EA006315B1

EA006315B1 - Производные индола, пригодные для лечения расстройств цнс

Info

Publication number: EA006315B1
Application number: EA200300019A
Authority: EA
Inventors: Бенни Банг-Андерсен; Якоб Феллинг; Ян Келер; Ким Андерсен
Original assignee: Х.Лундбекк А/С
Priority date: 2000-06-14
Filing date: 2001-06-13
Publication date: 2005-10-27
Also published as: HK1059086A1; EA200300019A1; PL358967A1; BR0111764A; ZA200209958B; IL153234A; IS6643A; UA74830C2; CN1446211A; IL153234A0; SK402003A3; CN100415737C

Abstract

Настоящее изобретение относится к лигандам дофаминовых и серотониновых рецепторов, имеющим общую формулу (I), где один из Yи Yпредставляет собой N, который связан с Y, Yпредставляет собой Z-CH, CH-Z или СНСН, а другие значения Y, Y, Y, Y, Z, W, n, m, X, R-Rи Rпредставлены в формуле изобретения и описании. Соединения по настоящему изобретению пригодны для лечения определенных психических и неврологических расстройств, т.е. шизофрении, других психозов, тревожных расстройств, депрессии, мигрени, когнитивных расстройств, ADHD, а также для улучшения сна.

Description

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новому классу производных индола, обладающих аффинностью в отношении дофаминового рецептора Ό₄. Данные соединения оказывают антагонистическое действие на дофаминовый рецептор Ό₄ и, таким образом, являются пригодными для лечения определенных психических и неврологических расстройств, в частности, психозов. Некоторые из данных соединений обладают также аффинностью в отношении дофаминового рецептора Ό₃, рецептора 5-НТ_2а и/или рецептора, 5-НТ_2с, а некоторые из данных соединений являются ингибиторами обратного захвата серотонина.

Предпосылки к созданию изобретения

Лиганды дофаминовых рецепторов Ό₄, родственные соединениям по настоящему изобретению, известны из VО 98/28293. Производные индана и дигидроиндола, описанные в указанном документе, имеют общую формулу

где А представляет собой индол, а Υ представляет собой группу, завершающую индан или дигидроиндол, и другие заместители, определенные в заявке.

\УО 00/23441 описывает соединения общей формулы

где заместители К₁, В₂. К₃, т, η и р определены в заявке.

Говорится о том, что данные соединения показывают высокую аффинность в отношении дофаминовых рецепторов Ό₂, а также о том, что они являются ингибиторами обратного захвата серотонина. Заявляется о том, что данные соединения являются пригодными для лечения шизофрении и других психических расстройств.

Другие соединения, структурно родственные соединениям по настоящему изобретению, описаны в \УО 99/58525. Говорится о том, что соединения, описанные в указанном документе, являются лигандами 5-НТ₂а и ингибиторами обратного захвата серотонина и имеют общую формулу

где заместители определены в заявке. Говорится о том, что данные соединения являются пригодными для лечения шизофрении. \УО 00/31074 относится к соединениям общей формулы

где X представляет собой СО или §О₂, а Υ представляет собой Ν-К⁴ или СКК⁵, и заместители определены в заявке. Говорится о том, что данные соединения являются активными в отношении рецептора 5НТ_2А, обладают ингибирующей активностью в отношении обратного захвата 5-НТ и усиливают высвобождение 5-НТ.

Заявки \\'О 94/18197, ЕР 329168, \\'О 93/16073, ЕР 732332, \\'О 98/37893 и \\'О 95/11680 описывают лиганды дофаминовых рецепторов Ό₄, которые, подобно соединениям по настоящему изобретению, представляют собой замещенные производные тетрагидрохинолинона и тетрагидроизохинолинона. Однако данные соединения не содержат индола, как соединения по настоящему изобретению. Говорится о том, что данные соединения являются лигандами дофаминовых рецепторов Ό₄, пригодными в качестве

- 1 006315 антипсихотических лекарственных средств. Заявляется также, что соединения, описанные в XVО 93/16073, обладают антагонистической активностью в отношении рецепторов 5-НТ₂.

Дофаминовые рецепторы Э₄ принадлежат к подсемейству дофаминовых рецепторов Э₂, которое считается ответственным за антипсихотический эффект нейролептиков. Побочные эффекты нейролептических лекарственных средств, которые оказывают свое действие, прежде всего, через антагонизм в отношении рецепторов Ό₂, как известно, возникают в результате антагонизма в отношении рецепторов Ό₂ в стриарных областях головного мозга. Однако дофаминовые рецепторы Ό₄ расположены, прежде всего, в других, а не стриарных, областях головного мозга, что наводит на мысль о том, что антагонисты дофаминового рецептора Ό₄ будут лишены экстрапирамидных побочных эффектов. Это показывает антипсихотическое лекарственное средство клозапин, которое проявляет более высокую аффинность в отношении рецепторов Э₄. чем Э₂. и не имеет экстрапирамидных побочных эффектов (Уаи То1 е! а1. №!иге 1991, 350, 610; На61еу Ме61С1иа1 ВекеатсЬ Ве\зе\\ъ 1996, 16, 507-526 и Баииет Εχρ. Ορίη. ТЬег. Ра!еи!к 1998, 8, 383-393).

Показано, что ряд лигандов Ό₄, которые, как заявлено, являются селективными антагонистами рецептора Э₄ (Ь-745879 и И-101958), обладают антипсихотическим потенциалом (МаикЬасЬ е! а1. РкусЬорЬагтасо1оду 1998, 135, 194-200). Однако, недавно сообщалось, что данные соединения являются частичными агонистами рецепторов Ό₄ в различных ίη уйго исследованиях эффективности (Са/ί е! а1. Вг. 1. РЬагтасо1. 1998, 124, 889-896 и Οηζί е! а1. Вг. 1. РЬагтасо1. 1999, 128, 613-620). Кроме того, было показано, что клозапин, который является эффективным антипсихотическим лекарственным средством, является скрытым антагонистом (Όηζί е! а1. Вг. 1. РЬагтасо1. 1999, 128, 613-620).

Таким образом, лиганды Ό₄, которые являются частичными агонистами или антагонистами рецепторов Ό₄, могут обладать благоприятным действием при психозах.

Антагонисты дофаминовых рецепторов Ό₄ также могут быть пригодными для лечения когнитивных дефицитов (1еи!ксЬ е! а1. РкусЬорЬаттасо1оду 1999, 142, 78-84).

Кроме того, были опубликованы данные, свидетельствующие о генетической связи между первично невнимательным подтипом ΑΌΗΌ и полиморфизмом тандемных дупликаций в гене, кодирующем дофаминовый рецептор Э₄ (МсСгаскеи е! а1. Мо1. РкусЫа!. 2000, 5, 531-536). Это ясно указывает на связь между дофаминовым рецептором Ό₄ и ΑΌΗΌ, и лиганды, действующий на указанный рецептор, могут быть пригодными для лечения данного конкретного расстройства.

Дофаминовые рецепторы Ό₃ также принадлежат к подсемейству дофаминовых рецепторов Ό₂, и они расположены, преимущественно, в лимбических областях головного мозга (Зоко1оГГ е! а1. №!иге 1990, 347, 146-151), таких как иис1еик асситЬеик, где блокада дофаминовых рецепторов связана с антипсихотической активностью ^111иет 1и!. Сйшса1 РкусЬорЬаттасо1оду 1997, 12, 297-308). Кроме того, сообщалось о повышении уровня рецепторов Ό₃ в лимбической части головного мозга людей, страдающих шизофренией (СигеуюЬ е! а1. АгсЬ. Оеи. РкусЫа!ту 1997, 54, 225-32). Следовательно, антагонисты рецепторов Ό₃ потенциально могут использоваться для эффективной антипсихотической терапии без экстрапирамидных побочных эффектов, присущих классическим антипсихотическим лекарственным средствам, которые оказывают свое действие, прежде всего, за счет блокады рецепторов Э₂ (8ЬаГет е! а1. РкусЬорЬагтасо1оду 1998, 135, 1-16 и 5>сЬ\\шЮ е! а1. Втат ВекеатсЬ Веу1е\\ъ 2000, 31, 277-287.

Кроме того, блокада рецепторов Ό₃ вызывает легкую стимуляцию префронтальной коры головного мозга (МегсЬаи! е! а1. СегеЬга1 Сойех 1996, 6, 561-570), что может быть благоприятным против отрицательных симптомов и когнитивных дефицитов, связанных с шизофренией. Помимо этого, антагонисты рецепторов Ό₃ могут реверсировать индуцированный антагонистом Э₂ ЕР8 (М111аи е! а1. Еиг. 1. РЬагтасо1. 1997, 321, В7-В9), и не вызывают изменений уровня пролактина (ВеауШ е! а1. 1. РЬагтасо1. Ехр. ТЬег. 2000, 294, 1154-1165). Следовательно, антагонистические в отношении Ό₃ свойства антипсихотического лекарственного средства могут снижать отрицательные симптомы и когнитивные дефициты и приводить к улучшению профиля побочных эффектов в точки зрения ЕР8 и гормональных изменений.

Считается также, что агонисты дофаминовых рецепторов Ό₃ пригодны для лечения шизофрении (^И51о\\· е! а1. Сштеи! РЬагтасеийса1 Эе^ди 1997, 3, 391-404).

Известны различные эффекты, связанные с соединениями, которые являются лигандами различных подтипов серотониновых рецепторов. Что касается рецептора 5-НТ_2А, которые прежде называли рецептором 5-НТ₂, сообщалось о следующих эффектах, например:

Антидепрессивный эффект и улучшение качества сна (Меей е! а1. Эгид Эеу. Век. 1989, 18, 119), уменьшение отрицательных симптомов шизофрении и экстрапирамидных побочных эффектов, вызванных лечением классическими нейролептиками, у пациентов, страдающих шизофренией (Се16егк ВгШкЬ 1. РкусЫайу 1989, 155 (кирр1. 50), 33). Кроме того, селективные антагонисты 5-НТ_2А могли бы быть эффективными для профилактики и лечения мигрени (Зспр Верой; М1дгаше - Сштеи! !геи6к 1и гекеагсЬ аиб !геа!теи!; Р1В РиЬЬсайоик Ь!б., май 1991) и для лечения тревожных состояний (Со1рай е! а1. РкусЬорЬагтасо1оду 1985, 86, 303-305 и Реггедаагб е! а1. Сштеи! Ортюи т ТЬегареийс Ра!еи!к 1993, 1, 101-128).

В некоторых клинических исследованиях подтипу рецепторов 5-НТ₂ приписывают роль в агрессивном поведении. Кроме того, атипичные нейролептики, являющиеся антагонистами серотониновыхдофаминовых рецепторов, обладают антагонистическим в отношении рецепторов 5-НТ₂ действием, по

- 2 006315 мимо их свойств блокировать дофаминовые рецепторы, и, как сообщается, обладают свойствами лечить агрессивное поведение (Соппог е! а1. Ехр. Θρίη. Ткет. Ра1еп18 1998, 8(4), 350-351). В последнее время также накоплены данные, свидетельствующие в пользу селективных антагонистов 5-НТ_2А как лекарственных средств, способных лечить положительные симптомы психоза (Ъеузеп е! а1. Сиггеп! РкаттасеШ1са1 Ое81дп 1997, 3, 367-390 и Сайззоп СиггеШ Оршюп ш СРЫ8 1пуе811да1юпа1 Огидз 2000, 2(1), 22-24).

Соединения, которые являются ингибиторами обратного захвата 5-НТ, хорошо известны как антидепрессанты.

Лиганды 5-НТ_2с, как было установлено, усиливают действие ингибиторов обратного захвата 5-НТ в экспериментах с микродиализом и на экспериментальных животных, а соединения, имеющие ингибирующее обратный захват 5-НТ действие, в сочетании с аффинностью в отношении рецептора 5-НТ_2с, могут, следовательно, быть особенно пригодными для лечения депрессии и других расстройств, поддающихся лечению ингибиторами обратного захвата серотонина (РСТ заявка № РСТ/ЭК00/00671).

Соответственно, лиганды дофаминовых рецепторов Ό₄ представляют собой потенциальные лекарственные средства для лечения шизофрении и других психозов, а соединения с комбинированными эффектами в отношении транспортера 5-НТ могут иметь дополнительные преимущества с точки зрения улучшенного действия на депрессивные и отрицательные симптомы у пациентов, страдающих шизофренией. Соединения с комбинированным действием на дофаминовый рецептор Ό₄ и рецептор 5-НТ_2а могут иметь дополнительные преимущества с точки зрения улучшенного действия на положительные и отрицательные симптомы шизофрении, и дополнительные преимущества с точки зрения действия на депрессивные и тревожные симптомы. Кроме того, антагонистические в отношении дофаминовых рецепторов Ό₃ свойства антипсихотического лекарственного средства могут редуцировать отрицательные симптомы и когнитивные дефициты шизофрении и вызывать улучшение профиля побочных эффектов.

Краткое описание существа изобретения

Целью настоящего изобретения является получение соединений, которые являются частичными агонистами или антагонистами дофаминового рецептора Ό₄, и подобных соединений с комбинированными эффектами в отношении дофаминового рецептора Ό₄, рецептора Ό₃, рецептора 5-НТ_2А, рецептора 5-НТ_2с и/или транспортера 5-НТ.

