KR20080039990A - 선택적 ｃｇｒｐ 길항제, 이의 제조 방법 및 이의약제로서의 용도 - Google Patents

선택적 ｃｇｒｐ 길항제, 이의 제조 방법 및 이의약제로서의 용도 Download PDF

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KR20080039990A
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클라우스 루돌프
필립프 루슈텐베르거
게르하르트 쉔즐레
마르코 산타고스티노
디르크 슈텐캄프
키르슈텐 아른트
헨리 두즈
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베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 CGRP 길항제, 이의 호변이성체, 이의 이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 및 이들의 혼합물, 이들의 염 및 이들의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염, 및 하나 이상의 수소 원자가 중수소로 대체된 화학식 I의 화합물; 당해 화합물을 함유하는 약제; 이의 용도; 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112008018456512-PCT00604
위의 화학식 I에서,
R 1 , R 2 , R 3 및 R 4 는 청구항 제1항에 정의되어 있는 바와 같다.
CGRP, 길항제, 두통, 당뇨병, 심혈관 질환

Description

선택적 ＣＧＲＰ 길항제, 이의 제조 방법 및 이의 약제로서의 용도 {Selected CGRP antagonists, methods for the production thereof and their use as medicaments}
본 발명은 화학식 I의 CGRP 길항제(antagonist), 이의 호변이성체, 이의 이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 및 이들의 혼합물, 이들의 염 및 이들의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염, 및 하나 이상의 수소 원자가 중수소로 대체된 화학식 I의 화합물; 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물; 이의 용도; 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112008018456512-PCT00001
위의 화학식 I에서,
R 1 , R 2 , R 3 및 R 4 는 청구항 제1항에 정의되어 있는 바와 같다.
편두통 치료용 CGRP 길항제는 국제 특허 제PCT/EP97/04862호 및 제PCT/EP03/11762호에 이미 기재되어 있다.
제1 양태에서, 본 발명은
R 1 은
Figure 112008018456512-PCT00002
,
Figure 112008018456512-PCT00003
및
Figure 112008018456512-PCT00004
로부터 선택된 그룹이고, 여기서, R 1 .1 은 H 또는 H3C-O이고,
R 2 는
Figure 112008018456512-PCT00005
,
Figure 112008018456512-PCT00006
,
Figure 112008018456512-PCT00007
및
Figure 112008018456512-PCT00008
로부터 선택된 그룹이고,
R 3 은 화학식 II의 그룹이고,
Figure 112008018456512-PCT00009
X는 N 또는 C이고,
R 3 .1 은 H, C1 -3-알킬 또는 R 3 .1.1 -O-C(O)이고,
R 3 .1.1 은 H, C1 -6-알킬, H2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -3-알킬)-NH-C2 -4-알킬렌, (C1 -3-알킬)2N-C2 -4-알킬렌, H2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -3-알킬)-NH-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -3-알킬)2N-C(O)-C1 -3-알킬렌 또는 R 3 .1.1.1 -C2 -4-알킬렌이고,
R 3 .1.1.1 은
Figure 112008018456512-PCT00010
및
Figure 112008018456512-PCT00011
로부터 선택된 그룹이고,
R 3 .2 는, X가 N인 경우, 자유 전자 쌍이거나,
R 3 .2 는, X가 C인 경우, H, C1 -3-알킬 또는 R 3 .2.1 -O-C(O)이고,
R 3 .2.1 은 H, C1 -6-알킬, H2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -3-알킬)-NH-C2 -4-알킬렌, (C1 -3-알킬)2N-C2 -4-알킬렌, H2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -3-알킬)-NH-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -3-알킬)2N-C(O)-C1 -3-알킬렌 또는 R 3 .2.1.1 -C2 -4-알킬렌이고,
R 3 .2.1.1 은
Figure 112008018456512-PCT00012
및
Figure 112008018456512-PCT00013
로부터 선택된 그룹이고,
R 4 는 화학식 III의 그룹이고,
Figure 112008018456512-PCT00014
Y는 C이고, R 4 .1 은 H 또는 C1 -3-알킬이거나,
Y는 N이고, R 4 .1 은 자유 전자 쌍이고,
단, X 및 Y는 동시에 N이 아니고,
R 4 .2 는 H, C1 -3-알킬 또는 R 4 .2.1 -O-C(O)이고,
R 4 .2.1 은 H, C1 -6-알킬, H2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -3-알킬)-NH-C2 -4-알킬렌, (C1 -3-알킬)2N-C2 -4-알킬렌, H2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -3-알킬)-NH-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -3-알킬)2N-C(O)-C1 -3-알킬렌 또는 R 4 .2.1.1 -C2 -4-알킬렌이고,
R 4 .2.1.1 은
Figure 112008018456512-PCT00015
및
Figure 112008018456512-PCT00016
로부터 선택된 그룹이고,
R 4 .3 은 H, C1 -6-알킬, H2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -3-알킬)-NH-C2 -4-알킬렌, (C1 -3-알킬)2N-C2 -4-알킬렌, H2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -3-알킬)-NH-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -3-알킬)2N-C(O)-C1 -3-알킬렌 또는 R 4 .3.1 -C2 -4-알킬렌이고,
R 4 .3.1 은
Figure 112008018456512-PCT00017
및
Figure 112008018456512-PCT00018
로부터 선택된 그룹이고,
R 5 .1 은 H, C1 -3-알킬, R 5 .1.1 -O-C(O), R 5 .1.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-NH, R 5 .1.1 -O-C(O)-C1-3-알킬렌-N(C1 -3-알킬), R 5 .1.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-O, R 5 .1.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌, R 5.1.1 -O-C(O)-C(O), R 5 .1.1 -O-C(O)-C(O)-O, R 5 .1.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-C(O) 또는 R 5 .1.1 -O-C(O)-C1-3-알킬렌-C(O)-O이고,
R 5 .1.1 은 H, C1 -8-알킬, 페닐, 인다닐, 피리딜-C1 -3-알킬렌, HO-C2 -4-알킬렌, C1 - 6-알킬-O-C2 -4-알킬렌, H2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -6-알킬)-NH-C2 -4-알킬렌, (C1 -6-알킬)2N-C2 -4-알킬렌, H2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -6-알킬)-NH-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -6-알킬)2N-C(O)-C1-3-알킬렌, C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -3-알킬렌, C1 -6-알킬-O-C(O)-O-C1 -3-알킬렌, R 5.1.1.1 -C(O)-C1-3-알킬렌 또는 R 5 .1.1.2 -C2 -4-알킬렌이고,
R 5 .1.1.1 은
Figure 112008018456512-PCT00019
및
Figure 112008018456512-PCT00020
로부터 선택된 그룹이고,
R 5 .1.1.2 는
Figure 112008018456512-PCT00021
및
Figure 112008018456512-PCT00022
로부터 선택된 그룹이고,
R 5 .2 는 H, C1 -3-알킬, R 5 .2.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-NH, R 5 .2.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-O, R 5.2.1 -O-C(O)-C1-3-알킬렌, R 5 .2.1 -O-C(O)-C(O) 또는 R 5 .2.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-C(O)이고,
R 5 .2.1 은 H, C1 -8-알킬, 페닐, 인다닐, 피리딜-C1 -3-알킬렌, HO-C2 -4-알킬렌, C1 -6-알킬-O-C2 -4-알킬렌, C1 -6-알킬-O-C2 -4-알킬렌-O-C2 -4-알킬렌, H2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -6-알킬)-NH-C2 -4-알킬렌, (C1 -6-알킬)2N-C2 -4-알킬렌, H2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -6-알킬)- NH-C(O)-C1-3-알킬렌, (C1 -6-알킬)2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -3-알킬렌, C1-6-알킬-O-C(O)-O-C1 -3-알킬렌, R 5 .2.1.1 -C(O)-C1 -3-알킬렌 또는 R 5 .2.1.2 -C2 -4-알킬렌이고,
R 5 .2.1.1 은
Figure 112008018456512-PCT00023
및
Figure 112008018456512-PCT00024
로부터 선택된 그룹이고,
R 5 .2.1.2 는
Figure 112008018456512-PCT00025
및
Figure 112008018456512-PCT00026
로부터 선택된 그룹이고,
R 5 .2.1 은 화학식
Figure 112008018456512-PCT00027
의 그룹이고,
단, R 3 .1 , R 3 .2 , R 4 .2 , R 5 .1 또는 R 5 .2 중의 하나 이상의 그룹은 H 또는 C1 -3-알킬 이외의 그룹인 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물, 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 제1 양태는
R 1 은
Figure 112008018456512-PCT00028
및
Figure 112008018456512-PCT00029
로부터 선택된 그룹이고, 여기서, R 1 .1 은 H 또는 H3C-O이고,
R 2 는
Figure 112008018456512-PCT00030
,
Figure 112008018456512-PCT00031
,
Figure 112008018456512-PCT00032
및
Figure 112008018456512-PCT00033
로부터 선택된 그룹이고,
R 3 은 화학식 II의 그룹이고,
화학식 II
Figure 112008018456512-PCT00034
X는 N 또는 C이고,
R 3 .1 은 H, C1 -3-알킬 또는 HO-C(O)이고,
R 3 .2 는, X가 N인 경우, 자유 전자 쌍이거나,
R 3 .2 는, X가 C인 경우, H, C1 -3-알킬 또는 HO-C(O)이고,
R 4 는 화학식 III의 그룹이고,
화학식 III
Figure 112008018456512-PCT00035
Y는 C이고, R 4 .1 은 H 또는 C1 -3-알킬이거나,
Y는 N이고, R 4 .1 은 자유 전자 쌍이고,
단, X 및 Y는 동시에 N이 아니고,
R 4 .2 는 H, C1 -3-알킬 또는 HO-C(O)이고,
R 5 .1 은 H, C1 -3-알킬, HO-C(O), HO-C(O)-C1 -3-알킬렌-NH, HO-C(O)-C1 -3-알킬렌-N(C1-3-알킬), HO-C(O)-C1 -3-알킬렌-O, HO-C(O)-C1 -3-알킬렌, HO-C(O)-C(O), HO-C(O)-C(O)-O, HO-C(O)-C1 -3-알킬렌-C(O) 또는 HO-C(O)-C1 -3-알킬렌-C(O)-O이고,
R 5 .2 는 H, C1 -3-알킬, HO-C(O)-C1 -3-알킬렌-NH, HO-C(O)-C1 -3-알킬렌-O, HO-C(O)-C1-3-알킬렌, HO-C(O)-C(O) 또는 HO-C(O)-C1 -3-알킬렌-C(O)이고,
단, R 3 .1 , R 3 .2 , R 4 .2 , R 5 .1 또는 R 5 .2 중의 하나 이상의 그룹은 H 또는 C1 -3-알킬 이외의 그룹인 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물, 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 제2 양태는
R 1 은
Figure 112008018456512-PCT00036
및
Figure 112008018456512-PCT00037
로부터 선택된 그룹이고, 여기서, R 1 .1 은 H 또는 H3C-O이고,
R 2 는
Figure 112008018456512-PCT00038
,
Figure 112008018456512-PCT00039
,
Figure 112008018456512-PCT00040
및
Figure 112008018456512-PCT00041
로부터 선택된 그룹이고,
R 3 은 화학식 II의 그룹이고,
화학식 II
Figure 112008018456512-PCT00042
X는 N 또는 C이고,
R 3 .1 은 H, C1 -3-알킬 또는 R 3 .1.1 -(O)C이고,
R 3 .1.1 은 HO 또는 C1 -6-알킬-O이고,
R 3 .2 는, X가 N인 경우, 자유 전자 쌍이거나,
R 3 .2 는, X가 C인 경우, H 또는 C1 -3-알킬이고,
R 4 는 화학식 III의 그룹이고,
화학식 III
Figure 112008018456512-PCT00043
또는
Figure 112008018456512-PCT00044
Y는 C이고, R 4 .1 은 H 또는 C1 -3-알킬이거나,
Y는 N이고, R 4 .1 은 자유 전자 쌍이고,
단, X 및 Y는 동시에 N이 아니고,
R 4 .2 는 H, C1 -3-알킬 또는 R 4 .2.1 -(O)C이고,
R 4 .2.1 은 HO 또는 C1 -6-알킬-O이고,
R 4 .3 은 H, C1 -6-알킬, H2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -3-알킬)-NH-C2 -4-알킬렌, (C1 -3-알 킬)2N-C2 -4-알킬렌, H2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -3-알킬)-NH-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -3-알킬)2N-C(O)-C1 -3-알킬렌 또는 R 4 .3.1 -C2 -4-알킬렌이고,
R 4 .3.1 은
Figure 112008018456512-PCT00045
및
Figure 112008018456512-PCT00046
로부터 선택된 그룹이고,
R 5 .1 은 R 5 .1.1 -O-C(O), R 5 .1.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-NH, R 5 .1.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-O, R 5.1.1 -O-C(O)-C1-3-알킬렌, R 5 .1.1 -O-C(O)-C(O) 또는 R 5 .1.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-C(O)이고,
R 5 .1.1 은 H, C1 -8-알킬, 페닐, 인다닐, 피리딜-C1 -3-알킬렌, HO-C2 -4-알킬렌, C1 -6-알킬-O-C2 -4-알킬렌, H2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -6-알킬)-NH-C2 -4-알킬렌, (C1 -6-알킬)2N-C2 -4-알킬렌, H2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -6-알킬)-NH-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -6-알킬)2N-C(O)-C1-3-알킬렌, C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -3-알킬렌, C1 -6-알킬-O-C(O)-O-C1 -3-알킬렌, R 5.1.1.1 -C(O)-C1-3-알킬렌 또는 R 5 .1.1.2 -C2 -4-알킬렌이고,
R 5 .1.1.1 은
Figure 112008018456512-PCT00047
및
Figure 112008018456512-PCT00048
로부터 선택된 그룹이고,
R 5 .1.1.2 는
Figure 112008018456512-PCT00049
및
Figure 112008018456512-PCT00050
로부터 선택된 그룹이고,
R 5 .2 는 R 5 .2.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-NH, R 5 .2.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-O, R 5 .2.1 -O-C(O)-C1-3-알킬렌, R 5 .2.1 -O-C(O)-C(O) 또는 R 5 .2.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-C(O)이고,
R 5 .2.1 은 H, C1 -8-알킬, 페닐, 인다닐, 피리딜-C1 -3-알킬렌, HO-C2 -4-알킬렌, C1 -6-알킬-O-C2 -4-알킬렌, H2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -6-알킬)-NH-C2 -4-알킬렌, (C1 -6-알킬)2N-C2 -4-알킬렌, H2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -6-알킬)-NH-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -6-알킬)2N-C(O)-C1-3-알킬렌, C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -3-알킬렌, C1 -6-알킬-O-C(O)-O-C1 -3-알킬렌, R 5.2.1.1 -C(O)-C1-3-알킬렌 또는 R 5 .2.1.2 -C2 -4-알킬렌이고,
R 5 .2.1.1 은
Figure 112008018456512-PCT00051
및
Figure 112008018456512-PCT00052
로부터 선택된 그룹이고,
R 5 .2.1.2 는
Figure 112008018456512-PCT00053
및
Figure 112008018456512-PCT00054
로부터 선택된 그룹인 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물, 이의 염 또는 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 제2 양태는
R 1 은
Figure 112008018456512-PCT00055
및
Figure 112008018456512-PCT00056
로부터 선택된 그룹이고, 여기서, R 1 .1 은 H 또는 H3C-O이고,
R 2 는
Figure 112008018456512-PCT00057
,
Figure 112008018456512-PCT00058
,
Figure 112008018456512-PCT00059
및
Figure 112008018456512-PCT00060
로부터 선택된 그룹이고,
R 3 은 화학식 II의 그룹이고,
화학식 II
Figure 112008018456512-PCT00061
X는 N 또는 C이고,
R 3 .1 은 H, C1 -3-알킬 또는 HO-C(O)이고,
R 3 .2 는, X가 N인 경우, 자유 전자 쌍이거나,
R 3 .2 는, X가 C인 경우, H 또는 C1 -3-알킬이고,
R 4 는 화학식 III의 그룹이고,
화학식 III
Figure 112008018456512-PCT00062
또는
Figure 112008018456512-PCT00063
Y는 C이고, R 4 .1 은 H 또는 C1 -3-알킬이거나,
Y는 N이고, R 4 .1 은 자유 전자 쌍이고,
단, X 및 Y는 동시에 N이 아니고,
R 4 .2 는 H, C1 -3-알킬 또는 HO-C(O)이고,
R 5 .1 은 HO-C(O), HO-C(O)-C1 -3-알킬렌-NH, HO-C(O)-C1 -3-알킬렌-O, HO-C(O)-C1 -3-알킬렌, HO-C(O)-C(O) 또는 HO-C(O)-C1 -3-알킬렌-C(O)이고,
R 5 .2 는 HO-C(O)-C1 -3-알킬렌-NH, HO-C(O)-C1 -3-알킬렌-O, HO-C(O)-C1 -3-알킬렌, HO-C(O)-C(O) 또는 HO-C(O)-C1 -3-알킬렌-C(O)인 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물, 이의 염 또는 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 제3 양태는
R 1 은
Figure 112008018456512-PCT00064
및
Figure 112008018456512-PCT00065
로부터 선택된 그룹이고, 여기서, R 1 .1 은 H 또는 H3C-O이고,
R 2 는
Figure 112008018456512-PCT00066
,
Figure 112008018456512-PCT00067
,
Figure 112008018456512-PCT00068
및
Figure 112008018456512-PCT00069
로부터 선택된 그룹이고,
R 3 및 R 4 는 함께 화학식 IV의 그룹이고,
Figure 112008018456512-PCT00070
R 3 .1 은 H, H3C 또는 R 3 .1.1 -O-C(O)이고,
R 3 .1.1 은 H, C1 -6-알킬, (C1 -3-알킬)2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -3-알킬)2N-C(O)-C1 -3-알킬렌 또는 R 3 .1.1.1 -C2 -4-알킬렌이고,
R 3 .1.1.1 은
Figure 112008018456512-PCT00071
및
Figure 112008018456512-PCT00072
로부터 선택된 그룹이고,
R 3 .2 는 H, C1 -3-알킬 또는 R 3 .2.1 -O-C(O)이고,
R 3 .2.1 은 H, C1 -6-알킬, (C1 -3-알킬)2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -3-알킬)2N-C(O)-C1 -3-알킬렌 또는 R 3 .2.1.1 -C2 -4-알킬렌이고,
R 3 .2.1.1 은
Figure 112008018456512-PCT00073
및
Figure 112008018456512-PCT00074
로부터 선택된 그룹이고,
R 4 .1 은 H 또는 C1 -3-알킬이고,
R 4 .2 는 H, C1 -3-알킬 또는 R 4 .2.1 -O-C(O)이고,
R 4 .2.1 은 H, C1 -6-알킬, (C1 -3-알킬)2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -3-알킬)2N-C(O)-C1 -3-알킬렌 또는 R 4 .2.1.1 -C2 -4-알킬렌이고,
R 4 .2.1.1 은
Figure 112008018456512-PCT00075
및
Figure 112008018456512-PCT00076
로부터 선택된 그룹이고,
R 4 .3 은 H, C1 -6-알킬, H2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -3-알킬)-NH-C2 -4-알킬렌, (C1 -3-알 킬)2N-C2 -4-알킬렌, H2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -3-알킬)-NH-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -3-알킬)2N-C(O)-C1 -3-알킬렌 또는 R 4 .3.1 -C2 -4-알킬렌이고,
R 4 .3.1 은
Figure 112008018456512-PCT00077
및
Figure 112008018456512-PCT00078
로부터 선택된 그룹이고,
R 5 .1 은 H, H3C, R 5 .1.1 -O-C(O), R 5 .1.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-NH, R 5 .1.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-N(C1 -3-알킬), R 5 .1.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-O, R 5 .1.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌, R 5 .1.1 -O-C(O)-C(O), R 5 .1.1 -O-C(O)-C(O)-O, R 5 .1.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-C(O) 또는 R 5 .1.1 -O-C(O)-C1-3-알킬렌-C(O)-O이고,
R 5 .1.1 은 H, C1 -8-알킬, 페닐, 인다닐, 피리딜-C1 -3-알킬렌, HO-C2 -4-알킬렌, C1 -6-알킬-O-C2 -4-알킬렌, H2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -6-알킬)-NH-C2 -4-알킬렌, (C1 -6-알킬)2N-C2 -4-알킬렌, H2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -6-알킬)-NH-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -6-알킬)2N-C(O)-C1-3-알킬렌, C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -3-알킬렌, C1 -6-알킬-O-C(O)-O-C1 -3-알킬렌, R 5.1.1.1 -C(O)-C1-3-알킬렌 또는 R 5 .1.1.2 -C2 -4-알킬렌이고,
R 5 .1.1.1 은
Figure 112008018456512-PCT00079
및
Figure 112008018456512-PCT00080
로부터 선택된 그룹이고,
R 5 .1.1.2 는
Figure 112008018456512-PCT00081
및
Figure 112008018456512-PCT00082
로부터 선택된 그룹이고,
R 5 .2 는 H, H3C, R 5 .2.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-NH, R 5 .2.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-O, R 5.2.1 -O-C(O)-C1-3-알킬렌, R 5 .2.1 -O-C(O)-C(O) 또는 R 5 .2.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-C(O)이고,
R 5 .2.1 은 H, C1 -8-알킬, 페닐, 인다닐, 피리딜-C1 -3-알킬렌, HO-C2 -4-알킬렌, C1 -6-알킬-O-C2 -4-알킬렌, C1 -6-알킬-O-C2 -4-알킬렌-O-C2 -4-알킬렌, H2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -6-알킬)-NH-C2 -4-알킬렌, (C1 -6-알킬)2N-C2 -4-알킬렌, H2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -6-알킬)-NH-C(O)-C1-3-알킬렌, (C1 -6-알킬)2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -3-알킬렌, C1-6-알킬-O-C(O)-O-C1 -3-알킬렌, R 5 .2.1.1 -C(O)-C1 -3-알킬렌 또는 R 5 .2.1.2 -C2 -4-알킬렌이고,
R 5 .2.1.1 은
Figure 112008018456512-PCT00083
및
Figure 112008018456512-PCT00084
로부터 선택된 그룹이고,
R 5 .2.1.2 는
Figure 112008018456512-PCT00085
및
Figure 112008018456512-PCT00086
로부터 선택된 그룹이고,
R 5 .2.1 은 화학식
Figure 112008018456512-PCT00087
의 그룹이고,
단, R 3 .1 , R 3 .2 , R 4 .2 , R 5 .1 또는 R 5 .2 중의 하나 이상의 그룹은 H 또는 C1 -3-알킬 이외의 그룹인 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물, 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 제3 양태는
R 1 은
Figure 112008018456512-PCT00088
및
Figure 112008018456512-PCT00089
로부터 선택된 그룹이고, 여기서, R 1 .1 은 H 또는 H3C-O이고,
R 2 는
Figure 112008018456512-PCT00090
,
Figure 112008018456512-PCT00091
,
Figure 112008018456512-PCT00092
및
Figure 112008018456512-PCT00093
로부터 선택된 그룹이고,
R 3 및 R 4 는 함께 화학식 IV의 그룹이고,
화학식 IV
Figure 112008018456512-PCT00094
R 3 .1 은 H, H3C 또는 HO-C(O)이고,
R 3 .2 는 H, C1 -3-알킬 또는 HO-C(O)이고,
R 4 .1 은 H 또는 C1 -3-알킬이고,
R 4 .2 는 H, C1 -3-알킬 또는 HO-C(O)이고,
R 5 .1 은 H, H3C, HO-C(O), HO-C(O)-C1 -3-알킬렌-NH, HO-C(O)-C1 -3-알킬렌-N(C1 -3-알킬), HO-C(O)-C1 -3-알킬렌-O, HO-C(O)-C1 -3-알킬렌, HO-C(O)-C(O), HO-C(O)-C(O)-O-HO-C(O)-C1-3-알킬렌-C(O) 또는 HO-C(O)-C1 -3-알킬렌-C(O)-O이고,
R 5 .2 는 H, H3C, HO-C(O)-C1 -3-알킬렌-NH, HO-C(O)-C1 -3-알킬렌-O, HO-C(O)-C1 -3-알킬렌, HO-C(O)-C(O) 또는 HO-C(O)-C1 -3-알킬렌-C(O)이고,
단, R 3 .1 , R 3 .2 , R 4 .2 , R 5 .1 또는 R 5 .2 중의 하나 이상의 그룹은 H, H3C 또는 C1 -3-알킬 이외의 그룹인 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물, 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 제4 양태는
R 1 은
Figure 112008018456512-PCT00095
및
Figure 112008018456512-PCT00096
로부터 선택된 그룹이고, 여기서, R 1 .1 은 H 또는 H3C-O이고,
R 2 는
Figure 112008018456512-PCT00097
,
Figure 112008018456512-PCT00098
,
Figure 112008018456512-PCT00099
및
Figure 112008018456512-PCT00100
로부터 선택된 그룹이고,
R 3 및 R 4 는 함께 화학식 IV의 그룹이고,
화학식 IV
Figure 112008018456512-PCT00101
R 3 .1 은 H이고,
R 3 .2 는 H 또는 C1 -3-알킬이고,
R 4 .1 은 H 또는 C1 -3-알킬이고,
R 4 .2 는 H이고,
R 4 .3 은 H, C1 -6-알킬, H2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -3-알킬)-NH-C2 -4-알킬렌, (C1 -3-알 킬)2N-C2 -4-알킬렌, H2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -3-알킬)-NH-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -3-알킬)2N-C(O)-C1 -3-알킬렌 또는 R 4 .3.1 -C2 -4-알킬렌이고,
R 4 .3.1 은
Figure 112008018456512-PCT00102
및
Figure 112008018456512-PCT00103
로부터 선택된 그룹이고,
R 5 .1 은 R 5 .1.1 -O-C(O), R 5 .1.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-NH, R 5 .1.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-O, R 5.1.1 -O-C(O)-C1-3-알킬렌, R 5 .1.1 -O-C(O)-C(O) 또는 R 5 .1.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-C(O)이고,
R 5 .1.1 은 H, C1 -8-알킬, 페닐, 인다닐, 피리딜-C1 -3-알킬렌, HO-C2 -4-알킬렌, C1 -6-알킬-O-C2 -4-알킬렌, H2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -6-알킬)-NH-C2 -4-알킬렌, (C1 -6-알킬)2N-C2 -4-알킬렌, H2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -6-알킬)-NH-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -6-알킬)2N-C(O)-C1-3-알킬렌, C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -3-알킬렌, C1 -6-알킬-O-C(O)-O-C1 -3-알킬렌, R 5.1.1.1 -C(O)-C1-3-알킬렌 또는 R 5 .1.1.2 -C2 -4-알킬렌이고,
R 5 .1.1.1 은
Figure 112008018456512-PCT00104
및
Figure 112008018456512-PCT00105
로부터 선택된 그룹이고,
R 5 .1.1.2 는
Figure 112008018456512-PCT00106
및
Figure 112008018456512-PCT00107
로부터 선택된 그룹이고,
R 5 .2 는 R 5 .2.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-NH, R 5 .2.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-O, R 5 .2.1 -O-C(O)-C1-3-알킬렌, R 5 .2.1 -O-C(O)-C(O) 또는 R 5 .2.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-C(O)이고,
R 5 .2.1 은 H, C1 -8-알킬, 페닐, 인다닐, 피리딜-C1 -3-알킬렌, HO-C2 -4-알킬렌, C1 -6-알킬-O-C2 -4-알킬렌, H2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -6-알킬)-NH-C2 -4-알킬렌, (C1 -6-알킬)2N-C2 -4-알킬렌, H2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -6-알킬)-NH-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -6-알킬)2N-C(O)-C1-3-알킬렌, C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -3-알킬렌, C1 -6-알킬-O-C(O)-O-C1 -3-알킬렌, R 5.2.1.1 -C(O)-C1-3-알킬렌 또는 R 5 .2.1.2 -C2 -4-알킬렌이고,
R 5 .2.1.1 은
Figure 112008018456512-PCT00108
및
Figure 112008018456512-PCT00109
로부터 선택된 그룹이고,
R 5 .2.1.2 는
Figure 112008018456512-PCT00110
및
Figure 112008018456512-PCT00111
로부터 선택된 그룹인 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물, 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 제4 양태는
R 1 은
Figure 112008018456512-PCT00112
및
Figure 112008018456512-PCT00113
로부터 선택된 그룹이고, 여기서, R 1 .1 은 H 또는 H3C-O이고,
R 2 는
Figure 112008018456512-PCT00114
,
Figure 112008018456512-PCT00115
,
Figure 112008018456512-PCT00116
및
Figure 112008018456512-PCT00117
로부터 선택된 그룹이고,
R 3 및 R 4 는 함께 화학식 IV의 그룹이고,
화학식 IV
Figure 112008018456512-PCT00118
R 3 .1 은 H이고,
R 3 .2 는 H 또는 C1 -3-알킬이고,
R 4 .1 은 H 또는 C1 -3-알킬이고,
R 4 .2 는 H이고,
R 5 .1 은 HO-C(O), HO-C(O)-C1 -3-알킬렌-NH, HO-C(O)-C1 -3-알킬렌-O, HO-C(O)-C1 -3-알킬렌, HO-C(O)-C(O) 또는 HO-C(O)-C1 -3-알킬렌-C(O)이고,
R 5 .2 는 HO-C(O)-C1 -3-알킬렌-NH, HO-C(O)-C1 -3-알킬렌-O, HO-C(O)-C1 -3-알킬렌, HO-C(O)-C(O) 또는 HO-C(O)-C1 -3-알킬렌-C(O)인 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물, 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 제5 양태는
R 1 은
Figure 112008018456512-PCT00119
및
Figure 112008018456512-PCT00120
로부터 선택된 그룹이고, 여기서, R 1 .1 은 H 또는 H3C-O이고,
R 2 는
Figure 112008018456512-PCT00121
,
Figure 112008018456512-PCT00122
,
Figure 112008018456512-PCT00123
및
Figure 112008018456512-PCT00124
로부터 선택된 그룹이고,
R 3 및 R 4 는 함께 화학식 IV의 그룹이고,
화학식 IV
Figure 112008018456512-PCT00125
R 3 .1 은 H 또는 R 3 .1.1 -O-C(O)이고,
R 3 .1.1 은 H, C1 -6-알킬, (C1 -3-알킬)2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -3-알킬)2N-C(O)-C1 -3-알킬렌 또는 R 3 .1.1.1 -C2 -4-알킬렌이고,
R 3 .1.1.1 은 화학식
Figure 112008018456512-PCT00126
의 그룹이고,
R 3 .2 는 H, H3C 또는 R 3 .2.1 -O-C(O)이고,
R 3 .2.1 은 H, C1 -6-알킬, (C1 -3-알킬)2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -3-알킬)2N-C(O)-C1 -3-알킬렌 또는 R 3 .2.1.1 -C2 -4-알킬렌이고,
R 3 .2.1.1 은 화학식
Figure 112008018456512-PCT00127
의 그룹이고,
R 4 .2 는 H 또는 H3C이고,
R 4 .3 은 H, C1 -6-알킬, (C1 -3-알킬)2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -3-알킬)2N-C(O)-C1 -3-알킬렌 또는 R 4 .3.1 -C2 -4-알킬렌이고,
R 4 .3.1 은
Figure 112008018456512-PCT00128
및
Figure 112008018456512-PCT00129
로부터 선택된 그룹이고,
