BRPI0710151A2 - compostos cristalinos - Google Patents

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BRPI0710151A2
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benzodiazepin
tetrahydro
methyl
piperidin
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BRPI0710151-1A
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Uwe Ries
Sonja Sproll
Ulrike Werthmann
Andreas Zopf
Guenther Huchler
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Boehringer Ingelheim Int
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Abstract

<B>COM POSTOS CRISTALINOS<D>A presente invenção refere-se aos novos compostos cristalinos A de fórmula geral 1, em que A^ 1^, A^ 2^, A^ 3^, X, Y^ 1^, Y^ 2^ e Y^ 3^ são definidos como indicado na reivindicação 1, e que são providos na forma de sais fisiologicamente aceitáveis com ácidos, os ditos ácidos sendo selecionados a partir dogrupo B compreendendo ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido maléico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido D-(-) tartárico, ácido L-(+) tartárico, ácido naftaleno-2-sulfónico e ácido naftaleno-1 ,5-dissulfónico, como também os polimorfos, os respectivos solvatos e hidratos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS CRISTALINOS".
A presente invenção refere-se aos novos compostos cristalinosA de fórmula geral I
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que A1, A2, A3, X, Y1, Y2 e Y3 são definidos como na reivindicação 1, eque estão presentes na forma de seus sais com ácidos fisiologicamente a-ceitáveis, os ácidos sendo selecionados do grupo B compreendendo ácidoclorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido benzenos-sulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido maléico, ácido succínico, ácidofumárico, ácido D-(-)-tartárico, ácido L-(+)-tartárico, ácido naftale-no-2-sulfônico e ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, e os polimorfos, os solva-tos correspondentes e hidratos dos mesmos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção refere-se aos antagonistas de CGRP queestão na forma de derivados cristalinos estáveis, e são apropriados para otratamento de dores de cabeça, particularmente para o tratamento da enxa-queca.
TÉCNICA ANTERIOR
Os antagonistas de CGRP já foram descritos nos Pedidos dePatentes Internacionais PCT/EP97/04862, PCT/EP03/11762,PCT/EP03/11763 e PCT/EP2005/003094, mas não suas formas cristalinas.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
acordo com a invenção formam o pré-requisito básico para o uso eficaz docomposto como uma composição farmacêutica. Entretanto, uma substânciaativa deve também agir de acordo com os outros requisitos a fim de pode-rem ser usados como um medicamento. Esses parâmetros são em grandeparte ligados com a natureza fisicoquímica da substância ativa.
As propriedades farmacologicamente valiosas dos compostos deSem ficar restrito a isso, os exemplos desses parâmetros são aestabilidade do efeito da substância de partida sob condições de ambientediferentes, estabilidade no curso da preparação da fórmula farmacêutica eestabilidade nas composições finais da preparação farmacêutica. A substân-cia ativa farmacêutica usada para preparar as composições farmacêuticasdeverá portanto ter alta estabilidade, que deverá também ser garantidamesmo sob condições ambientais diferentes. Isso é absolutamente essencialpara prevenir o uso de composições farmacêuticas que contêm, em adição àprópria substância ativa, produtos que fazem a degradação da mesma, porexemplo. Em tais casos o conteúdo da substância ativa, encontrado nas for-mulações farmacêuticas, pode ser nada menos do que especificado.
A absorção de umidade reduz o conteúdo da substância farma-ceuticamente ativa como resultado do aumento de peso causado pela ab-sorção da água. As composições farmacêuticas com uma tendência paraabsorver umidade têm de ser protegidas da umidade durante armazenagem,por exemplo, pela adição de agentes de secagem apropriados, ou atravésda armazenagem do fármaco em um ambiente em que ele é protegido daumidade. Adicionalmente, a absorção da umidade pode reduzir o conteúdoda substância farmaceuticamente ativa durante a fabricação, se a substânciafarmacêutica for exposta ao ambiente sem estar de alguma maneira protegi-da contra a umidade. Preferivelmente, portanto, uma substância farmaceuti-camente ativa deverá ser apenas ligeiramente higroscópica.
Como a modificação de cristal de uma substância ativa é impor-tante para o conteúdo da substância ativa reprodutível de uma preparação,existe uma necessidade de esclarecer tanto quanto possível qualquer poli-morfismo existente em uma substância ativa presente na forma cristalina. Seexistem modificações polimórficas diferentes de uma substância ativa, devese ter cuidado para garantir que a modificação cristalina da substância nãomude na preparação famacêutica mais tarde produzida a partir dela. Do con-trário, isto poderá ter um efeito prejudicial sobre a potência reprodutível dofármaco. Contra esse antecedente as substâncias ativas caracterizadas porpolimorfismo baixo são preferidas.Outro critério que pode ser de excepcional importância sob cer-tas circunstâncias, dependendo da escolha da formulação ou da escolha doprocesso de fabricação para a formulação, é a solubilidade da substânciaativa. Se, por exemplo, soluções farmacêuticas são preparadas (por exem-pio para infusões), é essencial que a substância ativa seja suficientementesolúvel em solventes fisiologicamente aceitáveis. É também muito importan-te, para os fármacos que são ingeridos oralmente, que a substância ativaseja suficientemente solúvel.
O problema da presente invenção é prover uma substância far-maceuticamente ativa que não só seja caracterizada pela alta potência far-macológica, mas também satisfaça os requisitos fisicoquímicos acima men-cionados tanto quanto possível.
Surpreendentemente, descobriu-se agora que o problema decla-rado acima é solucionado pelos compostos cristalinos de acordo com a in-venção.
Em um primeiro aspecto a presente invenção refere-se aoscompostos da fórmula geral I acima, em que
A1 denota Br, -CH3, -CF3 ou -C2H5,
A2 denota -NH2, -OH ou -C2H5,
A3 denota Br, Cl, -CH3 ou H,
X denota -CH2, -NH ou -O,
Y1 denota N ou CH,
Y2 denota N ou CH e
Y3 denota -CH2, -N(CH3) ou -O-,
e que estão presentes na forma de seus sais com ácidos fisiologicamenteaceitáveis, os ácidos sendo selecionados do grupo B, compreendendo ácidoclorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido benzenos-sulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido maléico, ácido succínico, ácidofumárico, ácido D-(-)-tartárico, ácido L-(+)-tartárico, ácido naftale-no-2-sulfônico e ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, e os polimorfos, os solva-tos correspondentes e os hidratos dos mesmos.
Em um segundo aspecto, a presente invenção refere-se aos no-vos antagonistas A cristalinos CGRP de fórmula geral I, que são seleciona-dos dentre
<table>table see original document page 5</column></row><table>
e que estão presentes na forma de seus sais fisiologicamente aceitáveiscom ácidos B que são selecionados de ácido clorídrico, ácido bromídrico,ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido benzenossulfônico, ácidop-toluenossulfônico, ácido maléico, ácido succínico, ácido fumárico, ácidoD-(-)-tartárico, ácido L-(+)-tartárico, ácido naftaleno-2-sulfônico e ácido nafta-leno-1,5-dissulfônico como também os polimorfos, os solvatos e hidratoscorrespondentes.
Outros aspectos da presente invenção referem-se aos seguintes compostos:
(1a) 1 -[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetraidro-2(1 H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1 -piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1 -piperidinil)-15 piperidina-p-toluenossulfonato,
(1 b) 1 -[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetraidro-2(1 H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1 -piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1 -piperidinil)-piperidina-benzenossulfonato,
(1c) 1 -[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetraidro-2(1 H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1 -piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1 -piperidinil)-piperidina-maleato,
(2a) dimaleato 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxilato de (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -ilj-2-oxo-etila,
(2b) dibromidrato 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-oxo-etila,
(2c) dibromidrato 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxilato de (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-oxo-etila,
(2d) cloridrato 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-oxo-etila,
(2e) difumarato 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxilato de (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-oxo-etila,
(2f) dissuccinato 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxilato de (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-oxo-etila,
(2g) sulfato 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxilato de (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-oxo-etila,
(3a) bromidrato 1-piperidinacarboxilato de 4-( 1,2,4,5-tetraidro-2-oxo-3 H-1,3-benzodiazepin-3-il)-(1 fí)-1 -[(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)metil]-2-[4-(4-morfolinil)-1-piperidinil]-2-oxoetila,
(3b) cloridrtao 1-piperidinacarboxilato de 4-(1,2,4,5-tetraidro-2-oxo-3 H-1,3-benzodiazepin-3-il)-(1 R)-1 -[(4-h id róxi-3,5-d i metHf e η íl) m eti l]-2-[4-(4-morfolinil)-1-piperidinil]-2-oxoetila,
(3c) fosfato 1-piperidinacarboxilato de 4-(1,2,4,5-tetraidro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-il)-(1 fí)-1 -[(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)metil]-2-[4-(4-morfolinil)-1-piperidinil]-2-oxoetila,
(3d) (2R, 3R)-2,3-diidroxibutanodioato 1-piperidinacarboxilato de4-(1,2,4,5-tetraidro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-il)-(1 f?)-1-[(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)metil]-2-[4-(4-morfolinil)-1-piperidinil]-2-oxoetila,(3e) (2S,3S)-2,3-diidroxibutanodioato de 1-piperidinacarboxilato4-(1,2,4,5-tetraidro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-yl)-(1R)-1-[(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)metil]-2-[4-(4-morfolinil)-1 -piperidinil]-2-oxoetila,
(4a) fumarato 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-oxo-2-[4-(tetraidropiran-4-il)-piperazin-1-il]-etila,
(4b) sulfato 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxilato de (R)-1 -(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-oxo-2-[4-(tetraidropiran-4-il)-piperazin-1-il]-etila, (5a) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-1 -[4-(4-metil-
piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-l ,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -il]-butano-1,4-diona-cloridato-pentaidrato,
(5b) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -il]-butano-1,4-diona-(2S,3S)-2,3-diidroxibutanodioato,
(5c) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -il]-butano-1,4-diona-bromidrato-pentaidrato,
(6a) {(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-
piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amida-dimaleato de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-l ,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxílico,
(6b) {(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-
piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amida-p-toluenossulfonato de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-l ,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxílico, (6c) {{R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-
1-il]-2-oxo-etil}-amida-benzenossulfonato de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1- carboxílico,
(6d) {(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-
piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amida-naftaleno-1,5-dissulfonato de ácido 4-(2-oxo- 1,2,4,5-tetraidro-l ,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 - carboxílico e
(6e) {(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-
piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amida-naftaleno-2-sulfonato de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-l ,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxílico,os polimorfos, solvatos e hidratos dos mesmos.Os compostos de acordo com a invenção são caracterizados porum alto grau de estabilidade e se dissolvem muito facilmente em solventesfisiologicamente aceitáveis.
Os sais cristalinos são, em cada caso, caracterizados por umponto de fusão característico, que foi determinado por Calorimetria de Ras-treamento Diferencial (Differential Scanning Calorimetry) (DSC: avaliado a-través da temperatura logo no começo ou pico máximo, taxa de aquecimen-to: 10°C/min). Os valores para os compostos individuais relacionados na Ta-bela 1 foram determinados usando um DSC 821 feito por Mettler Toledo.Tabela 1: Pontos de fusão de sais cristalinos de acordo com a invenção
<table>table see original document page 8</column></row><table><table>table see original document page 9</column></row><table>
Em outro aspecto preferido, a presente invenção dessa maneirarefere-se aos sais cristalinos de acordo com a invenção, em cada caso ca-racterizado por seu ponto de fusão característico.
Outro aspecto preferido refere-se ao composto cristalino (1a),caracterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 180 ± 5°C.
Outro aspecto preferido refere-se ao composto cristalino (1b),caracterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 183 ± 5°C.
Outro aspecto preferido refere-se ao composto cristalino (1c),caracterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 191 ± 5°C.
Outro aspecto preferido refere-se ao composto cristalino (2a),caracterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 200 ± 5°C.
Outro aspecto preferido refere-se ao composto cristalino (2b),caracterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 238 ± 5°C.
Outro aspecto preferido refere-se ao composto cristalino (2c),caracterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 277 ± 5°C.
Outro aspecto preferido refere-se ao composto cristalino (2e),caracterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 218 ± 5°C.
Outro aspecto preferido refere-se ao composto cristalino (2f),caracterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 133 ± 5°C.
Outro aspecto preferido refere-se ao composto cristalino (2g),caracterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 165 ± 5°C.
Outro aspecto preferido refere-se ao composto cristalino (3a),polimorfo 1), caracterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 186 ± 5°C.
Outro aspecto preferido refere-se ao composto cristalino (3a),polimorfo 2), caracterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 170 ± 5°C.
Outro aspecto preferido refere-se ao composto cristalino (3b),polimorfo 1), caracterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 176 ± 5°C.
Outro aspecto preferido refere-se ao composto cristalino (3b),polimorfo 2), caracterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 174 ± 5°C.
Outro aspecto preferido refere-se ao composto cristalino (3c),caracterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 209 ± 5°C.
Outro aspecto preferido refere-se ao composto cristalino (3d),caracterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 195 ± 5°C.
