), 2.08 (4H, m), 2.36 (2H, m), 2.86 (2H, t, J=5Hz), 3.16 (2H, d, J=12Hz), 3.23 (2H, br-s), 3.51 (2H, br-s), 4.00 (2H, s), 4.13 (2H, t, J=5Hz), 4.25 (1H, m), 6.51 (1H, d, J=3Hz), 6.80-7.00 (2H, m), 7.10 (2H, m), 7.15-7.30 (7H, m), 7.38 (1H, d, J=8Hz), 7.62 (1H, d, J=8Hz)
    MS (TSP); m/z 510 (MH+)
  • Beispiel 70: 1'-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-on
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem in Referenzbeispiel 9 erhaltenen Spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-onhydrochlorid erhalten. Ausbeute: 50%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.10 (3H, br-s), 1.20 (3H, br-s), 1.94 (4H, m), 2.85 (2H, m), 2.96 (2H, t, J=5Hz), 3.08 (2H, m), 3.26 (2H, br-s), 3.50 (2H, br-s), 4.00 (2H, s), 4.18 (2H, t, J=5Hz), 6.80-6.90 (3H, m), 7.00-7.15 (2H, m), 7.15-7.30 (6H, m), 7.35 (1H, d, J=8Hz), 7.77 (1H, br-s)
    MS (TSP); m/z 512 (MH+)
  • Beispiel 71: 1'-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]spiro[1H-inden-1,4'-piperidin]
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-(2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem gemäß den Beschreibungen in J. Med. Chem., 1992, 35, 2033 hergestellten Spiro[1H-inden-1,4'-piperidin] erhalten. Ausbeute: 59%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.09 (3H, br-s), 1.20 (3H, br-s), 1.35 (2H, d, J=12Hz), 2.20 (2H, td, J=12Hz, 3Hz), 2.52 (2H, t, J=12Hz), 2.92 (2H, t, J=5Hz), 3.09 (2H, d, J=12Hz), 3.23 (2H, br-s), 3.50 (2H, br-s), 4.00 (2H, s), 4.18 (2H, t, J=5Hz), 6.75 (1H, d, J=6Hz), 6.80-6.95 (3H, m), 7.05-7.40 (10H, m)
    MS (TSP); m/z 495 (MH+)
  • Beispiel 72: 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(2-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 6 erhaltenen 4-(2-Methyl-1H-benzimidazol-1-yl)piperidintrifluoracetat erhalten. Ausbeute: 28%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.08 (3H, br-s), 1. 20 (3H, br-s), 1.84 (2H, m), 2.30 (2H, m), 2.65 (3H, s), 2.75 (2H, m), 2.86 (2H, t, J=5Hz), 3.17 (2H, m), 3.24 (2H, br-s), 3.50 (2H, br-s), 4.01 (2H, s), 4.15 (2H, t, J=5Hz), 4.18 (1H, m), 6.91 (2H, m), 7.11-7.27 (8H, m), 7.58 (1H, m), 7.68 (1H, m)
    MS (TSP); m/z 525 (MH+)
  • Beispiel 73: 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-on-4-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem in Referenzbeispiel 10 erhaltenen 4-(3,4-Dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-on-4-yl)piperidintrifluoracetat erhalten. Ausbeute: 66%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.10 (3H, br-s), 1.21 (3H, br-s), 1.74 (2H, m), 2.28 (2H, m), 2.65 (2H, m), 2.82 (2H, t, J=5Hz), 3.12 (2H, m), 3.26 (2H, br-s), 3.53 (2H, br-s), 3.99 (2H, s), 4.11 (2H, t, J=5Hz), 4.37 (1H, m), 4.50 (2H, s), 6.88 (2H, m), 7.00 (2H, s), 7.10 (1H, d, J=8Hz), 7.17-7.28 (7H, m)
    MS (FAB); m/z 542 (MH+)
  • Beispiel 74: 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(1H-imidazol-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 2 aus dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 1 erhaltenen 1-Brom-2-[2-(4-diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethan und dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 6 erhaltenen 4-(1H-Imidazol-1-yl)piperidintrifluoracetat erhalten. Ausbeute: 53%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.10 (3H, br-s), 1.22 (3H, br-s), 1.99 (4H, m), 2.11 (2H, m), 2.82 (2H, t, J=5Hz), 3.05 (2H, m), 3.28 (2H, br-s), 3.52 (2H, br-s), 3.92 (1H, m), 3.99 (2H, s), 4.09 (2H, t, J=5Hz), 6.86 (1H, d, J=8Hz), 6.91 (2H, t, J=8Hz), 6.99 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.11 (1H, d, J=8Hz), 7.24 (4H, m), 7.57 (1H, s)
    MS (EI); m/z 554 (M+)
  • Beispiel 75: 1-[1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxymethyl]propyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf eine Weise ähnlich der aus Beispiel 2 aus dem auf eine Weise ähnlich der aus Referenzbeispiel 1 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxymethyl]-1-methansulfonyloxypropan und 4-(1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin erhalten. Ausbeute: 32%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 0.98 (3H, t, J=7Hz), 1.10 (3H, br-s), 1.18 (3H, br-s), 1.58 (2H, m), 1.85 (2H, d, J=12Hz), 2.30-2.60 (3H, m), 2.80 (2H, m), 3.03 (2H, m), 3.25 (2H, br-s), 3.50 (2H, br-s), 3.90-4.15 (4H, m), 4.32 (1H, m), 6.91 (2H, m), 7.00-7.15 (4H, m), 7.20-7.35 (6H, m), 9.92 (1H, s)
    MS (TSP); m/z 555 (MH+)
  • Beispiel 76: 8-[1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxymethyl]propyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung wurde auf eine Weise ähnlich der aus Beispiel 2 aus dem auf eine Weise ähnlich der aus Referenzbeispiel 1 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxymethyl]-1-methansulfonyloxypropan und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on erhalten. Ausbeute: 19%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 0.98 (3H, t, J=7Hz), 1.10 (3H, br-s), 1.19 (3H, br-s), 1.50-1.75 (4H, m), 2.50-2.90 (6H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 3.20-3.40 (4H, m), 3.50 (2H, br-s), 3.96 (1H, m), 4.02 (2H, s), 4.10 (1H, m), 6.80-6.95 (5H, m), 7.08 (1H, d, J=8Hz), 7.15-7.30 (8H, m)
    MS (TSP); m/z 569 (MH+)
  • Beispiel 77: 1'-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-on
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem gemäß den Beschreibungen in J. Org. Chem., 1976, 41, 2628 hergestellten Spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-onhydrochlorid erhalten. Ausbeute: 44%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.10 (3H, br-s), 1.20 (3H, br-s), 1.72 (2H, m), 2.23 (2H, m), 2.71 (2H, m), 2.91 (2H, m), 3.02 (2H, m), 3.26 (2H, br-s), 3.51 (2H, br-s), 4.00 (2H, s), 4.14 (2H, m), 6.89 (2H, m), 7.11 (1H, d, J=8Hz), 7.19-7.28 (5H, m), 7.41 (1H, d, J=8Hz), 7.53 (1H, t, J=8Hz), 7.67 (1H, t, J=8Hz), 7.88 (1H, d, J=8Hz)
    MS (FAB); m/z 513 (MH+)