Еще одной целью настоящего изобретения является создание соединений с указанными свойствами, которые имеют улучшенную растворимость по сравнению с известными ранее соединениямипрототипами.

Соответственно, настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы I

где (a) один из Υ¹ и Υ² представляет собой Ν, который связан с Υ⁴, а другой из Υ¹ и Υ² представляет собой СО, С8, 8О или 8О2, и Υ⁴ представляет собой СН2;

(b) один из Υ¹ и Υ² представляет собой Ν, который связан с Υ⁴, а другой из Υ¹ и Υ² представляет собой СН2, и Υ⁴ представляет собой СО, С8, 8О или 8О2; или (c) один из Υ¹ и Υ² представляет собой Ν, который связан с Υ⁴, а другой из Υ¹ и Υ² представляет собой СН2, и Υ⁴ представляет собой СН2;

Υ³ представляет собой Ζ-ί.Ή_;. ί.Ή_;-Ζ или СН₂СН₂, а Ζ представляет собой О или 8; при условии, что, когда Υ¹ представляет собой Ν, Υ³ может не быть Ζ-СЩ;

представляет собой связь или группу О, 8, СО, С8, 8О или 8О₂;

п равно 0-5, т равно 0-5, а т+Ν равно 1-10; при условии, что когда представляет собой О или 8, то п>2, а т>1; когда представляет собой СО, С8, 8О или 8О₂, то п>1, а т>1;

X представляет собой С, СН или Ν; при условии, что, когда X представляет собой С, пунктирная линия обозначает связь, а когда X представляет собой Ν или СН, пунктирная линия не является связью;

КЗ-К⁹ независимо выбраны из водорода, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, гидроксильной группы, С1_-6-алкиламина, ди-С1_-6-алкиламина, С1_-6-алкила, С_2-6-алкенила, С_2-6-алкинила, С_1-6алкокси, С1_-6-алкилтио, С1_-6-алкила, замещенного гидроксильной группой или тиоловой группой, С_3-8циклоалкила, С3-8-циклоалкил-С1-6-алкила, ацильной группы, тиоацильной группы, арильной группы, трифторметильной группы, трифторметилсульфонильной группы и С1-6-алкилсульфонила;

К¹⁰ представляет собой водород, С_1-6-алкил, С_2-6-алкенил, С_2-6-алкинил, С_1-6-алкил, замещенный гидроксильной группой или тиоловой группой, С_3-8-циклоалкил, С_3-8-циклоалкил-С_1-6-алкил, арильную

- 3 006315 группу, арил-С1_₆-алкил, ацильную группу, тиоацильную группу, С1.₆-алкилсульфонил, трифторметилсульфонильную или арилсульфонильную группу, или к его фармацевтически приемлемым кислотноаддитивным солям.

В первом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения индол связан с X по 3 позиции индола.

Во втором варианте осуществления настоящего изобретения один из Υ¹ и Υ² представляет собой Ν, который связан с Υ⁴, а другой из Υ¹ и Υ² представляет собой СО, и Υ⁴ представляет собой СН₂.

В третьем варианте осуществления настоящего изобретения один из Υ¹ и Υ² представляет собой Ν, который связан с Υ⁴, а другой из Υ¹ и Υ² представляет собой СН2, и Υ⁴ представляет собой СО.

В четвертом варианте осуществления настоящего изобретения Υ¹ представляет собой азот, который связан с Υ⁴, а один из Υ⁴ и Υ² представляет собой СО, а другой представляет собой СН2.

В пятом варианте осуществления настоящего изобретения Υ¹ представляет собой азот, который связан с Υ⁴, Υ² представляет собой СО, а Υ⁴ представляет собой СН₂.

В шестом варианте осуществления настоящего изобретения Υ¹ представляет собой азот, который связан с Υ⁴, Υ² представляет собой СН2, а Υ⁴ представляет собой СО.

В седьмом варианте осуществления настоящего изобретения Υ² представляет собой азот, который связан с Υ⁴, а один из Υ¹ и Υ⁴ представляет собой СО, а другой представляет собой СН2.

В восьмом варианте осуществления настоящего изобретения Υ² представляет собой азот, который связан с Υ⁴, Υ¹ представляет собой СН2, а Υ⁴ представляет собой СО.

В девятом варианте осуществления настоящего изобретения Υ² представляет собой азот, который связан с Υ⁴, Υ¹ представляет собой СО, а Υ⁴ представляет собой СН2.

В десятом варианте осуществления настоящего изобретения один из Υ¹ и Υ² представляет собой Ν, который связан с Υ⁴, а другой из Υ¹ и Υ² представляет собой СН2, и Υ⁴ представляет собой СН2. Указанные соединения, предпочтительно, находятся в форме их фармацевтически приемлемых двойных солей.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения Υ³ представляет собой СН₂СН₂ или ΟΗ₂Ζ.

В еще одних вариантах осуществления настоящего изобретения X представляет собой С, X представляет собой N или X представляет собой СН.

Заместители ΚΖ-Κ⁹, в частности, выбраны из водорода, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, С1-6-алкиламина, ди-С1-6-алкиламина, С1-6-алкила, С3-8-циклоалкила и трифторметильной группы, а Κ¹⁰ представляет собой водород, С1-6-алкил или ацильную группу, и/или V представляет собой связь, а η+т равно от 1 до 6, в частности, от 3 до 6.

Соединения по настоящему изобретению являются частичными агонистами или антагонистами дофаминового рецептора Ό₄. Многие соединения обладают комбинированным действием на дофаминовый рецептор Ό₄ и дофаминовый рецептор Ό₃, рецептор 5-НТ_2А, рецептор 5-НТ_2с и/или действием, ингибирующим обратный захват 5-НТ.

Соответственно, соединения по настоящему изобретению считаются пригодными для лечения положительных и отрицательных симптомов шизофрении, других психозов, тревожных расстройств, таких как генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство, депрессии, агрессии, побочных эффектов, индуцированных обычными антипсихотическими агентами, мигрени, когнитивных расстройств, ΆΌΗΌ, а также для улучшения сна.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей по меньшей мере одно соединение формулы I, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в терапевтически эффективном количестве и в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I, как определено выше, или его кислотно-аддитивной соли для производства фармацевтического препарата для лечения упомянутых выше расстройств.

Подробное описание изобретения

Соединения общей формулы I могут существовать в виде оптических изомеров, и указанные оптические изомеры также входят в объем настоящего изобретения.

Термин С_1-6-алкилотносится к разветвленной или неразветвленной алкильной группе, имеющей от одного до шести атомов углерода, такой как метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2метил-2-пропил, 2-метил-1-пропил, пентил и гексил.

Подобно этому, С_2-6-алкенил или С_2-6-алкинил, соответственно, обозначают указанные группы, имеющие от двух до шести атомов углерода, включающие одну двойную связь и тройную связь, соответственно, такие как этенил, пропенил, бутенил, этинил, пропинил и бутинил.

Термины С_1-6-алкокси, С_1-6-алкилтио, С_1-6-алкилсульфонил, С_1-6-алкиламин, С_1-6-алкилкарбонил и т.п. обозначают указанные группы, в которых алкильная группа представляет собой С_1-6-алкил, как определено выше.

Термин С_3-8-циклоалкил обозначает моноциклический или бициклический карбоцикл, имеющий от

- 4 006315 трех до восьми С-атомов, такой как циклопропил, циклопентил, циклогексил и т.п.

Термин арил относится к карбоциклической ароматической группе, такой как фенил, нафтил, в частности, фенил, включая фенил, замещенный метилом, или нафтил.

Галоген означает фтор, хлор, бром или йод. Используемый в настоящем документе термин ацил относится к формильной, С1_-6-алкилкарбонильной, арилкарбонильной, арил-С1_-6-алкилкарбонильной, С_3-8циклоалкилкарбонильной или С_3-8-циклоалкил-С_1-б-алкилкарбонильной группе, а термин тиоацил относится к соответствующей ацильной группе, в которой карбонильная группа заменена на тиокарбонильную группу.

Кислотно-аддитивные соли соединений по настоящему изобретению представляют собой фармацевтически приемлемые соли, образованные с нетоксичными кислотами. Примерами указанных органических солей являются соли с малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, янтарной, щавелевой, бис-метиленсалициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, молочной, яблочной, миндальной, циннамовой, цитраконовой, аспаргиновой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, п-аминобензойной, глутаминовой, бензолсульфоновой и теофиллинуксусной кислотами, а также с 8-галогентеофиллинами, например, 8бромтеофиллином. Примерами указанных неорганических солей являются соли с хлористо-водородной, бромисто-водородной, серной, сульфамовой, фосфорной и азотной кислотами.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению или композиции, которые изготовлены в соответствии с настоящим изобретением, можно вводить любым удобным путем, например перорально, в форме таблеток, капсул, порошков, сиропов и т.п., или парентерально, в форме растворов для инъекций. Для изготовления указанных композиций можно использовать хорошо известные специалистам способы и любые фармацевтически приемлемые носители, разбавители, наполнители или другие вспомогательные вещества, которые обычно используются в данной области.

Соединения по настоящему изобретению удобно вводить в виде дозированной лекарственной формы, содержащей указанные соединения в количестве приблизительно от 0,01 до 100 мг.

Суммарная суточная доза обычно находится в пределах приблизительно от 0,05 до 500 мг, и наиболее предпочтительно приблизительно от 0,1 до 50 мг активного соединения по настоящему изобретению.

Соединения по настоящему изобретению можно получить следующим образом:

1) Алкилированием пиперазина, пиперидина или тетрагидропиридина формулы II алкилирующим производным формулы III я*

(Л) ОЮ где Κ,'-Κ.¹⁰. X, Υ¹, Υ², Υ³, Υ⁴, η, т и пунктирная линия определены выше, а Ь представляет собой удаляемую группу, такую как галоген, мезилат или тозилат;

2) Восстановительным алкилированием амина формулы II реагентом формулы IV

где КЗ-К¹⁰, X, Υ¹, Υ², Υ³, Υ⁴, η, т и пунктирная линия определены выше, а Е представляет собой альдегид или группу активированной карбоновой кислоты;

3) Алкилированием соединения формулы V алкилирующим производным формулы VI

- 5 006315

где К'-К¹⁰, X, Υ³, V. η, т и пунктирная линия определены выше, один из Υ⁵ и Υ⁶ представляет собой ΝΗ или Ν^-, а другой из Υ⁵ и Υ⁶ представляет собой СО, С8, 80, 8О₂ или СН₂, а Ь представляет собой удаляе мую группу, такую как галоген, мезилат или тозилат; или

4) Восстановлением двойной связи в тетрагидропиридинильном кольце в производных следующей формулы VII

где КЗ-К¹⁰, Υ¹, Υ², Υ³, Υ⁴, V, η и т определены выше;

5) Восстановлением амида карбонила в соединении формулы VIII

где КЗ-К¹⁰, Υ¹, Υ², Υ³, Υ⁴, η, т, V и пунктирная линия определены выше

6) Восстановлением амидной группы соединений формулы IX

где КЗ-К¹⁰, X, Υ¹, Υ², Υ³, η, т, V и пунктирная линия определены выше;

7) Восстановительным алкилированием производного формулы να ацилирующим производным формулы X:

- 6 006315

1103 78 где В-В , X, Υ , V. η, т и пунктирная линия определены выше, один из Υ и Υ представляет собой ΝΗ, а другой из Υ⁷ и Υ⁸ представляет собой СН₂, а Е представляет собой альдегид или группу активированной карбоновой кислоты;

8) Ацилированием амина формулы Уа реагентом формулы X

1103 78 где В-В , X, Υ , V, η, т и пунктирная линия определены выше, один из Υ и Υ представляет собой ΝΗ, а другой из Υ⁷ и Υ⁸ представляет собой СН₂, а Е представляет собой альдегид или группу активированной карбоновой кислоты;

9) Расщеплением полимерной связи производного формулы XI

где В¹-В⁹, Υ¹, Υ², Υ³, X, V, т и η определены выше, а В'ОН представляет собой гидроксиэтил- или гидроксиметилполистирол, смолу \Уапд или аналогичные полиэтиленгликоль-полистироловые смолы; после чего соединение формулы I выделяют в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.

Алкилирование согласно способу 1) и 3) удобно осуществлять в инертном органическом растворителе, таком как спирт или кетон с подходящей температурой кипения, предпочтительно, в присутствии органического или неорганического основания (карбоната калия, диизопропилэтиламина или триэтиламина) при температуре кипения с обратным холодильником. Альтернативно, алкилирование можно осуществлять при фиксированной температуре, которая отличается от температуры кипения, в одном из упомянутых выше растворителей или в диметилформамиде (ΌΜΕ), диметилсульфоксиде (ΌΜ8Ο) или Νметилпирролидин-2-оне (ΝΜΡ), предпочтительно, в присутствии основания.

Синтез аминов формулы (II), 3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индолов и 3-(3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)1Н-индолов описан в литературе (см., например, ЕР-А1-465398). Алкилирующие реагенты формулы (III) известны из литературы (см. ОЧиго е! а1. I. Меб. Сйет. 2000, 43, 177-189 и ЕР-В 1-512525) или их можно получить способами, очевидными для специалиста-химика (см., например, Κο\ν;·ι151<ί е! а1. 1. Не1егосус11с Сйет. 2000, 37, 187-189, Мокго5/ е! а1. Ркати-Ше 1997, 52, 423-428 и Μίκζίαΐ е! а1. Меб. Сйет. Век. 1992,

- 7 006315

2, 82-87). Алкилирующие реагенты формулы (VI) можно получить способами, очевидными для специалиста-химика, а амины формулы (V) имеются в продаже или описаны в литературе.