Outro aspecto preferido refere-se ao composto cristalino (3d),caracterizado por um conteúdo de água de entre 1,8 e 2,2%.
Outro aspecto preferido refere-se ao composto cristalino (3e),caracterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 175 ± 5°C.
Outro aspecto preferido refere-se ao composto cristalino (4a),caracterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 222 ± 5°C.
Outro aspecto preferido refere-se ao composto cristalino (4b),caracterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 143 ± 5°C.
Outro aspecto preferido refere-se ao composto cristalino (5a),caracterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 136 ± 5°C.
Outro aspecto preferido refere-se ao composto cristalino (5b),caracterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 144 ± 5°C.
Outro aspecto preferido refere-se ao composto cristalino (6a),caracterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 165 ± 5°C.
Outro aspecto preferido refere-se ao composto cristalino (6b),caracterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 142 ± 5°C.
Outro aspecto preferido refere-se ao composto cristalino (6c),caracterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 199 ± 5°C.
Outro aspecto preferido refere-se ao composto cristalino (6d),caracterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 204 ± 5°C.
Outro aspecto preferido refere-se ao composto cristalino (6e),caracterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 172 ± 5°C.
As formas cristalinas dos sais individuais de acordo com a in-venção foram investigadas mais acuradamente por difração do pó de raio X.
Os diagramas obtidos estão apresentados nas figuras 1 a 25.As Tabelas 2 a 26 a seguir contêm uma compilação dos dadosobtidos nas análises realizadas.
Tabela 2: Reflexos e intensidades (padronizados) do pó de raio X do com-posto (1a).
<table>table see original document page 11</column></row><table>2
Tabela 3: Reflexos e intensidades (padronizados) do pó de raio X do com-posto (1b).
<table>table see original document page 12</column></row><table>Tabela 4: Reflexos e intensidades (padronizados) do pó de raio X do com-
posto (1c).
<table>table see original document page 12</column></row><table><table>table see original document page 13</column></row><table>
Tabela 5: Reflexos e intensidades (padronizados) do pó de raio X do com-posto (2a).
<table>table see original document page 13</column></row><table><table>table see original document page 14</column></row><table>
Tabela 6: Reflexos e intensidades (padronizados) do pó de raio X do com-posto (2b).
<table>table see original document page 14</column></row><table><table>table see original document page 15</column></row><table>
Tabela 7: Reflexos e intensidades (padronizados) do pó de raio X do com-posto (2c).
<table>table see original document page 15</column></row><table><table>table see original document page 16</column></row><table>
Tabela 8: Reflexos e intensidades (padronizados) do pó de raio X do com-posto (2d).
<table>table see original document page 16</column></row><table>
Tabela 9: Reflexos e intensidades (padronizados) do pó de raio X do com-posto (2e).<table>table see original document page 17</column></row><table>
Tabela 10: Reflexos e intensidades (padronizados) do pó de raio X do com-posto (2f).
<table>table see original document page 17</column></row><table>
Tabela 11: Reflexos e intensidades (padronizados) do pó de raio X do com-posto (2g).<table>table see original document page 18</column></row><table>
Tabela 12a: Reflexos e intensidades (padronizados) do pó de raio X do com-posto (3a) - polimorfo 1
<table>table see original document page 18</column></row><table>Tabela 12b: Reflexos e intensidades (padronizados) do pó de raio X do com-posto (3a) - polimorfo 2
<table>table see original document page 19</column></row><table>
Tabela 13a: Reflexos e intensidades (padronizados) do pó de raio X do com-posto (3b) - polimorfo 1
<table>table see original document page 19</column></row><table><table>table see original document page 20</column></row><table>
Tabela 13b: Reflexos e intensidades (padronizados) de pó de raio X do com-posto (3b) - polimorfo 2.
<table>table see original document page 20</column></row><table><table>table see original document page 21</column></row><table>
Tabela 14: Reflexos e intensidades (padronizados) do pó de raio X do com-posto (3c).
<table>table see original document page 21</column></row><table>Tabela 15: Relexos e intensidades (padronizados) do pó de raio X do composto (3d).
<table>table see original document page 22</column></row><table>
Tabela 16: Reflexos e intensidades (padronizados) do pó de raio X do composto (3e).
<table>table see original document page 22</column></row><table><table>table see original document page 23</column></row><table>
Tabela 17: Reflexos e intensidades (padronizados) de pó de raio X do com-posto (4a).
<table>table see original document page 23</column></row><table><table>table see original document page 24</column></row><table>
Tabela 18: Reflexos e intensidades (padronizados) do pó de raio X do com-posto (4b).
<table>table see original document page 24</column></row><table>
Tabela 19: Reflexos e intensidades (padronizados) do pó de raio X do com-posto (5a).<table>table see original document page 25</column></row><table>Tabela 20: Reflexos e intensidades (padronizados) do pó de raio X do com-posto (5b).
<table>table see original document page 26</column></row><table>
Tabela 21: Reflexos e intensidades (padronizados) do pó de raio X de com-posto (5c).
<table>table see original document page 26</column></row><table><table>table see original document page 27</column></row><table>
Tabela 22: Reflexos e intensidades (padronizados) de pó de raio X de com-posto (6a).
<table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table>
Tabela 23: Reflexos de intensidades (padronizados) oo pó de raio X decomposto (6b).
<table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table>
Tabela 24: Reflexos e intensidades (padronizados) do pó de raio X de com-posto (6c).
<table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table>
Tabela 25: Reflexos e intensidades (padronizados) do pó de raio X de composto (6d).
<table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table>
Tabela 26: Reflexos e intensidades (padronizados) do pó de raio X de com-posto (6e).
<table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table>
Nas Tabelas 2 até 26 acima, o valor de "2 Θ [°]" denota o ângulode difração em graus, e o valor "d (hkl) [Á]" denota os intervalos em Á medi-dos entre os planos de treliça.
Os diagramas do pó de raio X dos compostos (1a), (1b), (1c),(5a), (5b), (5c), (6a), (6b), (6c), (6d) e (6e) foram registrados dentro do es-copo da presente invenção usando um Sistema Avançado BRUKER D8 emgeometria bragg-brendano, equipado com um detector sensível de sítio(SSD) e um anodo de Cu como a fonte de raio X com radiação de CuKa fil-trada (λ = 1.5418 Â, 40 kV, 40 mA).
Os diagramas do pó de raio X dos compostos (2a), (2b), (2c),(2d), (2e), (2f), (2g), (3a), (3b), (3c), (3d), (3e), (4a) e (4b) foram registradosdentro do escopo da presente invenção usando um difractômetro STOE-STADI P em modo de transmissão com um detector sensível de sítio (SSD)e um anodo de Cu como fonte de raio X com radiação de CuKa monocromá-tica (λ = 1.54056 Á, 40 kV, 40 mA).
De acordo com as descobertas apresentadas na Tabela 2, apresente invenção refere-se ao 1-[4-amino-3,5-dibromo-A/-[[4-(2,3,4,5-tetraidro-2(1 H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1 -piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]4-(1-piperidinil)-piperidina-p-toluenossulfonato cristalino (1a), ca-racterizado pelo fato de que no diagrama do pó de raio X ele tem, inter alia,os valores típicos d = 19,49 À, 12,16 Á, 6,46 Á, 6,08 Á, 5,4 Á, 5,17 Á e 3,82Á.
De acordo com as descobertas apresentadas na Tabela 3, apresente invenção refere-se ao 1-[4-amino-3,5-dibromo-/V-[[4-(2,3,4,5-tetraidro-2(1 H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1 -piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]4-(1-piperidinil)-piperidina-benzenossulfonato cristalino (1b), carac-terizado pelo fato de que no diagrama do pó de raio X tem, interalia, os valo-res típicos d = 17,6 Á, 12,29 Á, 7,24 À, 5,84 À e 5,34 À.
De acordo com as descobertas apresentadas na Tabela 4 a pre-sente invenção refere-se ao 1-[4-amino-3,5-dibromo-/V-[[4-(2,3,4,5-tetraidro-2(1 H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1 -piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]4-(1 -piperidinil)-piperidina-maleato cristalino (1c), caracterizado pelo fato de queno diagrama do pó de raio X ele tem, inter alia, os valores valores típicos d =16,14 Á, 11,7 Â, 6,3 À, 5,04 À, 4,61 Á, 4,43 Á, 4,03 Á e 3,8 À.
De acordo com as descobertas apresentadas na Tabela 5 a pre-sente invenção refere-se ao dimaleato de 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxilato (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-oxo-etila cris-talino (2a), caracterizado pelo fato de que no diagrama do pó de raio X eletem, inter alia, os valores típicos d = 7,92 Á, 5,45 Á, 5,29 Á, 4,99 Â, 4,66 Á e4,45 À.
De acordo com as descobertas apresentadas na Tabela 6, apresente invenção refere-se ao bromidrato de 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxilato (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-
trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-oxo-etila cris-talino (2b), caracterizado pelo fato de que no diagrama do pó de raio X eletem, interalia, os valores típicos d = 4,71 Á, 4,49 Á, 4,39 À, 3,77 Á, 3,71 À e3,45 Á.
De acordo com as descobertas apresentadas na Tabela 7 a pre-sente invenção refere-se ao dibromidrato 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxilato (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-oxo-etila cris-talino (2c), caracterizado pelo fato de que no diagrama do pó de raio X eletem, interalia, os valores típicos d = 21,69 À, 5,81 Á, 4,74 Á, 4,63 Á, 4,15 Àe 3,78 Á.De acordo com as descobertas apresentadas na Tabela 8 a pre-sente invenção refere-se ao cloridrato de 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxilato (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-
trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-oxo-etila cris-talino (2d), caracterizado pelo fato de que no diagrama do pó de raio X eletem, inter alia, os valores típicos d = 7,59 À, 5,78 Á, 4,95 Â, 4,69 Â, 4,59 Á,4,12 Àe 3,73 À.
De acordo com as descobertas apresentadas na Tabela 9 a pre-sente invenção refere-se ao difumarato de 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxilato (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-
trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-oxo-etila cris-talino (2e), caracterizado pelo fato de que no diagrama do pó de raio X eletem, inter alia, os valores típicos d = 8,16 À, 6,29 Á, 5,21 Á, 4,63 Á, 4,37 À e3,72 Â.
De acordo com as descobertas apresentadas na Tabela 10 apresente invenção refere-se ao dissuccinato de 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxilato (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etila cris-talino (2f), caracterizado pelo fato e que no diagrama do pó de raio X eletem, inter alia, os valores típicos d = 8,18 Á, 6,46 Á, 5,26 Á, 5,18 Á, 4,61 Á e4,32 Á.
De acordo com as descobertas apresentadas na Tabela 11 apresente invenção refere-se ao sulfato de 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxilato (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-oxo-etila cris-talino (2g), caracterizado pelo fato de que no diagrama do pó de raio X eletem, inter alia, os valores típicos d = 5,98 Á, 5,78 À, 5,37 Á, 4,24 Á e 4,02 Á.
De acordo com as descobertas apresentadas na Tabela 12a apresente invenção refere-se ao bromidrato de 1-piperidinacarboxilato 4-(1,2,4,5-tetraidro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-il)-(1 -[(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)metil]-2-[4-(4-morfolinil)-1-piperidinil]-2-oxoetila cristalino (3a, po-limorfo 1), caracterizado pelo fato de que no digrama do pó de raio X eletem, inter alia, os valores típicos d = 7,86 Á, 6,18 Á, 5,81 Á, 4,66 Â e 4,06 Á.
De acordo com as descobertas apresentadas na Tabela 12b apresente invenção refere-se ao bromidrato de 1-piperidinacarboxilato A-(1,2,4,5-tetraidro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-il)-(1 fl)-1-[(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)metil]-2-[4-(4-morfolinil)-1-piperidinil]-2-oxoetila cristalino (3a, po-limorfo 2), caracterizado pelo fato de que no diagrama do pó de raio X eletem, inter alia, os valores típicos d = 25,99 Á, 7,73 Á, 7,10 Á, 6,05 Á, 5,89 Â,4,28 Á e 3,92 Á.
De acordo com as descobertas apresentadas na Tabela 13a apresente invenção refere-se ao cloridrato de 1-piperidinacarboxilato A-(1,2,4,5-tetraidro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-il)-(1 F?)-1-[(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)metil]-2-[4-(4-morfolinil)-1-piperidinil]-2-oxoetila cristalino (3b, po-limorfo 1), caracterizado pelo fato de que no diagrama do pó de raio X eletem, inter alia, os valores típicos d = 7,68 Á, 6,15 À, 5,79 Á, 4,64 Â, 4,15 Â e4,03 À.
De acordo com as descobertas apresentadas na Tabela 13b apresente invenção refere-se to cloridrato de 1-piperidinacarboxilato A-(1,2,4,5-tetraidro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-il)-(1 R)-1 -[(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)metil]-2-[4-(4-morfolinil)-1-piperidinil]-2-oxoetila cristalino (3b, po-Iimorfo 2), caracterizado pelo fato de que no diagrama do pó de raio X eletem, inter alia, os valores típicos d = 7,74 Á, 7,13 Á, 6,00 Á, 5,88 Á e 4,22 Á.
