UA74830C2 - Indole derivatives being useful for the treatment of cns disorders, a pharmaceutical composition and a method for the treatment of diseases - Google Patents
Indole derivatives being useful for the treatment of cns disorders, a pharmaceutical composition and a method for the treatment of diseases Download PDFInfo
- Publication number
- UA74830C2 UA74830C2 UA2002129625A UA2002129625A UA74830C2 UA 74830 C2 UA74830 C2 UA 74830C2 UA 2002129625 A UA2002129625 A UA 2002129625A UA 2002129625 A UA2002129625 A UA 2002129625A UA 74830 C2 UA74830 C2 UA 74830C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- dihydro
- indole
- piperidin
- quinolin
- fluoro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title claims description 3
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title claims 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 124
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000007958 sleep Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- -1 aryl-Cu-alkyl Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 13
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 claims description 6
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003441 thioacyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 4
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 abstract description 35
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 13
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 abstract description 6
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 abstract description 6
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 abstract description 2
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 abstract description 2
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 abstract description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 abstract description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 abstract 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 61
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 38
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 38
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 25
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 25
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 16
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 16
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 9
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VQFAITGIMWXQQK-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-piperidin-4-yl-1h-indole Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2NC=C1C1CCNCC1 VQFAITGIMWXQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 5
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- MZLUUIRCZKORFY-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropyl)-3,4-dihydroquinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(CCCBr)C(=O)CCC2=C1 MZLUUIRCZKORFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SBLVUTXZGVPJNG-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromopentyl)-3,4-dihydroquinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(CCCCCBr)C(=O)CCC2=C1 SBLVUTXZGVPJNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CCC2=C1 TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CYQAPXIAEFXKPZ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-piperidin-4-yl-1h-indole Chemical compound C=1NC=2C(Cl)=CC=CC=2C=1C1CCNCC1 CYQAPXIAEFXKPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 4
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 4
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQHUBOLAKEMOP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3,4-dihydroquinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(CCCl)C(=O)CCC2=C1 NHQHUBOLAKEMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FWTGMJKTXCFLEL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromobutyl)-3,4-dihydroquinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(CCCCBr)C(=O)CCC2=C1 FWTGMJKTXCFLEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical class N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 3
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N Valeric acid Natural products CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 229910000086 alane Inorganic materials 0.000 description 3
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 3
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 3
- HUPQYPMULVBQDL-UHFFFAOYSA-N pentanoic acid Chemical compound CCCCC(O)=O.CCCCC(O)=O HUPQYPMULVBQDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- WUKQSLPBSUSULJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxo-3,4-dihydroquinolin-1-yl)ethyl acetate Chemical compound C1=CC=C2N(CCOC(=O)C)C(=O)CCC2=C1 WUKQSLPBSUSULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWPMKTWUFVOFPL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NCCC2=C1 YWPMKTWUFVOFPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHNCEVGJAXRYEK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)butan-1-one Chemical compound C1=CC=C2CN(C(=O)CCCCl)CCC2=C1 OHNCEVGJAXRYEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVDXZCKFTCOBAO-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-piperidin-4-yl-1h-indole Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC=C1C1CCNCC1 MVDXZCKFTCOBAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOBJPJHWOFGLFA-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1h-indole Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2NC=C1C1=CCNCC1 NOBJPJHWOFGLFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000019208 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010012996 Serotonin Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical class [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 2
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N ginsenoside-Rd2 Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC(C(C(O)C1O)O)OC1COC1OCC(O)C(O)C1O ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N hydron;1h-indole;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NC=CC2=C1 RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 2
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEDXUKWSYJDPG-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-4-ylindole Chemical compound C1CNCCC1N1C2=CC=CC=C2C=C1 RQEDXUKWSYJDPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPONLHAIQBCUCY-UHFFFAOYSA-N 1h-indole;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=C2NC=CC2=C1 IPONLHAIQBCUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKMQXCKKINTYTE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxypropyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCO)CCC2=C1 NKMQXCKKINTYTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYXROWKPLUHPEO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromobutyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCCBr)CCC2=C1 PYXROWKPLUHPEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIRWKAJWTKAIMA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCCl VIRWKAJWTKAIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMMHAIJRFWRDMG-UHFFFAOYSA-N 3,4,4a,5-tetrahydro-1h-quinolin-2-one Chemical class C1C=CC=C2NC(=O)CCC21 YMMHAIJRFWRDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTNKZGHUNBWBBV-UHFFFAOYSA-N 3,4,4a,5-tetrahydro-2h-isoquinolin-1-one Chemical class C1C=CC=C2C(=O)NCCC21 NTNKZGHUNBWBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWDNEXYJQKCUAP-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)propan-1-one Chemical compound C1=CC=C2CN(C(=O)CCBr)CCC2=C1 KWDNEXYJQKCUAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAIRZPVWWIMPFT-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-yl-1h-indole Chemical class C1CNCCC1C1=CNC2=CC=CC=C12 KAIRZPVWWIMPFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDEJLHGBVJQTEZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-chloro-1h-indol-3-yl)piperidin-1-yl]butanoic acid Chemical compound C1CN(CCCC(=O)O)CCC1C1=CNC2=CC=CC(Cl)=C12 VDEJLHGBVJQTEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HARQYVPFKJXNBR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-(3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl)butan-1-one Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)CCCCl)CCCC2=C1 HARQYVPFKJXNBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXBFAQPNLNYCHD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-piperidin-4-yl-1h-indole Chemical compound C1=2C(Cl)=CC=CC=2NC=C1C1CCNCC1 WXBFAQPNLNYCHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEIYMTQMNDLJHX-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-piperidin-4-yl-1h-indole Chemical compound C1=2C(F)=CC=CC=2NC=C1C1CCNCC1 DEIYMTQMNDLJHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRCGFTXRXYMJOS-UHFFFAOYSA-N 4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)COC2=C1 QRCGFTXRXYMJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(Br)=N2 SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- DNKGVUDMJMMSJL-UHFFFAOYSA-N ClCCCC(=O)N1CC2=CC=CC=C2CC1.BrCCC(=O)Cl Chemical compound ClCCCC(=O)N1CC2=CC=CC=C2CC1.BrCCC(=O)Cl DNKGVUDMJMMSJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLRYXQCVYDEZFD-UHFFFAOYSA-N ClCCCC(=O)N1CCCC2=CC=CC=C12.ClCCCC(=O)Cl Chemical compound ClCCCC(=O)N1CCCC2=CC=CC=C12.ClCCCC(=O)Cl QLRYXQCVYDEZFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CEIXWJHURKEBMQ-UHFFFAOYSA-N Heliamine Chemical compound C1CNCC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 CEIXWJHURKEBMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- 241000948268 Meda Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002539 anti-aggressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007705 chemical test Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- OFJLSOXXIMLDDL-UHFFFAOYSA-N ethyl (4-nitrophenyl) carbonate Chemical group CCOC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OFJLSOXXIMLDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000005558 fluorometry Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008517 inhibition of serotonin uptake Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- RMWVUWLBLWBQDS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-bromopropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCBr RMWVUWLBLWBQDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSNUBKMSMRZEV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(7-chloro-1h-indol-3-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C1=CNC2=C(Cl)C=CC=C12 KVSNUBKMSMRZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Цей винахід відноситься до нового класу похідних індолу, що мають спорідненість до О /-дофамінового 2 рецептора. Ці сполуки мають антагоністичний вплив на О)-дофаміновий рецептор і, таким чином, є придатними для лікування певних психічних і неврологічних розладів, зокрема, психозів. Деякі з цих сполук мають також спорідненість до ЮОз-дофамінового рецептора, 5-НТод-рецептора та/або 5-НТ»ос-рецептора, а деякі з цих сполук є інгібіторами зворотного захоплення серотоніну.This invention relates to a new class of indole derivatives having affinity for the O/-dopamine 2 receptor. These compounds have an antagonistic effect on the O)-dopamine receptor and are thus suitable for the treatment of certain mental and neurological disorders, in particular, psychoses. Some of these compounds also have affinity for the 103-dopamine receptor, the 5-HT2 receptor, and/or the 5-HT10 receptor, and some of these compounds are serotonin reuptake inhibitors.
Ліганди Ю/-дофамінових рецепторів, родинні сполукам за цим винаходом, відомі з М/О 98/28293. Похідні 70 індану та дигідроіндолу, які описані тут, мають загальну формулу т и 18 й У к хх жив пн у КУ в; де А являє собою індол, а У являє собою групу, що завершує індан або дигідроіндол, і інші замісники є с 29 такими, як визначено в заявці. Ге)Ligands of Y/-dopamine receptors related to the compounds of this invention are known from M/O 98/28293. Derivatives 70 of indane and dihydroindole, which are described here, have the general formula: where A is indole and Y is an indane or dihydroindole terminating group and the other substituents are c 29 as defined in the application. Gee)
МО 00/23441 описує сполуки загальної формули о ее о й д- / ТЯ осо щ-- СН ж с (Кан « с оMO 00/23441 describes compounds of the general formula о ее о и д- / ТЯ осо щ-- СН ж s (Kan « s o
М -M -
Кк. « де замісники К., Ко, Кз, т, п і р є такими, як визначено в заявці. Говориться про те, що дані сполуки показують високу спорідненість у відношенні ЮОо-дофамінових рецепторів, а також про те, що вони є о) с інгібіторами зворотного захоплення серотоніну. Предметом винаходу, що заявляється, є те, що дані сполуки є "» придатними для лікування шизофренії й інших психічних розладів. " Інші сполуки, структурно родинні сполукам за цим винаходом, описані в УУО 99/58525. Йдеться про те, що сполуки, які описані в зазначеному документі, є лігандами 5-НТ од та інгібіторами зворотного захоплення серотоніну і мають загальну формулу - .Kk " where the substitutes K., Ko, Kz, t, p and r are as defined in the application. These compounds are said to show high affinity for 100-dopamine receptors and to be serotonin reuptake inhibitors. The object of the claimed invention is that these compounds are "" suitable for the treatment of schizophrenia and other mental disorders. " Other compounds structurally related to the compounds of this invention are described in UUO 99/58525. It is about the fact that the compounds described in the specified document are 5-HT od ligands and serotonin reuptake inhibitors and have the general formula - .
В о ї БV o i B
В (Снаминт (о) З ра чеIn (Snamint (o) Z rache
І оз 7 хі в Ше шани м о в х ре Н ах їх) в" до во де замісники є такими, як визначено в заявці. Йдеться про те, що дані сполуки є придатними для лікування шизофренії.The substituents are as defined in the application. It is said that these compounds are suitable for the treatment of schizophrenia.
МО 00/31074 відноситься до сполук загальної формули б5 ли ; "ак (Снап ,MO 00/31074 refers to compounds of the general formula b5 or ; "ak (Snap ,
Кк, 'Kk,'
М а й 70 | | Х руди я не Й 75 де Х являє собою СО або 50 5, а М являє собою М-К 4 або СВ7РВ5, і замісники є такими, як визначено в заявці. Йдеться про те, що дані сполуки є активними у відношенні 5-НТ од-рецептора, мають інгібуючу активність у відношенні зворотного захоплення 5-НТ і підсилюють вивільнення 5-НТ.M a and 70 | | X ores I not Y 75 where X represents CO or 50 5 and M represents M-K 4 or СВ7РВ5 and the substituents are as defined in the application. It is about the fact that these compounds are active in relation to the 5-HT od-receptor, have inhibitory activity in relation to the reuptake of 5-HT and enhance the release of 5-HT.
Заявки УУО 94/18197, ЕР 329168, МО 93/16073, ЕР 732332, УМО 98/37893 і МО 95/11680 описують лігандиApplications UUO 94/18197, ER 329168, MO 93/16073, ER 732332, UMO 98/37893 and MO 95/11680 describe ligands
О;-дофамінових рецепторів, які, подібно сполукам за цим винаходом, являють собою заміщені похідні тетрагідрохінолінону й тетрагідроізохінолінону. Проте, дані сполуки не містять індолу, на відміну від сполук за цим винаходом. Йдеться про те, що дані сполуки є лігандами О у-дофамінових рецепторів, придатними в якості антипсихотичних лікарських засобів. Заявляється також, що сполуки, описані в МО 93/16073, мають антагоністичну активність у відношенні 5-Н Т»-рецепторів.O;-dopamine receptors, which, like the compounds of this invention, are substituted derivatives of tetrahydroquinolinone and tetrahydroisoquinolinone. However, these compounds do not contain indole, unlike the compounds of the present invention. It is about the fact that these compounds are ligands of O y-dopamine receptors, suitable as antipsychotic drugs. It is also claimed that the compounds described in MO 93/16073 have antagonistic activity in relation to 5-H T»-receptors.
О/-дофамінові рецептори відносяться до підродини ОО 5-дофамінових рецепторів, які, як вважається, сч відповідальні за антипсихотичну дію нейролептиків. Побічна дія нейролептичних лікарських засобів, які, насамперед, діють через антагонізм стосовно Ю»о-рецепторів, обумовлені, як відомо, антагонізмом у о відношенні Юо-рецептора в отріарних (стріатних) ділянках головного мозку. Проте, О у-дофамінові рецептори розташовані, головним чином, не в отріарних, а в інших ділянках мозку, і це дозволяє зробити припущення, що антагоністи Ю;-дофамінового рецептора не будуть викликати екстрапірамідних побічних дій. Це є наочним з о антипсихотичної дії клозапіну, який виявляє більш високу спорідненість до ОО у-, ніж до Юо-рецепторів, і не викликає екстрапірамідних побічних ефектів (Мап ТоїЇ еї а). Майшге 1991, 550,610; Надіеу МеаїісіпаІ Кезеагсп (ОО/-dopamine receptors belong to the subfamily of ОО 5-dopamine receptors, which are believed to be responsible for the antipsychotic effect of neuroleptics. The side effect of neuroleptic drugs, which primarily act through antagonism in relation to Я»о-receptors, is due, as is known, to antagonism in relation to Яо-receptor in the atrial (striatal) areas of the brain. However, O y-dopamine receptors are located, mainly, not in the atria, but in other areas of the brain, and this allows us to make an assumption that antagonists of the Y;-dopamine receptor will not cause extrapyramidal side effects. This is evident from the antipsychotic effect of clozapine, which shows a higher affinity for ОО y- than for Хо-receptors, and does not cause extrapyramidal side effects (Map ТойЙ ей а). Maishge 1991, 550,610; Nadieu MeaiisipaI Kezeagsp (O
Кеміємув 1996,16, 507-526 і Заппег Ехр. Оріп. Тег. Райепів 1998, 8, 383-393). соKemiemuv 1996,16, 507-526 and Zappeg Ehr. Orip. Tag. Rayepiv 1998, 8, 383-393). co
Було показано, що ряд О /-лігандів, які, як заявлялося, є селективними антагоністами ОО / /-рецепторів (І-745,879 і 0-101958), мають антипсихотичну активність Мапзрасп еї аїЇ., Рвуспорпаптасоїюду, 1998,135, Ж 194-200). Проте, нещодавно повідомлялося, що ці сполуки у різних дослідах визначення ефективності іп мйго їч- виявляють себе частковими агоністами ЮО /-рецепторів (Саллі ей аї. Вг. )У РІагтасої. 1998,124, 889-896 і балі еї а. Вг. 9). РІпапгтасої. 1999,128, 613-620). Крім того, було показано, що клозапін, який являє собою ефективний антипсихотичний засіб, є також прихованим антагоністом |Са?і еї аЇ. Вг. 9. Рпагтасої. 1999,128, 613-620). « 20 Таким чином, О,-ліганди, що є частковими агоністами або антагоністами О,-рецепторів, можуть мати ш-в переваги у відношенні ефективності проти психозів. с Антагоністи дофамінових Оу також можуть бути придатними для лікування порушень пізнавальної здатності :з» Мепівсі еї аі., Рвуспорпаптасоїіоду, 1999,142, 78-84).It was shown that a number of О/-ligands, which were claimed to be selective antagonists of О//-receptors (I-745,879 and 0-101958), have antipsychotic activity. 200). However, recently it was reported that these compounds in various experiments to determine the effectiveness of ip mygo ich show themselves to be partial agonists of ХО /-receptors (Sally ey ai. Vg. )In RIagtasoi. 1998,124, 889-896 and scores of A. Hg. 9). RIpapgtasoi. 1999, 128, 613-620). In addition, it has been shown that clozapine, which is an effective antipsychotic agent, is also a latent antagonist of |Sa?i ei aI. Hg. 9. Rpagtasoi. 1999, 128, 613-620). 20 Thus, O,-ligands, which are partial agonists or antagonists of O,-receptors, may have advantages in terms of effectiveness against psychosis. c Dopamine O antagonists may also be suitable for the treatment of cognitive impairments: c" Mepivsi ei ai., Rvusporpaptasoiido, 1999, 142, 78-84).
Крім того, опубліковане підтвердження генетичного зв'язку між підтипом "первинної неуважності" дефіциту уваги при гіперактивності (АСНО) та поліморфізмом тандемних копій у гені, що кодує Ю/-дофаміновий рецептор - ІМеСтаскеп еї аїЇ. Мої. Рзуспіаї 2000, 5, 531-536). Це ясно вказує на наявність зв'язку між Ю /-дофаміновим рецептором і АСНО, і ліганди, що діють на цей рецептор, можуть бути придатними для лікування цього - специфічного розладу. о О3-дофамінові рецептори також належать до підродини Юо-дофамінових рецепторів, і вони переважно розташовані в лімбічних ділянках головного мозку |ЗоКоЇой еї аїЇ., Маїйшге, 1990, 347, 146-151), таких як о писігєиз асситрепз, причому блокада дофамінових рецепторів асоційована з антипсихотичною активністю о ГММпег, Іпї. Сіїпісаї Рзуспорпагтасоїоду, 1997,12, 297-308). Крім того, було описано підвищення рівняIn addition, the published confirmation of the genetic link between the "primary inattention" subtype of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) and the polymorphism of tandem copies in the gene encoding the Y/-dopamine receptor - IMeStaskep ei aiI. My. Rzuspiai 2000, 5, 531-536). This clearly indicates the presence of a connection between the Y /-dopamine receptor and ASNO, and ligands acting on this receptor may be suitable for the treatment of this specific disorder. o О3-dopamine receptors also belong to the subfamily of 10-dopamine receptors, and they are mainly located in the limbic areas of the brain (ZokoYoi ei aiYi., Maiyshge, 1990, 347, 146-151), such as o pysygyes and assythrepsis, and the blockade of dopamine receptors associated with antipsychotic activity about HMMpeg, Ipi. Siipisai Rzusporpagtasoyodu, 1997, 12, 297-308). In addition, leveling up has been described
Оз-рецепторів у лімбічній частині головного мозку пацієнтів, що страждають на шизофренію |Сигемісй еї аї.,Oz-receptors in the limbic part of the brain of patients suffering from schizophrenia
Агсп. Сеп. Рзуспіайгу, 1997, 54, 225-324).Agsp. Sept. Rzuspiaigu, 1997, 54, 225-324).
Отже, антагоністи Оз-рецепторів можуть надавати можливість ефективної антипсихотичної терапії, вільної від екстрапірамідних побічних ефектів класичних антипсихотичних лікарських засобів, що виявляють свою дію, (Ф; головним чином, за допомогою блокади Ю»о-рецепторів |Зпаїтег еї аї., Рзуспорпаптасоїоду, 1998,135, 1-16;Therefore, antagonists of Oz-receptors can provide an opportunity for effective antipsychotic therapy, free from extrapyramidal side effects of classical antipsychotic drugs that show their effect, (F; mainly, with the help of blockade of U»o-receptors | 1998, 135, 1-16;
ГІ зЗспуагіг еї а!., Вгаіп Кезеагсп Кемієм/в, 2000, 31, 277-287).GI zZspuagig ei a!., Vgaip Kezeagsp Kemiem/v, 2000, 31, 277-287).
Більш того, блокада Юз-рецепторів призводить до незначної стимуляції в префронтальній корі головного во мозку ІМегснапі еї аї. Сегебга! Сопех, 1996, 6, 561-570), яка могла б бути корисною при негативних симптомах і порушеннях пізнавальної здатності, пов'язаних із шизофренією. Крім того, антагоністи дофамінових ЮО3 можуть повертати 0» антагоніст-індуковані ЕРЗ |МіМПап еї аї., Еиг. У. Ріаптасої!., 1997, 321, К7-К9| і не викликають змін у пролактині |Кеамій еї аїЇ.,, У. РІаптасоЇ. Ехр. Тпег., 2000, 294, 1154-165). Отже, О3-антагоністичні властивості антипсихотичного лікарського засобу могли б знижувати негативні симптоми і порушення 65 пізнавальної здатності та призводити до поліпшеного профілю побічної дії у відношенні ЕРЗ і гормональних змін.Moreover, the blockade of Yuz receptors leads to a slight stimulation in the prefrontal cortex of the brain IMegsnap. Segebga! Sopeh, 1996, 6, 561-570), which could be useful for negative symptoms and cognitive impairment associated with schizophrenia. In addition, antagonists of dopamine ХО3 can return 0» antagonist-induced ERZ | MiMPap ei ai., Eig. U. Riaptasoi!., 1997, 321, K7-K9| and do not cause changes in prolactin. Ex. Tpeg., 2000, 294, 1154-165). Therefore, the O3-antagonistic properties of an antipsychotic drug could reduce negative symptoms and cognitive impairment and lead to an improved side effect profile in terms of ESR and hormonal changes.
Агоністи дофамінових Оз вважалися також придатними для лікування шизофренії (М/ивіом еї аї., СигтепіAgonists of dopamine OZ were also considered suitable for the treatment of schizophrenia (M/ivyom ei ai., Sigtepi
Рпагтасеціїса! Оевзідп, 1997, З, 391-404).Rpagtaseciisa! Oevzidp, 1997, Z, 391-404).
Відомі різноманітні ефекти сполук, які є лігандами різних підтипів рецептора серотоніну. Стосовно 5-НТод-рецептора, який раніше вказувався як 5-НТ о-рецептор, відомі наступні ефекти, наприклад: антидепресивний ефект і поліпшення якості сну |Меетй еї аІ. ЮОгид. Оем. Кез. 1989,18, 119), ослаблення негативних симптомів шизофренії та екстрапірамідних побічних ефектів, викликаних застосуванням класичних нейролептиків пацієнтами із шизофренією |Сеїдеге Вгйізй 3. Реуспіайу 1989, 755 (зиррі. 5), 33). Крім того, селективні антагоністи 5-НТод можуть бути ефективними для профілактики й лікування мігрені |Зсгір Керогі; "Мідгаіпе-Сигттепі (гепаз іп гезеагспй апа ігеайтепі"; РОВ Рибіїсайопе а. Мау 1991) і для лікування стану /о тривоги |СоїІраг еї аі. Резуспорпагтасоюду 1985, 86, 303-305 і Регтедаагй еї а). Ситепі Оріпіоп іпVarious effects of compounds that are ligands of different subtypes of the serotonin receptor are known. Regarding the 5-HT receptor, which was previously referred to as the 5-HT receptor, the following effects are known, for example: antidepressant effect and improvement of sleep quality. YuOgyd. OEM Kez. 1989,18, 119), weakening of the negative symptoms of schizophrenia and extrapyramidal side effects caused by the use of classical neuroleptics by patients with schizophrenia | Seidege Vgyizy 3. Reuspiayu 1989, 755 (see. 5), 33). In addition, selective antagonists of 5-HTod can be effective for the prevention and treatment of migraine | Zshir Kerogi; "Midgaipe-Sygttepi (hepaz ip gezeagspy apa igeaitepi"; ROV Rybiisayope a. Mau 1991) and for the treatment of the state of /o anxiety |SoiIrag ei ai. Rezusporpagtasoydu 1985, 86, 303-305 and Regtedaagy ei a). Sitepi Oripiop ip
Тпегареціїс Райфепів 1993,1, 101-128.Tpegaretsiis Raifepiv 1993, 1, 101-128.
Деякі клінічні дослідження розглядають участь підтипу 5-НТ о-рецептора в агресивному поводженні. Більш того, атипічні серотонін-дофамінові антагоністи-нейролептики мають антагоністичну дію у відношенні 5-НТо-рецептора на додаток до блокувальних властивостей стосовно дофаміну і, як описано, мають /5 анти-агресивну поведінку |Соппог еї аі. Ехр. Оріп. Тнег. Райепів. 1998, 8(4), 350-3511.Some clinical studies consider the involvement of the 5-HT o-receptor subtype in aggressive behavior. Moreover, atypical serotonin-dopamine antagonist neuroleptics have antagonistic effects on the 5-HT 2 receptor in addition to blocking properties on dopamine and, as described, have /5 anti-aggressive behavior |Soppog ei ai. Ex. Orip. Tneg. Rayepov 1998, 8(4), 350-3511.
Недавно також накопичилися докази, які обгрунтовують доцільність застосування селективних антагоністів 5-НТод в якості препаратів, придатних для лікування позитивних симптомів психозу | еузеп еї аї. СштепіRecently, evidence has also accumulated that substantiates the feasibility of using selective 5-HTod antagonists as drugs suitable for the treatment of positive symptoms of psychosis | eusep ei ai Sstepi
Рпагтасеціїса! Оевідп 1997, 5,367-390 і Сагізвоп Ситепі Оріпіоп іп СРМЗ Іпмевіїдайопа! ЮОгидве 2000, 2(1), 22-24).Rpagtaseciisa! Oevidp 1997, 5,367-390 and Sagizwop Sitepi Oripiop ip SRMZ Ipmeviidaiopa! YuOgidve 2000, 2(1), 22-24).
Сполуки, що є інгібіторами зворотного захоплення 5-НТ, добре відомі як антидепресанти.Compounds that are 5-HT reuptake inhibitors are well known as antidepressants.
