DE102004063753A1 - Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten in Kombination mit anderen Arzneistoffen gegen Migräne für die Behandlung von Migräne - Google Patents

Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten in Kombination mit anderen Arzneistoffen gegen Migräne für die Behandlung von Migräne Download PDF

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Kopfschmerzen, Migräne oder Cluster headache, wobei das Verfahren die gemeinsame Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines ausgewählten CGRP-Antagonisten (A), eines physiologisch verträglichen Salzes davon oder eines Hydrats des Salzes und einer therapeutisch wirksamen Menge eines zweiten oder dritten aktiven Arzneistoffs gegen Migräne (B), insbesondere Sumatriptan, Zolmitriptan oder Dihydroergotamin oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon, umfasst, sowie die entsprechenden pharmazeutischen Zusammensetzungen und deren Herstellung.

Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Migräne ist eine der häufigsten neurologischen Störungen und beinhaltet periodische Anfälle von Kopfschmerzen und Übelkeit sowie eine Vielzahl weiterer Symptome. Obwohl erhebliche Fortschritte gemacht worden sind, wird die Pathophysiologie von Migräne weiterhin nicht verstanden. Mehrere Beobachtungen deuten jedoch auf eine Beteiligung des Calcitonin-Gen-bezogenen Peptids (CGRP) hin. Migränekopfschmerzen beinhalten die Aktivierung des trigeminalen Systems und die Erweiterung von kranialen Gefäßen. CGRP ist an Neuronen in trigeminalen Ganglia lokalisiert, und CGRP-Spiegel sind während eines Migräneanfalls erhöht, was vermutlich die beobachtete Vasodilation bewirkt. Dementsprechend ist denkbar, dass die Inhibition der von CGRP hervorgerufenen Erweiterung der kranialen Gefäße möglicherweise eine neue Behandlung von Migränekopfschmerzen erlaubt.
  • Breite Verwendung findende Arzneistoffe gegen Migräne sind sogenannte "Triptane", z.B. Sumatriptan und Zolmitriptan. Diese Verbindungen rufen ihre Wirkungen gegen Migräne aufgrund ihrer vasokonstriktiven Eigenschaften und vermutlich ihrer Inhibition der Freisetzung des Neuropeptids Calcitonin-Gen-bezogenes Peptid (CGRP) hervor (Ferrari, M. D., Saxena, P. R. (1995), 5-HT1 receptors in migraine pathophysiology and treatment, Eur. J. Neurology, 2, 5-21; Johnson, K. W., Phebus, L. A., Cohen, M. L. (1998), Serotonin in migraine: Theiroes, animal models and emerging therapies, Progress in Drug Research, Bd. 51, 220-244), wobei man annimmt, dass dessen Spiegel während eines Migräneanfalls erhöht sind (Edvinsson, L., Goadsby, P. J. (1994), Neuropeptides in migraine and cluster headache, Cephalgia, 14(5), 320-327). Ein völlig neuer Ansatz zur Behandlung von Migräne ist die Verwendung von CGRP-Antagonisten (Doods, H., Hallermayer, G., Wu, D., Entzeroth, M., Rudolf, K., Engel, W., Eberlein, W. (2000), Pharmacological profile of BIBN4096BS, the first selective small molecule CGRP antagonist, Br. J. Pharmacol., 129, 420-423).
  • Zusammenfassende Darstellung der Erfindung
  • Überraschenderweise ist festgestellt worden, dass in einem Modell, von dem angenommen wird, dass es die Antimigränewirkungen von Arzneistoffen vorhersagt, die Kombination von zwei oder drei Arzneistoffen mit völlig verschiedener Wirkungsweise, nämlich einem CGRP-Antagonisten (A), der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    • (1) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-ethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
      Figure 00020001
    • (2) [1'-((R)-3-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-4,4'-bipiperidinyl-1-yl]-essigsäure,
      Figure 00020002
    • (3) 3-{1-[(R)-1-(4-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-2-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl-2-oxo-ethylcarbamoyl]-piperidin-4-yl}-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-7-carbonsäure,
      Figure 00020003
    • (4) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(7-methyl-1H-benztriazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester,
      Figure 00030001
    • (5) (S)-2-(3-Chlor-4-hydroxy-5-trifluormethyl-benzyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
      Figure 00030002
    • (6) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-piperid in-4-yl-piperazin-1-yl)-ethylester,
      Figure 00030003
    • (7) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(3,5-dibrom-4-hydroxy-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethylester,
      Figure 00040001
    • (8) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(6-amino-5-methyl-pyrid in-3-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethylester,
      Figure 00040002
    • (9) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(3,5-dibrom-4-hydroxy-benzyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethylester,
      Figure 00040003
    • (10) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(3,5-dibrom-4-hydroxy-benzyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethylester,
      Figure 00040004
    • (11) (S)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
      Figure 00050001
    • (12) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
      Figure 00050002
    • (13) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester,
      Figure 00050003
    • (14) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
      Figure 00050004
    • (15) (S)-2-(4-Amino-3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
      Figure 00060001
    • (16) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(4-amino-3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
      Figure 00060002
    • (17) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester,
      Figure 00060003
    • (18) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-methyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
      Figure 00060004
    • (19) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(3,5-dibrom-4-hydroxy-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester,
      Figure 00070001
    • (20) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethylester,
      Figure 00070002
    • (21) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethylester,
      Figure 00070003
    • (22) (S)-1-1,4'-Bipiperidinyl-1'-yl-2-(3-chlor-4-hydroxy-5-trifluormethyl-benzyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
      Figure 00080001
    deren physiologisch verträglichen Salzen und den Hydraten der Salze und einem 5-HT1B/1D-Agonisten oder einem Ergot-Alkaloid (B) zu einer besseren Wirkung im Vergleich mit der Wirkung nur eines Arzneistoffs führt.
  • Ausführliche Darstellung der Erfindung
  • Gemäß einem ersten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Indikationen bereit, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Kopfschmerzen, Migräne und Cluster headache besteht, wobei das Verfahren die gemeinsame Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines der erfindungsgemäß ausgewählten CGRP-Antagonisten (A), eines physiologisch verträglichen Salzes davon oder eines Hydrats des Salzes und einer therapeutisch wirksamen Menge eines zweiten oder dritten aktiven Arzneistoffen gegen Migräne (B) an eine Person, die einer derartigen Behandlung bedarf, umfasst. Die Kombination mit zwei anderen aktiven Arzneistoffen ist z.B. dann sinnvoll, wenn ein CGRP-Antagonist (A) in Kombination mit einem Arzneistoff (B) synergistisch gegen Schmerz wirkt, zusätzlich aber auch eine antiemetische Wirkung erwünscht ist.
  • Der Arzneistoff (B) kann aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Angiotensin-II-Antagonisten, α-Agonisten und α-Antagonisten, 5-HT1B/1D-Agonisten, AMPA-Antagonisten, Antidepressiva, Antiemetika, Antikonvulsiva, Antimuscarinika, β-Blockern, Calciumantagonisten, Corticosteroiden, Ergot-Alkaloiden, Histamin-H1-Rezeptor-Antagonisten, leichten Analgetika, Neurokinin-Antagonisten, Neuroleptika, nicht-steroidalen Antiphlogistika, NO-Synthase-Hemmern, Prokinetika und Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern besteht.
