EA006315B1 - Производные индола, пригодные для лечения расстройств цнс - Google Patents
Производные индола, пригодные для лечения расстройств цнс Download PDFInfo
- Publication number
- EA006315B1 EA006315B1 EA200300019A EA200300019A EA006315B1 EA 006315 B1 EA006315 B1 EA 006315B1 EA 200300019 A EA200300019 A EA 200300019A EA 200300019 A EA200300019 A EA 200300019A EA 006315 B1 EA006315 B1 EA 006315B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- dihydro
- indole
- piperidin
- quinolin
- fluoro
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к лигандам дофаминовых и серотониновых рецепторов, имеющим общую формулу (I), где один из Yи Yпредставляет собой N, который связан с Y, Yпредставляет собой Z-CH, CH-Z или СНСН, а другие значения Y, Y, Y, Y, Z, W, n, m, X, R-Rи Rпредставлены в формуле изобретения и описании. Соединения по настоящему изобретению пригодны для лечения определенных психических и неврологических расстройств, т.е. шизофрении, других психозов, тревожных расстройств, депрессии, мигрени, когнитивных расстройств, ADHD, а также для улучшения сна.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новому классу производных индола, обладающих аффинностью в отношении дофаминового рецептора Ό4. Данные соединения оказывают антагонистическое действие на дофаминовый рецептор Ό4 и, таким образом, являются пригодными для лечения определенных психических и неврологических расстройств, в частности, психозов. Некоторые из данных соединений обладают также аффинностью в отношении дофаминового рецептора Ό3, рецептора 5-НТ2а и/или рецептора, 5-НТ2с, а некоторые из данных соединений являются ингибиторами обратного захвата серотонина.
Предпосылки к созданию изобретения
Лиганды дофаминовых рецепторов Ό4, родственные соединениям по настоящему изобретению, известны из VО 98/28293. Производные индана и дигидроиндола, описанные в указанном документе, имеют общую формулу
где А представляет собой индол, а Υ представляет собой группу, завершающую индан или дигидроиндол, и другие заместители, определенные в заявке.
\УО 00/23441 описывает соединения общей формулы
где заместители К1, В2. К3, т, η и р определены в заявке.
Говорится о том, что данные соединения показывают высокую аффинность в отношении дофаминовых рецепторов Ό2, а также о том, что они являются ингибиторами обратного захвата серотонина. Заявляется о том, что данные соединения являются пригодными для лечения шизофрении и других психических расстройств.
Другие соединения, структурно родственные соединениям по настоящему изобретению, описаны в \УО 99/58525. Говорится о том, что соединения, описанные в указанном документе, являются лигандами 5-НТ2а и ингибиторами обратного захвата серотонина и имеют общую формулу
где заместители определены в заявке. Говорится о том, что данные соединения являются пригодными для лечения шизофрении. \УО 00/31074 относится к соединениям общей формулы
где X представляет собой СО или §О2, а Υ представляет собой Ν-К4 или СКК5, и заместители определены в заявке. Говорится о том, что данные соединения являются активными в отношении рецептора 5НТ2А, обладают ингибирующей активностью в отношении обратного захвата 5-НТ и усиливают высвобождение 5-НТ.
Заявки \\'О 94/18197, ЕР 329168, \\'О 93/16073, ЕР 732332, \\'О 98/37893 и \\'О 95/11680 описывают лиганды дофаминовых рецепторов Ό4, которые, подобно соединениям по настоящему изобретению, представляют собой замещенные производные тетрагидрохинолинона и тетрагидроизохинолинона. Однако данные соединения не содержат индола, как соединения по настоящему изобретению. Говорится о том, что данные соединения являются лигандами дофаминовых рецепторов Ό4, пригодными в качестве
- 1 006315 антипсихотических лекарственных средств. Заявляется также, что соединения, описанные в XVО 93/16073, обладают антагонистической активностью в отношении рецепторов 5-НТ2.
Дофаминовые рецепторы Э4 принадлежат к подсемейству дофаминовых рецепторов Э2, которое считается ответственным за антипсихотический эффект нейролептиков. Побочные эффекты нейролептических лекарственных средств, которые оказывают свое действие, прежде всего, через антагонизм в отношении рецепторов Ό2, как известно, возникают в результате антагонизма в отношении рецепторов Ό2 в стриарных областях головного мозга. Однако дофаминовые рецепторы Ό4 расположены, прежде всего, в других, а не стриарных, областях головного мозга, что наводит на мысль о том, что антагонисты дофаминового рецептора Ό4 будут лишены экстрапирамидных побочных эффектов. Это показывает антипсихотическое лекарственное средство клозапин, которое проявляет более высокую аффинность в отношении рецепторов Э4. чем Э2. и не имеет экстрапирамидных побочных эффектов (Уаи То1 е! а1. №!иге 1991, 350, 610; На61еу Ме61С1иа1 ВекеатсЬ Ве\зе\\ъ 1996, 16, 507-526 и Баииет Εχρ. Ορίη. ТЬег. Ра!еи!к 1998, 8, 383-393).
Показано, что ряд лигандов Ό4, которые, как заявлено, являются селективными антагонистами рецептора Э4 (Ь-745879 и И-101958), обладают антипсихотическим потенциалом (МаикЬасЬ е! а1. РкусЬорЬагтасо1оду 1998, 135, 194-200). Однако, недавно сообщалось, что данные соединения являются частичными агонистами рецепторов Ό4 в различных ίη уйго исследованиях эффективности (Са/ί е! а1. Вг. 1. РЬагтасо1. 1998, 124, 889-896 и Οηζί е! а1. Вг. 1. РЬагтасо1. 1999, 128, 613-620). Кроме того, было показано, что клозапин, который является эффективным антипсихотическим лекарственным средством, является скрытым антагонистом (Όηζί е! а1. Вг. 1. РЬагтасо1. 1999, 128, 613-620).
Таким образом, лиганды Ό4, которые являются частичными агонистами или антагонистами рецепторов Ό4, могут обладать благоприятным действием при психозах.
Антагонисты дофаминовых рецепторов Ό4 также могут быть пригодными для лечения когнитивных дефицитов (1еи!ксЬ е! а1. РкусЬорЬаттасо1оду 1999, 142, 78-84).
Кроме того, были опубликованы данные, свидетельствующие о генетической связи между первично невнимательным подтипом ΑΌΗΌ и полиморфизмом тандемных дупликаций в гене, кодирующем дофаминовый рецептор Э4 (МсСгаскеи е! а1. Мо1. РкусЫа!. 2000, 5, 531-536). Это ясно указывает на связь между дофаминовым рецептором Ό4 и ΑΌΗΌ, и лиганды, действующий на указанный рецептор, могут быть пригодными для лечения данного конкретного расстройства.
Дофаминовые рецепторы Ό3 также принадлежат к подсемейству дофаминовых рецепторов Ό2, и они расположены, преимущественно, в лимбических областях головного мозга (Зоко1оГГ е! а1. №!иге 1990, 347, 146-151), таких как иис1еик асситЬеик, где блокада дофаминовых рецепторов связана с антипсихотической активностью ^111иет 1и!. Сйшса1 РкусЬорЬаттасо1оду 1997, 12, 297-308). Кроме того, сообщалось о повышении уровня рецепторов Ό3 в лимбической части головного мозга людей, страдающих шизофренией (СигеуюЬ е! а1. АгсЬ. Оеи. РкусЫа!ту 1997, 54, 225-32). Следовательно, антагонисты рецепторов Ό3 потенциально могут использоваться для эффективной антипсихотической терапии без экстрапирамидных побочных эффектов, присущих классическим антипсихотическим лекарственным средствам, которые оказывают свое действие, прежде всего, за счет блокады рецепторов Э2 (8ЬаГет е! а1. РкусЬорЬагтасо1оду 1998, 135, 1-16 и 5>сЬ\\шЮ е! а1. Втат ВекеатсЬ Веу1е\\ъ 2000, 31, 277-287.
Кроме того, блокада рецепторов Ό3 вызывает легкую стимуляцию префронтальной коры головного мозга (МегсЬаи! е! а1. СегеЬга1 Сойех 1996, 6, 561-570), что может быть благоприятным против отрицательных симптомов и когнитивных дефицитов, связанных с шизофренией. Помимо этого, антагонисты рецепторов Ό3 могут реверсировать индуцированный антагонистом Э2 ЕР8 (М111аи е! а1. Еиг. 1. РЬагтасо1. 1997, 321, В7-В9), и не вызывают изменений уровня пролактина (ВеауШ е! а1. 1. РЬагтасо1. Ехр. ТЬег. 2000, 294, 1154-1165). Следовательно, антагонистические в отношении Ό3 свойства антипсихотического лекарственного средства могут снижать отрицательные симптомы и когнитивные дефициты и приводить к улучшению профиля побочных эффектов в точки зрения ЕР8 и гормональных изменений.
Считается также, что агонисты дофаминовых рецепторов Ό3 пригодны для лечения шизофрении (^И51о\\· е! а1. Сштеи! РЬагтасеийса1 Эе^ди 1997, 3, 391-404).
Известны различные эффекты, связанные с соединениями, которые являются лигандами различных подтипов серотониновых рецепторов. Что касается рецептора 5-НТ2А, которые прежде называли рецептором 5-НТ2, сообщалось о следующих эффектах, например:
Антидепрессивный эффект и улучшение качества сна (Меей е! а1. Эгид Эеу. Век. 1989, 18, 119), уменьшение отрицательных симптомов шизофрении и экстрапирамидных побочных эффектов, вызванных лечением классическими нейролептиками, у пациентов, страдающих шизофренией (Се16егк ВгШкЬ 1. РкусЫайу 1989, 155 (кирр1. 50), 33). Кроме того, селективные антагонисты 5-НТ2А могли бы быть эффективными для профилактики и лечения мигрени (Зспр Верой; М1дгаше - Сштеи! !геи6к 1и гекеагсЬ аиб !геа!теи!; Р1В РиЬЬсайоик Ь!б., май 1991) и для лечения тревожных состояний (Со1рай е! а1. РкусЬорЬагтасо1оду 1985, 86, 303-305 и Реггедаагб е! а1. Сштеи! Ортюи т ТЬегареийс Ра!еи!к 1993, 1, 101-128).
В некоторых клинических исследованиях подтипу рецепторов 5-НТ2 приписывают роль в агрессивном поведении. Кроме того, атипичные нейролептики, являющиеся антагонистами серотониновыхдофаминовых рецепторов, обладают антагонистическим в отношении рецепторов 5-НТ2 действием, по
- 2 006315 мимо их свойств блокировать дофаминовые рецепторы, и, как сообщается, обладают свойствами лечить агрессивное поведение (Соппог е! а1. Ехр. Θρίη. Ткет. Ра1еп18 1998, 8(4), 350-351). В последнее время также накоплены данные, свидетельствующие в пользу селективных антагонистов 5-НТ2А как лекарственных средств, способных лечить положительные симптомы психоза (Ъеузеп е! а1. Сиггеп! РкаттасеШ1са1 Ое81дп 1997, 3, 367-390 и Сайззоп СиггеШ Оршюп ш СРЫ8 1пуе811да1юпа1 Огидз 2000, 2(1), 22-24).
Соединения, которые являются ингибиторами обратного захвата 5-НТ, хорошо известны как антидепрессанты.
Лиганды 5-НТ2с, как было установлено, усиливают действие ингибиторов обратного захвата 5-НТ в экспериментах с микродиализом и на экспериментальных животных, а соединения, имеющие ингибирующее обратный захват 5-НТ действие, в сочетании с аффинностью в отношении рецептора 5-НТ2с, могут, следовательно, быть особенно пригодными для лечения депрессии и других расстройств, поддающихся лечению ингибиторами обратного захвата серотонина (РСТ заявка № РСТ/ЭК00/00671).
Соответственно, лиганды дофаминовых рецепторов Ό4 представляют собой потенциальные лекарственные средства для лечения шизофрении и других психозов, а соединения с комбинированными эффектами в отношении транспортера 5-НТ могут иметь дополнительные преимущества с точки зрения улучшенного действия на депрессивные и отрицательные симптомы у пациентов, страдающих шизофренией. Соединения с комбинированным действием на дофаминовый рецептор Ό4 и рецептор 5-НТ2а могут иметь дополнительные преимущества с точки зрения улучшенного действия на положительные и отрицательные симптомы шизофрении, и дополнительные преимущества с точки зрения действия на депрессивные и тревожные симптомы. Кроме того, антагонистические в отношении дофаминовых рецепторов Ό3 свойства антипсихотического лекарственного средства могут редуцировать отрицательные симптомы и когнитивные дефициты шизофрении и вызывать улучшение профиля побочных эффектов.
Краткое описание существа изобретения
Целью настоящего изобретения является получение соединений, которые являются частичными агонистами или антагонистами дофаминового рецептора Ό4, и подобных соединений с комбинированными эффектами в отношении дофаминового рецептора Ό4, рецептора Ό3, рецептора 5-НТ2А, рецептора 5-НТ2с и/или транспортера 5-НТ.
Еще одной целью настоящего изобретения является создание соединений с указанными свойствами, которые имеют улучшенную растворимость по сравнению с известными ранее соединениямипрототипами.