Ліганди 5-НТос, як було встановлено, підсилюють дію інгібіторів зворотного захоплення 5-НТ в експериментах з мікродіалізом і на експериментах з тваринами, а сполуки, що мають інгібувальний ефект стосовно зворотного захоплення 5-НТ у поєднанні зі спорідненістю у відношенні 5-НТ ос-рецептора, можуть, отже, бути особливо придатними для лікування депресії й інших розладів, які піддаються лікуванню інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (міжнародна заявка РСТ/ОКОО0/00671). сч5-HT 2 ligands have been shown to potentiate the effects of 5-HT reuptake inhibitors in microdialysis and animal experiments, and compounds exhibiting inhibitory effects on 5-HT reuptake combined with affinity for 5-HT os -receptor, may, therefore, be particularly suitable for the treatment of depression and other disorders that are amenable to treatment with serotonin reuptake inhibitors (international application PCT/OKOO0/00671). high school
Отже, ліганди Ю/-дофамінового рецептора є потенційними лікарськими засобами для лікування шизофренії та інших психозів, а сполуки з комбінованими ефектами у відношенні транспортера 5-НТ можуть мати додаткові і) переваги у відношенні поліпшеного впливу на депресивні й негативні симптоми в пацієнтів, що страждають на шизофренію. Сполуки з комбінованим впливом на О;/-дофаміновий рецептор і 5-НТод-рецептор можуть мати додаткові переваги у відношенні поліпшеного впливу на позитивні й негативні симптоми шизофренії, і додаткові о зо переваги у відношенні впливу на симптоми депресії та тривоги. Крім того, антагоністичні властивості у відношенні ЮОз3-дофамінових рецепторів антипсихотичного лікарського засобу можуть зменшити негативні о симптоми й когнітивні дефіцити шизофренії та викликати поліпшення профілю побічних ефектів. соTherefore, β-dopamine receptor ligands are potential drugs for the treatment of schizophrenia and other psychoses, and compounds with combined effects on the 5-HT transporter may have additional i) advantages in terms of improved effects on depressive and negative symptoms in patients suffering from for schizophrenia Compounds with a combined effect on the β-dopamine receptor and the 5-HT receptor may have additional advantages in terms of improved effects on positive and negative symptoms of schizophrenia, and additional advantages in terms of effects on symptoms of depression and anxiety. In addition, the antipsychotic drug's antipsychotic antipsychotic antagonist properties may reduce the negative symptoms and cognitive deficits of schizophrenia and improve the side effect profile. co
Метою цього винаходу є одержання сполук, які є частковими агоністами або антагоністами О /-дофамінового рецептора, і подібних сполук з комбінованими ефектами у відношенні Ю;-дофамінового рецептора, рецептора «The purpose of the present invention is to obtain compounds that are partial agonists or antagonists of the O /-dopamine receptor, and similar compounds with combined effects in relation to the Y;-dopamine receptor, the receptor "
Оз, 5-НТод-рецептора, 5-НТ»ос-рецептора та/або 5-НТ-переносника. ї-Oz, 5-HTod-receptor, 5-HT»os-receptor and/or 5-HT-transporter. uh-
Ще однією метою цього винаходу є створення сполук із зазначеними властивостями, що мають поліпшену розчинність у порівнянні з відомими з рівня техніки сполуками.Another goal of the present invention is to create compounds with the specified properties, which have improved solubility in comparison with compounds known from the state of the art.
Відповідно, цей винахід відноситься до нових сполук формули - с в і-їй г» її а не к | а ? - и х же в ники ія Інні пні Гой Я т р, М./ 1 со ко М й го | () о 1 то о Кк де (а) один з У! і У? являє собою М, який зв'язаний з У 7, а інший з У! і 2 являє собою СО, С8, 50 або 505, і М" св ЯВЛЯЄ собою СН»; (Б) один з У" і У? являє собою М, який зв'язаний з У 7, а інший з У! і У? являє собою СН», і У? являє собоюAccordingly, this invention relates to new compounds of the formula - c v i-i i i i i i not k | what? - и х же в ники ия Inni pni Goi Ya tr, M./ 1 so ko M y go | () o 1 then o Kk where (a) one of U! and U? represents M, which is connected to U 7, and the other to U! and 2 is CO, C8, 50 or 505, and M" sv IS CH"; (B) one of U" and U? represents M, which is connected to U 7, and the other to U! and U? is SN", and U? is
Ф) СО, С5, 80 або 50»; або ко (с) один з У! і У? являє собою М, який зв'язаний з У", а інший з У! і у? являє собою СН», і 7 являє собоюF) СО, С5, 80 or 50"; or ko (s) one of U! and U? represents M, which is connected to U", and the other from U! and y? represents CH", and 7 represents
СН»; 60 УЗ являє собою 7- СН», СН»-7 або СН» СН», а 7 являє собою О або 5; за умови, що, коли У являє собою М, тоді УЗ може не бути 2-СН»;SN"; 60 UZ represents 7-CH», CH»-7 or CH» CH», and 7 represents O or 5; provided that, when U represents M, then UZ may not be 2-CH";
МУ являє собою зв'язок або групу О, 5, СО, С5, 50 або 505; п дорівнює 0-5, т дорівнює 0-5, а тип дорівнює 1-10; за умови, що коли М/ являє собою О або 5, тодіп » 2, а т » 1; коли МУ являє собою СО, С5, 5О або 505, тодіп» 1, а т » 1; бо Х являє собою С, СН або М; за умови, що, коли Х являє собою С, тоді пунктирна лінія позначає зв'язок, а коли Х являє собою М або СН, тоді пунктирна лінія не є зв'язком;MU is a bond or group О, 5, СО, С5, 50 or 505; n equals 0-5, t equals 0-5, and type equals 1-10; provided that when M/ represents O or 5, then n » 2, and t » 1; when MU is CO, С5, 5О or 505, then n» 1, and t » 1; because X represents C, CH or M; provided that when X represents C, then the dashed line represents a bond, and when X represents M or CH, then the dashed line is not a bond;
В!-К9 є незалежно обраними з водню, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, аміногрупи, гідроксильної групи,B!-K9 are independently selected from hydrogen, halogen, cyano group, nitro group, amino group, hydroxyl group,
С, вд-алкіламіну, ди-Сі в-алкіламіну, Сі-в-алкілу, Сов-алкенілу, Со в-алкінілу, Сі в-алкокси, Сі в-алкілтіо,C, v-alkylamine, di-Ci-v-alkylamine, C-v-alkyl, Cv-alkenyl, Cv-alkynyl, Cv-alkoxy, Cv-alkylthio,
Сі. в-алкілу, заміщеного гідроксильною групою або тіоловою групою, Сз в-циклоалкілу,Si. β-alkyl substituted by a hydroxyl group or a thiol group, C3 β-cycloalkyl,
Сз в-циклоалкіл-Сі в-алкілу, ацильної групи, тіосацильної групи, арильної групи, трифторметильної групи, трифторметилсульфонільної групи і Сі вд-алкілсульфонілу;Cz c-cycloalkyl-Ci c-alkyl, acyl group, thioacyl group, aryl group, trifluoromethyl group, trifluoromethylsulfonyl group and Ci c d-alkylsulfonyl;
ВО являє собою водень, С 4 .в-алкіл, Со в-алкеніл, Со в-алкініл, С в-алкіл, заміщений гідроксильною групою або тіоловою групою, Сз.в-циклоалкіл, Сзв-циклоалкіл-С- 6-алкіл, арильну групу, арил-С; в-алкіл, ацильну 70 групу, тіосацильну групу, Сі. в-алкілсульфоніл, трифторметилсульфонільну або арилсульфонільну групу, або до їх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей.BO is hydrogen, C 4 -alkyl, C 6 -alkenyl, C 6 -alkynyl, C 6 -alkyl substituted by a hydroxyl group or a thiol group, C 6 -cycloalkyl, C 6 -cycloalkyl-C-6-alkyl, aryl group, aryl-C; β-alkyl, acyl 70 group, thioacyl group, Si. β-alkylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl or arylsulfonyl group, or to their pharmaceutically acceptable acid addition salts.
У першому конкретному варіанті здійснення цього винаходу індол зв'язаний з Х по З положенню індолу.In the first specific embodiment of the present invention, the indole is linked to the X to C position of the indole.
В другому варіанті здійснення цього винаходу один з У їУ2 являє собою М, який зв'язаний з У 7, а інший з У! і у2 являє собою СО, і У"? являє собою СН». т Ут іанті здій У їУ2 являє собою М, який зв'язаний з М 7, а інший ретьому варіанті здійснення цього винаходу один з ,; ,;In the second embodiment of the present invention, one of U and U2 is M, which is connected to U 7, and the other to U! and y2 is CO, and U" is CH." t Ut ianti of the reactions U andU2 is M, which is connected to M 7, and in another variant of the implementation of the present invention, one of ,; ,;
З 1 У2 являє собою СН», і У" являє собою СО.C 1 U2 is CH", and U" is CO.
У четвертому варіанті здійснення цього винаходу У являє собою азот, який зв'язаний з У, а один з Улім?2 являє собою СО, а інший являє собою СН».In the fourth embodiment of the present invention, U is a nitrogen that is bound to U, and one of Ulim?2 is CO, and the other is CH."
У п'ятому варіанті здійснення цього винаходу У являє собою азот, який зв'язаний з 7, 2 являє собою СО, а У" являє собою СН».In the fifth embodiment of the present invention, U represents nitrogen, which is bound to 7, 2 represents CO, and U" represents CH".
У шостому варіанті здійснення цього винаходу У являє собою азот, який зв'язаний з У 7, У? являє собоюIn the sixth embodiment of the present invention, U is a nitrogen that is connected to U 7, U? is
СН, а У" являє собою СО.CH, and U" is CO.
У сьомому варіанті здійснення цього винаходу У? являє собою азот, який зв'язаний з У 4, а один з чім сч являє собою СО, а інший являє собою СН». оIn the seventh embodiment of the present invention, U? is nitrogen, which is connected to U 4, and one of which is CO, and the other is CH." at
У восьмому варіанті здійснення цього винаходу У? являє собою атом азоту, який зв'язаний з У 7, У! являє собою СН», а У? являє собою СО.In the eighth embodiment of the present invention, U? is a nitrogen atom that is connected to U 7, U! is SN", and U? is SO.
У дев'ятому варіанті здійснення цього винаходу У 2 являє собою атом азоту, який зв'язаний з У 7, У! являє ав! собою СО, а У" являє собою СН». сIn the ninth embodiment of the present invention, U 2 is a nitrogen atom that is connected to U 7, U! represents av! is CO, and U" is CH". p
У десятому варіанті здійснення цього винаходу один з У її У2 являє собою М, який зв'язаний з У 4, а інший 3 1 м2 являє собою СН 2, | М? являє собою СН 5. Зазначені сполуки, переважно, знаходяться у формі їх со фармацевтично прийнятних подвійних солей. «ІIn the tenth embodiment of the present invention, one of U and U2 is M, which is connected to U 4, and the other 3 1 m2 is CH 2, | M? is CH 5. These compounds are mainly in the form of their co-pharmaceutically acceptable double salts. "AND
У ще одному варіанті здійснення цього винаходу УЗ являє собою СНоСН» або СН2Ї. мIn yet another variant of the implementation of the present invention, UZ is СНоСН» or СН2Й. m
У подальших варіантах здійснення цього винаходу Х являє собою С, Х являє собою М або Х являє собою СН.In further embodiments of the present invention, X is C, X is M or X is CH.
Замісники '-Б9, зокрема, є обраними з водню, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, аміногрупи,Substituents '-B9, in particular, are selected from hydrogen, halogen, cyano group, nitro group, amino group,
С, д-алкіламіну, ди-С. в-алкіламіну, С. в-алкілу, Сз-в-циклоалкілу та трифторметильної групи, а ВО являє собою водень, Су.в-алкіл або ацильну групу, та/або МУ являє собою зв'язок, а піт дорівнює від 1 до 6, зокрема, від З « дОб. о, с Сполуки за цим винаходом є частковими агоністами або антагоністами О/-дофамінового рецептора. Багато й сполук мають комбіновану дію на ЮО/-дофаміновий рецептор і спорідненість до Юз-дофамінового рецептора, "» спорідненість до 5-НТ»од-рецептора, спорідненість до 5-НТос-рецептора та/або дію щодо інгібування зворотного захоплення 5-НТ.C, d-alkylamine, di-C. β-alkylamine, C.β-alkyl, C3-β-cycloalkyl and trifluoromethyl group, and BO is hydrogen, C.β-alkyl or an acyl group, and/or MU is a bond, and Pt is from 1 to 6, in particular, from Z « dOb. o, c The compounds of this invention are partial agonists or antagonists of the O/-dopamine receptor. Many compounds have a combined action on the ХО/-dopamine receptor and affinity for the Х-dopamine receptor, "» affinity for the 5-HT»о-receptor, affinity for the 5-HT2-receptor and/or action on inhibiting the reuptake of 5-HT .
Відповідно, сполуки за цим винаходом вважаються придатними для лікування позитивних і негативних -І симптомів шизофренії, інших психозів, тривожних розладів, таких як генералізований тривожний розлад, панічний розлад і обсесивно-компульсивний розлад, депресії, агресії, побічних ефектів, індукованих звичайними т- антипсихотичними агентами, мігрені, когнітивних розладів, АОНО, а також для поліпшення сну. о В іншому аспекті цей винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка включає принаймні одну сполуку формули І, як визначено вище, або її фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль у терапевтично о ефективній кількості та у поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями або о розріджувачами.Accordingly, the compounds of the present invention are considered suitable for the treatment of positive and negative -I symptoms of schizophrenia, other psychoses, anxiety disorders such as generalized anxiety disorder, panic disorder and obsessive-compulsive disorder, depression, aggression, side effects induced by conventional t-antipsychotics agents, migraine, cognitive disorders, AONO, as well as to improve sleep. In another aspect, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising at least one compound of formula I as defined above or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof in a therapeutically effective amount and in combination with one or more pharmaceutically acceptable carriers or diluents.
У ще одному аспекті цей винахід відноситься до застосування сполуки формули І, як визначено вище, або її кислотно-адитивної солі для виробництва фармацевтичного препарату для лікування згаданих вище розладів.In yet another aspect, this invention relates to the use of a compound of formula I as defined above, or an acid addition salt thereof, for the manufacture of a pharmaceutical preparation for the treatment of the above-mentioned disorders.
Сполуки загальної формули | можуть існувати у виді оптичних ізомерів, і зазначені оптичні ізомери також входять в обсяг цього винаходу. іФ) Термін "Су вд-алкіл" відноситься до розгалуженої або нерозгалуженої алкільної групи, яка має від одного до ко шести атомів вуглецю включно, такої як метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропіл, 2-метил-1-пропіл, пентил і гексил. во Подібним чином, терміни "Со вд-алкеніл" і "Со в-алкініл", відповідно, позначають такі групи, що мають від двох до шести атомів вуглецю, що включають один подвійний зв'язок і потрійний зв'язок, відповідно, такі як етеніл, пропеніл, бутеніл, етиніл, пропініл і бутиніл.Compounds of the general formula | can exist in the form of optical isomers, and these optical isomers are also within the scope of the present invention. iF) The term "C1-6 alkyl" refers to a branched or unbranched alkyl group having from one to six carbon atoms inclusive, such as methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-propyl, pentyl and hexyl. Similarly, the terms "Co v -alkenyl" and "Co v -alkynyl", respectively, refer to groups having from two to six carbon atoms, comprising one double bond and one triple bond, respectively, such such as ethenyl, propenyl, butenyl, ethynyl, propynyl and butynyl.
Терміни "С. вд-алкокси", "Су в-алкілтіо", "С. в-алкілсульфоніл", "С. в-алкіламіно", "С. вд-алкілкарбоніл" тощо позначають такі групи, у яких алкільна група являє собою С. в-алкіл, як визначено вище. 65 Термін "Сз д-циклоалкіл" позначає моноциклічний або біциклічний карбоцикл, який має від трьох до восьмиThe terms "C.v.-alkyl", "C.v.-alkylthio", "C.v.-alkylsulfonyl", "C.v.-alkylamino", "C.v.-alkylcarbonyl" etc. denote such groups in which the alkyl group is C. γ-alkyl, as defined above. 65 The term "C3-d-cycloalkyl" denotes a monocyclic or bicyclic carbocycle having from three to eight
С-атомів, такий як циклопропіл, циклопентил, циклогексил тощо.C atoms, such as cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.
Термін "арил" відноситься до карбоциклічної ароматичної групи, такої як феніл, нафтил, зокрема, феніл, включаючи феніл, заміщений метилом, або нафтил.The term "aryl" refers to a carbocyclic aromatic group, such as phenyl, naphthyl, in particular, phenyl, including phenyl substituted with methyl, or naphthyl.
Галоген означає фтор, хлор, бром або йод.Halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
Застосовуваний тут термін "ацил" відноситься до формільної, С 4 в-алкілкарбонільної, арилкарбонільної, арил-С. в-алкілкарбонільної, Сз.8-циклоалкілкарбонільної або Су в-циклоалкіл-С. в-алкілкарбонільної групи, а термін "тіосацил" позначає відповідну ацильну групу, у якій карбонільна група заміщена тіокарбонільною групою.As used herein, the term "acyl" refers to formyl, C 4 in -alkylcarbonyl, arylcarbonyl, aryl-C. γ-alkylcarbonyl, C3.8-cycloalkylcarbonyl or Su γ-cycloalkyl-C. γ-alkylcarbonyl group, and the term "thioacyl" denotes the corresponding acyl group in which the carbonyl group is replaced by a thiocarbonyl group.
Кислотно-адитивними солями сполук за цим винаходом є фармацевтично прийнятні солі, одержані при взаємодії з нетоксичними кислотами. Прикладами таких органічних солей є солі малеїнової, фумарової, 70 бензойної, аскорбінової, бурштинової, щавлевої, біс-метиленсаліцилової, метансульфонової, етандисульфонової, оцтової, пропіонової, винної, саліцилової, лимонної, глюконової, молочної, яблучної, мигдалевої, коричної, цитраконової, аспарагінової, стеаринової, пальмітинової, ітаконової, гліколевої, р-амінобензойної, глютамінової, бензолсульфонової та теофіліноцтової кислот, а також утворені з 8-галогентеофілінами, наприклад, 8-бромотеофіліном. Прикладами таких неорганічних солей є солі 7/5 хлористоводневої, бромистоводневої, сірчаної, сульфамінової, фосфорної та азотної кислот.Acid addition salts of compounds according to the present invention are pharmaceutically acceptable salts obtained by interaction with non-toxic acids. Examples of such organic salts are maleic, fumaric, 70 benzoic, ascorbic, amber, oxalic, bis-methylenesalicylic, methanesulfonic, ethanedisulfonic, acetic, propionic, tartaric, salicylic, lemon, gluconic, milky, malic, almond, cinnamon, citraconic, aspartic salts. , stearic, palmitic, itaconic, glycolic, p-aminobenzoic, glutamic, benzenesulfonic and theophyllineacetic acids, as well as formed with 8-halotheophyllines, for example, 8-bromotheophylline. Examples of such inorganic salts are 7/5 salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, sulfamic, phosphoric, and nitric acids.
Фармацевтичні композиції цього винаходу або композиції, одержані згідно з цим винаходом, можуть уводитися будь-яким придатним шляхом, наприклад, перорально у виді таблеток, капсул, порошків, сиропів тощо або парентерально у виді розчину для ін'єкцій. Для одержання подібних композицій можуть застосовуватися добре відомі в даній галузі способи, і можуть застосовуватися будь-які фармацевтично прийнятні носії, розріджувачі, наповнювачі й інші добавки, які звичайно застосовуються в даній галузі.Pharmaceutical compositions of the present invention or compositions obtained according to this invention can be administered by any suitable route, for example, orally in the form of tablets, capsules, powders, syrups, etc. or parenterally in the form of a solution for injection. Methods well known in the art may be used to prepare such compositions, and any pharmaceutically acceptable carriers, diluents, fillers, and other additives commonly used in the art may be used.
Сполуки згідно з винаходом зручно вводити в одиничній дозованій формі, що містить зазначені сполуки в кількості приблизно від 0,01 до 10Омг.The compounds of the invention are conveniently administered in a unit dosage form containing said compounds in an amount of about 0.01 to 10 ug.
Сумарна добова доза звичайно складає від приблизно 0,05 до 50Омг, і найбільш переважно вона складає від приблизно 0,1 до приблизно 5Омг активної сполуки за винаходом. счThe total daily dose is usually from about 0.05 to about 50 Ωg, and most preferably it is from about 0.1 to about 5 Ωg of the active compound of the invention. high school
Сполуки за винаходом можуть бути одержані наступним чином: 1) Алкілуванням піперазину, піперидину або тетрагідропіридину формули ІІ за допомогою алкілувального і) похідного формули ЇЇ:The compounds according to the invention can be obtained as follows: 1) Alkylation of piperazine, piperidine or tetrahydropyridine of formula II with the help of alkylating i) derivative of formula I:
ГеGe
В іх о в КЕ « | со г яIn them about in KE « | so g i
ЖJ
Її. / х У т г) ри ЧІ Ш 7. .Her. / x U t d) ry CHI W 7. .
В М 4 г в: - -In M 4 g in: - -
Пов а вки но в 10 в в (ЩО ші ч» де К!-8'9, Х, У, мг, УЗ мя, МУ, п, т і пунктирна лінія є такими, як визначено вище, а | являє собою групу, " що видаляється, таку як галоген, мезилат або тозилат; 2) Відновним алкілуванням аміну формули ІІ за допомогою реагенту формули ІМ: в -і їз їх в (ее) го ве у 1 (95) и Я - ) у ве о -ік МН в-ЧСНу є М (СН ри М / вPov a vkyno v 10 v v v (SHKO shi h» where K!-8'9, X, U, mg, UZ mia, MU, p, t and the dashed line are as defined above, and | is a group , " which is removed, such as a halogen, mesylate or tosylate; 2) By re-alkylation of an amine of formula II with the help of a reagent of formula IM: ik МН in-ChSNu is M (СН ры M / in
В М о Ре в ще (0 де де В-ВО, Х, У, мг, М, у, М, п, т і пунктирна лінія є такими, як визначено вище, а Е являє собою або альдегідну, або активовану карбоксильну групу; 60 З) Алкілуванням сполуки формули М за допомогою алкілувального похідного формули МІ: б5 в?V M o Re v also (0 where where B-BO, X, U, mg, M, y, M, n, t and the dashed line are as defined above, and E represents either an aldehyde or an activated carboxyl group 60 C) Alkylation of the compound of the formula M with the help of an alkylating derivative of the formula MI: b5 c?
Ех ді Кк 7 'Eh Di Kk 7'
ТИ ши М-А-А- (СН М --(СН)ти 7 7 ре М / й Ї но З в д2TY shi M-A-A- (СН M --(СН)ty 7 7 re M / y Y no Z in d2
ЯI
Ш- 3 сSh- 3 p
У) о з ( де К!-В79, Х, МУЗ, Му, п, т і пунктирна лінія є такими, як визначено вище, один з У? і 9 являє собою МН абоU) o z ( where K!-B79, X, MUZ, Mu, n, t and the dashed line are as defined above, one of U? and 9 is MH or
М-, а інший з М? і Мб являє собою СО, С5, 50, 5О» або СН», а Ї являє собою групу, що видаляється, таку як о галоген, мезилат або тозилат; або со 4) Відновленням подвійного зв'язку в тетрагідропіридинільному кільці в похідних наступної формули МІ!: вк со «І во Геи ч - с ва Ї ічM-, and the other with M? and Mb is CO, C5, 5O, 5O" or CH" and Y is a leaving group such as halogen, mesylate or tosylate; or so 4) Restoration of the double bond in the tetrahydropyridinyl ring in the derivatives of the following formula MI!:
ІІ / У ві «II / In the "
МААЧСНа ям СН р. й - п с в! М з вк Гу : -1 де 27-89, у, мг, З, У, МУ, п і т є такими, як визначено вище; 5) Відновленням амідного карбонілу в сполуці формули МІП: ї І: (ее) во ді о 50 чу а о но Кк ді уMAACHSNa yam SN r. y - p s v! M with vk Gu : -1 where 27-89, u, mg, Z, U, MU, p and t are as defined above; 5) By reduction of amide carbonyl in the compound of the formula MIP:
По ра в: ц М--с0О- (СН М (СН р 1 о в Гу ко а |»According to: ts M--с0О- (СН M (СН r 1 o in Hu ko a |»
Кк Кк (М) бо де 27-89, у, мг, м, М, п, т, МУ і пунктирна лінія є такими, як визначено вище; 6) Відновленням амідної групи сполуки формули ІХ: б5 ді то з ча й ну веKk Kk (M) bo where 27-89, y, mg, m, M, p, t, MU and the dotted line are as defined above; 6) Reduction of the amide group of the compound of formula IX: b5 di to z cha i nu ve
І|--я /к х а ' ув кг 7 мтенаттт сн, МI|--ya /k x a ' uv kg 7 mtenattt sn, M
М / ч юю чт Ї о Кк не в'я ах де В!-879, Х, М, У2, З, п, т, МУ і пунктирна лінія є такими, як визначено вище; 19 7) Відновним алкілуванням похідного формули Ма за допомогою ацилювального похідного формули Х: ро о в КЕM / ch yuyu cht Y o Kk ne vya ah de B!-879, X, M, U2, Z, p, t, MU and the dotted line are as defined above; 19 7) Reductive alkylation of a derivative of the formula Ma with the help of an acylating derivative of the formula X: ro o in KE
ККKK
. , о х шити, м-н зд М -СНе р. чи о в! М щі де І, о о со ні (ее) 4 ге «І 7 ї-. , o x sew, m-n zd M -SNe r. or o v! M schi de I, o o so ni (ee) 4 ge "I 7 th-
У « -- ув д2 - с і, (Уа) з п де К!-879, Х, УЗ, Му, п, т і пунктирна лінія є такими, як визначено вище, один з У / і УЗ являє собою МН, а інший з М" і у8 являє собою СН», а Е являє собою альдегід або групу активованої карбонової кислоти; -І 8) Ацилюванням аміну формули Ма за допомогою реагенту формули Х: т» (ее) о 50 «2 (Ф) ко бо б5 по в 2 я к 7U « -- uv d2 - c i, (Ua) z n where K!-879, X, UZ, Mu, n, t and the dotted line are as defined above, one of U / and UZ is a MN, and the other of M" and u8 represents CH", and E represents an aldehyde or an activated carboxylic acid group; -I 8) Acylation of an amine of the formula Ma with the help of a reagent of the formula X: t" (ee) o 50 "2 (F) ko because b5 in 2 i k 7
Ей шк / р М / в М в І, (Х) ге кіHey shk / r M / in M in I, (X) ge ki
КіKi
Кк чо 7 ч ж сKk cho 7 h same s
Ш- ні 5) вк а (Уа) о де В!-879, Х, УЗ, МУ, п, т і пунктирна лінія є такими, як визначено вище, один з У і УЗ являє собою МН, а с інший з У" і х8 являє собою СН», а Е являє собою альдегід або групу активованої карбонової кислоти; 9) Розщепленням полімерного зв'язку похідного формули ХІ: со хи - вро в3 М.Sh- no 5) vk a (Ua) o where B!-879, X, UZ, MU, n, t and the dotted line are as defined above, one of U and UZ represents MN, and c the other of U " and x8 represents CH", and E represents an aldehyde or an activated carboxylic acid group; 9) By splitting the polymer bond of the derivative of the formula XI: so x - vro v3 M.