Восстановительное алкилирование согласно способам 2) и 7) осуществляют с помощью обычных способов, описанных в литературе. Реакцию можно осуществлять в две стадии, например, сопряжением производных формулы ПАа и реагента формулы ΐν/Χ с помощью обычных способов, через хлорид карбоновой кислоты, или с использованием сопрягающих реагентов, таких как дициклогексилкарбодиимид, после чего следует восстановление полученного амида гидридом литий-алюминия или аланом. Реакцию можно осуществлять с помощью обычной процедуры, в одном сосуде. Карбоновые кислоты или альдегиды формулы ΐν/Χ можно получить способами, очевидными для специалиста-химика.

Алкилирование согласно способу 3) можно удобно осуществлять, как описано выше, или взаимодействием аниона азота V с VI. Анион азота V можно получить в инертном органическом растворителе, например, в диметилформамиде (ΌΜΡ), диметилсульфоксиде (ΌΜ8Ο) или Ы-метилпирролидин-2-оне (ΝΜΡ), с использованием сильного основания, например, ΝαΗ, перед алкилированием.

Восстановление двойной связи согласно способу 4) обычно осуществляют каталитическим гидрированием под низким давлением (<3 атм.) в аппарате Парра или с использованием восстанавливающих агентов, таких как диборан или гидроборные производные, получаемые ίη δίΐιι из ΝαΒΗ₄ в трифторуксусной кислоте в инертных растворителях, таких как тетрагидрофуран (ТИР), диоксан или диэтиловый эфир. Исходные материалы формулы (VII) можно получить способами 1), 3), 7) и 8).

Восстановление амидных групп согласно способам 5) и 6) наиболее удобно осуществлять с гидридом литий-алюминия или аланом в инертном органическом растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран (ТНР) или диэтиловый эфир, при температуре от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником. Исходные материалы формулы (VIII) можно получить способами 2) и 3) в то время, как исходные материалы формулы (IX) можно получить способами 1), 7) и 8).

Взаимодействие согласно способу 8) удобно осуществлять с использованием взаимодействующих реагентов, таких как, например, дициклогексилкарбодиимид.

Производные структуры (XI) получают посредством следующей последовательности твердофазного синтеза, представленной на схеме 1, ниже. Первый строительный блок (XII), полученный способами, очевидными для специалиста-химика, обычно присоединяют к смоле (этил-4-нитрофенилкарбонат, связанный с полистиролом), с использованием основания, например,

Ν,Ν-диметиламинопиридина и Ν,Ν-диизопропилэтиламина, при повышенной температуре (например, 50-100°С) в апротонном растворителе (например, ΌΜΡ или ΌΜ8Ο), с получением (XIII). После снятия защиты с аминогруппы трифторуксусной кислотой (смола XIV), посредством алкилирования вводят второй диверсифицирующий строительный блок. Алкилирование осуществляют при повышенной температуре (50-100°С) в апротонном растворителе, таком как ΌΜΡ, ацетон или ацетонитрил, в результате чего получают смолу (XV). После снятия защиты с эфира карбоновой кислоты трифторуксусной кислотой (смола XVI), посредством стандартной последовательности амидобразующих реакций, например превращением карбоновой кислоты в соответствующий хлорид кислоты с использованием тионилхлорида при низкой температуре в дихлорметане, ацетонитриле или ΌΜΡ, с последующим действием амином, вводят третий диверсифицирующий строительный блок формулы (V;). Конечный продукт отщепляют от смолы с использованием разбавленного метоксида натрия в смеси метанол/тетрагидрофуран при комнатной температуре.

Схема 1

- 8 006315

Экспериментальный раздел

Температуру плавления определяли на аппарате ВисЫ В-540 и не корректировали. Масс-спектры получали с помощью системы ОнаИго М8-М8 от компании УС Вю!есй, Е18оп8 1п8!гитеп!8. Аналитические данные ЙС-М8 получали с помощью инструмента РЕ 8с1ех АР1 150ЕХ, оборудованном источником 1оп8ргау и ЬС-системой 81итабхи ЕС-8А/8ЬС-10А. Условия ЬС (50x4,6 мм ΥМС ОЭ8-А с размером частиц 5 мкм) представляли собой линейное градиентное элюирование смесью вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (90:10:0,05) до смеси вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (10:90:0,03) за 7 мин со скоростью 2 мл/мин. Чистоту определяли по интеграции У/Ф следа. (254 нм) . Время задержки К выражали в минутах. Препаративное ЬС-М8-разделение осуществляли с помощью того же инструмента. Условия ЬС (50x20 мм ΥМС ОЭ8-А с размером частиц 5 мкм) представляли собой линейное градиентное элюирование смесью вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (80:20:0,05) до смеси вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (5:95:0,03) за 7 мин со скоростью 22,7 мл/мин. Сбор фракций осуществляли с помощью М8-детектирования с разделением потоком.

Спектры ¹Н ЯМР фиксировали на 250,13 МГц с использованием Вгикег АС 250 или на 500,13 МГц с использованием Вгикег ΌΡΧ 500. В качестве растворителей использовали дейтерированный хлороформ (99,8% Ό) или диметилсульфоксид (99,9% Ό). В качестве внутреннего стандарта использовали ТМ8. Химические сдвиги выражали в миллионных долях. Следующие аббревиатуры использовали для множества сигналов ЯМР: 8 = синглет, б = дублет, ΐ = триплет, с.| = квартет, с|х = квинтет, й = гептет, бб = двойной дублет, 6ΐ = двойной триплет, бс.| = двойной квартет, ίί = триплет триплетов, т = мультиплет, й = широкий. Сигналы ЯМР, соответствующие протонам кислот, до некоторой степени опускали. Содержание воды в кристаллических соединениях определяли титрованием по Карлу Фишеру. Для колоночной хроматографии использовали силикагель типа К1е8е1де1 60, меш 40-60. Для ионообменной хроматографии использовали следующий материал: 8СХ-колонки (1 г) от компании Уапап Меда Вопб Е1и!®, Сйготраск кат. № 220776. Перед использованием 8СХ-колонки предварительно обрабатывали 10% раствором уксусной кислоты в метаноле (3 мл).

Примеры

Получение промежуточных соединений

А. Алкилирующие реагенты

1-(2-хлорэтил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он

Суспензию гидрида натрия (3,0 г, 60% в минеральном масле) и диметилформамида (100 мл) держали при 15-18°С, после чего добавляли раствор 3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она (10,0 г) в диметилформамиде (150 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин, после чего добавляли раствор 2-хлорэтилацетата (10,0 г) в диметилформамиде (50 мл) при температуре 20°С. Полученную смесь нагревали до 80°С в течение 24 ч, охлаждали и выливали на лед. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли, высушивали (Мд8О₄) и концентрировали в условиях вакуума. Сырой продукт очищали флэшхроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гептан 1:1) с получением сырого 1-(2-ацетоксиэтил)3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она (10,2 г). Смесь сырого 1-(2-ацетоксиэтил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она, метанолята натрия (2,5 мл, 30% в метаноле) и метанола (250 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гептан 1:1) с получением соответствующего спирта в виде кристаллического соединения красного цвета (4,9 г). Данный спирт растворяли в тетрагидрофуране (100 мл), после чего добавляли триэтиламин (8,2 мл). Полученную смесь охлаждали до 5-6°С, после чего добавляли раствор хлорида метансульфоновой кислоты (2 мл) в тетрагидрофуране (25 мл). Смесь фильтровали и выпаривали досуха в условиях вакуума. Остаток растворяли в диметилформамиде (50 мл), после чего добавляли хлорид лития (4,9 г) и полученную смесь нагревали до 70°С в течение 5 мин. Смесь выливали в насыщенный раствор соли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали (Мд8О₄) фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гептан 1:1) с получением продукта в виде масла красного цвета (2,9 г).

1-(3 -бромпролан-1 -ил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он

Суспензию гидрида натрия (6,8 г, 60% в минеральном масле) и диметилформамида (200 мл) держали при 20-25°С, после чего добавляли раствор 3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она (25,0 г) в диметилформамиде (180 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, после чего добавляли раствор 1,3-дибромпропана (172 г) в диметилформамиде (150 мл) при температуре 2035°С. Полученную смесь перемешивали при 30°С в течение 20 мин и концентрировали в условиях вакуума. Остаток выливали на лед и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли, высушивали (Мд8О₄) и концентрировали в условиях вакуума. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гептан 1:1) с получением продукта в виде масла желтого цвета (27 г).

- 9 006315

Следующие соединения получали аналогичным способом:

1-(4-бромбутан-1 -ил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он из 3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она и 1,4-дибромбутана;

1- (5-бромпентан-1 -ил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он из 3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она и 1,5-дибромпентана;

4-(4-бромбутан-1 -ил)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он из 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-она и 1,4-дибромбутана;

2- (3 -гидроксипропан-1 -ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он из 3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она и 3-бромпропанола;

2- (4-бромбутан-1 -ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он из 3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она и 1,4-дибромбутана

1-(3 -бромпропан-1 -ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он.

Соединение 2-(3-гидроксипропан-1-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он растворяли в тетрагидрофуране (100 мл), после чего добавляли триэтиламин (5,2 мл).

Полученную смесь охлаждали до 6-11°С, после чего добавляли раствор хлорида метансульфоновой кислоты (1,4 мл) в тетрагидрофуране (25 мл) . Смесь перемешивали при 5°С в течение 10 мин, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток растворяли в ацетоне (250 мл), после чего добавляли бромид лития (6,5 г) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь выливали в насыщенный раствор соли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали (МдЗО₄), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гептан 1:2) с получением продукта в виде масла желтого цвета (2,7 г).

3- хлор-1 -(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)пропан-1-он

Раствор 3-хлорпропаноилхлорида (10,5 г) в тетрагидрофуране (400 мл) охлаждали до 6°С, после чего добавляли раствор 3,4-дигидро-1Н-изохинолина (10,0 г). Полученную смесь перемешивали при 10°С в течение 30 мин, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток подвергали стандартной водной обработке, после чего очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гептан 1:1) с получением продукта в виде бесцветного масла (10 г).

3- бром-1 -(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)пропан-1-он из 3,4-дигидро-1Н-изохинолина и 3-бромпропаноилхлорида;

4- хлор-1 -(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бутан-1-он из 3,4-дигидро-1Н-изохинолина и 4-хлорбутаноилхлорида;

4-хлор-1 -(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-он из 3,4-дигидро-2Н-хинолина и 4-хлорбутаноилхлорида

Получение промежуточных соединений на твердой основе

Получение 4-нитрофенилоксикарбонилоксиэтилполистирола л колбу с круглым дном загружали гидроксиэтилполистиролом (62,9 г, 83 ммоль, продается компанией Карр Ро1утеге, кат. № НА 1 400 00), Ν-метилморфолином (20 мл, 183 ммоль) и сухим дихлорметаном (900 мл). Суспензию охлаждали на бане со льдом и в течение 5 мин добавляли 4нитрофенилхлорформиат, растворенный в сухом дихлорметане (400 мл) . Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смолу отфильтровывали и промывали сухим дихлорметаном (5x200 мл). Смолу высушивали в условиях вакуума (20°С, 72 ч) с получением указанной в заголовке смолы (79,6 г).

Получение 7-хлор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола, связанного с полимером

100 мл колбу с круглым дном загружали 4-нитрофенилоксикарбонилоксиэтилполистиролом (4,0 г, 4,3 ммоль), 7-хлор-3-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)-1Н-индолом (2,7 г, 8,1 ммоль), диизопропилэтиламином (3,5 мл, 20,2 ммоль), 4-диметиламинопиридином (0,5 г, 4 ммоль) и сухим диметилформамидом (50 мл). Смесь перемешивали при 90°С в течение 72 ч. После охлаждения до комнатной температуры смолу отфильтровывали и промывали сухим диметилформамидом (3x25 мл), сухим ацетонитрилом (3x25 мл) и сухим дихлорметаном (3x25 мл). Смолу переносили в 250 мл стеклянный цилиндр с фриттой и тройным переходником на дне. На смолу затем действовали в течение 20 мин 60 мл 1:1 смеси дихлорметана и трифторуксусной кислоты, содержащей анизол (2% мас./мас.) и метионин (0,2% мас./мас.), с использованием потока азота для перемешивания смолы (предупреждение: выделение диоксида углерода). Смолу отфильтровывали и промывали сухим дихлорметаном (25 мл), 1:1 смесью дихлорметан:триэтиламин (3x25 мл) и сухим дихлорметаном (3x25 мл). Смолу высушивали в условиях вакуума (20°С, 20 ч) с получением указанной в заголовке смолы (3,8 г).

Следующие соединения, связанные с полимером, получали аналогичным способом:

4-хлор-3 -(пиперидин-4-ил)-1Н-индол;

4- фтор-3 -(пиперидин-4-ил)-1Н-индол;

5- хлор-3 -(пиперидин-4-ил)-1Н-индол;

5-фтор-3 -(пиперидин-4-ил)-1Н-индол;

- 10 006315

6-хлор-3 -(пиперидин-4-ил)-1Н-индол.