Соответственно, настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы I
где (a) один из Υ1 и Υ2 представляет собой Ν, который связан с Υ4, а другой из Υ1 и Υ2 представляет собой СО, С8, 8О или 8О2, и Υ4 представляет собой СН2;
(b) один из Υ1 и Υ2 представляет собой Ν, который связан с Υ4, а другой из Υ1 и Υ2 представляет собой СН2, и Υ4 представляет собой СО, С8, 8О или 8О2; или (c) один из Υ1 и Υ2 представляет собой Ν, который связан с Υ4, а другой из Υ1 и Υ2 представляет собой СН2, и Υ4 представляет собой СН2;
Υ3 представляет собой Ζ-ί.Ή;. ί.Ή;-Ζ или СН2СН2, а Ζ представляет собой О или 8; при условии, что, когда Υ1 представляет собой Ν, Υ3 может не быть Ζ-СЩ;
представляет собой связь или группу О, 8, СО, С8, 8О или 8О2;
п равно 0-5, т равно 0-5, а т+Ν равно 1-10; при условии, что когда представляет собой О или 8, то п>2, а т>1; когда представляет собой СО, С8, 8О или 8О2, то п>1, а т>1;
X представляет собой С, СН или Ν; при условии, что, когда X представляет собой С, пунктирная линия обозначает связь, а когда X представляет собой Ν или СН, пунктирная линия не является связью;
КЗ-К9 независимо выбраны из водорода, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, гидроксильной группы, С1-6-алкиламина, ди-С1-6-алкиламина, С1-6-алкила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила, С1-6алкокси, С1-6-алкилтио, С1-6-алкила, замещенного гидроксильной группой или тиоловой группой, С3-8циклоалкила, С3-8-циклоалкил-С1-6-алкила, ацильной группы, тиоацильной группы, арильной группы, трифторметильной группы, трифторметилсульфонильной группы и С1-6-алкилсульфонила;
К10 представляет собой водород, С1-6-алкил, С2-6-алкенил, С2-6-алкинил, С1-6-алкил, замещенный гидроксильной группой или тиоловой группой, С3-8-циклоалкил, С3-8-циклоалкил-С1-6-алкил, арильную
- 3 006315 группу, арил-С1_6-алкил, ацильную группу, тиоацильную группу, С1.6-алкилсульфонил, трифторметилсульфонильную или арилсульфонильную группу, или к его фармацевтически приемлемым кислотноаддитивным солям.
В первом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения индол связан с X по 3 позиции индола.
Во втором варианте осуществления настоящего изобретения один из Υ1 и Υ2 представляет собой Ν, который связан с Υ4, а другой из Υ1 и Υ2 представляет собой СО, и Υ4 представляет собой СН2.
В третьем варианте осуществления настоящего изобретения один из Υ1 и Υ2 представляет собой Ν, который связан с Υ4, а другой из Υ1 и Υ2 представляет собой СН2, и Υ4 представляет собой СО.
В четвертом варианте осуществления настоящего изобретения Υ1 представляет собой азот, который связан с Υ4, а один из Υ4 и Υ2 представляет собой СО, а другой представляет собой СН2.
В пятом варианте осуществления настоящего изобретения Υ1 представляет собой азот, который связан с Υ4, Υ2 представляет собой СО, а Υ4 представляет собой СН2.
В шестом варианте осуществления настоящего изобретения Υ1 представляет собой азот, который связан с Υ4, Υ2 представляет собой СН2, а Υ4 представляет собой СО.
В седьмом варианте осуществления настоящего изобретения Υ2 представляет собой азот, который связан с Υ4, а один из Υ1 и Υ4 представляет собой СО, а другой представляет собой СН2.
В восьмом варианте осуществления настоящего изобретения Υ2 представляет собой азот, который связан с Υ4, Υ1 представляет собой СН2, а Υ4 представляет собой СО.
В девятом варианте осуществления настоящего изобретения Υ2 представляет собой азот, который связан с Υ4, Υ1 представляет собой СО, а Υ4 представляет собой СН2.
В десятом варианте осуществления настоящего изобретения один из Υ1 и Υ2 представляет собой Ν, который связан с Υ4, а другой из Υ1 и Υ2 представляет собой СН2, и Υ4 представляет собой СН2. Указанные соединения, предпочтительно, находятся в форме их фармацевтически приемлемых двойных солей.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения Υ3 представляет собой СН2СН2 или ΟΗ2Ζ.
В еще одних вариантах осуществления настоящего изобретения X представляет собой С, X представляет собой N или X представляет собой СН.
Заместители ΚΖ-Κ9, в частности, выбраны из водорода, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, С1-6-алкиламина, ди-С1-6-алкиламина, С1-6-алкила, С3-8-циклоалкила и трифторметильной группы, а Κ10 представляет собой водород, С1-6-алкил или ацильную группу, и/или V представляет собой связь, а η+т равно от 1 до 6, в частности, от 3 до 6.
Соединения по настоящему изобретению являются частичными агонистами или антагонистами дофаминового рецептора Ό4. Многие соединения обладают комбинированным действием на дофаминовый рецептор Ό4 и дофаминовый рецептор Ό3, рецептор 5-НТ2А, рецептор 5-НТ2с и/или действием, ингибирующим обратный захват 5-НТ.
Соответственно, соединения по настоящему изобретению считаются пригодными для лечения положительных и отрицательных симптомов шизофрении, других психозов, тревожных расстройств, таких как генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство, депрессии, агрессии, побочных эффектов, индуцированных обычными антипсихотическими агентами, мигрени, когнитивных расстройств, ΆΌΗΌ, а также для улучшения сна.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей по меньшей мере одно соединение формулы I, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в терапевтически эффективном количестве и в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I, как определено выше, или его кислотно-аддитивной соли для производства фармацевтического препарата для лечения упомянутых выше расстройств.
Подробное описание изобретения
Соединения общей формулы I могут существовать в виде оптических изомеров, и указанные оптические изомеры также входят в объем настоящего изобретения.
Термин С1-6-алкилотносится к разветвленной или неразветвленной алкильной группе, имеющей от одного до шести атомов углерода, такой как метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2метил-2-пропил, 2-метил-1-пропил, пентил и гексил.
Подобно этому, С2-6-алкенил или С2-6-алкинил, соответственно, обозначают указанные группы, имеющие от двух до шести атомов углерода, включающие одну двойную связь и тройную связь, соответственно, такие как этенил, пропенил, бутенил, этинил, пропинил и бутинил.
Термины С1-6-алкокси, С1-6-алкилтио, С1-6-алкилсульфонил, С1-6-алкиламин, С1-6-алкилкарбонил и т.п. обозначают указанные группы, в которых алкильная группа представляет собой С1-6-алкил, как определено выше.
Термин С3-8-циклоалкил обозначает моноциклический или бициклический карбоцикл, имеющий от
- 4 006315 трех до восьми С-атомов, такой как циклопропил, циклопентил, циклогексил и т.п.
Термин арил относится к карбоциклической ароматической группе, такой как фенил, нафтил, в частности, фенил, включая фенил, замещенный метилом, или нафтил.
Галоген означает фтор, хлор, бром или йод. Используемый в настоящем документе термин ацил относится к формильной, С1-6-алкилкарбонильной, арилкарбонильной, арил-С1-6-алкилкарбонильной, С3-8циклоалкилкарбонильной или С3-8-циклоалкил-С1-б-алкилкарбонильной группе, а термин тиоацил относится к соответствующей ацильной группе, в которой карбонильная группа заменена на тиокарбонильную группу.
Кислотно-аддитивные соли соединений по настоящему изобретению представляют собой фармацевтически приемлемые соли, образованные с нетоксичными кислотами. Примерами указанных органических солей являются соли с малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, янтарной, щавелевой, бис-метиленсалициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, молочной, яблочной, миндальной, циннамовой, цитраконовой, аспаргиновой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, п-аминобензойной, глутаминовой, бензолсульфоновой и теофиллинуксусной кислотами, а также с 8-галогентеофиллинами, например, 8бромтеофиллином. Примерами указанных неорганических солей являются соли с хлористо-водородной, бромисто-водородной, серной, сульфамовой, фосфорной и азотной кислотами.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению или композиции, которые изготовлены в соответствии с настоящим изобретением, можно вводить любым удобным путем, например перорально, в форме таблеток, капсул, порошков, сиропов и т.п., или парентерально, в форме растворов для инъекций. Для изготовления указанных композиций можно использовать хорошо известные специалистам способы и любые фармацевтически приемлемые носители, разбавители, наполнители или другие вспомогательные вещества, которые обычно используются в данной области.
Соединения по настоящему изобретению удобно вводить в виде дозированной лекарственной формы, содержащей указанные соединения в количестве приблизительно от 0,01 до 100 мг.
Суммарная суточная доза обычно находится в пределах приблизительно от 0,05 до 500 мг, и наиболее предпочтительно приблизительно от 0,1 до 50 мг активного соединения по настоящему изобретению.
Соединения по настоящему изобретению можно получить следующим образом:
1) Алкилированием пиперазина, пиперидина или тетрагидропиридина формулы II алкилирующим производным формулы III я*
(Л) ОЮ где Κ,'-Κ.10. X, Υ1, Υ2, Υ3, Υ4, η, т и пунктирная линия определены выше, а Ь представляет собой удаляемую группу, такую как галоген, мезилат или тозилат;
2) Восстановительным алкилированием амина формулы II реагентом формулы IV
где КЗ-К10, X, Υ1, Υ2, Υ3, Υ4, η, т и пунктирная линия определены выше, а Е представляет собой альдегид или группу активированной карбоновой кислоты;
3) Алкилированием соединения формулы V алкилирующим производным формулы VI
- 5 006315
где К'-К10, X, Υ3, V. η, т и пунктирная линия определены выше, один из Υ5 и Υ6 представляет собой ΝΗ или Ν-, а другой из Υ5 и Υ6 представляет собой СО, С8, 80, 8О2 или СН2, а Ь представляет собой удаляе мую группу, такую как галоген, мезилат или тозилат; или
4) Восстановлением двойной связи в тетрагидропиридинильном кольце в производных следующей формулы VII
где КЗ-К10, Υ1, Υ2, Υ3, Υ4, V, η и т определены выше;
5) Восстановлением амида карбонила в соединении формулы VIII
где КЗ-К10, Υ1, Υ2, Υ3, Υ4, η, т, V и пунктирная линия определены выше
6) Восстановлением амидной группы соединений формулы IX
где КЗ-К10, X, Υ1, Υ2, Υ3, η, т, V и пунктирная линия определены выше;
7) Восстановительным алкилированием производного формулы να ацилирующим производным формулы X:
- 6 006315
1103 78 где В-В , X, Υ , V. η, т и пунктирная линия определены выше, один из Υ и Υ представляет собой ΝΗ, а другой из Υ7 и Υ8 представляет собой СН2, а Е представляет собой альдегид или группу активированной карбоновой кислоты;
8) Ацилированием амина формулы Уа реагентом формулы X
1103 78 где В-В , X, Υ , V, η, т и пунктирная линия определены выше, один из Υ и Υ представляет собой ΝΗ, а другой из Υ7 и Υ8 представляет собой СН2, а Е представляет собой альдегид или группу активированной карбоновой кислоты;
9) Расщеплением полимерной связи производного формулы XI
где В1-В9, Υ1, Υ2, Υ3, X, V, т и η определены выше, а В'ОН представляет собой гидроксиэтил- или гидроксиметилполистирол, смолу \Уапд или аналогичные полиэтиленгликоль-полистироловые смолы; после чего соединение формулы I выделяют в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
Алкилирование согласно способу 1) и 3) удобно осуществлять в инертном органическом растворителе, таком как спирт или кетон с подходящей температурой кипения, предпочтительно, в присутствии органического или неорганического основания (карбоната калия, диизопропилэтиламина или триэтиламина) при температуре кипения с обратным холодильником. Альтернативно, алкилирование можно осуществлять при фиксированной температуре, которая отличается от температуры кипения, в одном из упомянутых выше растворителей или в диметилформамиде (ΌΜΕ), диметилсульфоксиде (ΌΜ8Ο) или Νметилпирролидин-2-оне (ΝΜΡ), предпочтительно, в присутствии основания.
Синтез аминов формулы (II), 3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индолов и 3-(3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)1Н-индолов описан в литературе (см., например, ЕР-А1-465398). Алкилирующие реагенты формулы (III) известны из литературы (см. ОЧиго е! а1. I. Меб. Сйет. 2000, 43, 177-189 и ЕР-В 1-512525) или их можно получить способами, очевидными для специалиста-химика (см., например, Κο\ν;·ι151<ί е! а1. 1. Не1егосус11с Сйет. 2000, 37, 187-189, Мокго5/ е! а1. Ркати-Ше 1997, 52, 423-428 и Μίκζίαΐ е! а1. Меб. Сйет. Век. 1992,
- 7 006315
2, 82-87). Алкилирующие реагенты формулы (VI) можно получить способами, очевидными для специалиста-химика, а амины формулы (V) имеются в продаже или описаны в литературе.
Восстановительное алкилирование согласно способам 2) и 7) осуществляют с помощью обычных способов, описанных в литературе. Реакцию можно осуществлять в две стадии, например, сопряжением производных формулы ПАа и реагента формулы ΐν/Χ с помощью обычных способов, через хлорид карбоновой кислоты, или с использованием сопрягающих реагентов, таких как дициклогексилкарбодиимид, после чего следует восстановление полученного амида гидридом литий-алюминия или аланом. Реакцию можно осуществлять с помощью обычной процедуры, в одном сосуде. Карбоновые кислоты или альдегиды формулы ΐν/Χ можно получить способами, очевидными для специалиста-химика.
Алкилирование согласно способу 3) можно удобно осуществлять, как описано выше, или взаимодействием аниона азота V с VI. Анион азота V можно получить в инертном органическом растворителе, например, в диметилформамиде (ΌΜΡ), диметилсульфоксиде (ΌΜ8Ο) или Ы-метилпирролидин-2-оне (ΝΜΡ), с использованием сильного основания, например, ΝαΗ, перед алкилированием.