  • Ein nicht-steroidales Antiphlogistikum kann aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Acclofenac, Acemetacin, Acetylsalicylsäure, Azathioprin, Celecobix, Diclofenac, Diflunisal, Fenbufen, Fenoprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indometacin, Ketoprofen, Leflunomid, Lornoxicam, Mefenaminsäure, Meloxicam, Naproxen, Phenylbutazon, Piroxicam, Sulfasalazin, Tenoxicam, Zomepirac oder den physiologisch verträglichen Salzen davon besteht;
    Als Angiotensin-II-Antagonisten können diejenigen Beispiele verwendet werden, die in der EP-A-253310, EP-A-323841, EP-A-324377, EP-A-420237, EP-A-43983, EP-A-459136, EP-A-475206, EP-A-502314, EP-A-504888, EP-A-514198, WO 91/14679, WO 93/20816, US 4,355,040 und US 4,880,804 beschrieben sind, oder die physiologisch verträglichen Salze davon. Bevorzugte Angiotensin II-Antagonisten sind Sartane, wie Candesartan, Eprosartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan, Tasosartan, Telmisartan oder Valsartan;
    als 5-HT1B/1D-Agonisten können z.B. Almotriptan, Avitriptan, Donitriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan oder Zolmitriptan oder die physiologisch verträglichen Salze davon verwendet werden;
    geeignete Ergot-Alkaloide sind z.B. Ergotamin und Dihydroergotamin; und
    als Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer können Citalopram, Duloxetin, Escitalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin, Trazodon oder die physiologisch verträglichen Salze davon verwendet werden.
  • Zusätzliche aktive Substanzen, die für die vorstehend genannten Kombinationen als Arzneistoffkomponente (B) in Betracht gezogen werden können, umfassen z.B. Metoclopramid, Domperidon, Diphenhydramin, Cyclizin, Promethazin, Chlorpromazin, Dexamethason, Flunarizin, Dextropropoxyphen, Meperidin, Propranolol, Nadolol, Atenolol, Clonidin, Indoramin, Carbamazepin, Phenytoin, Valproat, Amitryptilin, Lidocain oder Diltiazem.
  • Als eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird Arzneistoff (B) aus der Gruppe ausgewählt, die aus Ergot-Alkaloiden, und 5-HT1B/1D-Agonisten besteht, wobei besonders bevorzugt Dihydroergotamin, Sumatriptan und Zolmitriptan sind und am meisten bevorzugt Sumatriptan oder die physiologisch verträglichen Salze davon sind.
  • Als eine weiter bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird Arzneistoff (B) aus der Gruppe ausgewählt, die aus nicht-steroidalen Antiphlogistika besteht, wobei besonders bevorzugt Meloxicam oder dessen physiologisch verträgliche Salze sind.
  • Als eine noch weiter bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird Arzneistoff (B) aus der Gruppe ausgewählt, die aus Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern besteht, wobei besonders bevorzugt Duloxetin oder dessen physiologisch verträgliche Salze sind.
  • Die Dosierung für den kombinierten Migränearzneistoff (B) ist ungefähr 1/50 der niedrigsten normalerweise empfohlenen Dosis bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosis, und zwar auf oralem, nasalem, inhalativem, subkutanem oder intravenösem Weg. Als die normalerweise empfohlene Dosis für den kombinierten Migränearzneistoff (B) ist die Dosis zu verstehen, die in Rote Liste WinR 2001/I, Editio Cantor Verlag Aulendorf, beschrieben ist.
  • Erfindungsgemäß können die ausgewählten CGRP-Antagonisten (A), ein physiologisch verträgliches Salz davon oder ein Hydrat des Salzes auf intravenösem oder subkutanem Weg in einer Dosierung von 0.0001 bis 3 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden, auf oralem Weg in einer Dosierung von 0.1 bis 20 mg/kg Körpergewicht oder auf nasalem oder inhalativem Weg in einer Dosierung von 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht einmal, zweimal oder dreimal täglich, und zwar in Kombination mit
    Sumatriptan oder einem physiologisch verträglichen Salz davon, das auf oralem Weg in einer Dosierung von 0.03 bis 1.43 mg/kg Körpergewicht einmal, zweimal oder dreimal täglich oder
    auf intravenösem oder subkutanem Weg in einer Dosierung von 0.002 bis 0.09 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich oder
    auf rektalem Weg in einer Dosierung von 0.007 bis 0.36 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich oder
    auf nasalem Weg in einer Dosierung von 0.006 bis 0.29 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich verabreicht werden kann, oder in Kombination mit
    Zolmitriptan oder einem physiologisch verträglichen Salz davon, das auf oralem Weg in einer Dosierung von 0.0007 bis 0.036 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich verabreicht werden kann, oder
    in Kombination mit Dihydroergotamin oder einem physiologisch verträglichen Salz davon, das auf oralem Weg in einer Dosierung von 0.001 bis 0.07 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich verabreicht werden kann, oder
    in Kombination mit Meloxicam oder einem physiologisch verträglichen Salz davon, das auf oralem Weg in einer Dosierung von 0.004 bis 0.21 mg/kg Körpergewicht einmal täglich verabreicht werden kann oder
    in Kombination mit Duloxetin oder einem physiologisch verträglichen Salz davon, der auf oralem Weg in einer Dosierung von 0.03 bis 1.43 mg/kg Körpergewicht einmal, zweimal oder dreimal täglich oder
    auf intravenösem oder subkutanem Weg in einer Dosierung von 0.002 bis 0.09 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich oder
    auf rektalem Weg in einer Dosierung von 0.007 bis 0.36 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich oder
    auf nasalem Weg in einer Dosierung von 0.006 bis 0.29 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich verabreicht werden kann.
  • Die vorliegende Erfindung stellt gemäß einem zweiten Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention von Kopfschmerzen, Migräne oder Cluster headache, die eine therapeutisch wirksame Menge eines ausgewählten CGRP-Antagonisten (A), eines physiologisch verträglichen Salzes davon oder eines Hydrats des Salzes und einen Arzneistoff gegen Migräne (B), der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Sumatriptan, Zolmitriptan und Dihydroergotamin oder einem physiologisch verträglichen Salz davon besteht, als kombinierte Zubereitung für die gleichzeitige oder zeitlich aufeinanderfolgende Verabreichung bereit.
  • Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann eine einzelne Dosierungseinheit von 0.1 bis 1500 mg, vorzugsweise 0.3 bis 1000 mg, besonders bevorzugt 5 bis 750 mg, eines ausgewählten CGRP-Antagonisten (A), einer äquvalenten Menge eines physiologisch verträglichen Salzes davon oder eines Hydrats des Salzes und
    eine einzelne Dosierungseinheit von 1 bis 100 mg Sumatriptan oder
    eine einzelne Dosierungseinheit von 0.1 bis 2.5 mg Zolmitriptan oder
    eine einzelne Dosierungseinheit von 0.1 bis 5 mg Dihydroergotamin oder
    eine einzelne Dosierungseinheit von 7.5 bis 15 mg Meloxicam oder
    eine einzelne Dosierungseinheit von 0.1 bis 150 mg, vorzugsweise 0.2 bis 100 mg, bespielsweise 10 bis 100 mg, besonders bevorzugt 10 bis 80 mg, insbesondere 40 bis 80 mg, Duloxetin enthalten.
  • Alle Dosen oder Dosierungseinheiten eines physiologisch verträglichen Salzes einer der vorstehend genannten aktiven Verbindungen sind als Dosis oder Dosierung der aktiven Verbindung selbst zu verstehen.
  • Ferner kann eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ein Kit von Teilen für die Behandlung oder Prävention von Kopfschmerzen, Migräne oder Cluster headache sein, wobei das Kit umfasst:
    • (a) eine erste Umschließung enthaltend eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines ausgewählten CGRP-Antagonisten (A), eines physiologisch verträglichen Salzes davon oder eines Hydrats des Salzes und ein oder mehrere physiologisch verträgliche Verdünnungsmittel und/oder Trägerstoffe; und
    • (b) eine zweite Umschließung enthaltend eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Sumatriptan, Zolmitriptan oder Dihydroergotamin oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und einen oder mehrere physiologisch verträgliche Verdünnungsmittel und/oder Trägerstoffe.
  • Ein bevorzugtes Kit von Teilen umfasst Sumatriptan in der zweiten Umschließung.