R 5 .1 은 H, H3C, R 5 .1.1 -O-C(O), R 5 .1.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-NH, R 5 .1.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-N(C1 -3-알킬), R 5 .1.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-O, R 5 .1.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌, R 5 .1.1 -O-C(O)-C(O), R 5 .1.1 -O-C(O)-C(O)-O-R 5 .1.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-C(O) 또는 R 5 .1.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-C(O)-O이고,
R 5 .1.1 은 H, C1 -8-알킬, 페닐, 인다닐, 피리딜-CH2, HO-C2 -4-알킬렌, C1 -6-알킬-O-C2-4-알킬렌, H2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -6-알킬)-NH-C2 -4-알킬렌, (C1 -6-알킬)2N-C2 -4-알킬렌, H2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -6-알킬)-NH-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -6-알킬)2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -3-알킬렌, C1 -6-알킬-O-C(O)-O-C1 -3-알킬렌, R 5 .1.1.1 -C(O)-C1-3-알킬렌 또는 R 5 .1.1.2 -C2 -4-알킬렌이고,
R 5 .1.1.1 은
Figure 112008018456512-PCT00130
및
Figure 112008018456512-PCT00131
로부터 선택된 그룹이고,
R 5 .1.1.2 는
Figure 112008018456512-PCT00132
및
Figure 112008018456512-PCT00133
로부터 선택된 그룹이고,
R 5 .2 는 H, H3C, R 5 .2.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌, R 5 .2.1 -O-C(O)-C(O) 또는 R 5 .2.1 -O-C(O)-C1-3-알킬렌-C(O)이고,
R 5 .2.1 은 H, C1 -8-알킬, 페닐, 인다닐, 피리딜-CH2, HO-C2 -4-알킬렌, C1 -6-알킬-O-C2-4-알킬렌, C1 -6-알킬-O-C2 -4-알킬렌-O-C2 -4-알킬렌, H2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -6-알킬)-NH-C2-4-알킬렌, (C1 -6-알킬)2N-C2 -4-알킬렌, H2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -6-알킬)-NH-C(O)-C1-3-알킬렌, (C1 -6-알킬)2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -3-알킬렌, C1 -6-알킬-O-C(O)-O-C1 -3-알킬렌, R 5 .2.1.1 -C(O)-C1 -3-알킬렌 또는 R 5 .2.1.2 -C2 -4-알킬렌이고,
R 5 .2.1.1 은
Figure 112008018456512-PCT00134
및
Figure 112008018456512-PCT00135
로부터 선택된 그룹이고,
R 5 .2.1.2 는
Figure 112008018456512-PCT00136
및
Figure 112008018456512-PCT00137
로부터 선택된 그룹이고,
R 5 .2.1 은 화학식
Figure 112008018456512-PCT00138
의 그룹이고,
단, R 3 .1 , R 3 .2 , R 4 .2 , R 5 .1 또는 R 5 .2 중의 하나 이상의 그룹은 H, H3C 또는 C1 -3-알킬 이외의 그룹인 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물, 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 제5 양태는
R 1 은
Figure 112008018456512-PCT00139
및
Figure 112008018456512-PCT00140
로부터 선택된 그룹이고, 여기서, R 1 .1 은 H 또는 H3C-O이고,
R 2 는
Figure 112008018456512-PCT00141
,
Figure 112008018456512-PCT00142
,
Figure 112008018456512-PCT00143
및
Figure 112008018456512-PCT00144
로부터 선택된 그룹이고,
R 3 및 R 4 는 함께 화학식 IV의 그룹이고,
화학식 IV
Figure 112008018456512-PCT00145
Figure 112008018456512-PCT00146
R 3 .1 은 H 또는 HO-C(O)이고,
R 3 .2 는 H, H3C 또는 HO-C(O)이고,
R 4 .2 는 H 또는 H3C이고,
R 5 .1 은 HO-C(O), HO-C(O)-C1 -3-알킬렌-NH, HO-C(O)-C1 -3-알킬렌-N(C1 -3-알킬), HO-C(O)-C1-3-알킬렌-O, HO-C(O)-C1 -3-알킬렌, HO-C(O)-C(O), HO-C(O)-C(O)-O, HO-C(O)-C1-3-알킬렌-C(O) 또는 HO-C(O)-C1 -3-알킬렌-C(O)-O이고,
R 5 .2 는 HO-C(O)-C1 -3-알킬렌, HO-C(O)-C(O) 또는 HO-C(O)-C1 -3-알킬렌-C(O)이고,
단, R 3 .1 , R 3 .2 , R 4 .2 , R 5 .1 또는 R 5 .2 중의 하나 이상의 그룹은 H, H3C 또는 C1 -3-알킬 이외의 그룹인 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물, 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 제6 양태는
R 1 은
Figure 112008018456512-PCT00147
및
Figure 112008018456512-PCT00148
로부터 선택된 그룹이고, 여기서, R 1 .1 은 H 또는 H3C-O이고,
R 2 는
Figure 112008018456512-PCT00149
,
Figure 112008018456512-PCT00150
,
Figure 112008018456512-PCT00151
및
Figure 112008018456512-PCT00152
로부터 선택된 그룹이고,
R 3 및 R 4 는 함께 화학식 IV의 그룹이고,
화학식 IV
Figure 112008018456512-PCT00153
R 4 .3 은 H, C1 -6-알킬, (C1 -3-알킬)2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -3-알킬)2N-C(O)-C1 -3-알킬렌 또는 R 4 .3.1 -C2 -4-알킬렌이고,
R 4 .3.1 은
Figure 112008018456512-PCT00154
및
Figure 112008018456512-PCT00155
로부터 선택된 그룹이고,
R 5 .1 은 R 5 .1.1 -O-C(O), R 5 .1.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-NH, R 5 .1.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-O, R 5.1.1 -O-C(O)-C1-3-알킬렌, R 5 .1.1 -O-C(O)-C(O) 또는 R 5 .1.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-C(O)이고,
R 5 .1.1 은 H, C1 -8-알킬, 페닐, 인다닐, 피리딜-CH2, HO-C2 -4-알킬렌, C1 -6-알킬-O-C2-4-알킬렌, H2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -6-알킬)-NH-C2 -4-알킬렌, (C1 -6-알킬)2N-C2 -4-알킬렌, H2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -6-알킬)-NH-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -6-알킬)2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -3-알킬렌, C1 -6-알킬-O-C(O)-O-C1 -3-알킬렌, R 5 .1.1.1 -C(O)-C1-3-알킬렌 또는 R 5 .1.1.2 -C2 -4-알킬렌이고,
R 5 .1.1.1 은
Figure 112008018456512-PCT00156
및
Figure 112008018456512-PCT00157
로부터 선택된 그룹이고,
R 5 .1.1.2 는
Figure 112008018456512-PCT00158
및
Figure 112008018456512-PCT00159
로부터 선택된 그룹이고,
R 5 .2 는 R 5 .2.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌, R 5 .2.1 -O-C(O)-C(O) 또는 R 5 .2.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-C(O)이고,
R 5 .2.1 은 H, C1 -8-알킬, 페닐, 인다닐, 피리딜-CH2, HO-C2 -4-알킬렌, C1 -6-알킬- O-C2-4-알킬렌, H2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -6-알킬)-NH-C2 -4-알킬렌, (C1 -6-알킬)2N-C2 -4-알킬렌, H2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -6-알킬)-NH-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -6-알킬)2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -3-알킬렌, C1 -6-알킬-O-C(O)-O-C1 -3-알킬렌, R 5 .2.1.1 -C(O)-C1-3-알킬렌 또는 R 5 .2.1.2 -C2 -4-알킬렌이고,
R 5 .2.1.1 은
Figure 112008018456512-PCT00160
및
Figure 112008018456512-PCT00161
로부터 선택된 그룹이고,
R 5 .2.1.2 는
Figure 112008018456512-PCT00162
및
Figure 112008018456512-PCT00163
로부터 선택된 그룹인 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물, 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 제6 양태는
R 1 은
Figure 112008018456512-PCT00164
및
Figure 112008018456512-PCT00165
로부터 선택된 그룹이고, 여기서, R 1 .1 은 H 또는 H3C-O이고,
R 2 는
Figure 112008018456512-PCT00166
,
Figure 112008018456512-PCT00167
,
Figure 112008018456512-PCT00168
및
Figure 112008018456512-PCT00169
로부터 선택된 그룹이고,
R 3 및 R 4 는 함께 화학식 IV의 그룹이고,
화학식 IV
Figure 112008018456512-PCT00170
R 5 .1 은 HO-C(O), HO-C(O)-C1 -3-알킬렌-NH, HO-C(O)-C1 -3-알킬렌-O, HO-C(O)-C1 -3-알킬렌, HO-C(O)-C(O) 또는 HO-C(O)-C1 -3-알킬렌-C(O)이고,
R 5 .2 는 HO-C(O)-C1 -3-알킬렌, HO-C(O)-C(O) 또는 HO-C(O)-C1 -3-알킬렌-C(O)인 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물, 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 제7 양태는
R 1 은
Figure 112008018456512-PCT00171
및
Figure 112008018456512-PCT00172
로부터 선택된 그룹이고, 여기서, R 1 .1 은 H 또는 H3C-O이고,
R 2 는
Figure 112008018456512-PCT00173
,
Figure 112008018456512-PCT00174
,
Figure 112008018456512-PCT00175
및
Figure 112008018456512-PCT00176
로부터 선택된 그룹이고,
R 3 및 R 4 는 함께 화학식 IV의 그룹인 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물, 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 IV
Figure 112008018456512-PCT00177
Figure 112008018456512-PCT00178
Figure 112008018456512-PCT00179
Figure 112008018456512-PCT00180
Figure 112008018456512-PCT00181
Figure 112008018456512-PCT00182
Figure 112008018456512-PCT00183
Figure 112008018456512-PCT00184
Figure 112008018456512-PCT00185
Figure 112008018456512-PCT00186
Figure 112008018456512-PCT00187
Figure 112008018456512-PCT00188
Figure 112008018456512-PCT00189
Figure 112008018456512-PCT00190
Figure 112008018456512-PCT00191
다음의 화합물이 특히 바람직한 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물, 이의 염 또는 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염의 예로서 언급된다.
Figure 112008018456512-PCT00192
Figure 112008018456512-PCT00193
Figure 112008018456512-PCT00194
Figure 112008018456512-PCT00195
Figure 112008018456512-PCT00196
Figure 112008018456512-PCT00197
Figure 112008018456512-PCT00198
Figure 112008018456512-PCT00199
Figure 112008018456512-PCT00200
Figure 112008018456512-PCT00201
Figure 112008018456512-PCT00202
Figure 112008018456512-PCT00203
Figure 112008018456512-PCT00204
Figure 112008018456512-PCT00205
Figure 112008018456512-PCT00206
Figure 112008018456512-PCT00207
Figure 112008018456512-PCT00208
Figure 112008018456512-PCT00209
Figure 112008018456512-PCT00210
Figure 112008018456512-PCT00211
Figure 112008018456512-PCT00212
Figure 112008018456512-PCT00213
Figure 112008018456512-PCT00214
Figure 112008018456512-PCT00215
Figure 112008018456512-PCT00216
Figure 112008018456512-PCT00217
Figure 112008018456512-PCT00218
Figure 112008018456512-PCT00219
Figure 112008018456512-PCT00220
Figure 112008018456512-PCT00221
Figure 112008018456512-PCT00222
Figure 112008018456512-PCT00223
Figure 112008018456512-PCT00224
Figure 112008018456512-PCT00225
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[사용되는 용어 및 정의]
별도의 언급이 없는 한, 모든 치환체들은 서로 독립적이다. 예를 들면, 복수의 C1 - 6알킬 그룹이 1개 그룹내에 치환체들로서 존재하는 경우, 3개의 C1 -6-알킬 치환체의 경우, 서로 독립적으로, 하나의 치환체는 메틸이고, 또 하나는 n-프로필이고 나머지 하나는 3급-부틸일 수 있다.
본 발명의 범주내에서, 가능한 치환체의 정의에서, 이들은 구조식 형태로 기재될 수도 있다. 존재하는 경우, 치환체의 구조식에서 별표(*)는 분자의 나머지에 대한 결합 지점인 것으로 이해되어야 한다.
또한, 본 발명의 목적은 하나 이상의 수소 원자, 예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 수소 원자가 중수소로 대체된 본 발명에 따르는 화합물 및 이의 염을 포함한다.
"C1 -3-알킬"(다른 그룹의 일부로서 존재하는 것을 포함함)은 탄소수 1 내지 3의 분지되거나 분지되지 않은 알킬 그룹을 의미하고, "C1 -6-알킬"은 탄소수 1 내지 6의 분지되거나 분지되지 않은 알킬 그룹을 의미하고, "C1 -8-알킬"은 탄소수 1 내지 8의 분지되거나 분지되지 않은 알킬 그룹을 의미한다. 이의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오 -펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸이 있다. Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu 등의 약어들은 위에서 언급된 그룹에 임의로 사용할 수 있다. 별도의 언급이 없는 한, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 또는 옥틸에 관한 정의는 본원의 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 함유한다. 따라서, 예를 들면, 프로필로는 n-프로필 및 이소-프로필이 포함되고, 부틸로는 이소-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸 등이 포함된다.
"C1 -3-알킬렌"(다른 그룹의 일부인 C1 -3-알킬렌을 포함한다)은 탄소수 1 내지 3의 분지되거나 분지되지 않은 알킬렌 그룹을 의미하며, "C2 -4-알킬렌"은 탄소수 2 내지 4의 분지되거나 분지되지 않은 알킬렌 그룹을 의미한다. 이의 예로는 메틸렌, 에틸렌, 에탄-1,1-디일, 프로필렌, 프로판-2,2-디일, 1-메틸에틸렌, 부틸렌, 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌이 포함된다. 별도의 언급이 없는 한, 프로필렌 및 부틸렌의 정의에는 탄소수가 동일한 모든 가능한 이성체 형태가 포함된다. 따라서, 예를 들면, 프로필로는 1-메틸에틸렌도 포함되며 부틸렌으로는 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌도 포함된다.
본 발명의 범주에서 용어 "알킬렌" 및 "알킬레닐"이 동일하게 사용된다는 것이 언급되어야 한다.
화학식 I의 화합물은 산성 그룹, 주로 카복실 그룹, 및/또는 염기성 그룹, 예를 들면, 아미노 관능기를 가질 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 내부 염 으로서, 약제학적으로 유용한 무기 산(예를 들면, 브롬화수소산, 인산, 질산, 염산, 황산, 메탄설폰산, 에탄-설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산) 또는 유기 산(예를 들면, 말산, 석신산, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 만델산, 락트산, 타르타르산, 시트르산)을 갖는 염으로서, 또는 약제학적으로 유용한 염기, 예를 들면, 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물(예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 암모니아, 수산화아연, 수산화암모늄) 또는 유기 아민(예를 들면, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 사이클로헥실아민, 디사이클로헥실아민)을 갖는 염으로서 특히 존재할 수 있다.
본 발명은, 임의로 각각의 광학 이성체, 각각의 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물의 형태, 호변이성체의 형태, 및 자유 염기 또는 약리학적으로 허용되는 산을 갖는 상응하는 산 부가 염의 형태, 예를 들면, 할로겐화수소산(예를 들면, 염산 또는 브롬화수소산) 또는 유기 산(예를 들면, 옥살산, 푸마르산, 디글리콜산 또는 메탄설폰산)을 갖는 산 부가 염의 형태의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 화합물이 오직 하나의 키랄 원소를 갖는 경우, 당해 화합물은 라세미체로서 존재할 수 있으나, 순수 에난티오머로서, 즉 (R) 또는 (S) 형태로 존재할 수도 있다. 라세미체 형태 또는 (R) 형태인 화합물이 바람직하다.
그러나, 본 명세서에는 화학식 I의 화합물에 하나 이상의 키랄 원소가 존재하는 경우 수득되는, 대장체(antipode) 또는 이들의 혼합물의 각각의 부분입체이성체 쌍; 및 위에서 언급된 라세미체가 생성되는 각각의 광학 활성 에난티오머 또한 포함한다.
본 발명은, 임의로 각각의 광학 이성체, 각각의 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물의 형태, 호변이성체의 형태, 및 자유 염기 또는 약리학적으로 허용되는 산을 갖는 상응하는 산 부가 염의 형태, 예를 들면, 할로겐화수소산(예를 들면, 염산 또는 브롬화수소산) 또는 유기 산(예를 들면, 옥살산, 푸마르산, 디글리콜산 또는 메탄설폰산)을 갖는 산 부가 염의 형태의 화합물에 관한 것이다.
[제조 방법]
화학식 I의 화합물은 대체로 공지된 방법으로 제조한다. 다음의 방법이 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 제조에 특히 유용한 것으로 입증되었다.
(a) 모든 그룹이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 화학식 V의 카복실산을 화학식 VI의 아민과 커플링하며, 결합은 R 3 의 질소 원자를 통해 형성된다.
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H-R 3 -R 4
위의 화학식 V 및 VI에서,
R 1 , R 2 , R 3 및 R 4 는 위에서 정의한 바와 같다.
반응을 수행하기 전에, 화학식 VI의 아민의 그룹에 존재하는 임의의 카복실산 관능기, 1급 또는 2급 아미노 관능기 또는 하이드록시 관능기를 통상의 보호 그룹으로 보호하고, 반응이 수행된 후에, 사용된 임의의 보호 그룹을 당해 기술분야의 숙련가에 공지된 방법을 사용하여 다시 절단(cleavage)시킬 수 있다.
커플링은 바람직하게는 펩티드 화학으로부터 공지된 방법을 사용하여[참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2], 예를 들면, 카보디이미드, 예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 디이소프로필 카보디이미드(DIC) 또는 에틸-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드, O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N-N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 또는 테트라플루오로보레이트(TBTU) 또는 1H-벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사-플루오로포스페이트(BOP)를 사용하여 수행할 수 있다. 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 또는 3-하이드록시-4-옥소-3,4-디하이드로-1,2,3-벤조트리아진(HOObt)을 첨가함으로써, 반응 속도가 증가할 수 있다. 일반적으로 커플링은, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드(DMF), 디메틸 아세트아미드(DMA), N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 -30 내지 +30℃, 바람직하게는 -20 내지 +25℃에서 등몰의 커플링 성분 및 커플링제에 의해 수행된다. 필요한 경우, N-에틸-디이소프로필아민(휘니그 염기)이 부가의 보조 염기로서 바람직하게 사용된다.
"무수물 공정"이, 화학식 I의 화합물의 합성을 위한 추가의 커플링 방법으로서 사용된다[참조: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag 1988, p. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, p. 21-27]. "혼합된 무수물 공정"의 본(Vaughan) 변형이 바람직하며[참조: J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)], 여기서, 4-메틸모르폴린 또는 4-에틸모르폴린과 같은 염기의 존재하에 이소부틸 클로로카보네이트를 사용하여, 커플링된 화학식 V의 카복실산 및 모노이소부틸 카보네이트의 혼합된 무수물이 수득된다. 당해 혼합된 무수물의 제조 및 화학식 VI의 아민과의 커플링은 위에서 언급된 용매를 사용하여 원-포트 공정(one-pot process)에 의해 온도 -20 내지 +25℃, 바람직하게는 0　내지 +25℃에서 수행한다.
(b) 모든 그룹이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 화학식 VII의 화합물을 화학식 VI의 아민과 커플링하며, 결합은 아민 R 3 의 질소 원자를 통해 형성된다.
화학식 VI
H-R 3 -R 4
Figure 112008018456512-PCT00261
위의 화학식 VI 및 VII에서,
R 1 , R 2 , R 3 및 R 4 는 위에서 정의한 바와 같고,
Nu는 이탈 그룹, 예를 들면, 염소, 브롬 또는 요오드 원자와 같은 할로겐 원자; 알킬 잔기 중의 탄소수 1 내지 10의 알킬설포닐옥시 그룹; 염소 또는 브롬 원자에 의해 또는 메틸 또는 니트로 그룹에 의해 임의로 1치환, 2치환 또는 3치환된 페닐-설포닐옥시 또는 나프틸설포닐옥시 그룹(이들 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다); 1H-이미다졸-1-일, 탄소 골격에서 1 또는 2개의 메틸 그룹에 의해 임의로 치환된 1H-피라졸-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일, 비닐, 프로파길, p-니트로페닐, 2,4-디니트로페닐, 트리클로로페닐, 펜타클로로페닐, 펜타플루오로페닐, 피라닐 또는 피리디닐, 디메틸아미닐옥시, 2(1H)-옥소피리딘-1-일-옥시, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일옥시, 프탈이미딜옥시, 1H-벤조트리아졸-1-일옥시 또는 아지드 그룹이다.
반응을 수행하기 전에, 화학식 VI의 아민의 그룹에 존재하는 임의의 카복실산 관능기, 1급 또는 2급 아미노 관능기 또는 하이드록시 관능기를 통상의 보호 그룹에 의해 보호할 수 있으며, 반응이 수행된 후에, 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여, 사용된 임의의 보호 그룹을 다시 절단시킬 수 있다.
반응은 쇼텐-바우만(Schotten-Baumann) 또는 아인혼(Einhorn) 조건하에 수행되며, 즉 성분들은 등몰량의 하나 이상의 보조 염기의 존재하에, -50 내지 +120℃, 바람직하게는 -10 내지 +30℃에서, 임의로 용매의 존재하에 반응한다. 사용되는 보조 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들면, 수 산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화바륨, 알칼리 금속 탄산염, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘, 알칼리 금속 아세트산염, 예를 들면, 아세트산나트륨 또는 아세트산칼륨, 및 3급 아민, 예를 들면, 피리딘, 2,4,6-트리메틸피리딘, 퀴놀린, 트리에틸아민, N-에틸-디이소프로필아민, N-에틸-디사이클로헥실아민, 1,4-디아자바이사이클로[2,2,2]옥탄 또는 1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]운데크-7-엔이며; 사용되는 용매는, 예를 들면, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, N-메틸-피롤리돈 또는 이들의 혼합물이며; 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염 또는 아세트산염이 보조 염기로서 사용되는 경우, 물이 공용매로서 당해 반응 혼합물에 첨가될 수 있다.
본 발명에 따르는 신규한 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유한다. 예를 들면, 2개의 키랄 중심이 존재하는 경우, 당해 화합물은 대장체의 2개의 부분입체이성체 쌍의 형태로 발생할 수 있다. 본 발명은 각각의 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
상이한 물리화학적 특징을 근거로 하여, 예를 들면, 적합한 용매로부터의 분별 결정에 의해, 또는 키랄 또는 바람직하게는 비키랄 고정상을 사용하는 고압 액체 또는 컬럼 크로마토그래피에 의해 부분입체이성체를 분리할 수 있다.
화학식 I에 포함된 라세미체는, 예를 들면, 적합한 키랄 고정상(예를 들면, Chiral AGP, Chiralpak AD)에서의 HPLC에 의해 분리할 수 있다. 염기성 또는 산성 관능기를 함유하는 라세미체는, 광학 활성 산, 예를 들면, (+) 또는 (-)-타르타르 산, (+) 또는 (-)-디아세틸 타르타르산, (+) 또는 (-)-모노메틸 타르트레이트 또는 (+) 또는 (-)-캄포설폰산, 또는 광학 활성 염기, 예를 들면, (R)-(+)-1-페닐에틸아민, (S)-(-)-1-페닐에틸아민 또는 (S)-브루신과 반응하여 제조되는 부분입체이성체성 광학 활성 염을 통해 분리될 수 있다.
통상의 이성체 분리 방법에 따라, 화학식 I의 화합물의 라세미체는 용매 중에서 등몰량의 위에서 언급한 광학 활성 산 또는 염기 중의 하나와 반응하며, 생성된 결정질의 부분입체이성체성 광학 활성인 이들의 염은 이들의 상이한 용해도를 사용하여 분리한다. 당해 반응은, 염의 용해도 측면에서 충분히 상이한 임의의 타입의 용매 중에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합물, 예를 들면, 용적 비 50:50의 혼합물을 사용한다. 이어서, 각각의 광학 활성 염을 물에 용해시키고, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기로 또는 희석 염산 또는 수성 메탄설폰산과 같은 적합한 산으로 조심스럼게 중성화시키고, 이러한 방식으로 상응하는 자유 화합물을 (+) 또는 (-) 형태로 수득한다.
또한, 화학식 I에 포함된 (R) 또는 (S) 에난티오머 단독 또는 광학 활성 부분입체이성체성 화합물 2개의 혼합물을, (R) 또는 (S) 배위에서 위에서 기재한 바와 같이 적합한 반응 성분과 합성함으로써 수득할 수 있다.
출발 화합물로서 필요한 화학식 V의 하이드록시카복실산은, 화학식 VIII의 피페리딘을 화학식 IX의 카본산 유도체와 반응시키고 화학식 X의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112008018456512-PCT00262
Figure 112008018456512-PCT00263
Figure 112008018456512-PCT00264
위의 화학식 VIII, IX 및 X에서,
R 1 및 R 2 는 위에서 정의한 바와 같고
Y 1 및 Y 2 는 동일하거나 상이할 수 있는 이핵성(離核性: nucleofugic) 그룹, 바람직하게는 염소 원자, p-니트로페녹시 또는 트리클로로메톡시 그룹이고,
Z 1 은 카복시 그룹에 대한 보호 그룹, 예를 들면, C1 -6-알킬 또는 임의로 치환된 벤질 그룹이고, 여기서 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 벤질 그룹은 1 또는 2개의 메톡시 그룹에 의해 치환될 수 있다.
바람직하게는 Z1은 메틸, 에틸, 3급-부틸 또는 벤질 그룹이다. 반응이 수행되기 전에 화학식 VI의 화합물의 그룹 R 2 에 존재하는 임의의 하이드록시 관능기는 통상의 보호 그룹에 의해 보호될 수 있으며, 반응이 완결된 후에는 사용된 임의의 보호 그룹은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 다시 절단될 수 있다.
제1 단계에서, -20 내지 50℃에서, 디클로로메탄, THF, 피리딘 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서, 트리에틸아민, 피리딘 또는 에틸디이소프로필아민과 같은 염기의 존재하에, 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IX의 카본산 유도체와 반응시킨다. 이에 따라 생성된 중간체는 정제하거나 정제하지 않고 추가로 반응시킬 수 있다. 화학식 X의 화합물과 이들 중간체의 반응을, 위에서 특정된 온도에서, 위에서 언급된 용매화물 중의 하나 중에서, 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에, 4-디메틸아미노피리딘과 같은 활성화 시약을 첨가하거나 첨가하지 않고 수행한다. 이들을 활성화시키기 위해 NaH 또는 KH와 같은 금속 수소화물을 사용하여 화학식 X의 화합물을 탈양자화시킬 수 있으며, 이러한 경우 염기 또는 활성화 시약이 존재할 필요가 없다.
화학식 VIII 및 화학식 IX의 출발 화합물은 문헌에 공지된 바와 같은 시판 제품이거나, 문헌에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 X의 화합물을 수득하는 하나의 방법은, 용매로서의 아세트산 무수물 중에서, 알칼리 금속 아세트산염, 바람직하게는 아세트산나트륨 또는 아세트산칼륨의 존재하에, 적합한 온도, 바람직하게는 80 내지 130℃에서 화학식 XI의 알데하이드를 N-아세틸글리신과 반응시킴을 포함한다.
Figure 112008018456512-PCT00265
위의 화학식 XI에서,
R 2 는 위에서 정의한 바와 같다.
1차 생성물로서 수득된 아즐락톤(azlactone)은 분리되지 않고 가수분해되어, 화학식 XII의 화합물이 제조된다.
Figure 112008018456512-PCT00266
위의 화학식 XII에서,
R 2 는 위에서 정의한 바와 같다.
황산, 인산 또는 염산, 바람직하게는 염산과 같은 수성 무기 산의 존재하에 추가로 반응시켜, 화학식 XIII의 화합물을 수득한다.
Figure 112008018456512-PCT00267
위의 화학식 XIII에서,
R 2 는 위에서 정의한 바와 같다.
당해 화합물은 적합한 환원제에 의해 화학식 XIV의 화합물로 전환된다.
Figure 112008018456512-PCT00268
위의 화학식 XIV에서,
R 2 는 위에서 정의한 바와 같다.
적합한 환원제는 알칼리 금속 수소화붕소화물, 예를 들면, 수소화붕소나트륨 또는 수소화붕소칼륨이다. 다른 적합한 환원제는 클로로디알킬보란, 예를 들면, 클로로디사이클로헥실보란이다. 키랄 클로로디알킬보란, 예를 들면, B-클로로디이소피노캄페일보란을 사용하는 경우, 화학식 XIV의 화합물은 에난티오머적으로 순수한 형태로 분리될 수 있다. 화학식 X의 화합물을 제조하기 위한 화학식 XIV의 화합물의 추가의 반응은 알코올성 매질, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올 중에서, 염산과 같은 적합한 산의 존재하에 수행한다. 그렇지 않으면, 당해 반응은 알코올성 용매, 바람직하게는 메탄올 중에서 티오닐 클로라이드와 반응시켜 수행할 수 있다.
1급 또는 2급 아미노, 하이드록시 또는 하이드록시카보닐 관능기를 함유하는 모든 화학식 I의 화합물은 보호 그룹을 갖는 전구체로부터 바람직하게는 수득된다. 아미노 관능기용 보호 그룹의 예로는 벤질옥시카보닐, 2-니트로-벤질옥시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐, 4-메톡시-벤질옥시카보닐, 2-클로로-벤질옥시카보닐, 3-클로로-벤질옥시카보닐, 4-클로로-벤질옥시-카보닐, 4-바이페닐릴-알파,알파-디메 틸-벤질옥시카보닐 또는 3,5-디메톡시-알파,알파-디-메틸-벤질옥시카보닐 그룹, 알킬 잔기 중의 탄소수가 총 1 내지 5인 알콕시카보닐 그룹, 예를 들면, 메톡시카보닐, 에톡시-카보닐, n-프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, n-부톡시카보닐, 1-메틸프로폭시카보닐, 2-메틸프로폭시-카보닐 또는 3급-부틸옥시카보닐 그룹, 알릴옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로-(1,1-디메틸에톡시)카보닐 또는 9-플루오레닐메톡시카보닐 그룹 또는 포밀, 아세틸 또는 트리플루오르아세틸 그룹이 포함된다.
하이드록시 관능기용 보호 그룹의 예로는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필, 3급-부틸디메틸실릴 또는 3급-부틸디페닐실릴 그룹, 3급-부틸, 벤질, 4-메톡시벤질 또는 3,4-디메톡시벤질 그룹이 포함된다.
하이드록시카보닐 관능기용 보호 그룹의 예로는 탄소수가 총 1 내지 5인 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, 알릴, 2,2,2-트리클로로에틸, 벤질 또는 4-메톡시벤질 그룹이 포함된다.
적합한 염기성 관능기를 함유하는 경우, 수득된 화학식 I의 화합물은, 특히 약제학적으로 사용하기 위해, 무기 또는 유기 산과의 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 전환될 수 있다. 적합한 산으로는, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 만델산, 말산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산이 포함된다.
또한, 카복실산 관능기를 함유하는 경우, 신규한 화학식 I의 화합물은 무기 또는 유기 염기와의 이의 부가 염으로 전환될 수 있으며, 특히, 약제학적으로 사용 하기 위해, 생리학적으로 허용되는 이의 부가 염으로 전환될 수 있다. 이를 위한 적합한 염기로는, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 암모니아, 사이클로헥실아민, 디사이클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민이 포함된다.
화학식 I의 화합물이 하나의 키랄 원소만을 갖는 경우, 본 발명은 라세미체에 관한 것이다. 그러나, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 하나 이상의 키랄 원소가 존재하는 경우 수득되는, 대장체 또는 이들의 혼합물의 각각의 부분입체이성체 쌍; 및 위에서 언급된 라세미체가 생성되는 각각의 광학 활성 에난티오머 또한 포함한다.
또한, 본 발명의 목적에는 하나 이상의 수소 원자, 예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 수소 원자가 중수소로 대체되는 본 발명에 따르는 화합물 및 이의 염이 포함된다.
신규한 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 이의 선택적인 CGRP 길항제 특성을 기준으로 하는 중요한 약리학적 특성을 갖는다. 추가로, 본 발명은 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 이의 용도 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
위에서 언급된 신규한 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 CGRP 길항제 특성을 갖고, CGRP 수용체 결합 연구에서 양호한 친화도를 갖는다. 당해 화합물은 아래에 기재된 약리학적 시험 시스템에서 CGRP 길항제 특성을 나타낸다.