Восстановление двойной связи согласно способу 4) обычно осуществляют каталитическим гидрированием под низким давлением (<3 атм.) в аппарате Парра или с использованием восстанавливающих агентов, таких как диборан или гидроборные производные, получаемые ίη δίΐιι из ΝαΒΗ4 в трифторуксусной кислоте в инертных растворителях, таких как тетрагидрофуран (ТИР), диоксан или диэтиловый эфир. Исходные материалы формулы (VII) можно получить способами 1), 3), 7) и 8).
Восстановление амидных групп согласно способам 5) и 6) наиболее удобно осуществлять с гидридом литий-алюминия или аланом в инертном органическом растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран (ТНР) или диэтиловый эфир, при температуре от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником. Исходные материалы формулы (VIII) можно получить способами 2) и 3) в то время, как исходные материалы формулы (IX) можно получить способами 1), 7) и 8).
Взаимодействие согласно способу 8) удобно осуществлять с использованием взаимодействующих реагентов, таких как, например, дициклогексилкарбодиимид.
Производные структуры (XI) получают посредством следующей последовательности твердофазного синтеза, представленной на схеме 1, ниже. Первый строительный блок (XII), полученный способами, очевидными для специалиста-химика, обычно присоединяют к смоле (этил-4-нитрофенилкарбонат, связанный с полистиролом), с использованием основания, например,
Ν,Ν-диметиламинопиридина и Ν,Ν-диизопропилэтиламина, при повышенной температуре (например, 50-100°С) в апротонном растворителе (например, ΌΜΡ или ΌΜ8Ο), с получением (XIII). После снятия защиты с аминогруппы трифторуксусной кислотой (смола XIV), посредством алкилирования вводят второй диверсифицирующий строительный блок. Алкилирование осуществляют при повышенной температуре (50-100°С) в апротонном растворителе, таком как ΌΜΡ, ацетон или ацетонитрил, в результате чего получают смолу (XV). После снятия защиты с эфира карбоновой кислоты трифторуксусной кислотой (смола XVI), посредством стандартной последовательности амидобразующих реакций, например превращением карбоновой кислоты в соответствующий хлорид кислоты с использованием тионилхлорида при низкой температуре в дихлорметане, ацетонитриле или ΌΜΡ, с последующим действием амином, вводят третий диверсифицирующий строительный блок формулы (V;). Конечный продукт отщепляют от смолы с использованием разбавленного метоксида натрия в смеси метанол/тетрагидрофуран при комнатной температуре.
Схема 1
- 8 006315
Экспериментальный раздел
Температуру плавления определяли на аппарате ВисЫ В-540 и не корректировали. Масс-спектры получали с помощью системы ОнаИго М8-М8 от компании УС Вю!есй, Е18оп8 1п8!гитеп!8. Аналитические данные ЙС-М8 получали с помощью инструмента РЕ 8с1ех АР1 150ЕХ, оборудованном источником 1оп8ргау и ЬС-системой 81итабхи ЕС-8А/8ЬС-10А. Условия ЬС (50x4,6 мм ΥМС ОЭ8-А с размером частиц 5 мкм) представляли собой линейное градиентное элюирование смесью вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (90:10:0,05) до смеси вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (10:90:0,03) за 7 мин со скоростью 2 мл/мин. Чистоту определяли по интеграции У/Ф следа. (254 нм) . Время задержки К выражали в минутах. Препаративное ЬС-М8-разделение осуществляли с помощью того же инструмента. Условия ЬС (50x20 мм ΥМС ОЭ8-А с размером частиц 5 мкм) представляли собой линейное градиентное элюирование смесью вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (80:20:0,05) до смеси вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (5:95:0,03) за 7 мин со скоростью 22,7 мл/мин. Сбор фракций осуществляли с помощью М8-детектирования с разделением потоком.
Спектры 1Н ЯМР фиксировали на 250,13 МГц с использованием Вгикег АС 250 или на 500,13 МГц с использованием Вгикег ΌΡΧ 500. В качестве растворителей использовали дейтерированный хлороформ (99,8% Ό) или диметилсульфоксид (99,9% Ό). В качестве внутреннего стандарта использовали ТМ8. Химические сдвиги выражали в миллионных долях. Следующие аббревиатуры использовали для множества сигналов ЯМР: 8 = синглет, б = дублет, ΐ = триплет, с.| = квартет, с|х = квинтет, й = гептет, бб = двойной дублет, 6ΐ = двойной триплет, бс.| = двойной квартет, ίί = триплет триплетов, т = мультиплет, й = широкий. Сигналы ЯМР, соответствующие протонам кислот, до некоторой степени опускали. Содержание воды в кристаллических соединениях определяли титрованием по Карлу Фишеру. Для колоночной хроматографии использовали силикагель типа К1е8е1де1 60, меш 40-60. Для ионообменной хроматографии использовали следующий материал: 8СХ-колонки (1 г) от компании Уапап Меда Вопб Е1и!®, Сйготраск кат. № 220776. Перед использованием 8СХ-колонки предварительно обрабатывали 10% раствором уксусной кислоты в метаноле (3 мл).
Примеры
Получение промежуточных соединений
А. Алкилирующие реагенты
1-(2-хлорэтил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он
Суспензию гидрида натрия (3,0 г, 60% в минеральном масле) и диметилформамида (100 мл) держали при 15-18°С, после чего добавляли раствор 3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она (10,0 г) в диметилформамиде (150 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин, после чего добавляли раствор 2-хлорэтилацетата (10,0 г) в диметилформамиде (50 мл) при температуре 20°С. Полученную смесь нагревали до 80°С в течение 24 ч, охлаждали и выливали на лед. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли, высушивали (Мд8О4) и концентрировали в условиях вакуума. Сырой продукт очищали флэшхроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гептан 1:1) с получением сырого 1-(2-ацетоксиэтил)3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она (10,2 г). Смесь сырого 1-(2-ацетоксиэтил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она, метанолята натрия (2,5 мл, 30% в метаноле) и метанола (250 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гептан 1:1) с получением соответствующего спирта в виде кристаллического соединения красного цвета (4,9 г). Данный спирт растворяли в тетрагидрофуране (100 мл), после чего добавляли триэтиламин (8,2 мл). Полученную смесь охлаждали до 5-6°С, после чего добавляли раствор хлорида метансульфоновой кислоты (2 мл) в тетрагидрофуране (25 мл). Смесь фильтровали и выпаривали досуха в условиях вакуума. Остаток растворяли в диметилформамиде (50 мл), после чего добавляли хлорид лития (4,9 г) и полученную смесь нагревали до 70°С в течение 5 мин. Смесь выливали в насыщенный раствор соли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали (Мд8О4) фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гептан 1:1) с получением продукта в виде масла красного цвета (2,9 г).
1-(3 -бромпролан-1 -ил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он
Суспензию гидрида натрия (6,8 г, 60% в минеральном масле) и диметилформамида (200 мл) держали при 20-25°С, после чего добавляли раствор 3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она (25,0 г) в диметилформамиде (180 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, после чего добавляли раствор 1,3-дибромпропана (172 г) в диметилформамиде (150 мл) при температуре 2035°С. Полученную смесь перемешивали при 30°С в течение 20 мин и концентрировали в условиях вакуума. Остаток выливали на лед и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли, высушивали (Мд8О4) и концентрировали в условиях вакуума. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гептан 1:1) с получением продукта в виде масла желтого цвета (27 г).
- 9 006315
Следующие соединения получали аналогичным способом:
1-(4-бромбутан-1 -ил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он из 3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она и 1,4-дибромбутана;
1- (5-бромпентан-1 -ил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он из 3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она и 1,5-дибромпентана;
4-(4-бромбутан-1 -ил)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он из 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-она и 1,4-дибромбутана;
2- (3 -гидроксипропан-1 -ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он из 3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она и 3-бромпропанола;
2- (4-бромбутан-1 -ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он из 3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-она и 1,4-дибромбутана
1-(3 -бромпропан-1 -ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он.
Соединение 2-(3-гидроксипропан-1-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он растворяли в тетрагидрофуране (100 мл), после чего добавляли триэтиламин (5,2 мл).
Полученную смесь охлаждали до 6-11°С, после чего добавляли раствор хлорида метансульфоновой кислоты (1,4 мл) в тетрагидрофуране (25 мл) . Смесь перемешивали при 5°С в течение 10 мин, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток растворяли в ацетоне (250 мл), после чего добавляли бромид лития (6,5 г) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь выливали в насыщенный раствор соли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивали (МдЗО4), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гептан 1:2) с получением продукта в виде масла желтого цвета (2,7 г).
3- хлор-1 -(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)пропан-1-он
Раствор 3-хлорпропаноилхлорида (10,5 г) в тетрагидрофуране (400 мл) охлаждали до 6°С, после чего добавляли раствор 3,4-дигидро-1Н-изохинолина (10,0 г). Полученную смесь перемешивали при 10°С в течение 30 мин, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток подвергали стандартной водной обработке, после чего очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гептан 1:1) с получением продукта в виде бесцветного масла (10 г).
Следующие соединения получали аналогичным способом:
3- бром-1 -(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)пропан-1-он из 3,4-дигидро-1Н-изохинолина и 3-бромпропаноилхлорида;
4- хлор-1 -(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бутан-1-он из 3,4-дигидро-1Н-изохинолина и 4-хлорбутаноилхлорида;
4-хлор-1 -(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-он из 3,4-дигидро-2Н-хинолина и 4-хлорбутаноилхлорида
Получение промежуточных соединений на твердой основе
Получение 4-нитрофенилоксикарбонилоксиэтилполистирола л колбу с круглым дном загружали гидроксиэтилполистиролом (62,9 г, 83 ммоль, продается компанией Карр Ро1утеге, кат. № НА 1 400 00), Ν-метилморфолином (20 мл, 183 ммоль) и сухим дихлорметаном (900 мл). Суспензию охлаждали на бане со льдом и в течение 5 мин добавляли 4нитрофенилхлорформиат, растворенный в сухом дихлорметане (400 мл) . Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смолу отфильтровывали и промывали сухим дихлорметаном (5x200 мл). Смолу высушивали в условиях вакуума (20°С, 72 ч) с получением указанной в заголовке смолы (79,6 г).
Получение 7-хлор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола, связанного с полимером
100 мл колбу с круглым дном загружали 4-нитрофенилоксикарбонилоксиэтилполистиролом (4,0 г, 4,3 ммоль), 7-хлор-3-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)-1Н-индолом (2,7 г, 8,1 ммоль), диизопропилэтиламином (3,5 мл, 20,2 ммоль), 4-диметиламинопиридином (0,5 г, 4 ммоль) и сухим диметилформамидом (50 мл). Смесь перемешивали при 90°С в течение 72 ч. После охлаждения до комнатной температуры смолу отфильтровывали и промывали сухим диметилформамидом (3x25 мл), сухим ацетонитрилом (3x25 мл) и сухим дихлорметаном (3x25 мл). Смолу переносили в 250 мл стеклянный цилиндр с фриттой и тройным переходником на дне. На смолу затем действовали в течение 20 мин 60 мл 1:1 смеси дихлорметана и трифторуксусной кислоты, содержащей анизол (2% мас./мас.) и метионин (0,2% мас./мас.), с использованием потока азота для перемешивания смолы (предупреждение: выделение диоксида углерода). Смолу отфильтровывали и промывали сухим дихлорметаном (25 мл), 1:1 смесью дихлорметан:триэтиламин (3x25 мл) и сухим дихлорметаном (3x25 мл). Смолу высушивали в условиях вакуума (20°С, 20 ч) с получением указанной в заголовке смолы (3,8 г).
Следующие соединения, связанные с полимером, получали аналогичным способом:
4-хлор-3 -(пиперидин-4-ил)-1Н-индол;
4- фтор-3 -(пиперидин-4-ил)-1Н-индол;
5- хлор-3 -(пиперидин-4-ил)-1Н-индол;
5-фтор-3 -(пиперидин-4-ил)-1Н-индол;
- 10 006315
6-хлор-3 -(пиперидин-4-ил)-1Н-индол.
Получение 3-[4-(7-хлор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пропионовой кислоты, связанной с полимером мл колбу с круглым дном загружали 7-хлор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индолом, связанным с полимером (1,0 г, 0,98 ммоль), триэтиламином (80,2 мл), трет-бутил-3-бромпропионатом и сухим ацетонитрилом (5 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смолу отфильтровывали и промывали сухим ацетонитрилом (3х10 мл) и сухим дихлорметаном (3x10 мл). Смолу обрабатывали в течение 20 мин 8 мл 1:1 смеси дихлорметана и трифторуксусной кислоты, содержащей анизол (2% мас./мас.) и метионин (0,2% мас./мас.) (предупреждение: выделение диоксида углерода). Смолу отфильтровывали и промывали сухим дихлорметаном (10 мл), 1:1 смесью дихлорметан:триэтиламин (3x10 мл) и сухим дихлорметаном (3х10 мл). Смолу высушивали в условиях вакуума (20°С, 20 ч) с получением указанной в заголовке смолы (1,0 г).