УЗUZ
Ге той / М а ; «Ge toy / M a ; "
ПО зу2 І их МААЧСНІ МИ (СН - с , М м/ ій те А. -і в) ок ФО) їз де Б!-89, м, мг, УЗ, Х, МУ, т і п є такими, як визначено вище, а Е'ОН являє собою гідроксиетил- або гідроксиметилполістирол, смолу У/апд або аналогічні поліетиленгліколь-полістиролові смоли; після чого сполуку со формули І! виділяють у виді вільної основи або її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі.PO zu2 I ih MAACHSNI WE (SN - s , M m/ iy te A. -i c) ok FO) iz de B!-89, m, mg, UZ, X, MU, t and p are as defined above, and E'OH represents hydroxyethyl- or hydroxymethylpolystyrene, U/apd resin or similar polyethylene glycol-polystyrene resins; after which the compound of formula I! isolated in the form of a free base or its pharmaceutically acceptable acid additive salt.
Га 50 Алкілування за способами 1) і 3) зручно проводити в інертному органічному розчиннику, такому як спирт або кетон, який має відповідну температуру кипіння, переважно в присутності органічної або неорганічної основи о (карбонат калію, дізопропілетиламін або триетиламін) при температурі дефлегмації. Альтернативно, алкілування може проводитися при фіксованій температурі, яка відрізняється від температури кипіння, в одному з перелічених вище розчинників або у диметилформаміді (ДМФ), диметилсульфоксиді (ДМСО) або 595 М-метилпіролідин-2-оні (НМП), переважно в присутності основи.Ha 50 Alkylation according to methods 1) and 3) is conveniently carried out in an inert organic solvent, such as alcohol or a ketone, which has a suitable boiling point, preferably in the presence of an organic or inorganic base (potassium carbonate, diisopropylethylamine or triethylamine) at the reflux temperature. Alternatively, the alkylation can be carried out at a fixed temperature, which is different from the boiling point, in one of the solvents listed above or in dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO) or 595 M-methylpyrrolidin-2-one (NMP), preferably in the presence of a base.
ГФ) Синтез амінів формули (І), З-(піперидин-4-іл)-1Н-індолів і 3-(3,6б-дигідро-2Н-піридин-4-іл)-1Н-індолів описаний у літературі |дивіться, наприклад, ЕР-А1-465398|. Алкілувальні реагенти формули (ІІІ) відомі з ді літератури див. Оз5Піго еї а). 9). Мед. Спет. 2000, 43, 177-189 ії ЕР-В 1-512525)| або їх можна одержати за способами, очевидними для фахівця в галузі хімії (дивіться, наприклад, Комуаїзкі еї аї. 9. Ней(егосусіїс Спет. 60 2000, 37, 187-189, Мокгоз2 еї а. Ріагталіє 1997, 52, 423-428 і Мівла! еї ам. Меа. Спет. Без. 1992, 2, 82-87|. Алкілувальні реагенти формули (МІ) можуть бути одержані за способами, відомими фахівцю в галузі хімії, а аміни формули (М) є комерційно доступними або описані в літературі.GF) The synthesis of amines of formula (I), 3-(piperidin-4-yl)-1H-indoles and 3-(3,6b-dihydro-2H-pyridin-4-yl)-1H-indoles is described in the literature | see for example, EP-A1-465398|. Alkylating reagents of formula (III) are known from the literature, see Oz5 Pigot ei a). 9). Honey. Spent 2000, 43, 177-189 and EP-B 1-512525)| or they can be obtained by methods obvious to a specialist in the field of chemistry (see, for example, Komuaizki ei ai. 9. Nei(egosusiis Spet. 60 2000, 37, 187-189, Mokgoz2 ei a. Riagtalie 1997, 52, 423-428 and Mivla!ei Am Mea Spect Bez 1992, 2, 82-87|.Alkylating reagents of formula (MI) can be prepared by methods known to a person skilled in the field of chemistry, and amines of formula (M) are commercially available or described in the literature.
Відновне алкілування за способами 2) і 7) проводять за стандартними способами, описаними в літературі.Reductive alkylation according to methods 2) and 7) is carried out according to standard methods described in the literature.
Реакція може бути проведена в дві стадії, наприклад, сполученням похідних формули ПІІЛ/а і реагенту формули бо |М/Х за стандартними способами за допомогою хлорангідриду карбонової кислоти, або з використанням з'єднувальних реагентів, таких як дициклогексилкарбодіїмід, з наступним відновленням одержаного аміду за допомогою алюмогідриду літію або алану. Цю реакцію можна також здійснити за стандартним способом в одному реакторі. Карбонові кислоти або альдегіди формули ІМ/Х можна одержати за способами, очевиднимиThe reaction can be carried out in two stages, for example, by combining the derivatives of the formula PIIL/a and the reagent of the formula bo|M/X by standard methods with the help of carboxylic acid chloride, or by using coupling reagents such as dicyclohexylcarbodiimide, followed by the reduction of the resulting amide with the help of lithium aluminum hydride or alane. This reaction can also be carried out by a standard method in one reactor. Carboxylic acids or aldehydes of the formula IM/X can be obtained by obvious methods
Для фахівця в галузі хімії.For a specialist in the field of chemistry.
Алкілування за способом 3) зручно проводити, як описано вище, або взаємодією азотного аніона М з МІ.Alkylation according to method 3) is conveniently carried out as described above, or by the interaction of nitrogen anion M with MI.
Азотний аніон М може бути одержаний в інертному органічному розчиннику, наприклад, диметилформаміді (ДМФ), диметилсульфоксиді (ДМСО) або М-метилпіролідин-2-оні (НМІП) за допомогою сильної основи, наприклад, Ман, перед алкілуванням. 70 Відновлення подвійного зв'язку відповідно до способу 4) звичайно проводиться каталітичним гідруванням при низькому тиску (менше Затм.) в апараті Пара або за допомогою відновлювальних агентів, таких як диборан або бромоводневі похідні, які одержані іп зіш з Мавн, у трифторооцтовій кислоті, в інертних розчинниках, таких як тетрагідрофуран (ТГФ), діоксан або діетиловий ефір. Вихідні речовини формули (МІ) можуть бути одержані за способами 1), 3), 7) і 8).The nitrogen anion M can be prepared in an inert organic solvent such as dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO) or M-methylpyrrolidin-2-one (NMIP) with a strong base such as Mann before alkylation. 70 The reduction of the double bond according to method 4) is usually carried out by catalytic hydrogenation at low pressure (less than Zatm.) in a Steam apparatus or with the help of reducing agents, such as diborane or hydrogen bromide derivatives, which are obtained directly from Mavn, in trifluoroacetic acid, in inert solvents such as tetrahydrofuran (THF), dioxane or diethyl ether. Starting substances of the formula (MI) can be obtained by methods 1), 3), 7) and 8).
Відновлення амідних груп за способами 5) і 6) найбільш легко відбувається за допомогою алюмогідриду літію або алану в інертному органічному розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран (ТГФ) або діетиловий ефір, при температурі від 09С до температури дефлегмації. Вихідні речовини формули (МІ) можуть бути одержані за способами 2) і 3), тоді як вихідні речовини формули (ІХ) можуть бути одержані за способами 1), 7) і 8).Reduction of amide groups according to methods 5) and 6) is most easily carried out with the help of lithium aluminum hydride or alane in an inert organic solvent, such as, for example, tetrahydrofuran (THF) or diethyl ether, at a temperature from 09C to the reflux temperature. Starting substances of the formula (MI) can be obtained by methods 2) and 3), while starting substances of the formula (IX) can be obtained by methods 1), 7) and 8).
Взаємодію за способом 8) зручно проводити за допомогою зв'язувальних реагентів, таких як, наприклад, дициклогексилкарбодіїмід.The interaction according to method 8) is conveniently carried out with the help of binding reagents, such as, for example, dicyclohexylcarbodiimide.
Похідні структури (ХІ) одержують за допомогою послідовності твердофазного синтезу, представленої на схемі 1, нижче. Перший будівельний блок (ХІЇ), одержаний за способами, очевидними для фахівця-хіміка, звичайно приєднують до смоли (етил-4-нітрофенілкарбонат, зв'язаний з полістиролом), з використанням основи, с наприклад, М,М-диметиламінопіридину і М,М-діїзопропілетиламіну, при підвищеній температурі (наприклад, 50-1002С) в апротонному розчиннику (наприклад, ДМФ або ДМСО), з одержанням (ХІПІ). Після зняття захисту з о аміногрупи трифторооцтовою кислотою (смола ХІМ), за допомогою алкілування вводять другий диверсифікувальний будівельний блок. Алкілування здійснюють при підвищеній температурі (50-100 22) в апротонному розчиннику, такому як ДМФ, ацетон або ацетонітрил, у результаті чого одержують смолу (ХМ). (ав)Derived structures (XI) are obtained using the solid-phase synthesis sequence presented in Scheme 1, below. The first building block (XII), obtained by methods obvious to a skilled chemist, is usually attached to a resin (ethyl-4-nitrophenylcarbonate bonded to polystyrene) using a base, for example, M,M-dimethylaminopyridine and M, M-diisopropylethylamine, at an elevated temperature (for example, 50-1002С) in an aprotic solvent (for example, DMF or DMSO), with the production of (HIPI). After deprotection of the amino group with trifluoroacetic acid (KHIM resin), a second diversifying building block is introduced by alkylation. Alkylation is carried out at an elevated temperature (50-100 22) in an aprotic solvent, such as DMF, acetone or acetonitrile, as a result of which resin (XM) is obtained. (av)
Після зняття захисту з ефіру карбонової кислоти трифторооцтовою кислотою (смола ХМІ), за допомогою с стандартної послідовності амідоутворюючих реакцій, наприклад, перетворенням карбонової кислоти у відповідний хлорангідрид кислоти з використанням тіонілхлориду при низькій температурі в дихлорометані, (се) ацетонітрилі або ДМФ, з наступною дією аміном, уводять третій диверсифікувальний будівельний блок формули « (Ма). Кінцевий продукт віддеплюють від смоли з використанням розведеного метоксиду натрію в суміші метанол/гтетрагідрофуран при кімнатній температурі. ї-After deprotection of the carboxylic acid ester with trifluoroacetic acid (XMI resin), using a standard sequence of amide-forming reactions, for example, conversion of the carboxylic acid into the corresponding acid chloride using thionyl chloride at low temperature in dichloromethane, (se) acetonitrile, or DMF, followed by amine, the third diversifying building block of the formula "(Ma) is introduced. The final product is separated from the resin using dilute sodium methoxide in a methanol/tetrahydrofuran mixture at room temperature. uh-
Схема 1 - с . и? -І щ» (ее) о 50 (42)Scheme 1 - p. and? -I sh" (ee) at 50 (42)
Ф) іме) 60 б5 ве ве реF) name) 60 b5 ve ve re
Ї ри 1) БОС,Y ry 1) BOS,
ДЛ, 2) (в) у М і т5 | хи к-воскен 7 шо ХІМ: Вих Не СОСНА)DL, 2) (c) in M and t5 | hi k-vosken 7 sho KHIM: Vih Ne SOSNA)
ХУ: Ви (СНО МАСНІ СО Ве, Ки - С(ОДО(СНІ(ВВ) счHU: You (SNO MASNI SO Ve, Ki - S(ODO(SNI(BB) sch
ХУСТ ВСЮ СН СООН, ВОЮ РІ) сви в яHUST of the entire SN SOON, VOYU RI) svi in i
Ф М щі ва Ї | со /т ім чіF M schiva Y | so /t im chi
Й ч-And h-
ЇЇ л з А. со --х МА СНоа-- м ---(СНо у « ри х / З т ЕІ Га че й Їй (Хв, зо ЕМмС(ОЮ(СНО РЕ), Р5 та Полистирол абосмола Мапи -о с Експериментальний розділ :з» Температури плавлення були визначені на приладі В йспі В-540 і не корегувалися. Мас-спектри отримували за допомогою системи Оцайго М5-М5 від компанії МО Віоїесі, Різопз Іпзігитепів. Аналітичні дані РХ-МС були отримані на апараті РЕ 5сіех АРІ 150ЕХ, постаченим джерелом іонного розпилення і РХ системою Зпітайдги - 15 ЇС-ВА/5І С-10А. Рідинну хроматографію (РХ) проводили (50х4бмм ММС О05-А з розміром часток 5мкм) елююванням з лінійним градієнтом сумішшю вода/ацетонітрил/трифторооцтова кислота (градієнт від 90:10:0,05 т. до 10:90:0,03) протягом 7 хвилин при 2мл/хв. Чистота визначалася інтеграцією УФ сліду (254нм). Час затримки К, со виражали в хвилинах. Препаративне РХ-МСОС-розподілення проводили на тому ж апараті. Умови РХ (50 х20ммIII l with A. so --x MA SNoa-- m ---(СНо у « ry х / Z t EI Ha che y Iy (Hv, zo EMmS(ОЮ(СНО РЕ), P5 and Polystyrene abosmola Mapy -o c Experimental section: c» Melting points were determined on a Vyspi B-540 instrument and were not corrected. Mass spectra were obtained using the Otsaigo M5-M5 system from the company MO Vioyesi, Rizopz Ipzigitepiv. Analytical data of LC-MS were obtained on a RE apparatus 5x АРИ 150ЭХ supplied by the source of ion sputtering and the РХ system of Zpitaidga - 15 ІС-ВА/5І С-10A. Liquid chromatography (LC) was performed (50x4bmm MMC О05-А with a particle size of 5 μm) eluting with a linear gradient with a mixture of water/acetonitrile/trifluoroacetate acid (gradient from 90:10:0.05 t. to 10:90:0.03) for 7 minutes at 2 ml/min. Purity was determined by integration of the UV trace (254 nm). Retention time K, so was expressed in minutes. Preparative LC -MSOS-distribution was carried out on the same apparatus. Conditions of RH (50 x 20 mm
ММС О05-А з розміром часток бмкм) являли собою елюювання з лінійним градієнтом сумішшю о вода/ацетонітрил/трифторооцтова кислота (градієнт від 80:20:0,05 до 5:95:0,03) протягом 7 хвилин при оз 22,7мл/хв. Фракційний збір проводили за допомогою МО-детектування розгалуженого потоку.MMC O05-A with a particle size of 100 µm) was eluted with a linear gradient with a mixture of water/acetonitrile/trifluoroacetic acid (gradient from 80:20:0.05 to 5:95:0.03) for 7 minutes at 22.7 ml /min. Fractional collection was performed using MO-detection of a branched flow.
Спектри "Н ЯМР реєстрували при 250,13МГЦц на апараті Вгикег АС 250 або при 500,13МГц на апараті ВгикегH NMR spectra were recorded at 250.13 MHz on a Vgykeg AS 250 device or at 500.13 MHz on a Vgykeg device
ОКХ 500. У якості розчинників використовували дейтеровані хлороформ (99,8956 Ю) або диметилсульфоксид в (99,9965 0). Як внутрішній стандарт використовували ТМ5. Величини хімічних зсувів виражали в м.ч. (млн"). Для позначення різних ЯМР сигналів використовували наступні абревіатури: с - синглет, д - дублет, т - триплет, квOKH 500. Deuterated chloroform (99.8956 U) or dimethyl sulfoxide (99.9965 0) were used as solvents. TM5 was used as an internal standard. The values of chemical shifts were expressed in m.h. (million"). The following abbreviations were used to denote different NMR signals: c - singlet, d - doublet, t - triplet, kv
Ф, - квартет, кві - квінтет, г - гептет, дд - подвійний дублет, дт - подвійний триплет, дкв - подвійний квартет, іме) тт - триплет триплетів, м - мультиплет, шир. - широкий. ЯМР сигналами, що відповідають кислотним протонам, звичайно зневажали. Вміст води в кристалічних сполуках визначали титруванням за Карлом Фішером. Для бо хроматографії на колонках використовували силікагель типу Кіезеїде! 60, 40-60 меш за АЗТМ. Для іонообмінної хроматографії використовували наступний матеріал: 5СХ-колонки (1г) від компанії Магіап Меда Вопа ЕїціФ),F, - quartet, kvi - quintet, g - heptet, dd - double doublet, dt - double triplet, dkv - double quartet, ime) tt - triplet of triplets, m - multiplet, width. - wide NMR signals corresponding to acidic protons were usually neglected. The water content in crystalline compounds was determined by Karl Fischer titration. Silica gel of the Kieseide type was used for column chromatography! 60, 40-60 mesh for AZTM. The following material was used for ion exchange chromatography: 5CX-columns (1g) from the company Magiap Meda Vopa EitsiF),
СпготраскК, номер за каталогом 220776. Перед використанням ЗСХ-колонки попередньо кондиціювали 1090 розчином оцтової кислоти в метанолі (Змл).SpgotraskK, catalog number 220776. Before use, the LC-column was pre-conditioned with a 1090 solution of acetic acid in methanol (Zml).
Приклади 65 Одержання проміжних сполукExamples 65 Preparation of intermediate compounds
А. Алкілувальні реагентиA. Alkylating reagents
1-(2-хлоретил)-3,4-дигідрохінолін-2(1Н)-он1-(2-chloroethyl)-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one
Суспензію гідриду натрію (3,0г, 6095 у мінеральній олії) і диметилформаміду (10О0мл) витримували при 15-1892С7, після чого додавали розчин 3,4-дигідрохінолін-2(1Н)-ону (10,0г) у диметилформаміді (15Омл). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 60 хвилин, після чого додавали розчин 2-хлоретилацетату (10,0г) у диметилформаміді (5Омл) при температурі 2020. Одержану суміш нагрівали до 802С протягом 2,5 годин, охолоджували і виливали на лід. Водну фазу екстрагували етилацетатом і об'єднані органічні фази промивали соляним розчином, висушували (М950 5) і концентрували в умовах вакууму. Сирий продукт очищали флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: етилацетат/гептан, 1:11) з одержанням сирого 70. 1-(2-ацетоксиетил)-3,4-дигідрохінолін-2(1Н)-ону (10,2г). Суміш сирого 1--2-ацетоксиетил)-3,4-дигідрохінолін-2(1Н)-ону, метилату натрію (2,5мл, 3095 у метанолі) і метанолу (250мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, а потім концентрували в умовах вакууму. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: етилацетат/гептан, 1:11) з одержанням відповідного спирту у вигляді кристалічної сполуки червоного кольору (4,9г). Даний спирт розчиняли в тетрагідрофурані 75 (10Омл), після чого додавали триетиламін (8,2мл). Одержану суміш охолоджували до 5-69, після чого додавали розчин хлорангідриду метансульфонової кислоти (2мл) у тетрагідрофурані (25мл). Суміш фільтрували і випарювали до сухого стану в умовах вакууму. Залишок розчиняли в диметилформаміді (5Омл), після чого додавали хлорид літію (4,9г) і одержану суміш нагрівали до 702 протягом 5 хвилин. Суміш виливали в соляний розчин і водну фазу екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували (Мо5О)), фільтрували і 20 концентрували в умовах вакууму. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: етилацетат/гептан, 1:1) з одержанням продукту у вигляді олії червоного кольору (2,9Г). 1-(3-бромпропан-1-іл)-3,4-дигідрохінолін-2(1Н)-онA suspension of sodium hydride (3.0g, 6095 in mineral oil) and dimethylformamide (10O0ml) was kept at 15-1892С7, after which a solution of 3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one (10.0g) in dimethylformamide (15Oml) was added. . The resulting mixture was stirred at room temperature for 60 minutes, after which a solution of 2-chloroethyl acetate (10.0 g) in dimethylformamide (5 Oml) was added at a temperature of 2020. The resulting mixture was heated to 802C for 2.5 hours, cooled and poured onto ice. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate and the combined organic phases were washed with brine, dried (M950 5) and concentrated under vacuum. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: ethyl acetate/heptane, 1:11) to give crude 70. 1-(2-acetoxyethyl)-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one (10.2g). A mixture of crude 1-(2-acetoxyethyl)-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one, sodium methylate (2.5 mL, 3095 in methanol) and methanol (250 mL) was stirred at room temperature for 16 hours and then concentrated under vacuum conditions. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: ethyl acetate/heptane, 1:11) to obtain the corresponding alcohol as a red crystalline compound (4.9 g). This alcohol was dissolved in tetrahydrofuran 75 (10 Oml), after which triethylamine (8.2 ml) was added. The resulting mixture was cooled to 5-69, after which a solution of methanesulfonic acid chloride (2 ml) in tetrahydrofuran (25 ml) was added. The mixture was filtered and evaporated to dryness under vacuum conditions. The residue was dissolved in dimethylformamide (50 ml), after which lithium chloride (4.9 g) was added and the resulting mixture was heated to 702 for 5 minutes. The mixture was poured into brine and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried (Mo 5 O)), filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: ethyl acetate/heptane, 1:1) to give the product as a red oil (2.9 g). 1-(3-bromopropan-1-yl)-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one
Суспензію гідриду натрію (6б,8г, 6095 у мінеральній олії) і диметилформаміду (200мл) витримували при 20-252С, після чого додавали розчин 3,4-дигідрохінолін-2(1Н)-ону (25,0г) у диметилформаміді (18Омл). с 25 Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин, після чого додавали розчин Ге) 1,3-дибромпропану (172г) у диметилформаміді (150мл) при температурі 20-359С. Одержану суміш перемішували при З02С протягом 20 хвилин і концентрували в умовах вакууму. Залишок виливали на лід і водну фазу екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали соляним розчином, висушували (Мозо0о у) і концентрували в умовах вакууму. Сирий продукт очищали флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: о 30 етилацетат/гептан, 1:1) з одержанням продукту у вигляді олії жовтого кольору (27Гг). соA suspension of sodium hydride (6b, 8g, 6095 in mineral oil) and dimethylformamide (200ml) was kept at 20-252C, after which a solution of 3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one (25.0g) in dimethylformamide (18Oml) was added. . c 25 The resulting mixture was stirred at room temperature for 10 minutes, after which a solution of Ge) 1,3-dibromopropane (172g) in dimethylformamide (150ml) was added at a temperature of 20-359C. The resulting mixture was stirred at 302C for 20 minutes and concentrated under vacuum conditions. The residue was poured onto ice and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with brine, dried (MozoO) and concentrated under vacuum conditions. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: 30% ethyl acetate/heptane, 1:1) to give the product as a yellow oil (27 g). co
Наступні сполуки одержували аналогічним способом: 1-(4-бромбутан-1-іл)-3,4-дигідрохінолін-2(1Н)-он со з 3,4-дигідрохінолін-2(1Н)-ону і 1,4-дибромбутану «І 1-(5-бромпентан-1-іл)-3,4-дигідрохінолін-2(1Н)-онThe following compounds were obtained in a similar way: 1-(4-bromobutan-1-yl)-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one co from 3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one and 1,4-dibromobutane "I 1-(5-bromopentan-1-yl)-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one
Зо з 3,4-дигідрохінолін-2(1Н)-ону і 1,5-дибромпентану т 4-(4-бромбутан-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он з 3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-ону і 1,4-дибромбутану 2-(3-гідроксипропан-1-іл)-3,4-дигідроізохінолін-1(2Н)-он « з 3,4-дигідроізохінолін-1(2Н)-ону і З3-бромпропанолу З7З 2-(4-бромбутан-1-іл)-3,4-дигідроізохінолін-1(2Н)-он с з 3,4-дигідроізохінолін-1(2Н)-ону і 1,4-дибромбутану ; з» 1-(3-бромпропан-1-іл)-3,4-дигідроізохінолін-1(2Н)-онZo from 3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one and 1,5-dibromopentane t 4-(4-bromobutan-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H )-one from 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-one and 1,4-dibromobutane 2-(3-hydroxypropan-1-yl)-3,4-dihydroisoquinoline-1( 2H)-one from 3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one and 3-bromopropanol 37Z 2-(4-bromobutan-1-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one from 3 ,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one and 1,4-dibromobutane; z» 1-(3-bromopropan-1-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one
Сполуку 2-(3-гідроксипропан-1-іл)-3,4-дигідроізохінолін-1(2Н)-он розчиняли в тетрагідрофурані (10Омл), після чого додавали триетиламін (5,2мл). Одержану суміш охолоджували до 6-112С, після чого додавали розчин - 15 хлорангідриду метансульфонової кислоти (1,4мл) у тетрагідрофурані (25мл). Суміш перемішували при 59С протягом 10 хвилин, фільтрували і концентрували в умовах вакууму. Залишок розчиняли в ацетоні (250мл), після т. чого додавали бромід літію (6,5г) їі одержану суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 годин. со Суміш виливали в соляний розчин і водну фазу екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушували (МазО)), фільтрували і концентрували в умовах вакууму. Залишок очищали флеш-хроматографією (95) на силікагелі (елюент: етилацетат/гептан, 1:2) з одержанням продукту у вигляді олії жовтого кольору (2,7). о З-хлор-1-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)упропан-1-онThe compound 2-(3-hydroxypropan-1-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)-one was dissolved in tetrahydrofuran (10 Oml), after which triethylamine (5.2 ml) was added. The resulting mixture was cooled to 6-112C, after which a solution of methanesulfonic acid chloride (1.4ml) in tetrahydrofuran (25ml) was added. The mixture was stirred at 59C for 10 minutes, filtered and concentrated under vacuum conditions. The residue was dissolved in acetone (250 ml), after which lithium bromide (6.5 g) was added and the resulting mixture was refluxed for 2 hours. The mixture was poured into brine and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried (MazO)), filtered and concentrated under vacuum conditions. The residue was purified by flash chromatography (95) on silica gel (eluent: ethyl acetate/heptane, 1:2) to give the product as a yellow oil (2.7). o 3-chloro-1-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)upropan-1-one
Розчин З-хлорпропаноїлхлориду (10,5г) у тетрагідрофурані (400мл) охолоджували до 6беС, після чого додавали розчин З3,4-дигідро-1Н-ізохіноліну (10,0г). Одержану суміш перемішували при 102 протягом ЗО хвилин, 5Б фільтрували і концентрували в умовах вакууму. Залишок піддавали стандартній водній обробці, після чого очищали флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: етилацетат/гептан, 1:1) з одержанням продукту у вигляді (Ф) безбарвної олії (10Гг). ко Наступні сполуки одержували аналогічним способом:A solution of 3-chloropropanoyl chloride (10.5 g) in tetrahydrofuran (400 ml) was cooled to 6°C, after which a solution of 3,4-dihydro-1H-isoquinoline (10.0 g) was added. The resulting mixture was stirred at 102 for 30 minutes, 5B was filtered and concentrated under vacuum conditions. The residue was subjected to standard aqueous work-up, after which it was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: ethyl acetate/heptane, 1:1) to give the product (F) as a colorless oil (10 g). The following compounds were obtained in a similar way:
З-бром-1-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)упропан-1-он 60 з 3,4-дигідро-1Н-ізохіноліну та З-бромпропаноїлхлориду 4-хлор-1-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)бутан-1-он з 3,4-дигідро-1Н-ізохіноліну та 4-хлорбутаноїлхлориду 4-хлор-1-(3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)бутан-1-он з 3,4-дигідро-2Н-хіноліну та 4-хлорбутаноїлхлориду 65 Одержання проміжних сполук на твердій основі3-bromo-1-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)upropan-1-one 60 from 3,4-dihydro-1H-isoquinoline and 3-bromopropanoyl chloride 4-chloro-1-(3, 4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)butan-1-one from 3,4-dihydro-1H-isoquinoline and 4-chlorobutanoyl chloride 4-chloro-1-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1- yl)butan-1-one from 3,4-dihydro-2H-quinoline and 4-chlorobutanoyl chloride 65 Preparation of intermediate compounds on a solid basis
Одержання 4-нітрофенілоксикарбонілоксиетилполістиролуProduction of 4-nitrophenyloxycarbonyloxyethylpolystyrene
2л колбу з круглим дном завантажували гідроксиетилполістиролом (62,9г, 83Зммоль, продається компанієюA 2 L flask with a round bottom was loaded with hydroxyethyl polystyrene (62.9 g, 83 Zmmol, sold by
Карр Роїутеге, кат. Мо НА 140000), М-метилморфоліном (2О0мл, 183ммоль) і сухим дихлорометаном (900мл).Carr Roiutege, cat. Mo NA 140000), M-methylmorpholine (200 ml, 183 mmol) and dry dichloromethane (900 ml).