다음의 실험은, 인간 CGRP 수용체 및 이의 길항제 특성에 대한 위에서 언급 된 화합물의 친화도를 입증하기 위해 수행되었다.
A. (인간 CGRP 수용체를 발현하는) SK -N- MC 세포를 사용한 결합 연구
SK-N-MC 세포를 "둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle medium)"에서 배양(cultivation)한다. 배지를 혼탁 배양물(confluent culture)로부터 제거한다. 세포를 PBS 완충액(Gibco 041-04190M)으로 2회 세척하고, 0.02% EDTA와 혼합된 PBS 완충액을 첨가하여 분리하고, 원심분리한다. "균형 염 용액(Balanced Salts Solution)"[BSS(mM): NaCl 120, KCl　5.4, NaHCO3 16.2, MgSO4 0.8, NaHPO4 1.0, CaCl2 1.8, D-글루코오스 5.5, HEPES 30, pH 7.40] 20㎖에 재현탁시킨 후에, 세포를 100 x g에서 2회 원심분리하고, BSS에 재현탁시킨다. 세포의 개수를 센 후에, 세포를 울트라-투락스(Ultra-Turrax)를 사용하여 균질화시키고, 10분 동안 3000 x g에서 원심분리한다. 상청액을 버리고, 펠렛을 1% 소 혈청 알부민 및 0.1% 바시트라신으로 농축된 트리스(Tris) 완충액(10mM Tris, 50mM NaCl, 5mM MgCl2, 1mM EDTA, pH 7.40)에서 재원심분리하고, 재현탁시킨다(1㎖/세포 1,000,000개). 균질화된 생성물을 -80℃에서 동결시킨다. 당해 멤브레인 제제는 해당 조건하에 6주 이상 안정하다.
균질화된 생성물을 녹인 후에, 분석 완충액(50mM Tris, 150mM NaCl, 5mM MgCl2, 1mM EDTA, pH 7.40)으로 1:10으로 희석하고, 울트라-투락스를 사용하여 30초 동안 균질화시킨다. 균질화된 생성물 230㎕를 180분 동안 주의 온도에서 총 용적 250㎕ 중의 증가 농도의 시험 물질 및 50pM 125I-요오도티로실-칼시토닌-유전자 관련 펩티드(아머샴(Amersham))와 항온배양(incubation)한다. 세포 수집기(cell harvester)를 사용하여 폴리에틸렌이민(0.1%)으로 처리된 GF/B-유리 섬유 필터를 통해 급속 여과하여 당해 항온배양을 종결시킨다. 감마 카운터를 사용하여 단백질 결합된 방사능을 측정한다. 비특이 결합을, 항온배양 동안 1μM 사람 CGRP-알파의 존재 후의 결합된 방사능(bound radioactivity)으로서 정의한다.
컴퓨터 비선형 곡선 조정을 사용하여, 농도 결합 곡선을 분석한다.
위에 기재된 시험에서, 위에 언급된 화합물은 IC50 값이 10,000nM 이하이다.
B. SK -N- MC 세포 중에서의 CGRP 길항작용
SK-N-MC 세포(세포 100만개)를 항온배양 완충액(Hanks' HEPES, 1mM 3-이소부틸-1-메틸크산틴, 1% BSA, pH 7.4) 250㎕로 2회 세척하고, 37℃에서 15분 동안 예비배양한다. CGRP(10㎕)를 효능제로서 증가하는 농도(10-11 내지 10-6M)로 가하거나, 3 내지 4의 상이한 농도로 존재하는 물질을 추가로 가한 후에, 혼합물을 또 다른 15분 동안 항온배양한다.
1M HCl 20㎕를 첨가하여 세포내 cAMP를 추출하고 원심분리한다(2000 x g, 4℃, 15분 동안). 상청액을 액체 질소 중에서 동결시키고 -20℃에서 저장한다.
방사성면역측정법(Messrs. Amersham)으로 샘플 중의 cAMP 함량을 측정하고, 길항 작용을 하는 물질의 pA2 값을 그래프로 측정한다.
기재된 시험관내 시험 모델에서, 본 발명에 따르는 화합물은 10-12 내지 10-5M의 투여 범위에서 CGRP-길항 특성을 나타낸다.
[적용]
따라서, 약리학적 특성 측면에서, 본 발명에 따르는 화합물 및 생리학적으로 허용되는 산과의 이의 염은 두통, 특히 편두통 또는 군집성 두통 및 긴장성 두통의 급성 치료 및 예방 치료에 적합하다. 또한, 본 발명에 따르는 화합물은 인슐린 비의존형 당뇨병("NIDDM": non-insulin-dependent diabetes mellitus), 심혈관 질환, 모르핀 내성, 클로스트리듐(clostridium) 독소로 인한 설사, 피부 질환, 특히 일광화상, 태선, 소양증, 소양증성 톡시더미(pruritic toxidermy) 및 심한 가려움증을 포함하는 열 및 복사로 인한 피부 손상; 염증 질환, 예를 들면, 관절의 염증 질환(골관절염, 류머티즘 관절염 또는 신경성 관절염), 일반화된 연조직 류머티즘(섬유근통), 구강 점막의 신경 염증, 염증성 폐 질환, 알러지성 비염, 천식, COPD(만성 폐쇄성 폐 질환); 과도한 혈관확장 및 그에 따르는 조직에 대한 혈액 공급의 감소에 따르는 질환, 예를 들면, 쇼크 또는 폐혈증, 만성 통증, 예를 들면, 당뇨병 신경병증, 화학요법에 의해 유발된 신경병증, HIV(사람 면역 결핍 바이러스)-유발된 신경병증, 대상포진후 신경병증, 조직 외상에 의해 유발된 신경병증, 삼차 신경통, 악관절 장애, CRPS(complex regional pain syndrome: 복합 국소통증 증후군), 요통, 및 내장병, 예를 들면, 과민성 대장 증후군(IBS: irritable bowel syndrome) 및 염증성 대장 증후군에 긍정적인 효과를 갖는다. 또한, 본 발명에 따르는 화합물은 일반적인 통증 완화 효과를 갖는다. 에스트로겐이 부족한 폐경기 여성, 호르몬 치료된 전립선 암종 환자 및 거세된(castrated) 남성의 혈류 증가 및 혈관확장으로 인한 열성 홍조(hot flush) 증후군은 예방 치료능 및 급성 치료능에서 본 발명의 CGRP 길항제에 의해 유리하게 작용하며, 당해 치료학적 접근은 부작용의 부재에 의한 호르몬 대체를 특징으로 한다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 화합물은 편두통 및 군집성 두통의 급성 치료 및 예방 치료, 과민성 대장 증후군(IBS)의 치료, 및 에스트로겐이 부족한 여성의 열성 홍조의 예방 및 급성치료에 적합하다.
상응하는 효과를 수득하는 데 요구되는 투여량은 편리하게는 정맥내 또는 피하 투여하는 경우 체중 1kg당 0.0001 내지 3mg, 바람직하게는 0.01 내지 1mg이고, 경구, 비강 또는 흡입 투여하는 경우 체중 1kg당 0.01 내지 10mg, 바람직하게는 0.1 내지 10mg이며, 각각의 경우 1일 1 내지 3회 투여한다.
CGRP 길항제 및/또는 CGRP 방출 억제제를 사용하는 치료가 통상의 호르몬 대체를 보충하는 것으로서 제공되는 경우, 위에서 규정된 투여량을 감소시키는 것이 제안되며, 이 경우 투여량은 위에서 언급된 하한선의 1/5에서부터 규정된 상한선의 1/1 이하일 수 있다.
CGRP는 신경 세포, 예를 들면, 안면 피부의 일부를 자극하는 3차 신경에 의해 방출된다. 사람의 3차 신경절의 자극에 의해 CGRP 혈장 수치가 증가하며 안면이 붉어지는 것은 이미 알려져 있었다[참조: [4]: P. J. Goadsby et al., Annals of Neurology, Vol. 23, No. 2, 1988, 193-196].
열성 홍조가 화학식 I의 CGRP 길항제로 성공적으로 치료될 수 있음을 입증하기 위해, 마모셋(marmoset)의 3차 신경절을 자극함으로써 내인성 CGRP의 방출을 증가시켜, 피부의 혈관을 통한 혈류를 증가시켰다. 내인성 CGRP에 의한 안면 피부를 통한 혈류의 증가를 50%로 감소시키는 정맥내 투여된 특정한 투여량을 측정함으로써, 유효성이 특성화된다. 상세한 방법은 유럽 특허 제1 207 884 B1호에 기재되어 있다.
또한, 본 발명에 따르는 CGRP 길항제는 설치류의 내장통 모델에서 활성일 수 있다. 당해 모델에서 내장 시스템의 과민증은, 화학 물질, 예를 들면, 부티레이트, 트리니트로벤젠설폰산 또는 아세트산을 스며들게 하여 장을 자극함으로써 수득된다. 소화관의 과민증은, 예를 들면, 복부 수축의 횟수에 의해 결정된다. 복부 수축은 장 속에서 유발된 풍선의 팽창 이후에 발생하며, 과민한 장에서 증가한다[참조: Bourdu et al., Gastroenterology 2005, 128, 1996-2008; Diop et al., J. Phamacol. Exp. Ther. 2002, 302, 1013-1022; Plourde et al. Am. J. Physiol. 1997, 273, G191-G196].
상기한 모델에서 장의 과민증을 역전시키므로, 본 발명에 따르는 CGRP 길항제는 IBS(과민성 대장 증후군)의 치료에 사용할 수 있다.
추가로 본 발명은, 예를 들면, 적합한 전구체를 삼중수소화시켜, 예를 들면, 삼중수소로 촉매 수소화시키거나 할로겐 원자를 삼중수소로 대체함으로써, 적합한 방사성 라벨링 후에, 항체의 제조 및 (친화도 크로마토그래피에 의한) 정제를 위한 유용한 보조제 및 RIA 및 ELISA 분석에 유용한 보조제로서의 용도; 및 신경전달물질 연구에서 진단학적 또는 분석학적 보조제로서의 본 발명에 따르는 화합물의 용도에 관한 것이다.
[배합]
본 발명의 배합에 사용할 수 있는 활성 성분의 범주로는, 예를 들면, 항구토제, 위장운동촉진제(prokinetic), 신경이완제, 항우울제, 뉴로키닌(neurokinin) 길항제, 항경련제, 히스타민-H1-수용체 길항제, 베타-차단제, 알파-효능제(agonist) 및 알파-길항제, 맥각 알칼로이드, 온화한 진통제, 비스테로이드성 소염제, 코르티코스테로이드, 칼슘 길항제, 5-HT1B /1D-효능제 또는 다른 항편두통제가 포함되며, 이들은 하나 이상의 통상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토오스, 글루코오스, 미세결정질 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 세틸스테아릴 알코올, 카복시메틸셀룰로오스, 경질 지방과 같은 지방 물질, 또는 적합한 이들의 혼합물과 함께, 순수 정제, 피복 정제, 캡슐, 분말제, 현탁제, 용액제, 계량된 투여량의 에어로졸 또는 좌제와 같은 통상의 갈렌 제제(galenic preparation)로 제형화될 수 있다.
따라서, 위에서 언급한 배합물에 대해 적합할 수 있는 다른 활성 성분으로는, 예를 들면, 비스테로이드성 소염제 아세클로페낙, 아세메타신, 아세틸-살리실 산, 아세트아미노펜(파라세타몰), 아자티오프린, 디클로페낙, 디플루니살, 펜부펜, 페노프로펜, 플루르바이프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 레플루노미드, 로르녹시캄, 메페남산, 나프록센, 페닐부타존, 피록시캄, 설파살라진, 조메피락 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염; 멜록시캄 및 다른 선택적 COX2-억제제, 예를 들면, 로페콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브, 에토리콕시브 및 셀레콕시브; 프로스타글란딘 합성의 전 단계 또는 후 단계를 억제하는 물질; 또는 프로스타글란딘 수용체 길항제, 예를 들면, EP2-수용체 길항제 및 IP-수용체 길항제가 포함된다.
에르고타민, 디하이드로에르고타민, 메토클로프라미드, 돔페리돈, 디펜하이드라민, 사이클리진, 프로메타진, 클로르프로마진, 비가바트린, 티몰롤, 이소메텝텐, 피조티펜, 보톡스, 가바펜틴, 프레가발린, 둘록섹틴, 토피라메이트, 리보플라빈, 몬텔루카스트(montelukast), 리시노프릴, 미카르디스, 프로클로로페라진, 덱사메타손, 플루나리진, 덱스트로프로폭시펜, 메페리딘, 메토프롤롤, 프로프라놀롤, 나돌롤, 아테놀롤, 클로니딜, 인도라민, 카르바마제핀, 페니토인, 발프로에이트, 아미트립틸린, 이미프라민, 벤라팍신, 리도카인 또는 딜티아젬 및 기타 5-HT1B /1D-효능제, 예를 들면, 알모트립탄, 아비트립탄, 엘레트립탄, 프로바트립탄, 나라트립탄, 리자트립탄, 수마트립탄 및 졸미트립탄을 사용할 수도 있다.
또한, CGRP 길항제를, 바닐로이드(vanilloid) 수용체 길항제, 예를 들면, VR-1 길항제; 글루타민산염 수용체 길항제, 예를 들면, mGlu5 수용체 길항제, mGlu1 수용체 길항제, iGlu5 수용체 길항제, AMPA 수용체 길항제; 퓨린 수용체 차 단제, 예를 들면, P2X3 길항제; NO-신타아제 억제제, 예를 들면, iNOS 억제제; 칼슘 채널 차단제, 예를 들면, PQ형 차단제, N형 차단제; 칼륨 채널 개방제, 예를 들면, KCNQ 채널 개방제; 나트륨 채널 차단제, 예를 들면, PN3 채널 차단제, NMDA 수용체 길항제; 산-감지 이온 채널 길항제, 예를 들면, ASIC3 길항제; 브래디키닌 수용체 길항제, 예를 들면, B1 수용체 길항제; 카나비노이드 수용체 효능제, 예를 들면, CB2 효능제, CB1 효능제; 소마토스타틴 수용체 효능제, 예를 들면, sst2 수용체 효능제와 함께 사용할 수 있다.
이들 활성 성분의 투여랑은 편의상 일반적으로 권고되는 최소 투여량의 1/5 내지 일반적으로 권고되는 투여량의 1/1, 즉, 예를 들면, 수마트립탄 20 내지 100mg이다.
[제형]
편두통 치료를 위해 본 발명에 따라 제조된 화합물을, 그 자체로 또는 임의로 다른 활성 성분과 배합하여, 정맥내, 피하, 근육내, 관절내, 직장내, 비강내 경로를 통하여 흡입, 국소, 경피 또는 경구 투여할 수 있으며, 에어로졸 제형이 흡입에 특히 적합하다. 당해 배합물은 동시에 투여하거나 연속적으로 투여할 수 있다.
적합한 투여 형태는, 예를 들면, 정제, 캡슐, 용액제, 시럽제, 에멀젼제 또는 흡입성 분말 또는 에어로졸이다. 각각의 경우 약제학적으로 유효한 화합물(들)의 함량은 조성물 총량의 0.1 내지 90중량%, 바람직하게는 0.5 내지 50중량%, 즉 아래에 규정된 투여량 범위를 달성하기에 충분한 양이여야 한다.
당해 제제는 정제 형태로, 분말제로서, 캡슐(예를 들면, 경질 젤라틴 캡슐) 속의 분말로서, 용액제 또는 현탁제로서 경구 투여할 수 있다. 흡입 투여하는 경우 활성 성분 배합물은 분말제, 수성 용액제 또는 수성-에탄올성 용액제로서, 또는 추진 가스 제형을 사용하여 제공될 수 있다.
따라서, 바람직하게는 약제학적 제형은 상기한 바람직한 양태에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 함량에 의해 특성화된다.
화학식 I의 화합물을 경구 투여하는 것이 특히 바람직하며, 화학식 I의 화합물을 1일 1 또는 2회 투여하는 것이 특히 바람직하다. 적합한 정제는, 예를 들면, 알려진 부형제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토오스와 같은 불활성 희석제, 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 붕해제, 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 스테아르산마그네슘 또는 활석과 같은 윤활제 및/또는 카복시메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트와 같은 지연 방출제를 활성 성분(들)과 혼합함으로써 수득할 수 있다. 또한, 정제는 여려 개의 층을 포함할 수 있다.
정제와 유사하게 제조된 코어를 정제 피복물로 일반적으로 사용되는 물질, 예를 들면, 콜리돈(collidone) 또는 쉘락, 아라비아 검, 활석, 이산화티탄 또는 당으로 피복하여, 피복 정제를 제조할 수 있다. 지연 방출을 달성하거나 비혼화성을 방지하기 위해, 코어는 다수의 층들로 이루어질 수도 있다. 유사하게, 정제 피복물은 다수의 층으로 이루어질 수 있으며, 가능하면 위에서 언급된 정제용 부형제를 사용한다.
본 발명에 따르는 활성 성분 또는 이의 배합물을 함유한 시럽제는 감미제, 예를 들면, 사카린, 시클라메이트, 글리세롤 또는 당; 및 향미 증진제, 예를 들면, 바닐린 또는 오렌지 추출물과 같은 향미제를 추가로 함유할 수 있다. 또한, 당해 성분은 현탁 보조제 또는 증점제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스; 습윤제, 예를 들면, 지방 알코올과 에틸렌 옥사이드의 농축 생성물; 또는 보존제, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트를 함유할 수 있다.
하나 이상의 활성 성분 또는 활성 성분의 배합물을 함유한 캡슐은, 예를 들면, 활성 성분을 락토오스 또는 소르비톨과 같은 불활성 담체와 혼합하고 이들을 젤라틴 캡슐 속에 포장하여 제조할 수 있다. 적합한 좌제는, 예를 들면, 좌제를 목적으로 제공되는 담체, 예를 들면, 천연 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이들의 유도체와 혼합하여 제조할 수 있다.
사용할 수 있는 부형제로는, 예를 들면, 물, 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들면, 파라핀(예를 들면, 석유 분획), 식물성유(예를 들면, 땅콩유 또는 참깨유), 일관능성 또는 다관능성 알코올(예를 들면, 에탄올 또는 글리세롤); 담체, 예를 들면, 천연 미네랄 분말(예를 들면, 카올린, 점토, 활석, 쵸크), 합성 미네랄 분말(예를 들면, 고분산된 규산 및 규산염), 당(예를 들면, 사탕수수 당, 락토오스 및 글루코오스), 에멀젼화제(예를 들면, 리그닌, 사용필 아황산염 액(spent sulphite liquor), 메틸셀룰로스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예를 들면, 스테아르산마그네슘, 활석, 스테아르산 및 나트륨 라우릴 설페이트)가 포함된다.
경구 투여를 위해, 정제는, 위에서 언급한 담체와는 별도로, 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산제2칼슘과 같은 첨가제를 전분, 바람직하게는 감자 전분, 젤라틴 등과 같은 각종 첨가제와 함께 함유할 수 있다. 또한, 스테아르산마그네슘, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제를 정제 제조 공정에서 동시에 사용할 수 있다. 수성 현탁제의 경우, 활성 성분은 위에서 언급된 부형제 이외에도 각종 향미 증진제 또는 착색제와 배합될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 흡입 투여하는 경우 또한 바람직하며, 1일 1 또는 2회 투여하는 것이 특히 바람직하다. 이를 위해, 화학식 I의 화합물은 흡입에 적합한 형태로 제조되어야 한다. 흡입성 제제로는 흡입성 분말제, 정량된 투여량의 추진제 함유 에어로졸 또는 추진제가 부재한 흡입 용액제가 포함되며, 임의로 이들은 통상의 생리학적으로 허용되는 부형제와 혼합되어 존재한다.
본 발명의 범주내에서, 추진제가 부재한 흡입 용액제로는 농축물 또는 현장에서 사용 가능한 무균 흡입 용액제 또한 포함된다. 본 발명에 따라 사용할 수 있는 제제는 아래에 더욱 상세하게 기재되어 있다.
흡입성 분말제
화학식 I의 화합물이 생리학적으로 허용되는 부형제와 혼합되어 존재하는 경우, 단당류(예를 들면, 글루코오스 또는 아라비노오스), 이당류(예를 들면, 락토오스, 사카로오스, 말토오스), 올리고당류 및 다당류(예를 들면, 덱스트란), 다가알코올(예를 들면, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨), 염(예를 들면, 염화나트륨, 탄산칼 슘) 또는 이들 부형제의 혼합물과 같은 생리학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 본 발명에 따르는 흡입성 분말제를 제조할 수 있다. 바람직하게는, 단당류 또는 이당류를 사용하며, 락토오스 또는 글루코오스를 사용하는 것이 바람직하고, 이의 수화물 형태를 사용하는 것이 특히 바람직하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 목적을 위해, 락토오스가 특히 바람직한 부형제이며, 락토오스 일수화물이 가장 특히 바람직하다. 성분들을 분쇄 및 미세화시키고 최종적으로 함께 혼합함으로써 본 발명에 따르는 흡입성 분말제를 제조하는 방법이 당해 기술분야에 공지되어 있다.
추진제 함유 흡입성 에어로졸
본 발명에 따라 사용할 수 있는 추진제 함유 흡입성 에어로졸은 화학식 I의 화합물을 추진 가스에 용해되거나 분산된 형태로 함유할 수 있다. 흡입 에어로졸의 제조에 사용할 수 있는 추진 가스는 당해 기술분야에 공지되어 있다. 적합한 추진 가스는 탄화수소, 예를 들면, n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄 및 할로하이드로카본, 예를 들면, 바람직하게는 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 사이클로프로판 또는 사이클로부탄의 플루오르화 유도체로부터 선택된다. 위에서 언급된 추진 가스는 그 자체로 사용되거나 이들의 혼합물로 사용될 수 있다. 특히 바람직한 추진 가스는 TG134a(1,1,1,2-테트라플루오로에탄), TG227(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판) 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 플루오르화 알칸 유도체이다. 또한, 본 발명에 따르는 방법의 범위내에서 사용되는 추진제에 의해 구동되는 흡입 에어로졸은 공용매, 안정제, 표면활성제, 산화방지제, 윤활제 및 pH 조절제와 같은 다른 성분들을 함유할 수 있다. 이들 성분은 모두 당해 기술분야에 공지되어 있다.
추진제가 부재한 흡입 용액제
바람직하게는, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물을 사용하여 추진제가 부재한 흡입성 용액제 및 흡입성 현탁제를 제조한다. 이와 같은 목적으로 사용되는 용매로는 수성 또는 알코올성 용액제, 바람직하게는 에탄올성 용액제가 포함된다. 용매는 물 자체이거나 물과 에탄올의 혼합물일 수 있다. 용액제 또는 현탁제의 pH는 적합한 산을 사용하여 2 내지 7, 바람직하게는 2 내지 5로 조정한다. pH는 무기 또는 유기 산으로부터 선택된 산을 사용하여 조정할 수 있다. 특히 적합한 무기 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및/또는 인산이 포함된다. 특히 적합한 유기 산의 예로는 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 석신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산 및/또는 프로피온산 등이 포함된다. 바람직한 무기 산은 염산 및 황산이다. 활성 성분들 중의 하나와 산 부가 염을 이미 생성시킨 산을 사용할 수도 있다. 유기 산 중에서, 아스코르브산, 푸마르산 및 시트르산이 바람직하다. 목적하는 경우, 상기한 산들의 혼합물 또한 사용할 수 있으며, 특히 이의 산성화 특성 이외의 다른 특성을 갖는 산, 예를 들면, 시트르산 또는 아스코르브산을 향미제, 산화방지제 또는 착화제로서 사용할 수 있다. 본 발명에 따라, 염산을 pH 조절용으로 사용하는 것이 특히 바람직하다.
공용매 및/또는 기타 부형제를, 추진제가 부재하며 본 발명에 따르는 목적을 위해 사용되는 흡입 용액제에 첨가할 수 있다. 바람직한 공용매로는 하이드록실 그룹 또는 다른 극성 그룹, 예를 들면, 알코올, 특히 이소프로필 알코올, 글리콜, 특히 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리콜에테르, 글리세롤, 폴리옥시에틸렌 알코올 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르를 함유하는 공용매가 있다. 본원에서 부형제 및 첨가제는, 활성 성분은 아니지만 약리학적으로 적합한 용매 중에서 활성 성분 또는 물질과 제형화되어 활성 성분 제형의 정성적 특성을 향상시킬 수 있는, 임의의 약리학적으로 허용되는 물질이다. 바람직하게는, 이들 물질은 약리학적 효과가 없거나, 목적하는 치료법과 관련하여, 분명한 약리학적 효과 또는 적어도 원치않는 약리학적 효과는 없다. 부형제 및 첨가제로는, 예를 들면, 표면활성제, 예를 들면, 대두 레시틴, 올레산, 소르비탄 에스테르, 예를 들면, 폴리소르베이트, 폴리비닐피롤리돈; 약제학적 제형 완제품의 수명을 보장하거나 연장시키는 다른 안정제, 착화제, 산화방지제 및/또는 보존제; 향미제, 비타민 및/또는 당해 기술분야에 공지된 다른 첨가제가 포함된다. 첨가제로는 약리학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 염화나트륨이 등장제로서 포함될 수 있다. 바람직한 부형제로는, 예를 들면, 아스코르브산과 같은 산화방지제(이는 pH 조절에 미리 사용되지 않는다), 비타민 A, 비타민 E, 토코페롤 및 유사한 비타민 또는 신체내에서 발생하는 프로비타민이 포함된다. 병원체로의 오염으로부터 제형을 보존하기 위한 보존제를 사용할 수 있다. 적합한 보존제로는 당해 기술분야에 공지된 농도로 존재하는 당해 기술분야에 공지된 보존제, 특히 세틸 피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤조산 또는 벤조산염, 예를 들면, 벤조산나트륨이 있 다.
제조된 화합물에 대한 일반적인 1H-NMR 및 질량 스펙트럼을 수득하였다. 별도의 언급이 없는 한, Rf 값은 시판용 TLC 실리카 겔 플레이트 60 F254(독일 다름슈타트에 소재한 E. 머크(E. Merck) 제조, 아이템 번호 1.05714)를 사용하여 챔버 포화(chamber saturation) 없이 측정한다.
폴리그램(Polygram) 실리카 겔하에 측정한 Rf 값을, 마슈레-나겔(Macherey-Nagel)(독일 뒤렌 소재, 아이템 번호 805 021)에서 제조한 시판용 폴리그램 SIL G/UV254 TLC 필름(0.2mm 실리카 겔로 피복됨)을 사용하여 수득한다.
폴리그램 알록스(Polygram Alox)하에 측정한 Rf 값을, 마슈레-나겔(독일 뒤렌 소재, 아이템 번호 802 021)에서 제조한 시판용 폴리그램 알록스 N/UV254 TLC 필름(0.2mm 산화알루미늄으로 피복됨)을 사용하여 수득한다.
용리액에 대해 제공된 비율은, 특정 용매의 용적 단위에 대한 것이다. NH3에 대해 제공된 용적 단위는, 물 중의 NH3의 농축 용액에 관한 것이다.
별도의 언급이 없는 한, 반응 용액의 후처리에 사용되는 산, 염기 및 염 용액은 특정 농도의 수성 시스템이다.
크로마토그래피 정제시 밀리포어(Millipore)에서 제조한 실리카 겔(MATREX TM , 35 내지 70㎛)을 사용한다.
크로마토그래피 정제시 ICN 바이오메디칼스(ICN Biomedicals)(에쉬베게(Eschwege), 아이템 번호 02090)에서 제조한 산화알루미늄(Alox)을 사용한다. 요구되는 활성 단계(activity stage)(활성 단계 II 내지 III)를, 제조업자의 지침에 따라 사용하기 전에 생성시킨다.
제공되는 HPLC 데이터는 아래에 정리된 파라메터하에 측정한다.
방법 A:
Figure 112008018456512-PCT00269
방법 B:
Figure 112008018456512-PCT00270
방법 C:
Figure 112008018456512-PCT00271
제조용 HPLC 정제에서, 분석용 HPLC 데이터를 수득하는 데 사용하는 구배와 일반적으로 동일한 구배를 사용한다.
생성물을 질량 제어하에 수집하며, 생성물을 함유하는 분획들을 합하고 동결건조시킨다.
배열(configuration)에 관한 임의의 추가의 정보의 부재하에, 순수 에난티오머가 포함되어 있는지의 여부 또는 부분 또는 전체적으로 라세미체화가 발생하였는지의 여부가 불분명하다.
본 실험에서는 다음의 약어를 사용한다.
Boc 3급-부톡시카보닐
Cyc 사이클로헥산
DCM 디클로로메탄
DIPE 디이소프로필에테르
DMF N,N-디메틸포름아미드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에틴올
h 시간
HCl 염산
HOAc 아세트산
i. vac. 진공하에
min 분
MeOH 메탄올
MTBE 메틸-3급-부틸에테르
NaOH 수산화나트륨
PE 석유 에테르
RT 실온
TBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
출발 화합물의 제조방법은 다음과 같다.
아민 1
에틸 3-[4,4']바이피페리디닐-1-일-프로피오네이트
Figure 112008018456512-PCT00272
A1a) 3급- 부틸 1'-(2- 에톡시카보닐 -에틸)-[4,4'] 바이피페리디닐 -1- 카복실레이트
에틸 아크릴레이트 4.4㎖(40.6mmol)를 EtOH 100㎖ 중의 3급-부틸 [4,4']바이피페리디닐-1-카복실레이트 10.0g(37.3mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 반응을 완결시키기 위해, 추가의 에틸 아크릴레이트 1㎖(9.2mmol)를 가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 밤새 실온에서 정치시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 생성물을 정제하지 않고 추가로 반응시켰다.
수율: 14.0g (이론치의 100%)
ESI-MS: (M+H)+ = 369
A1b) 에틸 3-[4,4'] 바이피페리디닐 -1-일- 프로피오네이트
TFA 28㎖를 DCM 250㎖ 중의 실시예 A1a의 조 생성물 14.0g의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 DCM 200㎖에서 취하고(taking up), 당해 용액을 물 120㎖ 중의 Na2CO3 20g의 용액에 뱃치식으로 첨가하였다. 유기상을 분리시키고, 수성상을 DCM으로 2회 더 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후에, 잔류물을 건조시키고, 추가로 정제하지 않고 반응시켰다.
수율: 8.8g (이론치의 88%)
ESI-MS: (M+H)+ = 269
아민 2
에틸 3-(4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-프로피오네이트
Figure 112008018456512-PCT00273
A2a) 에틸 3-[4-(4-벤질-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]- 프로피오네이트
에틸 아크릴레이트 5.5㎖(50.8mmol)를 무수 EtOH 120㎖ 중의 1-벤질-4-피페리딘-4-일-피페라진 11.7g(44.9mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 1시간 동안 오일 펌프 진공하에 건조시켰다. 조 생성물을 정제하지 않고 추가로 반응시켰다.
수율: 16.5g (이론치의 99%)
ESI-MS: (M+H)+ = 360
A2b) 에틸 3-(4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)- 프로피오네이트
EtOH 200㎖ 중의 실시예 A2a의 조 생성물 16.5g과 10 % Pd/C 1.6g의 현탁액을 4시간 동안 50℃ 및 수소 압력 50psi에서 수소화시켰다. 촉매를 흡인 여과시켜 제거하고, 여액을 약 120㎖로 증발시키고, 에탄올성 HCl(1.3M) 72㎖와 합하였다. 생성된 침전을 흡인 여과시키고, 진공하에 건조시켰다.
생성물을 비스-염산염(bis-hydrochloride)으로서 수득하였다.