Следующие соединения, связанные с полимером, получали аналогичным способом:
3- [4-(4-хлор-1Н-индол-3 -ил)пиперидин-1-ил] пропионовая кислота
3-[4-(4-фтор-1Н-индол-3 -ил)пиперидин-1-ил]пропионовая кислота
3-[4-(5 -фтор-1Н-индол-3 -ил)пиперидин-1-ил]пропионовая кислота
3- [4-(6-хлор-1Н-индол-3 -ил)пиперидин-1-ил] пропионовая кислота
4- [4-(4-хлор-1Н-индол-3 -ил)пиперидин-1-ил] масляная кислота
4-[4-(4-фтор-1Н-индол-3 -ил)пиперидин-1-ил]масляная кислота
4-[4-(5 -хлор-1Н-индол-3 -ил)пиперидин-1-ил] масляная кислота
4-[4-(5-фтор-1Н-индол-3 -ил)пиперидин-1-ил]масляная кислота
4- [4-(7-хлор-1Н-индол-3 -ил)пиперидин-1-ил] масляная кислота
5- [4-(4-хлор-1Н-индол-3 -ил)пиперидин-1-ил] пентановая кислота
5-[4-(5 -фтор-1Н-индол-3 -ил)пиперидин-1-ил]пентановая кислота
5- [4-(7-хлор-1Н-индол-3 -ил)пиперидин-1-ил] пентановая кислота
6- [4-(4-фтор-1Н-индол-3 -ил)пиперидин-1-ил]гексановая кислота
6-[4-(4-хлор-1Н-индол-3 -ил)пиперидин-1-ил] гексановая кислота
6-[4-(5-фтор-1Н-индол-3 -ил)пиперидин-1-ил]гексановая кислота
6-[4-(6-хлор-1Н-индол-3 -ил)пиперидин-1-ил] гексановая кислота
6-[4-(7-хлор-1Н-индол-3 -ил)пиперидин-1-ил] гексановая кислота
Получение соединений по настоящему изобретению
Пример 1. 1а, гидрохлорид 5-фтор-3-{1-[2-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)этил]пиперидин-4ил}-1Н-индола
Смесь 5-фтор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола (0,3 г), 1-(2-хлорэтил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она (0,41 г) и триэтиламина (0,75 г) в диметилформамиде (5 мл) и бутаноне (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Смесь концентрировали в условиях вакуума, а остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/этанол/триэтиламин 90:10:5) с получением сырого продукта, который выделяли из ацетона в форме соли гидрохлорида в виде кристаллического соединения белого цвета (0,04 г). Ή ЯМР (ДМСО-46): 2,00-2,25 (м, 4Н); 2,60 (т, 2Н); 2,90 (т, 2Н); 2,95-3,10 (м, 1Н); 3,10-3,30 (м, 4Н); 3,70 (д, 2Н); 4,35 (т, 2Н); 6,90 (т, 1Н); 7,05 (т, 1Н); 7,15-7,40 (м, 5Н); 7,50 (д, 1Н); 10,95 (шир.с, 1Н); 11,05 (с, 1Н), МС т/ζ: 392 (МН+), 174.
Следующие соединения получали аналогичным способом:
lb, оксалат 5-фтор-3-{1-[3-(1-оксо-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-ил)пропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндола из 5-фтор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола и 1-(3-бромпропан-1-ил)-3,4-дигидроизохинолин1(2Н)она.
Ή ЯМР (ДМСО-а6): 1,90-2,15 (м, 6Н); 2,95-3,15 (м, 7Н); 3,55-3,60 (м, 6Н); 6,90 (т, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 7,30 (д, 1Н); 7,30-7,40 (м, 4Н); 7,45-7,50 (м, 1Н); 7,90 (д, 1Н); 11,05 (с, 1Н), МС т/ζ: 406 (МН+), 188.
lc, гидрохлорид 5-фтор-3-{1-[4-(1-оксо-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}1 Н-индола из 5-фтор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола и 2-(4-бромбутан-1-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)она. Ή ЯМР (ДМСО-а6): 1,55-1,70 (м, 2Н); 1,70-1,85 (м, 2Н); 2,05 (д, 2Н); 2,10-2,25 (м, 2Н); 2,90-3,15 (7Н); 3,40-3,65 (м, 6Н); 6,90 (т, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 7,30 (д, 1Н); 7,30-7,40 (м, 2Н); 7,40-7,55 (м, 2Н); 7,90 (д, 1Н);
10,75 (шир.с, 1Н); 11,05 (с, 1Н), МС т/ζ: 420 (МН+).
Пример 2.
2а, гидрохлорид 5-фтор-3-{1-[3-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пропан-1-ил]пиперидин-4ил}-1Н-индола
Смесь 5-фтор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола (5,0 г), 1-(3-бромпропан-1-ил)-3,4-дигидрохинолин2(1Н)-она (7,7 г) и карбоната калия (7,0 г) в диметилформамиде (40 мл) нагревали до 100°С в течение 2,5 ч. Смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат, затем этилацетат/этанол 90:10) с получением продукта в виде масла оранжевого цвета (9,1 г). Указанное в заголовке соединение (1,8 г свободного основания) выделяли в форме соли гидрохлорида из тетрагидрофурана в виде кристаллического соединения
- 11 006315 белого цвета (1,5 г). Т. пл. 210-212°С. Ή ЯМР (ДМСО-бе): 2,00-2,20 (м, 6Н); 2,60 (т, 2Н); 2,90 (т, 2Н); 2,95-3,10 (м, 3Н); 3,10-3,20 (м, 2Н); 3,55 (д, 2Н); 3,95 (т, 2Н); 6,90 (т, 1Н); 7,05 (т, 1Н); 7,15-7,30 (м, 4Н); 7,30-7,40 (м, 1Н); 7,50 (д, 1Н); 10,55 (шир.с, 1Н); 11,05 (с, 1Н), МС т/ζ: 406 (МН+).
Следующие соединения получали аналогичным способом:
2Ь, гидрохлорид 5-фтор-3-{1-[5-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пентан-1-ил]пиперидин-4ил}-1Н-индола из 5-фтор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола и 1-(5-бромпентан-1-ил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она. Т. пл. 199-200°С. '11 ЯМР (ДМСО-б6): 1,30-1,40 (м, 2Н); 1,55-1,60 (м, 2Н); 1,70-1,80 (м, 2Н); 2,05-2,15 (м, 4Н); 2,55 (т, 2Н); 2,85 (т, 2Н); 2,95-3,10 (м, 5Н); 3,55 (д, 2Н); 3,90 (т, 2Н); 6,90 (т, 1Н); 7,00 (т, 1Н); 7,15 (д, 1Н); 7,20-7,30 (м, 3Н); 7,30-7,35 (м, 1Н); 7,50 (д, 1Н); 12,20 (шир.с, 1Н); 11,05 (с, 1Н) , МС т/ζ: 434 (МН+).
2с, гидрохлорид 5-хлор-3-{1-[3-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пропан-1-ил]пиперидин-4ил}-1Н-индола из 5-хлор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола и 1-(3-бромпропан-1-ил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она. Т. пл. 142-146°С. Ή ЯМР (ДМСО-б6): 1,95-2,15 (м, 6Н); 2,60 (т, 2Н); 2,90 (т, 2Н); 2,95-3,15 (3Н); 3,15-3,20 (м, 2Н); 3,55 (д, 2Н); 3,95 (т, 2Н); 7,00-7,10 (м, 2Н); 7,20-7,30 (м, 4Н); 7,35 (д, 1Н); 7,75 (с, 1Н), 11,30 (шир.с, 1Н); 11,15 (с, 1Н), МС т/ζ: 422 (МН+), 188.
26, гидрохлорид 5-хлор-3-{1-[4-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}1 Н-индола из 5-хлор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола и 1-(4-бромбутан-1-ил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она. Т. пл. 229-231°С '11 ЯМР (ДМСО-б6): 1,55-1,65 (м, 2Н); 1,70-1,80 (м, 2Н); 2,00-2,15 (м, 4Н); 2,55 (т, 2Н); 2,85 (т, 2Н); 2,95-3,15 (м, 5Н); 2,55 (д, 2Н); 3,95 (т, 2Н); 7,00 (т, 1Н); 7,05 (д, 1Н); 7,15 (д, 1Н); 7,20-7,30 (м, 3Н); 7,40 (д, 1Н); 7,75 (с, 1Н); 10,05 (шир.с, 1Н); 11,10 (с, 1Н), МС т/ζ: 436 (МН+).
2е, гидрохлорид 5-хлор-3-{1-[5-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пентан-1-ил]пиперидин-4ил}-1Н-индола из 5-хлор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола и 1-(5-бромпентан-1-ил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она. Т. пл. 206-209°С. '11 ЯМР (ДМСО-б6): 1,30-1,40 (м, 2Н); 1,55-1,65 (м, 2Н); 1,70-1,80 (м, 2Н); 2,00-2,15 (м, 4Н); 2,55 (т, 2Н); 2,85 (т, 2Н); 2,95-3,10 (м, 4Н); 3,10-3,25 (м, 1Н); 3,55 (д, 2Н); 3,90 (т, 2Н); 7,00 (т, 1Н); 7,05 (д, 1Н); 7,15 (д, 1Н); 7,20-7,30 (м, 3Н); 7,40 (д, 1Н); 7,75 (с, 1Н); 11,20 (шир.с, 1Н); 11,15 (с, 1Н), МС т/ζ: 450 (МН+), 299.
21, гидрохлорид 7-хлор-3-{1-[4-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}1 Н-индола из 7-хлор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола и 1-(4-бромбутан-1-ил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она. Т. пл. 253-254°С. Ή ЯМР (ДМСО-б6); 1,55-1,65 (м, 2Н); 1,75-1,85 (м, 2Н); 2,05-2,25 (м, 4Н); 2,55 (т, 2Н); 2,90 (т, 2Н); 2,95-3,15 (м, 5Н); 3,55 (д, 2Н); 3,95 (т, 2Н); 6,95-7,05 (м, 2Н); 7,15-7,30 (м, 5Н); 7,70 (д, 1Н); 10,60 (шир.с, 1Н); 11,30 (с, 1Н), МС т/ζ: 436 (МН+), 289.
2д, гидрохлорид 5-фтор-3-{1-[4-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола из 5-фтор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола и 4-(4-бромбутан-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин3(4Н)-она. Т. пл. 83-92°С. '11 ЯМР (ДМСО-бе): 1,60-1,70 (м, 2Н); 1,75-1,85 (м, 2Н); 2,00-2,20 (м, 4Н); 2,953,15 (м, 5Н); 3,55 (д, 2Н); 3,95 (т, 2Н); 4,65 (с, 2Н); 6,90 (т, 1Н); 7,00-7,05 (м, 2Н); 7,05-7,15 (м, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 7,25 (д, 1Н); 7,30-7,40 (м, 1Н); 7,50 (д, 1Н); 10,45 (шир.с, 1Н); 11,05 (с, 1Н), МС т/ζ: 422 (МН+), 273.
26, гидрохлорид 5-хлор-3-{1-[4-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола из 5-хлор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола и 4-(4-бромбутан-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин3(4Н)-она. Т. пл. 222-224°С. Ή ЯМР (ДМСО-бе): 1,60-1,7,0 (м, 2Н); 1,75-1,85 (м, 2Н); 2,05-2,15 (м, 4Н); 3,00-3,15 (м, 5Н); 3,55 (д, 2Н); 3,95 (т, 2Н); 4,65 (с, 2Н); 7,00-7,10 (м, 4Н); 7,20 (с, 1Н); 7,25 (д, 1Н); 7,40 (д, 1Н); 7,75 (с, 1Н); 10,30 (шир.с, 1Н); 11,15 (с, 1Н), МС т/ζ: 438 (МН+), 291, 204.
Пример 3.
3а, оксалат 5-фтор-3-{1-[3-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пропан-1-ил]-3,6-дигидро-2Нпиридин-4-ил }-1Н-индола
Смесь 5-фтор-3-(3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-1Н-индола (3,0 г) и карбоната калия (6,2 г) в бутаноне (250 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником, после чего добавляли 1-(3бромпропан-1-ил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он (5,0 г) в бутаноне (50 мл). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума (7,7 г). Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/триэтиламин 100:5) с получением сырого продукта, который кристаллизовали из смеси тетрагидрофуран/этилацетат. Указанное в заголовке соединение выделяли в форме соли оксалата в виде кристаллического соединения желтоватого цвета (1,7 г). Т. пл. 203-206°С. Ή ЯМР (ДМСО-б6): 1,95-2,05 (м, 2Н); 2,55 (т, 2Н); 2,75 (с, 2Н); 2,85 (т, 2Н); 3,15 (т, 2Н); 3,35 (с, 2Н); 3,80 (с, 2Н); 3,95 (т, 2Н); 6,05 (с, 1Н); 6,95-7,05 (м, 2Н); 7,15-7,30 (м, 3Н); 7,35-7,45 (м, 1Н); 7,50-7,60 (м, 2Н); 11,50 (с, 1Н), МС т/ζ: 404 (МН+), 218.
- 12 006315
Следующие соединения получали аналогичным способом:
3Ь, гидрохлорид 5-фтор-3-{1-[4-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]-3,6-дигидро-2Нпиридин-4-ил }-1 Н-индола из 5-фтор-3-(3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-1Н-индола и 1-(4-бромбутан-1-ил)-3,4-дигидрохинолин2(1Н)-она. Т. пл. 124-125°С. '11 ЯМР (ДМСО-й6): 1,55-1,65 (м, 2Н); 1,80 (к, 2Н); 2,55 (т, 2Н); 2,75 (д, 1Н); 2,852,95 (м, 3Н); 3,15-3,30 (м, 3Н); 3,55-3,65 (м, 1Н); 3,75 (д, 1Н); 3,90-4,00 (м, 3Н); 6,10 (с, 1Н); 6,95-7,05 (м, 2Н); 7,15 (д, 1Н); 7,20-7,30 (м, 2Н); 7,40-7,45 (м, 1Н); 7,55-7,65 (м, 2Н); 10,70 (шир.с, 1Н); 11,50 (с, 1Н), МС т/ζ: 418 (МН+), 231.