Суспензію охолоджували на льодяній бані та протягом 5 хвилин додавали 4-нітрофенілхлорформіат, розчиненийThe suspension was cooled in an ice bath and 4-nitrophenyl chloroformate dissolved in
У сухому дихлорометані (40О0мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Смолу відфільтровували та промивали сухим дихлорометаном (5х200мл). Смолу висушували в умовах вакууму (202С, 72 години) з одержанням зазначеної в заголовку смоли (79,6г).In dry dichloromethane (40O0ml). The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The resin was filtered and washed with dry dichloromethane (5x200ml). The resin was dried under vacuum conditions (202C, 72 hours) to obtain the title resin (79.6g).
Одержання 7-хлор-3-(піперидин-4-іл)-1Н-індолу, зв'язаного з полімером 100мл колбу з круглим дном завантажували 4-нітрофенілоксикарбонілоксиетил-полістиролом (4,ОГг, 7/0 4,Зммоль), 7-хлор-3-(1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-4-іл)-1Н-індолом (2,7г, 8,1ммоль), діїзопропілетиламіном (З,5мл, 20,2ммоль), 4-диметиламінопіридином (0,5г, 4ммоль) і сухим диметилформамідом (5Омл). Суміш перемішували при 909С протягом 72 годин. Після охолодження до кімнатної температури смолу відфільтровували та промивали сухим диметилформамідом (Зх25мл), сухим ацетонітрилом (Зх25мл) і сухим дихлорометаном (З3х25мл). Смолу переносили в 250мл скляний циліндр із фритою та потрійним перехідником на 75 дні. На смолу потім діяли протягом 20 хвилин бОмл 1:1 суміші дихлорометану та трифтороцтової кислоти, що містить анізол (295 мас./мас.) і метіонін (0,290 мас/мас), з використанням потоку азоту для перемішування смоли (попередження: виділення діоксиду вуглецю). Смолу відфільтровували та промивали сухим дихлорометаном (25мл), 111 сумішшю дихлорометан:триетиламін (Зх25мл) і сухим дихлорометаном (Зх25мл). Смолу висушували в умовах вакууму (202С, 20 годин) з одержанням зазначеної в заголовку смоли (3З,8Гг). 20 Наступні сполуки, зв'язані з полімером, одержували аналогічним способом: 4-хлор-3-(піперидин-4-іл)-1Н-індол, 4-фтор-3-(піперидин-4-іл)-1Н-індол, 5-хлор-3-(піперидин-4-іл)-1Н-індол, 5-фтор-3-(піперидин-4-іл)-1Н-індол, с 25 б-хлор-3-(піперидин-4-іл)-1Н-індол. оPreparation of 7-chloro-3-(piperidin-4-yl)-1H-indole bound to a polymer 100 ml round-bottomed flask was charged with 4-nitrophenyloxycarbonyloxyethyl polystyrene (4.OHg, 7/0 4.Zmmol), 7- chloro-3-(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-yl)-1H-indole (2.7g, 8.1mmol), diisopropylethylamine (3.5ml, 20.2mmol), 4-dimethylaminopyridine (0.5g, 4mmol) and dry dimethylformamide (5 Oml). The mixture was stirred at 909C for 72 hours. After cooling to room temperature, the resin was filtered and washed with dry dimethylformamide (3x25ml), dry acetonitrile (3x25ml) and dry dichloromethane (3x25ml). The resin was transferred to a 250 ml glass cylinder with a frit and a triple adapter for 75 days. The resin was then treated for 20 minutes with bOml of a 1:1 mixture of dichloromethane and trifluoroacetic acid containing anisole (295 w/w) and methionine (0.290 w/w), using a stream of nitrogen to stir the resin (warning: release of carbon dioxide ). The resin was filtered and washed with dry dichloromethane (25ml), 111 mixture of dichloromethane:triethylamine (3x25ml) and dry dichloromethane (3x25ml). The resin was dried under vacuum conditions (202C, 20 hours) to obtain the resin specified in the title (3Z, 8Hg). 20 The following compounds bound to the polymer were obtained in a similar way: 4-chloro-3-(piperidin-4-yl)-1H-indole, 4-fluoro-3-(piperidin-4-yl)-1H-indole, 5-chloro-3-(piperidin-4-yl)-1H-indole, 5-fluoro-3-(piperidin-4-yl)-1H-indole, c 25 b-chloro-3-(piperidin-4-yl) )-1H-indole. at
Одержання 3-І4-(7-хлор-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|Іпропіонової кислоти. зв'язаної з полімером 25мл колбу з круглим дном завантажували 7-хлор-3-(піперидин-4-іл)-1Н-індолом, зв'язаним з полімером (1,0г, О,98ммоль), триетиламіном (80,2мл), трет-бутил-3-бромпропіонатом і сухим ацетонітрилом (5мл). Суміш перемішували при 802 протягом З годин. Після охолодження до кімнатної температури смолу відфільтровували о 30 та промивали сухим ацетонітрилом (Зх1Омл) і сухим дихлорометаном (Зх1Омл). Смолу обробляли протягом 20 с хвилин мл 1:1 суміші дихлорометану та трифтороцтової кислоти, що містить анізол (295 мас./мас.) і метіонін (0,295 мас./мас.) (попередження: виділення діоксиду вуглецю). Смолу відфільтровували та промивали сухим со дихлорометаном (1Омл), 1:11 сумішшю дихлорометан:триетиламін (Зх1!Омл) і сухим дихлорометаном (ЗХ1Омл). «жPreparation of 3-I4-(7-chloro-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl|Ipropionic acid. polymer-bound 25 mL round-bottom flask was charged with polymer-bound 7-chloro-3-(piperidin-4-yl)-1H-indole (1.0 g, 0.98 mmol), triethylamine (80.2 mL) , tert-butyl-3-bromopropionate and dry acetonitrile (5 ml). The mixture was stirred at 802 for 3 hours. After cooling to room temperature, the resin was filtered at 30° and washed with dry acetonitrile (3x10ml) and dry dichloromethane (3x10ml). The resin was treated for 20 s minutes with ml of a 1:1 mixture of dichloromethane and trifluoroacetic acid containing anisole (295 w/w) and methionine (0.295 w/w) (warning: release of carbon dioxide). The resin was filtered and washed with dry dichloromethane (1Oml), a 1:11 mixture of dichloromethane:triethylamine (3X1!Oml) and dry dichloromethane (3X1Oml). "w
Смолу висушували в умовах вакууму (202С, 20 годин) з одержанням зазначеної в заголовку смоли (1,0ОГг).The resin was dried under vacuum conditions (202C, 20 hours) to obtain the resin specified in the title (1.0OHg).
Зо Наступні сполуки, зв'язані з полімером, одержували аналогічним способом: т 3-І4-(4-хлор-1Н-індол-3-іл)/піперидин-1-іл|пропіонова кислота, 3-І4-(4-фтор-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|Іпропіонова кислота, 3-І4-(5-фтор-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|Іпропіонова кислота, « 3-І4-(6б-хлор-1Н-індол-3-іл)/піперидин-1-іл|пропіонова кислота, З7З 4-(4-(4-хлор-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл)їмасляна кислота, с 4-(4-(4-фтор-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-ілмасляна кислота, ; з» 4-І4-(5-хлор-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл)масляна кислота, 4-І4-(5-фтор-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-ілмасляна кислота, 4-І4-(7-хлор-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл)масляна кислота, 5-І4-(4-хлор-1Н-індол-3-іл)/піперидин-1-іл|пентанова кислота, - 5-І4-(5-фтор-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл|пентанова кислота, т» 5-І4-(7-хлор-1Н-індол-3-іл)/піперидин-1-іл|пентанова кислота, 6-І4-(4-фтор-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-ілігексанова кислота,The following compounds bound to the polymer were obtained in a similar way: -1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl|Ipropionic acid, 3-I4-(5-fluoro-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl|Ipropionic acid, « 3-I4-( 6β-chloro-1H-indol-3-yl)/piperidin-1-yl|propionic acid, 37Z 4-(4-(4-chloro-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl)butyric acid, c 4-(4-(4-fluoro-1H-indol-3-yl)piperidin-1-ylbutyric acid, ; c» 4-I4-(5-chloro-1H-indol-3-yl)piperidin-1- yl)butyric acid, 4-I4-(5-fluoro-1H-indol-3-yl)piperidin-1-ylbutyric acid, 4-I4-(7-chloro-1H-indol-3-yl)piperidin-1- yl)butyric acid, 5-I4-(4-chloro-1H-indol-3-yl)/piperidin-1-yl|pentanoic acid, - 5-I4-(5-fluoro-1H-indol-3-yl) Piperidin-1-yl|pentanoic acid, t» 5-I4-(7-chloro-1H-indol-3-yl)/piperidin-1-yl|pentanoic acid, 6-I4-(4-fluoro-1H-indole -3-yl)piperidine-1-ylhexanoic acid,
Со 6-І4-(4-хлор-1Н-і -З-іл)пі -1-ї р індол-З3-іл)піперидин-1-ілігексанова кислота, (4) 50 6-І4-(5-фтор-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-ілігексанова кислота, 6-І(4-(6б-хлор-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-ілігексанова кислота, с 6-І4-(7-хлор-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-ілІігексанова кислота.Co 6-I4-(4-chloro-1H-i -3-yl)pi -1-indol-3-yl)piperidin-1-ylhexanoic acid, (4) 50 6-I4-(5-fluoro- 1H-indol-3-yl)piperidin-1-ylhexanoic acid, 6-I(4-(6b-chloro-1H-indol-3-yl)piperidin-1-ylhexanoic acid, c 6-I4-(7-chloro -1H-indol-3-yl)piperidin-1-ylhexanoic acid.
Одержання сполук за цим винаходомPreparation of the compounds of this invention
Приклад 1 99 Та, гідрохлорид 5-фтор-3-11-(2-(2-оксо-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)летил|піперидин-4-іл)-1Н-індолуExample 1 99 Ta, 5-fluoro-3-11-(2-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)lethyl|piperidin-4-yl)-1H-indole hydrochloride
ГФ) Суміш /5-фтор-3-(піперидин-4-іл)-1Н-індолу (0,3г), 1-(2-хлоретил)-3,4-дигідрохінолін-2(1Н)-ону (041г) і т триетиламіну (0,75г) у диметилформаміді (бмл) і бутаноні (1Омл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом б годин. Суміш концентрували в умовах вакууму, а залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: етилацетат/етанол/триетиламін, 90:10:5) з одержанням сирого продукту, який виділяли з бо ацетону у формі гідрохлоридної солі у вигляді кристалічної сполуки білого кольору (0,04г). "Н ЯМР (ДМСО-дв): 2,00-2,25 (м, 4Н); 2,60 (т, 2Н); 2,90 (т, 2Н); 2,95-3,10 (м, 1Н); 3,10-3,30 (м, 4Н); 3,70 (д, 2Н); 4,35 (т, 2Н); 6,90 (т, 1Н); 7,05 (т, 1Н); 7,15-7,40 (м, 5Н); 7,50 (д, 1Н); 10,95 (шир.с, 1Н); 11,05 (с, 1Н), МС т/: 392 (МН), 174. в Наступні сполуки одержували аналогічним способом:GF) Mixture of /5-fluoro-3-(piperidin-4-yl)-1H-indole (0.3g), 1-(2-chloroethyl)-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one (041g) and triethylamine (0.75g) in dimethylformamide (bml) and butanone (10ml) were refluxed for b hours. The mixture was concentrated under vacuum conditions, and the residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: ethyl acetate/ethanol/triethylamine, 90:10:5) to obtain a crude product, which was isolated from acetone in the form of a hydrochloride salt as a white crystalline compound ( 0.04g). "H NMR (DMSO-dv): 2.00-2.25 (m, 4H); 2.60 (t, 2H); 2.90 (t, 2H); 2.95-3.10 (m, 1H); 3.10-3.30 (m, 4H); 3.70 (d, 2H); 4.35 (t, 2H); 6.90 (t, 1H); 7.05 (t, 1H ); 7.15-7.40 (m, 5H); 7.50 (d, 1H); 10.95 (width, 1H); 11.05 (s, 1H), MS t/: 392 ( МН), 174. v The following compounds were obtained in a similar way:
Ів, оксалат 5-фтор-3-11-І3-(1-оксо-3,4-дигідро-1Н-хінолін-2-іл)пропан-1-іл|Іпіперидин-4-іл)-1Н-індолу з Б-фтор-3-(піперидин-4-іл)-1Н-індолу та 1-(З-бромпропан-1-іл)-3,4-дигідроізохінолін-1(2Н)ону. НН ЯМР (ДМСО-4в): 1,90-2,15 (м, 6Н); 2,95-3,15 (м, 7Н); 3,55-3,60 (м, 6Н); 6,90 (т, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 7,30 (д, 1Н); 7,30-7,40 (м, 4Н); 7,45-7,50 (м, 1Н); 7,90 (д, 1Н); 11,05 (с, 1Н), МС т/: 406 (МН), 188. 1с, гідрохлорид 5-фтор-3-11-І(4-(1-оксо-3,4-дигідро-1Н-хінолін-2-іл)бутан-1-іл)|піперидин-4-іл)-1Н-індолу з Б-фтор-3-(піперидин-4-іл)-1Н-індолу та 2-(4-бромбутан-1-іл)-3,4-дигідроізохінолін-1(2Н)ону. НО ЯМР (ДМСО-йв): 1,55-1,70 (м, 2Н); 1,70-1,85 (м, 2Н); 2,05 (д, 2Н); 2,10-2,25 (м, 2Н); 2,90-3,15 (7Н); 3,40-3,65 (м, 6Н); 6,90 (т, 1Н); 7,20 (с, 1); 7,30 (д, 1Н); 7,30-7,40 (м, 2Н); 7,40-7,55 (м, 2Н); 7,90 (д, 1Н); 10,75 (шир.с, 1Н); 11,05 (с, 1Н), МС т/7: 420 (МН). 70 Приклад 2 2а, гідрохлорид 5-фтор-3-11-І3-(2-оксо-3.4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)/пропан-1-іл|піперидин-4-іл)-1Н-індолуIV, 5-fluoro-3-11-I3-(1-oxo-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-yl)propan-1-yl|Ipiperidin-4-yl)-1H-indole oxalate from B -fluoro-3-(piperidin-4-yl)-1H-indole and 1-(3-bromopropan-1-yl)-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)one. NN NMR (DMSO-4v): 1.90-2.15 (m, 6Н); 2.95-3.15 (m, 7H); 3.55-3.60 (m, 6H); 6.90 (t, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.30-7.40 (m, 4H); 7.45-7.50 (m, 1H); 7.90 (d, 1H); 11.05 (s, 1H), MS t/: 406 (MH), 188. 1s, hydrochloride 5-fluoro-3-11-I(4-(1-oxo-3,4-dihydro-1H-quinoline- 2-yl)butan-1-yl)|piperidin-4-yl)-1H-indole from B-fluoro-3-(piperidin-4-yl)-1H-indole and 2-(4-bromobutan-1-yl) )-3,4-dihydroisoquinolin-1(2H)one. NO NMR (DMSO-iv): 1.55-1.70 (m, 2H); 1.70-1.85 (m, 2H); 2.05 (d, 2H); 2.10-2.25 (m, 2H); 2.90-3.15 (7H); 3.40-3.65 (m, 6H); 6.90 (t, 1H); 7.20 (c, 1); 7.30 (d, 1H); 7.30-7.40 (m, 2H); 7.40-7.55 (m, 2H); 7.90 (d, 1H); 10.75 (width, 1H); 11.05 (s, 1H), MS t/7: 420 (MH). 70 Example 2 2a, 5-fluoro-3-11-I3-(2-oxo-3.4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)/propan-1-yl|piperidin-4-yl)-1H-indole hydrochloride
Суміш 5-фтор-3-(піперидин-4-іл)-1Н-індолу (5,0г), 1-(3-бромпропан-1-іл)-3,4-дигідрохінолін-2(1Н)-ону (7,77) і карбонату калію (7,0г) у диметилформаміді (40мл) нагрівали до 1009 протягом 2,5 годин. Суміш охолоджували, фільтрували та концентрували в умовах вакууму. Залишок очищали флеш-хроматографією на 75 силікагелі (елюент: етилацетат, потім етилацетат/етанол, 90:10) з одержанням продукту у вигляді олії оранжевого кольору (9,1г). Зазначену в заголовку сполуку (1,8г вільної основи) виділяли у формі гідрохлоридної солі з тетрагідрофурану у вигляді кристалічної сполуки білого кольору (1,5г). Т. пл. 210-2122С. 7НA mixture of 5-fluoro-3-(piperidin-4-yl)-1H-indole (5.0 g), 1-(3-bromopropan-1-yl)-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one (7 .77) and potassium carbonate (7.0g) in dimethylformamide (40ml) was heated to 1009 for 2.5 hours. The mixture was cooled, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on 75 silica gel (eluent: ethyl acetate, then ethyl acetate/ethanol, 90:10) to give the product as an orange oil (9.1 g). The title compound (1.8 g of free base) was isolated as a hydrochloride salt from tetrahydrofuran as a white crystalline compound (1.5 g). T. pl. 210-2122С. 7N
ЯМР (ДМСО-ав): 2,00-2,20 (м, 6Н); 2,60 (т, 2Н); 2,90 (т, 2Н); 2,95-3,10 (м, ЗН); 3,10-3,20 (м, 2Н); 3,55 (д, 2Н); 3,95 (т, 2Н); 6,90 (т, 1); 7,05 (т, 1); 7,15-7,30 (м, 4Н); 7,30-7,40 (м, 1Н); 7,50 (д, 1Н); 10,55 (шир.с, 1Н); 11,05 (с, 1Н), МС т/: 406 (МН.Ю).NMR (DMSO-α): 2.00-2.20 (m, 6Н); 2.60 (t, 2H); 2.90 (t, 2H); 2.95-3.10 (m, ZN); 3.10-3.20 (m, 2H); 3.55 (d, 2H); 3.95 (t, 2H); 6.90 (t, 1); 7.05 (t, 1); 7.15-7.30 (m, 4H); 7.30-7.40 (m, 1H); 7.50 (d, 1H); 10.55 (width, 1H); 11.05 (s, 1H), MS t/: 406 (MN.Yu).
Наступні сполуки одержували аналогічним способом: 26, гідрохлорид 5-фтор-3-11-І5-(2-оксо-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)упентан-1-іл|піперидин-4-іл)-1Н-індолу з 5-фтор-3-(піперидин-4-іл)-1Н-індолу та 1-(5-бромпентан-1-іл)-3,4-дигідрохінолін-2(1Н)-ону. /Т. пл. 199-20052, "Н ЯМР (ДМСО-йв): 1,30-1,0 (м, 2Н); 1,55-1,60 (м, 2Н); 1,70-1,80 (м, 2Н); 2,05-2,15 (м, 4Н); с 2,55 (т, 2Н); 2,85 (т, 2Н); 2,95-3,10 (м, 5Н); 3,55 (д, 2Н); 3,90 (т, 2Н); 6,90 (т, 1); 7,00 (т, 18); 715 ОО (д, 1); 7,20-7,30 (м, ЗН); 7,30-7,35 (м, 1Н); 7,50 (д, 1Н); 12,20 (шир.с, 1Н); 11,05 (с, 1Н), МС т/: 434 (МН Кк). 2с, гідрохлорид 5-хлор-3-11-(3-(2-оксо-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)упропан-1-іл|піперидин-4-іл)-1Н-індолу з 5-хлор-3-(піперидин-4-іл)У-1Н-індолу та 1-(3-бромпропан-1-іл)-3,4-дигідрохінолін-2(1Н)-ону. ТТ. пл. о 1342-146б9б, "Н ЯМР (ДМСО-йв): 1,95-2,15 (м, 6Н); 2,60 (т, 2Н); 2,90 (т, 2Н); 2,95-3,15 (ЗН); 3,15-3,20 (м, 2Н); 3,55 (д, 2Н); 3,95 (т, 2Н); 7,00-7,10 (м, 2Н); 7,20-7,30 (м, 4Н); 7,35 (д, 1Н); 7,75 (с, 1Н), 11,30 о (шир.с, 1Н); 11,15 (с, 1Н), МС т/: 422 (МН), 188. Ге) 24, гідрохлорид 5-хлор-3-11-(4-(2-оксо-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)бутан-1-ілІпіперидин-4-іл)-1Н-індолу з Б-хлор-3-(піперидин-4-іл)-1Н-індолу та 1-(4-бромбутан-1-іл)-3,4-дигідрохінолін-2(1Н)-ону.Т.пл. 229-23120. /Н ЗThe following compounds were obtained in a similar way: 26, 5-fluoro-3-11-I5-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)upentan-1-yl|piperidin-4-yl) hydrochloride -1H-indole from 5-fluoro-3-(piperidin-4-yl)-1H-indole and 1-(5-bromopentan-1-yl)-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one. /T. sq. 199-20052, "H NMR (DMSO-iv): 1.30-1.0 (m, 2H); 1.55-1.60 (m, 2H); 1.70-1.80 (m, 2H ); 2.05-2.15 (m, 4H); s 2.55 (t, 2H); 2.85 (t, 2H); 2.95-3.10 (m, 5H); 3.55 (d, 2H); 3.90 (t, 2H); 6.90 (t, 1); 7.00 (t, 18); 715 OO (d, 1); 7.20-7.30 (m , ZN); 7.30-7.35 (m, 1H); 7.50 (d, 1H); 12.20 (width, 1H); 11.05 (s, 1H), MS t/: 434 (MH Kk). 2c, 5-chloro-3-11-(3-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)upropan-1-yl|piperidin-4-yl) hydrochloride )-1H-indole from 5-chloro-3-(piperidin-4-yl)Y-1H-indole and 1-(3-bromopropan-1-yl)-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one. TT. pl. o 1342-146b9b, "H NMR (DMSO-yv): 1.95-2.15 (m, 6Н); 2.60 (t, 2H); 2.90 (t, 2H); 2.95-3.15 (ZN); 3.15-3.20 (m, 2H); 3.55 (d, 2H); 3.95 (t, 2H); 7.00-7.10 (m, 2H); 7.20-7.30 (m, 4H); 7.35 (d, 1H); 7.75 (s, 1H), 11.30 o (lat.s, 1H); 11.15 (s, 1H), MS t/: 422 (MH), 188. Ge) 24, 5-chloro-3-11-(4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-quinoline) hydrochloride -1-yl)butan-1-ylIpiperidin-4-yl)-1H-indole from B-chloro-3-(piperidin-4-yl)-1H-indole and 1-(4-bromobutan-1-yl)- 3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one. T.pl. 229-23120. /N Z
ЯМР (ДМСО-йдв): 1,55-1,65 (м, 2Н); 1,70-1,80 (м, 2Н); 2,00-2,15 (м, 4Н); 2,55 (т, 2Н); 2,85 (т, 2Н); ї- 2,95-3,15 (м, 5Н); 2,55 (д, 2Н); 3,95 (т, 2Н); 7,00 (т, 1Н); 7,05 (д, 1Н); 7,15 (д, 1Н); 7,20-7,30 (м, ЗН); 7,40 (д, 1Н); 7,75 (с, 1Н); 10,05 (шир.с, 1Н); 11,10 (с, 1Н), МС т/2: 436 (МН Кк). 2е, гідрохлорид 5-хлор-3-11-І5-(2-оксо-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)пентан-1-іл|піперидин-4-іл)-1Н-індолу « з 5-хлор-3-(піперидин-4-іл)У-1Н-індолу та 1-(5-бромпентан-1-іл)-3,4-дигідрохінолін-2(1Н)-ону. ТТ. пл. 206-20902, "Н ЯМР (ДМСО-йв): 1,30-1,40 (м, 2Н); 1,55-1,65 (м, 2Н); 1,70-1,80 (м, 2Н); 2,00-2,15 (м, 4Н); в) с 2,55 (т, 2Н); 2,85 (т, 2Н); 2,95-3,10 (м, 4Н); 3,10-3,25 (м, 1Н); 3,55 (д, 2Н); 3,90 (т, 2Н); 7,00 (т, 1Н); "з 7,05 (д, 1); 7,15 (д, 71Н); 7,20-7,30 (м, ЗН); 7,40 (д, 1Н); 7,75 (с, 1Н); 11,20 (шир.с, 1Н); 11,15 (с. МН), " МеСті/: 450 (МН), 299. 21, гідрохлорид 7-хлор-3-11-І4-(2-оксо-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)бутан-1-іл|піперидин-4-іл)-1Н-індолу 75 3 7-хлор-3-(піперидин-4-іл)-1Н-індолу та 1-(4-бромбутан-1-іл)-3,4-дигідрохінолін-2(1Н)-ону. ТТ. пл. їм 253-2542с. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 1,55-1,65 (м, 2Н); 1,75-1,85 (м, 2Н); 2,05-2,25 (м, 4Н); 2,55 (т, 2Н); 2,90 ї (т, 2Н); 2,95-3,15 (м, 5Н); 3,55 (д, 2Н); 3,95 (т, 2Н); 6,95-7,05 (м, 2Н); 7,15-7,30 (м, 5Н); 7,70 (д, тн); со 10,60 (шир.с, 1Н); 11,30 (с, 1Н), МС т/: 436 (МН), 289. 29, гідрохлорид Б-фтор-3-11-І4-(3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-4-іл) 1, й й (95) бутан-1-іл|піперидин-4-іл)-1нН-індолу о з Б5-фтор-3-(піперидин-4-іл)-1Н-індолу та 4-(4-бромбутан-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-ону.NMR (DMSO-Idv): 1.55-1.65 (m, 2H); 1.70-1.80 (m, 2H); 2.00-2.15 (m, 4H); 2.55 (t, 2H); 2.85 (t, 2H); i- 2.95-3.15 (m, 5H); 2.55 (d, 2H); 3.95 (t, 2H); 7.00 (t, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.20-7.30 (m, ZN); 7.40 (d, 1H); 7.75 (c, 1H); 10.05 (width, 1H); 11.10 (s, 1H), MS t/2: 436 (MN Kk). 2e, 5-chloro-3-11-15-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)pentan-1-yl|piperidin-4-yl)-1H-indole hydrochloride 5-chloro-3-(piperidin-4-yl)Y-1H-indole and 1-(5-bromopentan-1-yl)-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one. TT. sq. 206-20902, "H NMR (DMSO-iv): 1.30-1.40 (m, 2H); 1.55-1.65 (m, 2H); 1.70-1.80 (m, 2H ); 2.00-2.15 (m, 4H); c) s 2.55 (t, 2H); 2.85 (t, 2H); 2.95-3.10 (m, 4H); 3 ,10-3.25 (m, 1H); 3.55 (d, 2H); 3.90 (t, 2H); 7.00 (t, 1H); "from 7.05 (d, 1); 7.15 (d, 71Н); 7.20-7.30 (m, ZN); 7.40 (d, 1H); 7.75 (c, 1H); 11.20 (latitude, 1H); 11.15 (s. MH), " MeSti/: 450 (MH), 299. 21, hydrochloride 7-chloro-3-11-14-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-quinoline-1- yl)butan-1-yl|piperidin-4-yl)-1H-indole 75 3 7-chloro-3-(piperidin-4-yl)-1H-indole and 1-(4-bromobutan-1-yl)- 3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one. TT. pl. im 253-2542s. "H NMR (DMSO-iv): 1.55-1.65 (m, 2H); 1.75-1.85 (m, 2H); 2.05-2.25 (m, 4H); 2.55 (t, 2H); 2.90 (t, 2H); 2.95-3.15 (m, 5H); 3.55 (d, 2H); 3.95 (t, 2H); 6.95-7.05 (m, 2H); 7.15-7.30 (m, 5H); 7.70 (d, tn); so 10.60 (width s, 1H); 11.30 (s, 1H), MS t/: 436 (MH), 289. 29, hydrochloride B-fluoro-3-11-I4-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4- benzoxazin-4-yl) 1, and (95) butan-1-yl|piperidin-4-yl)-1H-indole o with B5-fluoro-3-(piperidin-4-yl)-1H-indole and 4 -(4-bromobutan-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-one.