  • Ein dritter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung eines ausgewählten CGRP-Antagonisten (A), eines physiologisch verträglichen Salzes davon oder eines Hydrats des Salzes in Kombination mit einem zweiten oder dritten aktiven Arzneistoff gegen Migräne (B) für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung oder Prävention von Kopfschmerzen, Migräne oder Cluster headache. Arzneistoff (B) und bevorzugte Ausführungsformen davon sowie pharmazeutische Zusammensetzungen sind vorstehend unter dem ersten und zweiten Aspekt der Erfindung genannt. Am stärksten bevorzugt im Hinblick auf alle Aspekte der Erfindung ist die Kombination eines ausgewählten CGRP-Antagonisten (A), einem physiologisch verträglichen Salz davon oder eines Hydrats des Salzes mit Sumatriptan oder von physiologisch verträglichen Salzen davon.
  • Mehrere der vorstehend genannten Arzneistoff (B)-Komponenten sind bereits auf dem Markt; z.B. wird Sumatriptan unter der Marke Imigran® vertrieben, Zolmitriptan wird unter der Marke Ascotop® vertrieben, Meloxicam wird unter der Marke Mobec® und Dihydroergotamin und die physiologisch verträglichen Salze davon unter der Marke Agit® vertrieben.
  • Die ausgewählten CGRP-Antagonisten (A) können in Kombination mit einem zweiten oder dritten weiteren aktiven Arzneistoff gegen Migräne (B1 und B2) z.B. unter Verwendung einer der folgenden pharmazeutischen Formulierungen verabreicht werden.
  • Um optimale Dosierungen und Compliance zu erreichen, werden die erfindungsgemäßen Zweier- oder Dreierkombinationen als fixe Kombinationen in verschiedenen Darreichungsformen wie in den folgenden Absätzen beschrieben verabreicht. Da bei Migräne rascher Wirkungseintritt vorteilhaft ist, wurden die oralen Formen auf rasche Wirkstofffreigabe optimiert. Falls bei ein oder mehreren Komponenten zusätzlich aber auch eine lang anhaltende Wirkung gewünscht wird (z.B. bei einigen nichtsteroidalen Antiphlogistika oder Antiemetika, die teilweise drei- bis viermal täglich verabreicht werden müssen) um eine mehrfache Anwendung täglich zu vermeiden, können ein oder mehrere Komponenten aber auch retardiert werden. Dies kann in Form langsam freigebender Matrixtabletten oder – vorzugsweise – um die intra- und interindividuelle Variabilität zu vermindern, in multipartikulären Systemen wie Pellets oder Extrudaten erfolgen.
  • Bevorzugte Darreichungsformen sind:
    Kapseln für die Pulverinhalation, enthaltend 0.1 bis 50 mg, vorzugsweise 0.3 bis 30 mg, (A) und variierende Mengen anderer Arzneistoffe gegen Migräne (B);
    Nasenspray, enthaltend 2 bis 50 mg, vorzugsweise 5 bis 40 mg, (A) und entsprechend variierende Mengen anderer Arzneistoffe gegen Migräne (B);
    Tabletten, enthaltend 10 bis 600 mg, vorzugsweise 30 bis 400 mg, (A) und entsprechend variierende Mengen anderer Arzneistoffe gegen Migräne (B);
    Pellets für Kapseln, enthaltend variierende Gewichtsteile (A) und entsprechend variierende Mengen anderer Arzneistoffe gegen Migräne (B);
    Extrudate für Kapseln oder Tabletten, enthaltend variierende Gewichtsteile (A) und entsprechend variierende Mengen anderer Arzneistoffe gegen Migräne (B);
    Suppositorien, enthaltend 10 bis 600 mg, vorzugsweise 30 bis 400 mg, (A) und entsprechend variierende Mengen anderer Arzneistoffe gegen Migräne (B);
    Injektionslösungen, enthaltend 0.2 bis 30 mg, vorzugsweise 0.5 bis 15 mg, (A) und entsprechend variierende Mengen anderer Arzneistoffe gegen Migräne (B).
  • Die folgenden Beispiele beschreiben pharmazeutische Zubereitungen, die als aktive Substanz einen ausgewählten CGRP-Antagonisten (A) in Kombination mit einem oder zwei weiteren aktiven Arzneistoffen gegen Migräne (B). Vorangestellt ist zunächst eine Tabelle, in der den Arzneistoffkomponenten Nummern zugewiesen werden, die in folgenden Beispieltabellen zur Identifikation der Wirkstoffe dienen. Arzneistoffkomponenten
    Figure 00160001
    Figure 00170001
    Figure 00180001
    Beispiel 1a Tabletten enthaltend 100 mg CGRP-Antagonist und 50 mg Sumatriptan
    Zusammensetzung/Tablette:
    CGRP-Antagonist 100 mg
    Sumatriptan hydrogensuccinat 70 mg (entspricht 50 mg Sumatriptan)
    Lactose 375 mg
    Magnesiumstearat 3.0 mg
    Povidon 8.5 mg
    Crospovidon 14.4 mg
    Flüchtiger Bestandteil: Wasser
  • Herstellung:
  • CGRP-Antagonist, Sumatriptanhydrogensuccinat und Lactose (fein) werden in einem geeigneten Mischer (z.B. Diosna P2) homogen gemischt; anschließend granuliert man die Mischung mit einer wässrigen Povidon-Lösung; Das Granulat wird mit einem Kressner-Sieb mit 1.6 mm gesiebt und 2 Stunden bei 40 °C getrocknet. Im Anschluss wird das Granulat in einer geeigneten Mühle, z.B. einer Comill bei 3000 U/Min mit Maschenweite 1.1 mm gesiebt. Daraufhin wird das Granulat 5 Minuten mit Crospovidon gemischt und anschließend noch 1 Minute mit Magnesiumstearat. Die so erhaltene Mischung wird in einer Tablettenpresse zu Tabletten mit einem geeigneten Durchmesser gepresst. Beispiel 1b Tabletten enthaltend 10 mg CGRP-Antagonist und 50 mg Sumatriptan
    Zusammensetzung/Tablette:
    CGRP-Antagonist 10 mg Sumatriptanhydrogensuccinat 70 mg (entspricht 50 mg Sumatriptan)
    Lactose 475 mg
    Magnesiumstearat 3.0 mg
    Povidon 8.5 mg
    Crospovidon 14.4 mg
    Flüchtiger Bestandteil: Wasser
  • Herstellung:
  • CGRP-Antagonist, Sumatriptanhydrogensuccinat und Lactose (fein) werden in einem geeigneten Mischer (z.B. Diosna P2) homogen gemischt; anschließend granuliert man die Mischung mit einer wässrigen Povidon-Lösung; Das Granulat wird mit einem Kressner-Sieb mit 1.6 mm gesiebt und 2 Stunden bei 40 °C getrocknet. Im Anschluss wird das Granulat in einer geeigneten Mühle, z.B. einer Comill bei 3000 U/Min mit Maschenweite 1.1 mm gesiebt. Daraufhin wird das Granulat 5 Minuten mit Crospovidon gemischt und anschließend noch 1 Minute mit Magnesiumstearat. Die so erhaltene Mischung wird in einer Tablettenpresse zu Tabletten mit einem geeigneten Durchmesser gepresst. Beispiel 1c Tabletten enthaltend 600 mg CGRP-Antagonist und 50 mg Sumatriptan
    Zusammensetzung/Tablette:
    CGRP-Antagonist 600 mg
    Sumatriptanhydrogensuccinat 70 mg (entspricht 50 mg Sumatriptan)
    Lactose 75 mg
    Magnesiumstearat 6 mg
    Povidon 17 mg
    Crospovidon 28.8 mg
    Flüchtiger Bestandteil: Wasser
  • Herstellung:
  • CGRP-Antagonist, Sumatriptanhydrogensuccinat und Lactose (fein) werden in einem geeigneten Mischer (z.B. Diosna P2) homogen gemischt; anschließend granuliert man die Mischung mit einer wässrigen Povidon-Lösung; Das Granulat wird mit einem Kressner-Sieb mit 1.6 mm gesiebt und 2 Stunden bei 40 °C getrocknet. Im Anschluss wird das Granulat in einer geeigneten Mühle, z.B. einer Comill bei 3000 U/Min mit Maschenweite 1.1 mm gesiebt. Daraufhin wird das Granulat 5 Minuten mit Crospovidon gemischt und anschließend noch 1 Minute mit Magnesiumstearat. Die so erhaltene Mischung wird in einer Tablettenpresse zu Tabletten mit einem geeigneten Durchmesser gepresst. Das Gewicht der Tablette beträgt 911 mg. Beispiel 1d Tabletten enthaltend 100 mg CGRP-Antagonist, 50 mg Sumatriptan und 10 mg Domperidon
    Zusammensetzung/Tablette:
    CGRP-Antagonist 100 mg
    Sumatriptanhydrogensuccinat 70 mg (entspricht 50 mg Sumatriptan)
    Domperidonmaleat 12.7 mg (entspricht 10 mg Domperidon)
    Lactose 403 mg
    Magnesiumstearat 3.1 mg
    Povidon 9.1 mg
    Crospovidon 15.3 mg
    Flüchtiger Bestandteil: Wasser
  • Herstellung:
  • CGRP-Antagonist, Sumatriptanhydrogensuccinat, Domperidonmaleat und Lactose (fein) werden in einem geeigneten Mischer (z.B. Diosna P2) homogen gemischt.