3с, оксалат 5-фтор-3-{1-[5-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пентан-1-ил]-3,6-дигидро-2Нпиридин-4-ил }-1 Н-индола из 5-фтор-3-(3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-1Н-индола и 1-(5-бромпентан-1-ил)-3,4-дигидрохинолин2(1Н)-она. Т. пл. 205-207°С. '11 ЯМР (ДМСО-йе): 1,35 (т, 2Н); 1,55 (т, 2Н); 1,75 (т, 2Н); 2,55 (т, 2Н); 2,75 (с, 2Н); 2,85 (т, 2Н); 3,10 (т, 2Н); 3,35 (с, 2Н); 3,80 (с, 2Н); 3,90 (т, 2Н); 6,10 (с, 1Н); 6,95-7,05 (м, 2Н); 7,15 (д, 1Н); 7,20-7,30 (м, 2Н) ; 7,40-7,45 (м, 1Н); 7,55-7,60 (м, 2Н); 11,50 (с, 1Н), МС т/ζ: 432 (МН+), 245.
Пример 4.
4, гидрохлорид 5-фтор-3-{1-[4-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}1 Н-индола
Смесь 5-фтор-3-{1-[4-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин4-ил}-1Н-индола (3,5 г), этанола (100 мл), уксусной кислоты (100 мл) и оксида платины (0,4 г) встряхивали при 3 атм в течение 16 ч. Смесь фильтровали, выпаривали в условиях вакуума приблизительно до 100 мл, затем выливали на лед и добавляли водный раствор аммиака до основной рН. Водную фазу экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли, высушивали (Мд§О4) и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/триэтиламин 100:4) с получением сырого продукта (2,0 г). Указанное в заголовке соединение выделяли из этилацетата в форме соли гидрохлорида в виде кристаллического соединения белого цвета (2,0 г). Т. пл. 212-213°С. '11 ЯМР (ДМСО-й6): 1,55-1,65 (м, 2Н); 1,75-1,85 (м, 2Н); 2,00-2,20 (м, 4Н); 2,55 (т, 2Н); 2,85 (т, 2Н); 2,95-3,15 (м, 5Н); 3,55 (д, 2Н); 3,95 (т, 2Н); 6,90 (т, 1Н); 7,00 (т, 1Н); 7,15-7,30 (м, 4Н); 7,30-7,40 (м, 1Н); 7,50 (д, 1Н); 10,55 (шир.с, 1Н); 11,05 (с, 1Н), МС т/ζ: 420 (МН+), 273, 202.
Пример 5.
5а, оксалат 5-фтор-1 -метил-3-{1-[3 -(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пропан-1-ил]пиперидин4-ил}-1Н-индола
Суспензию гидрида натрия (0,5 г, 60% в минеральном масле) и диметилформамида (60 мл) держали при 22-24°С, после чего добавляли раствор 5-фтор-3-{1-[3-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пропан1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола (4,9 г) в диметилформамиде (50 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 25 мин, после чего добавляли раствор метилйодида (2,0 г) в диметилформамиде (15 мл) при температуре 22-27°С. Полученную смесь перемешивали при 22°С в течение 1 ч и выливали на лед. Водную фазу экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли, высушивали (Мд§О4) и концентрировали в условиях вакуума. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гептан/триэтиламин 50:50:5) с получением продукта в виде масла оранжевого цвета (2,4 г). Указанное в заголовке соединение выделяли из ацетона в форме соли оксалата в виде кристаллического соединения белого цвета (0,6 г). Т. пл. 188-189°С. '11 ЯМР (ДМСО-й6): 1,85-2,05 (м, 4Н); 2,10 (д, 2Н); 2,55 (т, 2Н); 2,90 (т, 2Н); 2,95-3,05 (м, 3Н); 3,10 (т, 2Н); 3,50 (д, 2Н); 3,75 (с, 3Н); 3,95 (т, 2Н); 6,95-7,05 (м, 2Н); 7,15-7,30 (м, 4Н); 7,35-7,45 (м, 2Н), МС т/ζ: 420 (МН+), 188.
Следующие соединения получали аналогичным способом:
5Ь, гидрохлорид 5-фтор-1-метил-3-{ 1-[4-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4ил}-1Н-индола из 5-фтор-3-{1-[4-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола и метилйодида. Т. пл. 177-179°С. '11 ЯМР (ДМСО-й6): 1,55-1,65 (м, 2Н); 1,75-1,85 (м, 2Н); 2,00-2,15 (м, 4Н); 2,55 (т, 2Н); 2,90 (т, 2Н); 2,95-3,15 (м, 5Н); 3,55 (д, 2Н); 3,75 (с, 3Н); 3,95 (т, 2Н); 6,95-7,05 (м, 2Н); 7,15 (д, 1Н); 7,20-7,30 (м, 3Н); 7,35-7,45 (м, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 11,40 (шир.с, 1Н), МС т/ζ: 434 (МН+).
5с, оксалат 1-(бутан-1-ил)-5-фтор-3-{1-[4-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]-3,6дигидро-2Н-пиридин-4-ил}-1Н-индола из 5-фтор—3-{1-[4-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4ил}-1Н-индола и бутилбромида. Т. пл. 152-154°С. '11 ЯМР (ДМСО-й6): 0,90 (т, 3Н); 1,20-1,30 (м, 2Н); 1,55-1,65 (м, 2Н); 1,65-1,80 (м, 4Н); 2,55 (т, 2Н); 2,75 (с, 2Н); 2,85 (т, 2Н); 3,10 (т, 2Н); 3,35 (с, 2Н); 3,80 (с, 2Н); 3,95 (т, 2Н); 4,15 (т, 2Н); 6,10 (с, 1Н); 6,95-7,05 (м, 2Н); 7,15 (д, 1Н); 7,20-7,30 (м, 2Н); 7,50-7,55 (м, 1); 7,55-7,70 (м, 2Н), МС т/ζ: 474 (МН+), 231.
- 13 006315
Пример 6.
6а, оксалат 5-фтор-3-{1-[3-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-3-оксопропан-1-ил]пиперидин-4-ил}1 Н-индола
Смесь 5-фтор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола (3,0 г), бутанона (200 мл), тетрагидрофурана (100 мл) , метанола (50 мл) и триэтиламина (2,4 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником, после чего добавляли раствор 3-хлор-1-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)пропан-1-она (3,5 г) в бутаноне (60 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 ч, после чего добавляли дополнительное количество 3-хлор-1-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)пропан-1-она (2,0 г) и триэтиламина (1,6 мл) в тетрагидрофуране (50 мл). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение еще 12 ч. Смесь охлаждали, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/этанол/триэтиламин 100:4:4) с получением сырого продукта. Указанное в заголовке соединение выделяли из ацетона в форме соли оксалата в виде кристаллического соединения белого цвета (0,75 г). Т. пл. 206-209°С. 1Н ЯМР (ДМСО-б6): 1,95 (к, 2Н); 2,05-2,15 (м, 2Н); 2,80 (т, 0,8Н); 2,90 (т, 1,2Н); 2,90-3,10 (м, 5Н); 3,30 (т, 2Н); 3,55 (д, 2Н); 3,70 (т, 2Н); 4,65 (с, 1,20Н); 4,70 (с, 0,8Н); 6,85-6,95 (м, 1Н); 7,15-7,25 (м, 5Н); 7,30-7,40 (м, 1Н); 7,40 (д, 1Н); 11,05 (с, 1Н), МС т/ζ: 406 (МН+), 231.
Следующие соединения получали аналогичным способом:
6Ь, гидрохлорид 1-хлор-3-{1-[3- (3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-3-оксопропан-1-ил]пиперидин4-ил}-1Н-индола из 7-хлор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола и 3-бром-1-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)пропан-1она. Ή ЯМР (ДМСО-б6): 2,05-2,25 (м, 4Н); 2,80 (т, 0,8Н); 2,95 (т, 1,2Н); 3,00-3,20 (м, 5Н); 3,30-3,45 (м, 2Н); 3,55-3,65 (м, 2Н); 3,65-3,75 (м, 2Н); 4,65 (с, 1,2Н); 4,75 (с, 0,8Н); 7,00 (т, 1Н); 7,15-7,25 (м, 6Н); 7,70 (д, 1Н); 10,70 (шир.с, 1Н); 11,30 (с, 1Н), МС т/ζ: 422 (МН+), 247.
6с, гидрохлорид 5-хлор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-4-оксобутан-1-ил]пиперидин-4-ил}1 Н-индола из 5-хлор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола и 4-хлор-1-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-она. Т. пл. 158-162°С.· Ή ЯМР (ДМСО-б6): 1,85-1,95 (м, 2Н); 1,95-2,20 (м, 6Н); 2,60-2,75 (м, 4Н); 2,95-3,15 (м, 5Н); 3,55 (д, 2Н); 3,70 (т, 2Н); 7,05-7,25 (м, 6Н); 7,40 (д, 1Н); 7,75 (с, 1Н); 10,45 (шир.с, 1Н); 11,15 (с, 1Н), МС т/ζ: 436 (МН+), 303.
Пример 7.
7, 5-фтор-3-{1-[4- (3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-4-оксобутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол
Смесь 5-фтор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола (3,0 г), бутанона (200 мл) , тетрагидрофурана (200 мл), метанола (30 мл), йодида калия (11,4 г) и триэтиламина (7,6 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником, после чего добавляли раствор 4-хлор-1-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2ил)бутан-1-она (14,6 г) в бутаноне (50 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, фильтровали в горячем виде и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле (элюент:этилацетат/этанол/триэтиламин 100:5:5) с получением сырого продукта. Указанное в заголовке соединение выделяли из этилацетата в форме свободного основания в виде кристаллического соединения белого цвета (0,9 г). Т. пл. 146-148°С. 1Н ЯМР (ДМСО-б6): 1,55-1,70 (м, 2Н); 1,70-1,80 (м, 2Н); 1,85-1,95 (м, 2Н); 2,00 (к, 2Н); 2,30 (к, 2Н); 2,35-2,45 (м, 2Н); 2,60-2,70 (м, 1Н);
2,75 (т, 0,8Н); 2,80-3,00 (м, 3,2Н); 3,65 (т, 2Н); 4,60 (с, 1,2Н); 4,70 (с, 0,8Н); 6,85-6,95 (м, 1Н); 7,10-7,20 (м, 5Н); 7,25 (д, 1Н); 7,30-7,35 (м, 1Н); 10,85 (с, 1Н), МС т/ζ: 420 (МН+), 202.
Пример 8.
8, 5-хлор-3-{1-[4- (3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-4-оксобутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол
Смесь 5-фтор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола (3,0 г), бутанона (200 мл) и триэтиламина (8,9 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником, после чего добавляли раствор 4-хлор-1(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бутан-1-она (15,2 г) в бутаноне (80 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Полученную смесь фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент:этилацетат/этанол/триэтиламин 100:4:4) с получением сырого продукта. Указанное в заголовке соединение выделяли из ацетона в форме свободного основания в виде кристаллического соединения белого цвета (0,6 г). Т. пл. 172-175°С. 1Н ЯМР (ДМСО-б6): 1,55-1,65 (м, 2Н); 1,65-1,75 (м, 2Н); 1,90 (с, 2Н); 2,00 (к, 2Н); 2,30 (к, 2Н); 2,40 (к, 2Н); 2,652,80 (м, 1,8Н); 2,80-3,00 (м, 3,2Н); 3,70 (т, 2Н); 4,60 (с, 1,2Н); 4,70 (с, 0,8Н); 7,05 (д, 1Н); 7,10-7,25 (м, 5Н); 7,35 (д, 1Н); 7,55 (с, 1Н); 11,00 (с, 1Н), МС т/ζ: 436 (МН+), 202.
Пример 9.
9а, дигидрохлорид 5-фтор-3-{1-[3-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пропан-1-ил]пиперидин-4-ил}1 Н-индола
Суспензию гидрида литий-алюминия (0,94 г) в тетрагидрофуране (40 мл) перемешивали при 5°С, после чего добавляли концентрированную серную кислоту (1,2 г) в тетрагидрофуране (20 мл). Смесь перемешивали при 7°С в течение 60 мин, после чего добавляли 5-фтор-3-{1-[3-(2-оксо-3,4-дигидро-2Нхинолин-1-ил)пропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол (2,0 г) в тетрагидрофуране (60 мл). Полученную смесь перемешивали при 5°С в течение 60 мин, после чего обрабатывали стандартным образом. Остаток
- 14 006315 очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат) с получением сырого продукта в виде бесцветного масла. Указанное в заголовке соединение выделяли из тетрагидрофурана в форме соли дигидрохлорида в виде кристаллического соединения белого цвета (1,0 г). Т.пл. 230-236°С' 1Н ЯМР (ДМСО-б6): 1,95 (т, 2Н); 2,00-2,30 (м, 4Н); 2,75 (т, 2Н); 2,95-3,20 (м, 5Н); 3,30 (т, 2Н); 3,40 (т, 2Н); 3,55 (д, 2Н); 6,20 (шир.с, 1Н); 6,70 (шир.с, 1Н); 6,95 (м, 2Н); 7,00 (д, 1Н); 7,10 (т, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 7,30-7,40 (м, 1Н); 7,50 (д, 1Н); 10,95 (шир.с, 1Н); 11,05 (с, 1Н), ΜС т/ζ: 392 (ΜΗ+), 259.
Следующие соединения получали аналогичным способом:
9Ь, дигидрохлорид 5-фтор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндола из 5-фтор-3-{1-[4-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола. Т.пл. 207-212°С. Ή ЯМР (ДМСО-66): 1,65 (с, 2Н); 1,80-1,90 (м, 2Н); 1,95 (с, 2Н); 2,05 (д, 2Н); 2,20 (к, 2Н); 2,65-2,80 (м, 2Н); 2,95-3,25 (м, 4Н); 3,15-3,25 (м, 1Н); 3,35 (с, 4Н); 3,55 (д, 2Н); 4,65 (шир.с); 5,55-6,95 (м, 3Н); 7,00 (с, 1Н); 7,10 (с, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 7,30-7,40 (м, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 11,75 (шир.с, 1Н); 11,05 (с, 1Н), ΜС т/ζ: 406 (МН+), 274.