  • Beispiel 78: 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(6-fluor-1H-indol-3-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem auf dieselbe Weise wie in J. Org. Chem., 1975, 40, 2525 und Helv. Chim. Acta, 1968, 51, 260 erhaltenen 4-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)piperidinhydrochlorid erhalten. Ausbeute: 44%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.09 (3H, br-s), 1.21 (3H, br-s), 1.81 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.31 (2H, m), 2.85 (2H, t, J=5Hz), 3.10 (2H, m), 3.25 (2H, br-s), 3.52 (2H, br-s), 4.01 (2H, s), 4.10 (1H, m), 4.14 (2H, t, J=5Hz), 6.86 (4H, m), 7.01 (1H, d, J=8Hz), 7.10 (1H, d, J=8Hz), 7.22 (6H, m), 7.53 (1H, m)
    MS (TSP); m/z 528 (MH+)
  • Beispiel 79: 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)-4-methoxyphenoxy]ethyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)-4-methoxyphenoxy]acetaldehyd und 4-(1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin erhalten. Ausbeute: 80%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.10 (3H, br-s), 1.20 (3H, br-s), 1.81 (2H, d, J=12Hz), 2.33 (2H, t, J=12Hz), 2.49 (2H, q, J=12Hz), 2.82 (2H, t, J=5Hz), 3.15 (2H, d, J=12Hz), 3.24 (2H, br-s), 3.50 (2H, br-s), 3.74 (3H, s), 3.99 (2H, s), 4.08 (2H, t, J=5Hz), 4.38 (1H, m), 6.65-6.80 (2H, m), 6.83 (1H, d, J=8Hz), 7.00-7.15 (3H, m), 7.20-7.35 (5H, m), 9.84 (1H, s)
    MS (TSP); m/z 557 (MH+)
  • Beispiel 80: 8-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)-4-methoxyphenoxy]ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)-4-methoxyphenoxy]acetaldehyd und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on erhalten. Ausbeute: 67%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.10 (3H, br-s), 1.21 (3H, br-s), 1.70 (2H, d, J=12Hz), 2.67 (2H, m), 2.80-3.05 (6H, m), 3.25 (2H, br-s), 3.49 (2H, br-s), 3.73 (3H, s), 3.98 (2H, s), 4.08 (2H, t, J=5Hz), 4.72 (2H, s), 6.65-6.75 (2H, m), 6.80-6.95 (4H, m), 7.01 (1H, s), 7.20-7.30 (6H, m)
    MS (TSP); m/z 571 (MH+)
  • Beispiel 81: 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(1,3-dihydro-7-methyl-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem in Referenzbeispiel 11 erhaltenen 4-(1,3-Dihydro-7-methyl-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidinhydrobromid erhalten. Ausbeute: 15%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.10 (3H, br-s), 1.20 (3H, br-s), 1.78 (2H, m), 2.24 (2H, m), 2.59 (3H, s), 2.88 (4H, m), 3.16 (2H, m), 3.26 (2H, br-s), 3.51 (2H, br-s), 4.00 (2H, s), 4.14 (2H, m), 4.38 (1H, m), 6.80 (1H, m), 6.90 (5H, m), 7.09 (1H, d, J=8Hz), 7.19-7.29 (4H, m), 9.86 (1H, s)
    MS (EI); m/z 540 (M+)
  • Beispiel 82: 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(5-fluor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 11 erhaltenen 4-(5-Fluor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidinhydrobromid erhalten. Ausbeute: 18%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.09 (3H, br-s), 1.20 (3H, br-s), 1.80 (2H, m), 2.32 (2H, m), 2.42 (2H, m), 2.84 (2H, t, J=5Hz), 3.14 (2H, m), 3.25 (2H, br-s), 3.52 (2H, br-s), 4.00 (2H, s), 4.12 (2H, t, J=5Hz), 4.34 (1H, m), 6.76 (1H, m), 6.83 (1H, m), 6.90 (2H, m), 7.10 (1H, d, J=8Hz), 7.14-7.24 (6H, m), 9.82 (1H, s)
    MS (FAB); m/z 545 (MH+)
  • Beispiel 83: 1'-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-2,3-dihydro-5-methylspiro[isochinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-on
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem in Referenzbeispiel 12 erhaltenen 2,3-Dihydro-5-methylspiro[isochinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-on erhalten. Ausbeute: 56%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.10 (3H, br-s), 1.23 (3H, br-s), 1.69 (2H, d, J=14Hz), 2.25 (2H, t, J=14Hz), 2.56 (2H, m), 2.63 (3H, s), 2.75 (2H, t, J=5Hz), 2.85 (2H, d, J=14Hz), 3.25 (2H, br-s), 3.50 (4H, m), 3.99 (2H, s), 4.12 (2H, t, J=5Hz), 6.64 (1H, s), 6.85-6.95 (2H, m), 7.12 (1H, d, J=8Hz), 7.15-7.30 (7H, m), 8.02 (1H, d, J=8Hz)
    MS (FAB); m/z 540 (MH+)
  • Beispiel 84: 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(2-hydroxymethyl-1H-benzimidazol-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 6 erhaltenen 4-(2-Hydroxymethyl-1H-benzimidazol-1-yl)piperidin erhalten. Ausbeute: 12%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.06 (3H, br-s), 1.15 (3H, br-s), 1.76 (2H, m), 2.18 (2H, m), 2.48 (2H, m), 2.89 (2H, m), 3.01 (2H, m), 3.20 (2H, br-s), 3.45 (2H, br-s), 4.03 (2H, s), 4.15 (2H, m), 4.48 (1H, m), 4.91 (2H, s), 6.89 (1H, m), 6.95 (1H, m), 7.19-7.26 (8H, m), 7.62 (1H, m), 7.71 (1H, m)
    MS (TSP); m/z 541 (MH+)
  • Beispiel 85: 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-[2-(2-hydroxyethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 6 erhaltenen 4-[2-(2-Hydroxyethyl)-1H-benzimidazol-1-yl]piperidintrifluoracetat erhalten. Ausbeute: 25%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.00 (3H, br-s), 1.15 (3H, br-s), 1.84 (2H, m), 2.40 (2H, m), 2.60 (2H, m), 2.90 (2H, t, J=5Hz), 3.16 (2H, t, J=7Hz), 3.21 (4H, m), 3.44 (2H, br-s), 3.96 (2H, t, J=7Hz), 4.06 (2H, s), 4.19 (2H, t, J=5Hz), 4.50 (1H, m), 6.92 (1H, t, J=8Hz), 7.00 (1H, d, J=8Hz), 7.15-7.26 (8H, m), 7.56 (1H, m), 7.78 (1H, m)
    MS (TSP); m/z 555 (MH+)
  • Beispiel 86: 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(2-hydroxymethyl-7-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem in Referenzbeispiel 13 erhaltenen 4-(2-Hydroxymethyl-7-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)piperidin erhalten. Ausbeute: 44%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.06 (3H, br-s), 1.16 (3H, br-s), 1.73 (2H, m), 2.17 (2H, m), 2.46 (2H, m), 2.62 (3H, s), 2.86 (2H, m), 2.99 (2H, m), 3.20 (2H, br-s), 3.46 (2H, br-s), 4.03 (2H, s), 4.13 (2H, m), 4.45 (1H, m), 4.94 (2H, s), 6.89 (1H, m), 6.94 (1H, m), 7.01 (1H, m), 7.07-7.26 (7H, m), 7.44 (1H, m)