수율: 12.6g (이론치의 83%)
ESI-MS: (M+H)+ = 270
아민 3
에틸 3-(4-피페리딘-4-일-피페라진-1-일)-프로피오네이트
Figure 112008018456512-PCT00274
A3a) 에틸 3-[4-(1-벤질-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]- 프로피오네이트
에틸디이소프로필아민 12.5㎖(73.0mmol) 및 에틸 아크릴레이트 5.0㎖(46.1mmol)를 EtOH 40㎖ 중의 1-(1-벤질-피페리딘-4-일)-피페라진(비스-염산염으로서 사용됨) 11.0g(33.2mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃(뱃치 온도)로 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 완전히 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후에, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하였다(실리카 겔, DCM/EtOH/NH3 100:10:1).
수율: 6.8g (이론치의 56%)
ESI-MS: (M+H)+ = 360
Rf = 0.64 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 90:9:1)
A3b) 에틸 3-(4-피페리딘-4-일-피페라진-1-일)- 프로피오네이트
EtOH 100㎖ 중의 에틸 3-[4-(1-벤질-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-프로피오네이트 5.13g(14.3mmol)과 10% Pd/C 1.0g의 현탁액을 2시간 동안 50℃ 및 수소 압력 50psi에서 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 증발시켜 건조시켰다. 오일형 생성물을 정제하지 않고 추가로 반응시켰다.
수율: 3.6g (이론치의 93%)
ESI-MS: (M+H)+ = 270
아민 4
에틸 [4,4']바이피페리디닐-1-일-옥소-아세테이트
Figure 112008018456512-PCT00275
A4a) 3급- 부틸 1'- 에톡시옥살릴 -[4,4'] 바이피페리디닐 -1- 카복실레이트
DCM 80㎖ 중의 3급-부틸 [4,4']바이피페리디닐-1-카복실레이트 4.0g(14.9mmol)과 트리에틸아민 2.15㎖(15.4mmol)의 용액에 에틸 클로로-옥소-아세테이트 1.68㎖(15.0mmol)를 적가하고, 0℃로 냉각시켰다. 반응이 종결된 후에, 냉각 뱃치를 제거하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 유기상을 분리시키고, Na2SO4로 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후에, 잔류물을 EtOAc에서 취하고, 당해 용액을 실리카 겔을 통과시켜 여과하고, 진공하에 증발시켰다.
수율: 3.1g (이론치의 57%)
ESI-MS: (M+H)+ = 386
A4b) 에틸 [4,4'] 바이피페리디닐 -1-일-옥소-아세테이트
TFA 5.0㎖를 DCM 40㎖ 중의 3급-부틸 1'-에톡시옥살릴-[4,4']바이피페리디닐-1-카복실레이트 3.1g(8.36mmol)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 DCM 50㎖에서 취하고, 당해 용액을, 물 20㎖ 중의 Na2CO3 4.0g의 얼음 냉각된 용액에 뱃치형으로 첨가하였다. 유기상을 분리시키고, 수성상을 DCM으로 2회 더 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후에, 생성물을 오일로서 수득하고, 이를 정제하지 않고 추가로 반응시켰다.
수율: 2.3g (이론치의 84%)
ESI-MS: (M+H)+ = 269
아민 5
에틸 4-[4,4']바이피페리디닐-1-일-4-옥소-부티레이트
Figure 112008018456512-PCT00276
A5a) 3급- 부틸 1'-(3- 카복시 - 프로피오닐 )-[4,4'] 바이피페리디닐 -1- 카복실레이트
THF 50㎖ 중의 석신산 무수물 4.1g(40.7mmol) 용액을 THF 100㎖ 중의 3급-부틸 [4,4']바이피페리디닐-1-카복실레이트 10.0g(37.3mmol)의 용액에 실온에서 적가 하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 완결시키기 위해, 또 다른 석신산 무수물2.0g(19.9mmol)을 가하고, 혼합물을 4시간 동안 50℃에서 교반하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 7.5% K2CO3 용액 200㎖를 첨가하고, 수성상을 EtOAc 200㎖로 세척하였다. 유기상을 7.5% K2CO3 용액 200㎖로 추출하고, 합한 수성상을 시트르산으로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 완전히 추출시키고, 합한 유기상을 진공하에 증발시켰다.
수율: 11.7g (이론치의 85%)
ESI-MS: (M+H)+ = 369
A5b) 에틸 4-[4,4'] 바이피페리디닐 -1-일-4-옥소- 부티레이트
에탄올성 HCl(1.25M) 250㎖ 중의 3급-부틸 1'-(3-카복시-프로피오닐)-[4,4']바이피페리디닐-1-카복실레이트 11.7g(31.7mmol)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성물을 염산염으로서 수득하였으며, 이를 정제하지 않고 추가로 반응시켰다.
수율: 4.3g (이론치의 46%)
ESI-MS: (M+H)+ = 297
아민 6
에틸 ([1,4']바이피페리디닐-4-일-3급-부톡시카보닐-아미노)-아세테이트
Figure 112008018456512-PCT00277
A6a) 3급- 부틸 (1'-벤질-[1,4']바이피 페리디닐 -4-일)- 카바메이트
THF 150㎖ 중의 3급-부틸 피페리딘-4-일-카바메이트 5.0g(25.0mmol)과 1-벤질-피페리딘-4-온 4.46㎖(25.0mmol)의 용액의 pH를 AcOH를 사용하여 5로 조절하고, 얼음 냉각하에, 3시간 이내에 NaBH(OAc)3 5.61g(26.5mmol)과 뱃치형으로 합하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 30% K2CO3 용액 500㎖를 사용하여 알칼리성으로 하고, 1시간 동안 실온에서 교반하고, EtOAc 100㎖로 3회 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후에, 잔류물을 정제하지 않고 추가로 반응시켰다.
수율: 7.0g (이론치의 75%)
A6b) 1'-벤질-[1,4']바이피 페리디닐 -4- 일아민
DCM 80㎖ 중의 3급-부틸 (1'-벤질-[1,4']바이피페리디닐-4-일)-카바메이트 7.0g(18.7mmol)과 TFA 14.3㎖(185mmol)의 용액을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 30% K2CO3 용액 200㎖와 합하고, EtOAc 100㎖로 3회 추출하고, 추출물의 최초의 100㎖를 제거하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 생성물을 정제하지 않고 추가로 반응시켰다.
수율: 5.1g (이론치의 100%)
A6c) 에틸 (1'-벤질-[1,4'] 바이피페리디닐 -4- 일아미노 )-아세테이트
THF 250㎖ 중의 1'-벤질-[1,4']바이피페리디닐-4-일아민1.8g(6.58mmol), 에틸 옥소-아세테이트(톨루엔 중의 50% 용액으로서 사용됨) 2.69㎖(13.0mmol) 및 AcOH 1㎖(17.45mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3 2.79g(13.17mmol)을 뱃치형으로 첨가하고, 0℃로 냉각시키고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc에서 취하고, 유기상을 K2CO3 포화용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후에, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 유기 용매(아세토니트릴)를 진공하에 제거하고, 수성 잔류물을 DCM으로 완전히 추출시키고, 합한 유기상을 MgSO4로 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후에, 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
수율: 1.25g (이론치의 53%)
ESI-MS: (M+H)+ = 360
Rf = 0.35 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
A6d) 에틸 [(1'-벤질-[1,4'] 바이피페리디닐 -4-일)- 3급- 부톡시카보닐 -아미노]-아세테이트
트리에틸아민 3.34㎖(30.0mmol)를 DCM 15㎖ 중의 에틸 (1'-벤질-[1,4']바이피페리디닐-4-일아미노)-아세테이트 1.20g(3.34mmol)의 용액에 적가하고, Boc-무수 물 0.73g(3.34mmol)을 뱃치형으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 70시간 동안 실온에서 교반하고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에서 취하고, 15% K2CO3 용액으로 세척하고, Na2CO3로 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후에, 잔류물을 정제하지 않고 추가로 반응시켰다.
수율: 1.3g (이론치의 85%)
A6e) 에틸 ([1,4'] 바이피페리디닐 -4-일- 3급- 부톡시카보닐 -아미노)-아세테이트
EtOH 25㎖ 중의 에틸 [(1'-벤질-[1,4']바이피페리디닐-4-일)-3급-부톡시-카보닐-아미노]-아세테이트 1.30g(2.83mmol) 및 10% Pd/C 0.16g의 현탁액을 50℃ 및 수소 압력 50psi에서 5시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 흡인 여과시켜 제거하고, 여액을 증발시켜 건조시켰다. 생성물을 무색 오일로서 수득하고, 이를 정제하지 않고 추가로 반응시켰다.
수율: 1.00g (이론치의 96%)
ESI-MS: (M+H)+ = 370
아민 7
에틸 (4-메틸-4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-아세테이트
Figure 112008018456512-PCT00278
A7a) 1-벤질-4-피페라진-1-일-피페리딘-4- 카보니트릴
MeOH 200㎖ 중의 1-벤질-4-하이드록시-피페리딘-4-카보니트릴 11.0g(49.8mmol) 및 피페라진 22.0g(255mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 침전을 흡인 여과시키고, 여액을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 소량의 물에서 취하고, DCM으로 완전히 추출시키고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후에, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하였다(Alox, DCM/MeOH 30:1).
수율: 2.38g (이론치의 16%)
ESI-MS: (M+H)+ = 285
Rf = 0.37 (Polygram-Alox, DCM/MeOH 25:1)
A7b) 1-(1-벤질-4- 메틸 -피페리딘-4-일)-피페라진
실온에서 메틸마그네슘 클로라이드 용액 15㎖(45mmol, THF 중의 3M 용액)를 무수 THF 100㎖ 중의 1-벤질-4-피페라진-1-일-피페리딘-4-카보니트릴 2.37g(7.92mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. NH4Cl 포화용액을 첨가하고, 혼합물을 추가의 10분 동안 교반하고, 수성상을 EtOAc로 세척하고, 알칼리 반응이 수득될 때까지 4M NaOH 용액과 합하고, DCM으로 완전히 추출시키고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후에, 잔류물을 임의로 추가로 정제하지 않고 추가 반응시켰다.
수율: 0.64g (이론치의 30%)
ESI-MS: (M+H)+ = 274
A7c) 3급- 부틸 4-(1-벤질-4- 메틸 -피페리딘-4-일)-피페라진-1- 카복실레이트
THF 50㎖ 중의 1-(1-벤질-4-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진 1.63g(5.66mmol)에 Boc-무수물 1.35g(6.00mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 진공하에 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 임의로 정제하지 않고 추가 반응시켰다.
수율: 2.10g (이론치의 100%)
ESI-MS: (M+H)+ = 374
A7d) 3급- 부틸 4-(4- 메틸 -피페리딘-4-일)-피페라진-1- 카복실레이트
MeOH 50㎖ 중의 3급-부틸 4-(1-벤질-4-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-카복실레이트 2.28g(5.62mmol) 및 10% Pd/C 300mg의 현탁액을 3시간 동안 50℃ 및 수소 압력3447hPa에서 수소화시켰다. 반응을 완결시키기 위해, 농축 HCl 0.47㎖를 첨가하고, 혼합물을 추가로 3시간 동안 50℃ 및 수소 압력3447hPa에서 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르와 교반하고, 흡인 여과시키고, 건조시켰다.
수율: 1.54g (이론치의 86%)
ESI-MS: (M+H)+ = 284
A7e) 3급- 부틸 4-(1- 에톡시카보닐메틸 -4- 메틸 -피페리딘-4-일)-피페라진-1- 카 복실레이트
THF 50㎖ 중의 3급-부틸 4-(4-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-카복실레이트 1.53g(4.78mmol) 및 에틸 옥소-아세테이트(톨루엔 중의 50% 용액) 1.1㎖(5.55mmol)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 1.25g(5.90mmol)을 뱃치형으로 첨가하고, 냉각 뱃치를 제거한 후에 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 20% NaHCO3 용액 10㎖와 합하고, EtOAc로 완전히 추출시키고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후에, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하였다(Alox, DCM/EtOH 100:1).
수율: 0.47g (이론치의 27%)
ESI-MS: (M+H)+ = 370
A7f) 에틸 (4- 메틸 -4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-아세테이트
0℃에서 TFA 2㎖를 DCM 5㎖ 중의 3급-부틸 4-(1-에톡시카보닐메틸-4-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-카복실레이트 0.46g(1.25mmol)에 가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 진공하에 증발시켜 조 생성물을 비스-트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였으며, 임의로 정제하지 않고 추가 반응시켰다.
수율: 0.65g (이론치의 100%)
ESI-MS: (M+H)+ = 270
아민 8
에틸 [4-(4-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-아세테이트
Figure 112008018456512-PCT00279
A8a) 에틸 [4-(1-벤질-4- 메틸 -피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-아세테이트
실시예 A7e와 유사한 방법으로 1-(1-벤질-4-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진(실시예 A7b) 0.62g(2.27mmol) 및 에틸 옥소-아세테이트(톨루엔 중의 50%) 0.55㎖(2.77mmol)로부터 제조하였다. 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하였다(Alox, 구배 PE/EtOAc 2:1 내지 1:1).
수율: 0.45g (이론치의 50%)
ESI-MS: (M+H)+ = 360
Rf = 0.56 (Polygram-Alox, PE/EtOAc 1:1)
A8b) 에틸 [4-(4- 메틸 -피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-아세테이트
EtOH 20㎖ 중의 에틸 [4-(1-벤질-4-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-아세테이트 0.44g(1.10mmol) 및 10% Pd/C 100mg의 현탁액을 12시간 동안 50℃ 및 수소 압력 3447hPa에서 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 증발시켜 건조시켰다. 생성물을 정제하지 않고 추가로 반응시켰다.
수율: 0.29g (이론치의 97%)
ESI-MS: (M+H)+ = 270
아민 9
에틸 (S)-4-메틸-1-피페리딘-4-일-피페라진-2-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00280
A9a) 1-벤질-4- 3급- 부틸-2-에틸 ( S )-피페라진-1,2,4- 트리카복실레이트
0℃로 냉각된 THF 150㎖ 중의 1-벤질-4-3급-부틸 (S)-피페라진-1,2,4-트리-카복실레이트 12.2g(32.8mmol) 및 EtOH 30㎖의 혼합물에, TBTU 11.2g(34.9mmol) 및 트리에틸아민 5.5㎖(39.6mmol)를 첨가하고, 해당 온도에서 추가로 30분 동안 교반하고, 68시간 동안 실온에서 교반하였다. 디에틸 에테르 600㎖를 당해 반응 혼합물에 첨가하고, NaHCO3 포화용액 200㎖와 합하고, 수성상을 분리시키고, 유기상을 NaCl 포화용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후에, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하였다(실리카 겔, 구배 PE/EtOAc 4:1 내지 7:3).
수율: 11.35g (이론치의 88%)
ESI-MS: (M+H)+ = 393
Rf = 0.38 (Polygram-실리카 겔, PE/EtOAc 3:1)
A9b) 1-벤질-2-에틸 ( S )-피페라진-1,2- 디카복실레이트
0℃로 냉각된 1-벤질-4-3급-부틸-2-에틸 (S)-피페라진-1,2,4-트리-카복실레이트 3.27g(8.33mmol) 및 DCM 30㎖의 혼합물에 TFA 10㎖를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하고 얼음 냉각하에 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공하에 30℃에서 증발시키고, 잔류물을 EtOAc로 다시 취하고, 진공하에 다시 증발시켰다. 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득된 조 생성물은 정제하지 않고 추가로 반응시켰다.
A9c) 1-벤질-2-에틸 ( S )-4- 메틸 -피페라진-1,2- 디카복실레이트
THF 80㎖ 중의 A9b)에서 수득한 조 생성물 4.4g 및 포름알데히드(물 중의 37%) 1.2㎖(16.0mmol)의 혼합물에 NaOAc 1.00g(12.2mmol) 및 분자 체 A3 10g을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 3.39g(16.0mmol)을 뱃치형으로 첨가하고, 혼합물을 해당 온도에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 68시간 동안 교반하였다. 불용성 성분들을 여과하여 제거하고, 여액에 K2CO3 포화용액을 첨가하고, 15분 동안 교반하고, EtOAc와 합하고, 유기상을 분리시키고, Na2SO4로 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후에, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하였다(Alox, PE/EtOAc 2:1).
수율: 2.04g (이론치의 81%)
ESI-MS: (M+H)+ = 307
Rf = 0.73 (Polygram-Alox, PE/EtOAc 1:1)
A9d) 에틸 ( S )-4- 메틸 -피페라진-2- 카복실레이트
EtOH 100㎖ 중의 1-벤질-2-에틸 (S)-4-메틸-피페라진-1,2-디카복실레이트 2.04g(6.66mmol) 및 10% Pd/C 200mg의 현탁액을 50℃ 및 수소 압력 3447hPa에서 6시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 진공하에 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 임의로 정제하지 않고 추가 반응시켰다.
수율: 1.06g (이론치의 92%)
ESI-MS: (M+H)+ = 173
A9e) 에틸 ( S )-1-(1- 3급- 부톡시카보닐 -피페리딘-4-일)-4- 메틸 -피페라진-2- 카복실레이트
EtOH 20㎖ 중의 에틸 (S)-4-메틸-피페라진-2-카복실레이트 0.90g(5.23mmol) 및3급-부틸 4-옥소-피페리딘-1-카복실레이트 1.20g(6.02mmol)의 혼합물을 포름산 50㎕ 및 분자 체 A3 3g과 합하고, 반응 혼합물을 실온에서 66시간 동안 두었다. 분자 체를 여과하여 제거하고, 혼합물을 10% Pd/C 100mg과 합하고 50℃ 및 수소 압력 3447hPa에서 4시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 흡인 여과시켜 제거하고, 여액을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하였다(실리카 겔, 구배 DCM/EtOH 98:2 내지 75:25).
수율: 0.35g (이론치의 19%)
ESI-MS: (M+H)+ = 356
Rf = 0.5 (Polygram-Alox, DCM/MeOH 50:1)
A9f) 에틸 ( S )-4- 메틸 -1-피페리딘-4-일-피페라진-2- 카복실레이트
에탄올성 HCl(1.25M) 6㎖ 중의 에틸 (S)-1-(1-3급-부톡시카보닐-피페리딘-4-일)-4-메틸-피페라진-2-카복실레이트 0.34g(0.96mmol)의 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후에, 침전을 흡인 여과시키고 건조시켰다. 생성물을 트리스-하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
수율: 0.33g (이론치의 95%)
ESI-MS: (M+H)+ = 256
아민 10
에틸 (S)-1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-2-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00281
A10a) 1- 3급- 부틸-3-에틸 ( S )-피페라진-1,3- 디카복실레이트
EtOH 100㎖ 중의 1-벤질-4-3급-부틸-2-에틸 (S)-피페라진-1,2,4-트리카복실레이트(실시예 A9a) 4.00g(10.2mmol) 및 200mg 10% Pd/C의 현탁액을 2시간 동안 50℃ 및 수소 압력 3447hPa에서 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 임의로 정제하지 않고 추가 반응시켰다.
수율: 2.61g (이론치의 98%)
ESI-MS: (M+H)+ = 259
A10b) 1- 3급- 부틸-3-에틸 ( S )-4-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-피페라진-1,3- 디카 복실레이트
THF 100㎖ 중의 1-3급-부틸-3-에틸 (S)-피페라진-1,3-디카복실레이트 2.65g(10.05mmol) 및 1-메틸-피페리딘-4-온 1.36㎖(11.06mmol)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, 3.00g(14.16mmol) 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 뱃치형으로 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 완결시키기 위해, 추가의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 1.00g(4.72mmol) 및 AcOH 0.3㎖를 첨가하고, 혼합물을 추가의 48시간 동안 실온에서 교반하였다. K2CO3 포화용액 40㎖를 가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하고, EtOAc로 완전히 추출시키고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후에, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하였다(Alox, DCM/EtOH 100:1).
수율: 1.93g (이론치의 53%)
ESI-MS: (M+H)+ = 356
A10c) 에틸 ( S )-1-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-피페라진-2- 카복실레이트
1-3급-부틸-3-에틸 (S)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1,3-디-카복실레이트 1.88g(5.18mmol), EtOH 3㎖ 및 에탄올성 HCl(1.25M) 15㎖의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 완결시키기 위해, 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후에, 침전을 흡인 여과시키고 건조시켰다. 생성물을 비스-하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
수율: 1.35g (이론치의 79%)
ESI-MS: (M+H)+ = 256
아민 11
에틸 (S)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-2-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00282
A11a) 1-벤질-2-에틸 ( S )-4-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-피페라진-1,2- 디카복실레이트
THF 100㎖ 중의 1-벤질-2-에틸 (S)-피페라진-1,2-디카복실레이트(실시예 A9b, 트리플루오로아세테이트 염으로서 사용됨) 4.20g(10.13mmol) 및 1-메틸-피페리딘-4-온 1.37㎖를 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 3.00g(14.16mmol)을 뱃치형으로 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. K2CO3 포화용액40㎖와 합하고, 추가의 15분 동안 교반하고, EtOAc로 완전히 추출시키고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후에, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하였다(Alox, DCM/EtOH 100:1).
수율: 2.17g (이론치의 55%)
ESI-MS: (M+H)+ = 390
Rf = 0.43 (Polygram-Alox, DCM/MeOH 50:1)
A11b) 에틸 ( S )-4-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-피페라진-2- 카복실레이트
EtOH 50㎖ 중의 1-벤질-2-에틸 (S)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1,2-디카복실레이트 2.15g(5.52mmol) 및 10% Pd/C 100mg의 현탁액을 2시간 동안 50℃ 및 수소 압력 3447hPa에서 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 증발시켜 건조시켰다. 생성물을 정제하지 않고 추가로 반응시켰다.
수율: 1.35g (이론치의 96%)
ESI-MS: (M+H)+ = 256
아민 12
에틸 (3-피페라진-1-일-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-아세테이트
Figure 112008018456512-PCT00283
A12a) 3급- 부틸 3-(4- 벤질옥시카보닐 -피페라진-1-일)-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥탄 -8- 카복실레이트
THF 60㎖ 중의 3급-부틸 3-옥소-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 5.00g(22.2mmol) 및 벤질 피페라진-1-카복실레이트의 혼합물의 pH를 AcOH를 사용하여 5로 조정하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 얼음으로 냉각시키면서 혼합물을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 5.64g(26.6mmol)과 뱃치형으로 합 하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 15% K2CO3 용액 150㎖와 합하고, 유기상을 분리시키고, 수성상을 EtOAc로 완전히 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후에, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하였다(실리카 겔, EtOAc).
2개의 이성체 생성물을 분리할 수 있었다.
이성체 A:
수율: 2.10g (이론치의 22%)
ESI-MS: (M+H)+ = 430
Rf = 0.55 (실리카 겔, EtOAc)
체류 시간 (HPLC): 3.2분 (방법 B)
이성체 B:
수율: 2.20g (이론치의 23%)
ESI-MS: (M+H)+ = 430
Rf = 0.68 (실리카 겔, EtOAc)
A12b) 벤질 4-(8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)-피페라진-1- 카복실레이트
DCM 60㎖ 중의 3급-부틸 3-(4-벤질옥시카보닐-피페라진-1-일)-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(이성체 A) 2.10g(4.89mmol)의 혼합물에 TFA 6.01㎖(78.0mmol)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 진공하에 증발시키고, 잔류물을 15% K2CO3 용액에서 취하고, DCM으로 완전히 추출시키고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후에, 생성물을 임의로 정제하지 않고 추가 반응시켰다.
수율: 1.50g (이론치의 93%)
ESI-MS: (M+H)+ = 330
Rf = 0.16 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
A12c) 벤질 4-(8- 에톡시카보닐메틸 -8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)-피페라진-1- 카복실레이트
DMF 10㎖ 중의 벤질 4-(8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-피페라진-1-카복실레이트(A12b) 1.50g(4.55mmol)에 K2CO3 1.29g(9.30mmol)를 첨가하고, 에틸 브로모아세테이트 0.56㎖(5.00mmol)를 천천히 적가하고, 반응 혼합물을 추가의 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 불용성 성분들을 여과하여 제거하고, EtOAc와 합하고, 유기상을 NaHCO3 포화용액으로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후에, 잔류물을 임의로 추가로 정제하지 않고 추가로 반응시켰다.
수율: 1.75g (이론치의 92%)
ESI-MS: (M+H)+ = 416
Rf = 0.72 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
A12d) 에틸 (3-피페라진-1-일-8- 아자 -바이사이클로 [3.2.1]옥트 -8-일)-아세테이트
EtOH 30㎖ 중의 벤질 4-(8-에톡시카보닐메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]-옥트-3-일)-피페라진-1-카복실레이트(A12c) 1.70g(4.09mmol) 및 10% Pd/C 200mg의 현탁액을 3시간 동안 실온 및 수소 압력 3000hPa에서 진탕시켰다. 촉매를 흡인 여과시켜 제거하고, 여액을 증발시켜 건조시켰다. 생성물을 정제하지 않고 추가로 반응시켰다.
수율: 1.10g (이론치의 96%)
ESI-MS: (M+H)+ = 282
Rf = 0.21 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 80:20:2)
아민 13
에틸 ([1,4']바이피페리디닐-4-일옥시)-아세테이트
Figure 112008018456512-PCT00284
A13a) 벤질 4- 3급- 부톡시카보닐메톡시 -[1,4']바이피 페리디닐 -1'- 카복실레이트
THF 30㎖ 중의 벤질 4-옥소-피페리딘-1-카복실레이트 2.58g(11.06mmol) 및 3 급-부틸 (피페리딘-4-일옥시)-아세테이트 2.80g(12.36mmol)의 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 2.90g(13.27mmol)를 뱃치형으로 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 1M NaOH 50㎖와 합하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, EtOAc와 합하고, 유기상을 분리시키고, Na2SO4로 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후에, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하였다(Alox, DCM/MeOH 100:1).
수율: 3.10g (이론치의 65%)
ESI-MS: (M+H)+ = 433
A13b) 3급- 부틸 ([1,4'] 바이피페리디닐 -4- 일옥시 )-아세테이트
MeOH 60㎖ 중의 벤질 4-3급-부톡시카보닐메톡시-[1,4']바이피페리디닐-1'-카복실레이트 3.08g(7.12mmol) 및 10% Pd/C 300mg의 현탁액을 2시간 동안 50℃ 및 수소 압력 3447hPa에서 수소화시켰다. 촉매를 흡인 여과시켜 제거하고, 여액을 증발시켜 건조시켰다. 생성물을 정제하지 않고 추가로 반응시켰다.
수율: 2.15g (이론치의 99%)
ESI-MS: (M+H)+ = 299
A13c) 에틸 ([1,4']바이피 페리디닐 -4- 일옥시 )-아세테이트
EtOH 20㎖ 중의3급 -부틸 ([1,4']바이피페리디닐-4-일옥시)-아세테이트 2.02g(6.63mmol)에 에탄올성 HCl(1.25M) 20㎖를 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 0℃로 냉각시킨 후에, 생성된 침전을 흡인 여과시키고, 고진공하 에 건조시켰다. 비스-하이드로클로라이드 염으로서 수득된 생성물을 정제하지 않고 추가로 반응시켰다.
수율: 1.74g (이론치의 76%)
ESI-MS: (M+H)+ = 271
아민 14
에틸 [1,4']바이피페리디닐-4-일-아세테이트
Figure 112008018456512-PCT00285
A14a) 에틸 (1'-벤질-[1,4']바이피 페리디닐 -4-일)-아세테이트
THF 100㎖ 중의 에틸 피페리딘-4-일-아세테이트 11.8g(56.8mmol)에 DCM 50㎖ 및1-벤질-피페리딘-4-온 11.7㎖(62.5mmol)를 혼합하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 13.7g(62.5mmol)과 뱃치형으로 합하고, 추가의 36시간 동안 실온에서 교반하였다. 10% NaOH 100㎖를 당해 반응 혼합물에 첨가하고, MTBE 100㎖로 2회 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후에, 잔류물을 HPLC로 정제하였다.
수율: 3.27g (이론치의 17%)
ESI-MS: (M+H)+ = 345
Rf = 0.55 (실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
A14b) 에틸 [1,4'] 바이피페리디닐 -4-일-아세테이트
EtOH 50㎖ 중의 에틸 (1'-벤질-[1,4']바이피페리디닐-4-일)-아세테이트 3.24g(9.41mmol) 및 10% Pd/C 300mg의 현탁액을, 수소의 이론량을 취할 때까지, 실온 및 수소 압력 3000hPa에서 수소화시켰다. 촉매를 흡인 여과시켜 제거하고, 여액을 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 EtOH 50㎖ 및 에탄올성 HCl(1.25M)과 합하였다. 혼합물을 진공하에 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 DIPE/이소프로판올(2:1) 100㎖와 교반하고, 침전을 여과하여 제거하고, 순환식 공기 건조기(circulating air dryer)에서 35℃에서 건조시켰다. 생성물을 비스-하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
수율: 2.90g (이론치의 94%)
ESI-MS: (M+H)+ = 255
Rf = 0.05 (실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 70:30:3)
아민 15
에틸 3-[1,4']바이피페리디닐-4-일-프로피오네이트
Figure 112008018456512-PCT00286
A15a) 3급- 부틸 4-(2- 메톡시카보닐 -에틸)-[1,4'] 바이피페리디닐 -1'- 카복실레 이트
질소 대기하에 THF 50㎖ 중의 메틸 3-피페리딘-4-일-프로피오네이트 4.00g(19.3mmol) 및 3급-부틸 4-옥소-피페리딘-1-카복실레이트 3.85g(19.3mmol)의 혼합물의 pH를 AcOH를 사용하여 5로 조정하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, 혼합물을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 5.15g(24.3mmol)과 뱃치형으로 합하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 10분 이내에, 30% K2CO3 용액 90㎖를 가하고, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후에, 잔류물을 임의로 추가로 정제하지 않고 추가로 반응시켰다.
수율: 5.40g (이론치의 79%)
ESI-MS: (M+H)+ = 355
Rf = 0.63 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 80:20:2)
A15b) 에틸 3-[1,4'] 바이피페리디닐 -4-일- 프로피오네이트
에탄올성 HCl(1.25M) 150㎖ 중의 3급-부틸 4-(2-메톡시카보닐-에틸)-[1,4']바이피페리디닐-1'-카복실레이트 5.40g(15.2mmol)을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에 대부분 제거하고, 생성된 침전을 여과하여 제거하고, 건조시켰다. 비스-하이드로클로라이드 염으로서 수득된 생성물을 정제하지 않고 추가로 반응시켰다.
수율: 2.30g (이론치의 79%)
ESI-MS: (M+H)+ = 269
체류 시간 (HPLC): 1.2분 (방법 B)
아민 16
에틸 4-(4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-부티레이트
A16a) 에틸 4-[4-(4-벤질-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]- 부티레이트
질소 대기하에 THF 70㎖ 중의 1-벤질-4-피페리딘-4-일-피페라진 3.11g(12.0mmol) 및 4-옥소-부티르산 7.50㎖(12.0mmol, 물 중의 15%)의 혼합물의 pH를 AcOH를 사용하여 5로 조정하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 5.35g(24.0mmol)을 뱃치형으로 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 15분 이내에 30% K2CO3 용액 80㎖를 적가하고, 수성상을 EtOAc로 2회 세척하고, 절반이 될때까지 진공하에 증발시켰다. 1M KHSO4 용액을 첨가하고, 생성된 침전을 흡인 여과시켜 제거하고, 여액을 EtOAc로 세척하고, 수성상을 진공하에 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 에탄올성 HCl(1.25M) 150㎖에서 취하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 소량의 15% K2CO3 용액에서 취하고, EtOAc로 완전히 추출시키고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후에, 잔류물을 임의로 추가로 정제하지 않고 추가로 반응시켰다.