  • Anschließend granuliert man die Mischung mit einer wässrigen Povidon-Lösung. Das Granulat wird mit einem Kressner-Sieb mit 1.6 mm gesiebt und 2 Stunden bei 40 °C getrocknet. Im Anschluss wird das Granulat in einer geeigneten Mühle, z.B. einer Comill bei 3000 U/Min mit Maschenweite 1.1 mm gesiebt. Daraufhin wird das Granulat 5 Minuten mit Crospovidon gemischt und anschließend noch 1 Minute mit Magnesiumstearat. Die so erhaltene Mischung wird in einer Tablettenpresse zu Tabletten mit einem geeigneten Durchmesser gepresst.
  • Diese Herstellungsverfahren sind die Grundlage weiterer Kombinationsbeispiele, die in der folgenden Tabelle aufgelistet sind.
  • In diesen Beispielen wurde 10 bis 600 mg CGRP-Antagonist (A) entweder in aktiver Form oder in Form eines physiologisch verträglichen Salzes in Kombination mit einer in der Tabelle aufgelisteten Menge eines zusätzlichen aktiven Wirkstoffes (B) oder eines dessen physiologisch verträglichen Salze verwendet. Tabelle zu Beispiel 1a-d
    Figure 00220001
    Beispiel 2a Tabletten enthaltend 100 mg CGRP-Antagonist und 50 mg Sumatriptan
    Zusammensetzung:
    CGRP-Antagonist 100 mg
    Sumatriptanhydrogensuccinat 70 mg (entspricht 50 mg Sumatriptan)
    Lactose 284 mg
    mikrokristalline Cellulose 89.5 mg
    Magnesiumstearat 7.2 mg
    Croscarmellose 7.3 mg
    Flüchtiger Bestandteil: Wasser
  • Herstellung:
  • CGRP-Antagonist, Sumatriptanhydrogensuccinat, Lactose (fein) und mikrokristalline Cellulose werden in einem geeigneten Mischer (z.B. Diosna P2) homogen gemischt; anschließend wird die Mischung mit Wasser granuliert. Das Granulat wird mit einem Kressner-Sieb mit 1.6 mm gesiebt und 2 Stunden bei 40 °C getrocknet. Im Anschluss wird das Granulat in einer geeigneten Mühle, z.B. einer Comill bei 3000 U/Min mit Maschenweite 1.1 mm gesiebt. Daraufhin wird das Granulat 5 Minuten mit Croscarmellose und anschließend noch 1 Minute mit Magnesiumstearat gemischt.
  • Die so erhaltene Mischung wird in einer Tablettenpresse zu Tabletten mit einem geeigneten Durchmesser gepresst. Beispiel 2b Tabletten enthaltend 10 mg CGRP-Antagonist und 50 mg Sumatriptan
    Zusammensetzung:
    CGRP-Antagonist 10 mg
    Sumatriptanhydrogensuccinat 70 mg (entspricht 50 mg Sumatriptan)
    Lactose 274 mg
    mikrokristalline Cellulose 109.5 mg
    Magnesiumstearat 7.2 mg
    Croscarmellose 7.3 mg
    Flüchtiger Bestandteil: Wasser
  • Herstellung:
  • CGRP-Antagonist, Sumatriptanhydrogensuccinat, Lactose (fein) und mikrokristalline Cellulose werden in einem geeigneten Mischer (z.B. Diosna P2) homogen gemischt; anschließend wird die Mischung mit Wasser granuliert. Das Granulat wird mit einem Kressner-Sieb mit 1.6 mm gesiebt und 2 Stunden bei 40 °C getrocknet. Im Anschluss wird das Granulat in einer geeigneten Mühle, z.B. einer Comill bei 3000 U/Min mit Maschenweite 1.1 mm gesiebt. Daraufhin wird das Granulat 5 Minuten mit Croscarmellose und anschließend noch 1 Minute mit Magnesiumstearat gemischt. Die so erhaltene Mischung wird in einer Tablettenpresse zu Tabletten mit einem geeigneten Durchmesser gepresst. Beispiel 2c Tabletten enthaltend 400 mg CGRP-Antagonist und 50 mg Sumatriptan
    Zusammensetzung:
    CGRP-Antagonist 400 mg
    Sumatriptanhydrogensuccinat 70 mg (entspricht 50 mg Sumatriptan)
    Lactose 194 mg
    mikrokristalline Cellulose 89.5 mg
    Magnesiumstearat 7.2 mg
    Croscarmellose 7.3 mg
    Flüchtiger Bestandteil: Wasser
  • Herstellung:
  • CGRP-Antagonist, Sumatriptanhydrogensuccinat, Lactose (fein) und mikrokristalline Cellulose werden in einem geeigneten Mischer (z.B. Diosna P2) homogen gemischt; anschließend wird die Mischung mit Wasser granuliert. Das Granulat wird mit einem Kressner-Sieb mit 1.6 mm gesiebt und 2 Stunden bei 40 °C getrocknet. Im Anschluss wird das Granulat in einer geeigneten Mühle, z.B. einer Comill bei 3000 U/Min mit Maschenweite 1.1 mm gesiebt. Daraufhin wird das Granulat 5 Minuten mit Croscarmellose und anschließend noch 1 Minute mit Magnesiumstearat gemischt. Die so erhaltene Mischung wird in einer Tablettenpresse zu Tabletten mit einem geeigneten Durchmesser gepresst. Beispiel 2d Tabletten enthaltend 100 mg CGRP-Antagonist, 50 mg Sumatriptan und 10 mg Domperidonmaleat
    Zusammensetzung:
    CGRP-Antagonist 100 mg
    Sumatriptanhydrogensuccinat 70 mg (entspricht 50 mg Sumatriptan)
    Domperidonmaleat 12.7 mg (entspricht 10 mg Domperidon)
    Lactose 303 mg
    mikrokristalline Cellulose 112 mg
    Magnesiumstearat 9.3 mg
    Croscarmellose 9.4 mg
    Flüchtiger Bestandteil: Wasser
  • Herstellung:
  • CGRP-Antagonist, Sumatriptanhydrogensuccinat, Domperidonmaleat, Lactose (fein) und mikrokristalline Cellulose werden in einem geeigneten Mischer (z.B. Diosna P2) homogen gemischt; und anschließend die Mischung mit Wasser granuliert. Das Granulat wird mit einem Kressner-Sieb mit 1.6 mm gesiebt und 2 Stunden bei 40 °C getrocknet. Das trockene Granulat wird in einer geeigneten Mühle, z.B. einer Comill bei 3000 U/Min mit Maschenweite 1.1 mm gesiebt. Daraufhin wird das Granulat 5 Minuten mit Croscarmellose, und anschließend noch 1 Minute mit Magnesiumstearat gemischt. Die so erhaltene Mischung wird in einer Tablettenpresse zu Tabletten mit einem geeigneten Durchmesser gepresst.