Получение 3-[4-(7-хлор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропионовой кислоты, связанной с полимером мл колбу с круглым дном загружали 7-хлор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индолом, связанным с полимером (1,0 г, 0,98 ммоль), триэтиламином (80,2 мл), трет-бутил-3-бромпропионатом и сухим ацетонитрилом (5 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смолу отфильтровывали и промывали сухим ацетонитрилом (3х10 мл) и сухим дихлорметаном (3x10 мл). Смолу обрабатывали в течение 20 мин 8 мл 1:1 смеси дихлорметана и трифторуксусной кислоты, содержащей анизол (2% мас./мас.) и метионин (0,2% мас./мас.) (предупреждение: выделение диоксида углерода). Смолу отфильтровывали и промывали сухим дихлорметаном (10 мл), 1:1 смесью дихлорметан:триэтиламин (3x10 мл) и сухим дихлорметаном (3х10 мл). Смолу высушивали в условиях вакуума (20°С, 20 ч) с получением указанной в заголовке смолы (1,0 г).

3- [4-(4-хлор-1Н-индол-3 -ил)пиперидин-1-ил] пропионовая кислота

3-[4-(4-фтор-1Н-индол-3 -ил)пиперидин-1-ил]пропионовая кислота

3-[4-(5 -фтор-1Н-индол-3 -ил)пиперидин-1-ил]пропионовая кислота

3- [4-(6-хлор-1Н-индол-3 -ил)пиперидин-1-ил] пропионовая кислота

4- [4-(4-хлор-1Н-индол-3 -ил)пиперидин-1-ил] масляная кислота

4-[4-(4-фтор-1Н-индол-3 -ил)пиперидин-1-ил]масляная кислота

4-[4-(5 -хлор-1Н-индол-3 -ил)пиперидин-1-ил] масляная кислота

4-[4-(5-фтор-1Н-индол-3 -ил)пиперидин-1-ил]масляная кислота

4- [4-(7-хлор-1Н-индол-3 -ил)пиперидин-1-ил] масляная кислота

5- [4-(4-хлор-1Н-индол-3 -ил)пиперидин-1-ил] пентановая кислота

5-[4-(5 -фтор-1Н-индол-3 -ил)пиперидин-1-ил]пентановая кислота

5- [4-(7-хлор-1Н-индол-3 -ил)пиперидин-1-ил] пентановая кислота

6- [4-(4-фтор-1Н-индол-3 -ил)пиперидин-1-ил]гексановая кислота

6-[4-(4-хлор-1Н-индол-3 -ил)пиперидин-1-ил] гексановая кислота

6-[4-(5-фтор-1Н-индол-3 -ил)пиперидин-1-ил]гексановая кислота

6-[4-(6-хлор-1Н-индол-3 -ил)пиперидин-1-ил] гексановая кислота

6-[4-(7-хлор-1Н-индол-3 -ил)пиперидин-1-ил] гексановая кислота

Получение соединений по настоящему изобретению

Пример 1. 1а, гидрохлорид 5-фтор-3-{1-[2-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)этил]пиперидин-4ил}-1Н-индола

Смесь 5-фтор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола (0,3 г), 1-(2-хлорэтил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она (0,41 г) и триэтиламина (0,75 г) в диметилформамиде (5 мл) и бутаноне (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Смесь концентрировали в условиях вакуума, а остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/этанол/триэтиламин 90:10:5) с получением сырого продукта, который выделяли из ацетона в форме соли гидрохлорида в виде кристаллического соединения белого цвета (0,04 г). Ή ЯМР (ДМСО-4₆): 2,00-2,25 (м, 4Н); 2,60 (т, 2Н); 2,90 (т, 2Н); 2,95-3,10 (м, 1Н); 3,10-3,30 (м, 4Н); 3,70 (д, 2Н); 4,35 (т, 2Н); 6,90 (т, 1Н); 7,05 (т, 1Н); 7,15-7,40 (м, 5Н); 7,50 (д, 1Н); 10,95 (шир.с, 1Н); 11,05 (с, 1Н), МС т/ζ: 392 (МН+), 174.

lb, оксалат 5-фтор-3-{1-[3-(1-оксо-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-ил)пропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндола из 5-фтор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола и 1-(3-бромпропан-1-ил)-3,4-дигидроизохинолин1(2Н)она.

Ή ЯМР (ДМСО-а₆): 1,90-2,15 (м, 6Н); 2,95-3,15 (м, 7Н); 3,55-3,60 (м, 6Н); 6,90 (т, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 7,30 (д, 1Н); 7,30-7,40 (м, 4Н); 7,45-7,50 (м, 1Н); 7,90 (д, 1Н); 11,05 (с, 1Н), МС т/ζ: 406 (МН+), 188.

lc, гидрохлорид 5-фтор-3-{1-[4-(1-оксо-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}1 Н-индола из 5-фтор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола и 2-(4-бромбутан-1-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)она. Ή ЯМР (ДМСО-а₆): 1,55-1,70 (м, 2Н); 1,70-1,85 (м, 2Н); 2,05 (д, 2Н); 2,10-2,25 (м, 2Н); 2,90-3,15 (7Н); 3,40-3,65 (м, 6Н); 6,90 (т, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 7,30 (д, 1Н); 7,30-7,40 (м, 2Н); 7,40-7,55 (м, 2Н); 7,90 (д, 1Н);

10,75 (шир.с, 1Н); 11,05 (с, 1Н), МС т/ζ: 420 (МН+).

Пример 2.

2а, гидрохлорид 5-фтор-3-{1-[3-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пропан-1-ил]пиперидин-4ил}-1Н-индола

Смесь 5-фтор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола (5,0 г), 1-(3-бромпропан-1-ил)-3,4-дигидрохинолин2(1Н)-она (7,7 г) и карбоната калия (7,0 г) в диметилформамиде (40 мл) нагревали до 100°С в течение 2,5 ч. Смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат, затем этилацетат/этанол 90:10) с получением продукта в виде масла оранжевого цвета (9,1 г). Указанное в заголовке соединение (1,8 г свободного основания) выделяли в форме соли гидрохлорида из тетрагидрофурана в виде кристаллического соединения

- 11 006315 белого цвета (1,5 г). Т. пл. 210-212°С. Ή ЯМР (ДМСО-бе): 2,00-2,20 (м, 6Н); 2,60 (т, 2Н); 2,90 (т, 2Н); 2,95-3,10 (м, 3Н); 3,10-3,20 (м, 2Н); 3,55 (д, 2Н); 3,95 (т, 2Н); 6,90 (т, 1Н); 7,05 (т, 1Н); 7,15-7,30 (м, 4Н); 7,30-7,40 (м, 1Н); 7,50 (д, 1Н); 10,55 (шир.с, 1Н); 11,05 (с, 1Н), МС т/ζ: 406 (МН+).

2Ь, гидрохлорид 5-фтор-3-{1-[5-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пентан-1-ил]пиперидин-4ил}-1Н-индола из 5-фтор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола и 1-(5-бромпентан-1-ил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она. Т. пл. 199-200°С. '11 ЯМР (ДМСО-б₆): 1,30-1,40 (м, 2Н); 1,55-1,60 (м, 2Н); 1,70-1,80 (м, 2Н); 2,05-2,15 (м, 4Н); 2,55 (т, 2Н); 2,85 (т, 2Н); 2,95-3,10 (м, 5Н); 3,55 (д, 2Н); 3,90 (т, 2Н); 6,90 (т, 1Н); 7,00 (т, 1Н); 7,15 (д, 1Н); 7,20-7,30 (м, 3Н); 7,30-7,35 (м, 1Н); 7,50 (д, 1Н); 12,20 (шир.с, 1Н); 11,05 (с, 1Н) , МС т/ζ: 434 (МН+).

2с, гидрохлорид 5-хлор-3-{1-[3-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пропан-1-ил]пиперидин-4ил}-1Н-индола из 5-хлор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола и 1-(3-бромпропан-1-ил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она. Т. пл. 142-146°С. Ή ЯМР (ДМСО-б₆): 1,95-2,15 (м, 6Н); 2,60 (т, 2Н); 2,90 (т, 2Н); 2,95-3,15 (3Н); 3,15-3,20 (м, 2Н); 3,55 (д, 2Н); 3,95 (т, 2Н); 7,00-7,10 (м, 2Н); 7,20-7,30 (м, 4Н); 7,35 (д, 1Н); 7,75 (с, 1Н), 11,30 (шир.с, 1Н); 11,15 (с, 1Н), МС т/ζ: 422 (МН+), 188.

26, гидрохлорид 5-хлор-3-{1-[4-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}1 Н-индола из 5-хлор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола и 1-(4-бромбутан-1-ил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она. Т. пл. 229-231°С '11 ЯМР (ДМСО-б₆): 1,55-1,65 (м, 2Н); 1,70-1,80 (м, 2Н); 2,00-2,15 (м, 4Н); 2,55 (т, 2Н); 2,85 (т, 2Н); 2,95-3,15 (м, 5Н); 2,55 (д, 2Н); 3,95 (т, 2Н); 7,00 (т, 1Н); 7,05 (д, 1Н); 7,15 (д, 1Н); 7,20-7,30 (м, 3Н); 7,40 (д, 1Н); 7,75 (с, 1Н); 10,05 (шир.с, 1Н); 11,10 (с, 1Н), МС т/ζ: 436 (МН+).

2е, гидрохлорид 5-хлор-3-{1-[5-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пентан-1-ил]пиперидин-4ил}-1Н-индола из 5-хлор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола и 1-(5-бромпентан-1-ил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она. Т. пл. 206-209°С. '11 ЯМР (ДМСО-б₆): 1,30-1,40 (м, 2Н); 1,55-1,65 (м, 2Н); 1,70-1,80 (м, 2Н); 2,00-2,15 (м, 4Н); 2,55 (т, 2Н); 2,85 (т, 2Н); 2,95-3,10 (м, 4Н); 3,10-3,25 (м, 1Н); 3,55 (д, 2Н); 3,90 (т, 2Н); 7,00 (т, 1Н); 7,05 (д, 1Н); 7,15 (д, 1Н); 7,20-7,30 (м, 3Н); 7,40 (д, 1Н); 7,75 (с, 1Н); 11,20 (шир.с, 1Н); 11,15 (с, 1Н), МС т/ζ: 450 (МН+), 299.

21, гидрохлорид 7-хлор-3-{1-[4-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}1 Н-индола из 7-хлор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола и 1-(4-бромбутан-1-ил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она. Т. пл. 253-254°С. Ή ЯМР (ДМСО-б₆); 1,55-1,65 (м, 2Н); 1,75-1,85 (м, 2Н); 2,05-2,25 (м, 4Н); 2,55 (т, 2Н); 2,90 (т, 2Н); 2,95-3,15 (м, 5Н); 3,55 (д, 2Н); 3,95 (т, 2Н); 6,95-7,05 (м, 2Н); 7,15-7,30 (м, 5Н); 7,70 (д, 1Н); 10,60 (шир.с, 1Н); 11,30 (с, 1Н), МС т/ζ: 436 (МН+), 289.

2д, гидрохлорид 5-фтор-3-{1-[4-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола из 5-фтор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола и 4-(4-бромбутан-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин3(4Н)-она. Т. пл. 83-92°С. '11 ЯМР (ДМСО-бе): 1,60-1,70 (м, 2Н); 1,75-1,85 (м, 2Н); 2,00-2,20 (м, 4Н); 2,953,15 (м, 5Н); 3,55 (д, 2Н); 3,95 (т, 2Н); 4,65 (с, 2Н); 6,90 (т, 1Н); 7,00-7,05 (м, 2Н); 7,05-7,15 (м, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 7,25 (д, 1Н); 7,30-7,40 (м, 1Н); 7,50 (д, 1Н); 10,45 (шир.с, 1Н); 11,05 (с, 1Н), МС т/ζ: 422 (МН+), 273.

26, гидрохлорид 5-хлор-3-{1-[4-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола из 5-хлор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола и 4-(4-бромбутан-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин3(4Н)-она. Т. пл. 222-224°С. Ή ЯМР (ДМСО-бе): 1,60-1,7,0 (м, 2Н); 1,75-1,85 (м, 2Н); 2,05-2,15 (м, 4Н); 3,00-3,15 (м, 5Н); 3,55 (д, 2Н); 3,95 (т, 2Н); 4,65 (с, 2Н); 7,00-7,10 (м, 4Н); 7,20 (с, 1Н); 7,25 (д, 1Н); 7,40 (д, 1Н); 7,75 (с, 1Н); 10,30 (шир.с, 1Н); 11,15 (с, 1Н), МС т/ζ: 438 (МН+), 291, 204.

Пример 3.

3а, оксалат 5-фтор-3-{1-[3-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пропан-1-ил]-3,6-дигидро-2Нпиридин-4-ил }-1Н-индола

Смесь 5-фтор-3-(3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-1Н-индола (3,0 г) и карбоната калия (6,2 г) в бутаноне (250 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником, после чего добавляли 1-(3бромпропан-1-ил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он (5,0 г) в бутаноне (50 мл). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума (7,7 г). Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/триэтиламин 100:5) с получением сырого продукта, который кристаллизовали из смеси тетрагидрофуран/этилацетат. Указанное в заголовке соединение выделяли в форме соли оксалата в виде кристаллического соединения желтоватого цвета (1,7 г). Т. пл. 203-206°С. Ή ЯМР (ДМСО-б₆): 1,95-2,05 (м, 2Н); 2,55 (т, 2Н); 2,75 (с, 2Н); 2,85 (т, 2Н); 3,15 (т, 2Н); 3,35 (с, 2Н); 3,80 (с, 2Н); 3,95 (т, 2Н); 6,05 (с, 1Н); 6,95-7,05 (м, 2Н); 7,15-7,30 (м, 3Н); 7,35-7,45 (м, 1Н); 7,50-7,60 (м, 2Н); 11,50 (с, 1Н), МС т/ζ: 404 (МН+), 218.