수율: 2.90g (이론치의 65%)
ESI-MS: (M+H)+ = 374
A16b) 에틸 4-(4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)- 부티레이트
MeOH 60㎖ 중의 에틸 4-[4-(4-벤질-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-부티레이트 2.90g(7.76mmol) 및 10% Pd/C 300mg의 현탁액을 24시간 동안 실온 및 수소 압력 3447hPa에서 수소화시켰다. 촉매를 흡인 여과시켜 제거하고, 여액을 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 DIPE 및 소량의 이소프로판올에서 취하고, 1,4-디옥산 중에서 4M HCl과 합하였다. 침전을 흡인 여과시키고, 건조시켰다. 생성물을 비스-하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
수율: 2.50g (이론치의 90%)
ESI-MS: (M+H)+ = 284
체류 시간 (HPLC): 0.7분 (방법 B)
아민 17
벤질 4-피페라진-1-일-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00288
A17a) 3급- 부틸 4-(1- 벤질옥시카보닐 -피페리딘-4-일)-피페라진-1- 카복실레이 트
DCM 50㎖ 중의 벤질 클로로포르메이트 7.18㎖(48.0mmol)의 용액을, 얼음 냉각하에 DCM 200㎖ 중의3급 -부틸 4-피페리딘-4-일-피페라진-1-카복실레이트 12.3g(45.7mmol) 및N-에틸디이소프로필아민 8.2㎖(50mmol)에 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이를 15% K2CO3 용액 200㎖로 세척하고, 유기상을 분리시키고, Na2SO4로 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후에, 잔류물을 임의로 추가로 정제하지 않고 추가로 반응시켰다.
수율: 16.0g (이론치의 87%)
A17b) 벤질 4-피페라진-1-일-피페리딘-1- 카복실레이트
TFA 25㎖를 실온에서 DCM 200㎖ 중의 3급-부틸 4-(1-벤질옥시카보닐-피페리딘-4-일)-피페라진-1-카복실레이트 16.0g(39.7mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 물 200㎖ 및 EtOAc 200㎖에서 취하고, 수성상을 분리시키고, 15% K2CO3 용액 50㎖와 합하고, EtOAc 200㎖로 2회 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후에, 잔류물을 임의로 추가로 정제하지 않고 반응시켰다.
수율: 4.00g (이론치의 33%)
ESI-MS: (M+H)+ = 304
최종 화합물의 제조방법은 다음과 같다.
실시예 1
에틸 1'-{(R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐옥시]-프로피오닐}-1,4'-바이피페리디닐-4-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00289
1a) ( Z , E )-2- 아세틸아미노 -3-(4-아미노-3- 클로로 -5- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아크릴산
아세트산 무수물 202㎖ 중의 4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 50.0g(224mmol) 및 NaOAc 27.5g(335mmol)의 현탁액에 N-아세틸글리신 39.7g(335mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 115℃로 1시간 동안 가열하였다. 80℃로 냉각시킨 후에, 혼합물의 온도를 80℃로 유지시키면서 물 100㎖를 적가하였다. 당해 현탁액을 추가의 40분 동안 95℃로 가열하고, 톨루엔 250㎖와 물 500㎖의 혼합물에 첨가하였다. 당해 현탁액을 실온에서 교반하고, 침전을 흡인 여과시키고, 60℃에서 순환식 공기 건조기에서 건조시켰다.
수율: 48.8g (이론치의 68%)
ESI-MS: (M+H)+ = 321/323 (Cl)
Rf = 0.37 (실리카 겔, DCM/MeOH/AcOH 90:10:1)
1b) 3-(4-아미노-3- 클로로 -5- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2-옥소-프로피온산
1,4-디옥산 900㎖ 및 4M HCl 1050㎖ 중의 (Z,E)-2-아세틸아미노-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 97.0g(300mmol)의 현탁액을 8시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 진공하에 약 600㎖로 증발시키고, 실온으로 냉각시키고, 침강된 물질을 여과하여 제거하고, 물 100㎖로 2회 세척하고, 50℃에서 건조시켰다. 잔류물을 톨루엔 850㎖에서 취하고, 환류시키고, 빙욕에서 냉각시켰다. 생성된 침전을 여과하고, PE로 세척하고, 50℃에서 순환식 공기 건조기에서 건조시켰다.
수율: 63.0g (이론치의 74%)
ESI-MS: (M-H)- = 280/282 (Cl)
Rf = 0.21 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 80:20:2)
1c) ( R )-3-(4-아미노-3- 클로로 -5- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2- 하이드록시 -프로피온산
약 -30℃로 냉각된 THF 300㎖ 중의 3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-옥소-프로피온산 63.0g(224mmol) 및 트리에틸아민 31.2㎖(224mmol)의 용액에 THF 150㎖ 중의 (1R)-B-클로로디이소피노캄페일보란 100.0g(312mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 해당 온도에서 1.5시간 동안 두고, 추가의 1시간 동안 실온으로 가열하였다. 당해 반응 혼합물에 4M NaOH 80㎖를 첨가하고, 이를 5분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, MTBE 300㎖와 합하고, 또 다른 20분 동안 해당 온도에서 교반하고, 상들을 분리시켰다. 유기상을 물로 완전히 추출하고, 합한 수성상을 4M HCl로 산성화시키고, MTBE로 완전히 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시켰다.
THF/MTBE/NaOH 상을 4M HCl로 산성화시키고, 상들을 분리시키고, 유기상을 진공하에 증발시켰다. 2개의 잔류물을 합하고, 정제하지 않고 추가로 반응시켰다.
Rf = 0.20 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 80:20:2)
1d) 메틸 ( R )-3-(4-아미노-3- 클로로 -5- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2- 하이드록시-프로피오네이트
실시예 1c의 조 생성물(62g)을 MeOH 300㎖에 용해시키고, 당해 용액에 SOCl2 3.65㎖(50mmol)를 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 추가의 3시간 동안 실온에서 교반하고, 진공하에 증발시키고, 잔류물을 DCM에서 취하고, 실리카 겔을 통과시켜 여과하였다. 당해 용액을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하였다(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 80:20:2). 생성물 함유 분획을 합하고, 진공하에 증발시키고, 잔류물을 PE와 합하고, 흡인 여과시키고, 건조시켰다.
수율: 43.1g(2개 단계에 걸쳐 이론치의 65%)
ESI-MS: (M+H)+ = 298/300 (Cl)
Rf = 0.86 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 80:20:2)
1e) ( R )-2-(4-아미노-3- 클로로 -5- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1- 메톡시카보닐 -에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
질소 대기하에 THF 40㎖ 중의 4-니트로페닐-클로로포르메이트 13.5g(65.0mmol)의 용액을 60℃(뱃치 온도)에서 10분 이내에 피리딘 100㎖ 중에 정량하고, 혼합물을 10분 동안 교반하고, 피리딘 50㎖ 중의 메틸 (R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-하이드록시-프로피오네이트 18.0g(60.5mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 해당 온도에서 1.5시간 동안 두었다. 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온 15.9g(65.0mmol)을 뱃치형으로 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 100℃로 승온시키고, 혼합물을 해당 온도에서 6시간 동안 두고, 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 200㎖에서 취하고, 유기상을 1M KHSO4 용액 100㎖로 2회 세척하고, 15% K2CO3 용액 50㎖로 10회 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후에, 잔류물을 정제하지 않고 추가로 반응시켰다.
수율: 33.1g (이론치의 96%)
ESI-MS: (M+H)+ = 569/571 (Cl)
Rf = 0.72 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
1f) ( R )-2-(4-아미노-3- 클로로 -5- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1- 카복시 -에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
THF 200㎖ 중의 (R)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1-메톡시-카보닐-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 33.0g(58.0mmol)의 용액에 물 100㎖ 중의 LiOH 2.11g(88.0mmol)의 용액을 첨가하고, 당해 반응 용액을 3.5시간 동안 실온에서 교반하였다. THF를 진공하에 제거하고, 수성 잔류물을 MTBE로 2회 세척하고, 2M HCl로 산성화시키고, DCM으로 완전히 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후에, 잔류물을 65℃에서 이소프로판올 80㎖에 용해시키고, 밤새 실온으로 천천히 냉각시켰다. 당해 현탁액을 빙욕에서 냉각시키고, 흡인 여과시키고, 소량의 이소프로판올 및 DIPE로 세척하고, 건조시켰다.
수율: 26.2g (이론치의 81%)
ESI-MS: (M+H)+ = 555/557 (Cl)
Rf = 0.18 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
체류 시간 (HPLC): 4.0분 (방법 B)
1g) ( R )-1-(4-아미노-3- 클로로 -5- 트리플루오로메틸 -벤질)-2-옥소-2-(4-옥소-피페리딘-1-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
DMF 50㎖ 중의 (R)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 10.0g(18.0mmol)의 용액에 TBTU 7.40g(23.0mmol) 및 트리에틸아민 5.84 ㎖(40.0mmol)를 첨가하고, 10분 동안 실온에서 교반하였다. (염산염의 수화물로서 사용되는) 피페리딘-4-온 2.77g(18.0mmol)을 당해 반응 혼합물에 가하고, 이를 밤새 실온에서 교반하였다. 당해 반응 용액을 7% K2CO3 용액 1L에 붓고, 침강된 물질을 여과하여 제거하고, 물로 세척하고, 60℃에서 6시간 동안 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc)로 추가로 정제하였다.
수율: 7.5g (이론치의 65%)
ESI-MS: (M+H)+ = 636/638 (Cl)
Rf = 0.25 (실리카 겔, EtOAc)
1h) 에틸 1'-{( R )-3-(4-아미노-3- 클로로 -5- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐옥시]-프로피오닐}-1,4'-바이피페리디닐-4-카복실레이트
THF/MeOH(2:1) 2㎖ 중의 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-옥소-2-(4-옥소-피페리딘-1-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 127mg(0.2mmol)의 용액에 에틸 피페리딘-4-카복실레이트 62.9mg(0.4mmol) 및 AcOH 11㎕(0.2mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 0℃로 냉각시키고, 2시간 후에 NaBH3CN 10.6mg(0.16mmol)과 합하고, 0℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 DMF 2㎖에서 취하고, 조 생성물을 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 동결건조시켰다.
수율: 68mg (이론치의 44%)
ESI-MS: (M+H)+ = 777/779 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 7.0분 (방법 C)
실시예 1.1
1'-{(R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐옥시]-프로피오닐}-1,4'-바이피페리디닐-4-카복실산
Figure 112008018456512-PCT00290
THF 1㎖ 중의 에틸 1'-{(R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐옥시]-프로피오닐}-1,4'-바이피페리디닐-4-카복실레이트 140mg(0.18mmol)의 용액에 물 1㎖ 중의 LiOH 7.2mg(0.3mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 1㎖ HCl(1M)를 첨가하고, 조 생성물을 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 동결건조시켰다.
수율: 53mg (이론치의 39%)
ESI-MS: (M+H)+ = 749/751 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 3.4분 (방법 B)
실시예 2
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(에톡시카보닐메틸-아미노)-1,4'-바이피페리디닐-1'-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00291
2a) ( R )-1-(4-아미노-3- 클로로 -5- 트리플루오로메틸 -벤질)-2-[4-( 3급- 부톡시카보닐-에톡시카보닐-메틸아미노)-1,4'-바이피페리디닐-1'-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
DMF 2㎖ 중의 (R)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 200mg(0.36mmol)의 용액에 TBTU 128mg(0.40mmol) 및 트리에틸아민 56㎕(0.40mmol)를 첨가하고, 10분 동안 실온에서 교반하였다. 에틸 ([1,4']바이피페리디닐-4-일-3급-부톡시카보닐-아미노)-아세테이트(아민 A6) 148mg(0.40mmol)을 당해 반응 혼합물에 가하고, 이를 밤새 실온에서 교반하였다. 당해 반응 용액을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc에서 취하고, 생성된 침전을 흡인 여과시키고, 건조시켰다. 생성물을 정제하지 않고 추가로 반응시켰다.
수율: 330mg (이론치의 100%)
2b) ( R )-1-(4-아미노-3- 클로로 -5- 트리플루오로메틸 -벤질)-2-[4-( 에톡시카보닐메틸-아미노)-1,4'-바이피페리디닐-1'-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
0℃로 냉각된 DCM 5㎖ 중의 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(3급-부톡시카보닐-에톡시카보닐-메틸아미노)-1,4'-바이피페리디닐-1'-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 330mg(0.36mmol)의 용액에 TFA 0.5㎖를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 동결건조시켰다.
수율: 263mg (이론치의 90%)
ESI-MS: (M+H)+ = 806/808 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 2.6분 (방법 A)
실시예 2.1
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(카복시메틸-아미노)-1,4'-바이피페리디닐-1'-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00292
THF 9㎖ 중의 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(에톡시-카보닐메틸아미노)-1,4'-바이피페리디닐-1'-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 212mg(0.26mmol)의 용액에 LiOH 9.4mg(0.39mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 완결시키기 위해, LiOH 6.3mg(0.26mmol)을 첨가하고, 혼합물을 다시 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 추가로 후처리하지 않고 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 동결건조시켰다. 생성물을 트리플루오로아세테이트 염의 형태로 수득하였다.
수율: 130mg (이론치의 55%)
ESI-MS: (M+H)+ = 778/780 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 2.7분 (방법 A)
실시예 3
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-(1'-에톡시카보닐메틸-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00293
THF 10㎖ 중의 (R)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 1.0g(1.80mmol)의 용액에 TBTU 632mg(1.97mmol) 및 에틸디이소프로필아민 0.34㎖(1.97mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 에틸 [4,4']바이피페리디닐-1-일-아세테이트 500mg(1.97mmol)을 당해 반응 혼합물에 가하고, 이를 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 DCM에서 취하고, 유기상을 1M KHSO4 용액 및 15% K2CO3 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후에, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 진공하에 증발시키고, 잔류물을 DIPE로 분쇄하고, 흡인 여과시키고, 건조시켰다.
수율: 150mg (이론치의 11%)
ESI-MS: (M+H)+ = 791/793 (Cl)
Rf = 0.46 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
실시예 3.1
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-(1'-카복시메틸- 4,4'-바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00294
THF 2㎖ 중의 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-(1'-에톡시-카보닐메틸-4,4'-비-피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 30mg(0.04mmol)의 용액에 물 1㎖ 중의 LiOH 1mg(0.04mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 산성화 반응이 수득될 때까지, 잔류물을 소량의 물 및 1M HCl과 합하였다. 생성된 침전을 흡인 여과시키고, 건조시켰다.
수율: 20mg (이론치의 66%)
ESI-MS: (M+H)+ = 763/765 (Cl)
Rf = 0.31 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
실시예 3.2
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-(1'-메톡시카보닐메틸-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로- 1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00295
TBTU 100mg(0.31mmol) 및 에틸디이소프로필아민 0.06㎖(0.34mmol)을 THF 15㎖ 중의 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-(1'-카복시메틸-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 200mg(0.26mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. MeOH 1㎖(24.6mmol)를 당해 반응 혼합물에 첨가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 진공하에 증발시키고, 잔류물을 DMF 2㎖에서 취하고, 조 생성물을 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 동결건조시켰다.
수율: 80mg (이론치의 39%)
ESI-MS: (M+H)+ = 777/779 (Cl)
Rf = 0.60 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
다음의 화합물들을, 각각의경우, (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-(1'-카복시메틸-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 200mg 및 각각 알코올 1㎖로부터 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112008018456512-PCT00296
실시예 3.7
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-옥소-2-(1'-페녹시카보닐메틸-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00297
DMF 1.5㎖ 중의 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-(1'-카복시메틸-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 100mg(0.13mmol)의 용액에 TBTU 50mg(0.16mmol) 및 트리에틸아민 37㎕(0.26mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 페놀 14.8mg(0.16mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 당해 반응 용액을 실린지 필터를 통해 여과시키고, 조 생성물을 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 동결건조시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 진공하에 증발시키고, DIPE로 분쇄하고, 흡인 여과시키고, 건조시켰다.
수율: 48mg (이론치의 44%)
ESI-MS: (M+H)+ = 839/841 (Cl)
Rf = 0.47 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
체류 시간 (HPLC): 3.2분 (방법 B)
다음의 화합물들을, 각각의 경우, (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-(1'-카복시메틸-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 100mg(실시예 3.8 및 3.12), 120mg(실시예 3.13) 또는 90mg(실시예 3.14 및 3.15) 및 각각의 경우에 필요한 양의 알코올 성분으로부터 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112008018456512-PCT00298
실시예 3.16
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[1'-(2,2-디메틸프로피오닐옥시-메톡시카보닐-메틸)-4,4'-바이피페리디닐-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00299
K2CO3 27mg(0.20mmol) 및 클로로메틸 2,2-디메틸-프로피오네이트 28㎕(0.20mmol)를 DMF 2㎖ 중의 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-(1'-카복시메틸-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 100mg(0.13mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 DCM 50㎖에서 취하고, 유기상을 물 20㎖로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후에, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하였다(실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 97:3:0.3). 생성물 함유 분획을 합하고, 중발시키고, 잔류물을 소량의 디에틸 에테르/DIPE로 분쇄하고, 흡인 여과시키고, 건조시켰다.
수율: 39mg (이론치의 34%)
ESI-MS: (M+H)+ = 877/879 (Cl)
Rf = 0.47 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
체류 시간 (HPLC): 3.3분 (방법 B)
실시예 3.17
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-(1'-디메틸카바모일메톡시-카보닐메틸-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00300
TBTU 48mg(0.15mmol), 트리에틸아민 21㎕(0.15mmol) 및 2-하이드록시-N,N-디메틸-아세트아미드 15mg(0.15mmol)을 DMF 1㎖ 중의 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-(1'-카복시메틸-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 100mg(0.13mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 당해 반응 용액을 실린지 필터를 통해 여과시키고, 조 생성물을 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 진공하에 증발시켰다.
수율: 23mg (이론치의 21%)
ESI-MS: (M+H)+ = 848/850 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 2.9분 (방법 B)
실시예 4
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(1-에톡시카보닐 메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00301
TBTU 0.52g(1.62mmol) 및 에틸디이소프로필아민 0.28㎖(1.61mmol)을 THF 30㎖ 중의 (R)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 0.80g(1.44mmol)의 용액에 첨가하고, 10분 동안 실온에서 교반하였다. 에틸 (4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-아세테이트 0.40g(1.57mmol)을 당해 반응 혼합물에 가하고, 이를 밤새 실온에서 교반하였다. EtOAc 40㎖를 가하고, 유기상을 15% K2CO3 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후에, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하였다(실리카 겔, 구배 DCM 내지 DCM/EtOH/NH3 70:30:3).
수율: 0.68g (이론치의 60%)
ESI-MS: (M+H)+ = 792/794 (Cl)
Rf = 0.70 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
실시예 4.1
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(1-카복시메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00302
물 20㎖ 중의 LiOH 25mg(1.02mmol)의 용액을 THF 20㎖ 중의 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(1-에톡시카보닐메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 380mg(0.48mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 유기 용매를 진공하에 제거하고, 물 20㎖ 및 1M HCl 1.1㎖를 첨가하였다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 DMF 5㎖에서 취하고, 조 생성물을 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 동결건조시켰다.
수율: 114mg (이론치의 31%)
ESI-MS: (M+H)+ = 764/766 (Cl)
Rf = 0.07 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
실시예 4.2
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(1-부톡시카보닐 메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00303
TBTU 51mg(0.16mmol) 및 트리에틸아민 29㎕(0.34mmol)를 DMF 1.5㎖ 중의 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(1-카복시메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 80mg(0.11mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 진탕시켰다. 1-부탄올 100㎕(1.09mmol)를 당해 반응 혼합물에 가하고, 밤새 실온에서 진탕시켰다. 실린지 필터로 정제한 후에 조 생성물을 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 동결건조시켰다.
수율: 46mg (이론치의 54%)
ESI-MS: (M+H)+ = 820/822 (Cl)
Rf = 0.67 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
다음의 화합물들을, 각각의 경우, (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(1-카복시메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 80mg 및 각각의 알코올 성분100㎕로부터 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112008018456512-PCT00304
다음의 화합물들을, 각각의 경우, (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(1-카복시메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 80mg 및 각각의 알코올 성분 1.5당량(실시예 4.5 및 4.6) 및 1.6당량(실시예 4.7 및 4.8)으로부터 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112008018456512-PCT00305
실시예 4.9
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-{4-[1-(2-모르폴린-4-일-에톡시카보닐메틸)-피페리딘-4-일]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00306
TBTU 50mg(0.16mmol) 및 트리에틸아민 37㎕(0.34mmol)를 THF 5㎖ 중의 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(1-카복시메틸-피페리딘-4- 일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 100mg(0.13mmol)의 용액에 첨가하고, 30분 동안 실온에서 교반하였다. 2-모르폴린-4-일-에탄올 19㎕(0.16mmol)를 당해 반응 혼합물에 가하고, 당해 현탁액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. DMF 3㎖를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가의 4시간 동안 교반하였가. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 MeOH 1.5㎖에 용해시키고, 실린지 필터를 통해 여과시키고, HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 DIPE로 분쇄하고, 흡인 여과시키고, 50℃에서 진공하에 건조시켰다.
수율: 47mg (이론치의 41%)
ESI-MS: (M+H)+ = 877/879 (Cl)
Rf = 0.31 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
체류 시간 (HPLC): 2.7분 (방법 B)
실시예 4.10
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-옥소-2-(4-{1-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시-카보닐메틸]-피페리딘-4-일}-피페라진-1-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00307
실시예 4.9와 유사한 방법으로, 용매로서 DMF 1.5㎖를 사용하여 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(1-카복시메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 80mg(0.11mmol) 및 1-(2-하이드록시-에틸)-피롤리딘-2-온18㎕(0.16mmol)로부터 제조하였다.
수율: 39mg (이론치의 43%)
ESI-MS: (M+H)+ = 875/877 (Cl)
Rf = 0.40 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
체류 시간 (HPLC): 2.9분 (방법 B)
실시예 4.11
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-{4-[1-(3-모르폴린-4-일-프로폭시카보닐-메틸)-피페리딘-4-일]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00308
실시예 4.9와 유사한 방법으로, 용매로서 DMF 1.5㎖를 사용하여 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(1-카복시메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 90mg(0.12mmol) 및 3-모르폴린-4-일-프로판-1-올 22mg(0.15mmol)으로부터 제조하였다. HPLC로 정제한 후에 생성물을 DCM에서 취하고, 유기상을 5% NaHCO3 용액으로 추출하고, Na2SO4로 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후에, 잔류물을 DIPE와 교반하고, 흡인 여과시키고, 공기중에서 건조시켰다.
수율: 48mg (이론치의 46%)
ESI-MS: (M+H)+ = 891/893 (Cl)
Rf = 0.17 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
체류 시간 (HPLC): 2.7분 (방법 B)
실시예 4.12
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-{4-[1-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시메톡시카보닐-메틸)-피페리딘-4-일]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸 4- (2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00309
K2CO3 42mg(0.30mmol) 및 클로로메틸 2,2-디메틸-프로피오네이트 43㎕(0.30mmol)를 DMF 5㎖ 중의 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(1-카복시메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 150mg(0.20mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 15% K2CO3 용액 30㎖와 합하고, 침강된 생성물을 흡인 여과시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(실리카 겔, 구배 DCM 내지 DCM/MeOH/NH3 50:47:3).
수율: 50mg (이론치의 29%)
ESI-MS: (M+H)+ = 878/880 (Cl)
Rf = 0.63 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
실시예 4.13
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-{4-[1-(1-에톡시카보 닐옥시-에톡시카보닐-메틸)-피페리딘-4-일]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00310
실시예 4.12와 유사한 방법으로, (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(1-카복시메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 및 40㎕(0.30mmol) 1-클로로에틸-에틸카보네이트 150mg(0.20mmol)로부터 제조하였다.
수율: 50mg (이론치의 29%)
ESI-MS: (M+H)+ = 880/882 (Cl)
Rf = 0.68 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
실시예 4.14
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(1-디에틸카바모일메톡시-카보닐메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00311
TBTU 50mg(0.16mmol), 트리에틸아민 25㎕(0.18mmol) 및 N,N-디에틸-2-하이드록시-아세트아미드 30mg(0.23mmol)을 DMF 1㎖ 중의 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로-메틸-벤질)-2-[4-(1-카복시메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 100mg(0.13mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 당해 반응 용액을 NaHCO3 포화용액에 붓고, 생성된 침전을 흡인 여과시키고, 건조시켰다. 조 생성물을 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 동결건조시켰다.
수율: 36mg (이론치의 31%)
ESI-MS: (M+H)+ = 877/879 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 3.2분 (방법 B)
다음의 화합물들을, 각각의 경우, (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(1-카복시메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 100mg 및 상응하는 양의 각각의 알코올 성분으로부터 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112008018456512-PCT00312
실시예 5
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(4-에톡시카보닐메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00313
TBTU 64mg(0.20mmol) 및 트리에틸아민 28㎕(0.20mmol)를 DMF 1㎖ 중의 (R)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 100mg(0.18mmol)의 용액에 첨가하고, 10분 동안 실온에서 교반하였다. 에틸 (4-피페리딘-4-일-피페라진-1-일)-아세테이트 51mg(0.20mmol)을 당해 반응 혼합물에 가 하고, 밤새 실온에서 진탕시켰다. 실린지 필터로 정제한 후에 당해 반응 용액을 추가로 후처리하지 않고 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 동결건조시켰다.
수율: 91mg (이론치의 64%)
ESI-MS: (M+H)+ = 792/794 (Cl)
Rf = 0.48 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
실시예 5.1
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(4-카복시메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00314
THF 10㎖ 중의 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(4-에톡시-카보닐메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 70mg(0.09mmol)의 용액에 물 1㎖ 중의 LiOH 3.6mg(0.15mmol) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. THF를 질소 스트림으로 제거하고, 소량의 물을 첨가한 다음, 산성 반응이 수득될 때까지 포름산을 첨가하고, 이어서 아세토니트릴을 첨가하고, 생성물을 동결건조시켰다.
수율: 52mg (이론치의 76%)
ESI-MS: (M-H)- = 762/764 (Cl)
Rf = 0.14 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
실시예 5.2
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(4-디메틸카바모일메톡시카보닐-메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00315
TBTU 90mg(0.28mmol), 트리에틸아민 39㎕(0.15mmol) 및 2-하이드록시-N,N-디메틸-아세트아미드 29mg(0.28mmol)을 DMF 5㎖ 중의 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(4-카복시메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 190mg(0.25mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 당해 반응 용액을 실린지 필터를 통해 여과시키고, 조 생성물을 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 동결건조시켰다.
수율: 106mg (이론치의 50%)
ESI-MS: (M+H)+ = 849/851 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 3.3분 (방법 B)
실시예 6
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[1'-(2-에톡시카보닐-에틸)-4,4'-바이피페리디닐-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00316
TBTU 64mg(0.20mmol) 및 트리에틸아민 28㎕(0.20mmol)를 DMF 1㎖ 중의 (R)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 100mg(0.18mmol)의 용액에 첨가하고, 10분 동안 실온에서 교반하였다. 에틸 3-[4,4']바이피페리디닐-1-일-프로피오네이트(아민 A1) 54mg(0.20mmol)을 당해 반응 혼합물에 가하고, 밤새 실온에서 진탕시켰다. 실린지 필터로 정제한 후에 당해 반응 용액을 추가로 후처리하지 않고 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하 고 동결건조시켰다.
수율: 42mg (이론치의 29%)
ESI-MS: (M+H)+ = 805/807 (Cl)
Rf = 0.58 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
실시예 6.1
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[1'-(2-카복시-에틸)-4,4'-바이피페리디닐-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00317
물 1㎖ 중의 LiOH 1.4mg(0.06mmol)의 용액을 THF 10㎖ 중의 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[1'-(2-에톡시-카보닐-에틸)-4,4'-바이피페리디닐-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 30mg(0.04mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. THF를 질소 스트림으로 제거하고, 소량의 물을 첨가한 다음, 산성 반응이 수득될 때까지 포름산을 첨가하고, 이어서 아세토니트릴을 첨가하고, 조 생성물을 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 동결건조시켰 다.
수율: 28mg (이론치의 97%)
ESI-MS: (M+H)+ = 777/779 (Cl)
Rf = 0.15 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
실시예 7
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-{4-[1-(2-에톡시카보닐-에틸)-피페리딘-4-일]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00318
TBTU 64mg(0.20mmol) 및 트리에틸아민 111㎕(0.80mmol)를 DMF 1㎖ 중의 (R)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 100mg(0.18mmol)의 용액에 첨가하고, 10분 동안 실온에서 교반하였다. 122mg(0.20mmol) 에틸 3-(4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-프로피오네이트(아민 A2, 트리스-트리플루오로아세테이트 염으로서 사용됨)을 당해 반응 혼합물에 가하고, 밤새 실온에서 진탕시켰다. 실린지 필터로 정제한 후에 당해 반응 용액을 추 가로 후처리하지 않고 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 동결건조시켰다.
수율: 45mg (이론치의 31%)
ESI-MS: (M+H)+ = 806/808 (Cl)
Rf = 0.57 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
실시예 7.1
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-{4-[1-(2-카복시-에틸)-피페리딘-4-일]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00319
실시예 6.1과 유사한 방법으로 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-{4-[1-(2-에톡시카보닐-에틸)-피페리딘-4-일]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 30mg(0.04mmol) 및 LiOH 1.4mg(0.06mmol)로부터 제조하였다.
수율: 15mg (이론치의 51%)
ESI-MS: (M-H)- = 776/778 (Cl)
Rf = 0.13 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
실시예 7.2
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-(4-{1-[2-(2-디메틸아미노-에톡시카보닐)-에틸]-피페리딘-4-일}-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00320
TBTU 48mg(0.15mmol) 및 트리에틸아민 21㎕(0.15mmol)를 DMF 1㎖ 중의 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-{4-[1-(2-카복시-에틸)-피페리딘-4-일]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 100mg(0.13mmol)의 용액에 첨가하고, 10분 동안 실온에서 교반하였다. 2-디메틸아미노-에탄올 15㎕(0.15mmol)를 당해 반응 혼합물에 가하고, 밤새 실온에서 진탕시켰다. 실린지 필터로 정제한 후에 당해 반응 용액을 추가로 후처리하지 않고 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 동결건조시켰다.
수율: 22mg (이론치의 20%)
ESI-MS: (M+H)+ = 849/851 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 2.8분 (방법 B)
다음의 화합물들을, 각각의 경우, (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-{4-[1-(2-카복시-에틸)-피페리딘-4-일]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 100mg(실시예 7.3 및 7.4) 또는 95mg(실시예 7.5) 및 상응하는 양의 각각의 알코올 성분으로부터 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112008018456512-PCT00321
실시예 8
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-{4-[4-(2-에톡시카보닐-에틸)-피페라진-1-일]-피페리딘-1-일}-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하 이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00322
TBTU 64mg(0.20mmol) 및 트리에틸아민 28㎕(0.20mmol)를 DMF 1㎖ 중의 (R)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 100mg(0.18mmol)의 용액에 첨가하고, 10분 동안 실온에서 교반하였다. 에틸 3-(4-피페리딘-4-일-피페라진-1-일)-프로피오네이트(아민 A3) 54mg(0.20mmol)을 당해 반응 혼합물에 가하고, 밤새 실온에서 진탕시켰다. 실린지 필터로 정제한 후에 당해 반응 용액을 추가로 후처리하지 않고 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 동결건조시켰다.
수율: 77mg (이론치의 53%)
ESI-MS: (M+H)+ = 806/808 (Cl)
Rf = 0.58 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
실시예 8.1
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-{4-[4-(2-카복시-에틸)-피페라진-1-일]-피페리딘-1-일}-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드 로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00323
실시예 6.1과 유사한 방법으로 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-{4-[4-(2-에톡시카보닐-에틸)-피페라진-1-일]-피페리딘-1-일}-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 60mg(0.07mmol) 및 LiOH 2.9mg(0.12mmol)로부터 제조하였다.