De acordo com as descobertas apresentadas na Tabela 14 apresente invenção refere-se ao fosfato de 1-piperidinacarboxilato 4-(1,2,4,5-tetraidro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-il)-(1 R)-1 -[(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)metil]-2-[4-(4-morfolinil)-1-piperidinil]-2-oxoetila cristalino (3c),caracterizado pelo fato de que no diagram do pó de raio X ele tem, inter alia,os valores típicos d = 8,90 Á, 5,53 À, 5,15 À, 483 Á e 4,63 Á.
De acordo com as descobertas apresentadas na Tabela 15 apresente invenção refere-se a (2fl,3fl)-2,3-diidroxibutanodioato 1-piperidinacarboxilato 4-(1,2,4,5-tetraidro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-il)-(1R)-1 -[(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)metil]-2-[4-(4-morfolinil)-1 -piperidinil]-2-oxoetila de cristalino (3d), caracterizado pelo fato de que no diagrama do póde raio X ele tem, inter alia, os valores típicos d = 10,02 Á, 8,90 Á, 5,54 Á,5,20 Á, 4,88 Á e 4,67 À.
De acordo com as descobertas apresentadas na Tabela 16 apresente invenção refere-se a (2S,3S)-2,3-diidroxibutanodioato de 1-piperidinacarboxilato 4-(1,2,4,5-tetraidro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-il)-(1 -[(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)metil]-2-[4-(4-morfolinil)-1 -piperidinil]-2-oxoetila cristalino (3e), caracterizado pelo fato de que no diagrama do pó deraio X ele tem, inter alia, os valores típicos d = 8,97 Á, 5,57 Á, 5,17 Á, 4,87 Âe 4,65 Á.
De acordo com as descobertas apresentadas na Tabela 17 apresente invenção refere-se ao fumarato de 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxilato (R)-1 -(4-hidróxi-3,5-dimetil-ben-zil)-2-oxo-2-[4-(tetraidropiran-4-il)-piperazin-1-il]-etila cristalino (4a), caracte-rizado pelo fato de que no diagrama do pó de raio X ele tem, inter alia, osvalores típicos d = 9,01 Á, 6,30 Á, 5,26 Á, 5,07 Á, 4,72 Á e 4,52 À.
De acordo com as descobertas apresentadas na Tabela 18 apresente invenção refere-se ao sulfato de 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxilato (R)-1 -(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-oxo-2-[4-(tetraidropiran-4-il)-piperazin-1-il]-etila cristalino (4b), ca-racterizado pelo fato de que no diagrama do pó de raio X ele tem, inter alia,os valores típicos d = 12,79 Á, 10,80 Á, 5,23 Á, 4,65 À e 4,18 Á.
De acordo com as descobertas apresentadas na Tabela 19 apresente invenção refere-se ao (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -il]-butano-1,4-diona-cloridrato-pentaidratocristalino (5a), caracterizado pelo fato de que no digrama do pó de raio X eletem, inter alia, os valores típicos d = 7,29 Á, 7,2 Á, 5,84 Á, 4,42 Á e 4,11 Á.
De acordo com as descobertas apresentadas na Tabela 20 apresente invenção refere-se ao (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -il]-butano-1,4-diona-(2S,3S)-2,3-diidroxibutanodioato cristalino (5b), caracterizado pelo fato de que no dia-grama do pó de raio X ele tem, interalia, os valores típicos d = 10,21 Á, 5,67Á, 4,7 À, 4,51 À e 4,14 Á.
De acordo com as descobertas apresentadas na Tabela 21 apresente invenção refere-se ao (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil- benzil)-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -il]-butano-1,4-diona-bromidrato-pentaidrato cristalino (5c), caracterizado pelo fato de que no diagrama do póde raio X ele tem, inter alia, os valores típicos d = 7,22 Á, 5,83 Á, 4,65 Á,4,52 Á, 4,12 Áe 3,75 Á.
De acordo com as descobertas apresentadas na Tabela 22 apresente invenção refere-se ao {(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amida-dimaleato do ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 carboxílico cristalino(6a), caracterizado pelo fato de que no diagrama do pó de raio X ele tem,inter alia, os valores típicos d = 21,21 Á, 9,99 Á, 5,52 À, 5,33 Á, 4,81 Á e 3,99 Á.
De acordo com as descobertas apresentadas na Tabela 23 apresente invenção refere-se ao {(fl)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amida-p-toluenossulfonato do ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 carboxílico cris-talino (6b), caracterizado pelo fato de que no diagrama do pó de raio X eletem, interalia, os valores típicos d = 25,57 À, 8,59 Á, 7,61 Á, 7,04 Á, 6,19 Á e 5,25 Á.
De acordo com as descobertas apresentadas na Tabela 24 apresente invenção refere-se ao carboxílico-{(fí)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amida-benzenossulfonato doácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 cristalino(6c), caracterizado pelo fato de que no diagrama do pó de raio X ele tem,interalia, os valores típicos d = 10,53 À, 6,68 Á, 5,87 Á, 5,10 Á e 5,00 Á.
De acordo com as descobertas apresentadas na Tabela 25 apresente invenção refere-se ao {(fí)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-oxo-etil}-amída-naftaleno-1,5-dissulfonato doácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 carboxí-Iico cristalino (6d), caracterizado pelo fato de que no diagrama do pó de raioχ ele tem, inter alia, os valores típicos d = 8,47 Á, 7,15 Â, 6,95 Á, 5,29 Á,4,41 Á, 4,07 Áe 3,47 Á.
De acordo com as descobertas apresentadas na Tabela 26 apresente invenção refere-se ao {(f?)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-oxo-etil}-amida-naftaleno-2-sulfonato do ácido4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -ácido carboxí-Iico cristalino (6e), caracterizado pelo fato de que no diagrama do pó de raioX ele tem, inter alia, os valores típicos d = 9,93 Á, 8,75 Á, 8,22 Á, 7,43 À,6,21 Á, 4,42 Á e 4,23 À.
MÉTODOS DE PREPARAÇÃO
Como exemplo de um método de preparação preferido, de acor-do com a presente invenção, a preparação do sal de (2R,3R)-2,3 diidroxibu-tanodioato(3d)1 piperidinacarboxilato 4-(1,2,4,5-tetraidro-2-oxo-3/-/-1,3-benzodiazepin-3-il)-(1 /?)-1-[(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)metil]-2-[4-(4-morfolinil)-1 -piperidinil]-2-oxoetila cristalino de acordo com a invenção será descrita emmais detalhes, compreendendo as etapas a seguir:
(a) misturar a base de 1-piperidinacarboxilato 4-(1,2,4,5-tetraidro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-il)-(1 R)-1 -[(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)metil]-2-[4-(4-morfolinil)-1-piperidinil]-2-oxoetila com um primeirosolvente a temperatura ambiente e, subseqüentemente, aquecer a suspen-são formada;
(b) adicionar um segundo solvente e, subseqüentemente, aque-cer a mistura da reação;
(c) adicionar em gotas uma solução concentrada de ácido(L)-(+)-tartárico em água;
(d) resfriar lentamente a mistura da reação, filtrar e secar os cris-tais formados.
A preparação do composto de 1-piperidinacarboxilato 4-(1,2,4,5-tetraidro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-il)-(1fí)-1-[(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)metil]-2-[4-(4-morfolinil)-1-piperidinil]-2-oxoetila de fórmula Ilusada como material de partida está descrita no Pedido de Patente Interna-cional PCT/EP2005/003094.
O solvente usado na etapa (a) pode estar de acordo com a in-venção metanol, etanol, propanol, isopropanol ou uma mistura desses sol- ventes, embora etanol ou isopropanol ou uma mistura 1:1 de etanol e iso-propanol sejam os preferidos, de acordo com a invenção.
O solvente na etapa (a) é usado em uma quantidade de 2 até 5mL/mmol da base usada, preferivelmente em uma quantidade de 3 até 4mL/mmol da base usada. A suspensão formada na etapa (a) é depois aquecida até uma
temperatura de 50 a 60°C.
O solvente usado na etapa (b) de acordo com a invenção podeser metanol, etanol, propanol, isopropanol ou uma mistura desses solventes,embora etanol ou isopropanol ou uma mistura de etanol e isopropanol a 1:1 seja preferida de acordo com a invenção.
O solvente na etapa (b) é usado em uma quantidade de 2 até 5mL/mmol da base usada, preferivelmente em uma quantidade de 3 até 4mL/mmol da base usada.
A mistura da reação obtida na etapa (b) é depois aquecida até uma temperatura de 70 a 80°C, preferivelmente até uma temperatura de 74a 76°C.
É particularmente preferido, de acordo com a invenção, usar oetanol como solvente na etapa (a) e isopropanol como solvente na etapa (b).
O solvente usado na etapa (c) é uma quantidade de água equi- valente à quantidade de ácido tartárico usado. A água é usada em umaquantidade de 0,9 a 1,1 g/g do ácido tartárico usado, preferivelmente emuma quantidade de 1,0 g/g do ácido tartárico usado.
É também preferido, de acordo com a invenção, usar 0,9 eq a1,1 eq, preferivelmente 1,0 eq do ácido usado na etapa (c), em cada caso baseado na quantidade de base usada.Para acelerar o processo de cristalização a solução obtida naetapa (c) pode ser inoculada com a forma desejada do tartarato (3d).
Métodos correspondentes de preparar cada um dos sais men-cionados anteriormente são descritos na seção experimental a seguir.
Os métodos de preparação são também apropriados para usoem escala industrial para preparar quantidades de subtâncias em grandeescala.
Em um terceiro aspecto a presente invenção refere-se ao usos esais cristalinos como composições farmacêuticas em vista de sua eficáciafarmacêutica.
INDICAÇÕES
Em vista de suas propriedades farmacológicas os compostos deacordo com a invenção, e os sais dos mesmos com ácidos fisiologicamenteaceitáveis, são dessa maneira apropriados para o tratamento intensivo eprofilático de dores de cabeça, particularmente enxaqueca ou dores de ca-beça recorrentes, ou dores de cabeça devido à tensão. Além do mais, oscompostos de acordo com a invenção têm também um efeito positivo sobreas seguintes doenças: diabetes mellitus não-dependente de insulina("NIDDM"), doenças cardiovasculares, tolerância à morfina, diarréia causadapela toxina da bactéria clostridium, doenças da pele, particularmente lesõesde pele induzidas por radiação e térmicas incluindo queimaduras de sol, Ii-quem, pruridos, toxidermas pruríticos e coceira grave, doenças inflamatórias,por exemplo doenças inflamatórias das juntas (osteoartrite, artrite reumatói-de, artrite neurogênica), reumatismo do tecido mole generalizado (fibromial-gia), inflamação neurogênica da mucosa oral, doenças de pulmão inflamató-rias, rinite alérgica, asma, COPD, doenças acompanhadas por vasodilataçãoexcessiva e resultante da redução do fornecimento de sangue para os teci-dos, por exemplo choque e sépsis, dor crônica, por exemplo neuropatiasdiabéticas, neuropatias induzidas por quimioterapia, neuropatias induzidaspor HIV, neuropatias póstero-pética, neuropatias induzidas por trauma dotecido, neuralgias trigeminais, disfunções temporomandibulares, CRPS (sín-drome de dor regional complexa), dor nas costas, e queixas viscerais, prefe-rivelmente síndrome de intestino irritável (IBS) e síndrome de intestino infla-matório. Adicionalmente, os compostos de acordo com a invenção têm umefeito de alívio da dor em geral. Os sintomas de fluxos de calor da meno-pausa causados pela vasodilatação e aumento do fluxo sangüíneo em mu-Iheres com deficiência de estrogênio e pacientes tratados com hormôniocom carcinoma de próstata e homens castrados, são favoravelmente afeta-dos pelo presente uso dos antagonistas de CGRP em uma capacidade pre-ventiva e terapêutica intensiva, essa abordagem terapêutica sendo distingui-da da substituição de hormônio pela ausência de efeitos colaterais.
Preferivelmente, os compostos de acordo com a invenção sãoapropriados para o tratamento intensivo e profilático de enxaqueca e doresde cabeça recorrentes, para tratar síndrome de intestino irritável (IBS) e parao tratamento preventivo e terapêutico intensivo de fogaços em mulheres comdeficiência de estrogênio.
A dosagem requerida para alcançar um efeito correspondente éconvenientemente 0,0001 a 3 mg/kg do peso corporal, preferivelmente 0,01a 1 mg/kg do peso corporal, quando administrada intravenosamente ou sub-cutaneamente, e 0,01 a 10 mg/kg do peso corporal, preferivelmente 0,1 a 10mg/kg do peso corporal quando admistrada oralmente, nasalmente ou por20 inalação, uma a três vezes por dia em cada caso.
Se o tratamento com antagonistas de CGRP e/ou CGRP liberarinibidores é dado como um suplemento para substituição hormonal conven-cional, é aconselhável reduzir as doses especificadas acima, caso em que adosagem pode ser de 1/5 dos limites mais baixos mencionados acima até1/1 dos limites superiores especificados.