Т. пл. 83-92, ІН ЯМР (ДМСО-йв): 1,60-1,70 (м, 2Н); 1,75-1,85 (м, 2Н); 2,00-2,20 (м, 4Н); 2,95-3,15 (м, 5Н); 3,55 (д, 2Н); 3,95 (т, 2Н); 4,65 (с, 2Н); 6,90 (т, 1Н); 7,00-7,05 (м, 2Н); 7,05-7,15 (м, 71Н); 7,20 (с, вв 1Н); 725 (д, 1Н); 7,30-7,40 (м, 1Н); 7,50(д, 1Н); 10,45 (шир.с, 1Н); 11,05 (с, 1Н), МС т/2: 422 (МНю), 273. 2п, гідрохлорид (Ф. 5-хлор-3-11-І4-(3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-4-іл)бутан-1-іл|Іпіперидин-4-іл)-1Н-індолу ко з 5-хлор-3-(піперидин-4-іл)-1Н-індолу та 4-(4-бромбутан-1-іл)-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-ону.T. pl. 83-92, IN NMR (DMSO-iv): 1.60-1.70 (m, 2H); 1.75-1.85 (m, 2H); 2.00-2.20 (m, 4H); 2.95-3.15 (m, 5H); 3.55 (d, 2H); 3.95 (t, 2H); 4.65 (c, 2H); 6.90 (t, 1H); 7.00-7.05 (m, 2H); 7.05-7.15 (m, 71Н); 7.20 (c, vv 1H); 725 (d, 1H); 7.30-7.40 (m, 1H); 7.50 (d, 1H); 10.45 (width, 1H); 11.05 (s, 1H), MS t/2: 422 (MNu), 273. 2p, hydrochloride (F. 5-chloro-3-11-I4-(3-oxo-3,4-dihydro-2H- 1,4-benzoxazin-4-yl)butan-1-yl|Ipiperidin-4-yl)-1H-indole with 5-chloro-3-(piperidin-4-yl)-1H-indole and 4-(4 -bromobutan-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-one.
Т. пл. 222-2242с. "Н ЯМР (ДМСО-дйв): 1,60-1,70 (м, 2Н); 1,75-1,85 (м, 2Н); 2,05-2,15 (м, 4Н); 3,00-3,15 (м, 6во ЗН); 3,55 (д, 2Н); 3,95 (т, 2Н); 4,65 (с, 2Н); 7,00-7,10 (м, 4Н); 7,20 (с, 1Н); 7,25 (д, 1Н); 7,40 (д, 1Н); 7,75 (с, 1Н); 10,30 (шир.с, 1Н); 11,15 (с, 1Н), МС т/л: 438 (МН), 291, 204.T. pl. 222-2242p. "H NMR (DMSO-div): 1.60-1.70 (m, 2H); 1.75-1.85 (m, 2H); 2.05-2.15 (m, 4H); 3, 00-3.15 (m, 6vo ZN); 3.55 (d, 2H); 3.95 (t, 2H); 4.65 (s, 2H); 7.00-7.10 (m, 4H ); 7.20 (s, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.75 (s, 1H); 10.30 (width, 1H); 11 ,15 (c, 1H), MS t/l: 438 (MN), 291, 204.
Приклад ЗExample C
За, оксалат 5-фтор-3-11-ІЗ-(2-оксо-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)пропан-1-іл|-3,6-дигідро-2Н-піридин-4-іл)-1Н-індолу 65 Суміш 5-фтор-3-(3,6-дигідро-2Н-піридин-4-іл)-1Н-індолу (3,0г) і карбонату калію (6,2г) у бутаноні (250мл) нагрівали до температури кипіння зі зворотним холодильником, після чого додавалиZa, oxalate 5-fluoro-3-11-3-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)propan-1-yl|-3,6-dihydro-2H-pyridin-4 -yl)-1H-indole 65 A mixture of 5-fluoro-3-(3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl)-1H-indole (3.0g) and potassium carbonate (6.2g) in butanone ( 250ml) was heated to boiling temperature under reflux, after which it was added
1-(3-бромпропан-1-іл)-3,4-дигідрохінолін-2(1Н)-он (5,0г) у бутаноні (5Омл). Одержану суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 10 годин, фільтрували та концентрували в умовах вакууму (7,7г). Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: етилацетат/триетиламін, 100:5) з одержанням сирого продукту, який кристалізували із суміші тетрагідрофуран/етилацетат. Зазначену в заголовку сполуку виділяли із ацетону/тетрагідрофурану у формі оксалатної солі у вигляді кристалічної сполуки жовтуватого кольору (1,7г).1-(3-bromopropan-1-yl)-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one (5.0g) in butanone (50ml). The resulting mixture was refluxed for 10 hours, filtered and concentrated under vacuum (7.7 g). The residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: ethyl acetate/triethylamine, 100:5) to obtain a crude product, which was crystallized from a mixture of tetrahydrofuran/ethyl acetate. The title compound was isolated from acetone/tetrahydrofuran in the form of an oxalate salt as a yellowish crystalline compound (1.7 g).
Т. пл. 203-20620. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 1,95-2,05 (м, 2Н); 2,55 (т, 2Н); 2,75 (с, 2Н); 2,85 (т, 2Н); 3,15 (т, 2Н); 3,35 (с, 2Н); 3,80 (с, 2Н); 3,95 (т, 2Н); 6,05 (с, 1Н); 6,95-7,05 (м, 2Н); 7,15-7,30 (м, ЗН); 7,35-7,45 (м, 1Н); 7,50-7,60 (м, 2Н); 11,50 (с, 1Н), МС т/: 404 (МН), 218.T. pl. 203-20620. "H NMR (DMSO-iv): 1.95-2.05 (m, 2H); 2.55 (t, 2H); 2.75 (s, 2H); 2.85 (t, 2H); 3 .15 (t, 2H); 3.35 (s, 2H); 3.80 (s, 2H); 3.95 (t, 2H); 6.05 (s, 1H); 6.95-7, 05 (m, 2H); 7.15-7.30 (m, ЗН); 7.35-7.45 (m, 1H); 7.50-7.60 (m, 2H); 11.50 ( s, 1H), MS t/: 404 (MN), 218.
Наступні сполуки одержували аналогічним способом:The following compounds were obtained in a similar way:
Зр, гідрохлорид 5-фтор-3-(1-І4-(2-оксо-3.4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)бутан-1-ілІ-3,6-дигідро-2Н-піридин-4-іл)-1Н-індолу 3 Б-фтор-3-(3,6-дигідро-2Н-піридин-4-іл)-1Н-індолу та /1-(4-бромбутан-1-іл)-3,4-дигідрохінолін-2(1Н)-ону.Zp, 5-fluoro-3-(1-I4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)butan-1-ylI-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl hydrochloride )-1H-indole 3B-fluoro-3-(3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl)-1H-indole and /1-(4-bromobutan-1-yl)-3,4-dihydroquinoline -2(1H)-one.
Т. пл. 124-125960. "ІН ЯМР (ДМСО-йв): 1,55-1,65 (м, 2Н); 1,80 (к, 2Н); 2,55 (т, 2Н); 2,75 (д, 1Н); 2,85-2,95 75 (м, ЗН); 3,15-3,30 (м, ЗН); 3,55-3,65 (м, 1Н); 3,75 (д, 1Н); 3,90-4,00 (м, ЗН); 6,10 (с, 1Н); 6,95-7,05 (м, 2Н); 7,15 (д, 1Н); 7,20-7,30 (м, 2Н); 7,40-7,45 (м, 1Н); 7,55-7,65 (м, 2Н); 10,70 (шир.с, 1Н); 11,50 (с, 1Н),T. pl. 124-125960. "IN NMR (DMSO-yv): 1.55-1.65 (m, 2H); 1.80 (k, 2H); 2.55 (t, 2H); 2.75 (d, 1H); 2 ,85-2,95 75 (m, ЗН); 3,15-3,30 (m, ЗН); 3,55-3,65 (m, 1Н); 3,75 (d, 1Н); 3, 90-4.00 (m, ZN); 6.10 (s, 1H); 6.95-7.05 (m, 2H); 7.15 (d, 1H); 7.20-7.30 ( m, 2H); 7.40-7.45 (m, 1H); 7.55-7.65 (m, 2H); 10.70 (width, 1H); 11.50 (s, 1H) ,
МС т/л: 418 (МН), 231.MS t/l: 418 (MN), 231.
Зс, оксалат 5-фтор-3-11-(5-(2-оксо-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)упентан-1-ілІ|-3,6-дигідро-2Н-піридин-4-іл)-1Н-індолу з 5-фтор-3-(3,6-дигідро-2Н-піридин-4-іл)-1Н-індолу та 1-(5-бромпентан-1-іл)-3,4-дигідрохінолін-2(1Н)-ону.Cs, oxalate 5-fluoro-3-11-(5-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)upentan-1-yl|-3,6-dihydro-2H-pyridin- 4-yl)-1H-indole from 5-fluoro-3-(3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl)-1H-indole and 1-(5-bromopentan-1-yl)-3,4 -dihydroquinolin-2(1H)-one.
Т. пл. 205-2072С. "ІН ЯМР (ДМСО-дйв): 1,35 (т, 2Н); 1,55 (т, 2Н); 1,75 (т, 2Н); 2,55 (т, 2Н); 2,75 (с, 2Н); 2,85 (т, 2Н); 3,10 (т, 2Н); 3,35 (с, 2Н); 3,80 (с, 2Н); 3,90 (т, 2Н); 6,10 (с, 1); 6,95-7,05 (м, 2Н); 7,15 (д, 1); 7,20-7,30 (м, 2Н); 7,40-7,45 (м, 1Н); 7,55-7,60 (м, 2Н); 11,50 (с, 1Н), МС т/: 432 (МН), 245.T. pl. 205-2072C. "IN NMR (DMSO-div): 1.35 (t, 2H); 1.55 (t, 2H); 1.75 (t, 2H); 2.55 (t, 2H); 2.75 (s , 2H); 2.85 (t, 2H); 3.10 (t, 2H); 3.35 (s, 2H); 3.80 (s, 2H); 3.90 (t, 2H); 6 .10 (c, 1); 6.95-7.05 (m, 2H); 7.15 (d, 1); 7.20-7.30 (m, 2H); 7.40-7.45 (m, 1H); 7.55-7.60 (m, 2H); 11.50 (s, 1H), MS t/: 432 (MH), 245.
Приклад 4 с 4, гідрохлорид 5-фтор-3-71-(4-(2-оксо-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)бутан-1-іл|Іпіперидин-4-іл)-1Н-індолу оExample 4 with 4, 5-fluoro-3-7-(4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)butan-1-yl|Ipiperidin-4-yl)-1H hydrochloride -indole o
СумішMixture
Б-фтор-3-11-І4-(2-оксо-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)бутан-1-ілІ|-3,6-дигідро-2Н-піридин-4-іл)-1їН-індолу (3,5Гг), етанолу (100мл), оцтової кислоти (10Омл) і оксиду платини (0,4г) струшували при Затм. протягом 16 годин.B-fluoro-3-11-I4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)butan-1-ylI|-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl) -1-H-indole (3.5 g), ethanol (100 ml), acetic acid (100 ml) and platinum oxide (0.4 g) were shaken under the atmosphere. within 16 hours.
Суміш фільтрували, випарювали в умовах вакууму приблизно до 100мл, потім виливали на лід і додавали (2 водний розчин аміаку до лужного рН. Водну фазу екстрагували етилацетатом і об'єднані органічні фази со промивали соляним розчином, висушували (Мо5О 4) і концентрували в умовах вакууму. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: етилацетат/триетиламін, 100:4) з одержанням сирого продукту г) (2,0г). Зазначену в заголовку сполуку виділяли з етилацетату у формі гідрохлоридної солі у вигляді « кристалічної сполуки білого кольору (2,0г). Т. пл. 212-21320. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 1,55-1,65 (м, 2Н); 1,75-1,85The mixture was filtered, evaporated under vacuum to approximately 100 ml, then poured onto ice and added (2 aqueous ammonia solution to alkaline pH. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate and the combined organic phases were washed with brine, dried (Mo5O4) and concentrated under The residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: ethyl acetate/triethylamine, 100:4) to obtain the crude product g) (2.0 g). The title compound was isolated from ethyl acetate in the form of a hydrochloride salt as a white crystalline compound (2.0 g). T. pl. 212-21320. "H NMR (DMSO-iv): 1.55-1.65 (m, 2H); 1.75-1.85
Зо (м, 2Н); 2,00-2,20 (м, 4Н); 2,55 (т, 2Н); 2,85 (т, 2Н); 2,95-3,15 (м, 5Н); 3,55 (д, 2Н); 3,95 (т, 2Н); 6,90 - (т, 1); 7,00 (т, 1Н); 7,15-7,30 (м, 4Н); 7,30-7,40 (м, 1Н); 7,50 (д, 1Н); 10,55 (шир.с, 1Н); 11,05 (с, 1Н),Zo (m, 2H); 2.00-2.20 (m, 4H); 2.55 (t, 2H); 2.85 (t, 2H); 2.95-3.15 (m, 5H); 3.55 (d, 2H); 3.95 (t, 2H); 6.90 - (t, 1); 7.00 (t, 1H); 7.15-7.30 (m, 4H); 7.30-7.40 (m, 1H); 7.50 (d, 1H); 10.55 (width, 1H); 11.05 (c, 1H),
МС т/: 420 (МН), 273, 202.MS t/: 420 (MN), 273, 202.
Приклад 5 « ба, оксалат 5-фтор-1-метил-3-11-(3-(2-оксо-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)упропан-1-іл|Іпіперидин-4-іл)-1Н-індолуExample 5 « ba, oxalate 5-fluoro-1-methyl-3-11-(3-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)upropan-1-yl|Ipiperidin-4- yl)-1H-indole
Суспензію гідриду натрію (0,5г, 6095 у мінеральній олії) і диметилформаміду (бОмл) витримували при З с 22-24, після чого додавали розчин ; з» 5-фтор-3-11-ІЗ-(2-оксо-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)пропан-1-іл|Іпіперидин-4-іл)-1Н-індолу (4,9г) у диметилформаміді (5Омл). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 25 хвилин, після чого додавали розчин метилиодиду (2,0г) у диметилформаміді (15мл) при температурі 22-272Сб. Одержану суміш -1 395 перемішували при 2292 протягом 1 години та виливали на лід. Водну фазу екстрагували етилацетатом і об'єднані органічні фази промивали соляним розчином, висушували (Мо5О /) і концентрували в умовах т» вакууму. Сирий продукт очищали флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: етилацетат/гептан/триетиламін, со 50:50:5) з одержанням продукту у вигляді олії оранжевого кольору (2,4г). Зазначену в заголовку сполуку виділяли з ацетону у формі оксалатної солі у вигляді кристалічної сполуки білого кольору (0,6г). Т. пл. о 188-18922. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 1,85-2,05 (м, 4Н); 2,10 (д, 2Н); 2,55 (т, 2Н); 2,90 (т, 2Н); 2,95-3,05 (м, о ЗН); 3,10 (т, 2Н); 3,50 (д, 2Н); 3,75 (с, ЗН); 3,95 (т, 2Н); 6,95-7,05 (м, 2Н); 7,15-7,30 (м, 4Н); 7,35-7,45 (м, 2Н), МС ті/л: 420 (МН), 188.A suspension of sodium hydride (0.5 g, 6095 in mineral oil) and dimethylformamide (bOml) was maintained at 3 s 22-24, after which the solution was added; c» 5-fluoro-3-11-3-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)propan-1-yl|Ipiperidin-4-yl)-1H-indole (4, 9g) in dimethylformamide (5 Oml). The resulting mixture was stirred at room temperature for 25 minutes, after which a solution of methyl iodide (2.0 g) in dimethylformamide (15 ml) was added at a temperature of 22-272С. The resulting mixture -1 395 was stirred at 2292 for 1 hour and poured onto ice. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate and the combined organic phases were washed with brine, dried (Mo5O/) and concentrated under vacuum conditions. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: ethyl acetate/heptane/triethylamine, SO 50:50:5) to give the product as an orange oil (2.4 g). The title compound was isolated from acetone in the form of an oxalate salt as a white crystalline compound (0.6 g). T. pl. at 188-18922. "H NMR (DMSO-in): 1.85-2.05 (m, 4H); 2.10 (d, 2H); 2.55 (t, 2H); 2.90 (t, 2H); 2 .95-3.05 (m, o ZN); 3.10 (t, 2H); 3.50 (d, 2H); 3.75 (s, ZN); 3.95 (t, 2H); 6 .95-7.05 (m, 2H); 7.15-7.30 (m, 4H); 7.35-7.45 (m, 2H), MS ti/l: 420 (MH), 188.
Наступні сполуки одержували аналогічним способом: 55, гідрохлорид 5-фтор-1-метил-3-11-І4-(2-оксо-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл) бутан-1-іл|піперидин-4-іл)-1нН-індолуThe following compounds were obtained in a similar way: 55, 5-fluoro-1-methyl-3-11-I4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)butan-1-yl|piperidin- 4-yl)-1nH-indole
Ф) з 5-фтор-3-11-І4-(2-оксо-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)бутан-1-іл|Іпіперидин-4-іл)-1Н-індолу та метилйиодиду. іме) Т. пл. 177-17960. "ЯН ЯМР (ДМСО-дв): 1,55-1,65 (м, 2Н); 1,75-1,85 (м, 2Н); 2,00-2,15 (м, 4Н); 2,55 (т, 2Н); 2,90 (т, 2Н); 2,95-3,15 (м, 5Н); 3,55 (д, 2Н); 3,75 (с, ЗН); 3,95 (т, 2Н); 6,95-7,05 (м, 2Н); 7,15 (д, 1Н); во 7,20-7,30 (м, ЗН); 7,35-7,45 (м, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 11,40 (шир.с, 1Н), МС т/з:: 434 (МН).F) from 5-fluoro-3-11-I4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)butan-1-yl|Ipiperidin-4-yl)-1H-indole and methyl iodide . name) T. pl. 177-17960. "YAN NMR (DMSO-dv): 1.55-1.65 (m, 2H); 1.75-1.85 (m, 2H); 2.00-2.15 (m, 4H); 2, 55 (t, 2H); 2.90 (t, 2H); 2.95-3.15 (m, 5H); 3.55 (d, 2H); 3.75 (s, ЗН); 3.95 (t, 2H); 6.95-7.05 (m, 2H); 7.15 (d, 1H); in 7.20-7.30 (m, ЗН); 7.35-7.45 ( m, 1H); 7.55 (d, 1H); 11.40 (width, 1H), MS t/z:: 434 (MN).
Ббс, оксалат 1-(бутан-1-іл)-5-фтор-3-11-І(4-(2-оксо-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)бутан-1-іл|-3,6-дигідро-2Н-піридин-4-іл)-1нН-індолу з 5-фтор-3-11-І4-(2-оксо-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)бутан-1-ілІ|-3,6-дигідро-2Н-піридин-4-іл)-1Н-індолу та бутилброміду. Т. пл. 152-15496, ІН яЯМР (ДМСО-ав): 0,90 (т, ЗН); 1,20-1,30 (м, 2Н); 1,55-1,65 (м, 2Н); 65 1,65-1,80 (м, 4Н); 2,55 (т, 2Н); 2,75 (с, 2Н); 2,85 (т, 2Н); 3,10 (т, 2Н); 3,35 (с, 2Н); 3,80 (с, 2Н); 3,95 (т, 2Н); 4,15 (т, 2Н); 6,10 (с, 1Н); 6,95-7,05 (м, 2Н); 7,15 (д, 71Н); 7,20-7,30 (м, 2Н); 7,50-7,55 (м, 1);Bbs, oxalate 1-(butan-1-yl)-5-fluoro-3-11-I(4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)butan-1-yl| -3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl)-1nH-indole from 5-fluoro-3-11-I4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)butane -1-yl|-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl)-1H-indole and butyl bromide. T. pl. 152-15496, IN nMR (DMSO-α): 0.90 (t, ZN); 1.20-1.30 (m, 2H); 1.55-1.65 (m, 2H); 65 1.65-1.80 (m, 4H); 2.55 (t, 2H); 2.75 (c, 2H); 2.85 (t, 2H); 3.10 (t, 2H); 3.35 (c, 2H); 3.80 (c, 2H); 3.95 (t, 2H); 4.15 (t, 2H); 6.10 (c, 1H); 6.95-7.05 (m, 2H); 7.15 (d, 71Н); 7.20-7.30 (m, 2H); 7.50-7.55 (m, 1);
7,55-7,70 (м, 2Н), МС т/л: 474 (МН), 231.7.55-7.70 (m, 2H), MS t/l: 474 (MN), 231.