  • Diese Herstellungsverfahren sind die Grundlage weiterer Kombinationsbeispiele, die in der folgenden Tabelle aufgelistet sind. In diesen Beispielen wurde 10 bis 600 mg CGRP-Antagonist entweder in aktiver Form oder in Form eines physiologisch verträglichen Salzes in Kombination mit einer in der Tabelle aufgelisteten Menge eines zusätzlichen aktiven Wirkstoffes oder dessen physiologisch verträglichen Salzes verwendet.
  • Tabelle zu Beispiel 2a-d
    Figure 00260001
  • Beispiel 3a
    • wässrige Lösung zur intranasalen Anwendung enthaltend 20% CGRP-Antagonist und 10% Sumatriptan
      Zusammensetzung:
      CGRP-Antagonist 20 mg
      Sumatriptan 10 mg
      Mannitol 5 mg
      Wasser ad 0.1 ml
  • Durchführung:
  • Die beiden Wirkstoffe werden in Wasser unter Rühren und gegebenenfalls Erwärmen gelöst bzw. suspendiert. Das Isotonans Mannitol wird zugegeben und die Lösung wird mit Wasser auf das Endvolumen aufgefüllt. Beispiel 3b wässrige Lösung zur intranasalen Anwendung enthaltend 2% CGRP-Antagonist und 10% Sumatriptan
    Zusammensetzung:
    CGRP-Antagonist 2 mg
    Sumatriptan 10 mg
    Mannitol 5 mg
    Wasser ad 0.1 ml
  • Durchführung:
  • Die beiden Wirkstoffe werden in Wasser unter Rühren und gegebenenfalls Erwärmen gelöst bzw. suspendiert. Das Isotonans Mannitol wird zugegeben und die Lösung wird mit Wasser auf das Endvolumen aufgefüllt. Beispiel 3c wässrige Lösung zur intranasalen Anwendung enthaltend 40% CGRP-Antagonist und 10% Sumatriptan
    Zusammensetzung:
    CGRP-Antagonist 40 mg
    Sumatriptan 10 mg
    Mannitol 5 mg
    Wasser ad 0.1 ml
  • Durchführung:
  • Die beiden Wirkstoffe werden in Wasser unter Rühren und gegebenenfalls Erwärmen gelöst bzw. suspendiert. Das Isotonans Mannitol wird zugegeben und die Lösung wird mit Wasser auf das Endvolumen aufgefüllt. Beispiel 3d wässrige Lösung zur intranasalen Anwendung enthaltend 20% CGRP-Antagonist, 2% Rizatriptan und 1.5% Labrasol
    Zusammensetzung:
    CGRP-Antagonist 20 mg
    Rizatriptan 2 mg
    Labrasol 1.5 mg
    Mannitol 5 mg
    Wasser ad 0.1 ml
  • Durchführung:
  • Die beiden Wirkstoffe werden in Wasser unter Rühren und gegebenenfalls Erwärmen gelöst bzw. suspendiert. Das Isotonans Mannitol und Labrasol werden zugegeben und die Lösung wird mit Wasser auf das Endvolumen aufgefüllt. Beispiel 3e wässrige Lösung zur intranasalen Anwendung enthaltend 50% CGRP-Antagonist, 2% Rizatriptan und 1.5% Labrasol
    Zusammensetzung:
    CGRP-Antagonist 50 mg
    Rizatriptan 2 mg
    Labrasol 1.5 mg
    Mannitol 5 mg
    Wasser ad 0.1 ml
  • Durchführung:
  • Die beiden Wirkstoffe werden in Wasser unter Rühren und gegebenenfalls Erwärmen gelöst bzw. suspendiert. Das Isotonans Mannitol und Labrasol werden zugegeben und die Lösung wird mit Wasser auf das Endvolumen aufgefüllt.
  • Diese Herstellungsverfahren sind die Grundlage weiterer Kombinationsbeispiele, die in der folgenden Tabelle aufgelistet sind.
  • In den Beispielen wurden 2 bis 50 mg CGRP-Antagonist entweder in aktiver Form oder in Form eines physiologisch verträglichen Salzes in Kombination mit einer in der Tabelle aufgelisteten Menge eines zusätzlichen aktiven Wirkstoffes oder dessen physiologisch verträglichen Salzes verwendet.
  • Tabelle zu Beispiel 3a-e
    Figure 00290001
  • Pellets
  • Die erfindungsgemäßen Arzneistoffkombinationen können auch in Form kleiner Partikeln wie z.B. Pellets hergestellt werden. Hierbei können beide Wirkstoffe gemeinsam auf Neutralpellets, die aus Saccharose und Stärke oder mikrokristalliner Cellulose bestehen, aufgetragen werden, oder es werden separate Pellets für jeden Wirkstoff hergestellt. Diese werden dann in den gewünschten Dosierungen in einer Kapsel gemischt. Eine Kombination unterschiedlicher Pellets ist insbesondere dann vorteilhaft, wenn die Wirkstoffe in verschiedenen Dosierungen verabreicht werden müssen um die optimale Wirkung am Patient zu erreichen: Wird Wirkstoff A in zwei, Wirkstoff B in drei Dosierungen verabreicht, so ergeben sich sechs fixe Arzneimittelkombinationen, die bei Tabletten sechs verschiedene Entwicklungen notwendig machen, bei Pellets müssen nur verschiedene Pelletmengen gemischt und in Kapseln abgefüllt werden.
  • Falls aufgrund pH-abhängiger Löslichkeit eines Wirkstoffs saure oder basische Hilfsstoffe die Auflösung des Wirkstoffs verbessern, können auch saure oder basische Starterkerne anstelle von Neutralpellets verwendet werden.
  • Falls bei Teilkomponenten eine Verlängerung der Wirkdauer angestrebt wird, können auch ein oder mehrere wirkstoffhaltige Pelletsorten mit Retardlacken überzogen werden. Hierzu können entweder pH-unabhängig freigebende Lacke wie z.B. Ethylcellulose mit Weichmachern/Porenbildnern wie Polyethylenglykol und Talkum als Schmiermittel verwendet werden oder es werden Polyacrylharze auf Basis von Coplolymerisaten von Methycralsäure und Methycralsäureestern mit Handelsnamen Eudragit eingesetzt, die dann eine pH abhängige Freigabe aufweisen.
  • Die Herstellung erfolgt in folgenden Schritten:
    • 1. Auswahl bzw. Herstellung von Starterpellets
    • 2. Aufbau der Wirkstoffschicht
    • Fakultativ: Überziehen von Pellets zur Stabilitätsverbesserung oder Geschmackskorrektur oder – falls gewünscht – zur Retardierung einer oder mehrerer Wirkstoffe
    • Beispiel 4a Herstellung basischer Starterkerne:
      Zusammensetzung:
      Povidone K25 3 Gewichtsteile
      Mikrokrist. Cellulose 20 Gewichtsteile
      Meglumin 77 Gewichtsteile
  • 77 Gewichtsteile Meglumin, 20 Gewichtsteile mikrokristalline Cellulose und 3 Gewichtsteile Povidone K25 werden in einem Rhönradmischer 15 Minuten lang gemischt. Dann wird die Pulvermischung mit einer Geschwindigkeit von ca. 1 kg/h zusammen mit Wasser, das mit einer Dosierpumpe zugegeben wird, in einen Doppelschnecken-Extruder eingebracht. Die Wasserdosierung wird automatisch so geregelt, dass im Extruder ein Solldrehmoment von ca. 19% erzeugt wird. Die Extrusion erfolgt über eine Düsenplatte mit Bohrungen von 0.8 mm Durchmesser. Die Ausrundung der Extrusionsstränge zu Pellets erfolgt in einem Spheronizer, wobei ca. 3 Minuten mit ca. 850 RPM gerundet wird.