A invenção ainda refere-se ao uso dos compostos de acordocom a invenção como adjuvantes valiosos para a produção e purificação(por cromatografia de afinidade) de anticorpos como também em ensaios deRIA e ELISA, após rotulagem radioativa apropriada, for exemplo por tritiaçãode precursores apropriados, for exemplo por hidrogenação catalítica comtrítio ou substituindo átomos de halogênio com trítio, e como um adjuvantede diagnóstico ou analítico em pesquisa de neurotransmissor.COMBINAÇÕES
Categorias de substância ativa que podem ser usadas em com-binação incluem por exemplo antieméticas, procinéticas, neurolópticas, anti-depressantes, antagonistas de neurocinina, anticonvulsivas, antagonistas dereceptor de histamina H1, β-bloqueadores, α-agonistas e a-antagonistas,alcalóides de esporão de centeio, analgésicos moderados, antiinflamatóriosnão-esteroidais, corticosteróides, antagonistas de cálcio, agonistas de 5-HTib/id ou outros agentes antienxaqueca que podem ser formulados juntocom um ou mais veículos e/ou diluentes inertes convencionais, por exemplocom espiga de milho, lactose, glicose, celulose microcristalina, estearato demagnésio, pirrolidina de polivinila, ácido cítrico, ácido tartárico, água, á-gua/etanol, água/glicerol, água/sorbitol, água/polietileno glicol, propileno gli-col, cetilestearil álcool, carboximetilcelulose ou substâncias gordurosas taiscomo gordura sólida, ou misturas apropriadas dos mesmos, em preparaçõesgalênicas convencionais tais como comprimidos simples ou revestidos, cáp-sulas, pós, suspensões, soluções, aerossóis de dose medida ou supositó-rios.
Dessa maneira, outras substâncias ativas que podem ser usa-das para as combinações mencionadas acima incluem por exemplo os anti-inflamatórios não-esteroidais: aceclofenac, acemetacina, ácido acetil-salicílico, acetaminofeno (paracetamol), azatioprina, diclofenac, diflunisal,fenbufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofe-no, leflunomida, lornoxicam, ácido mefenâmico, naproxen, fenilbutazona,piroxicam, sulfassalazina, zomepirac ou os sais farmaceuticamente aceitá-veis dos mesmos como também meloxicam e outros inibidores de COX2seletivos, tais como for exemplo rofecoxib, valdecoxib, parécoxib, etoricoxibe celecoxib, como também substâncias que inibem as etapas iniciais ou pos-teriores da síntese de prostaglandina, ou antagonistas de receptor de pros-taglandina tais como por exemplo antagonistas receptores de EP2 e antago- nistas receptores de IP.
É também possível usar ergotamina, diidroergotamina, metoclo-pramida, domperidona, difenidramina, ciclizina, prometazina, cloropromazi-na, vigabatrin, timolol, isometepteno, pizotifeno, botox, gabapentina, prega-balina, duloxetina, topiramato, riboflavina, montelucasto, lisinopril, micardis,procloroperazina, dexametasona, flunarizina, dextropropoxifeno, meperidina,metoprolol, propranolol, nadolol, atenolol, clonidina, indoramina, carbamaze-pina, fenitoina, valproato, amitriptilina, imipramina, venlafaxina, Iidocaina oudiltiazem e outros agonistas de 5-HTib/id- tais como, for exemplo, almotrip-tano, avitriptano, eletriptano, frovatriptano, naratriptano, rizatriptano, suma-triptano e zolmitriptano.
Além do mais, agonistas de CGRP com antagonistas receptoresde vanilóide, tal como por exemplo antagonistas de VR-1, antagonistas dereceptor de glutamato, tais como por exemplo antagonistas de receptor demGlu5, antagonistas de receptor de mGlul, antagonistas de receptor de i-Glu5, antagonistas de receptor de AMPA, bloqueadores de receptor de puri-na, tais como por exemplo antagonistas de P2X3, inibidores de sintase deNO, tais como por exemplo inibidores de iNOS, bloqueadores de canal decálcio, tais como por exemplo bloqueadores do tipo PQ, bloqueadores dotipo N, abridores de canal de potássio, tais como por exemplo abridores decanal de KCNQ, abridores de canal de sódio, tais como por exemplo abrido-res de canal de PN3, antagonistas de receptor de NMDA, antagonistas decanal de íon sensível ao ácido, tais como por exemplo antagonistas de A-SIC3, antagonistas de receptor de bradicinina tais como por exemplo anta-gonistas de receptor de B1, agonistas de receptor de canabinóide, tais comopor exemplo agonistas de CB2, agonistas de CB1, agonistas de receptor desomatostatina, tais como por exemplo agonistas de receptor de sst2 podemser adicionados.
A dosagem dessas substâncias ativas é convenientemente 1/5da dose mais baixa usualmente recomendada para 1/1 da dose normalmen-te recomendada, isto é for exemplo 20 a 100 mg de sumatriptano.
FORMULAÇÕES
Os compostos preparados de acordo com a invenção podem seradministrados sozinhos ou, opcionalmente, em combinação com outrassubstâncias ativas para o tratamento de enxaqueca por via intravenosa,subcutânea, intramuscular, intra-articular, intra-retal, intranasal, por inalação,topicamente, transdérmica ou oralmente, enquanto que as formulações deaerossol são particularmente apropriadas para inalação. As combinaçõespodem ser administradas simultaneamente ou seqüencialmente.
Formas apropriadas para administração são por exemplo com-primidos, cápsulas, soluções, xaropes, emulsões ou pós inaláveis ou aeros-sóis. O conteúdo do(s) composto(s) farmaceuticamente eficaz(es) em cadacaso deverá ser na faixa de 0,1 a 90 % em peso, preferivelmente 0,5 a 50 %em peso da composição total, isto é, em quantidades que são suficientes para alcançar a faixa de dosagem especificada daqui em diante.
As preparações podem ser administradas oralmente na forma deum comprimido, como um pó, como um pó em uma cápsula (por exemploum cápsula de gelatina dura), como uma solução ou suspensão. Quandoadministrada por inalação, a combinação da substância ativa pode ser dada como um pó, como uma solução aquosa ou etanólica aquosa ou usandouma formulação de gás propulsor.
Preferivelmente, dessa maneira, as formulações farmacêuticassão caracterizadas pelo conteúdo de um ou mais compostos de acordo coma invenção.
É particularmente preferível se os compostos de fórmula I sejamadministrados oralmente, e é particularmente preferível que eles sejam ad-ministrados uma ou duas vezes por dia. Comprimidos apropriados podemser obtidos, por exemplo, misturando a(s) substância(s) ativa(s) com excipi-entes conhecidos, por exemplo diluentes inertes tais como carbonato de cál- cio, fosfato de cálcio ou lactose, desintegrantes tais como espiga de millhoou ácido algínico, aglutinantes tais como amido ou gelatina, lubrificantes taiscomo estearato de magnésio ou talco e/ou agentes para liberação retardada,tais como carboximetil celulose, ftalato de acetato de celulose, ou acetato depolivinila. Os comprimidos podem também compreender diversas camadas. Comprimidos revestidos podem ser preparados conseqüente-mente revestindo os núcleos produzidos analogamente para os comprimidoscom substâncias normalmente usadas para revestimentos de comprimidos,por exemplo colidona ou laca, goma arábica, talco, dióxido de titânio ou açú-car. Para alcançar a liberação demorada ou prevenir incompatibilidades, onúcleo pode também consistir em um número de camadas. Similarmente, orevestimento do comprimido pode consistir em um número de camadas paraalcançar a liberação demorada, possivelmente usando os excipientes men-cionados acima para os comprimidos.
Xaropes contendo as substâncias ativas ou combinações dasmesmas, de acordo com a invenção, podem adicionalmente conter um ado-çante tal como sacarina, ciclamato, glicerol ou açúcar e um intensificador desabor, por exemplo um flavorizante tal como vanilina ou extrato de laranja.Eles podem também conter adjuvantes ou espessantes de suspensão taiscomo celulose de carboximetila de sódio, agentes umidificantes tais como,por exemplo, produtos de condensação de alcoóis graxos com oxido de eti-leno, ou conservantes tais como p-hidroxibenzoatos.
Cápsulas contendo uma ou mais substâncias ativas ou combi-nações de substâncias ativas podem, por exemplo, ser preparadas mistu-rando as substâncias ativas com veículos inertes tais como Iactose ou sorbi-tol, e embalando-os em cápsulas de gelatina. Supositórios apropriados po-dem ser feitos por exemplo misturando com veículos providos para essa fi-nalidade, tais como gorduras neutras ou polietilenoglicol ou os derivados dosmesmos.
Excipientes que podem ser usados incluem, por exemplo, água,solventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis tais como parafinas (porexemplo frações de petróleo), óleos vegetais (por exemplo amendoim ouóleo de linhaça), alcoóis mono- ou polifuncionais (por exemplo etanol ou gli-cerol), veículos tais como por exemplo pós minerais naturais (por exemplocaolinas, argila, talco, giz), pós minerais sintéticos (por exemplo, silicatos eácido salicílico altamente dispersos), açúcares (por exemplo açúcar de cana,Lactose e glicose), emulsificadores (por exemplo lignina, licores de sulfitoconsumido, metilcelulose, amido e polivinilpirrolidona) e lubrificantes (porexemplo estearato de magnésio, talco, ácido esteárico e sulfato de Iaurila desódio).Para administração oral os comprimidos podem, naturalmente,conter, além dos veículos acima mencionados, aditivos tais como citrato desódio, carbonato de cálcio e fosfato dicálcio junto com vários aditivos taiscomo amido, preferivelmente amido de batata, gelatina e os similares. Alémdisso, lubrificantes tais como estearato de magnésio, sulfato de sódio Iaurilae talco podem ser usados ao mesmo tempo para os processo de preparaçãodo comprimido. No caso de suspensões aquosas, as substâncias ativas po-dem ser combinadas com vários intensificadores de sabor ou corantes, emadição aos excipientes mencionados acima.
É também preferido, se os compostos de acordo com a invençãosão administrados por inalação, particularmente preferivelmente que elessejam administrados uma ou duas vezes por dia. Para essa finalidade, oscompostos de acordo com a invenção têm de ser postos à disposição emformas apropriadas para inalação. Preparações inaláveis incluem pós inalá-veis, aerossóis de dose medida contendo propulsores, ou soluções inaláveislivres de propulsores, que estão opcionalmente presentes em admistura comexcipientes convencionais fisiologicamente aceitáveis.
SEÇÃO EXPERIMENTAL
Os compostos de fórmula geral I podem ser preparados usandométodos em princípio conhecidos. Os métodos listados no "Handbook ofFarmaceutic Salts" (Eds. P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth, WiIey-VHC2002) têm provado ser particularmente apropriados.Exemplo 1
1 -r4-amino-3,5-dibromo-N-fr4-(2,3,4,5-tetraidro-2( 1H)-oxo-1,3-benzodiazeDin-3-il)-1-piperidinil1carbonil1-D-fenilalanil1-4-(1-piperidinin-piperidina-z>toluenossulfonato (1a)
<formula>formula see original document page 46</formula>
1,52 g (2,0 mmols) 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetraidro-2(1 H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1 -piperidinil]carbonil]-(D)-fenilalanil]-4-(-1-piperidinil)-piperidina são suspensos em 20 ml de etanol a50°C e 380 mg (2,0 mmols) demonoidrato de ácido p-toluenossulfônico sãoadicionados em bateladas. A mistura é aquecida até 65°C, durante o tempoem que uma solução clara é formada. Mediante resfriamento até 50°C umprecipitado branco é produzido. A suspensão é agitada durante 12 horas atemperatura ambiente e filtrada. O sólido é lavado com 3 ml de etanol e se-cado durante 12 horas a 45°C.
Rendimento: 1,41 g (76% de teoria)
Exemplo 2
1 -{4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetraidro-2(1 H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinincarbonil1-D-fenilalanin-4-(1-piperidinil)-piperidina-benzenossulfonato (1 b)
<formula>formula see original document page 47</formula>
7,6 g (10,0 mmols) de 1-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetraidro-2(1 H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1 -piperidinil]carbonil]-(D)-fenilalanil]-4-(-1-piperidinil)-piperidina são suspensos em 100 ml de etanol a50°C e 1,6 g (10,0 mmols) de ácido benzenossulfônico são adicionados embateladas. Depois da adição de 0,18 ml de água a mistura é resfriada até45°C e agitada durante 8 horas nessa temperatura. Depois a mistura é agi-tada por 7 dias a 40°C, durante o tempo em que um precipitado é formado.Depois a suspensão formada é agitada por 7 dias a 35°C, 7 dias a 30°C e 3dias a temperatura ambiente. O sólido formado é filtrado, lavado com 15 mlde etanol e secado por 12 horas a 45°C.