Приклад 6 ба, оксалат 5-фтор-3-11-(3-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-3-оксопропан-1-іл|піперидин-4-іл)-1Н-індолуExample 6 ba, 5-fluoro-3-11-(3-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-3-oxopropan-1-yl|piperidin-4-yl)-1H-indole oxalate
Суміш 5-фтор-3-(піперидин-4-іл)-1Н-індолу (3,0г), бутанону (200мл), тетрагідрофурану (100мл), метанолу (БОмл) і триетиламіну (2,4мл) нагрівали до температури кипіння зі зворотним холодильником, після чого додавали розчин З-хлор-1-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)упропан-1ї-ону (3,5г) у бутаноні (бОмл). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом З0 годин, після чого додавали додаткову кількістьA mixture of 5-fluoro-3-(piperidin-4-yl)-1H-indole (3.0g), butanone (200ml), tetrahydrofuran (100ml), methanol (BOml) and triethylamine (2.4ml) was heated to boiling point with under reflux, after which a solution of 3-chloro-1-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)upropan-1-one (3.5 g) in butanone (bOml) was added. The mixture was refluxed for 30 hours, after which an additional amount was added
З-хлор-1-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)упропан-1ї-ону (2,0г) і триетиламіну (1,бмл) у тетрагідрофурані 7/0 (бОмл). Одержану суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом ще 12 годин. Суміш охолоджували, фільтрували та концентрували в умовах вакууму. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: етилацетат/етанол/триетиламін, 100:4:4) з одержанням сирого продукту. Зазначену в заголовку сполуку виділяли з ацетону у формі оксалатної солі у вигляді кристалічної сполуки білого кольору (0,75г). Т. пл. 206-20922. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 1,95 (к, 2Н); 2,05-2,15 (м, 2Н); 2,80 (т, 0О,8Н); 2,90 (т, 1,2Н); 2,90-3,10 75 (м, 5Н); 3,30 (т, 2Н); 3,55 (д, 2Н); 3,70 (т, 2Н); 4,65 (с, 1,20Н); 4,70 (с, 0,8Н); 6,85-6,95 (м, 1Н); 7,15-7,25 (м, 5Н); 7,30-7,40 (м, 1Н); 7,40 (д, 1Н); 11,05 (с, 1Н), МС т/л: 406 (МН), 231.C-chloro-1-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)upropan-1-one (2.0g) and triethylamine (1.bml) in tetrahydrofuran 7/0 (bOml). The resulting mixture was refluxed for another 12 hours. The mixture was cooled, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: ethyl acetate/ethanol/triethylamine, 100:4:4) to obtain the crude product. The title compound was isolated from acetone in the form of an oxalate salt as a white crystalline compound (0.75 g). T. pl. 206-20922. "H NMR (DMSO-yv): 1.95 (k, 2H); 2.05-2.15 (m, 2H); 2.80 (t, 0O,8H); 2.90 (t, 1, 2H); 2.90-3.10 75 (m, 5H); 3.30 (t, 2H); 3.55 (d, 2H); 3.70 (t, 2H); 4.65 (s, 1.20Н); 4.70 (s, 0.8Н); 6.85-6.95 (m, 1Н); 7.15-7.25 (m, 5Н); 7.30-7.40 ( m, 1H); 7.40 (d, 1H); 11.05 (s, 1H), MS t/l: 406 (MH), 231.
Наступні сполуки одержували аналогічним способом: бр, гідрохлорид 7-хлор-3-11-ІЗ-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-3-оксопропан-1-іл|піперидин-4-іл)-1Н-індолу з 7-хлор-3-(піперидин-4-іл)-1Н-індолу та З-бром-1-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)пропан-1-ону. "НН ЯМР (ДМСО-ав): 2,05-225 (м, 4); 2,80 (т, 08Н); 2,95 (т, 1,2Н); 3,00-320 (м, 5Н); 3,30-3,45 (м, 2Н); 3,55-3,65 (м, 2Н); 3,65-3,75 (м, 2Н); 4,65 (с, 12Н); 4,75 (с, 08Н); 7,00 (т, 1Н); 7,15-7,25 (м, 6Н); 7,70 (д, 1Н); 10,70 (шир.с, 1Н); 11,30 (с, 1Н), МС п/з: 422 (МН), 247. бс, гідрохлорид 5-хлор-3-11-І4-(3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)-4-оксобутан-1-іл|Іпіперидин-4-іл)-1Н-індолу з Б-хлор-3-(піперидин-4-іл)-1Н-індолу та /4-хлор-1-(3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)бутан-1-ону. т. пл. СМ 29 158-16290. "ЯН ЯМР (ДМСО-йв): 1,85-1,95 (м, 2Н); 1,95-2,20 (м, 6Н); 2,60-2,75 (м, 4Н); 2,95-3,15 (м, 5Н); г) 3,55 (д, 2Н); 3,70 (т, 2Н); 7,05-7,25 (м, 6Н); 7,40 (д, 1Н); 7,75 (с, 1Н); 1045 (шир.с, 1Н); 11,15(с, 1Н),The following compounds were obtained in a similar way: br, hydrochloride 7-chloro-3-11-3-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-3-oxopropan-1-yl|piperidin-4-yl)- of 1H-indole from 7-chloro-3-(piperidin-4-yl)-1H-indole and 3-bromo-1-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)propan-1-one. "NN NMR (DMSO-α): 2.05-225 (m, 4); 2.80 (t, 08Н); 2.95 (t, 1.2Н); 3.00-320 (m, 5Н) ; 3.30-3.45 (m, 2H); 3.55-3.65 (m, 2H); 3.65-3.75 (m, 2H); 4.65 (s, 12H); 4 .75 (s, 08H); 7.00 (t, 1H); 7.15-7.25 (m, 6H); 7.70 (d, 1H); 10.70 (width, 1H); 11.30 (s, 1H), MS p/z: 422 (MH), 247. bs, hydrochloride 5-chloro-3-11-I4-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)- 4-oxobutan-1-yl|Ipiperidin-4-yl)-1H-indole from B-chloro-3-(piperidin-4-yl)-1H-indole and /4-chloro-1-(3,4-dihydro -2H-quinolin-1-yl)butan-1-one. m.p. SM 29 158-16290. "YAN NMR (DMSO-yv): 1.85-1.95 (m, 2H); 1.95-2.20 (m, 6H); 2.60-2.75 (m, 4H); 2.95-3.15 (m, 5H); d) 3.55 (d, 2H); 3.70 (t, 2H); 7.05-7.25 (m, 6H); 7.40 (d, 1H); 7.75 (c, 1H); 1045 (width p, 1H); 11.15 (c, 1H),
МС т/л: 436 (МН), 303.MS t/l: 436 (MN), 303.
Приклад 7 7, 5-фтор-3-11-І4-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-4-оксобутан-1-іл|Іпіперидин-4-іл)-1Н-індол оExample 7 7, 5-fluoro-3-11-I4-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-4-oxobutan-1-yl|Ipiperidin-4-yl)-1H-indole o
Суміш 5-фтор-3-(піперидин-4-іл)-1Н-індолу (З,0г), бутанону (200мл), тетрагідрофурану (200мл), метанолу «9 (ЗОмл), йодиду калію (11,4г) і триетиламіну (7,бмл) нагрівали до температури кипіння зі зворотним холодильником, після чого додавали розчин 4-хлор-1-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)бутан-1-ону (14,6г) у со бутаноні (5Омл). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 годин, фільтрували в гарячому вигляді «І та концентрували в умовах вакууму. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі 3о (елюент:етилацетат/етанол/триетиламін, 100:5:5) з одержанням сирого продукту. Зазначену в заголовку сполуку в виділяли з етилацетату у формі вільної основи у вигляді кристалічної сполуки білого кольору (0,9г). Т. пл. 146-1482с. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 1,55-1,70 (м, 2Н); 1,70-1,80 (м, 2Н); 1,85-1,95 (м, 2Н); 2,00 (К, 2Н); 2,30 (К, 2Н); 2,35-2,45 (м, 2Н); 2,60-2,70 (м, 1Н); 2,75 (т, 0,8Н); 2,80-3,00 (м, 3,2Н); 3,65 (т, 2Н); 4,60 (с, « 1,2Н); 4,70 (с, 0,8Н); 6,85-6,95 (м, 1Н); 7,10-7,20 (м, 5Н); 7,25 (д, 1Н); 7,30-7,35 (м, 1Н); 10,85 (с, 1Н), -о 70 Ме пту/г: 420 (МН), 202. с Приклад 8 :з» 8, 5-хлор-3-11-І4-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-4-оксобутан-1-іл|птеридин-4-іл)-1Н-індолA mixture of 5-fluoro-3-(piperidin-4-yl)-1H-indole (3.0 g), butanone (200 ml), tetrahydrofuran (200 ml), methanol (30 ml), potassium iodide (11.4 g) and triethylamine (7.bml) was heated to boiling temperature under reflux, after which a solution of 4-chloro-1-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)butan-1-one (14.6g) in aq. butanone (5 Oml). The mixture was refluxed for 2 hours, filtered while hot and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel 3o (eluent: ethyl acetate/ethanol/triethylamine, 100:5:5) to obtain a crude product. The title compound was isolated from ethyl acetate in the form of a free base as a white crystalline compound (0.9 g). T. pl. 146-1482 p. "H NMR (DMSO-iv): 1.55-1.70 (m, 2H); 1.70-1.80 (m, 2H); 1.85-1.95 (m, 2H); 2, 00 (K, 2H); 2.30 (K, 2H); 2.35-2.45 (m, 2H); 2.60-2.70 (m, 1H); 2.75 (t, 0, 8H); 2.80-3.00 (m, 3.2H); 3.65 (t, 2H); 4.60 (s, « 1.2H); 4.70 (s, 0.8H); 6.85-6.95 (m, 1H); 7.10-7.20 (m, 5H); 7.25 (d, 1H); 7.30-7.35 (m, 1H); 10, 85 (s, 1H), -o 70 Me ptu/g: 420 (MH), 202.s Example 8 :z» 8,5-chloro-3-11-I4-(3,4-dihydro-1H-isoquinoline -2-yl)-4-oxobutan-1-yl|pteridin-4-yl)-1H-indole
Суміш 5-фтор-3-(піперидин-4-іл)-1Н-індолу (3,0г), бутанону (200мл) і триетиламіну (8,9мл) нагрівали до температури кипіння зі зворотним холодильником, після чого додавали розчин -1 15 4-хлор-1-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)бутан-1-ону (15,2г) у бутаноні (8ВОмл). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 6 годин. Одержану суміш фільтрували та концентрували в умовах вакууму. ЗалишокA mixture of 5-fluoro-3-(piperidin-4-yl)-1H-indole (3.0 g), butanone (200 ml) and triethylamine (8.9 ml) was heated to boiling temperature with a reflux condenser, after which a solution of -1 15 4-chloro-1-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)butan-1-one (15.2g) in butanone (80ml). The mixture was refluxed for 6 hours. The resulting mixture was filtered and concentrated under vacuum conditions. Remainder
Її очищали флеш-хроматографією на силікагелі (елюент:етилацетат/етанол/триетиламін, 100:4:4) з одержанням со сирого продукту. Зазначену в заголовку сполуку виділяли з ацетону у формі вільної основи у вигляді кристалічної сполуки білого кольору (0,6г). Т. пл. 172-17590. "ЯН ЯМР (ДМСО-йв): 1,55-1,65 (м, 2Н); 1,65-1,75 (95) (м, 2Н); 1,90 (с, 2Н); 2,00 (к, 2Н); 2,30 (к, 2Н); 2,40 (к, 2Н); 2,65-2,80 (м, 1,8Н); 2,80-3,00 (м, 3,2Н); о 3,70 (т, 2Н); 4,60 (с, 12Н); 4,70 (с, 08Н); 7,05 (д, 1Н); 7,10-7,25 (м, 5Н); 7,35 (д, 71Н); 7,55 (с, 1Н); 11,00 (с, 1Н), МС т/: 436 (МН), 202.It was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: ethyl acetate/ethanol/triethylamine, 100:4:4) to obtain a crude product. The title compound was isolated from acetone in the form of a free base as a white crystalline compound (0.6 g). T. pl. 172-17590. NMR (DMSO-yv): 1.55-1.65 (m, 2H); 1.65-1.75 (95) (m, 2H); 1.90 (s, 2H); 2.00 (k, 2H); 2.30 (k, 2H); 2.40 (k, 2H); 2.65-2.80 (m, 1.8H); 2.80-3.00 (m, 3 ,2H); o 3.70 (t, 2H); 4.60 (s, 12H); 4.70 (s, 08H); 7.05 (d, 1H); 7.10-7.25 (m , 5H); 7.35 (d, 71H); 7.55 (s, 1H); 11.00 (s, 1H), MS t/: 436 (MN), 202.
Приклад 9Example 9
За, дигідрохлорид 5-фтор-3-11-І3-(3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)/пропан-1-іл|піперидин-4-іл)-1Н-індолуZa, 5-fluoro-3-11-I3-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)/propan-1-yl|piperidin-4-yl)-1H-indole dihydrochloride
Суспензію алюмогідриду літію (0,94г) у тетрагідрофурані (40мл) перемішували при 52С, після чого додавали (Ф) концентровану сірчану кислоту (1,2г) у тетрагідрофурані (2О0мл). Суміш перемішували при 72С протягом 60 ка хвилин, після чого додавали 5-фтор-3-11-ІЗ-(2-оксо-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)пропан-1-іл|Іпіперидин-4-іл)-1Н-індол (2,0г) у бо тетрагідрофурані (ббмл). Одержану суміш перемішували при 59С протягом 60 хвилин, після чого обробляли стандартним образом. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: етилацетат) з одержанням сирого продукту у вигляді безбарвної олії. Зазначену в заголовку сполуку виділяли з тетрагідрофурану у формі дигідрохлоридної солі у вигляді кристалічної сполуки білого кольору (1,0г). Т. пл. 230-23620. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 1,95 (т, 2Н); 2,00-2,30 (м, 4Н); 2,75 (т, 2Н); 2,95-3,20 (м, 5Н); 3,30 (т, 65 2Н); 3,40 (т, 2Н); 3,55 (д, 2Н); 6,20 (шир.с, 1Н); 6,70 (шир.с, 1Н); 6,95 (м, 2Н); 7,00 (д, 1Н); 7,10 (т, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 7,30-7,40 (м, 1Н); 7,50 (д, 1Н); 10,95 (шир.с, 1Н); 11,05 (с, 1Н), МС т/2: 392 (МН), 259.A suspension of lithium aluminum hydride (0.94 g) in tetrahydrofuran (40 ml) was stirred at 52C, after which (F) concentrated sulfuric acid (1.2 g) in tetrahydrofuran (200 ml) was added. The mixture was stirred at 72C for 60 minutes, after which 5-fluoro-3-11-3-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)propan-1-yl|Ipiperidin-4 was added -yl)-1H-indole (2.0g) in tetrahydrofuran (bbml). The resulting mixture was stirred at 59C for 60 minutes, after which it was processed in the standard way. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: ethyl acetate) to give the crude product as a colorless oil. The title compound was isolated from tetrahydrofuran in the form of a dihydrochloride salt as a white crystalline compound (1.0 g). T. pl. 230-23620. "H NMR (DMSO-iv): 1.95 (t, 2H); 2.00-2.30 (m, 4H); 2.75 (t, 2H); 2.95-3.20 (m, 5H); 3.30 (t, 65 2H); 3.40 (t, 2H); 3.55 (d, 2H); 6.20 (width, 1H); 6.70 (width, 1H); 6.95 (m, 2H); 7.00 (d, 1H); 7.10 (t, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.30-7.40 (m, 1H ); 7.50 (d, 1H); 10.95 (width, 1H); 11.05 (s, 1H), MS t/2: 392 (MN), 259.
Наступні сполуки одержували аналогічним способом: 90, дигідрохлорид 5-фтор-3-(1-І4-(3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)бутан-1-іл|піперидин-4-іл)-1Н-індолу з. Б-фтор-3-11-І4-(2-оксо-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)бутан-1-іл)піперидин-4-ілі-1Н-індолу. Т. пл. 207-21220. /Н ЯМР (ДМСО-йв6): 1,65 (с, 2Н); 1,80-1,р90 (м, 2Н); 1,95 (с, 2Н); 2,05 (д, 2Н); 2,20 (к, 2Н); 2,65-2,80 (м, 2Н); 2,95-3,25 (м, 4Н); 3,15-3,25 (м, 1Н); 3,35 (с, 4Н); 3,55 (д, 2Н); 4,65 (шир.с); 5,55-6,95 (м, ЗН); 7,00 (с, 18); 7,10 (с, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 7,30-7,40 (м, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 11,75 (шир.с, 1Н); 11,05 (с, 1Н), МС т/2: 406 (МН), 274.The following compounds were obtained in a similar way: 90, dihydrochloride 5-fluoro-3-(1-I4-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)butan-1-yl|piperidin-4-yl)-1H- indole from B-fluoro-3-11-I4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)butan-1-yl)piperidin-4-yl-1H-indole. T. pl. 207-21220. /H NMR (DMSO-II6): 1.65 (s, 2H); 1.80-1.p90 (m, 2H); 1.95 (c, 2H); 2.05 (d, 2H); 2.20 (k, 2H); 2.65-2.80 (m, 2H); 2.95-3.25 (m, 4H); 3.15-3.25 (m, 1H); 3.35 (c, 4H); 3.55 (d, 2H); 4.65 (width s); 5.55-6.95 (m, ZN); 7.00 (c, 18); 7.10 (c, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.30-7.40 (m, 1H); 7.55 (d, 1H); 11.75 (width, 1H); 11.05 (s, 1H), MS t/2: 406 (MH), 274.
Ус, дигідрохлорид 5-фтор-3-11-(5-(3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)упентан-1-іл|піперидин-4-іл)-1нН-індолу 70 з Б-фтор-3-11-І5-(2-оксо-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)упентан-1-іл|Іпіперидин-4-ілі-1Н-індолу. Т. пл. 155-1582С. /НUs, 5-fluoro-3-11-(5-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)upentan-1-yl|piperidin-4-yl)-1nH-indole dihydrochloride 70 with B-fluoro -3-11-I5-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)upentan-1-yl|Ipiperidin-4-yl-1H-indole. T. pl. 155-1582C. /N
ЯМР (ДМСО-йдв): 1,30-145 (м, 2Н); 1,65 (с,2Н); 1,75-1,80 (м, 2Н); 1,95 (с, 2Н); 2,20 (к, 2Н); 2,75 (с, 2Н); 2,95-3,10 (м, 5Н); 3,35 (с, 4Н); 3,55 (д, 2Н); 5,05 (шир.с); 6,70-7,15 (м, 4Н); 6,90 (т, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 7,30-7,40 (м, 1Н); 7,50 (д, 1Н); 10,75 (шир.с, 1Н); 11,05 (с, 1Н), МС т/2: 420 (МН), 287.NMR (DMSO-ydv): 1.30-145 (m, 2H); 1.65 (c, 2H); 1.75-1.80 (m, 2H); 1.95 (c, 2H); 2.20 (k, 2H); 2.75 (c, 2H); 2.95-3.10 (m, 5H); 3.35 (c, 4H); 3.55 (d, 2H); 5.05 (width s); 6.70-7.15 (m, 4H); 6.90 (t, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.30-7.40 (m, 1H); 7.50 (d, 1H); 10.75 (width, 1H); 11.05 (s, 1H), MS t/2: 420 (MH), 287.
За, дигідрохлорид 5-хлор-3-11-І(3-(3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)/пропан-1-іл|піперидин-4-іл)-1нН-індолу з Б-хлор-3-11-І3-(2-оксо-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)пропан-1-іл|Іпіперидин-4-іл)-1Н-індолу. Т. пл. 201-20420. 7НZa, dihydrochloride 5-chloro-3-11-I(3-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)/propan-1-yl|piperidin-4-yl)-1nH-indole with B- chloro-3-11-I3-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)propan-1-yl|Ipiperidin-4-yl)-1H-indole. T. pl. 201-20420. 7N
ЯМР (ДМСО-ав): 1,95 (т, 2Н); 2,00-2,25 (м, 6Н); 2,75 (т, 2Н); 3,00-3,20 (м, 5Н); 3,30 (т, 2Н); 3,40 (т, 2Н); 3,55 (д, 2Н); 640 (шир.с); 6,65 (с, 1Н); 6,85 (с, 1Н); 6,95 (д, 1Н); 7,00-7,10 (м, 2Н); 7,20 (с, 1Н); 7,40 (д, 1Н); 7,75 (с, 1Н); 10,85 (шир.с, 1Н); 11,20 (с, 1Н), МС т/: 408 (МН ю), 275.NMR (DMSO-α): 1.95 (t, 2H); 2.00-2.25 (m, 6H); 2.75 (t, 2H); 3.00-3.20 (m, 5H); 3.30 (t, 2H); 3.40 (t, 2H); 3.55 (d, 2H); 640 (width p); 6.65 (c, 1H); 6.85 (c, 1H); 6.95 (d, 1H); 7.00-7.10 (m, 2H); 7.20 (s, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.75 (c, 1H); 10.85 (width, 1H); 11.20 (s, 1H), MS t/: 408 (MN yu), 275.
Зе, дигідрохлорид 5-хлор-3-11-І4-(3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)бутан-1-іл|Іпіперидин-4-іл)-1Н-індолу з Б-хлор-3-11-І4-(2-оксо-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)бутан-1-ілІпіперидин-4-іл)-1Н-індолу. Т. пл. 140-14520. /НZe, 5-chloro-3-11-I4-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)butan-1-yl|Ipiperidin-4-yl)-1H-indole dihydrochloride with B-chloro-3 -11-14-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)butan-1-ylIpiperidin-4-yl)-1H-indole. T. pl. 140-14520. /N
ЯМР(ІДМСО-йв): 1,65 (с2Н); 1,80-1,90 (м, 2Н); 1,95 (с, 2Н); 2,00-2,25 (м, 4Н); 2,75 (с, 2Н); 2,95-3,25 (м, 5Н); 3,35 (с, 4Н); 3,55 (д, 2Н); 6,75 (шир.с, 1Н); 6,90 (шир.с, 1Н); 7,00 (с, 1Н); 7,05-7,15 (м, 2Н); 7,20 (с, 1Н); 7,40 (д, 1Н); 7,80 (с, 1Н); 10,70 (шир.с, 1Н); 11,20 (с, 1Н), МС т/: 422 (МН), 289, 188. 9, дигідрохлорид 5-хлор-3-11-І5-(3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)упентан-1-іл|піперидин-4-іл)-1Н-індолу с з. Б-хлор-3-41-І5-(2-оксо-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)пентан-1-іл|Іпіперидин-4-іл)-1Н-індолу. Т. пл. 101-1062С. /Н Ге)NMR (IDMSO-γ): 1.65 (c2H); 1.80-1.90 (m, 2H); 1.95 (c, 2H); 2.00-2.25 (m, 4H); 2.75 (c, 2H); 2.95-3.25 (m, 5H); 3.35 (c, 4H); 3.55 (d, 2H); 6.75 (width, 1H); 6.90 (width, 1H); 7.00 (c, 1H); 7.05-7.15 (m, 2H); 7.20 (s, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.80 (c, 1H); 10.70 (width, 1H); 11.20 (s, 1H), MS t/: 422 (MH), 289, 188. 9, dihydrochloride 5-chloro-3-11-I5-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) upentan-1-yl|piperidin-4-yl)-1H-indole c z. B-chloro-3-41-15-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)pentan-1-yl|Ipiperidin-4-yl)-1H-indole. T. pl. 101-1062C. /N He)
ЯМР (ДМСО-ав): 1,30-145 (м, 2Н); 1,65 (с2Н); 1,70-1,85 (м, 2Н); 1,95 (с, 2Н); 2,00-2,25 (м, 4Н); 2,75 (с, 2Н); 2,95-3,25 (м, 5Н); 3,35 (с, 4Н); 3,55 (д, 2Н); 6,80 (шир.с, 1Н); 6,90-7,15 (м, 4Н); 7,20 (с, 1Н); 7,35 (д, 1Н); 7,75 (с, 1Н); 10,70 (шир.с, 1Н); 11,20 (с, 1Н), МС т/: 436 (МН Кк), 303. да, дигідрохлорид 7-хлор-3-11-І4-(3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)бутан-1-іл|піперидин-4-іл)-1Н-індолу о з 7-хлор-3-11-І4-(2-оксо-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)бутан-1-іл|піперидин-4-іл)-1Н-індолу.Т. пл. 214-21990. "Н.«оNMR (DMSO-α): 1.30-145 (m, 2H); 1.65 (c2H); 1.70-1.85 (m, 2H); 1.95 (c, 2H); 2.00-2.25 (m, 4H); 2.75 (c, 2H); 2.95-3.25 (m, 5H); 3.35 (c, 4H); 3.55 (d, 2H); 6.80 (width, 1H); 6.90-7.15 (m, 4H); 7.20 (s, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.75 (c, 1H); 10.70 (width, 1H); 11.20 (s, 1H), MS t/: 436 (MH Kk), 303. yes, dihydrochloride 7-chloro-3-11-I4-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)butane -1-yl|piperidin-4-yl)-1H-indole o with 7-chloro-3-11-I4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)butan-1- yl|piperidin-4-yl)-1H-indole.T. sq. 214-21990. "But
ЯМР (ДМСО-ав): 1,65 (с2Н); 1,80-1,90 (м, 2Н); 1,95 (с, 2Н); 2,00-2,15 (м, 2Н); 2,15-2,30 (м, 2Н); 2,70 (с, 2Н); 2,95-3,15 (м, 5Н); 3,35 (с, 4Н); 3,55 (д, 2Н); 6,70 (шир.с, 1Н); 6,85 (шир.с, 1Н); 6,95-7,05 (м, со 2Н); 7,10 (с, 1Н); 7,15-7,25 (м, 2Н); 7,70 (д, 1Н); 10,80 (шир.с, 1Н); 11,30 (с, 1Н), МС т/: 422 (МН), 289, 188. «ІNMR (DMSO-α): 1.65 (c2H); 1.80-1.90 (m, 2H); 1.95 (c, 2H); 2.00-2.15 (m, 2H); 2.15-2.30 (m, 2H); 2.70 (c, 2H); 2.95-3.15 (m, 5H); 3.35 (c, 4H); 3.55 (d, 2H); 6.70 (width, 1H); 6.85 (width, 1H); 6.95-7.05 (m, so 2H); 7.10 (c, 1H); 7.15-7.25 (m, 2H); 7.70 (d, 1H); 10.80 (width, 1H); 11.30 (c, 1H), MS t/: 422 (MN), 289, 188. "I
Зп, дигідрохлорид 5-фтор-1-метил-3-11-(3-(3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)упропан-1-іл|Іпіперидин-4-іл)-1Н-індолу з 5-фтор-1-метил-3-11-І3-(2-оксо-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)упропан-1-іл|піперидин-4-іл)-1Н-індолу. т. - пл. 202-20626с. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 1,85-1,95 (м, 2Н); 2,00-2,10 (м, 4Н); 2,10-2,25 (м, 2Н); 2,65-2,75 (м, 2Н); 2,95-3,15 (м, 5Н); 3,25-3,35 (м, 2Н); 3,35-3,40 (м, 2Н); 3,55 (д, 2Н); 3,75 (с, ЗН); 6,65 (шир.с, 1Н); 6,80 (шир.с, 1Н); 6,90-7,10 (м, ЗН); 7,20 (с, 1Н); 7,35-7,45 (м, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 10,90 (шир.с, 1), МС т/: « 20 406 (МН), 273. -оZp, 5-fluoro-1-methyl-3-11-(3-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)upropan-1-yl|Ipiperidin-4-yl)-1H-indole dihydrochloride with 5-Fluoro-1-methyl-3-11-I3-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)upropan-1-yl|piperidin-4-yl)-1H-indole. t. - sq. 202-20626p. "H NMR (DMSO-iv): 1.85-1.95 (m, 2H); 2.00-2.10 (m, 4H); 2.10-2.25 (m, 2H); 2, 65-2.75 (m, 2H); 2.95-3.15 (m, 5H); 3.25-3.35 (m, 2H); 3.35-3.40 (m, 2H); 3.55 (d, 2H); 3.75 (s, ZN); 6.65 (width, 1H); 6.80 (width, 1H); 6,90-7,10 (m, ЗН); 7.20 (s, 1Н); 7.35-7.45 (m, 1Н); 7.55 (d, 1Н); 10.90 (width с, 1), MS t/: 20 406 (MN), 273. -o
Зі, оксалат 5-фтор-1-метил-3-11-І4-(3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)бутан-1-іл|Іпіперидин-4-іл)-1Н-індолу с з 5-фтор-1-метил-3-(1-І4-(2-оксо-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)бутан-1-іл|Іпіперидин-4-іл)-1Н-індолу. ТТ. пл. з 123-12520. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 1,50-1,60 (м, 2Н); 1,65-1,75 (м, 2Н); 1,80-1,90 (м, 2Н); 1,90-2,00 (м, 2Н); 2,10 (д, 2Н); 2,60-2,70 (м, 2Н); 2,95-3,10 (м, 5Н); 3,20-3,30 (м, 4Н); 3,50 (д, 2Н); 3,75 (с, ЗН); 6,45 (т, 455 1Н); 6,60 (д, 1Н); 6,85 (д, 1Н); 6,95-7,05 (м, 2Н); 7,20 (с, 1Н); 7,40-7,45 (м, 2Н), МС т/г: 420 (МН), 287. -І 9), дигідрохлорид 5-фтор-3-11-І4-(3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-4-іл)бутан-1-іл|піперидин-4-іл)-1нН-індолу з 5-фтор-3-11-І4-(3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-4-іл)бутан-1-іл|Іпіперидин-4-іл)-їН-індолу. ТТ. пл. ве 179-18620. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 1,55-1,65 (м, 2Н); 1,75-1,90 (м, 2Н); 2,00-2,10 (м, 2Н); 2,15-2,25 (м, 2Н); о 2,95-3,25 (м, 5Н); 3,25-3,40 (м, 4Н); 3,55 (д, 2Н); 4,15-425 (м, 2Н); 6,55 (т, 1Н); 6,65 (д, 1Н); 6,70-6,80 (м, 2Н); 6,90 (т, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 7,30-7,40 (м, 1Н);7,55(д, 1Н); 10,80 (шир.с, 1Н); 11,05 (с, 1Н), МС т/:Z, 5-fluoro-1-methyl-3-11-I4-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)butan-1-yl|Ipiperidin-4-yl)-1H-indole oxalate 5-fluoro-1-methyl-3-(1-I4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)butan-1-yl|Ipiperidin-4-yl)-1H-indole . TT. sq. from 123-12520. "H NMR (DMSO-iv): 1.50-1.60 (m, 2H); 1.65-1.75 (m, 2H); 1.80-1.90 (m, 2H); 1, 90-2.00 (m, 2H); 2.10 (d, 2H); 2.60-2.70 (m, 2H); 2.95-3.10 (m, 5H); 3.20- 3.30 (m, 4H); 3.50 (d, 2H); 3.75 (s, ЗН); 6.45 (t, 455 1H); 6.60 (d, 1H); 6.85 ( d, 1H); 6.95-7.05 (m, 2H); 7.20 (s, 1H); 7.40-7.45 (m, 2H), MS t/g: 420 (MH), 287. -I 9), dihydrochloride 5-fluoro-3-11-I4-(3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl)butan-1-yl|piperidin-4-yl)- 1nH-indole from 5-fluoro-3-11-I4-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl)butan-1-yl|Ipiperidin-4-yl)- yH-indole. TT. pl. ve 179-18620. "H NMR (DMSO-yv): 1.55-1.65 (m, 2H); 1.75-1.90 (m, 2H); 2.00-2.10 (m, 2H); 2.15-2.25 (m, 2H); o 2.95-3.25 (m, 5H); 3.25-3.40 (m, 4H); 3.55 (d, 2H); 4.15-425 (m, 2H); 6.55 (t, 1H); 6.65 (d, 1H); 6.70-6.80 (m, 2H); 6.90 (t, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.30-7.40 (m, 1H); 7.55 (d, 1H); 10.80 (width, 1H); 11.05 (s, 1H), MS t/:
Мамі 408 (МН.Ю,273, 190. о ОК, дигідрохлорид 5-хлор-3-11-І4-(3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-4-іл)бутан-1-іл|Іпіперидин-4-іл)-1нН-індолу з 5-хлор-3-11-І4-(3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4-бензоксазин-4-іл)бутан-1-іл|піперидин-4-ілі-1Н-індолу. ТТ. пл. 186-19022. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 1,55-1,65 (м, 2Н); 1,70-1,85 (м, 2Н); 2,00-2,20 (м, 4Н); 2,95-3,25 (м, 5Н); 3,25-3,40 (м, 4Н); 3,55 (д, 2Н); 4,15-420 (м, 2Н); 6,55 (т, 1Н); 6,65 (д, 1Н); 6,70-6,80 (м, 2Н); 7,05 (д, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 7,40 (д, 1Н);7,75(с, 1Н); 10,50 (шир.с, 1Н); 11,15 (с, 1Н), МС т/: 424 (МН), 289, 190.Mami 408 (MN.Yu, 273, 190. o OK, dihydrochloride 5-chloro-3-11-I4-(3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl)butan-1-yl| Ipiperidin-4-yl)-1nH-indole from 5-chloro-3-11-14-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-4-yl)butan-1-yl| piperidine-4-yl-1H-indole. TT. sq. 186-19022. "H NMR (DMSO-iv): 1.55-1.65 (m, 2H); 1.70-1.85 (m, 2H); 2.00-2.20 (m, 4H); 2, 95-3.25 (m, 5H); 3.25-3.40 (m, 4H); 3.55 (d, 2H); 4.15-420 (m, 2H); 6.55 (t, 1H); 6.65 (d, 1H); 6.70-6.80 (m, 2H); 7.05 (d, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.40 (d, 1H ); 7.75 (s, 1H); 10.50 (width, 1H); 11.15 (s, 1H), MS t/: 424 (MN), 289, 190.