9с, дигидрохлорид 5-фтор-3-{1-[5-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пентан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндола из 5-фтор-3-{1-[5-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пентан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола. Т. пл. 155-158°С. Ή ЯМР (ДМСО-66): 1,30-1,45 (м, 2Н); 1,65 (с, 2Н); 1,75-1,80 (м, 2Н); 1,95 (с, 2Н); 2,20 (к, 2Н); 2,75 (с, 2Н); 2,95-3,10 (м, 5Н); 3,35 (с, 4Н); 3,55 (д, 2Н); 5,05 (шир.с); 6,70-7,15 (м, 4Н); 6,90 (т, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 7,30-7,40 (м, 1Н); 7,50 (д, 1Н); 10,75 (шир.с, 1Н); 11,05 (с, 1Н), ΜС т/ζ: 420 (МН+), 287.
96, дигидрохлорид 5-хлор-3-{1-[3-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндола из 5-хлор-3-{1-[3 -(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола. Т. пл. 201-204°С. Ή ЯМР (ДМСО-66): 1,95 (т, 2Н); 2,00-2,25 (м, 6Н); 2,75 (т, 2Н); 3,00-3,20 (м, 5Н); 3,30 (т, 2Н); 3,40 (т, 2Н); 3,55 (д, 2Н); 6,40 (шир.с); 6,65 (с, 1Н); 6,85 (с, 1Н); 6,95 (д, 1Н); 7,00-7,10 (м, 2Н); 7,20 (с, 1Н); 7,40 (д, 1Н); 7,75 (с, 1Н); 10,85 (шир.с, 1Н); 11,20 (с, 1Н), ΜС т/ζ: 408 (МН+), 275.
9е, дигидрохлорид 5-хлор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндола из 5-хлор-3-{1-[4-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола. Т.пл. 140-145°С. Ή ЯМР (ДМСО-66): 1,65 (с, 2Н); 1,80-1,90 (м, 2Н); 1,95 (с, 2Н); 2,00-2,25 (м, 4Н); 2,75 (с, 2Н); 2,95-3,25 (м, 5Н); 3,35 (с, 4Н); 3,55 (д, 2Н); 6,75 (шир.с, 1Н); 6,90 (шир.с, 1Н); 7,00 (с, 1Н); 7,05-7,15 (м, 2Н); 7,20 (с, 1Н); 7,40 (д, 1Н); 7,80 (с, 1Н); 10,70 (шир.с, 1Н); 11,20 (с, 1Н), МС т/ζ: 422 (МН+), 289,188.
9£, дигидрохлорид 5-хлор-3-{1-[5-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пентан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндола из 5-хлор-3-{1-[5-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пентан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола. Т.пл. 101-106°С. Ή ЯМР (ДМСО-66): 1,30-1,45 (м, 2Н); 1,65 (с, 2Н); 1,70-1,85 (м, 2Н); 1,95 (с, 2Н); 2,00-
2,25 (м, 4Н); 2,75 (с, 2Н); 2,95-3,25 (м, 5Н); 3,35 (с, 4Н); 3,55 (д, 2Н); 6,80 (шир.с, 1Н); 6,90-7,15 (м, 4Н); 7,20 (с, 1Н); 7,35 (д, 1Н); 7,75 (с, 1Н); 10,70 (шир.с, 1Н); 11,20 (с, 1Н), МС т/ζ: 436 (МН+), 303.
9д, дигидрохлорид 7-хлор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндола из 7-хлор-3-{1-[4-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола. Т.пл. 214-219°С. Ή ЯМР (ДМСО-66): 1,65 (с, 2Н); 1,80-1,90 (м, 2Н); 1,95 (с, 2Н); 2,00-2,15 (м, 2Н); 2,152,30 (м, 2Н); 2,70 (с, 2Н); 2,95-3,15 (м, 5Н); 3,35 (с, 4Н); 3,55 (д, 2Н); 6,70 (шир.с, 1Н); 6,85 (шир.с, 1Н); 6,95-7,05 (м, 2Н); 7,10 (с, 1Н); 7,15-7,25 (м, 2Н); 7,70 (д, 1Н); 10,80 (шир.с, 1Н) ; 11,30 (с, 1Н), МС т/ζ: 422 (МН+), 289,188.
911. дигидрохлорид 5-фтор-1-метил-3-{1-[3-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пропан-1-ил]пиперидин4-ил}-1Н-индола из 5-фтор-1 -метил-3-{1-[3 -(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндола. Т. пл. 202-206°С. Ή ЯМР (ДМСО-66): 1,85-1,95 (м, 2Н); 2,00-2,10 (м, 4Н); 2,10-2,25 (м, 2Н); 2,65-
2,75 (м, 2Н); 2,95-3,15 (м, 5Н); 3,25-3,35 (м, 2Н); 3,35-3,40 (м, 2Н); 3,55 (д, 2Н); 3,75 (с, 3Н); 6,65 (шир.с, 1Н); 6,80 (шир.с, 1Н); 6,90-7,10 (м, 3Н); 7,20 (с, 1Н); 7,35-7,45 (м, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 10,90 (шир.с, 1Н), МС т/ζ: 406 (МН+), 273.
91, оксалат 5-фтор-1 -метил-3-{1-[4-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндола из 5-фтор-1-метил-3-{1-[4-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндола. Т. пл. 123-125°С. Ή ЯМР (ДМСО-66): 1,50-1,60 (м, 2Н); 1,65-1,75 (м, 2Н); 1,80-1,90 (м, 2Н); 1,902,00 (м, 2Н); 2,10 (д, 2Н); 2,60-2,70 (м, 2Н); 2,95-3,10 (м, 5Н); 3,20-3,30 (м, 4Н); 3,50 (д, 2Н); 3,75 (с, 3Н); 6,45 (т, 1Н); 6,60 (д, 1Н); 6,85 (д, 1Н); 6,95-7,05 (м, 2Н); 7,20 (с, 1Н); 7,40-7,45 (м, 2Н), ΜС т/ζ: 420 (МН+), 287.
- 15 006315
9), дигидрохлорид 5-фтор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4ил}-1Н-индола из 5-фтор-3-{1-[4-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндола. Т. пл. 179-186°С. Ή ЯМР (ДМСО-б6): 1,55-1,65 (м, 2Н); 1,75-1,90 (м, 2Н); 2,00-2,10 (м, 2Н); 2,15-
2,25 (м, 2Н); 2,95-3,25 (м, 5Н); 3,25-3,40 (м, 4Н); 3,55 (д, 2Н); 4,15-4,25 (м, 2Н); 6,55 (т, 1Н); 6,65 (д, 1Н);
6.70- 6,80 (м, 2Н); 6,90 (т, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 7,30-7,40 (м, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 10,80 (шир.с, 1Н); 11,05 (с, 1Н), МС т/ζ: 408 (МН+), 273, 190.
9к, дигидрохлорид 5-хлор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4ил}-1Н-индола из 5-хлор-3-{1-[4-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндола. Т. пл. 186-190°С. Ή ЯМР (ДМСО-б6): 1,55-1,65 (м, 2Н); 1,70-1,85 (м, 2Н); 2,00-2,20 (м, 4Н); 2,95-
3,25 (м, 5Н); 3,25-3,40 (м, 4Н); 3,55 (д, 2Н); 4,15-4,20 (м, 2Н); 6,55 (т, 1Н); 6,65 (д, 1Н); 6,70-6,80 (м, 2Н); 7,05 (д, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 7,40 (д, 1Н); 7,75 (с, 1Н); 10,50 (шир.с, 1Н); 11,15 (с, 1Н), МС т/ζ: 424 (МН+), 289, 190.
91, дигидрохлорид 5-фтор-3-{1-[3-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пропан-1-ил]-3,6-дигидро-2Нпиридин-4-ил }-1 Н-индола из 5-фтор-3-{1-[3-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пропан-1-ил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-4ил}-1Н-индола. Т. пл. 220-223°С. Ή ЯМР (ДМСО-б6): 1,85-2,00 (м, 2Н); 2,05-2,10 (м, 2Н); 2,70-2,80 (м, 4Н); 2,90-3,00 (м, 1Н); 3,15-3,30 (м, 2Н); 3,30-3,35 (м, 2Н); 3,40 (т, 2Н); 3,55-3,65 (м, 1Н); 3,70-3,80 (м, 1Н); 4,00 (д, 1Н); 6,10 (с, 1Н); 6,70 (шир.с, 1Н); 6,90 (шир.с, 1Н); 6,95-7,05 (м, 2Н); 7,05-7,10 (м, 1Н); 7,40-7,45 (м, 1Н); 7,55-7,65 (м, 2Н); 11,10 (шир.с, 1Н); 11,60 (с, 1Н), МС т/ζ: 390 (МН+), 203, 146.
9т, дигидрохлорид 5-фтор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]-3,6-дигидро-2Нпиридин-4-ил}-1Н-индола из 5-фтор-3-{1-[4-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4ил}-1Н-индола. Т. пл. 198-200°С Ή ЯМР (ДМСО-б6): 1,60-1,75 (м, 2Н); 1,80-1,90 (м, 2Н); 1,95 (с, 2Н);
2.70- 2,80 (м, 4Н); 2,85-3,00 (м, 1Н); 3,15-3,30 (м, 4Н); 3,30-3,40 (м, 2Н); 3,55-3,65 (м, 1Н); 3,70-3,80 (м, 1Н); 3,95 (д, 1Н); 6,10 (с, 1Н); 6,80 (шир.с, 1Н); 6,90-7,20 (м, 3Н); 7,00 (т, 1Н); 7,40-7,45 (м, 1Н); 7,55-7,65 (м, 2Н); 10,95 (шир.с, 1Н); 11,55 (с, 1Н), МС т/ζ: 404 (МН+), 271, 217.
9п, дигидрохлорид 5-фтор-3-{1-[5-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пентан-1-ил]-3,6-дигидро-2Нпиридин-4-ил }-1 Н-индола из 5-фтор-3-{1-[5-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пентан-1-ил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4ил}-1Н-индола. Т. пл. 167-169°С. Ή ЯМР (ДМСО-б6): 1,30-1,45 (м, 2Н); 1,70 (с, 2Н); 1,75-1,90 (м, 2Н); 2,00 (с, 2Н); 2,70-2,85 (м, 3Н); 2,85-3,00 (м, 1Н); 3,05-3,20 (м, 2Н); 3,20-3,30 (м, 1Н); 3,35 (с, 2Н); 3,55-3,65 (м, 1Н); 3,70-3,80 (м, 1Н); 3,95 (д, 1Н); 6,10 (с, 1Н); 6,80-7,25 (м, 4Н); 7,00 (т, 1Н); 7,40-7,45 (м, 1Н); 7,557,65 (м, 2Н); 11,00 (с, шир.с, 1Н); 11,60 (с, 1Н), МС т/ζ: 418 (МН+), 231, 188.
Пример 10.
10а, 4-фтор-3-{1-[3-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-3-оксопропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндол
3-[1-(4-фтор-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил)пропионовую кислоту, связанную с полимером (0,1 г, 0,08 ммоль), и сухой дихлорметан (1 мл) перемешивали в химической пробирке. Смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали в течение 2 ч 2М раствором тионилхлорида (0,4 мл, 0,8 ммоль) в дихлорметане. Смолу отфильтровывали и промывали сухим дихлорметаном (3x1 мл), ресуспендировали в дихлорметане (1 мл) и обрабатывали при комнатной температуре в течение 3 ч 3,4-дигидро-1Н-изохинолином (0,05 г, 0,4 ммоль). Смолу отфильтровывали и промывали дихлорметаном (3x1 мл), 1:1 смесью дихлорметан :триэтиламин (3x1 мл) и сухим дихлорметаном (3x1 мл). Смолу обрабатывали в течение 1 ч 1 мл смеси метоксида натрия (2 мл, 5Н раствор метоксида натрия в метаноле), метанола (50 мл) и тетрагидрофурана (50 мл). После фильтрования смолу промывали метанолом (1 мл). Объединенные фильтраты загружали в предварительно обработанную ионообменную колонку (500 мг §СX-колонка, продается компанией Апа1уИса1 ШбтитеШк, № партии 1210-2040), промывали ацетонитрилом (1 мл) и метанолом (1 мл). Продукт элюировали 4М раствором аммиака в метаноле. После выпаривания летучих растворителей сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ хроматографией с обратной фазой. Полученный раствор затем загружали в предварительно обработанную ионообменную колонку, промывали ацетонитрилом (1 мл) и метанолом (1 мл). Продукт элюировали 4М раствором аммиака в метаноле. После выпаривания летучих растворителей получали указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета (5 мг, 12 мкмоль) . ЬС^С (т/ζ) 406 (МН+), ВТ=3,61, чистота 66%.
Следующие соединения получали аналогичным способом (10Ь-10т) или с использованием 3,4дигидро-2Н-хинолина (10η-10ζ):
10Ь, 4-фтор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-4-оксобутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндол
ЬСМС (т/ζ) 420 (МН+), ВТ=3,69, чистота: 93%.
10с, 4-фтор-3-{1-[6-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-оксогексан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндол
- 16 006315
ЬС/МС (т/ζ) 448 (МН+), ΚΤ=3,81, чистота 97%.
10й, 4-хлор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-4-оксобутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндол
ЬС/МС (т/ζ) 436 (МН+), ΚΤ=3,86, чистота 97%.
10е, 4-хлор-3-{1-[5-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-5-оксопентан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндол
ЬС/МС (т/ζ) 450 (МН+), ΚΤ=3,87, чистота 81%.