수율: 40mg (이론치의 70%)
ESI-MS: (M-H)- = 776/778 (Cl)
Rf = 0.14 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
실시예 9
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-((R)-2-에톡시카보닐-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00324
TBTU 64mg(0.20mmol) 및 트리에틸아민 28㎕(0.20mmol)를 DMF 1㎖ 중의 (R)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 100mg(0.18mmol)의 용액에 첨가하고, 10분 동안 실온에서 교반하였다. 에틸 (R)-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-카복실레이트 45mg(0.20mmol)을 당해 반응 혼합물에 가하고, 밤새 실온에서 진탕시켰다. 실린지 필터로 정제한 후에 당해 반응 용액을 추가로 후처리하지 않고 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 동결건조시켰다.
수율: 77mg (이론치의 56%)
ESI-MS: (M+H)+ = 763/765 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 3.4분 (방법 B)
실시예 9.1
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-((R)-2-카복시-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00325
실시예 6.1과 유사한 방법으로 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메 틸-벤질)-2-[4-((R)-2-에톡시카보닐-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 60mg(0.08mmol) 및 LiOH 2.9mg(0.12mmol)으로부터 제조하였다.
수율: 42mg (이론치의 73%)
ESI-MS: (M+H)+ = 735/737 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 3.3분 (방법 B)
실시예 9.2
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-((R)-2-디메틸카바모일메톡시카보닐-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00326
TBTU 25mg(0.08mmol) 및 트리에틸아민 11㎕(0.08mmol)를 DMF 1㎖ 중의 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-((R)-2-카복시-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 50mg(0.07mmol)의 용액에 첨가하고, 10분 동안 실온에서 교반하였다. 2-하이드록시-N,N-디메틸-아세트아미드 8.1mg(0.08mmol) 을 당해 반응 혼합물에 가하고, 밤새 실온에서 진탕시켰다. 실린지 필터로 정제한 후에 당해 반응 용액을 추가로 후처리하지 않고 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 동결건조시켰다.
수율: 38mg (이론치의 68%)
ESI-MS: (M+H)+ = 820/822 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 2.9분 (방법 A)
실시예 9.3
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-{4-[(R)-2-(2-모르폴린-4-일-에톡시카보닐)-피롤리딘-1-일]-피페리딘-1-일}-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00327
실시예 9.2과 유사한 방법으로 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-((R)-2-카복시-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 50mg(0.07mmol) 및 2-모르폴린-4-일-에탄올 10.3mg(0.08mmol) 으로부터 제조하였다.
수율: 35mg (이론치의 61%)
ESI-MS: (M+H)+ = 848/850 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 2.6분 (방법 A)
실시예 10
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-((S)-2-메톡시카보닐-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00328
실시예 9와 유사한 방법으로 (R)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 100mg(0.18mmol) 및 메틸 (S)-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-카복실레이트 42mg(0.20mmol)으로부터 제조하였다.
수율: 80mg (이론치의 59%)
ESI-MS: (M+H)+ = 749/751 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 3.3분 (방법 B)
실시예 10.1
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-((S)-2-카복시-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00329
물 1㎖ 중의 LiOH 2.9mg(0.12mmol)의 용액을 THF 3㎖ 중의 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-((S)-2-메톡시카보닐-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 60mg(0.08mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 질소 스트림 중에서 제거하고, 잔류물을 물 1㎖에서 취하고, 산성 반응이 수득될 때까지 포름산을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 완전히 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 소량의 물과 아세토니트릴에서 취하고, 동결건조시켰다.
수율: 51mg (이론치의 87%)
ESI-MS: (M+H)+ = 735/737 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 3.3분 (방법 B)
실시예 10.2
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-((S)-2-디메틸카바모일메톡시카보닐-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00330
실시예 9.2과 유사한 방법으로 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-((S)-2-카복시-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 70mg(0.10mmol) 및 2-하이드록시-N,N-디메틸-아세트아미드 11mg(0.11mmol)으로부터 제조하였다.
수율: 45mg (이론치의 58%)
ESI-MS: (M+H)+ = 820/822 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 3.0분 (방법 A)
실시예 10.3
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-{4-[(S)-2-(2-모르폴린-4-일-에톡시카보닐)-피롤리딘-1-일]-피페리딘-1-일}-2-옥소-에틸 4-(2-옥소- 1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00331
실시예 9.2과 유사한 방법으로 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-((S)-2-카복시-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 70mg(0.10mmol) 및 2-모르폴린-4-일-에탄올 13.2mg(0.11mmol)으로부터 제조하였다.
수율: 54mg (이론치의 59%)
ESI-MS: (M+H)+ = 848/850 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 2.6분 (방법 A)
실시예 11
메틸 (R)-1'-{(R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐옥시]-프로피오닐}-1,4'-바이피페리디닐-2-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00332
TBTU 64mg(0.20mmol) 및 트리에틸아민 56㎕(0.40mmol)를 DMF 1㎖ 중의 (R)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 100mg(0.18mmol)의 용액에 첨가하고, 10분 동안 실온에서 교반하였다. 메틸 (R)-[1,4']바이피페리디닐-2-카복실레이트(아세테이트 염으로서 사용됨) 57mg(0.20mmol)을 당해 반응 혼합물에 가하고, 밤새 실온에서 진탕시켰다. 실린지 필터로 정제한 후에 당해 반응 용액을 추가로 후처리하지 않고 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 동결건조시켰다.
수율: 59mg (이론치의 43%)
ESI-MS: (M+H)+ = 763/765 (Cl)
Rf = 0.50 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
실시예 11.1
(R)-1'-{(R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐옥시]-프로피오닐}-1,4'-바이피페리디닐-2-카복실산
Figure 112008018456512-PCT00333
실시예 6.1과 유사한 방법으로 메틸 (R)-1'-{(R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐옥시]-프로피오닐}-1,4'-바이피페리디닐-2-카복실레이트 40mg(0.05mmol) 및 LiOH 1.9mg(0.08mmol)으로부터 제조하였다.
수율: 10mg (이론치의 25%)
ESI-MS: (M-H)- = 747/749 (Cl)
Rf = 0.27 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
실시예 12
메틸 (S)-1'-{(R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐옥시]-프로피오닐}-1,4'-바이피페리디닐-2-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00334
실시예 11과 유사한 방법으로 (R)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 100mg(0.18mmol) 및 메틸 (S)-[1,4']바이피페리디닐-2-카복실레이트 45mg(0.20mmol)으로부터 제조하였다.
수율: 33mg (이론치의 24%)
ESI-MS: (M+H)+ = 763/765 (Cl)
Rf = 0.44 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
실시예 12.1
(S)-1'-{(R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐옥시]-프로피오닐}-1,4'-바이피페리디닐-2-카복실산
Figure 112008018456512-PCT00335
실시예 6.1과 유사한 방법으로 메틸 (S)-1'-{(R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐옥시]-프로피오닐}-1,4'-바이피페리디닐-2-카복실레이트 20mg(0.03mmol) 및 LiOH 1.2mg(0.05mmol)으로부터 제조하였다.
수율: 3mg (이론치의 15%)
ESI-MS: (M-H)- = 747/749 (Cl)
Rf = 0.29 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
실시예 13
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-(1'-에톡시옥살릴-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00336
TBTU 64mg(0.20mmol) 및 트리에틸아민 70㎕(0.50mmol)를 DMF 2㎖ 중의 (R)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 100mg(0.18mmol)의 용액에 첨가하고, 10분 동안 실온에서 교반하였다. 에틸 [4,4']바이피페리디닐-1-일-옥소-아세테이트(아민 A4) 54mg(0.20mmol)을 당해 반응 혼합물에 가하고, 밤새 실온에서 진탕시켰다. 실린지 필터로 정제한 후에 당해 반응 용액을 추가로 후처리하지 않고 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 동결건조시켰다.
수율: 88mg (이론치의 61%)
ESI-MS: (M+H)+ = 805/807 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 4.5분 (방법 B)
실시예 13.1
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-(1'-옥살릴-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00337
실시예 6.1과 유사한 방법으로 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-(1'-에톡시옥살릴-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 40mg(0.05mmol) 및 LiOH 3.6mg(0.15mmol)으로부터 제조하였다.
수율: 26mg (이론치의 67%)
ESI-MS: (M+H)+ = 777/779 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 5.0분 (방법 C)
실시예 13.2
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-(1'-디메틸카바모일-메톡시옥살릴-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하 이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00338
실시예 7.2와 유사한 방법으로 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-(1'-옥살릴-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 100mg(0.13mmol) 및 2-하이드록시-N,N-디메틸-아세트아미드 15mg(0.15mmol)으로부터 제조하였다.
수율: 70mg (이론치의 63%)
ESI-MS: (M+H)+ = 862/864 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 4.1분 (방법 B)
실시예 13.3
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[1'-(2-모르폴린-4-일-에톡시옥살릴)-4,4'-바이피페리디닐-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00339
실시예 9.2과 유사한 방법으로 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-(1'-옥살릴-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 100mg(0.13mmol) 및 2-모르폴린-4-일-에탄올 18㎕(0.15mmol)으로부터 제조하였다.
수율: 69mg (이론치의 60%)
ESI-MS: (M+H)+ = 890/892 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 3.6분 (방법 B)
실시예 14
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[1'-(3-에톡시카보닐-프로피오닐)-4,4'-바이피페리디닐-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00340
TBTU 64mg(0.20mmol) 및 트리에틸아민 28㎕(0.50mmol)를 DMF 1㎖ 중의 (R)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 100mg(0.18mmol)의 용액에 첨가하고, 10분 동안 실온에서 교반하였다. 에틸 4- [4,4']바이피페리디닐-1-일-4-옥소-부티레이트(아민 A5) 59mg(0.20mmol)을 당해 반응 혼합물에 가하고, 밤새 실온에서 진탕시켰다. 실린지 필터로 정제한 후에 당해 반응 용액을 추가로 후처리하지 않고 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 동결건조시켰다.
수율: 61mg (이론치의 41%)
ESI-MS: (M+H)+ = 833/835 (Cl)
Rf = 0.61 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
실시예 14.1
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[1'-(3-카복시-프로피오닐)-4,4'-바이피페리디닐-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00341
THF 10㎖ 중의 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[1'-(3-에톡시-카보닐-프로피오닐)-4,4'-바이피페리디닐-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 40mg(0.05mmol) 용액에, 물 1㎖ 중의 LiOH 1.9mg(0.08mmol)의 용액을 첨가하고, 반 응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 질소 스트림으로 제거하고, 잔류물을 물 1㎖에서 취하고, 산성 반응이 수득될 때까지 포름산과 합하고, 아세토니트릴 1㎖와 혼합하고 건조시켰다. 잔류물을 DMF 1㎖에서 취하고, HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 동결건조시켰다.
수율: 19mg (이론치의 39%)
ESI-MS: (M+H)+ = 805/807 (Cl)
Rf = 0.16 (실리카 겔, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
실시예 14.2
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-{1'-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시카보닐)-프로피오닐]-4,4'-바이피페리디닐-1-일}-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00342
실시예 9.2과 유사한 방법으로 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[1'-(3-카복시-프로피오닐)-4,4'-바이피페리디닐-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 100mg(0.12mmol) 및 2-모르폴린-4-일-에탄올 17㎕(0.14mmol)로부터 제조하였다.
수율: 16mg (이론치의 14%)
ESI-MS: (M+H)2+ = 459/460 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 3.7분 (방법 B)
실시예 15
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-(1'-에톡시카보닐메틸-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸 4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00343
15a) ( R )-2-(4-아미노-3- 클로로 -5- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1- 에톡시카보닐 -에틸 4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
피리딘 50㎖ 중의 DMAP 0.79g(6.42mmol)의 용액에 4-니트로페닐 클로로포르메이트 1.29g(6.42mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 피리딘 15㎖ 중의 에틸 (R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-하이드록시-프로피오네이트 2.00g(6.42mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 7-메톡시-3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온 1.77g(6.42mmol)을 뱃치형으로 첨가하였다. 당해 현탁액을 72시간 동안 실온에서 교반하고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 200㎖와 합하고, 15% K2CO3 용액200㎖로 세척하고, 유기상을 분리시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하였다(실리카 겔, 구배 DCM 내지 MeOH/NH3 95:5).
수율: 1.80g (이론치의 46%)
ESI-MS: (M+H)+ = 613/615 (Cl)
Rf = 0.50 (실리카 겔, DCM/MeOH 9:1)
15b) ( R )-2-(4-아미노-3- 클로로 -5- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1- 카복시 -에틸 4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
THF 50㎖ 중의 (R)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1-에톡시카보닐-에틸 4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 1.80g(2.94mmol)의 용액에 물 50㎖ 중의 LiOH 0.11g(4.50mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. THF를 진공하에 제거하고, 물 100㎖로 희석시키고, 1M HCl로 산성화시켰다. 침강된 물질을 흡인 여과시키고, 물 50㎖로 세척하고, 65℃ 건조기(drying cupboard)에서 진공하에 건조시켰다.
수율: 1.60g (이론치의 93%)
ESI-MS: (M+H)+ = 585/587 (Cl)
15c) ( R )-1-(4-아미노-3- 클로로 -5- 트리플루오로메틸 -벤질)-2-(1'- 에톡시카보닐메틸-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸 4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
실시예 9와 유사한 방법으로 (R)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 100mg(0.17mmol) 및 에틸 [4,4']바이피페리디닐-1-일-아세테이트 48mg(0.19mmol)으로부터 제조하였다.
수율: 58mg (이론치의 41%)
ESI-MS: (M+H)+ = 821/823 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 3.0분 (방법 B)
실시예 15.1
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-(1'-카복시메틸-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸 4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00344
THF 1㎖ 중의 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-(1'-에톡시카보닐메틸-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸 4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 20mg(0.02mmol)의 용액에 물 1㎖ 중의 LiOH 1mg(0.04mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 완결시키기 위해, 물 1㎖ 중의 LiOH 1mg의 용액을 다시 첨가하고, 혼합물을 추가로 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 질소 스트림으로 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴과 물의 혼합물에서 취하고, 생성물을 동결건조시켰다.
수율: 14mg (이론치의 72%)
ESI-MS: (M+H)+ = 793/795 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 2.6분 (방법 B)
실시예 15.2
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[1'-(2-모르폴린-4-일-에톡시카보닐-메틸)-4,4'-바이피페리디닐-1-일]-2-옥소-에틸 4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00345
DMF 5㎖ 중의 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-(1'-카복시메틸-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸 4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 230mg(0.29mmol)의 용액에 TBTU 113mg(0.35mmol), 트리에틸아민 84㎕(0.60mmol) 및 2-모르폴린-4-일-에탄올 39mg(0.30mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 당해 반응 용액을 NaHCO3 포화용액에 붓고, 침강된 생성물을 흡인 여과시키고, 40℃에서 건조시켰다. 조 생성물을 무수 이소프로판올 25㎖에 용해시키고, 0.5M HCl을 사용하여 이소프로판올에 염으로서 침강시켰다. 침전을 여과시켜 제거하고, 이소프로판올 5㎖ 및 DIPE 30㎖로 세척하고, 밤새 30℃의 진공 건조기에서 밤새 건조시켰다.
수율: 90mg (이론치의 34%)
ESI-MS: (M+H)+ = 906/908 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 3.1분 (방법 B)
실시예 16
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(4-에톡시카보닐메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸 4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00346
실시예 9와 유사한 방법으로 (R)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 100mg(0.17mmol) 및 에틸 (4-피페리딘-4-일-피페라진-1-일)-아세테이트 49mg(0.19mmol)으로부터 제조하였다.
수율: 62mg (이론치의 44%)
ESI-MS: (M+H)+ = 822/824 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 2.9분 (방법 B)
실시예 16.1
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(4-카복시메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸 4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00347
실시예 15와 유사한 방법으로 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(4-에톡시카보닐메틸-피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸 4- (7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 20mg(0.02mmol) 및 LiOH 2mg(0.08mmol)으로부터 제조하였다.
수율: 19mg (이론치의 99%)
ESI-MS: (M+H)+ = 794/796 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 2.6분 (방법 B)
실시예 17
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-메틸-벤질)-2-(1'-에톡시카보닐메틸-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00348
17a) 메틸 ( Z , E )-2- 아세틸아미노 -3-(4-아미노-3- 클로로 -5- 메틸 - 페닐 )- 아크릴레이트
질소 대기하에, 트리에틸아민 970㎖ 및 아세토니트릴 1.2L 중의 4-브로모-2-클로로-6-메틸-페닐아민 72.8g(330mmol) 및 메틸 2-아세틸아미노-아크릴레이트 58.0g(397mmol)의 혼합물에, 트리-o-톨릴-포스판 15.4g(49.1mmol) 및Pd(OAc)2 11.0g(49.0mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 당해 반응 용액을 여과하고, 진공하에 증발시키고, 잔류물을 물 350㎖ 및 EtOAc 350㎖와 함께 교반하였다. 용매를 경사여과시키고, 잔류물을 EtOAc 300㎖와 다시 교반하고, 흡인 여과시키고, 소량의 EtOAc 및 MTBE로 세척하고, 60℃에서 건조시켰다.
수율: 40.6g (이론치의 44%)
ESI-MS: (M+H)+ = 283/285 (Cl)
Rf = 0.47 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
17b) 3-(4-아미노-3- 클로로 -5- 메틸 - 페닐 )-2-옥소-프로피온산
질소 대기하에 1,4-디옥산 250㎖ 및 HCl(4M) 125㎖ 중의 메틸 (Z,E)-2-아세틸-아미노-3-(4-아미노-3-클로로-5-메틸-페닐)-아크릴레이트 28.0g(99.0mmol)의 용액을 6시간 동안 80℃에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 이소프로판올 및 DIPE로 분쇄하고, 침전을 흡인 여과시켜 제거하고, 60℃에서 건조시켰다. 생성물을 염산염으로서 수득하였으며, 이를 정제하지 않고 추가로 반응시켰다.
수율: 26.0g (이론치의 99%)
ESI-MS: (M-H)- = 226/228 (Cl)
Rf = 0.15 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
17c) 메틸 ( R )-3-(4-아미노-3- 클로로 -5- 메틸 - 페닐 )-2- 하이드록시 - 프로피오네 이트
질소 대기하에, 약 -30℃로 냉각된 THF 175㎖ 중의 3-(4-아미노-3-클로로-5-메틸-페닐)-2-옥소-프로피온산 13.0g(49.2mmol) 및 트리에틸아민 17.0㎖(122.3mmol)의 용액에, THF 75㎖ 중의 (1R)-B-클로로디이소피노캄페일보란 27.0g(84.2mmol)의 용액을 15분 이내에 적가하였다. 반응이 종결된 후에, 냉각 뱃치를 제거하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 얼음으로 냉각시키면서, 1M NaOH 150㎖를 당해 반응 혼합물에 적가하였다. EtOAc 200㎖를 가하고, 혼합물을 또 다른 15분 동안 교반하고, 수성상을 분리시키고, 유기상을 1M NaOH 50㎖로 2회 세척하고, 물 40㎖로 1회 세척하고, 4M HCl로 산성화시켰다. 유기상을 분리시키고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올성 HCl(1.25M) 250㎖와 합하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 소량의 PE 및 EtOAc에 용해시키고, 실리카 겔 위에 놓고 PE/EtOAc(2:1)로 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 합하고, 증발시켰다.
수율: 6.0g (이론치의 50%)
ESI-MS: (M+H)+ = 244/246 (Cl)
Rf = 0.74 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
17d) ( R )-2-(4-아미노-3- 클로로 -5- 메틸 - 페닐 )-1- 카복시 -에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
실시예 1e와 유사한 방법으로 메틸 (R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-메틸-페닐)- 2-하이드록시-프로피오네이트 6.0g(24.6mmol) 및 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온 6.1g(24.9mmol)으로부터 제조하였다.
메틸 에스테르 조 생성물을 THF 100㎖에 용해시키고, 물 50㎖ 중의LiOH 1.0g(40.9mmol)의 용액과 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 물로 희석시키고, 유기 용매를 진공하에 제거하였다. 수성상을 EtOAc 60㎖로 세척하고, 4M HCl 21㎖로 산성화시키고, 15분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 DCM 150㎖로 3회 추출하고, 합한 유기상을 MgSO4로 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후에, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하였다(실리카 겔, 구배 DCM 내지 DCM/MeOH/NH3 70:27:3).
수율: 0.88g (이론치의 7%)
ESI-MS: (M+H)+ = 501/503 (Cl)
Rf = 0.17 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
17e) ( R )-1-(4-아미노-3- 클로로 -5- 메틸 -벤질)-2-(1'- 에톡시카보닐메틸 -4,4'-바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
실시예 5와 유사한 방법으로 (R)-2-(4-아미노-3-클로로-5-메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 100mg(0.20mmol) 및 에틸 [4,4']바이피페리디닐-1-일-아세테이트 56mg(0.22mmol)으로부터 제조하였다.
수율: 19mg (이론치의 13%)
ESI-MS: (M+H)+ = 737/739 (Cl)
Rf = 0.72 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
실시예 17.1
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-메틸-벤질)-2-(1'-카복시메틸-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00349
THF 10㎖ 중의 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-메틸-벤질)-2-(1'-에톡시카보닐-메틸-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 80mg(0.11mmol)의 용액에 물 5㎖ 중의 LiOH 7.0mg(0.29mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. THF를 진공하에 제거하고, 수성 잔류물을 1M HCl 0.35㎖와 합하고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 동결건조시켰다.
수율: 8mg (이론치의 10%)
ESI-MS: (M+H)+ = 709/711 (Cl)
Rf = 0.21 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
실시예 18
(R)-1-(3-클로로-4-하이드록시-5-메틸-벤질)-2-(1'-에톡시카보닐메틸-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00350
18a) 2- 벤질옥시 -5- 브로모 -1- 클로로 -3- 메틸 -벤젠
DMF 130㎖ 중의 4-브로모-2-클로로-6-메틸-페놀 10.2g(46.1mmol) 및 K2CO3 30.0g(217mmol)의 현탁액에 벤질 브로마이드 7.0㎖(57.7mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 불용성 성분들을 여과하여 제거하고, 여액을 진공하에 증발시키고, 물과 합하고 EtOAc로 완전히 추출시켰다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 생성물을 정제하지 않고 추가로 반응시켰다.
수율: 14.0g (이론치의 98%)
Rf = 0.91 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
18b) 메틸 ( Z , E )-2- 아세틸아미노 -3-(4- 벤질옥시 -3- 클로로 -5- 메틸 - 페닐 )- 아크릴레이트
질소 대기하에, 트리에틸아민 260㎖ 및 아세토니트릴 400㎖ 중의 2-벤질옥시-5-브로모-1-클로로-3-메틸-벤젠 28.0g(89.9mmol) 및 메틸 2-아세틸아미노-아크릴레이트 15.0g(103mmol)의 혼합물에 트리-o-톨릴-포스판 4.4g(14.0mmol) 및 Pd(OAc)2 3.2g(14.3mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 당해 반응 용액을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 물 100㎖, EtOAc 50㎖ 및 PE 50㎖와 교반하고, 여과하여 불용성 성분들을 제거하였다. 잔류물을 DCM/MeOH(5:1)에서 취하고, 활성탄과 합하고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 정제하지 않고 추가로 반응시켰다.
수율: 12.5g (이론치의 37%)
ESI-MS: (M+H)+ = 374/376 (Cl)
Rf = 0.67 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
18c) 3-(4- 벤질옥시 -3- 클로로 -5- 메틸 - 페닐 )-2-옥소-프로피온산
1,4-디옥산 150㎖ 중의 메틸 (Z,E)-2-아세틸아미노-3-(4-벤질옥시-3-클로로-5-메틸페닐)-아크릴레이트 18.4g(49.2mmol)의 용액에 4M HCl 75㎖를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 1,4-디옥산을 진공하에 제거하고, 침강된 생성물을 여과하여 제거하고, DIPE에 다시 용해시키고, MgSO4로 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후에, 잔류물을 정제하지 않고 추가로 반응시켰다.
수율: 15.5g (이론치의 99%)
ESI-MS: (M-H)- = 317/319 (Cl)
Rf = 0.20 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
18d) 메틸 ( R )-3-(4- 벤질옥시 -3- 클로로 -5- 메틸 - 페닐 )-2- 하이드록시 - 프로피오네이트
질소 대기하에, 약 -30℃로 냉각된 THF 200㎖ 중의 3-(4-벤질옥시-3-클로로-5-메틸-페닐)-2-옥소-프로피온산 15.5g(48.6mmol) 및 트리에틸아민 9.2㎖(66.2mmol)의 용액에, THF 100㎖ 중의 (1R)-B-클로로디이소피노캄페일보란 27.6g(86.0mmol)의 용액 을 15분 이내에 적가하였다. 반응이 종결된 후에, 냉각 뱃치를 제거하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 얼음으로 냉각시키면서, 1M NaOH 240㎖를 당해 반응 혼합물에 적가하였다. EtOAc 400㎖를 가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하고, 수성상을 분리시키고, 유기상을 1M NaOH 100㎖로 2회 세척하고, 물 100㎖로 1회 세척하였다. 합한 수성상 반농축 HCl로 산성화시키고, EtOAc 150㎖로 2회 세척하고, 합한 유기상을 MgSO4로 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후에, 오일상 잔류물을 메탄올성 HCl(1.25M) 150㎖와 합하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 15% K2CO3 용 액 70㎖와 합하고, EtOAc 50㎖로 2회 세척하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 생성물을 정제하지 않고 추가로 반응시켰다.
수율: 7.0g (이론치의 43%)
ESI-MS: (M+NH4)+ = 352/354 (Cl)
Rf = 0.87 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
18e) ( R )-2-(4- 벤질옥시 -3- 클로로 -5- 메틸 - 페닐 )-1- 카복시 -에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
실시예 1e와 유사한 방법으로 메틸 (R)-3-(4-벤질옥시-3-클로로-5-메틸-페닐)-2-하이드록시-프로피오네이트 7.0g(20.9mmol) 및 3-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-2-온 5.2g(21.2mmol)으로부터 제조하였다.
메틸 에스테르 조 생성물을 THF 150㎖에 용해시키고, 물 50㎖ 중의 LiOH 0.5g(20.7mmol)의 용액과 합하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 물로 희석시키고, 유기 용매를 진공하에 제거하였다. 수성상을 EtOAc 60㎖로 2회 세척하고, 4M HCl 21㎖로 산성화시키고, 이에 따라 생성된 오일을 EtOAc로 완전히 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로 분쇄하고, 흡인 여과시켰다.
수율: 3.3g (이론치의 26%)
ESI-MS: (M+H)+ = 592/594 (Cl)
Rf = 0.35 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
18f) ( R )-1- 카복시 -2-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -5- 메틸 - 페닐 )-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
MeOH 150㎖ 중의 (R)-2-(4-벤질옥시-3-클로로-5-메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 2.75g(4.65mmol) 및 산화알루미늄상의 로듐 1.0g의 현탁액을 40℃ 및 수소 압력 50psi에서 18시간 동안 수소화시켰다. 반응을 완결시키기 위해, 산화알루미늄상의 또 다른 로듐 0.5g을 첨가하고, 혼합물을 추가의 6시간 동안 용매화시켰다. 촉매를 흡인 여과시켜 제거하고, 여액을 진공하에 증발시켰다. 약 50%의 상응하는 메틸 에스테르로 오염된 잔류물을 THF 25㎖에 용해시키고, 물 15㎖ 중의 LiOH 250mg(10.23mmol)의 용액과 합하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. THF를 진공하에 제거하고, 1M HCl 10.5㎖ 및 물을 첨가하고, 침강된 생성물을 흡인 여과시키고, 소량의 물로 세척하고, 60℃에서 건조시켰다.
수율: 2.1g (이론치의 90%)
ESI-MS: (M+H)+ = 502/504 (Cl)
Rf = 0.12 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
18g) ( R )-1-(3- 클로로 -4- 하이드록시 -5- 메틸 -벤질)-2-(1'- 에톡시카보닐메틸 -4,4'-바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
실시예 5와 유사한 방법으로 (R)-1-카복시-2-(3-클로로-4-하이드록시-5-메틸-페닐)-에틸 100mg(0.20mmol) 및 에틸 [4,4']바이피페리디닐-1-일-아세테이트 51mg(0.20mmol)으로부터 제조하였다.
수율: 14mg (이론치의 9%)
ESI-MS: (M+H)+ = 738/740 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 3.2분 (방법 B)
실시예 18.1
(R)-2-(1'-카복시메틸-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-1-(3-클로로-4-하이드록시-5-메틸-벤질)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00351
THF 1㎖ 중의 (R)-1-(3-클로로-4-하이드록시-5-메틸-벤질)-2-(1'-에톡시-카보닐메틸-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 38mg(0.05mmol)의 용액에 물 1㎖ 중의 LiOH 2.0mg(0.08mmol)의 현탁액을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 진탕하였다. 당해 반응 용액을 1M HCl로 산성화시키고, HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 동결건조시켰다.
수율: 30mg (이론치의 82%)
ESI-MS: (M+H)+ = 710/712 (Cl)
Rf = 0.20 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
실시예 19
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(1-에톡시카보닐메틸-4-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00352
DMF 2㎖ 중의 (R)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 1f) 250mg(0.45mmol), 에틸 (4-메틸-4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-아세테이트(실시예 A7f) 250mg(0.50mmol) 및 TBTU 160mg(0.50mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 0.25㎖(1.18mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하고, 생성물 함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다.
수율: 225mg (이론치의 62%)
ESI-MS: (M+H)+ = 806/808 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 3.2분 (방법 B)
실시예 19.1
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(1-카복시메틸-4-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00353
THF 10㎖ 중의 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(1-에톡시-카보닐-메틸-4-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 100mg(0.12mmol)에 물 5㎖ 중의 LiOH 10.0mg(0.42mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 1M HCl 0.42㎖(0.42mmol)를 첨가하고, 혼합물을 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 소량의 DCM/MeOH(1:1)에서 취하고, 소량의 실리카 겔을 통과시켜 여과하고 DCM/MeOH(1:1)로 용리시켰다. 여액을 진공하에 증발시키고, 고진공하에 건조시켰다.
수율: 95mg (이론치의 98%)
ESI-MS: (M+H)+ = 778/780 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 2.9분 (방법 B)
실시예 20
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(4-에톡시카보닐메틸-피페라진-1-일)-4-메틸-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00354
DMF 2㎖ 중의 (R)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 1f) 250mg(0.45mmol), 에틸 [4-(4-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-아세테이트(실시예 A8b) 140mg(0.49mmol) 및 TBTU 160mg(0.50mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 0.10㎖(0.72mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하였다(Alox, 구배 DCM/MeOH 40:1 내지 30:1). 생성물 함유 분획을 합하고, 진공하에 증발시키고, HPLC로 정제하고, 생성물 함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다.
수율: 178mg (이론치의 49%)
ESI-MS: (M+H)+ = 806/808 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 3.8분 (방법 B)
실시예 20.1
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(4-카복시메틸-피페라진-1-일)-4-메틸-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00355
실시예 19.1과 유사한 방법으로 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(4-에톡시카보닐메틸-피페라진-1-일)-4-메틸-피페리딘-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 100mg(0.12mmol) 및 LiOH 10.0mg(0.42mmol)으로부터 제조하였다.
수율: 42mg (이론치의 44%)
ESI-MS: (M+H)+ = 778/780 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 3.3분 (방법 B)
실시예 21
에틸 (S)-1-(1-{(R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐옥시]-프로피오닐}-피페리딘-4-일)-4-메틸-피페라진-2-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00356
DMF 2.4㎖ 중의 (R)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 1f) 260mg(0.46mmol), 에틸 (S)-4-메틸-1-피페리딘-4-일-피페라진-2-카복실레이트(실시예 A9f) 210mg(0.58mmol) 및 TBTU 170mg(0.53mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 0.40㎖(2.88mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 추가로 후처리하지 않고 HPLC로 정제하고, 생성물 함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다.