Exemplo 3
1-r4-amino-3,5-dibromo-N-rr4-(2,3,4.5-tetraidro-2(1H)-oxo-1,3-25 benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil1carbonil1-D-fenilalanil1-4-(1-piperidinil)-piperidina-maleato (1c)
<formula>formula see original document page 47</formula>
1,52 g (2,0 mmols) de 1-[4-amino-3,5-dibromo-N[[4-(2,3,4,5-tetraidro-2(1 H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1 -piperidinil]carbonil]-(D)-fenilalanil]-4-(-1-piperidinil)-piperidina são suspensos em 20 ml de etanol a
Rendimento: 1,41 g (76 % de teoria)60°C e 0,23 g (2,0 mmols) de ácido maléico são adicionados em batelada. Amistura é resfriada até a temperatura ambiente e agitada durante 3 dias. Osólido formado é filtrado, lavado com 3 ml de etanol e secado por 12 horas a 45°C.
Rendimento: 0,82 g (47 % de teoria)
Exemplo 4
Dimaleato 4-(2-oxo-1.2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxilato (2a) de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -ill-2-oxo-etila
<formula>formula see original document page 48</formula>
1,0 g (1,39 mmol) 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxilato (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etila são dissolvidos em 10 mlde etanol a temperatura ambiente e combinados com 322 mg (2,78 mmols)de ácido maléico. A mistura é aquecida até 70°C, durante o tempo em queum precipitado branco é formado. A suspensão é resfriada até a temperaturaambiente durante 8 horas e filtrada a 5°C. Os cristais isolados são secadosdurante 12 horas a 50°C.
Rendimento: 1,08 g (82% de teoria)
Exemplo 5
Bromidrato de 4-(2-oxo-1.2.4.5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1-carboxilato (2b) (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il-2-oxo-etila
<formula>formula see original document page 48</formula>
0,5 g (0,69 mmol) de 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzo-diazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxilato (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-oxo-etila são dissolvidosem 5 ml de etanol a temperatura ambiente e combinados com 78 μΙ de ácidobromídico (48% em água). A mistura é aquecida até 70°C, na qual uma so-lução amarelo claro é formada. Essa solução é agitada por 3 dias a 50°C,durante o tempo em que um precipitado branco é formado. Depois de refri-gerar até a temperatura ambiente o sólido formado é filtrado e secado duran-te 12 horas a40°C.
Rendimento: 70 mg (13% de teoria)
Exemplo 6
dibromidrato de 4-(2-oxo-1,2,4.5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxilato (2c) (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-2-f4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -ill-2-oxo-etila
0,5 g de 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxilato (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-oxo-etila (pureza química: 85%, 0,59mmols) são dissolvidos em 5 ml de etanol a temperatura ambiente e combi-nados com 235 μΙ de ácido bromídrico (30% em ácido acético glacial), emque um precipitado branco é imediatamente formado. A suspensão é agitadapor 5 horas a temperatura ambiente, diluída com um pouco de etanol e filtra-da. O sólido isolado é secado por 12 horas a 70°C.
Rendimento: 480 mg (92% de teoria)
Exemplo 7
Cloridrato de 4-(2-oxo-1,2,4.5-tetraidro-1.3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1-carboxilato (2d) (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -ill-2-oxo-etila
<formula>formula see original document page 49</formula>
0,5 g (0,69 mmol) de 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzo-diazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxilato (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-oxo-etila são dissolvidosem 5 ml de isopropanol a temperatura ambiente. Após a adição de 95,2 μΙde ácido clorídrico (12,4 mols/l em etanol) um precipitado branco é formadoespontaneamente. Depois de 12 horas a temperatura ambiente o precipitadoformado é filtrado e secado a 70°C.
Rendimento: 0,19 g (41% de teoria)Exemplo 8
Difumarato de 4-(2-oxo-1.2.4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1-carboxilato (2e) (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-2-r4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-oxo-etila
<formula>formula see original document page 50</formula>
2,5 g (2,95 mmols) de 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzo-diazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxilato (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-oxo-etila são dissolvidosem 25 ml de etanol a temperatura ambiente, combinados com 685 mg (5,9mmols) de ácido fumárico e aquecidos até 45°C. Uma suspensão viscosa éformada, que é diluída pela adição de 15 ml de etanol. A mistura é aquecidaaté 70°C, durante o tempo em que um precipitado branco é formado. A sus-pensão formada é diluída com outros 5 ml de etanol, resfriada até 26°C efiltrada. O sólido isolado é aquecido por 12 horas a 60°C.
Rendimento: 2,49 g (89% de teoria)
Exemplo 9
Dussicinato de 4-(2-oxo-1,2,4.5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1-carboxilato (2f) (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-2-r4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -ill-2-oxo-etila
<formula>formula see original document page 50</formula>
0,5 g (0,69 mmol) de 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodia-zepin-3-il)-piperidina-1 -carboxilato (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-oxo-etila são dissolvidosem 5 ml de isopropanol a temperatura ambiente, combinados com 82 mg(0,69 mmol) ácido succínico e aquecidos até 50°C. Depois de 18 horas a50°C um precipitado branco foi formado. A suspensão é resfriada até 30°C,filtrada, lavada com isopropanol e secada.
Rendimento: 0,24 g (36% de teoria)
Exemplo 10
Sulfato de 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1.3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1-carboxilato (2q) (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-2-f4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -ill-2-oxo-etila
<formula>formula see original document page 51</formula>
0,5 g (0,69 mmol) de 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxilato (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-oxo-etila sãodissolvidos em 10 ml de metanol à temperatura ambiente. Depois da adiçãode 100 μΙ de ácido sulfúrico (48% em água) a mistura é agitada por 3 horasà temperatura ambiente. Após cerca de 5 ml de metanol ter evaporado, 1 mlde terc-butilmetiléter é adicionado, em conseqüência do que um óleo é pre-cipitado. Após a remoção do solvente sobrenadante o resíduo é combinadocom 5 ml de acetona, durante o tempo em que a cristalização se forma. Oprecipitado formado é filtrado e secado por 12 horas a 30°C.
Rendimento: 0,26 g (46% de teoria)
Exemplo 11
Bromidrato de 1-piperidinacarboxilato (3a) 4-(1.2.4.5-tetraidro-2-oxo-3H-1.3-benzodiazepin-3-il)-(1fí)-1-f(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)metil1-2-r4-(4-morfolinil)-1 -piperidinin-2-oxoetila
<formula>formula see original document page 51</formula>
(11a) Polimorfo 1: forma B
0,5 g (0,79 mmol) de 1-piperidinacarboxilato 4-(1,2,4,5-tetraidro-2-oxo-3/-/-1,3-benzodiazepin-3-il)-(1 f?)-1 -[(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)metil]-2-[4-(4-morfolinil)-1-piperidinil]-2-oxoetila são suspensos em 5 ml de acetona atemperatura ambiente. A suspensão formada é aquecida até 52°C e combi-nada com 1,0 ml de etanol, durante o tempo em que uma solução transpa-rente é formada. Depois da adição de 157 μΙ e ácido bromídrico (30% emácido acético glacial) a solução é resfriada até a temperatura ambiente du-rante 5 horas. A solução é combinada com 2,5 ml acetato de n-butila, emconseqüência do que a turbidez começa. A suspensão formada é aquecidaaté 60°C por 20 minutos, depois resfriada até 45°C e agitada ou 12 horasnessa temperatura. Depois de resfriar até a temperatura ambiente o precipi-tado formado é filtrado, lavado com acetona e secado durante 6 horas a80°C.
Rendimento: 520 mg (92% de teoria)
(11b) Polimorfo 2; forma A
0,5 g (0,79 mmol) de 1-piperidinacarboxilato 4-(1,2,4,5-tetraidro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-il)-(1R)-1-[(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)metil]-2-[4-(4-morfolinil)-1-piperidinil]-2-oxoetila são suspensos em 5 ml de n-propanol a temperatura ambiente e aquecidos até 70°C. Depois da adiçãode 157 μl de ácido bromídrico (30% em ácido acético glacial) a mistura éagitada por 1 hora a 70°C e 20 horas a 40°C. Depois a suspensão formada éresfriada até a temperatura ambiente, agitada por 5 horas e filtrada. O resí-duo é secado por 4 horas a 80°C.
Rendimento: 460 mg (72% de teoria)
Exemplo 12
Cloridrato de 4-(1,2,4,5-tetraidro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-il)-(1R)-1-[(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)metil1-2-r4-(4-morfolinil)-1-piperidinil1-2-oxoetila1 -piperidinacarboxilato (3b)
<formula>formula see original document page 52</formula>
(12a) Polimorfo 1: forma B
0,5 g (0,79 mmol) de 1-piperidinacarboxilato 4-( 1,2,4,5-tetraidro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-il)-(1R)-1-[(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)metil]-2-[4-(4-morfolinil)-1-piperidinil]-2-oxoetila são dissolvidos em 5 ml de isopropa-nol a 70°C e combinados com 69,2 μl de ácido clorídrico (11,4 mols/l em eta-nol), em conseqüência do que começa a turbidez. Depois de 1 hora e meia a70°C 3 ml de isopropanol são adicionados para diluir a suspensão formada.A mistura é resfriada por etapa até a temperatura ambiente dentro de 2,5horas, filtrada e secada por 12 horas a 55°C. Para eliminar o solvente com-pletamente, o sólido é secado por um adicional de 6 horas a 65°C e por 5horas a 80°C.
Rendimento: 470 mg (84% de teoria)(12b) Polimorfo 2; forma A
0,5 g (0,79 mmol) de 1-piperidinacarboxilato 4-(1,2,4,5-tetraidro-2-oxo-3 H-1,3-benzodiazepin-3-il)-(1 R)-1 -[(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)metil]-2-[4-(4-morfolinil)-1-piperidinil]-2-oxoetila são dissolvidos em 5 ml de etanol atemperatura ambiente e combinados com 65,3 μΙ de ácido clorídrico (37%em água). Depois de 2 horas a temperatura ambiente ferc-butilmetileter éadicionado em gotas até a turbidez se formar. Depois de outras 2 horas atemperatura ambiente o precipitado branco formado é filtrado, lavado comterc-butil-metiléter e secado por 12 horas a 40°C.
Rendimento: 370 mg (70% de teoria)
Exemplo 13
Fosfato de 1-piperidinacarboxilato (3c) 4-(1,2.4.5-tetraidro-2-oxo-3/-/-1,3-benzodiazepin-3-il)-(1 fí)-1-[(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)metin-2-f4-(4-morfolinil)-1 -piperidinin-2-oxoetila
<formula>formula see original document page 53</formula>
1,0 g (1,58 mmol) de 4-(1,2,4,5-tetraidro-2-oxo-3H-1,3-benzodi-azepin-3-il)-(1 R)-1 -[(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)metil]-2-[4-(4-morfolinil)-1 -piperidinil]-2-oxoetila 1-piperidinacarboxilato são dissolvidos em 8,9 ml deetanol em ebulição e combinados com uma solução de 106 μΙ de ácido fos-fórico (85% em água) em 1,06 ml de etanol. A mistura é agitada por 2 horasa 72°C, em conseqüência do que um suspensão branca é formada. Depoisde resfriar, a suspensão é agitada por 12 horas a temperatura ambiente. Oscristais formados são filtrados e secados por 12 horas a 40°C.
Rendimento: 520 mg (44% de teoria)
Exemplo 14
(2R,3R)-2,3-diidroxibutanodioato (3d) 1-piperidinacarboxilato 4-(1.2.4,5-tetraidro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-il)-(1R)-1 -[(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)metil]-2-[4-(4-morfolinil)-1-piperidinin-2-oxoetila
<formula>formula see original document page 53</formula>
39,4 g (57,8 mmols, 93%)) de 1-piperidinacarboxilato 4-(1,2,4,5-tetraidro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-il)-(1 R)-1 -[(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)metil]-2-[4-(4-morfolinil)-1 -piperidinil]-2-oxoetila são absorvidosem 197 ml de etanol a temperatura ambiente. A mistura é aquecida até70°C, enquanto 197 ml isopropanol são adicionados. A 75°C a solução de10,25 g (67,6 mmols) de (L)-(+)-ácido tartárico em 10,25 ml de água é adi-cionada em gotas. Após a inoculação com o polimorfo desejado, a mistura éresfriada até 18°C dentro de 4 horas. Os cristais formados são filtrados, la-vados com etanol e secados.