ІФ) 9І, дигідрохлорид іме) 5-фтор-3-11-І3-(3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)пропан-1-іл|-3,6-дигідро-2Н-піридин-4-іл)-1Н-індолу з 5-фтор-3-11-І3-(2-оксо-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)упропан-1-іл|-3,6-дигідро-2Н-піридин-4-іл)-1Н-індолу. 60 т. пл. 220-2239б. "Н ЯМР (ДМСО-дйв): 1,85-2,00 (м, 2Н); 2,05-2,10 (м, 2Н); 2,70-2,80 (м, 4Н); 2,90-3,00 (м, 1Н); 3,15-3,30 (м, 2Н); 3,30-3,35 (м, 2Н); 3,40 (т, 2Н); 3,55-3,65 (м, 1Н); 3,70-3,80 (м, 1Н); 4,00 (д, 1Н); 6,10 (с, 1); 6,70 (шир.с, 1Н); 6,90 (шир.с, 1Н); 6,95-7,05 (м, 2Н); 7,05-7,10 (м, 71Н); 7,40-7,45 (м, 1); 7,55-7,65 (м, 2Н); 11,10 (шир.с, 1Н); 11,60 (с, 1Н), МС т/:: 390 (МН), 203, 146.IF) 9I, dihydrochloride ime) 5-fluoro-3-11-I3-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)propan-1-yl|-3,6-dihydro-2H-pyridin-4 -yl)-1H-indole from 5-fluoro-3-11-I3-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)upropan-1-yl|-3,6-dihydro- 2H-pyridin-4-yl)-1H-indole. 60 square meters 220-2239b. "H NMR (DMSO-div): 1.85-2.00 (m, 2H); 2.05-2.10 (m, 2H); 2.70-2.80 (m, 4H); 2, 90-3.00 (m, 1H); 3.15-3.30 (m, 2H); 3.30-3.35 (m, 2H); 3.40 (t, 2H); 3.55- 3.65 (m, 1H); 3.70-3.80 (m, 1H); 4.00 (d, 1H); 6.10 (s, 1); 6.70 (width, 1H) 6.90 (width, 1H); 6.95-7.05 (m, 2H); 7.05-7.10 (m, 71H); 7.40-7.45 (m, 1) ; 7.55-7.65 (m, 2H); 11.10 (width, 1H); 11.60 (s, 1H), MS t/:: 390 (MN), 203, 146.
Ут, дигідрохлорид 65 5-фтор-3-(1-І4-(3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)бутан-1-іл)|-3,6-дигідро-2Н-піридин-4-іл)-1нН-індолу з 5-фтор-3-11-І4-(2-оксо-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)бутан-1-ілІ|-3,6-дигідро-2Н-піридин-4-іл)-1Н-індолу.Ut, dihydrochloride 65 5-fluoro-3-(1-I4-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)butan-1-yl)|-3,6-dihydro-2H-pyridin-4- yl)-1nH-indole from 5-fluoro-3-11-I4-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)butan-1-ylI|-3,6-dihydro-2H -pyridin-4-yl)-1H-indole.
Т. пл. 198-2002с. "Н ЯМР (ДМСО-дв): 1,60-1,75 (м, 2Н); 1,80-1,90 (м, 2Н); 1,95 (с, 2Н); 2,70-2,80 (м, 4Н); 2,85-3,00 (м, 71Н); 3,15-3,30 (м, 4Н); 3,30-3,40 (м, 2Н); 3,55-3,65 (м, 71Н); 3,70-3,80 (м, 1Н); 3,95 (д, 1Н); 6,10 (с, 1н); 6,80 (шир.с, 1Н); 6,90-7,20 (м, ЗН); 7,00 (т, 1Н); 7,40-7,45 (м, 1Н); 7,55-7,65 (м, 2Н); 10,95 (шир.с, 1Н); 11,55 (с, 1Н), МС т/л: 404 (МН), 271, 217.T. pl. 198-2002 p. "H NMR (DMSO-dv): 1.60-1.75 (m, 2H); 1.80-1.90 (m, 2H); 1.95 (s, 2H); 2.70-2, 80 (m, 4H); 2.85-3.00 (m, 71H); 3.15-3.30 (m, 4H); 3.30-3.40 (m, 2H); 3.55- 3.65 (m, 71H); 3.70-3.80 (m, 1H); 3.95 (d, 1H); 6.10 (s, 1h); 6.80 (width, 1H) ; 6.90-7.20 (m, ZN); 7.00 (t, 1H); 7.40-7.45 (m, 1H); 7.55-7.65 (m, 2H); 10 .95 (width, 1H); 11.55 (s, 1H), MS t/l: 404 (MN), 271, 217.
Зп, дигідрохлорид 5-фтор-3-11-(5-(3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)упентан-1-іл|-3,6-дигідро-2Н-піридин-4-іл)-1Н-індолу з. 5-фтор-3-11-І5-(2-оксо-3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)упентан-1-іл|-3,6-дигідро-2Н-піридин-4-іл)-1Н-їіндолу.Zp, 5-fluoro-3-11-(5-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)upentan-1-yl|-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl) dihydrochloride -1H-indole z. 5-fluoro-3-11-I5-(2-oxo-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)upentan-1-yl|-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl) -1H-indole.
Т. пл. 167-16990. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 1,30-145 (м, 2Н); 1,70 (с, 2Н); 1,75-1,90 (м, 2Н); 2,00 (с, 2Н); 70 2,710-2,85 (м, ЗН); 2,85-3,00 (м, 1Н); 3,05-3,20 (м, 2Н); 3,20-3,30 (м, 1); 3,35 (с, 2Н); 3,55-3,65 (м, 1Н); 3,70-3,80 (м, 1Н); 3,95 (д, 1Н); 6,10 (с, 1Н); 6,80-7,25 (м, 4Н); 7,00 (т, 1); 7,40-7,45 (м, 1); 7,55-7,65 (м, 2Н); 11,00 (с, шир.с, 1Н); 11,60 (с, 1Н), МС т/: 418 (МН), 231, 188.T. pl. 167-16990. "H NMR (DMSO-iv): 1.30-145 (m, 2H); 1.70 (s, 2H); 1.75-1.90 (m, 2H); 2.00 (s, 2H) ; 70 2.710-2.85 (m, ZN); 2.85-3.00 (m, 1H); 3.05-3.20 (m, 2H); 3.20-3.30 (m, 1 ); 3.35 (s, 2H); 3.55-3.65 (m, 1H); 3.70-3.80 (m, 1H); 3.95 (d, 1H); 6.10 ( s, 1H); 6.80-7.25 (m, 4H); 7.00 (t, 1); 7.40-7.45 (m, 1); 7.55-7.65 (m, 2H); 11.00 (s, width s, 1H); 11.60 (s, 1H), MS t/: 418 (MN), 231, 188.
Приклад 10 1ба, 4-фтор-3-11-ІЗ-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-3-оксопропан-1-іл|піперидин-4-іл)-1Н-індол 3-(1-(4-фтор-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл)упропіонову кислоту, зв'язану з полімером (0,1г, О,О08ммоль), і сухий дихлорометан (мл) перемішували в хімічній пробірці. Суміш охолоджували до 02С й обробляли протягом 2 годин 2М розчином тіонілхлориду (0,4мл, О,8ммоль) у дихлорометані. Смолу відфільтровували та промивали сухим дихлорометаном (Зх 1мл), ресуспендували в дихлорометані (мл) та обробляли при кімнатній температурі протягом З годин 3,4-дигідро-1Н-ізохіноліном (0,05г, О4ммоль). Смолу відфільтровували та промивали дихлорометаном (Зх1мл), 1:11 сумішшю дихлорометан:триетиламін (Зх!мл) і сухим дихлорометаном (Зх1мл).Example 10 1ba, 4-fluoro-3-11-3-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-3-oxopropan-1-yl|piperidin-4-yl)-1H-indole 3- (1-(4-fluoro-1H-indol-3-yl)piperidin-1-yl)propionic acid bound to the polymer (0.1g, 0.08mmol) and dry dichloromethane (ml) were mixed in a chemical test tube . The mixture was cooled to 02C and treated for 2 hours with a 2M solution of thionyl chloride (0.4ml, 0.8mmol) in dichloromethane. The resin was filtered and washed with dry dichloromethane (3x 1ml), resuspended in dichloromethane (ml) and treated at room temperature for 3 hours with 3,4-dihydro-1H-isoquinoline (0.05g, 04mmol). The resin was filtered and washed with dichloromethane (3x1ml), a 1:11 mixture of dichloromethane:triethylamine (3x1ml) and dry dichloromethane (3x1ml).
Смолу обробляли протягом 1 години їмл суміші метоксиду натрію (2мл, 5М розчин метоксиду натрію в метанолі), метанолу (5Омл) і тетрагідрофурану (5Омл). Після фільтрування смолу промивали метанолом (мл).The resin was treated for 1 hour with a mixture of sodium methoxide (2ml, 5M solution of sodium methoxide in methanol), methanol (5Oml) and tetrahydrofuran (5Oml). After filtration, the resin was washed with methanol (ml).
Об'єднані фільтрати завантажували в попередньо кондиційовану іонообмінну колонку (500мг ЗСХ-колонка, продається компанією Апаїуїіса! Іпвігитепів, Мо партії 1210-2040), промивали ацетонітрилом (мл) і метанолом с (1мл). Продукт елюювали 4М розчином аміаку в метанолі. Після випарювання летких розчинників сирий продукт о очищали за допомогою препаративної ВЕРХ хроматографії з оберненою фазою. Одержаний розчин потім завантажували в попередньо кондиційовану іонообмінну колонку, промивали ацетонітрилом (мл) і метанолом (Імл). Продукт елюювали 4М розчином аміаку в метанолі. Після випарювання летких розчинників одержували зазначену в заголовку сполуку у вигляді олії жовтого кольору (5мг, 12мкмоль). РХ/МС (т/:) 406 (МН), КТ-3,61, о чистота: 6695. соThe combined filtrates were loaded into a pre-conditioned ion-exchange column (500 mg ZX-column, sold by the company Apaiuis! Ipvigitepiv, MO batch 1210-2040), washed with acetonitrile (ml) and methanol with (1 ml). The product was eluted with a 4M solution of ammonia in methanol. After evaporation of the volatile solvents, the crude product was purified by reverse-phase preparative HPLC. The resulting solution was then loaded into a pre-conditioned ion exchange column, washed with acetonitrile (ml) and methanol (ml). The product was eluted with a 4M solution of ammonia in methanol. After evaporation of volatile solvents, the title compound was obtained as a yellow oil (5 mg, 12 μmol). LC/MS (t/:) 406 (MN), CT-3.61, o purity: 6695. so
Наступні сполуки одержували аналогічним способом (106-10т) або з використанням 3,4-дигідро-2Н-хіноліну (10п-1052): со 106, 4-фтор-3-11-І4-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-4-оксобутан-1-іл|Іпіперидин-4-іл)-1Н-індол «гThe following compounds were obtained in a similar way (106-10t) or using 3,4-dihydro-2H-quinoline (10p-1052): so 106, 4-fluoro-3-11-I4-(3,4-dihydro-1H- isoquinolin-2-yl)-4-oxobutan-1-yl|Ipiperidin-4-yl)-1H-indole «g
РХ/МС (т/2) 420 (МН), КТ-3,69, чистота: 93905.LC/MS (t/2) 420 (MN), CT-3.69, purity: 93905.
Зо 10с, 4-фтор-3-11-(6-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-6-оксогексан-1-іл|Іпіперидин-4-іл)-1Н-індол -Zo 10c, 4-fluoro-3-11-(6-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-6-oxohexan-1-yl|Ipiperidin-4-yl)-1H-indole -
РХ/МС (т/2) 448 (МН), КТ-3,81, чистота: 97905. 10а, 4-хлор-3-11-І4-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-4-оксобутан-1-іл|Іпіперидин-4-іл)-1Н-індолLC/MS (t/2) 448 (MN), CT-3.81, purity: 97905. 10a, 4-chloro-3-11-I4-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -4-oxobutan-1-yl|Ipiperidin-4-yl)-1H-indole
РХ/МС (т/2) 436 (МН), КТ-3,86, чистота: 97905. « 1бе, 4-хлор-3-11-(5-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-5--оксопентан-1-іл|Іпіперидин-4-іл)-1Н-індолLC/MS (t/2) 436 (MN), CT-3.86, purity: 97905. « 1be, 4-chloro-3-11-(5-(3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2- yl)-5-oxopentan-1-yl|Ipiperidin-4-yl)-1H-indole
РХ/МС (т/з) 450 (МН.ю), КТ-3,87, чистота: 8195. З с 107, 4-хлор-3-11-І6-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-6-оксогексан-1-іл|піперидин-4-іл)-1Н-індол "» РХ/МС (ті/2) 464 (МН), КТ-3,97, чистота: 86905. " 109, 5-фтор-3-11-І5-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-5--оксопентан-1-іл|піперидин-4-іл)-1Н-індолLC/MS (t/z) 450 (Mn.yu), CT-3.87, purity: 8195. With p 107, 4-chloro-3-11-I6-(3,4-dihydro-1H-isoquinoline- 2-yl)-6-oxohexan-1-yl|piperidin-4-yl)-1H-indole "» LC/MS (ti/2) 464 (MH), CT-3.97, purity: 86905. " 109 , 5-fluoro-3-11-I5-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-5-oxopentan-1-yl|piperidin-4-yl)-1H-indole
РХ/МС (т/2) 434 (МН), КТ-3,67, чистота: 93905. 10п, 5-фтор-3-11-І6-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-6-оксогексан-1-іл|піперидин-4-іл)-1Н-індол - РХ/МС (т/2) 448 (МН), КТ-3,79, чистота: 89905. ї5» 10, б-хлор-3-11-І3-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-3-оксопропан-1-іл|піперидин-4-іл)-1Н-індолLC/MS (t/2) 434 (MN), CT-3.67, purity: 93905. 10p, 5-fluoro-3-11-I6-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -6-oxohexan-1-yl|piperidin-4-yl)-1H-indole - LC/MS (t/2) 448 (MH), CT-3.79, purity: 89905. 15" 10, b-chloro -3-11-I3-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-3-oxopropan-1-yl|piperidin-4-yl)-1H-indole
РХ/МС (т/2) 422 (МН), КТ-3,80, чистота: 8595. со 10). б-хлор-3-11-І(І6-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-6-оксогексан-1-іл|Іпіперидин-4-іл)-1Н-індол о 70 РХ/МС (т/з) 464 (МН.ю, КТ-3,98, чистота: 8795. 1ОК, 7-хлор-3-11-І4-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-4-оксобутан-1-іл|піперидин-4-іл)-1Н-індол с РХ/МС (т/2) 436 (МН), КТ-3,85, чистота: 98905. 101, 7-хлор-3- 41-(5- (3.4-дигідро-і Н-ізохінолін-2-іл) -5-оксопентан-1-іл|Іпіперидин-4-іл)-1Н-індолLC/MS (t/2) 422 (MN), CT-3.80, purity: 8595. so 10). b-chloro-3-11-I(I6-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-6-oxohexan-1-yl|Ipiperidin-4-yl)-1H-indole about 70 РХ/ MS (t/z) 464 (Mn.yu, CT-3.98, purity: 8795. 1OK, 7-chloro-3-11-I4-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)- 4-oxobutan-1-yl|piperidin-4-yl)-1H-indole with LC/MS (t/2) 436 (MH), CT-3.85, purity: 98905. 101, 7-chloro-3- 41-(5-(3.4-dihydro-iH-isoquinolin-2-yl)-5-oxopentan-1-yl|Ipiperidin-4-yl)-1H-indole
РХ/МС (т/з2) 450 (МН), КТ-3,85, чистота: 96905. 10т, 7-хлор-3-11-І(І6-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-6-оксогексан-1-іл|Іпіперидин-4-іл)-1Н-індолLC/MS (t/z2) 450 (MN), CT-3.85, purity: 96905. 10t, 7-chloro-3-11-I(I6-(3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2- yl)-6-oxohexane-1-yl|Ipiperidin-4-yl)-1H-indole
Ф! РХ/МС (ті/з2) 464 (МН), КТ-3,96, чистота: 97905. 10п, 4-фтор-3-11-І3-(3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)-3-оксопропан-1-іл|піперидин-4-іл)-1Н-індол о РХ/МС (т/2) 406 (МН), КТ-3,67, чистота: 82905. 100, 4-фтор-3-11-І4-(3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)-4-оксобутан-1-іл|піперидин-4-іл)-1Н-індол 60 РХ/МС (ті/г) 420 (МН, ВТ-3,78, чистота: 8495. 10р, 4-хлор-3-11-І3-(3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)-З3-оксопропан-1-іл|піперидин-4-іл)-1Н-індолF! LC/MS (ti/z2) 464 (MN), CT-3.96, purity: 97905. 10p, 4-fluoro-3-11-I3-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) -3-oxopropan-1-yl|piperidin-4-yl)-1H-indole by LC/MS (t/2) 406 (MH), CT-3.67, purity: 82905. 100, 4-fluoro-3 -11-I4-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-4-oxobutan-1-yl|piperidin-4-yl)-1H-indole 60 LC/MS (ti/g) 420 ( МН, ВТ-3.78, purity: 8495. 10р, 4-chloro-3-11-I3-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-3-oxopropan-1-yl|piperidine- 4-yl)-1H-indole
РХ/МС (т/2) 422 (МН), КТ-3,85, чистота: 97905. 109, 4-хлор-3-11-І4-(3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)-4-оксобутан-1-іл|піперидин-4-іл)-1Н-індолLC/MS (t/2) 422 (MN), CT-3.85, purity: 97905. 109, 4-chloro-3-11-I4-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) -4-oxobutan-1-yl|piperidin-4-yl)-1H-indole
РХ/МС (т/2) 436 (МН), КТ-3,97, чистота: 92905. бо 10г, 5-фтор-3-11-І3-(3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)-3-оксопропан-1-іл|піперидин-4-іл)-1Н-індолLC/MS (t/2) 436 (MN), CT-3.97, purity: 92905. bo 10g, 5-fluoro-3-11-I3-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl )-3-oxopropan-1-yl|piperidin-4-yl)-1H-indole
РХ/МС (т/2) 406 (МН), КТ-3,63, чистота: 97905.LC/MS (t/2) 406 (MN), CT-3.63, purity: 97905.
105. 5-фтор-3-11-І4-(3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)-4-оксобутан-1-іл|Іпіперидин-4-іл)-1Н-індол105. 5-fluoro-3-11-I4-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-4-oxobutan-1-yl|Ipiperidin-4-yl)-1H-indole
РХ/МС (т/2) 420 (МН), КТ-3,73, чистота: 96905. 106, 5-фтор-3-11-(5-(3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)-5-оксопентан-1-іл|піперидин-4-іл)-1Н-індолLC/MS (t/2) 420 (MN), CT-3.73, purity: 96905. 106, 5-fluoro-3-11-(5-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) )-5-oxopentan-1-yl|piperidin-4-yl)-1H-indole
РХ/МС (т/2) 434 (МН), КТ-3,76, чистота: 97905. 10и, 5-фтор-3-11-(6-(3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)-6-оксогексан-1-іл|піперидин-4-іл)-1Н-індолLC/MS (t/2) 434 (MN), CT-3.76, purity: 97905. 10y, 5-fluoro-3-11-(6-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) )-6-oxohexan-1-yl|piperidin-4-yl)-1H-indole
РХ/МС (т/2) 448 (МН), КТ-3,88, чистота: 97905. 10м, б-хлор-3-11-ІЗ3-(3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)-3-оксопропан-1-іл|Іпіперидин-4-іл)-1Н-індолLC/MS (t/2) 448 (MN), CT-3.88, purity: 97905. 10m, b-chloro-3-11-IZ3-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) -3-oxopropan-1-yl|Ipiperidin-4-yl)-1H-indole
РХ/МС (ті/2) 422 (МН), КТ-3,88, чистота: 90905. 70 10, б-хлор-3-11-(6-(3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)-6-оксогексан-1-іл|піперидин-4-іл)-1Н-індолLC/MS (ti/2) 422 (MN), CT-3.88, purity: 90905. 70 10, b-chloro-3-11-(6-(3,4-dihydro-2H-quinoline-1- yl)-6-oxohexane-1-yl|piperidin-4-yl)-1H-indole
РХ/МС (т/з2) 464 (МН), КТ-4,09, чистота: 96905. 10х, 7-хлор-3-71-І4-(3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)-4-оксобутан-1-іл|піперидин-4-іл)-1Н-індолLC/MS (t/z2) 464 (MN), CT-4.09, purity: 96905. 10x, 7-chloro-3-71-I4-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) -4-oxobutan-1-yl|piperidin-4-yl)-1H-indole
РХ/МС (т/2) 436 (МН), КТ-3,91, чистота: 98905. 1бу. 7-хлор-3-11-І5-(3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)-5-оксопентан-1-іл|піперидин-4-іл)-1Н-індол 15 РХ/МС (т/з2) 450 (МН), КТ-3,93, чистота: 96905. 102, 7-хлор-3-11-(6-(3,4-дигідро-2Н-хінолін-1-іл)-6-оксогексан-1-іл|Іпіперидин-4-іл)-1Н-індолРХ/MS (t/2) 436 (MN), KT-3.91, purity: 98905. 1bu. 7-chloro-3-11-I5-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-5-oxopentan-1-yl|piperidin-4-yl)-1H-indole 15 LC/MS (t /z2) 450 (MH), CT-3.93, purity: 96905. 102, 7-chloro-3-11-(6-(3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-6-oxohexane -1-yl|Ipiperidin-4-yl)-1H-indole
РХ/МС (т/з2) 464 (МН), КТ-4,05, чистота: 97905.LC/MS (t/z2) 464 (MN), CT-4.05, purity: 97905.