- 12 006315

3Ь, гидрохлорид 5-фтор-3-{1-[4-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]-3,6-дигидро-2Нпиридин-4-ил }-1 Н-индола из 5-фтор-3-(3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-1Н-индола и 1-(4-бромбутан-1-ил)-3,4-дигидрохинолин2(1Н)-она. Т. пл. 124-125°С. '11 ЯМР (ДМСО-й₆): 1,55-1,65 (м, 2Н); 1,80 (к, 2Н); 2,55 (т, 2Н); 2,75 (д, 1Н); 2,852,95 (м, 3Н); 3,15-3,30 (м, 3Н); 3,55-3,65 (м, 1Н); 3,75 (д, 1Н); 3,90-4,00 (м, 3Н); 6,10 (с, 1Н); 6,95-7,05 (м, 2Н); 7,15 (д, 1Н); 7,20-7,30 (м, 2Н); 7,40-7,45 (м, 1Н); 7,55-7,65 (м, 2Н); 10,70 (шир.с, 1Н); 11,50 (с, 1Н), МС т/ζ: 418 (МН+), 231.

3с, оксалат 5-фтор-3-{1-[5-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пентан-1-ил]-3,6-дигидро-2Нпиридин-4-ил }-1 Н-индола из 5-фтор-3-(3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-1Н-индола и 1-(5-бромпентан-1-ил)-3,4-дигидрохинолин2(1Н)-она. Т. пл. 205-207°С. '11 ЯМР (ДМСО-йе): 1,35 (т, 2Н); 1,55 (т, 2Н); 1,75 (т, 2Н); 2,55 (т, 2Н); 2,75 (с, 2Н); 2,85 (т, 2Н); 3,10 (т, 2Н); 3,35 (с, 2Н); 3,80 (с, 2Н); 3,90 (т, 2Н); 6,10 (с, 1Н); 6,95-7,05 (м, 2Н); 7,15 (д, 1Н); 7,20-7,30 (м, 2Н) ; 7,40-7,45 (м, 1Н); 7,55-7,60 (м, 2Н); 11,50 (с, 1Н), МС т/ζ: 432 (МН+), 245.

Пример 4.

4, гидрохлорид 5-фтор-3-{1-[4-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}1 Н-индола

Смесь 5-фтор-3-{1-[4-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин4-ил}-1Н-индола (3,5 г), этанола (100 мл), уксусной кислоты (100 мл) и оксида платины (0,4 г) встряхивали при 3 атм в течение 16 ч. Смесь фильтровали, выпаривали в условиях вакуума приблизительно до 100 мл, затем выливали на лед и добавляли водный раствор аммиака до основной рН. Водную фазу экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли, высушивали (Мд§О₄) и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/триэтиламин 100:4) с получением сырого продукта (2,0 г). Указанное в заголовке соединение выделяли из этилацетата в форме соли гидрохлорида в виде кристаллического соединения белого цвета (2,0 г). Т. пл. 212-213°С. '11 ЯМР (ДМСО-й₆): 1,55-1,65 (м, 2Н); 1,75-1,85 (м, 2Н); 2,00-2,20 (м, 4Н); 2,55 (т, 2Н); 2,85 (т, 2Н); 2,95-3,15 (м, 5Н); 3,55 (д, 2Н); 3,95 (т, 2Н); 6,90 (т, 1Н); 7,00 (т, 1Н); 7,15-7,30 (м, 4Н); 7,30-7,40 (м, 1Н); 7,50 (д, 1Н); 10,55 (шир.с, 1Н); 11,05 (с, 1Н), МС т/ζ: 420 (МН+), 273, 202.

Пример 5.

5а, оксалат 5-фтор-1 -метил-3-{1-[3 -(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пропан-1-ил]пиперидин4-ил}-1Н-индола

Суспензию гидрида натрия (0,5 г, 60% в минеральном масле) и диметилформамида (60 мл) держали при 22-24°С, после чего добавляли раствор 5-фтор-3-{1-[3-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пропан1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола (4,9 г) в диметилформамиде (50 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 25 мин, после чего добавляли раствор метилйодида (2,0 г) в диметилформамиде (15 мл) при температуре 22-27°С. Полученную смесь перемешивали при 22°С в течение 1 ч и выливали на лед. Водную фазу экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли, высушивали (Мд§О₄) и концентрировали в условиях вакуума. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гептан/триэтиламин 50:50:5) с получением продукта в виде масла оранжевого цвета (2,4 г). Указанное в заголовке соединение выделяли из ацетона в форме соли оксалата в виде кристаллического соединения белого цвета (0,6 г). Т. пл. 188-189°С. '11 ЯМР (ДМСО-й₆): 1,85-2,05 (м, 4Н); 2,10 (д, 2Н); 2,55 (т, 2Н); 2,90 (т, 2Н); 2,95-3,05 (м, 3Н); 3,10 (т, 2Н); 3,50 (д, 2Н); 3,75 (с, 3Н); 3,95 (т, 2Н); 6,95-7,05 (м, 2Н); 7,15-7,30 (м, 4Н); 7,35-7,45 (м, 2Н), МС т/ζ: 420 (МН+), 188.

5Ь, гидрохлорид 5-фтор-1-метил-3-{ 1-[4-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4ил}-1Н-индола из 5-фтор-3-{1-[4-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола и метилйодида. Т. пл. 177-179°С. '11 ЯМР (ДМСО-й₆): 1,55-1,65 (м, 2Н); 1,75-1,85 (м, 2Н); 2,00-2,15 (м, 4Н); 2,55 (т, 2Н); 2,90 (т, 2Н); 2,95-3,15 (м, 5Н); 3,55 (д, 2Н); 3,75 (с, 3Н); 3,95 (т, 2Н); 6,95-7,05 (м, 2Н); 7,15 (д, 1Н); 7,20-7,30 (м, 3Н); 7,35-7,45 (м, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 11,40 (шир.с, 1Н), МС т/ζ: 434 (МН+).

5с, оксалат 1-(бутан-1-ил)-5-фтор-3-{1-[4-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]-3,6дигидро-2Н-пиридин-4-ил}-1Н-индола из 5-фтор—3-{1-[4-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4ил}-1Н-индола и бутилбромида. Т. пл. 152-154°С. '11 ЯМР (ДМСО-й₆): 0,90 (т, 3Н); 1,20-1,30 (м, 2Н); 1,55-1,65 (м, 2Н); 1,65-1,80 (м, 4Н); 2,55 (т, 2Н); 2,75 (с, 2Н); 2,85 (т, 2Н); 3,10 (т, 2Н); 3,35 (с, 2Н); 3,80 (с, 2Н); 3,95 (т, 2Н); 4,15 (т, 2Н); 6,10 (с, 1Н); 6,95-7,05 (м, 2Н); 7,15 (д, 1Н); 7,20-7,30 (м, 2Н); 7,50-7,55 (м, 1); 7,55-7,70 (м, 2Н), МС т/ζ: 474 (МН+), 231.

- 13 006315

Пример 6.

6а, оксалат 5-фтор-3-{1-[3-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-3-оксопропан-1-ил]пиперидин-4-ил}1 Н-индола

Смесь 5-фтор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола (3,0 г), бутанона (200 мл), тетрагидрофурана (100 мл) , метанола (50 мл) и триэтиламина (2,4 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником, после чего добавляли раствор 3-хлор-1-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)пропан-1-она (3,5 г) в бутаноне (60 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 ч, после чего добавляли дополнительное количество 3-хлор-1-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)пропан-1-она (2,0 г) и триэтиламина (1,6 мл) в тетрагидрофуране (50 мл). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение еще 12 ч. Смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/этанол/триэтиламин 100:4:4) с получением сырого продукта. Указанное в заголовке соединение выделяли из ацетона в форме соли оксалата в виде кристаллического соединения белого цвета (0,75 г). Т. пл. 206-209°С. ¹Н ЯМР (ДМСО-б₆): 1,95 (к, 2Н); 2,05-2,15 (м, 2Н); 2,80 (т, 0,8Н); 2,90 (т, 1,2Н); 2,90-3,10 (м, 5Н); 3,30 (т, 2Н); 3,55 (д, 2Н); 3,70 (т, 2Н); 4,65 (с, 1,20Н); 4,70 (с, 0,8Н); 6,85-6,95 (м, 1Н); 7,15-7,25 (м, 5Н); 7,30-7,40 (м, 1Н); 7,40 (д, 1Н); 11,05 (с, 1Н), МС т/ζ: 406 (МН+), 231.

6Ь, гидрохлорид 1-хлор-3-{1-[3- (3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-3-оксопропан-1-ил]пиперидин4-ил}-1Н-индола из 7-хлор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола и 3-бром-1-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)пропан-1она. Ή ЯМР (ДМСО-б₆): 2,05-2,25 (м, 4Н); 2,80 (т, 0,8Н); 2,95 (т, 1,2Н); 3,00-3,20 (м, 5Н); 3,30-3,45 (м, 2Н); 3,55-3,65 (м, 2Н); 3,65-3,75 (м, 2Н); 4,65 (с, 1,2Н); 4,75 (с, 0,8Н); 7,00 (т, 1Н); 7,15-7,25 (м, 6Н); 7,70 (д, 1Н); 10,70 (шир.с, 1Н); 11,30 (с, 1Н), МС т/ζ: 422 (МН+), 247.

6с, гидрохлорид 5-хлор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-4-оксобутан-1-ил]пиперидин-4-ил}1 Н-индола из 5-хлор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола и 4-хлор-1-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-она. Т. пл. 158-162°С.· Ή ЯМР (ДМСО-б₆): 1,85-1,95 (м, 2Н); 1,95-2,20 (м, 6Н); 2,60-2,75 (м, 4Н); 2,95-3,15 (м, 5Н); 3,55 (д, 2Н); 3,70 (т, 2Н); 7,05-7,25 (м, 6Н); 7,40 (д, 1Н); 7,75 (с, 1Н); 10,45 (шир.с, 1Н); 11,15 (с, 1Н), МС т/ζ: 436 (МН+), 303.

Пример 7.

7, 5-фтор-3-{1-[4- (3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-4-оксобутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол

Смесь 5-фтор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола (3,0 г), бутанона (200 мл) , тетрагидрофурана (200 мл), метанола (30 мл), йодида калия (11,4 г) и триэтиламина (7,6 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником, после чего добавляли раствор 4-хлор-1-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2ил)бутан-1-она (14,6 г) в бутаноне (50 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, фильтровали в горячем виде и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле (элюент:этилацетат/этанол/триэтиламин 100:5:5) с получением сырого продукта. Указанное в заголовке соединение выделяли из этилацетата в форме свободного основания в виде кристаллического соединения белого цвета (0,9 г). Т. пл. 146-148°С. ¹Н ЯМР (ДМСО-б₆): 1,55-1,70 (м, 2Н); 1,70-1,80 (м, 2Н); 1,85-1,95 (м, 2Н); 2,00 (к, 2Н); 2,30 (к, 2Н); 2,35-2,45 (м, 2Н); 2,60-2,70 (м, 1Н);

2,75 (т, 0,8Н); 2,80-3,00 (м, 3,2Н); 3,65 (т, 2Н); 4,60 (с, 1,2Н); 4,70 (с, 0,8Н); 6,85-6,95 (м, 1Н); 7,10-7,20 (м, 5Н); 7,25 (д, 1Н); 7,30-7,35 (м, 1Н); 10,85 (с, 1Н), МС т/ζ: 420 (МН+), 202.

Пример 8.

8, 5-хлор-3-{1-[4- (3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-4-оксобутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол

Смесь 5-фтор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола (3,0 г), бутанона (200 мл) и триэтиламина (8,9 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником, после чего добавляли раствор 4-хлор-1(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бутан-1-она (15,2 г) в бутаноне (80 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Полученную смесь фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент:этилацетат/этанол/триэтиламин 100:4:4) с получением сырого продукта. Указанное в заголовке соединение выделяли из ацетона в форме свободного основания в виде кристаллического соединения белого цвета (0,6 г). Т. пл. 172-175°С. ¹Н ЯМР (ДМСО-б₆): 1,55-1,65 (м, 2Н); 1,65-1,75 (м, 2Н); 1,90 (с, 2Н); 2,00 (к, 2Н); 2,30 (к, 2Н); 2,40 (к, 2Н); 2,652,80 (м, 1,8Н); 2,80-3,00 (м, 3,2Н); 3,70 (т, 2Н); 4,60 (с, 1,2Н); 4,70 (с, 0,8Н); 7,05 (д, 1Н); 7,10-7,25 (м, 5Н); 7,35 (д, 1Н); 7,55 (с, 1Н); 11,00 (с, 1Н), МС т/ζ: 436 (МН+), 202.

Пример 9.