    MS (TSP); m/z 555 (MH+)
  • Beispiel 87: 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(2-hydroxymethyl-7-methoxy-1H-benzimidazol-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 13 erhaltenen 4-(2-Hydroxymethyl-7-methoxy-1H-benzimidazol-1-yl)piperidin erhalten. Ausbeute: 39%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.07 (3H, br-s), 1.17 (3H, br-s), 1.24 (2H, m), 2.26 (2H, m), 2.54 (2H, m), 2.85 (2H, m), 3.05 (2H, m), 3.21 (2H, br-s), 3.48 (2H, br-s), 3.95 (3H, s), 4.02 (2H, s), 4.12 (2H, m), 4.45 (1H, m), 4.90 (2H, s), 6.71 (1H, m), 6.90 (2H, m), 7.12-7.34 (8H, m)
    MS (TSP); m/z 571 (MH+)
  • Beispiel 88: 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)-3-methylpiperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem gemäß den Beschreibungen der WO98/54168 und US5756508 hergestellten 4-(1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)-3-methylpiperidin erhalten. Ausbeute: 10%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.00-1.40 (9H, m), 1.79 (1H, d, J=12Hz), 2.20-2.40 (2H, m), 2.54 (1H, d, J=12Hz), 2.75-2.90 (3H, m), 3.05 (1H, m), 3.10-3.35 (3H, m), 3.48 (2H, br-s), 4.00 (2H, s), 4.10 (2H, d, J=5Hz), 4.39 (1H, dt, J=12Hz, 3Hz), 6.85-6.95 (2H, m), 7.00-7.15 (4H, m), 7.15-7.30 (6H, m), 9.95 (1H, s)
    MS (TSP); m/z 541 (MH+)
  • Beispiel 89: 1-[2-[2-(4-Diethylaminosulfonylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(2-hydroxymethyl-1H-benzimidazol-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-(2-(4-Diethylaminosulfonylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 6 erhaltenen 4-(2-Hydroxymethyl-1H-benzimidazol-1-yl)piperidin erhalten. Ausbeute: 57%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.08 (6H, t, J=7Hz), 1.85 (2H, m), 2.26 (2H, m), 2.53 (2H, m), 2.81 (2H, t, J=5Hz), 3.08 (2H, m), 3.17 (4H, q, J=7Hz), 4.05 (2H, s), 4.12 (2H, t, J=5Hz), 4.40 (1H, m), 4.90 (2H, s), 6.90 (1H, d, J=8Hz), 6.94 (1H, t, J=8Hz), 7.13 (1H, d, J=8Hz), 7.20-7.27 (3H, m), 7.31 (2H, d, J=8Hz), 7.61 (1H, m), 7.67 (2H, d, J=8Hz), 7.70 (1H, m)
    MS (TSP); m/z 577 (MH+)
  • Beispiel 90: 1-[2-[2-(4-Diethylaminosulfonylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylaminosulfonylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und 4-(1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin erhalten. Ausbeute: 48%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.09 (6H, t, J=7Hz), 1.80 (2H, m), 2.31 (2H, m), 2.48 (2H, m), 2.81 (2H, m), 3.12 (2H, m), 3.19 (4H, q, J=7Hz), 4.04 (2H, s), 4.13 (2H, m), 4.36 (1H, m), 6.90 (2H, m), 7.05 (2H, m), 7.09 (2H, m), 7.23 (2H, m), 7.32 (2H, d, J=8Hz), 7.69 (2H, d, J=8Hz), 9.87 (1H, s)
    MS (TSP); m/z 563 (MH+)
  • Beispiel 91: 8-[2-[2-(4-Diethylaminosulfonylbenzyl)phenoxy]ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylaminosulfonylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on erhalten. Ausbeute: 44%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.11 (6H, t, J=7Hz), 1.66 (2H, m), 1.80 (2H, m), 2.59 (2H, m), 2.82-2.94 (4H, m), 3.18 (4H, q, J=7Hz), 4.03 (2H, s), 4.12 (2H, m), 4.72 (2H, s), 6.83-6.93 (5H, m), 7.11 (1H, d, J=8Hz), 7.24 (4H, m), 7.30 (2H, d, J=8Hz), 7.66 (2H, d, J=8Hz)
    MS (TSP); m/z 577 (MH+)
  • Beispiel 92: 1-[2-[2-(3-Diethylaminosulfonylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(2-hydroxymethyl-1H-benzimidazol-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(3-Diethylaminosulfonylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 6 erhaltenen 4-(2-Hydroxymethyl-1H-benzimidazol-1-yl)piperidin erhalten. Ausbeute: 25%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.09 (6H, t, J=7Hz), 1.85 (2H, m), 2.27 (2H, m), 2.51 (2H, m), 2.85 (2H, t, J=5Hz), 3.05 (2H, m), 3.20 (4H, q, J=7Hz), 4.05 (2H, s), 4.12 (2H, t, J=5Hz), 4.38 (1H, m), 4.91 (2H, s), 6.88 (1H, d, J=8Hz), 6.94 (1H, t, J=8Hz), 7.15 (1H, d, J=8Hz), 7.23 (3H, m), 7.35 (2H, m), 7.60 (2H, m), 7.70 (2H, s)
    MS (TSP); m/z 577 (MH+)
  • Beispiel 93: 1-[2-[2-(3-Diethylaminosulfonylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(3-Diethylaminosulfonylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und 4-(1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin erhalten. Ausbeute: 31 %.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.08 (6H, t, J=7Hz), 1.83 (2H, m), 2.32 (2H, m), 2.48 (2H, m), 2.85 (2H, m), 3.12 (2H, m), 3.19 (4H, q, J=7Hz), 4.04 (2H, s), 4.12 (2H, m), 4.36 (1H, m), 6.90 (2H, m), 7.04 (2H, m), 7.10 (2H, m), 7.21 (2H, m), 7.38 (2H, m), 7.60 (1H, d, J=8Hz), 7.68 (1H, s), 9.95 (1H, s)
    MS (TSP); m/z 563 (MH+)
  • Beispiel 94: 8-[2-[2-(3-Diethylaminosulfonylbenzyl)phenoxy]ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(3-Diethylaminosulfonylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on erhalten. Ausbeute: 33%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.06 (6H, t, J=7Hz), 1.71 (2H, m), 2.64 (2H, m), 2.86 (4H, m), 2.96 (2H, m), 3.18 (4H, q, J=7Hz), 4.04 (2H, s), 4.12 (2H, m), 4.73 (2H, s), 6.84-6.92 (6H, m), 7.08 (1H, d, J=8Hz), 7.19-7.28 (3H, m), 7.34 (1H, t, J=8Hz), 7.40 (1H, d, J=8Hz), 7.59 (1H, d, J=8Hz), 7.67 (1H, s)
    MS (TSP); m/z 577 (MH+)
  • Beispiel 95: 1-[2-[2-[(5-Diethylcarbamoylfuran-2-yl)methyl]phenoxy]ethyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-[(5-Diethylcarbamoylfuran-2-yl)methyl]phenoxy]acetaldehyd und 4-(1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin erhalten. Ausbeute: 55%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.16 (6H, t, J=7Hz), 1.81 (2H, d, J=12Hz), 2.35 (2H, t, J=12Hz), 2.50 (2H, q, J=12Hz), 2.87 (2H, t, J=5Hz), 3.15 (2H, d, J=12Hz), 3.47 (4H, q, J=7Hz), 4.03 (2H, s), 4.15 (2H, t, J=5Hz), 4.38 (1H, m), 6.10 (1H, d, J=3Hz), 6.85-6.95 (3H, m), 7.00-7.30 (6H, m), 10.00 (1H, s)
    MS (TSP); m/z 517 (MH+)