  • Trocknung der Pellets bei 80°C ca. 1.5 Stunden in einem Wirbelschichttrockner.
  • Das Kernmaterial wird über eine Taumelsiebmaschine mit unterschiedlichen Siebböden mit nominalen Maschenweiten von 0.71 bis 1.25 mm fraktioniert. Die jeweils geeigneten Gutfraktionen zwischen 0.71 und 0.90 bzw. 0.90 und 1.12 mm werden in den weiteren Prozessen verwendet. Beispiel 4b Herstellung einer Wirkstoffauftragung mit 100 Gewichtsteilen CGRP-Antagonist und 70 mg Sumatriptan
    Zusammensetzung:
    Kernmaterial 200 Gewichtsteile
    Hydroxypropylcellulose 38 Gewichtsteile
    Talkum 20 Gewichtsteile
    CGRP-Antagonist 100 Gewichtsteile
    Sumatriptanhydrogensuccinat 70 Gewichtsteile
  • In 250 Gewichtsteilen 2-Propanol wird Hydroxypropylcellulose unter Rühren gelöst und anschließend werden in dieser Lösung die Wirkstoffe und Talkum unter Rühren dispergiert.
  • In einer Wirbelschichtprozessanlage werden 200 Gewichtsteile Kernmaterial bei einer Zulufttemperatur von 20° bis 30° C mit der wirkstoffhaltigen Dispersion im Unterbettsprühverfahren besprüht. Die wirkstoffhaltigen Pellets werden anschließend im Umlufttrockenschrank bei 35°C über 8 Stunden nachgetrocknet.
  • Zur Entfernung von Agglomeraten werden die wirkstoffhaltigen Pellets mit einem Sieb mit der nominalen Maschenweite 1.25 mm gesiebt. Die Gutfraktion (Korngröße < 1.25 mm) wird weiterverarbeitet.
  • Der Aufbau der Wirkstoffschicht erfolgt generell in immer gleicher Weise, wobei aber Wirkstoffart und Menge, Bindemittelart und Menge, Talkummenge und Wasser, Isopropanol bzw. Ethanolmenge variiert werden. Beispiel 4c Herstellung einer Wirkstoffauftragung mit 10 Gewichtsteilen CGRP-Antagonist und 70 mg Sumatriptan
    Zusammensetzung:
    Kernmaterial 100 Gewichtsteile
    Hydroxypropylcellulose 24 Gewichtsteile
    Talkum 12 Gewichtsteile
    CGRP-Antagonist 10 Gewichtsteile
    Sumatriptanhydrogensuccinat 70 Gewichtsteile
  • In 250 Gewichtsteilen 2-Propanol wird Hydroxypropylcellulose unter Rühren gelöst und anschließend werden in dieser Lösung die Wirkstoffe und Talkum unter Rühren dispergiert.
  • In einer Wirbelschichtprozessanlage werden 100 Gewichtsteile Kernmaterial bei einer Zulufttemperatur von 20° bis 30° C mit der wirkstoffhaltigen Dispersion im Unterbettsprühverfahren besprüht. Die wirkstoffhaltigen Pellets werden anschließend im Umlufttrockenschrank bei 35°C über 8 Stunden nachgetrocknet.
  • Zur Entfernung von Agglomeraten werden die wirkstoffhaltigen Pellets mit einem Sieb mit der nominalen Maschenweite 1.25 mm gesiebt. Die Gutfraktion (Korngröße < 1.25 mm) wird weiterverarbeitet.
  • Der Aufbau der Wirkstoffschicht erfolgt generell in immer gleicher Weise, wobei aber Wirkstoffart und Menge, Bindemittelart und Menge, Talkummenge und Wasser, Isopropanol bzw. Ethanolmenge variiert werden. Beispiel 4d Herstellung einer Wirkstoffauftragung mit 400 Gewichtsteilen CGRP-Antagonist und 70 mg Sumatriptan
    Zusammensetzung:
    Kernmaterial 100 Gewichtsteile
    Hydroxypropylcellulose 62 Gewichtsteile
    Talkum 24 Gewichtsteile
    CGRP-Antagonist 400 Gewichtsteile
    Sumatriptanhydrogensuccinat 70 Gewichtsteile
  • In 250 Gewichtsteilen 2-Propanol wird Hydroxypropylcellulose unter Rühren gelöst und anschließend werden in dieser Lösung die Wirkstoffe und Talkum unter Rühren dispergiert.
  • In einer Wirbelschichtprozessanlage werden 100 Gewichtsteile Kernmaterial bei einer Zulufttemperatur von 20° bis 30° C mit der wirkstoffhaltigen Dispersion im Unterbettsprühverfahren besprüht. Die wirkstoffhaltigen Pellets werden anschließend im Umlufttrockenschrank bei 35°C über 8 Stunden nachgetrocknet.
  • Zur Entfernung von Agglomeraten werden die wirkstoffhaltigen Pellets mit einem Sieb mit der nominalen Maschenweite 1.25 mm gesiebt. Die Gutfraktion (Korngröße < 1.25 mm) wird weiterverarbeitet.
  • Der Aufbau der Wirkstoffschicht erfolgt generell in immer gleicher Weise, wobei aber Wirkstoffart und Menge, Bindemittelart und Menge, Talkummenge und Wasser, Isopropanol bzw. Ethanolmenge variiert werden.
  • Die jeweiligen Zusammensetzungen variieren für jede Wirkstoffkombination und werden im folgenden in Tabellenform dargestellt.
  • Die Beispiele enthalten 10 bis 600 Gewichtsteile CGRP-Antagonist entweder als aktive Form oder in Form eines physiologisch verträglichen Salzes, die übrige Zusammensetzung ist in der folgenden Tabelle enthalten. Tabelle zu Beispiel 4b-d
    Figure 00340001
    • *Gwt.= Gewichtsteile; HPC= Hydroxyproylcellulose
  • Die Beispiele 4.17, 4.18, 4.22 und 4.23 enthalten bedingt durch die Eigenschaften der Wirkstoffe basische Starterpellets anstelle der neutralen Starterpellets. Beispiel 4e Isolierung der wirkstoffhaltigen Pellets
    Zusammensetzung:
    Wirkstoffhaltige Pellets 23 Gewichtsteile
    Gummi arabicum 1 Gewichtsteil
    Talkum 2 Gewichtsteile
  • In einer Mischung aus 6.7 Gewichtsteilen Ethanol 96% und 13.5 Gewichtsteilen gereinigtem Wasser wird unter Rühren 1 Gewichtsanteil Gummi arabicum gelöst.
  • Anschließend werden in der Lösung unter Rühren 2 Gewichtsanteile Talkum dispergiert.
  • In einer Wirbelschichtprozessanlage werden 23 Gewichtanteile wirkstoffhaltige Pellets bei einer Zulufttemperatur von 35° bis 40° C mit der Gummi arabicum – Talkum – Dispersion im Unterbettsprühverfahren besprüht.
  • Das isolierte Kernmaterial wird anschließend im Umlufttrockenschrank bei 40° C über 8 Stunden nachgetrocknet.