Rendimento: 38,8 g (84% de teoria)
Exemplo 15
(2S,3S)-2.3-diidroxibutanodioato (3e) 1 -piperidinacarboxilato 4-(1.2,4,5-tetraidro-2-oxo-3/-/-1.3-benzodiazepin-3-ilM1 R)-1 -r(4-hidróxi-3.5-dimetilfenil)metil1-2-r4-(4-morfolinil)-1-piperidinil1-2-oxoetila
<formula>formula see original document page 54</formula>
2,0 g (3,16 mmols) de 1-piperidinacarboxilato 4-(1,2,4,5-tetraidro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-il)-(1 R)-1 -[(4-hidróxi-3,5-
dimetilfenil)metil]-2-[4-(4-morfolinil)-1 -piperidinil]-2-oxoetila são dissolvidosem 15 ml de isopropanol em ebulição. 479 mg (3,16 mmols) de (D)-(-)-ácidotartárico são dissolvidos em 5 ml de isopropanol em ebulição e, enquantoainda quente, adicionados em gotas à solução isopropanólica da base. Amistura é refluxada por 1,5 hora até uma suspensão branca ser formada.Após resfriar, a suspensão é agitada por 1 hora a temperatura ambiente. Oscristais formados são filtrados e secados por 12 horas a 40°C.Rendimento: 2,1 g (81% de teoria)
Exemplo 16
Fumarato de 4-(2-oxo-1.2,4,5-tetraidro-1.3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1-carboxilato (4a) (R)-1 -(4-hidróxi-3.5-dimetil-benzil)-2-oxo-2-r4-(tetraidro-piran-4-il)-piperazin-1-il1-etila
<formula>formula see original document page 54</formula>
0,25 g (0,39 mmol) de 1-piperidinacarboxilato 4-(1,2,4,5-30 tetraidro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-il)-(1 R)-1 -[(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)metil]-2-[4-(4-tetraidropiranil)-1-piperazinil]-2-oxoetila e 46,7 mg(0,39 mmol) de ácido fumárico são dissolvidos em 2,5 ml de etanol e 4 gotasde água a 70°C. A mistura é resfriada até a temperatura ambiente por 12horas, durante o tempo em que uma suspensão incolor é formada. Os cris-tais formados são filtrados, lavados com etanol e secados por 12 horas a40°C.
Rendimento: 170 mg (57% de teoria)
Exemplo 17
Sulfato_4-(2-oxo-1,2,4.5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxilato de (FO-1 -(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-oxo-2-f4-(tetraidro-piran-4-il)-piperazin-1-il]-etila (4b)
<formula>formula see original document page 55</formula>
0,25 g (0,39 mmol) de 1-piperidinacarboxilato 4-(1,2,4,5-tetraidro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-il)-(1 R)-1 -[(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)metil]-2-[4-(4-tetraidropiranil)-1-piperazinil]-2-oxoetila são dissol-vidos em 1,75 ml de isopropanol e aquecidos até 70°C. 22,2 μl de ácido sul-fúrico (95% em água) são adicionados a esta temperatura, em conseqüênciado que um precipitado incolor é formado. A suspensão formada é resfriadaaté a temperatura ambiente dentro de 2,5 horas. Os cristais formados sãofiltrados, lavados com isopropanol lavados e secados por 12 horas a 45°C.
Rendimento: 260 mg (90% de teoria)
Exemplo 18
Pentaidrato de (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-1-f4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il1-4-f4-(2-oxo-1.2.4.5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-ill-butano-1,4-diona-cloridrato (5a)
<formula>formula see original document page 55</formula>
3,0 g (4,2 mmols) de (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butano-1,4-diona são dissolvidos em 3ml de acetona e combinados com uma solução de 4,2 ml de ácido clorídrico(1 mol/l em água) em 22,8 ml de água. A mistura é refluxada e resfriada atéa temperatura ambiente dentro de 12 horas. O sólido formado é filtrado esecado por 12 horas a 40°C.
Rendimento: 3,0 g (85 % de teoria)
Exemplo 19(S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1 -ill-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1.3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -ill-butano-l .4-diona-(2S.3S)-2.3-diidroxibutanodioato (5b)
0,5 g (0,7 mmol) de (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butano-1,4-diona e 209 mg (1,4 mmol)de (D)-(-)-ácido tartárico são dissolvidos em 5 ml de água e refluxados. De-pois a solução é resfriada até a temperatura ambiente dentro de 12 horas. Osólido formado é filtrado e secado por 12 horas a 40°C.
Rendimento: 0,5 g (71 % de teoria)
Exemplo 20
(S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -ill-4-[4-(2-oxo-1.2.4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidín-1 -il]-butano-1,4-diona-bromidrato-pentaidrato (5c)
<formula>formula see original document page 56</formula>
2,0 g (2,6 mmols) de (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butano-1,4-diona são dissolvidos em 20ml de isopropanol e a 50°C combinados com 0,6 ml de ácido bromídrico(47% em água). A mistura é resfriada até 4°C dentro de 30 minutos. O sólidoformado é filtrado, lavado com 5 ml de isopropanol frio e secado por 12 ho-ras a 40°C.
Rendimento: 1,94 g (83% de teoria)Exemplo 21{(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-r4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -ill-2-oxo-etill-amida-dimaleato do ácido 4-(2-oxo-1.2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1-ácido carboxílico (6a)
<formula>formula see original document page 57</formula>
0,5 g (0,76 mmol) de {(fl)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amida de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1-ácido carboxílico e 88 mg (0,76mmol) de ácido maléico são suspensos em 10 ml de acetona e refluxados. 1ml de metanol é adicionado a essa suspensão, em conseqüência do que assubstâncias penetram na solução completamente. Após a adição de outros 5ml de acetona, a solução é agitada por 2 dias a temperatura ambiente. Osólido formado na parede de vidro é dissolvido e outros 10 ml de acetonasão adicionados. O precipitado formado é filtrado e secado por 12 horas a40°C.
Rendimento: 20 mg (3% de teoria)
Exemplo 22
UR)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-f4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -in-2-oxo-etil)-amida-iP-toluenossulfonato de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1.3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1-ácido carboxílico (6b)
<formula>formula see original document page 57</formula>
0,2 g (0,30 mmol) de {(r)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amida de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 carboxílico e 57,8 mg (0,30mmol) de ácido p-toluenossulfônico são suspensos em 10 ml de acetona e
25 refluxados. 1 ml de metanol é adicionado a essa suspensão, em conseqüên-cia do que a substância penetra na solução completamente. Depois de serrefrigerado até a temperatura ambiente o sólido formado é filtrado, lavadocom acetona e secado por 12 horas a 40°C.
Rendimento: 120 mg (47% de teoria)
Exemplo 23{(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-f4-n-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-ill-2-oxamida-benzenossulfonato de ácido 4-(2-oxo-1,2,4.5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxílico (6c)
<formula>formula see original document page 58</formula>
piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amida de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1-carboxílico e 240 mg (1,52mmol) de ácido benzenossulfônico são dissolvidos em 14 ml de isopropanolem ebulição. A solução é agitada por 24 horas a 50°C. Depois a temperaturaé reduzida por 5°C a cada 8 horas, durante o tempo em que um precipitadobranco é formado. Após 3 dias a uma temperatura final de 25°C o sólido for-mado é filtrado, lavado com 5 ml de isopropanol e secado durante 12 horasa 5°C.
Rendimento: 580 mg (47% de teoria)
Exemplo 24
UR)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-r4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -ill-2-oxo-etil)-amida-naftaleno-1.5-dissulfonato de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1-ácido carboxílico (6d)
Uma solução de 1,427 g de ácido de naftaleno-1,5-dissulfônico(4,95 mmols) em 70 ml de isopropanol é adicionada para 3,25 g (4,94mmols) de {(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-oxo-etil}-amida de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1-carboxílico e aquecido até 80°C. Agora, a solução clara é resfri-ada até a temperatura ambiente, diminuindo a temperatura do banho de a-quecimento por 5°C a cada 6 horas. A suspensão resultante é filtrada, o só-lido isolado é secado por 12 horas a 40°C.
Rendimento: 3,7 g (79% de teoria)
Exemplo 25
((R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-í4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -ill-2-oxo-etil)--1,0 g (1,52 mmol) de {(fl)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1-metil-amida-naftaleno-2-sulfonato de ácido 4-(2-oxo-1.2.4.5-tetraidro-1.3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1-ácido carboxílico (6e)
<formula>formula see original document page 59</formula>
0,25 g (0,38 mmol) de {(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amida de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxílico e 86,2 mg (0,38mmol) de monoidrato de ácido naftaleno-2-sulfônico são suspensos em 5 mlde isopropanol e refluxados. A solução é resfriada até a temperatura ambi-ente dentro de 6 dias em etapas de 5°C e filtrada. O sólido isolado é lavadocom isopropanol e secado por 12 horas a 60°C.
Rendimento: 150 mg (46% de teoria)
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
A figura 1 mostra o difractograma do pó de raio X do composto1 -[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetraidro-2(1 H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1 -piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1 -piperidinil)-piperidina-p-toluenossulfonato cristalino (1a).
A figura 2 mostra o difractograma do pó de raio X do composto1 -[4-amino-3)5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetraidro-2(1 H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1 -piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1 -piperidinil)-piperidina-benzenossulfonato cristalino (1 b).
A figura 3 mostra o difractograma do pó de raio X do compostocristalino 1 -[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetraidro-2(1 H)-oxo-1,3-benzodiazepin-3-il)-1-piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1-piperidinil)-piperidina-maleato cristalino (1c).
A figura 4 mostra o difractograma do pó de raio X do compostode dimaleato de 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxilato (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etila cristalino (2a).
A figura 5 mostra o difractograma do pó de raio X do compostode bromidrato de 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxilato (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-oxo-etila cristalino (2b).
A figura 6 mostra o difractograma do pó de raio X do compostode dibromidrato de 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxilato (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-oxo-etila cristalino (2c).
A figura 7 mostra o difractograma do pó de raio X do compostode cloridrato 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxilato de (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etila cristalino (2d).
A figura 8 mostra o difractograma do pó de raio X do compostode difumarato 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1-carboxilato de (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-oxo-etila cristalino (2e).figura 9 mostra o difractograma do pó de raio X do composto dedissuccinato 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxilato de (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etila cristalino (2f).figura 10 mostra o difractograma do pó de raio X do composto desulfato 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-oxo-etila cristalino (2g).
A figura 11a mostra o difractograma do pó de raio X do compos-to de bromidrato 1-piperidinacarboxilato de 4-(1,2,4,5-tetraidro-2-oxo-3/-/-1,3-benzodiazepin-3-il)-(1 fí)-1-[(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)metil]-2-[4-(4-morfolinil)-1 -piperidinil]-2-oxoetila cristalino (3a) - polimorfo 1.
A figura 11b mostra o difractograma do pó de raio X do compos-to bromidrato 1-piperidinacarboxilato de 4-(1,2,4,5-tetraidro-2-oxo-3/-/-1,3-benzodiazepin-3-il)-(1 fí)-1-[(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)metil]-2-[4-(4-morfolinil)-1-piperidinil]-2-oxoetila cristalino (3a) - polimorfo 2.figura 12a mostra o difractograma do pó de raio X do compostode cloridrato 1-piperidinacarboxilato de 4-(1,2,4,5-tetraidro-2-oxo-3/-/-1,3-benzodiazepin-3-il)-(1 H)-1-[(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)metil]-2-[4-(4-morfolinil)-1 -piperidinil]-2-oxoetila cristalino (3b) - polimorfo 1.
A figura 12b mostra o difractograma do pó de raio X do compos-to de cloridrato 1-piperidinacarboxilato de 4-(1,2,4,5-tetraidro-2-oxo-3/-/-1,3-benzodiazepin-3-il)-(1 R)-1 -[(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)metil]-2-[4-(4-morfolinil)-1 -piperidinil]-2-oxoetila cristalino (3b) - polimorfo 2.
A figura 13 mostra o difractograma do pó de raio X do compostode fosfato 1-piperidinacarboxilato de 4-(1,2,4)5-tetraidro-2-oxo-3/-/-1,3-benzodiazepin-3-il)-(1fí)-1-[(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)metil]-2-[4-(4-morfolinil)-1-piperidinil]-2-oxoetila cristalino (3c).
A figura 14 mostra o difractograma do pó de raio X do compostode (2H,3/:?)-2,3-diidroxibutanodioato 1-piperidinacarboxilato de 4-(1,2,4,5-tetraidro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-il)-(1 R)-1 -[(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)metil]-2-[4-(4-morfolinil)-1 -piperidinil]-2-oxoetila cristalino (3d).
A figura 15 mostra o difractograma do pó de raio X do compostode (2S,3S)-2,3-diidroxibutanodioato 1-piperidinacarboxilato de 4-(1,2,4,5-tetraidro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-il)-(1 R)-1 -[(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)metil]-2-[4-(4-morfolinil)-1 -piperidinil]-2-oxoetila cristalino (3e).
A figura 16 mostra o difractograma do pó de raio X do compostode fumarato 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-oxo-2-[4-(tetraidropiran-4-il)-piperazin-1-il]-etila cristalino (4a).
A figura 17 mostra o difractograma do pó de raio X do compostode sulfato 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1-carboxilato de (R)-1 -(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-oxo-2-[4-(tetraidropiran-4-il)-piperazin-1-il]-etila cristalino (4b).
A figura 18 mostra o difractograma do pó de raio X do compostode (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -il]-butano-1,4-diona-cloridrato-pentaidrato cristalino (5a).
A figura 19 mostra o difractograma do pó de raio X do compostode (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -il]-butano-1,4-diona-(2S,3S)-2,3-diidroxibutanodioato cristalino (5b).
A figura 20 mostra o difractograma do pó de raio X do compostode (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -il]-butano-1,4-diona-bromidrato-pentaidrato cristalino (5c).
A figura 21 mostra o difractograma do pó de raio X do compostode {(H)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-oxo-etil}-amida-dimaleato de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1- carboxílico cristalino (6a).