  • Beispiel 96: 8-[2-[2-[(5-Diethylcarbamoylfuran-2-yl)methyl]phenoxy]ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-[(5-Diethylcarbamoylfuran-2-yl)methyl]phenoxy]acetaldehyd und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on erhalten. Ausbeute: 48%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.16 (6H, t, J=7Hz), 1.72 (2H, d, J=12Hz), 2.67 (2H, m), 2.80-3.10 (6H, m), 3.47 (4H, q, J=7Hz), 4.02 (2H, s), 4.15 (2H, t, J=5Hz), 4.73 (2H, s), 6.09 (1H, d, J=3Hz), 6.80-6.95 (6H, m), 7.10-7.30 (5H, m)
    MS (TSP); m/z 531 (MH+)
  • Beispiel 97: 1-[2-[2-[(5-Diethylcarbamoylfuran-2-yl)methyl]phenoxy]ethyl]-4-(2-hydroxymethyl-1H-benzimidazol-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-[(5-Diethylcarbamoylfuran-2-yl)methyl]phenoxy]acetaldehyd und dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 6 erhaltenen 4-(2-Hydroxymethyl-1H-benzimidazol-1-yl)piperidin erhalten. Ausbeute: 50%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.13 (6H, t, J=7Hz), 1.87 (2H, d, J=12Hz), 2.31 (2H, t, J=12Hz), 2.53 (2H, q, J=12Hz), 2.89 (2H, t, J=5Hz), 3.11 (2H, d, J=12Hz), 3.45 (4H, q, J=7Hz), 4.02 (2H, s), 4.15 (2H, t, J=5Hz), 4.46 (1H, m), 4.89 (2H, s), 6.04 (1H, d, J=3Hz), 6.85-6.95 (3H, m), 7.15-7.30 (4H, m), 7.55-7.85 (2H, m)
    MS (TSP); m/z 531 (MH+)
  • Beispiel 98: 1'-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-2,3-dihydro-5-methoxyspiro[isochinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-on
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 12 erhaltenen 2,3-Dihydro-5-methoxyspiro[isochinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-ontrifluoracetat erhalten. Ausbeute: 53%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.10 (3H, br-s), 1.22 (3H, br-s), 1.59 (2H, d, J=12Hz), 2.25 (2H, t, J=12Hz), 2.75-2.95 (6H, m), 3.24 (2H, br-s), 3.45-3.60 (4H, m), 3.84 (3H, s), 3.99 (2H, s), 4.15 (2H, t, J=5Hz), 6.48 (1H, br-s), 6.85-6.95 (2H, m), 7.02 (1H, d, J=8Hz), 7.13 (1H, d, J=8Hz), 7.15-7.35 (6H, m), 7.78 (1H, m)
    MS (FAB); m/z 556 (MH+)
  • Beispiel 99: 1-[2-[2-(4-Diethylaminomethylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(2-hydroxymethyl-1H-benzimidazol-1-yl)piperidin
  • Das in Beispiel 84 erhaltene 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(2-hydroxymethyl-1H-benzimidazol-1-yl)piperidin (64 mg) wurde in Tetrahydrofuran (1.3 ml) gelöst, mit einer Lösung aus Red-Al in Toluol (65%, 0.18 ml) versetzt und bei Raumtemperatur für 2.5 Stunden gerührt. Nach dem langsamen Gießen der Reaktionsmischung unter Eiskühlung auf 10 g Eis, um die Reaktion zu quenchen, und der Auftrennung der Schichten, wurde die wässrige Schicht mit Dichlormethan (30 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer Dünnschicht-Silicagelsäulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel: Dichlormethan:Methanol:wässriges Ammoniak = 9:1:0.1) aufgreinigt, um 31 mg der Titelverbindung zu erhalten. Ausbeute: 50%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 0.99 (6H, t, J=7Hz), 1.75 (2H, d, J=12Hz), 2.28 (2H, t, J=12Hz), 2.40-2.60 (6H, m), 2.91 (2H, t, J=5Hz), 3.03 (2H, d, J=12Hz), 3.55 (2H, s), 4.00 (2H, s), 4.13 (2H, d, J=5Hz), 4.42 (1H, m), 4.90 (2H, s), 6.87 (1H, d, J=8Hz), 6.92 (1H, t, J=8Hz), 7.10-7.30 (8H, m), 7.60 (1H, m), 7.69 (1H, m)
    MS (TSP); m/z 527 (MH+)
  • Beispiel 100: 1-[2-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(2-hydroxymethyl-1H-benzimidazol-1-yl)-3-methylpiperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 13 erhaltenen 4-(2-Hydroxymethyl-1H-benzimidazol-1-yl)-3-methylpiperidin erhalten. Ausbeute: 13%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.07 (6H, m), 1.17 (3H, br-s), 1.80 (1H, d, J=12Hz), 2.24 (2H, t, J=12Hz), 2.42 (1H, d, J=12Hz), 2.70-3.00 (4H, m), 3.12 (1H, d, J=12Hz), 3.23 (2H, br-s), 3.47 (2H, br-s), 3.95-4.15 (4H, m), 4.58 (1H, dt, J=12Hz, 5Hz), 4.86 (1H, d, J=14Hz), 4.92 (1H, d, J=14Hz), 6.88 (1H, d, J=8Hz), 6.92 (1H, t, J=8Hz), 7.10-7.30 (8H, m), 7.51 (1H, m), 7.67 (1H, m)
    MS (TSP); m/z 555 (MH+)
  • Beispiel 101: 1-[2-[2-(3-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(2-hydroxymethyl-1H-benzimidazol-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(3-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 6 erhaltenen 4-(2-Hydroxymethyl-1H-benzimidazol-1-yl)piperidin erhalten. Ausbeute: 55%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.03 (3H, br-s), 1.21 (3H, br-s), 1.80 (2H, d, J=12Hz), 2.22 (2H, t, J=12Hz), 2.48 (2H, q, J=12Hz), 2.87 (2H, t, J=5Hz), 3.00 (2H, d, J=12Hz), 3.19 (2H, br-s), 3.50 (2H, br-s), 4.02 (2H, s), 4.12 (2H, t, J=5Hz), 4.42 (1H, m), 4.89 (2H, s), 6.80-6.95 (2H, m), 7.10-7.30 (8H, m), 7.55-7.85 (2H, m)
    MS (TSP); m/z 541 (MH+)
  • Beispiel 102: 1-[2-[2-(3-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(2-hydroxymethyl-7-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(3-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem in Referenzbeispiel 13 erhaltenen 4-(2-Hydroxymethyl-7-methyl-1H-benzimidazol-1-yl)piperidin erhalten. Ausbeute: 45%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.02 (3H, br-s), 1.22 (3H, br-s), 1.78 (2H, d, J=12Hz), 2.22 (2H, t, J=12Hz), 2.48 (2H, q, J=12Hz), 2.62 (3H, s), 2.87 (2H, t, J=5Hz), 3.00 (2H, d, J=12Hz), 3.17 (2H, br-s), 3.49 (2H, br-s), 4.02 (2H, s), 4.12 (2H, t, J=5Hz), 4.43 (1H, m), 4.93 (2H, s), 6.80-7.30 (10H, m), 7.45 (1H, d, J=8Hz)
    MS (TSP); m/z 555 (MH+)
  • Beispiel 103: 1-[2-[2-(4-Isobutyloxycarbonylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(2-hydroxymethyl-1H-benzimidazol-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 14 erhaltenen 1-[2-(4-Isobutyloxycarbonylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 6 erhaltenen 4-(2-Hydroxymethyl-1H-benzimidazol-1-yl)piperidin erhalten. Ausbeute: 40%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 0.91 (6H, m), 1.83 (2H, m), 1.94 (1H, m), 2.29 (2H, m), 2.50 (2H, m), 2.83 (2H, m), 3.06 (2H, m), 3.99 (2H, m), 4.05 (2H, s), 4.12 (2H, m), 4.41 (1H, m), 4.86 (2H, s), 6.90 (2H, m), 7.20 (6H, m), 7.59 (1H, m), 7.68 (1H, m), 7.92 (2H, m)