  • Zur Entfernung von Agglomeraten werden die getrockneten wirkstoffhaltigen Pellets mit einem Sieb mit der nominalen Maschenweite 1.5 mm gesiebt. Die Gutfraktion (Korngröße < 1.5 mm) wird weiterverarbeitet. Beispiel 4f Retardierung der wirkstoffhaltigen Pellets
    Zusammensetzung:
    Wirkstoffhaltige Pellets 30 Gewichtsteile
    Eudragit S 100 4 Gewichtsteile
    Eudragit RS 100 2 Gewichtsteile
    Triaethylcitrat 1.25 Gewichtsteile
    Hydroxypropylcellulose 0.61 Gewichtsteile
    Talkum 0.25 Gewichtsteile
  • In 112 Gewichtsteilen Ethanol 96% werden unter Rühren 4 Gewichtsanteile Eudragit S100, 2 Gewichtsanteile Eudragit RS100, 1.25 Gewichtsanteile Triethylcitrat und 0.61 Gewichtsanteile Hydroxypropylcellulose gelöst. Anschließend werden in der Lösung unter Rühren 0.25 Gewichtsanteile Talkum dispergiert.
  • In einer Wirbelschichtprozessanlage werden 30 Gewichtanteile wirkstoffhaltige Pellets bei einer Zulufttemperatur von 35° bis 40° C mit der Retard-Dispersion im Unterbettsprühverfahren besprüht.
  • Das isolierte Kernmaterial wird anschließend im Umlufttrockenschrank bei 40° C über 8 Stunden nachgetrocknet.
  • Zur Entfernung von Agglomeraten werden die getrockneten retardierten Pellets mit einem Sieb mit der nominalen Maschenweite 1.5 mm gesiebt. Die Gutfraktion (Korngröße < 1.5 mm) wird weiterverarbeitet.
  • Eine Übersicht über verschiedene Retardlacke ist in Tabelle 4f enthalten Tabelle 4f: Die Angaben entsprechen Gewichtsteilen
    Figure 00360001
  • Extrudate
  • Die erfindungsgemäßen Arzneistoffkombinationen können auch in Form von Extrudaten hergestellt werden, die nach Schneiden/Spheronisieren direkt in Kapseln abgefüllt oder nach Mahlen zu Tabletten verarbeitet werden. Hierbei können beide Wirkstoffe gemeinsam extrudiert werden, oder es werden separate Extrudate für jeden Wirkstoff hergestellt, die dann in den gewünschten Dosierungen in einer Kapsel gemischt werden. Kombination unterschiedlicher Extrudate ist insbesondere dann vorteilhaft, wenn die Wirkstoffe in verschiedenen Dosierungen verabreicht werden müssen um die optimale Wirkung am Patient zu erreichen: Wird Wirkstoff A in zwei, Wirkstoff B in drei Dosierungen verabreicht, so ergeben sich sechs fixe Arzneimittelkombinationen, die bei Tabletten sechs verschiedene Entwicklungen notwendig machen, bei Extrudaten müssen nur verschiedene Extrudatmengen gemischt und in Kapseln abgefüllt werden.
  • Die Herstellung erfolgt in folgenden Schritten:
    • 1. Extrusion
    • 2a. Schneiden/Spheronisieren
    • 2b. Mahlen und anschließendes Verarbeiten zu Tabletten
    • Beispiel 5a Herstellung von Feuchtextrudaten
      Zusammensetzung:
      Povidon K25 6 Gewichtsteile
      Mikrokristalline Cellulose 40 Gewichtsteile
      CGRP-Antagonist 100 Gewichtsteile
      Sumatriptanhydrogensuccinat 70 Gewichtsteile
  • 100 Gewichtsteile CGRP-Antagonist, 70 Gewichtsteile Sumatriptanhydrogensuccinat, 40 Gewichtsteile Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101) und 6 Gewichtsteile Povidon (Kollidon K25) werden in einem Rhönradmischer 15 Minuten lang gemischt.
  • Dann wird die Pulvermischung zusammen mit Wasser, das mit einer Dosierpumpe zugegeben wird mit einer Geschwindigkeit von ca. 1 kg/h, in einen Doppelschnecken-Extruder eingebracht. Die Wasserdosierung wird automatisch so geregelt, dass im Extruder ein Solldrehmoment von ca. 19% erzeugt wird. Die Extrusion erfolgt über eine Düsenplatte mit Bohrungen von 0.8 mm Durchmesser.
  • Das Ausrunden der Extrusionsstränge zu Pellets erfolgt in einem Spheronizer, wobei ca. 3 Minuten mit ca. 850 RPM gerundet wird.
  • Die Pellets werden bei 80°C ca. 1.5 Stunden in einem Wirbelschichttrockner getrocknet.
  • Das Kernmaterial wird über eine Taumelsiebmaschine mit unterschiedlichen Siebböden mit nominalen Maschenweiten von 0.71 bis 1.25 mm fraktioniert. Die jeweils geeigneten Gutfraktionen zwischen 0.71 und 0.90 bzw. 0.90 und 1.12 mm werden in den weiteren Prozessen verwendet. Beispiel 5b Herstellung von Feuchtextrudaten
    Zusammensetzung:
    Povidon K25 4 Gewichtsteile
    Mikrokristalline Cellulose 30 Gewichtsteile
    CGRP-Antagonist 10 Gewichtsteile
    Sumatriptanhydrogensuccinat 70 Gewichtsteile
  • 10 Gewichtsteile CGRP-Antagonist, 70 Gewichtsteile Sumatriptanhydrogensuccinat, 30 Gewichtsteile Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101) und 4 Gewichtsteile Povidon (Kollidon K25) werden in einem Rhönradmischer 15 Minuten lang gemischt. Dann wird die Pulvermischung zusammen mit Wasser, das mit einer Dosierpumpe zugegeben wird mit einer Geschwindigkeit von ca. 1 kg/h, in einen Doppelschnecken-Extruder eingebracht. Die Wasserdosierung wird automatisch so geregelt, dass im Extruder ein Solldrehmoment von ca. 19% erzeugt wird. Die Extrusion erfolgt über eine Düsenplatte mit Bohrungen von 0.8 mm Durchmesser.
  • Das Ausrunden der Extrusionsstränge zu Pellets erfolgt in einem Spheronizer, wobei ca. 3 Minuten mit ca. 850 RPM gerundet wird.
  • Die Pellets werden bei 80°C ca. 1.5 Stunden in einem Wirbelschichttrockner getrocknet.
  • Das Kernmaterial wird über eine Taumelsiebmaschine mit unterschiedlichen Siebböden mit nominalen Maschenweiten von 0.71 bis 1.25 mm fraktioniert. Die jeweils geeigneten Gutfraktionen zwischen 0.71 und 0.90 bzw. 0.90 und 1.12 mm werden in den weiteren Prozessen verwendet. Beispiel 5c Herstellung von Feuchtextrudaten
    Zusammensetzung:
    Povidon K25 15 Gewichtsteile
    Mikrokristalline Cellulose 110 Gewichtsteile
    CGRP-Antagonist 400 Gewichtsteile
    Sumatriptanhydrogensuccinat 70 Gewichtsteile
  • 400 Gewichtsteile CGRP-Antagonist, 70 Gewichtsteile Sumatriptanhydrogensuccinat, 110 Gewichtsteile Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101) und 15 Gewichtsteile Povidon (Kollidon K25) werden in einem Rhönradmischer 15 Minuten lang gemischt. Dann wird die Pulvermischung zusammen mit Wasser, das mit einer Dosierpumpe zugegeben wird mit einer Geschwindigkeit von ca. 1 kg/h, in einen Doppelschnecken-Extruder eingebracht. Die Wasserdosierung wird automatisch so geregelt, dass im Extruder ein Solldrehmoment von ca. 19% erzeugt wird. Die Extrusion erfolgt über eine Düsenplatte mit Bohrungen von 0.8 mm Durchmesser. Das Ausrunden der Extrusionsstränge zu Pellets erfolgt in einem Spheronizer, wobei ca. 3 Minuten mit ca. 850 RPM gerundet wird.
  • Die Pellets werden bei 80°C ca. 1.5 Stunden in einem Wirbelschichttrockner getrocknet.
  • Das Kernmaterial wird über eine Taumelsiebmaschine mit unterschiedlichen Siebböden mit nominalen Maschenweiten von 0.71 bis 1.25 mm fraktioniert. Die jeweils geeigneten Gutfraktionen zwischen 0.71 und 0.90 bzw. 0.90 und 1.12 mm werden in den weiteren Prozessen verwendet.