A figura 22 mostra o difractograma do pó de raio X do compostode {(/?)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-oxo-etil}-amida-p-toluenossulfonato de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1-ácido carboxílico cristalino (6b).
A figura 23 mostra o difractograma do pó de raio X do compostode {(/?)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amida-benzenossulfonato de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxílico cristalino (6c).
A figura 24 mostra o difractograma do pó de raio X do compostode {{R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-oxo-etil}-amida-naftaleno-1,5-dissulfonato 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1-carboxílico cristalino (6d).
A figura 25 mostra o difractograma do pó de raio X do compostode {(fl)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -il]-2-oxo-etil}-amida-naftaleno-2-sulfonato de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1- carboxílico cristalino (6e).

Claims (78)

1. Compostos cristalinos A de fórmula geral I<formula>formula see original document page 63</formula>em queA1 denota Br, -CH3, -CF3 ou -C2H5,A2 denota -NH2, -OH ou -C2H5,A3 denota Br, Cl, -CH3 ou H,X denota -CH2, -NH ou -O,Y1 denota N ou CH,Y2 denota N ou CHeY3 denota -CH2, -N(CH3) ou -O-,e em que estão presentes na forma de seus sais com ácidos fisiologicamen-te aceitáveis, os ácidos sendo selecionados a partir do grupo B compreen-dendo ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, áci-do benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido maléico, ácido suc-cínico, ácido fumárico, D-(-)-ácido tartárico, L-(+)-ácido tartárico, ácido nafta-leno-2-sulfônico e ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, e os polimorfos, os solva-tos correspondentes e hidratos dos mesmos.
2. Compostos cristalinos A de fórmula geral I de acordo com areivindicação 1, que são selecionados dentre<table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table>e estão presentes na forma de seus sais fisiologicamente aceitáveis comácidos B que são selecionados a partir de ácido clorídrico, ácido bromídrico,ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido benzenossulfônico, ácidop-toluenossulfônico, ácido maléico, ácido succínico, ácido fumárico,D-(-)-ácido tartárico, L-(+)-ácido tartárico, ácido naftaleno-2-sulfônico e ácidonaftaleno-1,5-dissulfônico como também os polimorfos, os solvatos e hidra-tos correspondentes.
3. Compostos cristalinos a seguir de fórmula geral I de acordocom a reivindicação 1:(1a) 1 -[4-amino-3,5-dibromo-/V-[[4-(2,3,4,5-tetraidro-2(1 H)-oxo--1,3-benzodiazepin-3-il)-1 -piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1 -piperidinil)-piperidina-p-toluenossulfonato,(1 b) 1 -[4-amino-3,5-dibromo-A/-[[4-(2,3,4,5-tetraidro-2(1 H)-oxo--1,3-benzodiazepin-3-il)-1 -piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1 -piperidinil)-(1 c) 1 -[4-amino-3,5-dibromo-A/-[[4-(2,3,4,5-tetraidro-2(1 H)-oxo--1,3-benzodiazepin-3-il)-1 -piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1 -piperidinil)-piperidina-maleato,(2a) dimaleato 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-oxo-etila,(2b) bromidrato 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin--3-il)-piperidina-1 -carboxilato de (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etila,(2c) dibromidrato 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxilato de (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etila,(2d) cloridrato 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxilato de (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)--2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-oxo-etila,(2e) difumarato 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin--3-il)-piperidina-1-carboxilato de (R)-1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etila,(2f) dissuccinato 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxilato de (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etila,(2g) sulfato 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxilato de (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-2-oxo-etila,(3a) bromidrato 1-piperidinacarboxilato de 4-(1,2,4,5-tetraidro-2-oxo-3/-/-1,3-benzodiazepin-3-il)-(1 R)-1 -[(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)metil]-2-[4-(4-morfolinil)-1 -piperidinil]-2-oxoetila,(3b) cloridrato 1-piperidinacarboxilato de 4-(1,2,4,5-tetraidro--2-oxo-3/-/-1,3-benzodiazepin-3-il)-(1 R)-1 -[(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)metil]-2-[4-(4-morfolinil)-1-piperidinil]-2-oxoetila,(3c) fosfato 1-piperidinacarboxilato de 4-(1,2,4,5-tetraidro-2-oxo-3/-/-1,3-benzodiazepin-3-il)-(1 R)-1 -[(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)metil]-2-[4-(4-morfolinil)-1-piperidinil]-2-oxoetila,(3d) 1-piperidinacarboxilato (2fí,3/:?)-2,3-diidroxibutanodioatode 4-(1,2,4,5-tetraidro-2-oxo-3A7-1,3-benzodiazepin-3-il)-(1 R)-1 -[(4-hidróxi--3,5-dimetilfenil)metil]-2-[4-(4-morfolinil)-1-piperidinil]-2-oxoetila,(3e) (2S,3S)-2,3-diidroxibutanodioato 1-piperidinacarboxilatode 4-(1,2,4,5-tetraidro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-il)-(1 R)-1 -[(4-hidróxi--3,5-dimetilfenil)metil]-2-[4-(4-morfolinil)-1-piperidinil]-2-oxoetila,(4a) fumarato 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxilato de (R)-1 -(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-oxo-2-[4-(tetraidropiran-4-il)-piperazin-1 -il]-etila,(4b) sulfato 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxilato de (R)-1 -(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-oxo-2-[4-(tetraidropiran-4-il)-piperazin-1-il]-etila,(5a) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butano-1,4-diona-cloridrato-pentaidrato,(5b) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-1 -[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butano-(2S,3S)-2,3-diidroxibutanodioato,(5c) (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -il]-butano-1,4-diona-bromidrato-pentaidrato,(6a) {(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-( 1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amida-dimaleato de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxílico,(6b) {(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amida-p-toluenossulfonato de ácido 4-(2-oxo--1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1-ácido carboxílico,(6c) {(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amida-benzenossulfonato de ácido 4-(2-oxo--1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1- carboxílico,(6d) {(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amida-naftaleno-1,5-dissulfonato de ácido 4-(2-oxo--1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1-carboxílico e(6e) {(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amida-naftaleno-2-sulfonato de ácido 4-(2-oxo--1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxílico,os polimorfos, solvatos e hidratos dos mesmos.
4. Composto cristalino (1a) de acordo com reivindicação 3, ca-racterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 180 ± 5°C.
5. Composto cristalino (1b) de acordo com reivindicação 3, ca-racterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 183 ± 5°C.
6. Composto cristalino (1c) de acordo com reivindicação 3, ca-racterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 191 ± 5°C.
7. Composto cristalino (2a) de acordo com reivindicação 3, ca-racterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 200 ± 5°C.
8. Composto cristalino (2b) de acordo com reivindicação 3, ca-racterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 238 ± 5°C.
9. Composto cristalino (2c) de acordo com reivindicação 3, ca-racterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 277 ± 5°C.
10. Composto cristalino (2e) de acordo com reivindicação 3, ca-racterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 218 ± 5°C.
11. Composto cristalino (2f) de acordo com reivindicação 3, ca-racterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 133 ± 5°C.
12. Composto cristalino (2g) de acordo com reivindicação 3, ca-racterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 165 ± 5°C.
13. Composto cristalino (3a) de acordo com reivindicação 3, po-limorfo 1), caracterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 186 ± 5°C.
14. Composto cristalino (3a) de acordo com reivindicação 3, po-limorfo 2), caracterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 170 ± 5°C.
15. Composto cristalino (3b) de acordo com reivindicação 3, po-limorfo 1), caracterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 176 ± 5°C.
16. Composto cristalino (3b) de acordo com reivindicação 2, po-limorfo 2), caracterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 174 ± 5°C.
17. Composto cristalino (3c) de acordo com reivindicação 3, ca-racterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 209 ± 5°C.
18. Composto cristalino (3d) de acordo com reivindicação 3, ca-racterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 195 ± 5°C.
19. Composto cristalino (3e) de acordo com reivindicação 3, ca-racterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 175 ± 5°C.
20. Composto cristalino (4a) de acordo com reivindicação 3, ca-racterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 222 ± 5°C.
21. Composto cristalino (4b) de acordo com reivindicação 3, ca-racterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 143 ± 5°C.
22. Composto cristalino (5a) de acordo com reivindicação 3, ca-racterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 136 ± 5°C.
23. Composto cristalino (5b) de acordo com reivindicação 3, ca-racterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 144 ± 5°C.
24. Composto cristalino (6a) de acordo com reivindicação 3, ca-racterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 165 ± 5°C.
25. Composto cristalino (6b) de acordo com reivindicação 3, ca-racterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 142 ± 5°C.
26. Composto cristalino (6c) de acordo com reivindicação 3, ca-racterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 199 ± 5°C.
27. Composto cristalino (6d) de acordo com reivindicação 3, ca-racterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 204 ± 5°C.
28. Composto cristalino (6e) de acordo com reivindicação 3, ca-racterizado por um ponto de fusão de Tmp. = 172 ± 5°C.
29. 1 -[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetraidro-2(1 H)-oxo--1,3-benzodiazepin-3-il)-1 -piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1 -piperidinil)-piperidina-p-toluenossulfonato cristalino (1a), caracterizado pelo fato de queno diagrama do pó de raio X ele tem, inter alia, os valores típicos d = 19,49Á, 12,16 Á, 6,46 Â, 6,08 Á, 5,4 Á, 5,17 Á e 3,82 Á.
30. 1 -[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2)3,4,5-tetraidro-2(1 H)-oxo--1,3-benzodiazepin-3-il)-1 -piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1 -piperidinil)-piperidina-benzenossulfonato cristalino (1b), caracterizado pelo fato de queno diagrama do pó de raio X ele tem, inter alia, os valores típicos d = 17,6 Á,-12,29 À, 7,24 À, 5,84 À e 5,34 Á.
31. 1 -[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetraidro-2(1 H)-oxo--1,3-benzodiazepin-3-il)-1 -piperidinil]carbonil]-D-fenilalanil]-4-(1 -piperidinil)-piperidina-maleato cristalino (1c), caracterizado pelo fato de que no diagra-ma do pó de raio X ele tem, inter alia, os valores típicos d = 16,14 Á, 11,7 Á,-6,3 Á, 5,04 Á, 4,61 Á, 443 Á, 4,03 Á e 3,8 Á.
32. Dimaleato 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxilato de (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etila cristalino (2a), caracteriza-do pelo fato de que no diagrama do pó de raio X ele tem, inter alia, os valo-res típicos d = 7,92 À, 5,45 Á, 5,29 Á, 4,99 Á, 4,66 Á e 4,45 À.
33. Bromidrato 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxilato de (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etila cristalino (2b), caracteri-zado pelo fato de que no diagrama do pó de raio X ele tem, inter alia, os va-lores típicos d = 4,71 Á, 4,49 Á, 4,39 À, 3,77 À, 3,71 Á e 3,45 Á.
34. Dibromidrato 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxilato de (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)--2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etila cristalino (2c), caracteri-zado pelo fato de que no diagrama do pó de raio X ele tem, inter alia, os va-lores típicos d = 21,69 Á, 5,81 Á, 4,74 Á, 4,63 À, 4,15 Á e 3,78 À.
35. Cloridrato 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxilato de (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etila cristalino (2d), caracteri-zado pelo fato de que no diagrama do pó de raio X ele tem, inter alia, os va-lores típicos d = 7,59 À, 5,78 Á, 4,95 Á, 4,69 Á, 4,59 À, 4,12 À e 3,73 Á.
36. Difumarato 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxilato de (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etila cristalino (2e), caracteriza-do pelo fato de que no diagrama do pó de raio X ele tem, inter alia, os valo-res típicos d = 8,16 Á, 6,29 Á, 5,21 À, 4,63 Á, 4,37 Á e 3,72 Á.
37. Dissuccinato 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxilato de (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)--2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etila cristalino (2f), caracteri-zado pelo fato de que no diagrama do pó de raio X ele tem, inter alia, os va-lores típicos d = 8,18 Á, 6,46 Á, 5,26 Á, 5,18 Á, 4,61 Á e 4,32 Á.
38. Sulfato 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxilato de (R)-1 -(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-oxo-etila cristalino (2g), caracteri-zado pelo fato de que no diagrama do pó de raio X ele tem, inter alia, os va-lores típicos d = 5,98 À, 5,78 Á, 5,37 Á, 4,24 Á e 4,02 Á.
39. Bromidrato 1-piperidinacarboxilato de 4-(1,2,4,5-tetraidro-2-oXo-3H-1,3-benzodiazepin-3-il)-(1 R)-1 -[(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)metil]-2-[4-(4-morfolinil)-1-piperidinil]-2-oxoetila cristalino (3a, polimorfo 1), caracteriza-do pelo fato de que no diagrama do pó de raio X ele tem, inter alia, os valo-res típicos d = 7,86 Á, 618 Á, 5,81 À, 4,66 Á e 4,06 Á.
40. Bromidrato 1-piperidinacarboxilato de 4-(1,2,4,5-tetraidro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-il)-(1 R)-1 -[(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)metil]-2-[4-(4-morfolinil)-1-piperidinil]-2-oxoetila cristalino (3a, polimorfo 2), caracteriza-do pelo fato de que no diagrama do pó de raio X ele tem, inter alia, os valo-res típicos d = 25,99 À, 7,73 Á, 7,10 Á, 6,05 À, 5,89 Á, 4,28 Â e 3,92 Á.