9а, дигидрохлорид 5-фтор-3-{1-[3-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пропан-1-ил]пиперидин-4-ил}1 Н-индола

Суспензию гидрида литий-алюминия (0,94 г) в тетрагидрофуране (40 мл) перемешивали при 5°С, после чего добавляли концентрированную серную кислоту (1,2 г) в тетрагидрофуране (20 мл). Смесь перемешивали при 7°С в течение 60 мин, после чего добавляли 5-фтор-3-{1-[3-(2-оксо-3,4-дигидро-2Нхинолин-1-ил)пропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол (2,0 г) в тетрагидрофуране (60 мл). Полученную смесь перемешивали при 5°С в течение 60 мин, после чего обрабатывали стандартным образом. Остаток

- 14 006315 очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат) с получением сырого продукта в виде бесцветного масла. Указанное в заголовке соединение выделяли из тетрагидрофурана в форме соли дигидрохлорида в виде кристаллического соединения белого цвета (1,0 г). Т.пл. 230-236°С' ¹Н ЯМР (ДМСО-б₆): 1,95 (т, 2Н); 2,00-2,30 (м, 4Н); 2,75 (т, 2Н); 2,95-3,20 (м, 5Н); 3,30 (т, 2Н); 3,40 (т, 2Н); 3,55 (д, 2Н); 6,20 (шир.с, 1Н); 6,70 (шир.с, 1Н); 6,95 (м, 2Н); 7,00 (д, 1Н); 7,10 (т, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 7,30-7,40 (м, 1Н); 7,50 (д, 1Н); 10,95 (шир.с, 1Н); 11,05 (с, 1Н), ΜС т/ζ: 392 (ΜΗ+), 259.

9Ь, дигидрохлорид 5-фтор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндола из 5-фтор-3-{1-[4-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола. Т.пл. 207-212°С. Ή ЯМР (ДМСО-6₆): 1,65 (с, 2Н); 1,80-1,90 (м, 2Н); 1,95 (с, 2Н); 2,05 (д, 2Н); 2,20 (к, 2Н); 2,65-2,80 (м, 2Н); 2,95-3,25 (м, 4Н); 3,15-3,25 (м, 1Н); 3,35 (с, 4Н); 3,55 (д, 2Н); 4,65 (шир.с); 5,55-6,95 (м, 3Н); 7,00 (с, 1Н); 7,10 (с, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 7,30-7,40 (м, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 11,75 (шир.с, 1Н); 11,05 (с, 1Н), ΜС т/ζ: 406 (МН+), 274.

9с, дигидрохлорид 5-фтор-3-{1-[5-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пентан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндола из 5-фтор-3-{1-[5-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пентан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола. Т. пл. 155-158°С. Ή ЯМР (ДМСО-6₆): 1,30-1,45 (м, 2Н); 1,65 (с, 2Н); 1,75-1,80 (м, 2Н); 1,95 (с, 2Н); 2,20 (к, 2Н); 2,75 (с, 2Н); 2,95-3,10 (м, 5Н); 3,35 (с, 4Н); 3,55 (д, 2Н); 5,05 (шир.с); 6,70-7,15 (м, 4Н); 6,90 (т, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 7,30-7,40 (м, 1Н); 7,50 (д, 1Н); 10,75 (шир.с, 1Н); 11,05 (с, 1Н), ΜС т/ζ: 420 (МН+), 287.

96, дигидрохлорид 5-хлор-3-{1-[3-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндола из 5-хлор-3-{1-[3 -(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола. Т. пл. 201-204°С. Ή ЯМР (ДМСО-6₆): 1,95 (т, 2Н); 2,00-2,25 (м, 6Н); 2,75 (т, 2Н); 3,00-3,20 (м, 5Н); 3,30 (т, 2Н); 3,40 (т, 2Н); 3,55 (д, 2Н); 6,40 (шир.с); 6,65 (с, 1Н); 6,85 (с, 1Н); 6,95 (д, 1Н); 7,00-7,10 (м, 2Н); 7,20 (с, 1Н); 7,40 (д, 1Н); 7,75 (с, 1Н); 10,85 (шир.с, 1Н); 11,20 (с, 1Н), ΜС т/ζ: 408 (МН+), 275.

9е, дигидрохлорид 5-хлор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндола из 5-хлор-3-{1-[4-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола. Т.пл. 140-145°С. Ή ЯМР (ДМСО-6₆): 1,65 (с, 2Н); 1,80-1,90 (м, 2Н); 1,95 (с, 2Н); 2,00-2,25 (м, 4Н); 2,75 (с, 2Н); 2,95-3,25 (м, 5Н); 3,35 (с, 4Н); 3,55 (д, 2Н); 6,75 (шир.с, 1Н); 6,90 (шир.с, 1Н); 7,00 (с, 1Н); 7,05-7,15 (м, 2Н); 7,20 (с, 1Н); 7,40 (д, 1Н); 7,80 (с, 1Н); 10,70 (шир.с, 1Н); 11,20 (с, 1Н), МС т/ζ: 422 (МН+), 289,188.

9£, дигидрохлорид 5-хлор-3-{1-[5-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пентан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндола из 5-хлор-3-{1-[5-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пентан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола. Т.пл. 101-106°С. Ή ЯМР (ДМСО-6₆): 1,30-1,45 (м, 2Н); 1,65 (с, 2Н); 1,70-1,85 (м, 2Н); 1,95 (с, 2Н); 2,00-

2,25 (м, 4Н); 2,75 (с, 2Н); 2,95-3,25 (м, 5Н); 3,35 (с, 4Н); 3,55 (д, 2Н); 6,80 (шир.с, 1Н); 6,90-7,15 (м, 4Н); 7,20 (с, 1Н); 7,35 (д, 1Н); 7,75 (с, 1Н); 10,70 (шир.с, 1Н); 11,20 (с, 1Н), МС т/ζ: 436 (МН+), 303.

9д, дигидрохлорид 7-хлор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндола из 7-хлор-3-{1-[4-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола. Т.пл. 214-219°С. Ή ЯМР (ДМСО-6₆): 1,65 (с, 2Н); 1,80-1,90 (м, 2Н); 1,95 (с, 2Н); 2,00-2,15 (м, 2Н); 2,152,30 (м, 2Н); 2,70 (с, 2Н); 2,95-3,15 (м, 5Н); 3,35 (с, 4Н); 3,55 (д, 2Н); 6,70 (шир.с, 1Н); 6,85 (шир.с, 1Н); 6,95-7,05 (м, 2Н); 7,10 (с, 1Н); 7,15-7,25 (м, 2Н); 7,70 (д, 1Н); 10,80 (шир.с, 1Н) ; 11,30 (с, 1Н), МС т/ζ: 422 (МН+), 289,188.

911. дигидрохлорид 5-фтор-1-метил-3-{1-[3-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пропан-1-ил]пиперидин4-ил}-1Н-индола из 5-фтор-1 -метил-3-{1-[3 -(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндола. Т. пл. 202-206°С. Ή ЯМР (ДМСО-6₆): 1,85-1,95 (м, 2Н); 2,00-2,10 (м, 4Н); 2,10-2,25 (м, 2Н); 2,65-

2,75 (м, 2Н); 2,95-3,15 (м, 5Н); 3,25-3,35 (м, 2Н); 3,35-3,40 (м, 2Н); 3,55 (д, 2Н); 3,75 (с, 3Н); 6,65 (шир.с, 1Н); 6,80 (шир.с, 1Н); 6,90-7,10 (м, 3Н); 7,20 (с, 1Н); 7,35-7,45 (м, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 10,90 (шир.с, 1Н), МС т/ζ: 406 (МН+), 273.

91, оксалат 5-фтор-1 -метил-3-{1-[4-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндола из 5-фтор-1-метил-3-{1-[4-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндола. Т. пл. 123-125°С. Ή ЯМР (ДМСО-6₆): 1,50-1,60 (м, 2Н); 1,65-1,75 (м, 2Н); 1,80-1,90 (м, 2Н); 1,902,00 (м, 2Н); 2,10 (д, 2Н); 2,60-2,70 (м, 2Н); 2,95-3,10 (м, 5Н); 3,20-3,30 (м, 4Н); 3,50 (д, 2Н); 3,75 (с, 3Н); 6,45 (т, 1Н); 6,60 (д, 1Н); 6,85 (д, 1Н); 6,95-7,05 (м, 2Н); 7,20 (с, 1Н); 7,40-7,45 (м, 2Н), ΜС т/ζ: 420 (МН+), 287.

- 15 006315

9), дигидрохлорид 5-фтор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4ил}-1Н-индола из 5-фтор-3-{1-[4-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндола. Т. пл. 179-186°С. Ή ЯМР (ДМСО-б₆): 1,55-1,65 (м, 2Н); 1,75-1,90 (м, 2Н); 2,00-2,10 (м, 2Н); 2,15-

2,25 (м, 2Н); 2,95-3,25 (м, 5Н); 3,25-3,40 (м, 4Н); 3,55 (д, 2Н); 4,15-4,25 (м, 2Н); 6,55 (т, 1Н); 6,65 (д, 1Н);

6.70- 6,80 (м, 2Н); 6,90 (т, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 7,30-7,40 (м, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 10,80 (шир.с, 1Н); 11,05 (с, 1Н), МС т/ζ: 408 (МН+), 273, 190.

9к, дигидрохлорид 5-хлор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4ил}-1Н-индола из 5-хлор-3-{1-[4-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндола. Т. пл. 186-190°С. Ή ЯМР (ДМСО-б₆): 1,55-1,65 (м, 2Н); 1,70-1,85 (м, 2Н); 2,00-2,20 (м, 4Н); 2,95-

3,25 (м, 5Н); 3,25-3,40 (м, 4Н); 3,55 (д, 2Н); 4,15-4,20 (м, 2Н); 6,55 (т, 1Н); 6,65 (д, 1Н); 6,70-6,80 (м, 2Н); 7,05 (д, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 7,40 (д, 1Н); 7,75 (с, 1Н); 10,50 (шир.с, 1Н); 11,15 (с, 1Н), МС т/ζ: 424 (МН+), 289, 190.

91, дигидрохлорид 5-фтор-3-{1-[3-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пропан-1-ил]-3,6-дигидро-2Нпиридин-4-ил }-1 Н-индола из 5-фтор-3-{1-[3-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пропан-1-ил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-4ил}-1Н-индола. Т. пл. 220-223°С. Ή ЯМР (ДМСО-б₆): 1,85-2,00 (м, 2Н); 2,05-2,10 (м, 2Н); 2,70-2,80 (м, 4Н); 2,90-3,00 (м, 1Н); 3,15-3,30 (м, 2Н); 3,30-3,35 (м, 2Н); 3,40 (т, 2Н); 3,55-3,65 (м, 1Н); 3,70-3,80 (м, 1Н); 4,00 (д, 1Н); 6,10 (с, 1Н); 6,70 (шир.с, 1Н); 6,90 (шир.с, 1Н); 6,95-7,05 (м, 2Н); 7,05-7,10 (м, 1Н); 7,40-7,45 (м, 1Н); 7,55-7,65 (м, 2Н); 11,10 (шир.с, 1Н); 11,60 (с, 1Н), МС т/ζ: 390 (МН+), 203, 146.

9т, дигидрохлорид 5-фтор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]-3,6-дигидро-2Нпиридин-4-ил}-1Н-индола из 5-фтор-3-{1-[4-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4ил}-1Н-индола. Т. пл. 198-200°С Ή ЯМР (ДМСО-б₆): 1,60-1,75 (м, 2Н); 1,80-1,90 (м, 2Н); 1,95 (с, 2Н);

2.70- 2,80 (м, 4Н); 2,85-3,00 (м, 1Н); 3,15-3,30 (м, 4Н); 3,30-3,40 (м, 2Н); 3,55-3,65 (м, 1Н); 3,70-3,80 (м, 1Н); 3,95 (д, 1Н); 6,10 (с, 1Н); 6,80 (шир.с, 1Н); 6,90-7,20 (м, 3Н); 7,00 (т, 1Н); 7,40-7,45 (м, 1Н); 7,55-7,65 (м, 2Н); 10,95 (шир.с, 1Н); 11,55 (с, 1Н), МС т/ζ: 404 (МН+), 271, 217.

9п, дигидрохлорид 5-фтор-3-{1-[5-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пентан-1-ил]-3,6-дигидро-2Нпиридин-4-ил }-1 Н-индола из 5-фтор-3-{1-[5-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пентан-1-ил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4ил}-1Н-индола. Т. пл. 167-169°С. Ή ЯМР (ДМСО-б₆): 1,30-1,45 (м, 2Н); 1,70 (с, 2Н); 1,75-1,90 (м, 2Н); 2,00 (с, 2Н); 2,70-2,85 (м, 3Н); 2,85-3,00 (м, 1Н); 3,05-3,20 (м, 2Н); 3,20-3,30 (м, 1Н); 3,35 (с, 2Н); 3,55-3,65 (м, 1Н); 3,70-3,80 (м, 1Н); 3,95 (д, 1Н); 6,10 (с, 1Н); 6,80-7,25 (м, 4Н); 7,00 (т, 1Н); 7,40-7,45 (м, 1Н); 7,557,65 (м, 2Н); 11,00 (с, шир.с, 1Н); 11,60 (с, 1Н), МС т/ζ: 418 (МН+), 231, 188.

Пример 10.