    MS (FAB); m/z 542 (MH+)
  • Beispiel 104: 1-[2-[2-(4-Isobutyloxycarbonyl)benzyl)phenoxy]ethyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde aus dem in Referenzbeispiel 14 erhaltenen 1-[2-(4-Isobutyloxycarbonylbenzyl)-phenoxy]acetaldehyd und dem auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 erhaltenen 4-(1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin erhalten. Ausbeute: 43%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 0.96 (6H, m), 1.80 (2H, m), 2.05 (1H, m), 2.31 (2H, m), 2.47 (2H, m), 2.82 (2H, m), 3.10 (2H, m), 4.04 (4H, m), 4.12 (2H, m), 4.36 (1H, m), 6.90 (2H, m), 7.04 (2H, m), 7.10 (2H, m), 7.25 (4H, m), 7.95 (2H, m), 9.99 (1H, s)
    MS (FAB); m/z 528 (MH+)
  • Beispiel 105: 8-[2-[2-(4-Isobutyloxycarbonylbenzyl)phenoxy]ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 14 erhaltenen 1-[2-(4-Isobutyloxycarbonylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on erhalten. Ausbeute: 46%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 0.99 (6H, m), 1.69 (2H, m), 2.04 (1H, m), 2.64 (2H, m), 2.85 (4H, m), 2.94 (2H, m), 4.04 (4H, m), 4.12 (2H, m), 4.72 (2H, s), 6.89 (5H, m), 7.10 (1H, m), 7.26 (6H, m), 7.92 (2H, d, J=8Hz)
    MS (TSP); m/z 542 (MH+)
  • Beispiel 106: 1-[2-[2-(4-Carboxybenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(2-hydroxymethyl-1H-benzimidazol-1-yl)piperidin
  • Das in Beispiel 103 erhaltene 1-[2-[2-(4-Isobutyloxycarbonylbenzyl)phenoxy]ethyl]-4-(2-hydroxymethyl-1H-benzimidazol-1-yl)piperidin (49 mg) wurde in Methanol (0.5 ml) gelöst, mit 1N wässrigem Natriumhydroxid (0.18 ml) versetzt und bei 50°C für 2.5 Stunden gerührt. Nachdem zu der Reaktionsmischung 1N wässrige Salzsäure (0.72 ml) zugegeben worden war wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mittels LH-20 Säulenchromatographie (Eluierungslösungsmittel: Dichloromethan:Methanol = 1:1) aufgereinigt, um 48.3 mg der Titelverbindunng als Hydrochlorid zu erhalten. Ausbeute: 100%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 2.15 (2H, m), 2.95 (2H, m), 3.30 (2H, m), 3.56 (2H, m), 3.68 (2H, m), 4.11 (2H, s), 4.45 (2H, m), 4.88 (1H, m), 5.19 (2H, s), 6.89 (1H, t, J=8Hz), 7.04 (1H, d, J=8Hz), 7.18 (1H, d, J=8Hz), 7.24 (3H, m), 7.59 (2H, m), 7.78 (1H, m), 7.84 (2H, d, J=8Hz), 8.29 (1H, m)
    MS (TSP); m/z 486 (MH+)
  • Beispiel 107: 1-[2-[2-[trans-(4-Diethylcarbamoylcyclohexyl)methyl]phenoxy]ethyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-[trans-(4-Diethylcarbamoylcyclohexyl)methyl]phenoxy]acetaldehyd und 4-(1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin erhalten. Ausbeute: 65%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.02 (2H, m), 1.07 (3H, t, J=7Hz), 1.15 (3H, t, J=7Hz), 1.45-1.90 (9H, m), 2.30-2.60 (7H, m), 2.90 (2H, t, J=5Hz), 3.15-3.40 (6H, m), 4.15 (2H, t, J=5Hz), 4.41 (1H, m), 6.80-6.90 (2H, m), 7.00-7.35 (6H, m), 9.53 (1H, s)
    MS (TSP); m/z 533 (MH+)
  • Beispiel 108: 8-[2-[2-[trans-(4-Diethylcarbamoylcyclohexyl)methyl]phenoxy]ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-[trans-(4- Diethylcarbamoylcyclohexyl)methyl]phenoxy]acetaldehyd und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on erhalten. Ausbeute: 53%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.02 (2H, m), 1.07 (3H, t, J=7Hz), 1.15 (3H, t, J=7Hz), 1.45-1.80 (9H, m), 2.35 (1H, m), 2.51 (2H, d, J=7Hz), 2.70 (2H, m), 2.95 (4H, m), 3.12 (2H, m), 3.40 (4H, m), 4.15 (2H, t, J=5Hz), 4.72 (2H, s), 6.80-6.95 (5H, m), 7.04 (2H, m), 7.15 (1H, m), 7.27 (2H, m)
    MS (TSP); m/z 547 (MH+)
  • Beispiel 109: 1-[2-[2-[trans-(4-Diethylcarbamoylcyclohexyl)methyl]phenoxy]ethyl]-4-(2-hydroxymethyl-1H-benzimidazol-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-[trans-(4-Diethylcarbamoylcyclohexyl)methyl]phenoxy]acetaldehyd und dem in Referenzbeispiel 6 erhaltenen 4-(2-Hydroxymethyl-1H-benzimidazol-1-yl)piperidin erhalten. Ausbeute: 66%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.02 (2H, m), 1.07 (3H, t, J=7Hz), 1.15 (3H, t, J=7Hz), 1.45-1.80 (7H, m), 1.97 (2H, m), 2.45-2.70 (6H, m), 3.03 (2H, t, J=5Hz), 3.15-3.40 (6H, m), 4.15 (2H, t, J=5Hz), 4.72 (1H, m), 4.94 (2H, s), 6.80-6.90 (2H, m), 7.04 (1H, d, J=8Hz), 7.15-7.30 (3H, m), 7.60-7.75 (2H, m)
    MS (TSP); m/z 547 (MH+)
  • Beispiel 110: 4-(2-Hydroxymethyl-1H-benzimidazol-1-yl)-1-[2-[2-[4-(2-methylbutyryl)benzyl]phenoxy]ethyl]piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 15 erhaltenen 1-[2-[4-(2-Methylbutyryl)benzyl]phenoxy]acetaldehyd und dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 6 erhaltenen 4-(2-Hydroxymethyl-1H-benzimidazol-1-yl)piperidin erhalten. Ausbeute: 59%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 0.81 (3H, t, J=7Hz), 1.10 (3H, d, J=7Hz), 1.40 (1H, m), 1.74 (1H, m), 1.83 (2H, m), 2.30 (2H, m), 2.50 (2H, m), 2.84 (2H, m), 3.09 (2H, m), 3.30 (1H, m), 4.06 (2H, s), 4.15 (2H, m), 4.40 (1H, m), 4.88 (2H, s), 6.91 (2H, m), 7.14 (1H, m), 7.25 (5H, m), 7.60 (1H, m), 7.68 (1H, m), 7.84 (2H, d, J=8Hz)
    MS (FAB); m/z 526 (MH+)
  • Beispiel 111: 1-[2-[2-(cis-(4-Diethylcarbamoylcyclohexyl)methyl]phenoxy]ethyl]-4-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-[cis-(4-Diethylcarbamoylcyclohexyl)methyl]phenoxy]acetaldehyd und 4-(1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-on-1-yl)piperidin erhalten. Ausbeute: 51%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.10 (3H, t, J=7Hz), 1.16 (3H, t, J=7Hz), 1.48 (4H, m), 1.65 (1H, m), 1.75-2.00 (6H, m), 2.35-2.60 (5H, m), 2.72 (2H, d, J=7Hz), 2.91 (2H, t, J=5Hz), 3.15-3.40 (6H, m), 4.14 (2H, t, J=5Hz), 4.41 (1H, m), 6.80-6.90 (2H, m), 7.00-7.20 (4H, m), 7.25-7.35 (2H, m), 9.83 (1H, s)
    MS (TSP); m/z 533 (MH+)