10£, 4-хлор-3-{1-[6-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-оксогексан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндол
ЬС/МС (т/ζ) 464 (МН+), ΚΤ=3,97, чистота 86%.
10д, 5-фтор-3-{1-[5-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-5-оксопентан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндол
ЬС/МС (т/ζ) 434 (МН+), ΚΤ=3,67, чистота 93%.
1011. 5-фтор-3-{1-[6-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-оксогексан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндол
ЬС/МС (т/ζ) 448 (МН+), ΚΤ=3,79, чистота 89%.
101, 6-хлор-3-{1-[3-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-3-оксопропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндол
ЬС/МС (т/ζ) 422 (МН+), ΚΤ=3,80, чистота 85%.
10_), 6-хлор-3-{1-[6-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-оксогексан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндол
ЬС/МС (т/ζ) 464 (МН+), ΚΤ=3,98, чистота 87%.
10к, 7-хлор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-4-оксобутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндол
ЬС/МС (т/ζ) 436 (МН+), ΚΤ=3,85, чистота 98%.
101, 7-хлор-3-{1-[5-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-5-оксопентан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндол
ЬС/МС (т/ζ) 450 (МН+), ΚΤ=3,85, чистота 96%.
10т, 7-хлор-3-{ 1-[6-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-оксогексан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндол
ЬС/МС (т/ζ) 464 (МН+), ΚΤ=3,96, чистота 97%.
10η, 4-фтор-3-{ 1-[3-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-3 -оксопропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол
ЬС/МС (т/ζ) 406 (МН+), ΚΤ=3,67, чистота 82%.
100, 4-фтор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-4-оксобутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол
ЬС/МС (т/ζ) 420 (МН+), ΚΤ=3,78, чистота 84%.
10р, 4-хлор-3-{1-[3- (3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-3-оксопропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол
ЬС/МС (т/ζ) 422 (МН+), ΚΤ=3,85, чистота 97%.
10ц, 4-хлор-3-{ 1-[4-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-4-оксобутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол
ЬС/МС (т/ζ) 436 (МН+), ΚΤ=3,97, чистота 92%.
10г, 5-фтор-3-{ 1-[3 -(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-3 -оксопропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол
ЬС/МС (т/ζ) 406 (МН+), ΚΤ=3,63, чистота 97%.
108, 5-фтор-3-{1-[4- (3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-4-оксобутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол
ЬС/МС (т/ζ) 420 (МН+), ΚΤ=3,73, чистота 96%.
101, 5-фтор-3-{1-[5-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-5-оксопентан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол
ЬС/МС (т/ζ) 434 (МН+), ΚΤ=3,76, чистота 97%.
10и, 5-фтор-3-{1-[6-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-6-оксогексан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол
ЬС/МС (т/ζ) 448 (МН+), ΚΤ=3,88, чистота 97%.
10ν, 6-хлор-3-{ 1-[3 -(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-3 -оксопропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол
ЬС/МС (т/ζ) 422 (МН+), ΚΤ=3,88, чистота 90%.
10^, 6-хлор-3-{1-[6-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-6-оксогексан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол
ЬС/МС (т/ζ) 464 (МН+), ΚΤ=4,09, чистота 96%.
10х, 7-хлор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-4-оксобутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол
ЬС/МС (т/ζ) 436 (МН+), ΚΤ=3,91, чистота 98%.
10у, 7-хлор-3-{1-[5-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-5-оксопентан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол
ЬС/МС (т/ζ) 450 (МН+), ΚΤ=3,93, чистота 96%.
10ζ, 7-хлор-3-{1-[6-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-6-оксогексан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индол
ЬС/МС (т/ζ) 464 (МН+), ΚΤ=4,05, чистота 97%.
Пример 11.
11а, диоксалат 5-фтор-3-{ 1-[4-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндола
Смесь 5-фтор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола (5,0 г), триэтиламина (6,35 мл) и тетрагидрофурана (500 мл) охлаждали до 7°С, а затем добавляли смесь янтарного ангидрида (2,5 г) в тетрагидрофуране (50
- 17 006315 мл). Смесь перемешивали при 8-10°С в течение 2 ч и растворитель удаляли в условиях вакуума. Остаток растворяли в этилацетате и органическую фазу промывали холодным 2Н водным раствором гидрохлорида и насыщенным раствором соли. Органическую фазу высушивали (Мд§04), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума (6,4 г). Остаток (1,5 г) и 3,4-дигидро-1Н-изохинолин (0,63 г) растворяли в смеси ацетонитрила (25 мл) и диметилформамида (10 мл) и полученную смесь охлаждали (5°С) , а затем добавляли 1,3-дициклогексилкарбодиимид (1,0 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, фильтровали и выливали в насыщенный раствор соли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом и тетрагидрофураном, а объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, высушивали (Мд§04) и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали флэшхроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат) с получением твердого вещества белого цвета (1,0 г), которое затем добавляли к смеси алана в тетрагидрофуране (100 мл) при 5-10°С. Алан получали из гидрида литий-алюминия (0,55 г) и концентрированной серной кислоты (0,72 г). Смесь гасили добавлением воды (1 мл), 15% водного раствора гидроксида натрия (0,5 мл) и воды (2,5 мл) и полученную смесь высушивали (Мд§04), фильтровали и концентрировали в условиях вакуума. Указанные в заголовке соединения кристаллизовали из ацетона в форме соли диоксалата (0,8 г). Т. пл. 105-111°С. 1Н ЯМР (ДМСОб6): 1,75 (с, 4Н); 1,85-2,05 (м, 2Н); 2,10 (д, 2Н); 2,90-3,20 (м, 9Н); 3,25 (т, 2Н); 3,50 (д, 2Н); 4,15 (с, 2Н); 6,85-6,95 (м, 1Н); 7,10-7,25 (м, 5Н); 7,30-7,45 (м, 2Н); 11,05 (с, 1Н), МС т/ζ: 406 (МН+), 273, 188.
Следующее соединение получали аналогичным способом:
11Ь, диоксалат 5-фтор-3-{1-[4-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4ил}-1Н-индола из 5-фтор-3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола и 6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолина. Т.пл. 98105°С. !Н ЯМР (ДМСО-б6): 1,75 (с, 4Н); 1,85-2,00 (м, 2Н); 2,10 (д, 2Н); 2,90-3,15 (м, 9Н); 3,30 (с, 2Н); 3,50 (д, 2Н); 3,75 (д, 6Н); 4,10 (с, 2Н); 6,75 (с, 1Н); 6,80 (с, 1Н); 6,90-6,95 (м, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 7,30-7,45 (м, 2Н); 11,05 (с, 1Н), МС т/ζ: 466 (МН+), 273, 248.
Фармакологические исследования
Соединения по настоящему изобретению изучали с использованием хорошо известных и надежных тестов. Данные тесты были следующими:
Ингибирование связывания [3Н]УМ-09152-2 с дофаминовыми рецепторами Ό4 человека
С помощью данного способа определяют ίη νίΐτο ингибирование связывания [3Н] УМ-09152-2 (0,06 нМ) с мембранами клонированных дофаминовых рецепторов Ό4>2, экспрессированных в клетках СНО, лекарственными средствами. Способ, модифицированный от ΝΕΝ ЬгГе Ргойисй. 1пс., сертификат технических данных РС2533-10/96.
В табл. 1 ниже представлены результаты тестов:__________________________________________
Сое л· № | Связывание с Ό4 | Соед. № | Связывание с β4 | Соел· » | Связывание с |
1а | 92% | За | 0, 71 | 10е | 25% |
1Ь | 97% | ЗЬ | 5, 0 | ЮГ | 17% |
1с | 95% | Зс | 15 | Юд | 65% |
2а | 0,58 | 4 | 4,8 | 1011 | 50% |
2Ь | 12 | 91 | 0, 51 | ΙΟί | 94% |
2а | 0, 69 | 9т | 17 | 103 | 70% |
26 | 3, 0 | 9п | 53 | Юк | 95% |
2в | 12 | Юа | 93% | 101 | 82% |
2£ | 78% | юь | 81% | Ют | 69% |
2д | 7,5 | Юс | 21% | ||
2Ь | 10 | юа | 86% |
Таблица 1: Данные связывания (величины 1С50 в нМ или % ингибирования связывания при 50 нМ) (ηΐ означает не испытывался)
Соединения по настоящему изобретению, как было установлено, мощно ингибируют связывание тритированного УМ-09152-2 с дофаминовыми рецепторами Ό4.
Соединения испытывали также в функциональном исследовании, описанном Са/ί с1 а1. в ΒτίΙίδΗ ίοιίΓηαΙ оГ Р11агтасо1оду 1999, 128, 613-620. В данном тесте, как было показано, соединения являются частичными агонистами или антагонистами в отношении дофаминовых рецепторов Ό4.
Соединения по настоящему изобретению также испытывали в следующих тестах:
Ингибирование связывания [3Н]спиперона с рецепторами ϋ2
Соединения по настоящему изобретению и изучали на предмет аффинности в отношении дофаминового рецептора И2 посредством определения их способности ингибировать связывание [3Н]спиперона с рецепторами И2, способом, описанным Нуйе1 с1 а1. Г №игосйет. 1985, 44, 1615.
- 18 006315
Ингибирование связывания [3Н]спиперона с рецепторами ϋ3
С помощью данного способа определяли ίη νίίτο ингибирование лекарственными средствами связывания [3Н]спиперона (0,3 нМ) с мембранами клонированных дофаминовых рецепторов Ό3 человека, экспрессированных клетками СНО. Способ модифицирован по МасКеп/1е е1 а1. Еиг. ί. Р11агт.-Мо1. Рйагт. Зес. 1994, 266, 79-85.
Ингибирование захвата [3Н]серотонина в синаптосомы интактного головного мозга крысы
Соединения испытывали на предмет их ингибирующего эффекта в отношении обратного захвата 5НТ, посредством измерения их способности ингибировать поглощение [3Н]серотонина в синаптосомы интактного головного мозга крысы ίη νίίτο. Данный анализ выполняли, как описано Нуйе1 в Ркусйорйагтасо1оду 1978, 60, 13.
Ингибирование связывания [3Н]кетансерина с рецепторами 5-НТ2А
Соединения изучали на предмет аффинности в отношении рецепторов 5-НТ2а посредством определения их способности ингибировать связывание [3Н]кетансерина (0,50 нМ) с мембранами из головного мозга (коры) крысы ίη νίίτο. Данный способ описан Запсйех е1 а1. Эгид Эет. Ке8. 1991, 22, 239-250.
Эффективность в отношении рецепторов 5-НТ2С по результатам флюорометрии
Соединения изучали на предмет их эффективности в отношении клеток СНО, экспрессирующих рецепторы 5-НТ2С, с использованием анализа с помощью флюорометрического визуализирующего планшет-ридера (ЕЫРК). Данное исследование выполняли согласно инструкциям Мо1еси1аг Эе\'1се5 1пс. для их ЕЫРК Са1сшт Лккау Кй и с модификацией по Ройег е1 а1. ΒπίΜι 1оита1 о£ Рйагтасо1оду 1999, 128:13.
Было установлено, что данные соединения не обладают или обладают весьма слабой аффинностью в отношении дофаминового рецептора Э2.
Было установлено, что многие соединения ингибируют связывание [3Н]спиперона с дофаминовым рецептором Ό3, некоторые из соединений ингибируют обратный захват серотонина, и некоторые из соединений представляют собой лиганды рецепторов 5-НТ2А и/или лиганды рецепторов 5-НТ2с.
Как упоминалось выше, соединения по настоящему изобретению хорошо растворяются в воде по сравнению с родственными соединениями, описанными в \УО 98/28293. Соответственно, как ожидается, данные соединения будут иметь улучшенную биодоступность.
Таким образом, соединения по настоящему изобретению считаются пригодными для лечения положительных и отрицательных симптомов шизофрении, других психозов, тревожных расстройств, таких как генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство, депрессии, побочных эффектов, индуцированных обычными антипсихотическими агентами, мигрени, ΆΌΗΌ, а также для улучшения сна. В частности, соединения по настоящему изобретению считаются пригодными для лечения положительных и отрицательных симптомов шизофрении без вызывания экстрапирамидных побочных эффектов.
Примеры композиций
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно изготавливать обычными способами, известными специалистам.
Например, таблетки можно изготавливать смешиванием активного ингредиента с обычными вспомогательными веществами и/или разбавителями с последующим прессованием смеси на обычном оборудовании для таблетирования. Примеры вспомогательных веществ или разбавителей включают: кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, камеди и т.п. Можно использовать также любые другие вспомогательные вещества или добавки, которые обычно используют для указанных целей, такие как красители, корригенты, консерванты и т.п., при условии, что они совместимы с активными ингредиентами.
Растворы для инъекций можно изготавливать растворением активного ингредиента и возможных добавок в части растворителя для инъекций, предпочтительно, в стерильной воде, доведением раствора до желательного объема, стерилизацией раствора и розливом его в подходящие ампулы или флаконы. Можно добавлять любой подходящий дополнительный агент, который обычно используется в данной области, такой как агенты, создающие тонус, консерванты, антиоксиданты и т.п.