10а, 4-фтор-3-{1-[3-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-3-оксопропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндол

3-[1-(4-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил)пропионовую кислоту, связанную с полимером (0,1 г, 0,08 ммоль), и сухой дихлорметан (1 мл) перемешивали в химической пробирке. Смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали в течение 2 ч 2М раствором тионилхлорида (0,4 мл, 0,8 ммоль) в дихлорметане. Смолу отфильтровывали и промывали сухим дихлорметаном (3x1 мл), ресуспендировали в дихлорметане (1 мл) и обрабатывали при комнатной температуре в течение 3 ч 3,4-дигидро-1Н-изохинолином (0,05 г, 0,4 ммоль). Смолу отфильтровывали и промывали дихлорметаном (3x1 мл), 1:1 смесью дихлорметан :триэтиламин (3x1 мл) и сухим дихлорметаном (3x1 мл). Смолу обрабатывали в течение 1 ч 1 мл смеси метоксида натрия (2 мл, 5Н раствор метоксида натрия в метаноле), метанола (50 мл) и тетрагидрофурана (50 мл). После фильтрования смолу промывали метанолом (1 мл). Объединенные фильтраты загружали в предварительно обработанную ионообменную колонку (500 мг §СX-колонка, продается компанией Апа1уИса1 ШбтитеШк, № партии 1210-2040), промывали ацетонитрилом (1 мл) и метанолом (1 мл). Продукт элюировали 4М раствором аммиака в метаноле. После выпаривания летучих растворителей сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ хроматографией с обратной фазой. Полученный раствор затем загружали в предварительно обработанную ионообменную колонку, промывали ацетонитрилом (1 мл) и метанолом (1 мл). Продукт элюировали 4М раствором аммиака в метаноле. После выпаривания летучих растворителей получали указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета (5 мг, 12 мкмоль) . ЬС^С (т/ζ) 406 (МН+), ВТ=3,61, чистота 66%.

Следующие соединения получали аналогичным способом (10Ь-10т) или с использованием 3,4дигидро-2Н-хинолина (10η-10ζ):

10Ь, 4-фтор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-4-оксобутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндол

ЬСМС (т/ζ) 420 (МН+), ВТ=3,69, чистота: 93%.

10с, 4-фтор-3-{1-[6-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-оксогексан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндол

- 16 006315

ЬС/МС (т/ζ) 448 (МН+), ΚΤ=3,81, чистота 97%.

10й, 4-хлор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-4-оксобутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндол

ЬС/МС (т/ζ) 436 (МН+), ΚΤ=3,86, чистота 97%.

10е, 4-хлор-3-{1-[5-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-5-оксопентан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндол

ЬС/МС (т/ζ) 450 (МН+), ΚΤ=3,87, чистота 81%.

10£, 4-хлор-3-{1-[6-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-оксогексан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндол

ЬС/МС (т/ζ) 464 (МН+), ΚΤ=3,97, чистота 86%.

10д, 5-фтор-3-{1-[5-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-5-оксопентан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндол

ЬС/МС (т/ζ) 434 (МН+), ΚΤ=3,67, чистота 93%.

1011. 5-фтор-3-{1-[6-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-оксогексан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндол

ЬС/МС (т/ζ) 448 (МН+), ΚΤ=3,79, чистота 89%.

101, 6-хлор-3-{1-[3-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-3-оксопропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндол

ЬС/МС (т/ζ) 422 (МН+), ΚΤ=3,80, чистота 85%.

10_), 6-хлор-3-{1-[6-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-оксогексан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндол

ЬС/МС (т/ζ) 464 (МН+), ΚΤ=3,98, чистота 87%.

10к, 7-хлор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-4-оксобутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндол

ЬС/МС (т/ζ) 436 (МН+), ΚΤ=3,85, чистота 98%.

101, 7-хлор-3-{1-[5-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-5-оксопентан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндол

ЬС/МС (т/ζ) 450 (МН+), ΚΤ=3,85, чистота 96%.

10т, 7-хлор-3-{ 1-[6-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-оксогексан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндол

ЬС/МС (т/ζ) 464 (МН+), ΚΤ=3,96, чистота 97%.

10η, 4-фтор-3-{ 1-[3-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-3 -оксопропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол

ЬС/МС (т/ζ) 406 (МН+), ΚΤ=3,67, чистота 82%.

100, 4-фтор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-4-оксобутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол

ЬС/МС (т/ζ) 420 (МН+), ΚΤ=3,78, чистота 84%.

10р, 4-хлор-3-{1-[3- (3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-3-оксопропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол

ЬС/МС (т/ζ) 422 (МН+), ΚΤ=3,85, чистота 97%.

10ц, 4-хлор-3-{ 1-[4-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-4-оксобутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол

ЬС/МС (т/ζ) 436 (МН+), ΚΤ=3,97, чистота 92%.

10г, 5-фтор-3-{ 1-[3 -(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-3 -оксопропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол

ЬС/МС (т/ζ) 406 (МН+), ΚΤ=3,63, чистота 97%.

108, 5-фтор-3-{1-[4- (3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-4-оксобутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол

ЬС/МС (т/ζ) 420 (МН+), ΚΤ=3,73, чистота 96%.

101, 5-фтор-3-{1-[5-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-5-оксопентан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол

ЬС/МС (т/ζ) 434 (МН+), ΚΤ=3,76, чистота 97%.

10и, 5-фтор-3-{1-[6-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-6-оксогексан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол

ЬС/МС (т/ζ) 448 (МН+), ΚΤ=3,88, чистота 97%.

10ν, 6-хлор-3-{ 1-[3 -(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-3 -оксопропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол

ЬС/МС (т/ζ) 422 (МН+), ΚΤ=3,88, чистота 90%.

10^, 6-хлор-3-{1-[6-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-6-оксогексан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол

ЬС/МС (т/ζ) 464 (МН+), ΚΤ=4,09, чистота 96%.

10х, 7-хлор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-4-оксобутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол

ЬС/МС (т/ζ) 436 (МН+), ΚΤ=3,91, чистота 98%.

10у, 7-хлор-3-{1-[5-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-5-оксопентан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол

ЬС/МС (т/ζ) 450 (МН+), ΚΤ=3,93, чистота 96%.

10ζ, 7-хлор-3-{1-[6-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-6-оксогексан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол

ЬС/МС (т/ζ) 464 (МН+), ΚΤ=4,05, чистота 97%.

Пример 11.

11а, диоксалат 5-фтор-3-{ 1-[4-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндола

Смесь 5-фтор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола (5,0 г), триэтиламина (6,35 мл) и тетрагидрофурана (500 мл) охлаждали до 7°С, а затем добавляли смесь янтарного ангидрида (2,5 г) в тетрагидрофуране (50

- 17 006315 мл). Смесь перемешивали при 8-10°С в течение 2 ч и растворитель удаляли в условиях вакуума. Остаток растворяли в этилацетате и органическую фазу промывали холодным 2Н водным раствором гидрохлорида и насыщенным раствором соли. Органическую фазу высушивали (Мд§0₄), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума (6,4 г). Остаток (1,5 г) и 3,4-дигидро-1Н-изохинолин (0,63 г) растворяли в смеси ацетонитрила (25 мл) и диметилформамида (10 мл) и полученную смесь охлаждали (5°С) , а затем добавляли 1,3-дициклогексилкарбодиимид (1,0 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, фильтровали и выливали в насыщенный раствор соли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом и тетрагидрофураном, а объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, высушивали (Мд§0₄) и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат) с получением твердого вещества белого цвета (1,0 г), которое затем добавляли к смеси алана в тетрагидрофуране (100 мл) при 5-10°С. Алан получали из гидрида литий-алюминия (0,55 г) и концентрированной серной кислоты (0,72 г). Смесь гасили добавлением воды (1 мл), 15% водного раствора гидроксида натрия (0,5 мл) и воды (2,5 мл) и полученную смесь высушивали (Мд§0₄), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Указанные в заголовке соединения кристаллизовали из ацетона в форме соли диоксалата (0,8 г). Т. пл. 105-111°С. ¹Н ЯМР (ДМСОб₆): 1,75 (с, 4Н); 1,85-2,05 (м, 2Н); 2,10 (д, 2Н); 2,90-3,20 (м, 9Н); 3,25 (т, 2Н); 3,50 (д, 2Н); 4,15 (с, 2Н); 6,85-6,95 (м, 1Н); 7,10-7,25 (м, 5Н); 7,30-7,45 (м, 2Н); 11,05 (с, 1Н), МС т/ζ: 406 (МН+), 273, 188.

Следующее соединение получали аналогичным способом:

11Ь, диоксалат 5-фтор-3-{1-[4-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4ил}-1Н-индола из 5-фтор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола и 6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолина. Т.пл. 98105°С. ^!Н ЯМР (ДМСО-б₆): 1,75 (с, 4Н); 1,85-2,00 (м, 2Н); 2,10 (д, 2Н); 2,90-3,15 (м, 9Н); 3,30 (с, 2Н); 3,50 (д, 2Н); 3,75 (д, 6Н); 4,10 (с, 2Н); 6,75 (с, 1Н); 6,80 (с, 1Н); 6,90-6,95 (м, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 7,30-7,45 (м, 2Н); 11,05 (с, 1Н), МС т/ζ: 466 (МН+), 273, 248.

Фармакологические исследования

Соединения по настоящему изобретению изучали с использованием хорошо известных и надежных тестов. Данные тесты были следующими:

Ингибирование связывания [³Н]УМ-09152-2 с дофаминовыми рецепторами Ό₄ человека

С помощью данного способа определяют ίη νίΐτο ингибирование связывания [³Н] УМ-09152-2 (0,06 нМ) с мембранами клонированных дофаминовых рецепторов Ό_4>2, экспрессированных в клетках СНО, лекарственными средствами. Способ, модифицированный от ΝΕΝ ЬгГе Ргойисй. 1пс., сертификат технических данных РС2533-10/96.

В табл. 1 ниже представлены результаты тестов:__________________________________________

Сое л· №	Связывание с Ό₄	Соед. №	Связывание с β₄	Соел· »	Связывание с
1а	92%	За	0, 71	10е	25%
1Ь	97%	ЗЬ	5, 0	ЮГ	17%
1с	95%	Зс	15	Юд	65%
2а	0,58	4	4,8	1011	50%
2Ь	12	91	0, 51	ΙΟί	94%
2а	0, 69	9т	17	103	70%
26	3, 0	9п	53	Юк	95%
2в	12	Юа	93%	101	82%
2£	78%	юь	81%	Ют	69%
2д	7,5	Юс	21%
2Ь	10	юа	86%

Таблица 1: Данные связывания (величины 1С₅₀ в нМ или % ингибирования связывания при 50 нМ) (ηΐ означает не испытывался)

Соединения по настоящему изобретению, как было установлено, мощно ингибируют связывание тритированного УМ-09152-2 с дофаминовыми рецепторами Ό₄.

Соединения испытывали также в функциональном исследовании, описанном Са/ί с1 а1. в ΒτίΙίδΗ ίοιίΓηαΙ оГ Р11агтасо1оду 1999, 128, 613-620. В данном тесте, как было показано, соединения являются частичными агонистами или антагонистами в отношении дофаминовых рецепторов Ό₄.

Соединения по настоящему изобретению также испытывали в следующих тестах:

Ингибирование связывания [³Н]спиперона с рецепторами ϋ₂

Соединения по настоящему изобретению и изучали на предмет аффинности в отношении дофаминового рецептора И₂ посредством определения их способности ингибировать связывание [³Н]спиперона с рецепторами И₂, способом, описанным Нуйе1 с1 а1. Г №игосйет. 1985, 44, 1615.

- 18 006315

Ингибирование связывания [³Н]спиперона с рецепторами ϋ₃

С помощью данного способа определяли ίη νίίτο ингибирование лекарственными средствами связывания [³Н]спиперона (0,3 нМ) с мембранами клонированных дофаминовых рецепторов Ό₃ человека, экспрессированных клетками СНО. Способ модифицирован по МасКеп/1е е1 а1. Еиг. ί. Р11агт.-Мо1. Рйагт. Зес. 1994, 266, 79-85.

Ингибирование захвата [³Н]серотонина в синаптосомы интактного головного мозга крысы

Соединения испытывали на предмет их ингибирующего эффекта в отношении обратного захвата 5НТ, посредством измерения их способности ингибировать поглощение [³Н]серотонина в синаптосомы интактного головного мозга крысы ίη νίίτο. Данный анализ выполняли, как описано Нуйе1 в Ркусйорйагтасо1оду 1978, 60, 13.

Ингибирование связывания [³Н]кетансерина с рецепторами 5-НТ_2А

Соединения изучали на предмет аффинности в отношении рецепторов 5-НТ_2а посредством определения их способности ингибировать связывание [³Н]кетансерина (0,50 нМ) с мембранами из головного мозга (коры) крысы ίη νίίτο. Данный способ описан Запсйех е1 а1. Эгид Эет. Ке8. 1991, 22, 239-250.

Эффективность в отношении рецепторов 5-НТ_2С по результатам флюорометрии

Соединения изучали на предмет их эффективности в отношении клеток СНО, экспрессирующих рецепторы 5-НТ_2С, с использованием анализа с помощью флюорометрического визуализирующего планшет-ридера (ЕЫРК). Данное исследование выполняли согласно инструкциям Мо1еси1аг Эе\'1се5 1пс. для их ЕЫРК Са1сшт Лккау Кй и с модификацией по Ройег е1 а1. ΒπίΜι 1оита1 о£ Рйагтасо1оду 1999, 128:13.