41. Cloridrato 1-piperidinacarboxilato de 4-(1,2,4,5-tetraidro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-il)-(1 R)-1 -[(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)metil]-2-[4-(4-morfolinil)-1-piperidinil]-2-oxoetila cristalino (3b, polimorfo 1), caracteriza-do pelo fato de que no diagrama do pó de raio X ele tem, inter alia, os valo-res típicos d = 7,68 Á, 6,15 Â, 5,79 Á, 4,64 Á, 4,15 À e 4,03 Á.
42. Cloridrato 1-piperidinacarboxilato de 4-(1,2,4,5-tetraidro-2-oxo-3 H-1,3-benzodiazepin-3-il)-(1 R)· 1 -[(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)metil]-2-[4-(4-morfolinil)-1-piperidinil]-2-oxoetila cristalino (3b, polimorfo 2), caracteriza-do pelo fato de que no diagrama do pó de raio X ele tem, inter alia, os valo-res típicos d = 7,74 Á, 7,13 À, 6,00 Á, 5,88 Á e 4,22 Á.
43. Fosfato 1-piperidinacarboxilato de 4-( 1,2,4,5-tetraidro-2-oxo--3H-1,3-benzodiazepin-3-il)-(1 R)-1 -[(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)metil]-2-[4-(4-morfolinil)-1-piperidinil]-2-oxoetila cristalino (3c), caracterizado pelo fato deque no diagrama do pó de raio X ele tem, inter alia, os valores típicos d =-8,90 À, 5,53 Á, 5,15 Â, 4,83 À e 4,63 À.
44. (2R,3R)-2,3-dihidroxibutanodioato 1-piperidinacarboxilato de-4-(1,2,4,5-tetraidro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-il)-(1 R)-1 -[(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)metil]-2-[4-(4-morfolinil)-1 -piperidinil]-2-oxoetila cristalino (3d),caracterizado pelo fato de que no diagrama do pó de raio X ele tem, interalia, os valores típicos d = 10,02 Á, 8,90 À, 5,54 Á, 5,20 À, 4,88 Á e 4,67 Á.
45. (2S,3S)-2,3-diidroxibutanodioato 1-piperidinacarboxilato de-4-(1,2,4,5-tetraidro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-il)-(1 f?)-1 -[(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)metil]-2-[4-(4-morfolinil)-1 -piperidinil]-2-oxoetila cristalino (3e),caracterizado pelo fato de que no diagrama do pó de raio X ele tem, interalia, os valores típicos d = 8,97 Á, 5,57 Â, 5,17 Á, 4,87 A e 4,65 Á.
46. Fumarato 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-l ,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxilato de (R)-1 -(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-oxo-2-[4-(tetraidropiran-4-il)-piperazin-1-il]-etila cristalino (4a), caracterizado pelo fatode que no diagrama do pó de raio X ele tem, interalia, os valores típicos d =-9,01 Á, 6,30 À, 526 Á, 5,07 Á, 4,72 À e 4,52 Á.
47. Sulfato 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1 -carboxilato de (R)-1 -(4-hidróxi-3,5-dimetil-benzil)-2-oxo-2-[4-(tetraidropiran-4-il)-piperazin-1-il]-etila cristalino (4b), caracterizado pelo fatode que no diagrama do pó de raio X ele tem, interalia, os valores típicos d =-12,79 Á, 10,80 À, 5,23 Á, 4,65 Á e 4,18 Á.
48. (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin--3-il)-piperidin-1-il]-butano-1,4-diona-cloridrato-pentaidrato cristalino (5a), ca-racterizado pelo fato de que no diagrama do pó de raio X ele tem, inter alia,os valores típicos d = 7,29 Á, 7,2 Â, 5,84 Â, 4,42 Â e 4,11 Á.
49. (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin--3-il)-piperidin-1 -il]-butano-(2S,3S)-2,3-diidroxibutanodioato cristalino (5b),caracterizado pelo fato de que no diagrama do pó de raio X ele tem, interalia, os valores típicos d = 10,21 Á, 5,67 À, 4,7 Á, 4,51 À e 4,14 Á.
50. (S)-2-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-piperidin-1 -il]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1 -il]-butano-1,4-diona-bromidrato-pentaidrato cristalino (5c),caracterizado pelo fato de que no diagrama do pó de raio X ele tem, interalia, os valores típicos d = 7,22 Á, 5,83 Á, 4,65 Á, 4,52 À, 4,12 Á e 3,75 Á.
51. {(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amida-dimaleato de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1-carboxílico cristalino (6a), caracterizado pelofato de que no diagrama do pó de raio X ele tem, interalia, os valores típicosd = 21,21 Á, 9,99 Á, 5,52 Á, 533 Á, 4,81 Á e 3,99 Á.
52. {(R)-1-(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin--1-il]-2-oxo-etil}-amida-p-toluenossulfonato de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1-carboxílico de ácido cristalino(6b), caracterizado pelo fato de que no diagrama do pó de raio X ele tem,inter alia, os valores típicos d = 25,57 À, 8,59 Á, 7,61 Á, 7,04 Á, 6,19 Á e-5,25 À.
53. {(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin--1-il]-2-oxo-etil}-amida-benzenossulfonato de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro--1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1-carboxílico cristalino (6c), caracterizadopelo fato de que no diagrama do pó de raio X ele tem, inter alia, os valorestípicos d = 10,53 Á, 6,68 Á, 5,87 Á, 5,10 À e 5,00 Á.
54. {(f?)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin--1-il]-2-oxo-etil}-amida-naftaleno-1,5-dissulfonato de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1-carboxílico cristalino (6d), ca-racterizado pelo fato de que no diagrama do pó de raio X ele tem, inter alia,os valores típicos d = 8,47 Á, 7,15 À, 6,95 À, 5,29 Á, 4,41 Á, 4,07 Á e 3,47 À.
55. -{(R)-1 -(3,4-dietil-benzil)-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin--1-il]-2-oxo-etil}-amida-naftaleno-2-sulfonato de ácido 4-(2-oxo-1,2,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidina-1-carboxílico cristalino (6e), ca-racterizado pelo fato de que no diagrama do pó de raio X ele tem, inter alia,os valores típicos d = 9,93 Á, 8,75 Á, 8,22 Á, 7,43 Á, 6,21 À, 4,42 Á e 4,23 Á.
56. Composições farmacêuticas, contendo um composto de a-cordo com uma das reivindicaçãos 1 a 55 opcionalmente junto com um oumais veículos inertes e/ou diluentes.
57. Uso do composto de acordo com uma das reivindicações 1 a-55 para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento intensivoe profilático de dores de cabeça, particularmente enxaqueca e dores de ca-beça recorrentes, como também dores de cabeça devido a tensão, para otratamento de diabetes mellitus não-dependente de insulina (NIDDM), doen-ças cardiovasculares, tolerância à morfina, diarréia causada por toxina debactéria anaeróbia, doenças de pele, particularmente danos térmicos e indu-zidos por radiação incluindo queimadura de sol, líquem, prurido, toxidermiasprurídicas e coceira grave, doenças inflamatórias, por exemplo doenças in-flamatórias das juntas (osteoartrite, artrite reumatóide ou artrite neurogêni-ca), reumatismo do tecido leve generalizado (fibromialgia), inflamação neu-rogênica da mucosa oral, doenças pulmonares inflamatórias, rinite alérgica,asma e COPD, para o tratamento de doenças acompanhadas por vasodila- tação excessiva e fluxo sangüíneo vascular reduzido resultante, por exemplode choque e sépsis, dor crônica, tal como por exemplo neuropatias diabéti-cas, neuropatias induzidas por quimioterapia, neuropatias induzidas por HIV,neuropatias pós-herpética, neuropatias induzidas por trauma do tecido, neu-ralgias trigeminais, disfunções temporomandibulares, CRPS (síndrome dedor regional complexa), dor nas costas, e para o tratamento de desconfortesviscerais, preferivelmente síndrome de intestino irritável (IBS) e síndrome deintestino inflamatório, ou para tratamento terapêutico preventivo ou intensivodos sintomas de rubores da menopausa causados pela vasodilatação e au-mento do fluxo sangüíneo em mulheres com deficiência de estrogênio e pa-cientes com carcinoma de próstata tratados com hormônio e homens castra-dos.
58. Uso de um composto de acordo com uma das reivindicações-1 a 55 para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento inten-sivo e profilático de enxaqueca e dores de cabeça constantes.
59. Uso de um composto de acordo com uma das reivindicações-1 a 55 para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento desíndrome de intestino irritável (IBS).
60. Uso de um composto de acordo com uma das reivindicações-1 a 55 para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento tera-pêutico preventivo e intensivo de rubores de calor em mulheres com defici-ência de estrogênio.
61. Método de preparar uma composição farmacêutica comodefinida na reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que a composto, deacordo com uma das reivindicações 1 a 55, é incorporado em um ou maisveículos inertes e/ou diluentes por um método não químico.
62. Método de preparar o sal (2R,3R)-2,3-diidroxibutanodioato 1-piperidinacarboxilato de 4-(1,2,4,5-tetraidro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-il)-(1 R)-1 -[(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)metil]-2-[4-(4-morfolinil)-1 -piperidinil]-2-oxoetila cristalino (3d), compreendendo as etapas a seguir:(a) misturar a base de 1-piperidinacarboxilato 4-(1,2,4,5-tetraidro-2-oxo-3H-1,3-benzodiazepin-3-il)-(1 R)-1 -[(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)metil]-2-[4-(4-morfolinil)-1-piperidinil]-2-oxoetila com um primeirosolvente a temperatura ambiente e subseqüentemente aquecer a suspensãoformada;(b) adicionar um segundo solvente e subseqüentemente aquecera mistura da reação;(c) adicionar em gotas uma solução concentrada de (L)-(+)-ácidotartárico em água;(d) refrigerar lentamente a mistura da reação, filtrar e secar oscristais formados.
63. Método de acordo com reivindicação 62, caracterizado pelofato de que metanol, etanol, propanol, isopropanol ou uma mistura dessessolventes é usado como o solvente na etapa (a).
64. Método de acordo com reivindicação 62, caracterizado pelofato de que etanol ou isopropanol ou uma mistura 1:1 de etanol e isopropa-nol é usado como solvente na etapa (a).
65. Método de acordo com reivindicação 62, caracterizado pelofato de que o solvente na etapa (a) é usado em uma quantidade de 2 a 5mL/mmol da base usada.
66. Método de acordo com reivindicação 62, caracterizado pelofato de que o solvente na etapa (a) é usado em uma quantidade de 3 a 4mL/mmol da base usada.
67. Método de acordo com reivindicação 62, caracterizado pelofato de que a suspensão formada na etapa (a) é depois aquecida até umatemperatura de 50 a 60°C.
68. Método de acordo com reivindicação 62, caracterizado pelofato de que metanol, etanol, propanol, isopropanol ou uma mistura dessessolventes é usado como o solvente na etapa (b).
69. Método de acordo com reivindicação 62, caracterizado pelofato de que etanol ou isopropanol ou uma mistura 1:1 de etanol e isopropa-nol é usada como o solvente na etapa (b).
70. Método de acordo com reivindicação 62, caracterizado pelofato de que o solvente na etapa (b) é usado em uma quantidade de 2 a 5mL/mmol da base usada.
71. Método de acordo com reivindicação 62, caracterizado pelofato de que o solvente na etapa (b) é usado em uma quantidade de 3 a 4mL/mmol da base usada.
72. Método de acordo com reivindicação 62, caracterizado pelofato de que a mistura da reação obtida na etapa (b) é depois aquecida atétemperatura de 70 a 80°C.
73. Método de acordo com reivindicação 62, caracterizado pelofato de que a mistura da reação obtida na etapa (b) é depois aquecida atéuma temperatura de 74 a 76°C.
74. Método de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pe-lo fato de que o etanol é usado como solvente na etapa (a) e o isopropanol éusado como solvente na etapa (b).
75. Método de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pe-lo fato de que a quantidade de água que é usada na etapa (c) é equivalenteà quantidade de ácido tartárico usado.
76. Método de acordo com reivindicação 62, caracterizado pelofato de que na etapa (c) a água é usada em uma quantidade de 0,9 e 1,1 g/gdo ácido tartárico usado.
77. Método de acordo com reivindicação 62, caracterizado pelofato de que na etapa (c) a água é usada em uma quantidade de 1,0 g/g deácido tartárico usado.
78. (2fl,3fl)-2,3-diidroxibutanodioato 1-piperidinacarboxilato de4-(1,2,4,5-tetraidro-2-oxo-3/-/-1,3-benzodiazepin-3-il)-(1 R)-1 -[(4-hidróxi-3,5-dimetilfenil)metil]-2-[4-(4-morfolinil)-1 -piperidinil]-2-oxoetila cristalino, prepa-rado por um processo de acordo com uma das reivindicações 62 a 77.
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