Приклад 11 11а, діоксалат 5-фтор-3-71-І(4-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)бутан-1-іл|піперидин-4-іл)-1Н-індолу 20 Суміш 5-фтор-3-(піперидин-4-іл)-1Н-індолу (5,0г), триетиламіну (б,3бмл) і тетрагідрофурану (500мл) охолоджували до 72С, а потім додавали суміш бурштинового ангідриду (2,5г) у тетрагідрофурані (5Омл). Суміш перемішували при 8-109С7 протягом 2 годин і розчинник видаляли в умовах вакууму. Залишок розчиняли в етилацетаті й органічну фазу промивали холодним 2М водним розчином гідрохлориду і соляним розчином.Example 11 11a, 5-fluoro-3-71-I(4-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)butan-1-yl|piperidin-4-yl)-1H-indole dioxalate 20 Mixture 5-fluoro-3-(piperidin-4-yl)-1H-indole (5.0g), triethylamine (b.3bml) and tetrahydrofuran (500ml) were cooled to 72C, and then a mixture of succinic anhydride (2.5g) was added in tetrahydrofuran (5 Oml). The mixture was stirred at 8-109С7 for 2 hours and the solvent was removed under vacuum. The residue was dissolved in ethyl acetate and the organic phase was washed with cold 2M aqueous hydrochloride solution and brine.
Органічну фазу висушували (Ма5О)), фільтрували та концентрували в умовах вакууму (6,4г). Залишок (1,5) і с 25 З,4-дигідро-1Н-ізохінолін (0,63г) розчиняли в суміші ацетонітрилу (25мл) і диметилформаміду (1Омл) й одержану суміш охолоджували (592), а потім додавали 1,3-дициклогексилкарбодіїмід (1,0г). Суміш перемішували при і) кімнатній температурі протягом 16 годин, фільтрували та виливали в соляний розчин. Водну фазу екстрагували етилацетатом та тетрагідрофураном, а об'єднану органічну фазу промивали соляним розчином, висушували (М9503) і концентрували в умовах вакууму. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: «3 30 етилацетат) з одержанням твердої речовини білого кольору (1,0г), яку потім додавали до суміші алану в тетрагідрофурані (1О0Омл) при 5-10. Алан одержували з алюмогідриду літію (0,55г) і концентрованої сірчаної о кислоти (0,72г). Суміш гасили додаванням води (мл), 1595 водного розчину гідроксиду натрію (0,5мл) і води (ее) (2,5мл) і одержану суміш висушували (Ма5О5)), фільтрували та концентрували в умовах вакууму. Зазначену в « заголовку сполуку кристалізували з ацетону у формі діоксалатної солі (0,8г). Т. пл. 105-11120. "Н ЯМРThe organic phase was dried (Ma5O)), filtered and concentrated under vacuum (6.4 g). The residue (1.5) and c 25 C,4-dihydro-1H-isoquinoline (0.63g) were dissolved in a mixture of acetonitrile (25ml) and dimethylformamide (10ml) and the resulting mixture was cooled (592), and then 1,3- dicyclohexylcarbodiimide (1.0 g). The mixture was stirred at i) room temperature for 16 hours, filtered and poured into a saline solution. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate and tetrahydrofuran, and the combined organic phase was washed with brine, dried (M9503) and concentrated under vacuum. The residue was purified by flash chromatography on silica gel (eluent: 3 30 ethyl acetate) to give a white solid (1.0 g), which was then added to a mixture of alane in tetrahydrofuran (100 Oml) at 5-10. Alan was obtained from lithium aluminum hydride (0.55 g) and concentrated sulfuric acid (0.72 g). The mixture was quenched by adding water (ml), 1595 aqueous sodium hydroxide solution (0.5 ml) and water (ee) (2.5 ml) and the resulting mixture was dried (Ma5O5)), filtered and concentrated under vacuum conditions. The title compound was crystallized from acetone in the form of a dioxalate salt (0.8 g). T. pl. 105-11120. "N NMR
Зо (ДМСО-а5): 1,75 (с, 4Н); 1,85-2,05 (м, 2Н); 210 (д, 2Н); 2,90-3,20 (м, 9Н); 3,25 (т, 2Н); 3,50 (д, 2Н); в. 4,15 (с, 2Н); 6,85-6,95 (м, 1Н); 7,10-7,25 (м, 5Н); 7,30-7,45 (м, 2Н); 11,05 (с, 1Н), МС т/: 406 (МН), 273, 188.Zo (DMSO-a5): 1.75 (s, 4H); 1.85-2.05 (m, 2H); 210 (d, 2H); 2.90-3.20 (m, 9H); 3.25 (t, 2H); 3.50 (d, 2H); in. 4.15 (c, 2H); 6.85-6.95 (m, 1H); 7.10-7.25 (m, 5H); 7.30-7.45 (m, 2H); 11.05 (s, 1H), MS t/: 406 (MN), 273, 188.
Наступну сполуку одержували аналогічним способом: 116, діоксалат «The following compound was obtained in a similar way: 116, dioxalate "
Б-фтор-3-11-І4-(6,7-диметокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)бутан-1-іл|піперидин-4-іл)-1нН-індолу З з Б-фтор-3-(піперидин-4-іл)-1Н-індолу та 6,7-диметокси-3,4-дигідро-1Н-ізохіноліну. Т. пл. 98-1052С. "Н ЯМР с (ДМСО-йв): 1,75 (с, 4Н); 1,85-2,00 (м, 2Н); 2,10 (д, 2Н); 2,90-3,15 (м, 9Н); 3,30 (с, 2Н); 3,50 (д, 2Н); "з 3,75 (д, 6Н); 4,10 (с, 2Н); 6,75 (с, 1Н); 6,80 (с, 1Н); 6,90-6,95 (м, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 7,30-7,45 (м, 2Н); 11,05 (с, 1Н), МС т/: 466 (МН), 273, 248.B-fluoro-3-11-I4-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)butan-1-yl|piperidin-4-yl)-1nH-indole Z z B -fluoro-3-(piperidin-4-yl)-1H-indole and 6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinoline. T. pl. 98-1052C. "H NMR s (DMSO-yv): 1.75 (s, 4H); 1.85-2.00 (m, 2H); 2.10 (d, 2H); 2.90-3.15 (m , 9H); 3.30 (c, 2H); 3.50 (d, 2H); "from 3.75 (d, 6H); 4.10 (c, 2H); 6.75 (c, 1H); 6.80 (c, 1H); 6.90-6.95 (m, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.30-7.45 (m, 2H); 11.05 (s, 1H), MS t/: 466 (MN), 273, 248.
Фармакологічні тестування -І 75 Сполуки цього винаходу випробували за добре відомими і відтворними способами. Тести були наступними.Pharmacological testing - I 75 The compounds of the present invention were tested according to well-known and reproducible methods. The tests were as follows.
Інгібування зв'язування (-НІУМ-09151-2 з О/-дофаміновими рецепторами людини ве За допомогою цього методу в умовах іп міго визначають інгібування лікарськими засобами зв'язування со ІНІУМ-09151-2 (0,06нМ) з мембранними клонованих Оу 2-дофамінових рецепторів людини, експресованих уInhibition of the binding of (-НIUM-09151-2) to human О/-dopamine receptors в Using this method, under conditions of ip migo, the inhibition by drugs of the binding of НIUM-09151-2 (0.06 nM) to the membrane of cloned О 2 was determined. -dopamine receptors of humans, expressed in
СНоО-клітинах. Модифікований метод від МЕМ ійе Зсіепсе Ргодисів, Іпс., сертифікат технічних даних о РС2533-10/96. о У таблиці 1, нижче, представлені результати тестів: уй о ю »1791 81 во вв я |в 915801 ж 1766 мж 11 бе ото | 77ю1юя веж 1111СНоО-cells. Modified method from MEM, Zsiepse Rgodysiv, Ips., certificate of technical data on RS2533-10/96. o Table 1, below, presents the results of the tests: уй о ю »1791 81 ввв я |в 915801 ж 1766 мж 11 бе ото | 77yu1yuya towers 1111
Таблиця 1: Дані зв'язування (значення ІС со у НМ або 95 інгібування зв'язування при БОНМ) (пі. означає "не випробувався")Table 1: Binding data (value of IC so in NM or 95 inhibition of binding in BONM) (pi. means "not tested")
Сполуки за цим винаходом, як було встановлено, сильно інгібують зв'язування тритійованого УМ-09151-2The compounds of this invention have been found to strongly inhibit the binding of tritiated UM-09151-2
З 0/-дофаміновими рецепторами.With 0/-dopamine receptors.
Сполуки також оцінювали у функціональному тесті, описаному Саллі еї аЇ. в Вг. У. РІагптсої, 1999,128, 613-620. В цьому тесті було показано, що сполуки є частковими агоністами або антагоністами О);-дофамінових рецепторів.Compounds were also evaluated in a functional assay described by Sally et al. in Vg. U. RIagptsoi, 1999, 128, 613-620. In this test, the compounds were shown to be partial agonists or antagonists of 0)-dopamine receptors.
Сполуки за цим винаходом також випробували в наступних тестах: 70 Інгібування зв'язування ("НіІспіперону з Оо-рецепторамиThe compounds of this invention were also tested in the following tests:
Сполуки за цим винаходом вивчали на предмет спорідненості у відношенні ЮО»-дофамінового рецептора за допомогою визначення їхньої здатності інгібувати зв'язування | ЗНІспіперону з Оо-рецепторами, за способом, описаним Нуцеї! еї а). У. Меигоспет. 1985, 44, 1615.The compounds of the present invention were screened for affinity for the ХО»-dopamine receptor by determining their ability to inhibit binding | ZNIpiperon with Oo-receptors, according to the method described by Nucei! her a). U. Meyhospet. 1985, 44, 1615.
Інгібування зв'язування ("НІспіперону з Оз-рецепторамиInhibition of binding ("NIspiperon" with Oz-receptors
За допомогою даного способу визначали іп міо інгібування лікарськими засобами зв'язування | ЗНІспіперону (0,3нМ) з мембранами клонованих Юз3-дофамінових рецепторів людини, експресованих у СНО-клітинах. Спосіб модифікований за МасКепт?іе еї а. Єиг. У. Рпагт.-Мої. Рпагт. Зес. 1994, 266, 79-85.With the help of this method, IPM inhibition by binding drugs was determined ZNIpiperone (0.3nM) with membranes of human cloned Yuz3-dopamine receptors expressed in CHO cells. The method is modified according to MasKept?ie eyi a. Yeig U. Rpagt.-My. Rpagt. Zes. 1994, 266, 79-85.
Інгібування захоплення |"НІсеротоніну синаптосомами інтактного головного мозку щураInhibition of serotonin uptake by synaptosomes of intact rat brain
Сполуки випробували на предмет їх інігбуючего ефекту стосовно зворотного захоплення 5-НТ, за допомогою вимірювання їх здатності інгібувати захоплення | НіІсеротоніну синаптосомами інтактного головного мозку щура в умовах іп міо. Даний аналіз виконували, як описано Нуцеї! у Рзуспорпагтасоїіоду 1978, 60, 13.The compounds were tested for their inhibitory effect on the reuptake of 5-HT by measuring their ability to inhibit the reuptake of | Ni-Serotonin by synaptosomes of intact rat brain under conditions of IP myo. This analysis was performed as described by Nucei! in Rzusporpagtasoiiodu 1978, 60, 13.
Інгібування зв'язування (НІ-кетансерину з 5-НТод-рецепторамиInhibition of binding (NI-ketanserin with 5-HTod receptors
Сполуки оцінювали у відношенні їх афінності до 5-Н Тод-рецепторів за допомогою визначення їхньої здатності сч інгібувати зв'язування (| ЗНІ-кетансерину (0,50нМ) з мембранами мозку (кори) щура іп міго. Метод описаний у зЗапспе? еї аі. Огид Юем. Кев. 1991, 22, 239-250. (8)The compounds were evaluated in relation to their affinity for 5-H Tod receptors by determining their ability to inhibit the binding of ZNI-ketanserin (0.50 nM) to the membranes of the brain (cortex) of the rat and mouse. The method is described in . Disgust Yuem. Kev. 1991, 22, 239-250. (8)
Ефективність у відношенні 5-НТ»ос-рецепторів за результатами флюорометріїEfficiency in relation to 5-HT»os-receptors according to the results of fluorometry
Сполуки вивчали на предмет їх ефективності у відношенні клітин СНО, експресуючих 5-НТ»ос-рецептори, з використанням аналізу за допомогою флюорометричного візуального планшет-ридера (ЕГІРК). Це дослідження о зо виконували згідно з інструкцією Моіесціаг Оемісез Іпс. для їх РР Саїсішт Аввзау КИ ії з модифікацією заThe compounds were tested for their efficacy against CHO cells expressing 5-HT»os receptors using a fluorometric visual plate reader (VGIRC) assay. This study was performed according to the instructions of Moiesciag Oemisez Ips. for their RR Saisisht Avvzau KI ii with modification for
Рогіег еї аії. Вгйівп дошигпа! ої Рпагтасоіоду 1999, 128:13. оRohieg her aii. Vgyivp doshigpa! oi Rpagtasoiodo 1999, 128:13. at
Було встановлено, що ці сполуки мають несуттєву або дуже слабку спорідненість у відношенні соIt was established that these compounds have insignificant or very weak affinity in relation to co
Бо-дофамінового рецептора.Bo-dopamine receptor.
Було встановлено, що багато сполук інгібують зв'язування | "НІспіперону з Оз-дофаміновим рецептором, М деякі зі сполук інгібують зворотне захоплення серотоніну, і деякі зі сполук являють собою ліганди - 5-НТод-рецепторів та/або ліганди 5-НТ»ос-рецепторів.Many compounds have been found to inhibit the binding of | "NIspiperon with Oz-dopamine receptor, M some of the compounds inhibit the reuptake of serotonin, and some of the compounds are ligands of 5-HT receptors and/or ligands of 5-HT» receptors.
Як згадувалося вище, сполуки за цим винаходом добре розчиняються у воді в порівнянні з родинними сполуками, описаними в УУО 98/28293. Відповідно, як очікується, дані сполуки будуть мати поліпшену біологічну « придатність.As mentioned above, the compounds of this invention are well soluble in water compared to related compounds described in UUO 98/28293. Accordingly, these compounds are expected to have improved bioavailability.
Таким чином, сполуки за цим винаходом вважаються придатними для лікування позитивних і негативних - с симптомів шизофренії, інших психозів, тривожних розладів, таких як генералізований тривожний розлад, ц панічний розлад і обсесивно-компульсивний розлад, депресії, побічних ефектів, індукованих звичайними и"? антипсихотичними агентами, мігрені, АОНО, а також для поліпшення сну. Зокрема, сполуки за цим винаходом вважаються придатними для лікування позитивних і негативних симптомів шизофренії без розвитку 5 екстрапірамідних побічних ефектів. -І Приклади фармацевтичних формThus, the compounds of this invention are considered suitable for the treatment of positive and negative symptoms of schizophrenia, other psychoses, anxiety disorders such as generalized anxiety disorder, panic disorder and obsessive-compulsive disorder, depression, side effects induced by conventional drugs. antipsychotic agents, migraine, AONO, as well as to improve sleep. In particular, the compounds of this invention are considered suitable for the treatment of positive and negative symptoms of schizophrenia without the development of 5 extrapyramidal side effects. -I Examples of pharmaceutical forms
Фармацевтичні препарати за цим винаходом можна одержати за способами, звичайно застосовуваними в цій е галузі. (ее) Наприклад, таблетки можна одержати, змішуючи активний інгредієнт зі звичайними ад'ювантами та/або розріджувачами, з наступним пресуванням суміші в звичайній таблетувальній машині. Приклади ад'ювантів абоThe pharmaceutical preparations of this invention can be prepared by methods commonly used in the art. (ee) For example, tablets can be prepared by mixing the active ingredient with conventional adjuvants and/or diluents, followed by compression of the mixture in a conventional tableting machine. Examples of adjuvants or
Мамі розріджувачів включають: кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, желатин, о лактозу, камеді й подібні речовини. Можна використовувати будь-які інші ад'юванти або добавки, які звичайно застосовують для таких цілей, такі як барвники, ароматизатори, консерванти тощо, за умови, що вони сумісні з активними інгредієнтами.Examples of diluents include: corn starch, potato starch, talc, magnesium stearate, gelatin, lactose, gums and similar substances. Any other adjuvants or additives commonly used for such purposes, such as dyes, flavorings, preservatives, etc., may be used, provided they are compatible with the active ingredients.
Розчини для ін'єкцій можна одержати, розчиняючи активний інгредієнт і можливі добавки в частині розчинника для ін'єкцій, переважно в стерильній воді, після чого розчин доводять до необхідного об'єму, о стерилізують і вводять у ампули або пляшечки. Можна використовувати будь-які прийнятні добавки, які звичайно ко застосовуються в цій галузі, такі як засоби для досягнення ізотонічності, консерванти, антиоксиданти тощо.Solutions for injections can be obtained by dissolving the active ingredient and possible additives in part of the solvent for injections, preferably in sterile water, after which the solution is brought to the required volume, sterilized and injected into ampoules or bottles. Any acceptable additives commonly used in the art may be used, such as isotonicity agents, preservatives, antioxidants, and the like.
Типові приклади прописів для складів за цим винаходом є наступними. во 1) Таблетки, що містять 5,Омг сполуки за цим винаходом в перерахунку на вільну основу:Typical examples of prescriptions for compounds according to the present invention are as follows. in 1) Tablets containing 5.Omg of the compound according to this invention in terms of free base:
Сполука Б,.ОмгCompound B,.Omg
Лактоза бомгLactose bomg
Кукурудзяний крохмаль ЗОмг 65 Гідроксипропілцелюлоза 2.АмгCorn starch ZOmg 65 Hydroxypropyl cellulose 2.Amg
Мікрокристалічна целюлоза 19,2мгMicrocrystalline cellulose 19.2 mg
Натрієва сіль кроскармелози типуА 2,4мгCroscarmellose sodium salt type A 2.4 mg
Стеарат магнію О,в4мг 2) Таблетки, що містять 0,5мг сполуки за цим винаходом в перерахунку на вільну основу:Magnesium stearate O, in 4 mg 2) Tablets containing 0.5 mg of the compound according to this invention, calculated on the free basis:
Сполука О,БмгCompound O, Bmg
Лактоза Аб,УмгLactose Ab, Umg
Кукурудзяний крохмаль 23,БмМгCorn starch 23, BmMg
Повідон 1,вмг 70 Мікрокристалічна целюлоза 14 А4мМгPovidone 1.mg 70 Microcrystalline cellulose 14 A4mg
Натрієва сіль кроскармелози типу А. 1,8мгCroscarmellose sodium salt type A. 1.8 mg
Стеарат магнію О,6ЗмгMagnesium stearate O.6Zmg
З) Сироп, який містить у мілілітрі:C) Syrup containing per milliliter:
Сполука 25МгCompound 25mg
Сорбіт БООмгSorbitol BOOmg
Гідроксипропілцелюлоза 1БмгHydroxypropyl cellulose 1Bmg
Гліцерин БомгGlycerin Bomg
Метилпарабен 1мгMethylparaben 1 mg
Пропілпарабен 0 1мгPropylparaben 0 1 mg
Етанол О,бо5млEthanol O, bo5 ml
Ароматизатор О,ОБмгFlavoring O, OBmg
Натрієва сіль сахарину О,Бмг сSodium salt of saccharin O, Bmg p
Вода до мл Ге) 4) Розчин для ін'єкцій, що містить у мілілітрі:Water to ml of He) 4) Solution for injections containing in milliliters:
Сполука О,Бмг (ав)Compound O, Bmg (ав)
Сорбіт Б1Мг соSorbitol B1Mg so
Оцтова кислота О,ОБмгAcetic acid O, OBmg
Натрієва сільсахарину 0О,5мг соSodium sulsaccharin 0O.5mg so
Вода до мл «Її і -Water up to ml "Her and -
Claims (19)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA200000919 | 2000-06-14 | ||
PCT/DK2001/000406 WO2001096328A1 (en) | 2000-06-14 | 2001-06-13 | Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA74830C2 true UA74830C2 (en) | 2006-02-15 |
Family
ID=8159557
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA2002129625A UA74830C2 (en) | 2000-06-14 | 2001-06-13 | Indole derivatives being useful for the treatment of cns disorders, a pharmaceutical composition and a method for the treatment of diseases |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN100415737C (en) |
BR (1) | BR0111764A (en) |
EA (1) | EA006315B1 (en) |
HK (1) | HK1059086A1 (en) |
IL (2) | IL153234A0 (en) |
IS (1) | IS6643A (en) |
PL (1) | PL358967A1 (en) |
SK (1) | SK402003A3 (en) |
UA (1) | UA74830C2 (en) |
ZA (1) | ZA200209958B (en) |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA9711376B (en) * | 1996-12-20 | 1998-07-21 | Lundbeck & Co As H | Indole or dihydroindole derivatives |
GB9825413D0 (en) * | 1998-11-19 | 1999-01-13 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical compounds |
-
2001
- 2001-06-13 IL IL15323401A patent/IL153234A0/en active IP Right Grant
- 2001-06-13 SK SK40-2003A patent/SK402003A3/en unknown
- 2001-06-13 UA UA2002129625A patent/UA74830C2/en unknown
- 2001-06-13 CN CNB018138101A patent/CN100415737C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-13 EA EA200300019A patent/EA006315B1/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-13 PL PL01358967A patent/PL358967A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-06-13 BR BR0111764-5A patent/BR0111764A/en not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-11-29 IS IS6643A patent/IS6643A/en unknown
- 2002-12-03 IL IL153234A patent/IL153234A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-09 ZA ZA200209958A patent/ZA200209958B/en unknown
-
2004
- 2004-03-22 HK HK04102087.6A patent/HK1059086A1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL153234A0 (en) | 2003-07-06 |
CN100415737C (en) | 2008-09-03 |
BR0111764A (en) | 2003-07-08 |
EA006315B1 (en) | 2005-10-27 |
PL358967A1 (en) | 2004-08-23 |
EA200300019A1 (en) | 2003-04-24 |
HK1059086A1 (en) | 2004-06-18 |
SK402003A3 (en) | 2003-07-01 |
IL153234A (en) | 2007-12-03 |
IS6643A (en) | 2002-11-29 |
CN1446211A (en) | 2003-10-01 |
ZA200209958B (en) | 2004-06-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2020516666A (en) | Apoptosis inducer | |
AU2010290871B2 (en) | Chromone derivatives, a process for their preparation and their therapeutic applications | |
WO2009050227A1 (en) | Pyridazine derivatives for inhibiting beta amyloid peptide production | |
PT862567E (en) | 5-AZABICYCLO (3.1.0) HEXILALQUIL-2-PIPERIDONES AND -GLUTARIMIDES AS ANTAGONISTS OF THE NEUROCININE RECEPTOR | |
EP1246815B1 (en) | Phenylpiperazinyl derivatives | |
JPH10279578A (en) | New n-arylpiperidine compound, its production and pharmaceutical composition containing the same | |
US7276508B2 (en) | Indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders | |
EP1246817B1 (en) | 4-phenyl-1-piperazinyl, -piperidinyl and -tetrahydropyridyl derivatives | |
KR101567116B1 (en) | 5-[5-[2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-2-methylpropanoylmethylamino]-4-(4-fluoro-2-methylphenyl)]-2-pyridinyl-2-alkyl-prolinamide as nk1 receptor antagonists | |
DE602005006018T2 (en) | ARYLPIPERAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS DOPAMINE D3 RECEPTOR SELECTIVE LIGANDS | |
US6242448B1 (en) | Trisubstituted-oxazole derivatives as serotonin ligands | |
JPH05186460A (en) | 2-(1-piperidyl)ethanol derivative, its production and its application to medical treatment | |
KR20050067212A (en) | Novel pyrimidine-4,6-dicarboxamides for the selective inhibition of collagenases | |
AU2001273881A1 (en) | Indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders | |
PL177947B1 (en) | Isoquinoline derivatives as therapeutic agents | |
UA74830C2 (en) | Indole derivatives being useful for the treatment of cns disorders, a pharmaceutical composition and a method for the treatment of diseases | |
DE60002292T2 (en) | (3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazinyl-methyl) -3- (1H-indol-3-yl) alkylamines | |
NO323799B1 (en) | Indole derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use. | |
JP3786983B2 (en) | Pyrrolidinone derivative | |
WO2000076981A1 (en) | Piperidinyl and piperazinyl substituted benzofused lactams | |
EP1468996B1 (en) | Indole derivatives for the treatment of CNS disorders | |
MXPA02012149A (en) | Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders | |
ZA200209997B (en) | Indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders. |