수율: 227mg (이론치의 61%)
ESI-MS: (M+H)+ = 792/794 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 3.4분 (방법 B)
실시예 21.1
(S)-1-(1-{(R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-[4-(2-옥 소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐옥시]-프로피오닐}-피페리딘-4-일)-4-메틸-피페라진-2-카복실산
Figure 112008018456512-PCT00357
THF 1㎖ 중의 에틸 (S)-1-(1-{(R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐옥시]-프로피오닐}-피페리딘-4-일)-4-메틸-피페라진-2-카복실레이트 80.0mg(0.10mmol)에 2M LiOH 0.5㎖(1.00mmol) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 후처리하지 않고 HPLC로 정제하고, 생성물 함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다.
수율: 50mg (이론치의 65%)
ESI-MS: (M+H)+ = 764/766 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 3.0분 (방법 B)
실시예 22
에틸 (S)-4-{(R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐옥시]-프로피오닐}-1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-2-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00358
DMF 2.0㎖ 중의 (R)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 1f) 200mg(0.36mmol), 에틸 (S)-1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-2-카복실레이트(실시예 A10c) 150mg(0.58mmol) 및 TBTU 140mg(0.44mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 0.25㎖(2.88mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 추가로 후처리하지 않고 HPLC로 정제하고, 생성물 함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다.
수율: 84mg (이론치의 29%)
ESI-MS: (M+H)+ = 792/794 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 3.5분 (방법 B)
실시예 22.1
(S)-4-{(R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐옥시]-프로피오닐}-1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-2-카복실산
Figure 112008018456512-PCT00359
THF 0.8㎖ 중의 에틸 (S)-4-{(R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐옥시]-프로피오닐}-1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-2-카복실레이트 50.0mg(0.06mmol)에 0.5M LiOH 용액 0.26㎖(0.13mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 완결시키기 위해, 또 다른 0.5M LiOH 용액 50㎕(0.1mmol)를 가하고, 실온에서 추가의 4시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 후처리하지 않고 HPLC로 정제하고, 생성물 함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다.
수율: 22mg (이론치의 46%)
ESI-MS: (M+H)+ = 764/766 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 2.9분 (방법 B)
실시예 23
에틸 (S)-1-{(R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐옥시]-프로피오닐}-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-2-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00360
DMF 7㎖ 중의 (R)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 1f) 700mg(1.26mmol), 에틸 (S)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-2-카복실레이트(실시예 A11b) 430mg(1.41mmol) 및 TBTU 450mg(1.40mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 0.30㎖(2.16mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 NaHCO3 포화용액과 교반하고, EtOAc로 완전히 추출시키고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후에, 잔류물을 HPLC로 정제하고, 생성물 함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다.
수율: 670mg (이론치의 67%)
ESI-MS: (M+H)+ = 792/794 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 3.4분 (방법 B)
실시예 23.1
(S)-1-{(R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐옥시]-프로피오 닐}-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-2-카복실산
Figure 112008018456512-PCT00361
실시예 22.1과 유사한 방법으로, 에틸 (S)-1-{(R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐옥시]-프로피오닐}-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-2-카복실레이트 80.0mg(0.10mmol) 및 0.5M LiOH 용액 0.46㎖(0.23mmol)으로부터 제조하였다.
수율: 53mg (이론치의 69%)
ESI-MS: (M+H)+ = 764/766 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 2.9분 (방법 B)
실시예 24
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(8-에톡시카보닐메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]-옥트-3-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00362
DMF 2㎖ 중의 (R)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 1f) 200mg(0.45mmol), TBTU 128mg(0.40mmol) 및 트리에틸아민 56㎕(0.40mmol)의 혼합물에 에틸 (3-피페라진-1-일-8-아자-바이사이클로-[3.2.1]옥트-8-일)-아세테이트(실시예 A12d) 113mg(0.40mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 추가로 후처리하지 않고 HPLC로 정제하고, 생성물 함유 분획을 합하고, 진공하에 증발시켰다.
수율: 156mg (이론치의 53%)
ESI-MS: (M+H)+ = 818/820 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 3.1분 (방법 B)
실시예 24.1
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(8-카복시메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00363
THF 1㎖ 중의(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(8-에톡시카보닐-메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 40.0mg(0.05mmol)에 물 1㎖ 중의 LiOH 1.92mg(0.08mmol) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 진탕하였다. 용매를 질소 스트림으로 제거하고, 잔류물을 HPLC로 정제하고, 생성물 함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다.
수율: 13mg (이론치의 34%)
ESI-MS: (M+H)+ = 790/792 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 2.7분 (방법 B)
실시예 25
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-(4-에톡시카보닐메톡시-1,4'-바이피페리디닐-1'-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00364
DMF 3㎖ 중의 (R)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 1f) 300mg(0.54mmol), 에틸 ([1,4']바이피페리디닐-4-일옥시)-아세테이트(실시예 A13c) 220mg(0.64mmol) 및 TBTU 200mg(0.62mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 0.30㎖(2.16mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 얼음과 NaHCO3 포화용액을 첨가하고, 침전을 여과시켜 제거하였다. 이를 DCM에서 취하고, 소량의 EtOH Na2SO4로 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후에, 잔류물을 HPLC로 정제하고, 생성물 함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다.
수율: 170mg (이론치의 39%)
ESI-MS: (M+H)+ = 807/809 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 3.7분 (방법 B)
실시예 25.1
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-(4-카복시메톡시-1,4'-바이피페리디닐-1'-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00365
물 2.5㎖ 중의 LiOH 8.00mg(0.33mmol) 용액을 THF 8㎖ 중의 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-(4-에톡시카보닐-메톡시-1,4'-바이피페리디닐-1'-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 100mg(0.12mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 1M HCl 0.34㎖(0.34mmol)를 첨가하고, 혼합물을 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH에서 취하고, 소량의 실리카 겔을 통해 여과하고, DCM/MeOH(7:3)로 용리시켰다. 이를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 고진공하에 건조시켰다.
수율: 61mg (이론치의 63%)
ESI-MS: (M+H)+ = 779/781 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 3.2분 (방법 B)
실시예 26
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-(4-에톡시카보닐메틸-1,4'-바이피페리디닐-1'-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00366
THF 30㎖ 및 DMF 5㎖ 중의 (R)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페 닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 1f) 650mg(1.17mmol)에 트리에틸아민 200㎕(1.43mmol) 및 TBTU 414mg(1.29mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, DCM 10㎖ 중의 에틸 [1,4']바이피페리디닐-4-일-아세테이트(A14b) 422mg(1.29mmol) 및 트리에틸아민 330㎕(2.38mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 18시간 동안 실온에서 교반하였다. NaHCO3 반포화용액 50㎖를 가하고, 혼합물을 EtOAc 50㎖로 2회 추출하고, 합한 유기상을 NaCl 포화용액 50㎖로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후에, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하였다(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5). 생성물 함유 분획을 합하고, 진공하에 증발시키고, 잔류물을 DIPE로 분쇄하고, 흡인 여과시키고, 건조시켰다.
수율: 646mg (이론치의 70%)
ESI-MS: (M+H)+ = 791/793 (Cl)
Rf = 0.33 (실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
실시예 26.1
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-(4-카복시메틸-1,4'-바이피페리디닐-1'-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00367
THF 10㎖ 중의 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-(4-에톡시카보닐-메틸-1,4'-바이피페리디닐-1'-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 100mg(0.13mmol)에 물 3㎖ 중의 LiOH 5.00mg(0.21mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 DMF 1㎖에서 취하고, HPLC로 정제하고, 생성물 함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다.
수율: 22mg (이론치의 22%)
ESI-MS: (M+H)+ = 763/765 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 3.2분 (방법 B)
실시예 27
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(2-에톡시카보닐-에틸)-1,4'-바이피페리디닐-1'-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00368
실시예 24와 유사한 방법으로 (R)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 1f) 500mg(0.90mmol) 및 에틸 3-[1,4']바이피페리디닐-4-일-프로피오네이트(실시예 A15b) 341mg(1.00mmol)으로부터 제조하였다.
수율: 340mg (이론치의 47%)
ESI-MS: (M+H)+ = 805/807 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 3.6분 (방법 B)
실시예 27.1
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(2-카복시-에틸)-1,4'-바이피페리디닐-1'-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00369
THF 3㎖ 중의 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(2-에톡시카보닐-에틸)-1,4'-바이피페리디닐-1'-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5- 테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 50mg(0.06mmol)에 물 1㎖ 중의 LiOH 2.40mg(0.10mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. THF를 질소 스트림으로 제거하고, 잔류물을 소량의 물에서 취하고, HPLC로 정제하고, 생성물 함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다.
수율: 38mg (이론치의 79%)
ESI-MS: (M+H)+ = 777/779 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 3.4분 (방법 B)
실시예 28
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-{4-[1-(3-에톡시카보닐-프로필)-피페리딘-4-일]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00370
DMF 10㎖ 중의 (R)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 1f) 500mg(0.90mmol), TBTU 321mg(1.00mmol) 및 트리에틸아민 0.14㎖(1.00mmol)의 혼합물에 에틸 4-(4-피페라진-1-일-피페리딘-1-일)-부티레이 트(실시예 A16b) 283mg(1.00mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 추가로 후처리하지 않고 HPLC로 정제하고, 생성물 함유 분획을 합하고, 진공하에 증발시키고, 잔류물을 NaHCO3 포화용액과 교반하고, 여과하고, 건조시켰다.
수율: 165mg (이론치의 22%)
ESI-MS: (M+H)+ = 820/822 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 3.1분 (방법 B)
실시예 28.1
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-{4-[1-(3-카복시-프로필)-피페리딘-4-일]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00371
실시예 27.1과 유사한 방식으로 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-{4-[1-(3-에톡시카보닐-프로필)-피페리딘-4-일]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 50mg(0.06mmol) 및 LiOH 2.40mg(0.10mmol)으로부터 제조하였다.
수율: 29mg (이론치의 60%)
ESI-MS: (M+H)+ = 792/794 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 3.0분 (방법 B)
실시예 29
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-{4-[1-(1-에톡시카보닐-에틸)-피페리딘-4-일]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00372
29a) ( R )-1-(4-아미노-3- 클로로 -5- 트리플루오로메틸 -벤질)-2-옥소-2-(4-피페리딘-4-일-피페라진-1-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
DMF 10㎖ 중의 (R)-2-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-1-카복시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 1f) 1.00g(1.80mmol), 벤질 4-피페라진-1-일-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 A17b) 546mg(1.80mmol), TBTU 643mg(2.00mmol) 및 트리에틸아민 0.35㎖(2.50mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이를 15% K2CO3 용액 150 ㎖와 합하고, 침전을 흡인 여과시켜 제거하고, 물 30㎖로 세척하고, 조 생성물을 40℃ 건조기에서 건조시켰다.
수율: 1.50g (이론치의 99%)
ESI-MS: (M+H)+ = 840/842 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 3.7분 (방법 B)
MeOH 50㎖ 중의 상기한 생성물 750mg(0.89mmol) 및라니 니켈 600mg의 현탁액을 실온 및 3447hPa에서 30시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 흡인 여과시켜 제거하고, 진공하에 증발시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 진공하에 증발시키고, 15% K2CO3 용액을 사용하여 잔류물을 알칼리화시키고, EtOAc 100㎖로 추출하고, 유기상을 분리시키고, Na2SO4로 건조시켰다. 건조제와 용매를 제거한 후에, 잔류물을 DIPE 30㎖로 분쇄시키고, 흡인 여과시키고, 건조시켰다.
수율: 280mg (이론치의 44%)
ESI-MS: (M+H)+ = 706/708 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 2.8분 (방법 B)
29b) ( R )-1-(4-아미노-3- 클로로 -5- 트리플루오로메틸 -벤질)-2-{4-[1-(1- 에톡시카보닐-에틸)-피페리딘-4-일]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
DMF 1.8㎖ 중의 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-옥소-2-(4-피페리딘-4-일-피페라진-1-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 140mg(0.20mmol), K2CO3 60.8mg(0.44mmol) 및 에틸 2-브로모프로피오네이트 29㎕(0.22mmol)의 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 진탕시켰다. 반응 혼합물을 후처리하지 않고 HPLC로 정제하고, 생성물 함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다.
수율: 111mg (이론치의 69%)
ESI-MS: (M+H)+ = 806/808 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 3.1분 (방법 B)
실시예 29.1
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-{4-[1-(1-카복시-에틸)-피페리딘-4-일]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00373
THF 1㎖ 중의 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-{4-[1-(1-에톡시카보닐-에틸)-피페리딘-4-일]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸 4-(2-옥소- 1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 50mg(0.06mmol)에 물 0.8㎖ 중의 LiOH 2.4mg(0.10mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 진탕시키고, 4시간 동안 50℃에서 진탕시켰다. 이를 후처리하지 않고 HPLC로 정제하고, 생성물 함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다.
수율: 42mg (이론치의 87%)
ESI-MS: (M+H)+ = 778/780 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 3.0분 (방법 B)
실시예 30
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-{4-[1-(1-에톡시카보닐-1-메틸-에틸)-피페리딘-4-일]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00374
DMF 1.8㎖ 중의 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-옥소-2-(4-피페리딘-4-일-피페라진-1-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 29a) 140mg(0.20mmol), K2CO3 60.8mg(0.44mmol) 및 에틸 2-브로모-2-메틸-프로피오네이트 45㎕(0.30mmol)의 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 진탕시키고, 실온에서 48시간 동안 진탕시켰다. 침전을 여과하여 제거하고, 여액을 후처리하지 않고 HPLC로 정제하고, 생성물 함유 분획을 합하고, 진공하에 증발시키고, NaHCO3 포화용액을 사용하여 잔류물을 알칼리화시키고, 침전을 흡인 여과시키고, 물 20㎖로 세척하고, 40℃에서 건조시켰다.
수율: 85mg (이론치의 52%)
ESI-MS: (M+H)+ = 820/822 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 3.0분 (방법 B)
실시예 31
에틸 1'-{(R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐옥시]-프로피오닐}-4-메틸-1,4'-바이피페리디닐-4-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00375
DCM 2㎖ 중의 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-옥소-2-(4-옥소-피페리딘-1-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 1g) 127mg(0.20mmol), 에틸 4-메틸-피페 리딘-4-카복실레이트 68.5mg(0.40mmol) 및 AcOH 11㎕(0.2mmol)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 2시간 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 57.7mg(0.26mmol)과 혼합하고, 밤새 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 후처리하지 않고 HPLC로 정제하고, 생성물 함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다.
수율: 85mg (이론치의 54%)
ESI-MS: (M+H)+ = 791/793 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 7.7분 (방법 C)
다음의 화합물들을, 각각의 경우, (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-옥소-2-(4-옥소-피페리딘-1-일)-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 1g) 127mg 및 각각의 경우에 요구되는 양의 아민 성분으로부터 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112008018456512-PCT00376
실시예 32
1'-{(R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카보닐옥시]-프로피오닐}-4-메틸-1,4'-바이피페리디닐-4-카복실산
Figure 112008018456512-PCT00377
THF 0.8㎖ 중의 에틸 1'-{(R)-3-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-[4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카 보닐옥시]-프로피오닐}-4-메틸-1,4'-바이피페리디닐-4-카복실레이트 40mg(0.05mmol)에 물 1㎖ 중의 LiOH 2.00mg(0.08mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 8시간 동안 50℃에서 교반하였다. 이를 후처리하지 않고 HPLC로 정제하고, 생성물 함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다.
수율: 18mg (이론치의 47%)
ESI-MS: (M+H)+ = 763/765 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 3.5분 (방법 B)
다음의 화합물들을, 각각의 경우, 상응하는 에틸 에스테르 40mg로부터 유사한 방법으로 제조하였으며, 가수분해는 실온에서 오직 1 시간이 요구되었다.
Figure 112008018456512-PCT00378
실시예 33
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-{4-[1-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메톡시-카보닐메틸)-피페리딘-4-일]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00379
DMF 1㎖ 중의 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(1-카복시메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 4.1) 185mg(0.24mmol), KHCO3 25mg(0.25mmol) 및 4-브로모메틸-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온 50mg(0.26mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 진탕하였다. 반응 혼합물을 실린지 필터를 통해 여과시키고, HPLC로 정제하고, 생성물 함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다.
수율: 14mg (이론치의 7%)
ESI-MS: (M+H)+ = 876/878 (Cl)
Rf = 0.54 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
실시예 33.1
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[1'-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메톡시-카보닐메틸)-4,4'-바이피페리디닐-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00380
실시예 33과 유사한 방법으로 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-(1'-카복시메틸-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 3.1) 150mg(0.20mmol) 및 4-브로모메틸-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온 50mg(0.26mmol)으로부터 제조하였다.
수율: 8mg (이론치의 5%)
ESI-MS: (M+H)+ = 875/877 (Cl)
Rf = 0.74 (실리카 겔, DCM/Cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
실시예 34
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-(4-{1-[2-(2-메톡시- 에톡시)-에톡시카보닐-메틸]-피페리딘-4-일}-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00381
DMF 1㎖ 중의 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[4-(1-카복시메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 4.1) 75mg(0.10mmol), TBTU 35mg(0.11mmol) 및 트리에틸아민 28㎕(0.20mmol)의 혼합물에 2-(2-메톡시-에톡시)-에탄올 13㎕(0.11mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 후처리하지 않고 HPLC로 정제하고, 생성물 함유 분획을 합하고, 동결건조시켰다.
수율: 22mg (이론치의 26%)
ESI-MS: (M+H)+ = 866/868 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 3.2분 (방법 B)
실시예 35
(R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-[1'-(2-모르폴린-4-일-에톡시카보닐-메틸)-4,4'-바이피페리디닐-1-일]-2-옥소-에틸 4-(7-메톡시-2-옥 소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112008018456512-PCT00382
DMF 5㎖ 중의 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-(1'-카복시메틸-4,4'-바이피페리디닐-1-일)-2-옥소-에틸 4-(7-메톡시-2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 15.1) 230mg(0.29mmol), TBTU 113mg(0.35mmol), 트리에틸아민 84㎕(0.60mmol) 및 2-모르폴린-4-일-에탄올 39.3mg(0.30mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 포화용액에 붓고, 침강된 생성물을 흡인 여과시키고, 40℃에서 건조시켰다. 이를 이소프로판올 25㎖에 용해시켰으며, 이소프로판올 0.5M HCl을 첨가하여 염산염으로서 침강시켰다. 이를 흡인 여과시키고, 이소프로판올 5㎖ 및 DIPE 30㎖로 세척하고, 30℃ 진공 건조기에서 건조시켰다.
수율: 90mg (이론치의 34%)
ESI-MS: (M+H)+ = 906/908 (Cl)
체류 시간 (HPLC): 3.1분 (방법 B)
아래의 실시예는 화학식 I의 임의의 목적하는 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 약제학적 제형의 제조방법에 관한 것이다.
실시예 I
활성 성분 1 mg 을 함유한 분말 흡입용 캡슐
조성:
분말 흡입용 캡슐 1개당 조성 및 함량
활성 성분 1.0mg
락토오스 20.0mg
경질 젤라틴 캡슐 50.0 mg
71.0mg
제조방법:
활성 성분을 흡입되는 물질에 요구되는 입자 크기로 분쇄한다. 분쇄된 활성 성분을 락토오스와 균질하게 혼합한다. 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐 속에 옮겨 담는다.
실시예 II
활성 성분 1 mg 을 함유한 Respimat
Figure 112008018456512-PCT00383
용 흡입 용액제
조성:
퍼프(puff) 1개당 조성 및 함량
활성 성분 1.0mg
벤즈알코늄 클로라이드 0.002mg
에데트산제2나트륨 0.0075mg
정제수 15.0㎕가 될 때까지 첨가
제조방법:
활성 성분 및 벤즈알코늄 클로라이드를 물에 용해시키고 Respimat
Figure 112008018456512-PCT00384
카트리지에 옮겨담는다.
실시예 III
활성 성분 1 mg 을 함유한 네뷸라이저(nebuliser)용 흡입 용액제
조성:
바이알 1개당 조성 및 함량
활성 성분 0.1g
염화나트륨 0.18g
벤즈알코늄 클로라이드 0.002g
정제수 20.0㎖가 될 때까지 첨가
제조방법:
활성 성분, 염화나트륨 및 벤즈알코늄 클로라이드를 물에 용해시킨다.
실시예 IV
활성 성분 1 mg 을 함유한 추진 가스 조작되는 계량 에어로졸
조성:
퍼프(puff) 1개당 조성 및 함량
활성 성분 1.0mg
레시틴 0.1 %
추진 가스 50.0㎕가 될 때까지 첨가
제조방법:
미분화(micronisation) 활성 성분을 레시틴과 추진 가스의 혼합물에 균질하게 현탁시킨다. 당해 현탁액을 계량 벨브가 장착된 가압 컨테이너에 옮겨 담는다.
실시예 V
활성 성분 1 mg 을 함유한 비강 스프레이
조성:
활성 성분 1.0mg
염화나트륨 0.9mg
벤즈알코늄 클로라이드 0.025mg
에데트산제2나트륨 0.05mg
정제수 0.1㎖가 될 때까지 첨가
제조방법:
활성 성분 및 부형제를 물에 용해시키고 적합한 컨테이너에 옮겨 담는다.
실시예 VI
5㎖당 활성 성분 5 mg 을 함유하는 주사 용액제
조성:
활성 성분 5mg
글루코오스 250mg
사람 혈청 알부민 10mg
글리코푸롤(glycofurol) 250mg
주사용 물 5㎖가 될 때까지 첨가
제조 방법:
글리코푸롤 및 글루코오스를 주사용 물(WfI)에 용해시키고, 사람 혈청 알부민을 가하고, 활성 성분을 가열하에 용해시키고, WfI를 사용하여 특정 용적으로 하고, 질소 기체하에 엠플에 옮겨 담는다.
실시예 VII
20㎖당 활성 성분 100 mg 을 함유한 주사 용액제
조성:
활성 성분 100mg
인산2수소칼륨(KH2PO4) 12mg
인산수소2나트륨(Na2HPO4 *2H2O) 2mg
염화나트륨 180mg
사람 혈청 알부민 50mg
폴리소르베이트 80(Polysorbate 80) 20mg
주사용 물 20㎖가 될 때까지 첨가
제조 방법:
폴리소르베이트 80, 염화나트륨, 인산2수소칼륨 및 인산수소2나트륨을 주사용 물(WfI)에 용해시키고, 사람 혈청 알부민을 가하고, 활성 성분을 가열하에 용해시키고, WfI를 사용하여 특정 용적으로 하고, 엠플에 옮겨 담는다.
실시예 VIII
활성 성분 10 mg 을 함유한 동결건조제( lyophilisate )
조성:
활성 성분 10mg
만니톨 300mg
사람 혈청 알부민 20mg
주사용 물 2㎖가 될 때까지 첨가
제조 방법:
만니톨을 주사용 물(WfI)에 용해시키고, 사람 혈청 알부민을 가하고, 활성 성분을 가열하에 용해시키고, WfI를 사용하여 특정 용적으로 하고, 바이알에 옮겨담고, 동결건조시켰다.
동결건조제용 용매:
폴리소르베이트 80(= 트윈 80(Tween 80)) 20mg
만니톨 200mg
주사용 물 10㎖가 될 때까지 첨가
제조 방법:
폴리소르베이트 80 및 만니톨을 주사용 물(WfI)에 용해시키고, 엠플에 옮겨 담는다.
실시예 IX
활성 성분 20 mg 을 함유한 정제
조성:
활성 성분 20mg
락토오스 120mg
옥수수 전분 40mg
스테아르산마그네슘 2mg
포비돈 K 25(Povidone K 25) 18mg
제조 방법:
활성 성분, 락토오스 및 옥수수 전분을 균질하게 혼합하고, 포비돈 수용액과 분쇄하고, 스테아르산마그네슘과 혼합하고, 정제 프레스에서 압착시킨다. 정제 중량은 200mg이다.
실시예 X
활성 성분 20 mg 을 함유한 캡슐
조성:
활성 성분 20mg
옥수수 전분 80mg
고분산된 실리카 5mg
스테아르산마그네슘 2.5mg
제조 방법:
활성 성분, 옥수수 전분 및 실리카를 균질하게 혼합하고, 스테아르산마그네슘과 혼합하고, 캡슐 충전 기계에서 혼합물을 3개의 경질 젤라틴 캡슐 정도의 크기로 포장한다.
실시예 XI
활성 성분 50 mg 을 함유한 좌제
조성:
활성 성분 50mg
경질 지방(아뎁스솔리두스(Adeps solidus)) 1700mg이 될 때까지 증분량으로 첨가
제조 방법:
경질 지방을 약 38℃에서 용융시키고, 분쇄된 활성 성분을 용융된 경질 지방 중에 균질하게 분산시키고, 약 35℃로 냉각시킨 후에, 냉각된 금형에 붓는다.
실시예 XII
1㎖당 활성 성분 10 mg 을 함유한 주사 용액제
조성:
활성 성분 10mg
만니톨 50mg
사람 혈청 알부민 10mg
주사용 물 1㎖가 될 때까지 첨가
제조 방법:
만니톨을 주사용 물(WfI)에 용해시키고, 사람 혈청 알부민을 가하고, 활성 성분을 가열하에 용해시키고, WfI를 사용하여 특정 용적으로 하고, 질소 기체하에 엠플에 옮겨 담는다.