  • Beispiel 112: 8-[2-[2-[cis-(4-Diethylcarbamoylcyclohexyl)methyl]phenoxy]ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-[cis-(4-Diethylcarbamoylcyclohexyl)methyl]phenoxy]acetaldehyd und 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on erhalten. Ausbeute: 39%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.10 (3H, t, J=7Hz), 1.16 (3H, t, J=7Hz), 1.40-1.50 (4H, m), 1.55-2.05 (8H, m), 2.47 (1H, m), 2.70 (3H, m), 2.95-3.10 (6H, m), 3.25-3.40 (4H, m), 4.15 (2H, m), 4.74 (2H, s), 6.80-6.95 (2H, m), 7.05-7.20 (3H, m), 7.25-7.35 (5H, m)
    MS (TSP); m/z 547 (MH+)
  • Beispiel 113: 1-[2-[2-[cis-(4-Diethylcarbamoylcyclohexyl)methyl]phenoxy]ethyl]-4-(2-hydroxymethyl-1H-benzimidazol-1-yl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-[cis-(4-Diethylcarbamoyl cyclohexyl)methyl]phenoxy]acetaldehyd und dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 6 erhaltenen 4-(2-Hydroxymethyl-1H-benzimidazol-1-yl)piperidin erhalten. Ausbeute: 57%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.07 (3H, t, J=7Hz), 1.16 (3H, t, J=7Hz), 1.48 (4H, m), 1.64 (1H, m), 1.80-2.10 (5H, m), 2.40-2.70 (6H, m), 2.73 (2H, d, J=7Hz), 2.94 (2H, t, J=5Hz), 3.20-3.40 (6H, m), 4.15 (2H, t, J=5Hz), 4.54 (1H, m), 4.87 (2H, s), 6.80-6.95 (2H, m), 7.10-7.25 (4H, m), 7.60-7.75 (2H, m)
    MS (TSP); m/z 547 (MH+)
  • Beispiel 114: 2-Benzyl-1'-[2-[2-(4-diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-2,3-dihydrospiro[isochinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-on
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem e in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem in Referenzbeispiel 16 erhaltenen 2-Benzyl-2,3-dihydrospiro[isochinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-on erhalten. Ausbeute: 60%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.10 (3H, br-s), 1.21 (3H, br-s), 1.49 (2H, d, J=14Hz), 1.80 (2H, m), 2.48 (2H, td, J=14Hz, 4Hz), 2.58 (3H, s), 2.63 (2H, t, J=5Hz), 2.70 (2H, m), 3.25 (2H, br-s), 3.45 (2H, s), 3.51 (2H, br-s), 3.97 (2H, s), 4.00 (2H, t, J=5Hz), 4.75 (2H, s), 6.80-6.95 (2H, m), 7.08 (1H, d, J=8Hz), 7.15-7.40 (12H, m), 8.11 (1H, t, J=8Hz)
    MS (FAB); m/z 630 (MH+)
  • Beispiel 115: 2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)-1'-[2-[2-(4-diethylcarbamoylbenzyl)-phenoxy]ethyl]-2,3-dihydrospiro[isochinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-on
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 16 erhaltenen 2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)-2,3-dihydrospiro[isochinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-on erhalten. Ausbeute: 24%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.10 (6H, br-s), 1.22 (6H, br-s), 1.52 (2H, d, J=14Hz), 1.95 (2H, m), 2.54 (2H, m), 2.59 (3H, s), 2.70 (4H, m), 3.24 (4H, br-s), 3.45 (2H, s), 3.52 (4H, br-s), 4.03 (2H, s), 4.05 (2H, t, J=5Hz), 4.79 (2H, s), 6.90 (2H, t, J=8Hz), 7.09 (1H, d, J=8Hz), 7.15-7.40 (11H, m), 8.11 (1H, m)
    MS (TSP); m/z 729 (MH+)
  • Beispiel 116: 2-Cyclopropylmethyl-1'-[2-[2-(4-diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy] ethyl]-2,3-dihydrospiro[isochinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-on
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 16 erhaltenen 2-Cyclopropylmethyl-2,3-dihydrospiro[isochinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-on erhalten. Ausbeute: 61 %.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 0.34 (2H, m), 0.55 (2H, m), 1.00-1.30 (7H, m), 1.69 (2H, d, J=14Hz), 2.39 (2H, t, J=14Hz), 2.62 (3H, s), 2.64 (2H, m), 2.82 (2H, t, J=5Hz), 2.92 (2H, d, J=14Hz), 3.25 (2H, br-s), 3.45 (2H, d, J=7Hz), 3.50 (2H, br-s), 3.64 (2H, s), 3.99 (2H, s), 4.13 (2H, t, J=5Hz), 6.85-6.95 (2H, m), 7.09 (1H, d, J=8Hz), 7.15-7.30 (7H, m), 8.04 (1H, m)
    MS (TSP); m/z 594 (MH+)
  • Beispiel 117: 2-(3-Diethylcarbamoylbenzyl)-1'-[2-[2-(4-diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]-2,3-dihydrospiro[isochinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-on
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und dem auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 16 erhaltenen 2-(3-Diethylcarbamoylbenzyl)-2,3-dihydrospiro[isochinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-on erhalten. Ausbeute: 56%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.09 (6H, br-s), 1.22 (6H, br-s), 1.53 (2H, d, J=14Hz), 1.93 (2H, m), 2.53 (2H, m), 2.59 (3H, s), 2.71 (4H, m), 3.23 (4H, br-s), 3.47 (2H, s), 3.51 (4H, br-s), 3.97 (2H, s), 4.05 (2H, t, J=5Hz), 4.79 (2H, s), 6.85-6.95 (2H, m), 7.09 (1H, d, J=8Hz), 7.15-7.40 (11H, m), 8.11 (1H, m)
    MS (TSP); m/z 729 (MH+)
  • Beispiel 118: 4-(N-Acetylanilino)-1-[2-[2-(4-diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]ethyl]piperidin
  • Die Titelverbindung wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 aus dem in Referenzbeispiel 2 erhaltenen 1-[2-(4-Diethylcarbamoylbenzyl)phenoxy]acetaldehyd und 4-(N-Acetylanilino)piperidin erhalten. Ausbeute: 73%.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm); 1.12 (3H, br-s), 1.22 (3H, br-s), 1.40 (2H, qd, J=12Hz, 4Hz), 1.74 (3H, s), 1.77 (2H, d, J=12Hz), 2.27 (2H, t, J=12Hz), 2.72 (2H, t, J=5Hz), 2.97 (2H, d, J=12Hz), 3.27 (2H, br-s), 3.53 (2H, br-s), 3.94 (2H, s), 4.00 (2H, t, J=5Hz), 4.65 (1H, m), 6.79 (1H, d, J=8Hz), 6.86 (1H, t, J=8Hz), 7.00-7.45 (11H, m)
    MS (FAB); m/z 528 (MH+)
  • Testbeispiel 1: Bindungsaffinität für den Opiat-δ-Rezeptor
  • Eine Membranfraktion des Opiat-δ-Rezeptors wurde aus dem Vorderhirn von Ratten hergestellt. Für die Herstellung der Membranfraktion wurde das Vorderhirn der Ratten in dem 10fachen Volumen einer 0,32 M Sucroselösung homogenisiert, und das resultierende Homogenisat wurde bei 900 × g für 10 Minuten zentrifugiert. Danach wurde die überstehende Flüssigkeit bei 11.500 × g für 20 Minuten zentrifugiert, um Niederschläge zu erhalten. Die Niederschläge wurden mit einem Analysepuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4) mittels Zentrifugation gewaschen, und die schließlich erhaltene Membranfraktion wurde für das Experiment verwendet.