Типичные примеры прописей для композиций по настоящему изобретению следующие:
1) Таблетки, содержащие 5,0 мг соединения по настоящему изобретению из расчета на свободное основание:
Соединение | 5,0 мг |
Лактоза | 60 мг |
Кукурузный крахмал | 30 мг |
Гидроксипропилцеллюлоза | 2,4 мг |
Микрокристаллическая целлюлоза | 19,2 мг |
Натрийкроскармеллоза типа А | 2,4 мг |
Стеарат магния | 0,84 мг |
- 19 006315
2) Таблетки, содержащие 0,5 мг соединения по настоящему изобретению из расчета на свободное основание:
Соединение Лактоза Кукурузный крахмал Повидон Микрокристаллическая целлюлоза Натрийкроскармеллоза типа А Стеарат магния 3) Сироп, содержащий в миллилитре: | 0,5 мг 46,9 мг 23,5 мг 1,8 мг 14,4 мг 1,8 мг 0,63 мг |
Соединение Сорбит Гидроксипропилцеллюлоза Глицерин Метилпарабен Пропилпарабен Этанол Корригент Сахариннатрий Вода | 25 мг 500 мг 15 мг 50 мг 1 мг 0,1 мг 0,005 мл 0,05 мг 0,5 мг до 1 мл |
4) Раствор для инъекций, содержащий в миллилитре:
Соединение Сорбит Уксусная кислота Сахариннатрий Вода | 0,5 мг 5,1 мг 0,05 мг 0,5 мг до 1 мл |
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (22)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Замещенное производное индола формулы I где (а) один из Υ1 и Υ2 представляет собой Ν, который связан с Υ4, а другой из Υ1 и Υ2 представляет собой СО, С8, 80 или 8О2 и Υ4 представляет собой СН2;(b) один из Υ1 и Υ2 представляет собой Ν, который связан с Υ4, а другой из Υ1 и Υ2 представляет собой СН2 и Υ4 представляет собой СО, С8, 80 или 8О2; или (c) один из Υ1 и Υ2 представляет собой Ν, который связан с Υ4, а другой из Υ1 и Υ2 представляет собой СН2 и Υ4 представляет собой СН2;Υ3 представляет собой Ζ-ΟΗ2, ί.'Η2-Ζ или СН2СН2, а Ζ представляет собой О или 8; при условии, что когда Υ1 представляет собой Ν, Υ3 может не быть Ζ-ΟΗ2;V представляет собой связь или группу О, 8, СО, С8, 80 или 8О2;η равно 0-5, т равно 0-5, а т+η равно 1-10; при условии, что когда V представляет собой О или 8, то η>2, а т>1; когда V представляет собой СО, С8, 80 или 8О2, то η>1, а т>1;X представляет собой С, СН или Ν; при условии, что когда X представляет собой С, пунктирная линия обозначает связь, а когда X представляет собой Ν или СН, пунктирная линия не является связью;К1-К9 независимо выбраны из водорода, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, гидроксильной группы, С1-6-алкиламина, ди-С1-6-алкиламина, С1-6-алкила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила, С1.6алкокси, С1-6-алкилтио, С1-6-алкила, замещенного гидроксильной группой или тиоловой группой, С3-8циклоалкила, С3-8-циклоалкил-С1-6-алкила, ацильной группы, тиоацильной группы, арильной группы, трифторметильной группы, трифторметилсульфонильной группы и С1-6-алкилсульфонила;К10 представляет собой водород, С1-6-алкил, С2-6-алкенил, С2-6-алкинил, С1-6-алкил, замещенный гидроксильной группой или тиоловой группой, С3-8-циклоалкил, С3-8-циклоалкил-С1-6-алкил, арильную группу, арил-С1-6-алкил, ацильную группу, тиоацильную группу, С1-6-алкилсульфонил, трифторметилсульфонильную или арилсульфонильную группу, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.
- 2. Соединение по п.1, в котором индол связан с X по позиции 3 индола.
- 3. Соединение по п.1 или 2, в котором один из Υ1 и Υ2 представляет собой Ν, который связан с Υ4, а- 20 006315 другой из Υ1 и Υ2 представляет собой СО и Υ4 представляет собой СН2.
- 4. Соединение по п.1 или 2, в котором один из Υ1 и Υ2 представляет собой Ν, который связан с Υ4, а другой из Υ1 и Υ2 представляет собой СН2 и Υ4 представляет собой СО.
- 5. Соединение по п.1 или 2, в котором Υ1 представляет собой азот, который связан с Υ4, а один из Υ4 и Υ2 представляет собой СО, а другой представляет собой СН2.
- 6. Соединение по п.3 или 5, в котором Υ1 представляет собой азот, который связан с Υ4, Υ2 представляет собой СО, а Υ4 представляет собой СН2.
- 7. Соединение по п.4 или 5, в котором Υ1 представляет собой азот, который связан с Υ4, Υ2 представляет собой СН2, а Υ4 представляет собой СО.
- 8. Соединение по п.1 или 2, в котором Υ2 представляет собой азот, который связан с Υ4, а один из Υ1 и Υ4 представляет собой СО, а другой представляет собой СН2.
- 9. Соединение по п.4 или 8, в котором Υ2 представляет собой атом азота, который связан с Υ4, Υ1 представляет собой СН2, а Υ4 представляет собой СО.
- 10. Соединение по п.3 или 8, в котором Υ2 представляет собой атом азота, который связан с Υ4, Υ1 представляет собой СО, а Υ4 представляет собой СН2.
- 11. Соединение по п.1 или 2, в котором один из Υ1 и Υ2 представляет собой Ν, который связан с Υ4, а другой из Υ1 и Υ2 представляет собой СН2 и Υ4 представляет собой СН2.
- 12. Соединение по любому из пп.1-11, в котором Υ3 представляет собой СН2СН2 или ΟΗ2Ζ.
- 13. Соединение по любому из пп.1-12, в котором X представляет собой С.
- 14. Соединение по любому из пп.1-12, в котором X представляет собой Ν.
- 15. Соединение по любому из пп.1-12, в котором X представляет собой СН.
- 16. Соединение по любому из пп.1-15, в котором К1-К9 независимо выбраны из водорода, галогена, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, С1-6-алкиламина, ди-С1-6-алкиламина, С1-6-алкила, С3-8циклоалкила и трифторметильной группы, а К.10 представляет собой водород, С1-6-алкил или ацильную группу, и/или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.
- 17. Соединение по любому из пп.1-16, в котором V представляет собой связь, а η+т равно 1-6.
- 18. Соединение по п.17, в котором η+т равно 3-6.
- 19. Соединение по п.1, выбранное из5-фтор-3-{1-[2-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)этил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 5-фтор-3-{1-[3-(1-оксо-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-ил)пропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 5-фтор-3-{1-[4-(1-оксо-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 5-фтор-3-{1-[3-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 5-фтор-3-{1-[5-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пентан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 5-хлор-3-{1-[3 -(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 5-хлор-3-{1-[4-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 5-хлор-3-{1-[5-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пентан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 7-хлор-3-{1-[4-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 5-фтор-3-{1-[4-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндола,5-хлор-3-{1-[4-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндола,5-фтор-3-{ 1-[3 -(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пропан-1-ил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил}1Н-индола,5-фтор-3-{ 1-[4-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил}1Н-индола,5-фтор-3-{1-[5-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пентан-1-ил]-3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил}1 Н-индола,5-фтор-3-{1-[4-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 5-фтор-1-метил-3-{1-[3-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндола,5-фтор-1-метил-3-{1-[4-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Ниндола,1-(бутан-1-ил)-5-фтор-3-{1-[4-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]-3,6-дигидро-2Нпиридин-4-ил}-1Н-индола,5-фтор-3-{1-[3-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-3-оксопропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола,7-хлор-3-{1-[3 -(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-3 -оксопропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 5-хлор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-4-оксобутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 5-фтор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-4-оксобутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 5-хлор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-4-оксобутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 5-фтор-3-{1-[3-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 5-фтор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 5-фтор-3-{1-[5-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пентан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола,- 21 0063155-хлор-3-{1-[3 -(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола,5-хлор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил] пиперидин-4-ил}-1Н-индола,5-хлор-3-{1-[5-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пентан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 7-хлор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 5-фтор-1-метил-3-{1-[3-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 5-фтор-1-метил-3-{1-[4-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 5-фтор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 5-хлор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 5-фтор-3-{ 1-[3 -(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пропан-1-ил]3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил}-1Ниндола,5-фтор-3-{ 1-[4-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)бутан-1-ил] -3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил}-1Ниндола,5-фтор-3-{1-[5-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)пентан-1-ил]3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил}-1Ниндола,4-фтор-3-{ 1-[3 -(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-3 -оксопропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 4-фтор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-4-оксобутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 4-фтор-3-{1-[6-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-оксогексан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 4-хлор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-4-оксобутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 4-хлор-3-{1-[5-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-5-оксопентан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола,4- хлор-3-{1-[6-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-оксогексан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола,5- фтор-3-{1-[5-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-5-оксопентан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола,5- фтор-3-{1-[6-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-оксогексан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола,6- хлор-3-{1-[3-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-3-оксопропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола,6- хлор-3-{1-[6-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-оксогексан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола,7- хлор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-4-оксобутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 7-хлор-3-{1-[5-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-5-оксопентан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 7-хлор-3-{1-[6-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-6-оксогексан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 4-фтор-3-{ 1-[3 -(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-3 -оксопропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 4-фтор-3-{ 1-[4-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-4-оксобутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 4-хлор-3-{1-[3 -(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-3 -оксопропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола,4- хлор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-4-оксобутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола,5- фтор-3-{1-[3-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-3-оксопропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 5-фтор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-4-оксобутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 5-фтор-3-{1-[5-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-5-оксопентан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола,5- фтор-3-{1-[6-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-6-оксогексан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола,6- хлор-3-{1-[3 -(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-3 -оксопропан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола,6- хлор-3-{1-[6-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-6-оксогексан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола,7- хлор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-4-оксобутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 7-хлор-3-{1-[5-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-5-оксопентан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 7-хлор-3-{1-[6-(3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-ил)-6-оксогексан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 5-фтор-3-{1-[4-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н-индола, 5-фтор-3-{ 1-[4-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бутан-1-ил]пиперидин-4-ил}-1Н- индола или их фармацевтически приемлемых солей.
- 20. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-19 в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
- 21. Применение соединения по любому из пп.1-19 для производства лекарственного средства, пригодного для лечения положительных и отрицательных симптомов шизофрении, других психозов, тревожных расстройств, таких как генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство, депрессии, агрессии, побочных эффектов, индуцированных обычными антипсихотическими агентами, мигрени, когнитивных расстройств, ΑΌΗΌ, а также для улучшения сна.
- 22. Способ лечения положительных и отрицательных симптомов шизофрении, других психозов, тревожных расстройств, таких как генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство, депрессии, агрессии, побочных эффектов, индуцированных обычными антипсихотическими агентами, мигрени, когнитивных расстройств, ΑΌΗΌ, а также улучшения сна, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-19.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA200000919 | 2000-06-14 | ||
PCT/DK2001/000406 WO2001096328A1 (en) | 2000-06-14 | 2001-06-13 | Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200300019A1 EA200300019A1 (ru) | 2003-04-24 |
EA006315B1 true EA006315B1 (ru) | 2005-10-27 |
Family
ID=8159557
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200300019A EA006315B1 (ru) | 2000-06-14 | 2001-06-13 | Производные индола, пригодные для лечения расстройств цнс |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN100415737C (ru) |
BR (1) | BR0111764A (ru) |
EA (1) | EA006315B1 (ru) |
HK (1) | HK1059086A1 (ru) |
IL (2) | IL153234A0 (ru) |
IS (1) | IS6643A (ru) |
PL (1) | PL358967A1 (ru) |
SK (1) | SK402003A3 (ru) |
UA (1) | UA74830C2 (ru) |
ZA (1) | ZA200209958B (ru) |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA9711376B (en) * | 1996-12-20 | 1998-07-21 | Lundbeck & Co As H | Indole or dihydroindole derivatives |
GB9825413D0 (en) * | 1998-11-19 | 1999-01-13 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical compounds |
-
2001
- 2001-06-13 SK SK40-2003A patent/SK402003A3/sk unknown
- 2001-06-13 BR BR0111764-5A patent/BR0111764A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 PL PL01358967A patent/PL358967A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-06-13 UA UA2002129625A patent/UA74830C2/uk unknown
- 2001-06-13 CN CNB018138101A patent/CN100415737C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-13 IL IL15323401A patent/IL153234A0/xx active IP Right Grant
- 2001-06-13 EA EA200300019A patent/EA006315B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-11-29 IS IS6643A patent/IS6643A/is unknown
- 2002-12-03 IL IL153234A patent/IL153234A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-09 ZA ZA200209958A patent/ZA200209958B/en unknown
-
2004
- 2004-03-22 HK HK04102087.6A patent/HK1059086A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HK1059086A1 (en) | 2004-06-18 |
EA200300019A1 (ru) | 2003-04-24 |
PL358967A1 (en) | 2004-08-23 |
BR0111764A (pt) | 2003-07-08 |
ZA200209958B (en) | 2004-06-23 |
IL153234A (en) | 2007-12-03 |
IS6643A (is) | 2002-11-29 |
UA74830C2 (en) | 2006-02-15 |
CN1446211A (zh) | 2003-10-01 |
IL153234A0 (en) | 2003-07-06 |
SK402003A3 (en) | 2003-07-01 |
CN100415737C (zh) | 2008-09-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7223765B2 (en) | 4-phenyl-1-piperazinyl, -piperidinyl and -tetrahydropyridyl derivatives | |
US7276508B2 (en) | Indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders | |
SK11062002A3 (sk) | Fenylpiperazínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
AU2001273881A1 (en) | Indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders | |
EP1613594B1 (en) | 4-(2-phenylsulfanyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives as serotonin reuptake inhibitors | |
EP1299380B1 (en) | Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders | |
EA006315B1 (ru) | Производные индола, пригодные для лечения расстройств цнс | |
KR20090007428A (ko) | 신규 결정성 화합물 | |
EP1468996B1 (en) | Indole derivatives for the treatment of CNS disorders | |
MXPA02012149A (en) | Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY RU |