Было установлено, что данные соединения не обладают или обладают весьма слабой аффинностью в отношении дофаминового рецептора Э₂.

Было установлено, что многие соединения ингибируют связывание [³Н]спиперона с дофаминовым рецептором Ό₃, некоторые из соединений ингибируют обратный захват серотонина, и некоторые из соединений представляют собой лиганды рецепторов 5-НТ_2А и/или лиганды рецепторов 5-НТ_2с.

Как упоминалось выше, соединения по настоящему изобретению хорошо растворяются в воде по сравнению с родственными соединениями, описанными в \УО 98/28293. Соответственно, как ожидается, данные соединения будут иметь улучшенную биодоступность.

Таким образом, соединения по настоящему изобретению считаются пригодными для лечения положительных и отрицательных симптомов шизофрении, других психозов, тревожных расстройств, таких как генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство, депрессии, побочных эффектов, индуцированных обычными антипсихотическими агентами, мигрени, ΆΌΗΌ, а также для улучшения сна. В частности, соединения по настоящему изобретению считаются пригодными для лечения положительных и отрицательных симптомов шизофрении без вызывания экстрапирамидных побочных эффектов.

Примеры композиций

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно изготавливать обычными способами, известными специалистам.

Например, таблетки можно изготавливать смешиванием активного ингредиента с обычными вспомогательными веществами и/или разбавителями с последующим прессованием смеси на обычном оборудовании для таблетирования. Примеры вспомогательных веществ или разбавителей включают: кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, камеди и т.п. Можно использовать также любые другие вспомогательные вещества или добавки, которые обычно используют для указанных целей, такие как красители, корригенты, консерванты и т.п., при условии, что они совместимы с активными ингредиентами.

Растворы для инъекций можно изготавливать растворением активного ингредиента и возможных добавок в части растворителя для инъекций, предпочтительно, в стерильной воде, доведением раствора до желательного объема, стерилизацией раствора и розливом его в подходящие ампулы или флаконы. Можно добавлять любой подходящий дополнительный агент, который обычно используется в данной области, такой как агенты, создающие тонус, консерванты, антиоксиданты и т.п.

Типичные примеры прописей для композиций по настоящему изобретению следующие:

1) Таблетки, содержащие 5,0 мг соединения по настоящему изобретению из расчета на свободное основание:

Соединение	5,0 мг
Лактоза	60 мг
Кукурузный крахмал	30 мг
Гидроксипропилцеллюлоза	2,4 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	19,2 мг
Натрийкроскармеллоза типа А	2,4 мг
Стеарат магния	0,84 мг

- 19 006315

2) Таблетки, содержащие 0,5 мг соединения по настоящему изобретению из расчета на свободное основание:

Соединение Лактоза Кукурузный крахмал Повидон Микрокристаллическая целлюлоза Натрийкроскармеллоза типа А Стеарат магния 3) Сироп, содержащий в миллилитре:	0,5 мг 46,9 мг 23,5 мг 1,8 мг 14,4 мг 1,8 мг 0,63 мг
Соединение Сорбит Гидроксипропилцеллюлоза Глицерин Метилпарабен Пропилпарабен Этанол Корригент Сахариннатрий Вода	25 мг 500 мг 15 мг 50 мг 1 мг 0,1 мг 0,005 мл 0,05 мг 0,5 мг до 1 мл

4) Раствор для инъекций, содержащий в миллилитре:

Соединение Сорбит Уксусная кислота Сахариннатрий Вода

0,5 мг 5,1 мг 0,05 мг 0,5 мг до 1 мл

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Замещенное производное индола формулы I где (а) один из Υ¹ и Υ² представляет собой Ν, который связан с Υ⁴, а другой из Υ¹ и Υ² представляет собой СО, С8, 80 или 8О2 и Υ⁴ представляет собой СН2;

(b) один из Υ¹ и Υ² представляет собой Ν, который связан с Υ⁴, а другой из Υ¹ и Υ² представляет собой СН2 и Υ⁴ представляет собой СО, С8, 80 или 8О2; или (c) один из Υ¹ и Υ² представляет собой Ν, который связан с Υ⁴, а другой из Υ¹ и Υ² представляет собой СН2 и Υ⁴ представляет собой СН2;

Υ³ представляет собой Ζ-ΟΗ2, ί.'Η2-Ζ или СН2СН2, а Ζ представляет собой О или 8; при условии, что когда Υ¹ представляет собой Ν, Υ³ может не быть Ζ-ΟΗ2;

V представляет собой связь или группу О, 8, СО, С8, 80 или 8О₂;

η равно 0-5, т равно 0-5, а т+η равно 1-10; при условии, что когда V представляет собой О или 8, то η>2, а т>1; когда V представляет собой СО, С8, 80 или 8О₂, то η>1, а т>1;

X представляет собой С, СН или Ν; при условии, что когда X представляет собой С, пунктирная линия обозначает связь, а когда X представляет собой Ν или СН, пунктирная линия не является связью;

К¹-К⁹ независимо выбраны из водорода, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, гидроксильной группы, С1_-6-алкиламина, ди-С1_-6-алкиламина, С1_-6-алкила, С_2-6-алкенила, С_2-6-алкинила, С₁.₆алкокси, С_1-6-алкилтио, С_1-6-алкила, замещенного гидроксильной группой или тиоловой группой, С_3-8циклоалкила, С_3-8-циклоалкил-С_1-6-алкила, ацильной группы, тиоацильной группы, арильной группы, трифторметильной группы, трифторметилсульфонильной группы и С1_-6-алкилсульфонила;

К¹⁰ представляет собой водород, С1_-6-алкил, С_2-6-алкенил, С_2-6-алкинил, С1_-6-алкил, замещенный гидроксильной группой или тиоловой группой, С3-8-циклоалкил, С3-8-циклоалкил-С1-6-алкил, арильную группу, арил-С1_-6-алкил, ацильную группу, тиоацильную группу, С1_-6-алкилсульфонил, трифторметилсульфонильную или арилсульфонильную группу, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.
2. Соединение по п.1, в котором индол связан с X по позиции 3 индола.
3. Соединение по п.1 или 2, в котором один из Υ¹ и Υ² представляет собой Ν, который связан с Υ⁴, а

- 20 006315 другой из Υ¹ и Υ² представляет собой СО и Υ⁴ представляет собой СН₂.
4. Соединение по п.1 или 2, в котором один из Υ¹ и Υ² представляет собой Ν, который связан с Υ⁴, а другой из Υ¹ и Υ² представляет собой СН2 и Υ⁴ представляет собой СО.
5. Соединение по п.1 или 2, в котором Υ¹ представляет собой азот, который связан с Υ⁴, а один из Υ⁴и Υ² представляет собой СО, а другой представляет собой СН2.
6. Соединение по п.3 или 5, в котором Υ¹ представляет собой азот, который связан с Υ⁴, Υ² представляет собой СО, а Υ⁴ представляет собой СН₂.
7. Соединение по п.4 или 5, в котором Υ¹ представляет собой азот, который связан с Υ⁴, Υ² представляет собой СН2, а Υ⁴ представляет собой СО.
8. Соединение по п.1 или 2, в котором Υ² представляет собой азот, который связан с Υ⁴, а один из Υ¹и Υ⁴ представляет собой СО, а другой представляет собой СН2.
9. Соединение по п.4 или 8, в котором Υ² представляет собой атом азота, который связан с Υ⁴, Υ¹представляет собой СН2, а Υ⁴ представляет собой СО.
10. Соединение по п.3 или 8, в котором Υ² представляет собой атом азота, который связан с Υ⁴, Υ¹представляет собой СО, а Υ⁴ представляет собой СН2.
11. Соединение по п.1 или 2, в котором один из Υ¹ и Υ² представляет собой Ν, который связан с Υ⁴, а другой из Υ¹ и Υ² представляет собой СН2 и Υ⁴ представляет собой СН2.
12. Соединение по любому из пп.1-11, в котором Υ³ представляет собой СН₂СН₂ или ΟΗ₂Ζ.
13. Соединение по любому из пп.1-12, в котором X представляет собой С.
14. Соединение по любому из пп.1-12, в котором X представляет собой Ν.
15. Соединение по любому из пп.1-12, в котором X представляет собой СН.
16. Соединение по любому из пп.1-15, в котором К¹-К⁹ независимо выбраны из водорода, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, С1-6-алкиламина, ди-С1-6-алкиламина, С1-6-алкила, С3-8циклоалкила и трифторметильной группы, а К.¹⁰ представляет собой водород, С1-6-алкил или ацильную группу, и/или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.
17. Соединение по любому из пп.1-16, в котором V представляет собой связь, а η+т равно 1-6.
18. Соединение по п.17, в котором η+т равно 3-6.
19. Соединение по п.1, выбранное из

5-фтор-3-{1-[2-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)этил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 5-фтор-3-{1-[3-(1-оксо-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-ил)пропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 5-фтор-3-{1-[4-(1-оксо-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 5-фтор-3-{1-[3-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 5-фтор-3-{1-[5-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пентан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 5-хлор-3-{1-[3 -(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 5-хлор-3-{1-[4-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 5-хлор-3-{1-[5-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пентан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 7-хлор-3-{1-[4-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 5-фтор-3-{1-[4-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндола,

5-хлор-3-{1-[4-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндола,

5-фтор-3-{ 1-[3 -(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пропан-1-ил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил}1Н-индола,

5-фтор-3-{ 1-[4-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил}1Н-индола,

5-фтор-3-{1-[5-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пентан-1-ил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил}1 Н-индола,

5-фтор-3-{1-[4-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 5-фтор-1-метил-3-{1-[3-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндола,

5-фтор-1-метил-3-{1-[4-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндола,

1-(бутан-1-ил)-5-фтор-3-{1-[4-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]-3,6-дигидро-2Нпиридин-4-ил}-1Н-индола,

5-фтор-3-{1-[3-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-3-оксопропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола,

7-хлор-3-{1-[3 -(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-3 -оксопропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 5-хлор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-4-оксобутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 5-фтор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-4-оксобутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 5-хлор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-4-оксобутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 5-фтор-3-{1-[3-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 5-фтор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 5-фтор-3-{1-[5-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пентан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола,

- 21 006315

5-хлор-3-{1-[3 -(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола,

5-хлор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил] пиперидин-4-ил}-1Н-индола,

5-хлор-3-{1-[5-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пентан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 7-хлор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 5-фтор-1-метил-3-{1-[3-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 5-фтор-1-метил-3-{1-[4-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 5-фтор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 5-хлор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 5-фтор-3-{ 1-[3 -(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пропан-1-ил]3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил}-1Ниндола,

5-фтор-3-{ 1-[4-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил}-1Ниндола,

5-фтор-3-{1-[5-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пентан-1-ил]3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил}-1Ниндола,

4-фтор-3-{ 1-[3 -(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-3 -оксопропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 4-фтор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-4-оксобутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 4-фтор-3-{1-[6-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-оксогексан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 4-хлор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-4-оксобутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 4-хлор-3-{1-[5-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-5-оксопентан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола,

4- хлор-3-{1-[6-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-оксогексан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола,

5- фтор-3-{1-[5-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-5-оксопентан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола,

5- фтор-3-{1-[6-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-оксогексан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола,

6- хлор-3-{1-[3-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-3-оксопропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола,

6- хлор-3-{1-[6-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-оксогексан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола,

7- хлор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-4-оксобутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 7-хлор-3-{1-[5-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-5-оксопентан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 7-хлор-3-{1-[6-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-оксогексан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 4-фтор-3-{ 1-[3 -(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-3 -оксопропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 4-фтор-3-{ 1-[4-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-4-оксобутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 4-хлор-3-{1-[3 -(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-3 -оксопропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола,

4- хлор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-4-оксобутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола,

5- фтор-3-{1-[3-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-3-оксопропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 5-фтор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-4-оксобутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 5-фтор-3-{1-[5-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-5-оксопентан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола,

5- фтор-3-{1-[6-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-6-оксогексан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола,

6- хлор-3-{1-[3 -(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-3 -оксопропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола,

6- хлор-3-{1-[6-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-6-оксогексан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола,

7- хлор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-4-оксобутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 7-хлор-3-{1-[5-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-5-оксопентан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 7-хлор-3-{1-[6-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-6-оксогексан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 5-фтор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 5-фтор-3-{ 1-[4-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н- индола или их фармацевтически приемлемых солей.
20. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-19 в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
21. Применение соединения по любому из пп.1-19 для производства лекарственного средства, пригодного для лечения положительных и отрицательных симптомов шизофрении, других психозов, тревожных расстройств, таких как генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство, депрессии, агрессии, побочных эффектов, индуцированных обычными антипсихотическими агентами, мигрени, когнитивных расстройств, ΑΌΗΌ, а также для улучшения сна.
22. Способ лечения положительных и отрицательных симптомов шизофрении, других психозов, тревожных расстройств, таких как генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство, депрессии, агрессии, побочных эффектов, индуцированных обычными антипсихотическими агентами, мигрени, когнитивных расстройств, ΑΌΗΌ, а также улучшения сна, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-19.