  • Unter Verwendung der resultierenden Membranfraktion und [3H]-Naltrindol als radioaktivem Ligand wurde ein Bindungsexperiment durchgeführt. In der Gegenwart einer Testverbindung wurden die Membranfraktion und [3H]-Naltrindol in einer Endkonzentration von 1 nM zugegeben und für 90 Minuten bei 25°C inkubiert. Die Mischung der Membranfraktion wurde schnell durch einen GF/B-Filter filtriert, um die Reaktion zu quenchen, und anschließend mit dem Analysenpuffer (5 ml) gewaschen. Die Radioaktivität wurde mittels eines Flüssigkeitsszintillationszählers gemessen. Die Menge an nicht-spezifischen Bindungen wurde unter Verwendung von 10 μM Naltrindol bestimmt, und die Menge der spezifischen Bindungen wurde anhand der Differenz der Mengen der gemessenen Bindungen und der nicht spezifischen Bindungen berechnet. Der IC50-Wert jeder Verbindung wurde mittels nicht-linearer Regressionsanalyse des kleinsten Quadrates bestimmt, und der Ki-Wert wurde unter Verwendung der Cheng-Prusoff-Gleichung berechnet.
  • Die Ergebnisse der Messung der Opiat-δ-Rezeptor-Bindungsaffinität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mittels des obigen Verfahrens sind in der nachfolgenden Tabelle 1 gezeigt.
  • Tabelle 1
    Figure 01080001
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen eine wirksame und selektive Affinität für Opiat-δ-Rezeptoren. Die Bereitstellung von Medikamenten, die aus der oben beschriebenen Verbindung bestehen, wird einen großen Beitrag zu den therapeutischen Behandlungen der Krankheiten des zentralen Nervensystems, einschließlich der Schizophrenie, einer Depression, der Zerebralapoplexie, Epilep sie, der Alzheimer Krankheit und der Parkinson-Krankheit sowie der Krankheiten des peripheren Nervensystems einschließlich Schmerzen leisten.

Claims (13)

  1. Verbindung, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (I), oder ein Salz derselben:
    Figure 01100001
    worin X für die folgende Gruppe (II), (III), (IV), (V) oder (VI) steht
    Figure 01100002
    "A" eine gesättigte oder ungesättigte 6-gliedrige carbocyclische Gruppe als Benzol-Ring oder Cyclohexan-Ring oder eine heterocyclische Gruppe als Furan-Ring bedeutet, wobei die Gruppe "A" mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einer C1-6-Alkyl-Gruppe, einer C1-6-Alkoxy-Gruppe, einer C2-6-Alkenyl-Gruppe, einem Halogen-Atom, einer Hydroxy-Gruppe, einer Cyan-Gruppe, einer Amino-Gruppe, einer N,N-Di(C1-6-alkyl)amino-Gruppe, einer N,N-Di(substituiertes C1-6-Alkyl)amino-Gruppe, einer Nitro-Gruppe, einer Carbamoyl-Gruppe, einer N,N-Di(C1-6-alkyl)carbamoyl-Gruppe, einer N,N- Di(substituiertes C1-6-Alkyl)carbamoyl-Gruppe, einer Carboxyl-Gruppe, einer C1-6-Alkoxycarbonyl-Gruppe, die substituiert sein kann, einer C1-6--Alkylcarbonyl-Gruppe, die substituiert sein kann, "B" -CH2, -CHOH-, -(C=O)-, -CH2CH2- oder eine Einfachbindung bedeutet, "n" 0, 1 oder 2 bedeutet, R1 ein Wasserstoff-Atom bedeutet, ein Halogen-Atom, eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C2-6-Alkenyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C1-6-Alkoxy-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Hydroxy-Gruppe, eine Cyan-Gruppe, eine Amino-Gruppe, eine N,N-Di(C1-6-alkyl)amino-Gruppe, eine N,N-Di(substituiertes C1-6-Alkyl)amino-Gruppe, eine Nitro-Gruppe, eine Carbamoyl-Gruppe, eine N,N-Di(C1-6-alkyl)carbamoyl-Gruppe, eine N,N-Di(substituiertes C1-6-Alkyl)carbamoyl-Gruppe, eine Carboxyl-Gruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonyl-Gruppe, die substituiert sein kann, oder eine C1-6-Alkylcarbonyl-Gruppe, die substituiert sein kann, R2, R3, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 und R14 unabhängig voneinander ein Wasserstoff-Atom bedeuten, eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die substituiert sein kann, oder eine C2-6-Alkenyl-Gruppe, die substituiert sein kann, R4 ein Wasserstoff-Atom bedeutet, eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C2-6-Alkenyl-Gruppe, die substituiert sein kann, oder eine C1-6-Alkoxy-Gruppe, die substituiert sein kann, R5 ein Wasserstoff-Atom bedeutet, ein Halogen-Atom, eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C2-6-Alkenyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C1-6-Alkoxy-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Hydroxy-Gruppe, eine Cyan-Gruppe, eine Amino-Gruppe, eine N,N-Di(C1-6-alkyl)amino-Gruppe, eine N,N-Di(substituiertes C1-6-Alkyl)amino-Gruppe, eine Carbamoyl-Gruppe, eine N,N-Di(C1-6-alkyl)carbamoyl-Gruppe, eine N,N-Di(substituiertes C1-6-Alkyl)carbamoyl-Gruppe, eine Carboxyl-Gruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonyl-Gruppe, die substituiert sein kann, oder eine C1-6-Alkylcarbonyl-Gruppe, die substituiert sein kann, R6 eine gesättigte oder ungesättigte monocyclische oder bicyclische carbocyclische Gruppe bedeutet, die von einem Ring abgeleitet ist, der ausgewählt ist aus Benzol, Naphthalin und Indan, eine gesättigte oder ungesättigte monocyclische oder bicyclische heterocyclische, ein oder mehrere Heteroatome enthaltende Gruppe, die von einem Ring abgeleitet ist, der ausgewählt ist aus Benzofuran, Imidazol, Benzimidazol, Indol, Chinolin, Benzotriazol, Benzothiophen, Benzothiazol, Benzoxazol, Pyridinoimidazol, Benzisothiazol, Benzisoxazol, Chinazolin, Isochinolin und Benzoxazin, oder eine N-(C1-6-Alkyl)carbonyl-N-(substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl)amino-Gruppe, wobei die durch R6 dargestellte Gruppe mit einem Substituenten substituiert sein kann, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer C1-6-Alkyl-Gruppe, einer C1-6-Alkoxy-Gruppe, einer C2-6-Alkenyl-Gruppe, einem Halogen-Atom, einer Hydroxy-Gruppe, einer Cyan-Gruppe, einer Amino-Gruppe, einer N,N-Di(C1-6-alkyl)amino-Gruppe, einer N,N-Di(substituiertes C1-6-Alkyl)amino-Gruppe, einer Nitro-Gruppe, einer Carbamoyl-Gruppe, einer N,N-Di(C1-6-alkyl)carbamoyl-Gruppe, einer N,N-Di(substituiertes C1-6-Alkyl)carbamoyl-Gruppe, einer Carboxyl-Gruppe, einer C1-6-Alkoxycarbonyl-Gruppe, einer C1-6-Alkylcarbonyl-Gruppe, einer Oxo-Gruppe, einer Benzyl-Gruppe, einer Hydroxymethyl-Gruppe, und R5 und R6, R7 und R8, R9 und R10 oder R11 und R12 aneinander binden können, um eine cyclische Struktur zu bilden, wobei, wenn R5 und R6 unter Bildung einer cyclischen Struktur aneinander binden, diese cyclische Struktur ausgewählt ist aus der Gruppe, die durch die folgenden Gruppen (VIII) bis (XVII) dargestellt ist:
    Figure 01130001
    worin R17 ein Wasserstoff-Atom bedeutet, eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die substituiert sein kann, oder eine C2-6-Alkenyl-Gruppe, die substituiert sein kann, R18 ein Wasserstoff-Atom bedeutet, ein Halogen-Atom, eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C2-6-Alkenyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C1-6-Alkoxy-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Hydroxy-Gruppe, eine Cyan-Gruppe, eine Amino-Gruppe, eine N,N-Di(C1-6-alkyl)amino-Gruppe, eine N,N-Di(substituiertes C1-6-Alkyl)amino-Gruppe, eine Nitro-Gruppe, eine Carbamoyl-Gruppe, eine N,N-Di(C1-6-alkyl)carbamoyl-Gruppe, eine N,N-Di(substituiertes C1-6-Alkyl)carbamoyl-Gruppe, eine Carboxyl-Gruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonyl-Gruppe, die substituiert sein kann, oder eine C1-6-Alkylcarbonyl-Gruppe, die substituiert sein kann, R19, R21, R26 und R28 unabhängig voneinander ein Wasserstoff-Atom bedeuten, eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die substituiert sein kann, oder eine C2-6-Alkenyl-Gruppe, die substituiert sein kann, R20, R22, R23, R24, R25, R27 und R29 unabhängig voneinander ein Wasserstoff-Atom bedeuten, ein Halogen-Atom, eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C2-6-Alkenyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C1-6-Alkoxy-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Hydroxy-Gruppe, eine Cyan-Gruppe, eine Amino-Gruppe, eine N,N-Di(C1-6-alkyl)amino-Gruppe, eine N,N-Di(substituiertes C1-6-Alkyl)amino-Gruppe, eine Nitro-Gruppe, eine Carbamoyl-Gruppe, eine N,N-Di(C1-6-alkyl)carbamoyl-Gruppe, eine N,N-Di(substituiertes C1-6-Alkyl)carbamoyl-Gruppe, eine Carboxyl-Gruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonyl-Gruppe, die substituiert sein kann, oder eine C1-6-Alkylcarbonyl-Gruppe, die substituiert sein kann, und wobei, wenn R7 und R8, R9 und R10 oder R11 und R12 aneinander binden, um eine cyclische Struktur zu bilden, diese cyclische Struktur ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aziridin, Azetidin, Pyrrolidin und Piperidin, wobei die cyclische Struktur eine oder mehrere ungesättigte Bindungen enthalten kann.