Claims (17)

  1. 화학식 I의 CGRP 길항제, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물, 이의 염 또는 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112008018456512-PCT00385
    위의 화학식 I에서,
    R 1 은
    Figure 112008018456512-PCT00386
    ,
    Figure 112008018456512-PCT00387
    및
    Figure 112008018456512-PCT00388
    로부터 선택된 그룹이고, 여기서, R 1.1 은 H 또는 H3C-O이고,
    R 2 는
    Figure 112008018456512-PCT00389
    ,
    Figure 112008018456512-PCT00390
    ,
    Figure 112008018456512-PCT00391
    및
    Figure 112008018456512-PCT00392
    로부터 선택된 그룹이고,
    R 3 은 화학식 II의 그룹이고,
    화학식 II
    Figure 112008018456512-PCT00393
    X는 N 또는 C이고,
    R 3 .1 은 H, C1 -3-알킬 또는 R 3 .1.1 -O-C(O)이고,
    R 3 .1.1 은 H, C1 -6-알킬, H2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -3-알킬)-NH-C2 -4-알킬렌, (C1 -3-알킬)2N-C2 -4-알킬렌, H2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -3-알킬)-NH-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -3-알킬)2N-C(O)-C1 -3-알킬렌 또는 R 3 .1.1.1 -C2 -4-알킬렌이고,
    R 3 .1.1.1 은
    Figure 112008018456512-PCT00394
    및
    Figure 112008018456512-PCT00395
    로부터 선택된 그룹이고,
    R 3 .2 는, X가 N인 경우, 자유 전자 쌍이거나,
    R 3 .2 는, X가 C인 경우, H, C1 -3-알킬 또는 R 3 .2.1 -O-C(O)이고,
    R 3 .2.1 은 H, C1 -6-알킬, H2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -3-알킬)-NH-C2 -4-알킬렌, (C1 -3-알킬)2N-C2 -4-알킬렌, H2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -3-알킬)-NH-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -3-알 킬)2N-C(O)-C1 -3-알킬렌 또는 R 3 .2.1.1 -C2 -4-알킬렌이고,
    R 3 .2.1.1 은
    Figure 112008018456512-PCT00396
    및
    Figure 112008018456512-PCT00397
    로부터 선택된 그룹이고,
    R 4 는 화학식 III의 그룹이고,
    화학식 III
    Figure 112008018456512-PCT00398
    Y는 C이고, R 4 .1 은 H 또는 C1 -3-알킬이거나,
    Y는 N이고, R 4 .1 은 자유 전자 쌍이고,
    단, X 및 Y는 동시에 N이 아니고,
    R 4 .2 는 H, C1 -3-알킬 또는 R 4 .2.1 -O-C(O)이고,
    R 4 .2.1 은 H, C1 -6-알킬, H2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -3-알킬)-NH-C2 -4-알킬렌, (C1 -3-알킬)2N-C2 -4-알킬렌, H2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -3-알킬)-NH-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -3-알킬)2N-C(O)-C1 -3-알킬렌 또는 R 4 .2.1.1 -C2 -4-알킬렌이고,
    R 4 .2.1.1 은
    Figure 112008018456512-PCT00399
    및
    Figure 112008018456512-PCT00400
    로부터 선택된 그룹이고,
    R 4 .3 은 H, C1 -6-알킬, H2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -3-알킬)-NH-C2 -4-알킬렌, (C1 -3-알킬)2N-C2 -4-알킬렌, H2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -3-알킬)-NH-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -3-알킬)2N-C(O)-C1 -3-알킬렌 또는 R 4 .3.1 -C2 -4-알킬렌이고,
    R 4 .3.1 은
    Figure 112008018456512-PCT00401
    및
    Figure 112008018456512-PCT00402
    로부터 선택된 그룹이고,
    R 5 .1 은 H, C1 -3-알킬, R 5 .1.1 -O-C(O), R 5 .1.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-NH, R 5 .1.1 -O-C(O)-C1-3-알킬렌-N(C1 -3-알킬), R 5 .1.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-O, R 5 .1.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌, R 5.1.1 -O-C(O)-C(O), R 5 .1.1 -O-C(O)-C(O)-O, R 5 .1.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-C(O) 또는 R 5 .1.1 -O-C(O)-C1-3-알킬렌-C(O)-O이고,
    R 5 .1.1 은 H, C1 -8-알킬, 페닐, 인다닐, 피리딜-C1 -3-알킬렌, HO-C2 -4-알킬렌, C1 -6-알킬-O-C2 -4-알킬렌, H2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -6-알킬)-NH-C2 -4-알킬렌, (C1 -6-알킬)2N-C2 -4-알킬렌, H2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -6-알킬)-NH-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -6-알킬)2N-C(O)-C1-3-알킬렌, C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -3-알킬렌, C1 -6-알킬-O-C(O)-O-C1 -3-알킬렌, R 5.1.1.1 -C(O)-C1-3-알킬렌 또는 R 5 .1.1.2 -C2 -4-알킬렌이고,
    R 5 .1.1.1 은
    Figure 112008018456512-PCT00403
    및
    Figure 112008018456512-PCT00404
    로부터 선택된 그룹이고,
    R 5 .1.1.2 는
    Figure 112008018456512-PCT00405
    및
    Figure 112008018456512-PCT00406
    로부터 선택된 그룹이고,
    R 5 .2 는 H, C1 -3-알킬, R 5 .2.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-NH, R 5 .2.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-O, R 5.2.1 -O-C(O)-C1-3-알킬렌, R 5 .2.1 -O-C(O)-C(O) 또는 R 5 .2.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-C(O)이고,
    R 5 .2.1 은 H, C1 -8-알킬, 페닐, 인다닐, 피리딜-C1 -3-알킬렌, HO-C2 -4-알킬렌, C1 -6-알킬-O-C2 -4-알킬렌, C1 -6-알킬-O-C2 -4-알킬렌-O-C2 -4-알킬렌, H2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -6-알킬)-NH-C2 -4-알킬렌, (C1 -6-알킬)2N-C2 -4-알킬렌, H2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -6-알킬)-NH-C(O)-C1-3-알킬렌, (C1 -6-알킬)2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -3-알킬렌, C1-6-알킬-O-C(O)-O-C1 -3-알킬렌, R 5 .2.1.1 -C(O)-C1 -3-알킬렌 또는 R 5 .2.1.2 -C2 -4-알킬렌이고,
    R 5 .2.1.1 은
    Figure 112008018456512-PCT00407
    및
    Figure 112008018456512-PCT00408
    로부터 선택된 그룹이고,
    R 5 .2.1.2 는
    Figure 112008018456512-PCT00409
    및
    Figure 112008018456512-PCT00410
    로부터 선택된 그룹이고,
    R 5 .2.1 은 화학식
    Figure 112008018456512-PCT00411
    의 그룹이고,
    단, R 3 .1 , R 3 .2 , R 4 .2 , R 5 .1 또는 R 5 .2 중의 하나 이상의 그룹은 H 또는 C1 -3-알킬 이외의 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R 1 이
    Figure 112008018456512-PCT00412
    및
    Figure 112008018456512-PCT00413
    로부터 선택된 그룹이고, 여기서, R 1 .1 이 H 또는 H3C-O이고,
    R 2 가
    Figure 112008018456512-PCT00414
    ,
    Figure 112008018456512-PCT00415
    ,
    Figure 112008018456512-PCT00416
    및
    Figure 112008018456512-PCT00417
    로부터 선택된 그룹이고,
    R 3 이 화학식 II의 그룹이고,
    화학식 II
    Figure 112008018456512-PCT00418
    X가 N 또는 C이고,
    R 3 .1 이 H, C1 -3-알킬 또는 R 3 .1.1 -(O)C이고,
    R 3 .1.1 이 HO 또는 C1 -6-알킬-O이고,
    R 3 .2 가, X가 N인 경우, 자유 전자 쌍이거나,
    R 3 .2 가, X가 C인 경우, H 또는 C1 -3-알킬이고,
    R 4 가 화학식 III의 그룹이고,
    화학식 III
    Figure 112008018456512-PCT00419
    또는
    Figure 112008018456512-PCT00420
    Y가 C이고, R 4 .1 이 H 또는 C1 -3-알킬이거나,
    Y가 N이고, R 4 .1 이 자유 전자 쌍이고,
    단, X 및 Y가 동시에 N이 아니고,
    R 4 .2 가 H, C1 -3-알킬 또는 R 4 .2.1 -(O)C이고,
    R 4 .2.1 이 HO 또는 C1 -6-알킬-O이고,
    R 4 .3 이 H, C1 -6-알킬, H2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -3-알킬)-NH-C2 -4-알킬렌, (C1 -3-알킬)2N-C2 -4-알킬렌, H2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -3-알킬)-NH-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -3-알킬)2N-C(O)-C1 -3-알킬렌 또는 R 4 .3.1 -C2 -4-알킬렌이고,
    R 4 .3.1 이
    Figure 112008018456512-PCT00421
    및
    Figure 112008018456512-PCT00422
    로부터 선택된 그룹이고,
    R 5 .1 이 R 5 .1.1 -O-C(O), R 5 .1.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-NH, R 5 .1.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-O, R 5.1.1 -O-C(O)-C1-3-알킬렌, R 5 .1.1 -O-C(O)-C(O) 또는 R 5 .1.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-C(O)이고,
    R 5 .1.1 이 H, C1 -8-알킬, 페닐, 인다닐, 피리딜-C1 -3-알킬렌, HO-C2 -4-알킬렌, C1 -6-알킬-O-C2 -4-알킬렌, H2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -6-알킬)-NH-C2 -4-알킬렌, (C1 -6-알킬)2N-C2 -4-알킬렌, H2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -6-알킬)-NH-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -6-알킬)2N-C(O)-C1-3-알킬렌, C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -3-알킬렌, C1 -6-알킬-O-C(O)-O-C1 -3-알킬렌, R 5.1.1.1 -C(O)-C1-3-알킬렌 또는 R 5 .1.1.2 -C2 -4-알킬렌이고,
    R 5 .1.1.1 이
    Figure 112008018456512-PCT00423
    및
    Figure 112008018456512-PCT00424
    로부터 선택된 그룹이고,
    R 5 .1.1.2 가
    Figure 112008018456512-PCT00425
    및
    Figure 112008018456512-PCT00426
    로부터 선택된 그룹이고,
    R 5 .2 가 R 5 .2.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-NH, R 5 .2.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-O, R 5 .2.1 -O-C(O)-C1-3-알킬렌, R 5 .2.1 -O-C(O)-C(O) 또는 R 5 .2.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-C(O)이고,
    R 5 .2.1 이 H, C1 -8-알킬, 페닐, 인다닐, 피리딜-C1 -3-알킬렌, HO-C2 -4-알킬렌, C1 -6-알킬-O-C2 -4-알킬렌, H2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -6-알킬)-NH-C2 -4-알킬렌, (C1 -6-알킬)2N-C2 -4-알킬렌, H2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -6-알킬)-NH-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -6-알킬)2N-C(O)-C1-3-알킬렌, C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -3-알킬렌, C1 -6-알킬-O-C(O)-O-C1 -3-알킬렌, R 5.2.1.1 -C(O)-C1-3-알킬렌 또는 R 5 .2.1.2 -C2 -4-알킬렌이고,
    R 5 .2.1.1 이
    Figure 112008018456512-PCT00427
    및
    Figure 112008018456512-PCT00428
    로부터 선택된 그룹이고,
    R 5 .2.1.2 가
    Figure 112008018456512-PCT00429
    및
    Figure 112008018456512-PCT00430
    로부터 선택된 그룹인 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물, 이의 염 또는 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R 1 이
    Figure 112008018456512-PCT00431
    및
    Figure 112008018456512-PCT00432
    로부터 선택된 그룹이고, 여기서, R 1 .1 이 H 또는 H3C-O이고,
    R 2 가
    Figure 112008018456512-PCT00433
    ,
    Figure 112008018456512-PCT00434
    ,
    Figure 112008018456512-PCT00435
    및
    Figure 112008018456512-PCT00436
    로부터 선택된 그룹이고,
    R 3 및 R 4 가 함께 화학식 IV의 그룹이고,
    화학식 IV
    Figure 112008018456512-PCT00437
    R 3 .1 이 H, H3C 또는 R 3 .1.1 -O-C(O)이고,
    R 3 .1.1 이 H, C1 -6-알킬, (C1 -3-알킬)2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -3-알킬)2N-C(O)-C1 -3-알킬렌 또는 R 3 .1.1.1 -C2 -4-알킬렌이고,
    R 3 .1.1.1 이
    Figure 112008018456512-PCT00438
    및
    Figure 112008018456512-PCT00439
    로부터 선택된 그룹이고,
    R 3 .2 가 H, C1 -3-알킬 또는 R 3 .2.1 -O-C(O)이고,
    R 3 .2.1 이 H, C1 -6-알킬, (C1 -3-알킬)2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -3-알킬)2N-C(O)-C1 -3-알킬렌 또는 R 3 .2.1.1 -C2 -4-알킬렌이고,
    R 3 .2.1.1 이
    Figure 112008018456512-PCT00440
    및
    Figure 112008018456512-PCT00441
    로부터 선택된 그룹이고,
    R 4 .1 이 H 또는 C1 -3-알킬이고,
    R 4 .2 가 H, C1 -3-알킬 또는 R 4 .2.1 -O-C(O)이고,
    R 4 .2.1 이 H, C1 -6-알킬, (C1 -3-알킬)2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -3-알킬)2N-C(O)-C1 -3-알킬렌 또는 R 4 .2.1.1 -C2 -4-알킬렌이고,
    R 4 .2.1.1 이
    Figure 112008018456512-PCT00442
    및
    Figure 112008018456512-PCT00443
    로부터 선택된 그룹이고,
    R 4 .3 이 H, C1 -6-알킬, H2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -3-알킬)-NH-C2 -4-알킬렌, (C1 -3-알 킬)2N-C2 -4-알킬렌, H2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -3-알킬)-NH-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -3-알킬)2N-C(O)-C1 -3-알킬렌 또는 R 4 .3.1 -C2 -4-알킬렌이고,
    R 4 .3.1 이
    Figure 112008018456512-PCT00444
    및
    Figure 112008018456512-PCT00445
    로부터 선택된 그룹이고,
    R 5 .1 이 H, H3C, R 5 .1.1 -O-C(O), R 5 .1.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-NH, R 5 .1.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-N(C1 -3-알킬), R 5 .1.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-O, R 5 .1.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌, R 5 .1.1 -O-C(O)-C(O), R 5 .1.1 -O-C(O)-C(O)-O, R 5 .1.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-C(O) 또는 R 5 .1.1 -O-C(O)-C1-3-알킬렌-C(O)-O이고,
    R 5 .1.1 이 H, C1 -8-알킬, 페닐, 인다닐, 피리딜-CH2, HO-C2 -4-알킬렌, C1 -6-알킬-O-C2-4-알킬렌, H2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -6-알킬)-NH-C2 -4-알킬렌, (C1 -6-알킬)2N-C2 -4-알킬렌, H2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -6-알킬)-NH-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -6-알킬)2N-C(O)-C1-3-알킬렌, C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -3-알킬렌, C1 -6-알킬-O-C(O)-O-C1 -3-알킬렌, R 5.1.1.1 -C(O)-C1-3-알킬렌 또는 R 5 .1.1.2 -C2 -4-알킬렌이고,
    R 5 .1.1.1 이
    Figure 112008018456512-PCT00446
    및
    Figure 112008018456512-PCT00447
    로부터 선택된 그룹이고,
    R 5 .1.1.2 가
    Figure 112008018456512-PCT00448
    및
    Figure 112008018456512-PCT00449
    로부터 선택된 그룹이고,
    R 5 .2 가 H, H3C, R 5 .2.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-NH, R 5 .2.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-O, R 5.2.1 -O-C(O)-C1-3-알킬렌, R 5 .2.1 -O-C(O)-C(O) 또는 R 5 .2.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-C(O)이고,
    R 5 .2.1 이 H, C1 -8-알킬, 페닐, 인다닐, 피리딜-CH2, HO-C2 -4-알킬렌, C1 -6-알킬-O-C2-4-알킬렌, C1 -6-알킬-O-C2 -4-알킬렌-O-C2 -4-알킬렌, H2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -6-알킬)-NH-C2 -4-알킬렌, (C1 -6-알킬)2N-C2 -4-알킬렌, H2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -6-알킬)-NH-C(O)-C1-3-알킬렌, (C1 -6-알킬)2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -3-알킬렌, C1-6-알킬-O-C(O)-O-C1 -3-알킬렌, R 5 .2.1.1 -C(O)-C1 -3-알킬렌 또는 R 5 .2.1.2 -C2 -4-알킬렌이고,
    R 5 .2.1.1 이
    Figure 112008018456512-PCT00450
    및
    Figure 112008018456512-PCT00451
    로부터 선택된 그룹이고,
    R 5 .2.1.2 가
    Figure 112008018456512-PCT00452
    및
    Figure 112008018456512-PCT00453
    로부터 선택된 그룹이고,
    R 5 .2.1 이 화학식
    Figure 112008018456512-PCT00454
    의 그룹이고,
    단, R 3 .1 , R 3 .2 , R 4 .2 , R 5 .1 또는 R 5 .2 중의 하나 이상의 그룹이 H 또는 C1 -3-알킬 이외의 그룹인 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물, 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R 1 이
    Figure 112008018456512-PCT00455
    및
    Figure 112008018456512-PCT00456
    로부터 선택된 그룹이고, 여기서, R 1 .1 이 H 또는 H3C-O이고,
    R 2 가
    Figure 112008018456512-PCT00457
    ,
    Figure 112008018456512-PCT00458
    ,
    Figure 112008018456512-PCT00459
    및
    Figure 112008018456512-PCT00460
    로부터 선택된 그룹이고,
    R 3 및 R 4 가 함께 화학식 IV의 그룹이고,
    화학식 IV
    Figure 112008018456512-PCT00461
    R 3 .1 이 H이고,
    R 3 .2 가 H 또는 C1 -3-알킬이고,
    R 4 .1 이 H 또는 C1 -3-알킬이고,
    R 4 .2 가 H이고,
    R 4 .3 이 H, C1 -6-알킬, H2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -3-알킬)-NH-C2 -4-알킬렌, (C1 -3-알킬)2N-C2 -4-알킬렌, H2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -3-알킬)-NH-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -3-알킬)2N-C(O)-C1 -3-알킬렌 또는 R 4 .3.1 -C2 -4-알킬렌이고,
    R 4 .3.1 이
    Figure 112008018456512-PCT00462
    및
    Figure 112008018456512-PCT00463
    로부터 선택된 그룹이고,
    R 5 .1 이 R 5 .1.1 -O-C(O), R 5 .1.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-NH, R 5 .1.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-O, R 5.1.1 -O-C(O)-C1-3-알킬렌, R 5 .1.1 -O-C(O)-C(O) 또는 R 5 .1.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-C(O)이고,
    R 5 .1.1 이 H, C1 -8-알킬, 페닐, 인다닐, 피리딜-C1 -3-알킬렌, HO-C2 -4-알킬렌, C1 -6-알킬-O-C2 -4-알킬렌, H2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -6-알킬)-NH-C2 -4-알킬렌, (C1 -6-알킬)2N-C2 -4-알킬렌, H2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -6-알킬)-NH-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -6-알킬)2N-C(O)-C1-3-알킬렌, C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -3-알킬렌, C1 -6-알킬-O-C(O)-O-C1 -3-알킬렌, R 5.1.1.1 -C(O)-C1-3-알킬렌 또는 R 5 .1.1.2 -C2 -4-알킬렌이고,
    R 5 .1.1.1 이
    Figure 112008018456512-PCT00464
    및
    Figure 112008018456512-PCT00465
    로부터 선택된 그룹이고,
    R 5 .1.1.2 가
    Figure 112008018456512-PCT00466
    및
    Figure 112008018456512-PCT00467
    로부터 선택된 그룹이고,
    R 5 .2 가 R 5 .2.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-NH, R 5 .2.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-O, R 5 .2.1 -O-C(O)-C1-3-알킬렌, R 5 .2.1 -O-C(O)-C(O) 또는 R 5 .2.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-C(O)이고,
    R 5 .2.1 이 H, C1 -8-알킬, 페닐, 인다닐, 피리딜-C1 -3-알킬렌, HO-C2 -4-알킬렌, C1 -6-알킬-O-C2 -4-알킬렌, H2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -6-알킬)-NH-C2 -4-알킬렌, (C1 -6-알킬)2N-C2 -4-알킬렌, H2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -6-알킬)-NH-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -6-알킬)2N-C(O)-C1-3-알킬렌, C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -3-알킬렌, C1 -6-알킬-O-C(O)-O-C1 -3-알킬렌, R 5.2.1.1 -C(O)-C1-3-알킬렌 또는 R 5 .2.1.2 -C2 -4-알킬렌이고,
    R 5 .2.1.1 이
    Figure 112008018456512-PCT00468
    및
    Figure 112008018456512-PCT00469
    로부터 선택된 그룹이고,
    R 5 .2.1.2 가
    Figure 112008018456512-PCT00470
    및
    Figure 112008018456512-PCT00471
    로부터 선택된 그룹인 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물, 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R 1 이
    Figure 112008018456512-PCT00472
    및
    Figure 112008018456512-PCT00473
    로부터 선택된 그룹이고, 여기서, R 1 .1 이 H 또는 H3C-O이고,
    R 2 가
    Figure 112008018456512-PCT00474
    ,
    Figure 112008018456512-PCT00475
    ,
    Figure 112008018456512-PCT00476
    및
    Figure 112008018456512-PCT00477
    로부터 선택된 그룹이고,
    R 3 및 R 4 가 함께 화학식 IV의 그룹이고,
    화학식 IV
    Figure 112008018456512-PCT00478
    R 3 .1 이 H 또는 R 3 .1.1 -O-C(O)이고,
    R 3 .1.1 이 H, C1 -6-알킬, (C1 -3-알킬)2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -3-알킬)2N-C(O)-C1 -3-알킬렌 또는 R 3 .1.1.1 -C2 -4-알킬렌이고,
    R 3 .1.1.1 이 화학식
    Figure 112008018456512-PCT00479
    의 그룹이고,
    R 3 .2 가 H, H3C 또는 R 3 .2.1 -O-C(O)이고,
    R 3 .2.1 이 H, C1 -6-알킬, (C1 -3-알킬)2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -3-알킬)2N-C(O)-C1 -3-알킬렌 또는 R 3 .2.1.1 -C2 -4-알킬렌이고,
    R 3 .2.1.1 이 화학식
    Figure 112008018456512-PCT00480
    의 그룹이고,
    R 4 .2 가 H 또는 H3C이고,
    R 4 .3 이 H, C1 -6-알킬, (C1 -3-알킬)2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -3-알킬)2N-C(O)-C1 -3-알킬렌 또는 R 4 .3.1 -C2 -4-알킬렌이고,
    R 4 .3.1 이
    Figure 112008018456512-PCT00481
    및
    Figure 112008018456512-PCT00482
    로부터 선택된 그룹이고,
    R 5 .1 이 H, H3C, R 5 .1.1 -O-C(O), R 5 .1.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-NH, R 5 .1.1 -O-C(O)-C1 -3- 알킬렌-N(C1 -3-알킬), R 5 .1.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-O, R 5 .1.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌, R 5 .1.1 -O-C(O)-C(O), R 5 .1.1 -O-C(O)-C(O)-O-R 5 .1.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-C(O) 또는 R 5 .1.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-C(O)-O이고,
    R 5 .1.1 이 H, C1 -8-알킬, 페닐, 인다닐, 피리딜-메틸, HO-C2 -4-알킬렌, C1 -6-알킬-O-C2-4-알킬렌, H2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -6-알킬)-NH-C2 -4-알킬렌, (C1 -6-알킬)2N-C2 -4-알킬렌, H2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -6-알킬)-NH-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -6-알킬)2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -3-알킬렌, C1 -6-알킬-O-C(O)-O-C1 -3-알킬렌, R 5 .1.1.1 -C(O)-C1-3-알킬렌 또는 R 5 .1.1.2 -C2 -4-알킬렌이고,
    R 5 .1.1.1 이
    Figure 112008018456512-PCT00483
    및
    Figure 112008018456512-PCT00484
    로부터 선택된 그룹이고,
    R 5 .1.1.2 가
    Figure 112008018456512-PCT00485
    및
    Figure 112008018456512-PCT00486
    로부터 선택된 그룹이고,
    R 5 .2 가 H, H3C, R 5 .2.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌, R 5 .2.1 -O-C(O)-C(O) 또는 R 5 .2.1 -O-C(O)-C1-3-알킬렌-C(O)이고,
    R 5 .2.1 이 H, C1 -8-알킬, 페닐, 인다닐, 피리딜-메틸, HO-C2 -4-알킬렌, C1 -6-알킬-O-C2-4-알킬렌, C1 -6-알킬-O-C2 -4-알킬렌-O-C2 -4-알킬렌, H2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -6-알킬)-NH-C2 -4-알킬렌, (C1 -6-알킬)2N-C2 -4-알킬렌, H2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -6-알킬)-NH-C(O)-C1-3-알킬렌, (C1 -6-알킬)2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -3-알킬렌, C1 -6-알킬-O-C(O)-O-C1 -3-알킬렌, R 5 .2.1.1 -C(O)-C1 -3-알킬렌 또는 R 5 .2.1.2 -C2 -4-알킬렌이고,
    R 5 .2.1.1 이
    Figure 112008018456512-PCT00487
    및
    Figure 112008018456512-PCT00488
    로부터 선택된 그룹이고,
    R 5 .2.1.2 가
    Figure 112008018456512-PCT00489
    및
    Figure 112008018456512-PCT00490
    로부터 선택된 그룹이고,
    R 5 .2.1 이 화학식
    Figure 112008018456512-PCT00491
    의 그룹이고,
    단, R 3 .1 , R 3 .2 , R 4 .2 , R 5 .1 또는 R 5 .2 중의 하나 이상의 그룹이 H, H3C 또는 C1 -3-알킬 이외의 그룹인 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물, 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R 1 이
    Figure 112008018456512-PCT00492
    및
    Figure 112008018456512-PCT00493
    로부터 선택된 그룹이고, 여기서, R 1 .1 이 H 또는 H3C-O이고,
    R 2 가
    Figure 112008018456512-PCT00494
    ,
    Figure 112008018456512-PCT00495
    ,
    Figure 112008018456512-PCT00496
    및
    Figure 112008018456512-PCT00497
    로부터 선택된 그룹이고,
    R 3 및 R 4 가 함께 화학식 IV의 그룹이고,
    화학식 IV
    Figure 112008018456512-PCT00498
    R 4 .3 이 H, C1 -6-알킬, (C1 -3-알킬)2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -3-알킬)2N-C(O)-C1 -3-알킬렌 또는 R 4 .3.1 -C2 -4-알킬렌이고,
    R 4 .3.1 이 및
    Figure 112008018456512-PCT00500
    로부터 선택된 그룹이고,
    R 5 .1 이 R 5 .1.1 -O-C(O), R 5 .1.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-NH, R 5 .1.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-O, R 5.1.1 -O-C(O)-C1-3-알킬렌, R 5 .1.1 -O-C(O)-C(O) 또는 R 5 .1.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-C(O)이고,
    R 5 .1.1 이 H, C1 -8-알킬, 페닐, 인다닐, 피리딜-CH2, HO-C2 -4-알킬렌, C1 -6-알킬-O-C2-4-알킬렌, H2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -6-알킬)-NH-C2 -4-알킬렌, (C1 -6-알킬)2N-C2 -4-알킬렌, H2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -6-알킬)-NH-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -6-알킬)2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -3-알킬렌, C1 -6-알킬-O-C(O)-O-C1 -3-알킬렌, R 5 .1.1.1 -C(O)-C1-3-알킬렌 또는 R 5 .1.1.2 -C2 -4-알킬렌이고,
    R 5 .1.1.1 이
    Figure 112008018456512-PCT00501
    및
    Figure 112008018456512-PCT00502
    로부터 선택된 그룹이고,
    R 5 .1.1.2 가
    Figure 112008018456512-PCT00503
    및
    Figure 112008018456512-PCT00504
    로부터 선택된 그룹이고,
    R 5 .2 가 R 5 .2.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌, R 5 .2.1 -O-C(O)-C(O) 또는 R 5 .2.1 -O-C(O)-C1 -3-알킬렌-C(O)이고,
    R 5 .2.1 이 H, C1 -8-알킬, 페닐, 인다닐, 피리딜-CH2, HO-C2 -4-알킬렌, C1 -6-알킬-O-C2-4-알킬렌, H2N-C2 -4-알킬렌, (C1 -6-알킬)-NH-C2 -4-알킬렌, (C1 -6-알킬)2N-C2 -4-알킬렌, H2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -6-알킬)-NH-C(O)-C1 -3-알킬렌, (C1 -6-알킬)2N-C(O)-C1 -3-알킬렌, C1 -6-알킬-C(O)-O-C1 -3-알킬렌, C1 -6-알킬-O-C(O)-O-C1 -3-알킬렌, R 5 .2.1.1 -C(O)-C1-3-알킬렌 또는 R 5 .2.1.2 -C2 -4-알킬렌이고,
    R 5 .2.1.1 이
    Figure 112008018456512-PCT00505
    및
    Figure 112008018456512-PCT00506
    로부터 선택된 그룹이고,
    R 5 .2.1.2 가
    Figure 112008018456512-PCT00507
    및
    Figure 112008018456512-PCT00508
    로부터 선택된 그룹인 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물, 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R 1 이
    Figure 112008018456512-PCT00509
    및
    Figure 112008018456512-PCT00510
    로부터 선택된 그룹이고, 여기서, R 1 .1 이 H 또는 H3C-O이고,
    R 2 가
    Figure 112008018456512-PCT00511
    ,
    Figure 112008018456512-PCT00512
    ,
    Figure 112008018456512-PCT00513
    및
    Figure 112008018456512-PCT00514
    로부터 선택된 그룹이고,
    R 3 및 R 4 가 함께 화학식 IV의 그룹인 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물, 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 IV
    Figure 112008018456512-PCT00515
    Figure 112008018456512-PCT00516
    Figure 112008018456512-PCT00517
    Figure 112008018456512-PCT00518
    Figure 112008018456512-PCT00519
    Figure 112008018456512-PCT00520
    Figure 112008018456512-PCT00521
    Figure 112008018456512-PCT00522
    Figure 112008018456512-PCT00523
    Figure 112008018456512-PCT00524
    Figure 112008018456512-PCT00525
    Figure 112008018456512-PCT00526
    Figure 112008018456512-PCT00527
    Figure 112008018456512-PCT00528
    Figure 112008018456512-PCT00529
  8. 제1항에 있어서, 다음의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 부분입체이성체, 이의 에난티오머, 이의 수화물, 이의 혼합물, 및 이의 염 및 이의 염의 수화물, 특히, 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure 112008018456512-PCT00530
    Figure 112008018456512-PCT00531
    Figure 112008018456512-PCT00532
    Figure 112008018456512-PCT00533
    Figure 112008018456512-PCT00534
    Figure 112008018456512-PCT00535
    Figure 112008018456512-PCT00536
    Figure 112008018456512-PCT00537
    Figure 112008018456512-PCT00538
    Figure 112008018456512-PCT00539
    Figure 112008018456512-PCT00540
    Figure 112008018456512-PCT00541
    Figure 112008018456512-PCT00542
    Figure 112008018456512-PCT00543
    Figure 112008018456512-PCT00544
    Figure 112008018456512-PCT00545
    Figure 112008018456512-PCT00546
    Figure 112008018456512-PCT00547
    Figure 112008018456512-PCT00548
    Figure 112008018456512-PCT00549
    Figure 112008018456512-PCT00550
    Figure 112008018456512-PCT00551
    Figure 112008018456512-PCT00552
    Figure 112008018456512-PCT00553
    Figure 112008018456512-PCT00554
    Figure 112008018456512-PCT00555
    Figure 112008018456512-PCT00556
    Figure 112008018456512-PCT00557
    Figure 112008018456512-PCT00558
    Figure 112008018456512-PCT00559
    Figure 112008018456512-PCT00560
    Figure 112008018456512-PCT00561
    Figure 112008018456512-PCT00562
    Figure 112008018456512-PCT00563
    Figure 112008018456512-PCT00564
    Figure 112008018456512-PCT00565
    Figure 112008018456512-PCT00566
    Figure 112008018456512-PCT00567
    Figure 112008018456512-PCT00568
    Figure 112008018456512-PCT00569
    Figure 112008018456512-PCT00570
    Figure 112008018456512-PCT00571
    Figure 112008018456512-PCT00572
    Figure 112008018456512-PCT00573
    Figure 112008018456512-PCT00574
    Figure 112008018456512-PCT00575
    Figure 112008018456512-PCT00576
    Figure 112008018456512-PCT00577
    Figure 112008018456512-PCT00578
    Figure 112008018456512-PCT00579
    Figure 112008018456512-PCT00580
    Figure 112008018456512-PCT00581
    Figure 112008018456512-PCT00582
    Figure 112008018456512-PCT00583
    Figure 112008018456512-PCT00584
    Figure 112008018456512-PCT00585
    Figure 112008018456512-PCT00586
    Figure 112008018456512-PCT00587
    Figure 112008018456512-PCT00588
    Figure 112008018456512-PCT00589
    Figure 112008018456512-PCT00590
    Figure 112008018456512-PCT00591
    Figure 112008018456512-PCT00592
    Figure 112008018456512-PCT00593
    Figure 112008018456512-PCT00594
    Figure 112008018456512-PCT00595
    Figure 112008018456512-PCT00596
    Figure 112008018456512-PCT00597
  9. 무기 산, 무기 염기, 유기 산 또는 유기 염기와의 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 생리학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제9항에 따르는 생리학적으로 허용되는 염을 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 함유하는 약제학적 조성물.
  11. 두통, 특히 편두통, 군집성 두통 및 긴장성 두통의 급성 치료 및 예방 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  12. 인슐린 비의존형 당뇨병("NIDDM": non-insulin-dependent diabetes mellitus) 퇴치용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  13. 심혈관 질환, 모르핀 내성, 클로스트리듐(clostridium) 독소로 인한 설사, 피부 질환, 특히 일광화상, 태선, 소양증, 소양증성 톡시더미(pruritic toxidermy) 및 심한 가려움증을 포함하는 열 및 복사로 인한 손상; 염증 질환, 예를 들면, 골관절염, 류머티즘 관절염 또는 신경성 관절염을 포함하는 관절의 염증 질환, 일반화된 연조직 류머티즘(섬유근통), 구강 점막의 신경 염증, 염증성 폐 질환, 알러지성 비염, 천식, COPD(만성 폐쇄성 폐 질환); 과도한 혈관확장 및 그에 따르는 조직에 대한 혈액 공급의 감소에 따르는 질환, 예를 들면, 특히 쇼크 또는 폐혈증, 만성 통증, 예를 들면, 당뇨병 신경병증, 화학요법에 의해 유발된 신경병증, HIV(사람 면역 결핍 바이러스)-유발된 신경병증, 대상포진후 신경병증, 조직 외상에 의해 유발된 신경병증, 삼차 신경통, 악관절 장애, CRPS(complex regional pain syndrome: 복합 국소통증 증후군), 요통, 및 내장병, 예를 들면, 과민성 대장 증후군(IBS: irritable bowel syndrome) 또는 염증성 대장 증후군의 치료용; 일반적인 통증 완화용 또는 에스트로겐이 부족한 폐경기 여성, 호르몬 치료된 전립선 암종 환자 및 거세된(castrated) 남성의 혈관 확장 및 혈류 증가로 인한 열성 홍조(hot flush) 증후군의 예방 치료 또는 급성 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  14. 과민성 대장 증후군(IBS) 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  15. 에스트로겐이 부족한 여성의 열성 홍조의 예방 치료 및 급성 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  16. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 비화학적 방법으로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제에 혼입함을 특징으로 하는, 제10항에 따르는 약제학적 조성물의 제조 방법.
  17. (a) 화학식 V의 카복실산을 화학식 VI의 아민과 커플링하며, 결합이 R3의 질소 원자를 통해 형성되며, 반응을 수행하기 전에, 화학식 VI의 아민의 그룹에 존재하는 임의의 카복실산 관능기, 1급 또는 2급 아미노 관능기 또는 하이드록시 관능기를 보호 그룹으로 보호하고, 반응이 완료된 후에, 사용된 임의의 보호 그룹을 다시 절단(cleavage)시키는 방법, 또는
    (b) 화학식 VII의 화합물을 화학식 VI의 아민과 커플링하며, 결합이 아민 R3의 질소 원자를 통해 형성되며, 반응을 수행하기 전에, 화학식 VI의 아민의 그룹에 존재하는 임의의 카복실산 관능기, 1급 또는 2급 아미노 관능기 또는 하이드록시 관능기를 보호 그룹으로 보호하고, 반응이 완료된 후에, 사용된 임의의 보호 그룹을 다시 절단시키는 방법을 포함하고,
    출발 화합물로서 필요한 화학식 V의 하이드록시카복실산을, 화학식 VIII의 피페리딘을 화학식 IX의 카본산 유도체와 반응시키고 화학식 X의 화합물과 반응시키며, 반응이 수행되기 전에 화학식 VI의 화합물의 그룹 R2에 존재할 수 있는 임의의 하이드록시 관능기는 보호 그룹으로 보호하고, 반응이 완료된 후에, 사용된 임의의 보호 그룹을 다시 절단시킴으로써 수득하며,
    화학식 X의 화합물을 수득하는 방법이, 용매로서의 아세트산 무수물 중에서 알칼리 금속 아세트산염의 존재하에 화학식 XI의 알데하이드를 N-아세틸글리신과 반응시킴을 포함하고/하거나,
    필요한 경우, 수득된 화학식 I의 화합물을 이의 입체이성체로 분할하고/하거나,
    수득된 화학식 I의 화합물을 이의 염, 특히 약제학적으로 사용하기 위해 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    화학식 V
    Figure 112008018456512-PCT00598
    화학식 VI
    H-R 3 -R 4
    화학식 VII
    Figure 112008018456512-PCT00599
    화학식 VIII
    Figure 112008018456512-PCT00600
    화학식 IX
    Figure 112008018456512-PCT00601
    화학식 X
    Figure 112008018456512-PCT00602
    화학식 XI
    Figure 112008018456512-PCT00603
    위의 화학식 V, VI, VII, VIII, IX, X 및 XI에서,
    R 1 , R 2 , R 3 및 R 4 는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    Nu는 이탈 그룹이고,
    Y 1 및 Y 2 는 동일하거나 상이할 수 있는 이핵성(nucleofugic) 그룹이고,
    Z 1 은 카복시 그룹에 대한 보호 그룹이다.
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