  2. Verbindung oder deren Salz nach Anspruch 1, worin R6 für die folgende Gruppe (VII) steht:
    Figure 01140001
    worin ---- eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeutet, R15 ein Wasserstoff-Atom bedeutet, eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C2-6-Alkenyl-Gruppe, die substituiert sein kann, oder eine Oxo-Gruppe, R16 ein Wasserstoff-Atom bedeutet, ein Halogen-Atom, eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C2-6-Alkenyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C1-6-Alkoxy-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Hydroxy-Gruppe, eine Cyan-Gruppe, eine Amino-Gruppe, eine N,N-Di(C1-6-alkyl)amino-Gruppe, eine N,N-Di(substituiertes C1-6-Alkyl)amino-Gruppe, eine Nitro-Gruppe, eine Carbamoyl-Gruppe, eine N,N-Di(C1-6-alkyl)carbamoyl-Gruppe, eine N,N-Di(substituiertes C1-6-Alkyl)carbamoyl-Gruppe, eine Carboxyl-Gruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonyl-Gruppe, die substituiert sein kann, oder eine C1-6-Alkylcarbonyl-Gruppe, die substituiert sein kann.
  3. Verbindung oder deren Salz nach Anspruch 1, wobei R5 und R6 aneinander binden, um die folgende Gruppe (VIII) darzustellen:
    Figure 01150001
    worin R17 ein Wasserstoff-Atom bedeutet, eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die substituiert sein kann, oder eine C2-6-Alkenyl-Gruppe, die substituiert sein kann, und R18 ein Wasserstoff-Atom bedeutet, ein Halogen-Atom, eine C1-6-Alkyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C2-6-Alkenyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine C1-6-Alkoxy-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Hydroxy-Gruppe, eine Cyan-Gruppe, eine Amino-Gruppe, eine N,N-Di(C1-6-alkyl)amino-Gruppe, eine N,N-Di(substituiertes C1-6-Alkyl)amino-Gruppe, eine Nitro-Gruppe, eine Carbamoyl-Gruppe, eine N,N-Di(C1-6-alkyl)carbamoyl-Gruppe, eine N,N-Di(substituiertes C1-6-Alkyl)carbamoyl-Gruppe, eine Carboxyl-Gruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonyl-Gruppe, die substituiert sein kann, oder eine C1-6-Alkylcarbonyl-Gruppe, die substituiert sein kann.
  4. Verbindung oder deren Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin X für die Gruppe (II), (III), (V) oder (VI) steht, "A" für einen Rest steht, der von einem Ring abgeleitet ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Cyclohexan und Furan, "B" -CH2, -CHOH-, -(C=O)-, -CH2CH2- oder eine Einfachbindung bedeutet, "n" 0, 1 oder 2 bedeutet, R1 ein Wasserstoff-Atom oder eine C1-6-Alkoxy-Gruppe bedeutet, R2, R3, R7, R8, R9, R10, R13 und R14 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff-Atom oder eine C1-6-Alkyl-Gruppe bedeuten, die substituiert sein kann, R4 ein Wasserstoff-Atom oder eine C1-6-Alkyl-Gruppe bedeutet, die substituiert sein kann, R5 ein Wasserstoff-Atom oder eine C1-6-Alkylcarbonyl-Gruppe bedeutet, die substituiert sein kann, R6 einen Rest eines Rings bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Naphthalin, Indan, Benzofuran, Imidazol, Indol, Chinolin, Benzotriazol, Benzimidazol, Benzisothiazol, Benzisoxazol, Chinazolin, Isochinolin und Benzoxazin, wobei ein Wasserstoff-Atom am Ring durch Halogen, Oxo, C1-6-Alkyl, Hydroxymethyl, C1-6-Alkoxy oder Benzyl ersetzt sein kann, oder R5 und R6 aneinander binden, um einen Rest eines Rings darzustellen, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Indan, Imidazol, N-Phenylimidazolidin, Isochinolin, Chinolin und Benzofuran, wobei ein Wasserstoff-Atom am Ring durch Oxo, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy ersetzt sein kann, und R7 und R8 aneinander binden, um Pyrrolidin oder Piperidin darzustellen.
  5. Verbindung oder deren Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin X für die Gruppe (II) steht.
  6. Medikament, umfassend eine Substanz, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und ei nem pharmakologisch annehmbaren Salz derselben als wirksamer Bestandteil.
  7. Medikament nach Anspruch 6 in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Substanz umfasst, welche ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und einem pharmakologisch annehmbaren Salz derselben zusammen mit einem pharmazeutischen Zusatzstoff.
  8. Medikament nach Anspruch 6 oder 7, das Affinität für den Opiat-δ-Rezeptor aufweist.
  9. Medikament nach Anspruch 6 oder 7, das zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung einer Krankheit des zentralen Nervensystems oder einer Krankheit des peripheren Nervensystems verwendet wird.
  10. Medikament nach Anspruch 9, wobei die Krankheit des zentralen Nervensystems Schizophrenie, Depression, Zerebralapoplexie, Epilepsie, Alzheimer-Krankheit oder Parkinson-Krankheit ist.
  11. Medikament nach Anspruch 9, wobei die Krankheit des peripheren Nervensystems Schmerz ist.
  12. Mittel, das auf den Opiat-δ-Rezeptor wirkt, umfassend eine Substanz, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und einem pharmakologisch annehmbaren Salz derselben.
  13. Verwendung einer Substanz, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und einem pharma kologisch annehmbaren Salz derselben zur Herstellung des Medikaments nach einem der Ansprüche 6 bis 11.
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