  • Dieses Herstellungsverfahren ist die Grundlage weiterer Kombinationsbeispiele, die in der folgenden Tabelle aufgelistet sind. Tabelle zu Beispiel 5a-c
    Figure 00390001
    Figure 00400001
    • GWT.= Gewichtsteile
    Beispiel 6a Herstellung von Schmelzextrudaten
    Zusammensetzung:
    Povidon K25 6 Gewichtsteile
    Poloxamer 40 Gewichtsteile
    CGRP-Antagonist 100 Gewichtsteile
    Sumatriptanhydrogensuccinat 70 Gewichtsteile
  • 100 Gewichtsteile CGRP-Antagonist, 70 Gewichtsteile Sumatriptanhydrogensuccinat, 40 Gewichtsteile Poloxamer und 6 Gewichtsteile Povidon K25 werden in einem Rhönradmischer 15 Minuten lang gemischt. Daraufhin wird die Pulvermischung mit einer Geschwindigkeit von ca. 1 kg/h in einen Doppelschnecken-Extruder eingebracht. Die Temperatur wird so geregelt, dass im Extruder ein Solldrehmoment von ca. 19% erzeugt wird. Die Extrusion erfolgt über eine Düsenplatte mit Bohrungen von 0.8 mm Durchmesser.
  • Die austretenden Extrusionstränge werden mit einem Kopfabschlag geschnitten, das Ausrunden der Extrusionsstränge zu Pellets erfolgt in einem Spheronizer, wobei ca. 3 Minuten mit ca. 850 RPM bei ca. 40°C gerundet wird.
  • Trocknung der Pellets bei 80°C ca. 1.5 Stunden in einem Wirbelschichttrockner.
  • Das Kernmaterial wird über eine Taumelsiebmaschine mit unterschiedlichen Siebböden mit nominalen Maschenweiten von 0.71 bis 1.25 mm fraktioniert. Die jeweils geeigneten Gutfraktionen zwischen 0.71 und 0.90 bzw. 0.90 und 1.12 mm werden in den weiteren Prozessen verwendet. Beispiel 6b Herstellung von Schmelzextrudaten
    Zusammensetzung:
    Povidon K25 2 Gewichtsteile
    Poloxamer 30 Gewichtsteile
    CGRP-Antagonist 10 Gewichtsteile
    Sumatriptanhydrogensuccinat 70 Gewichtsteile
  • 10 Gewichtsteile CGRP-Antagonist, 70 Gewichtsteile Sumatriptanhydrogensuccinat, 30 Gewichtsteile Poloxamer und 2 Gewichtsteile Povidon K25 werden in einem Rhönradmischer 15 Minuten lang gemischt. Daraufhin wird die Pulvermischung mit einer Geschwindigkeit von ca. 1 kg/h in einen Doppelschnecken-Extruder eingebracht. Die Temperatur wird so geregelt, dass im Extruder ein Solldrehmoment von ca. 19% erzeugt wird. Die Extrusion erfolgt über eine Düsenplatte mit Bohrungen von 0.8 mm Durchmesser.
  • Die austretenden Extrusionstränge werden mit einem Kopfabschlag geschnitten, das Ausrunden der Extrusionsstränge zu Pellets erfolgt in einem Spheronizer, wobei ca. 3 Minuten mit ca. 850 RPM bei ca. 40°C gerundet wird.
  • Trocknung der Pellets bei 80°C ca. 1.5 Stunden in einem Wirbelschichttrockner.
  • Das Kernmaterial wird über eine Taumelsiebmaschine mit unterschiedlichen Siebböden mit nominalen Maschenweiten von 0.71 bis 1.25 mm fraktioniert. Die jeweils geeigneten Gutfraktionen zwischen 0.71 und 0.90 bzw. 0.90 und 1.12 mm werden in den weiteren Prozessen verwendet. Beispiel 6c Herstellung von Schmelzextrudaten
    Zusammensetzung:
    Povidon K25 18 Gewichtsteile
    Poloxamer 132 Gewichtsteile
    CGRP-Antagonist 400 Gewichtsteile
    Sumatriptanhydrogensuccinat 70 Gewichtsteile
  • 400 Gewichtsteile CGRP-Antagonist, 70 Gewichtsteile Sumatriptanhydrogensuccinat, 132 Gewichtsteile Poloxamer und 18 Gewichtsteile Povidon K25 werden in einem Rhönradmischer 15 Minuten lang gemischt. Daraufhin wird die Pulvermischung mit einer Geschwindigkeit von ca. 1 kg/h in einen Doppelschnecken-Extruder eingebracht. Die Temperatur wird so geregelt, dass im Extruder ein Solldrehmoment von ca. 19% erzeugt wird. Die Extrusion erfolgt über eine Düsenplatte mit Bohrungen von 0.8 mm Durchmesser.
  • Die austretenden Extrusionstränge werden mit einem Kopfabschlag geschnitten, das Ausrunden der Extrusionsstränge zu Pellets erfolgt in einem Spheronizer, wobei ca. 3 Minuten mit ca. 850 RPM bei ca. 40°C gerundet wird.
  • Trocknung der Pellets bei 80°C ca. 1.5 Stunden in einem Wirbelschichttrockner.
  • Das Kernmaterial wird über eine Taumelsiebmaschine mit unterschiedlichen Siebböden mit nominalen Maschenweiten von 0.71 bis 1.25 mm fraktioniert. Die jeweils geeigneten Gutfraktionen zwischen 0.71 und 0.90 bzw. 0.90 und 1.12 mm werden in den weiteren Prozessen verwendet.
  • Die jeweiligen Zusammensetzungen variieren für jede Wirkstoffkombination und werden im folgenden in Tabellenform dargestellt. Sämtliche Beispiele enthalten 10 bis 400 mg CGRP-Antagonist. Tabelle zu Beispiel 6a-c
    Figure 00430001
    • *GWT.= Gewichtsteile
  • Beispiel 7
  • Weiterverarbeitung zu Tabletten
  • Die Extrudate werden in einer geeigneten Mühle gemahlen, das entstehende Granulat wird mit üblichen Tablettierhilfsstoffen analog Beispiel 1 zu Tabletten weiterverarbeitet.
  • Pulverinhalativum
  • Herstellung sphärisch nanostrukturierter Mikropartikel der Wirkstoffe zur Herstellung eines Pulverinhalativums
  • Die Wirkstoffe werden zur Herstellung einer Wirkstofflösung von 4 Gew.-% entsprechend in einem Ethanol/Wasser (4:1)-Gemisch gelöst und die Wirkstofflösung so versprüht, dass ein Sprühnebel mit einer Tropfengröße mit dem Kennwert X50 (Medianwert = Teilchengröße/Tropfengröße, unterhalb derer 50% der Teilchenmenge liegt bezüglich der Volumenverteilung der einzelnen Teilchen/Tropfen) im Bereich von 1.5 bis 8 μm und Q(5.8) (Entspricht der Teilchenmenge, die bezogen auf die Volumenverteilung der Tröpfchen unterhalb von 5.8 μm liegt) zwischen 30 und 100% erzielt wird. Der so erhaltene Sprühnebel wird mit Hilfe eines Trocknungsgases mit einer Eingangstemperatur zwischen 130°C und 200°C und einer Ausgangstemperatur von 40°C bis 120°C getrocknet Dabei beträgt der Volumenstrom des Sprühgases 1 Nm3/h bis 15 Nm3/h und der Volumenstrom des Trocknungsgases 15 Nm3/h bis 150 Nm3/h. Der getrocknete Feststoffanteil wird mittels Massekraftabscheider und/oder Filtereinheit gesammelt. Beispiel 8 Kapseln für die Pulverinhalation mit 0.5 mg CGRP-Antagonist und 0.35 mg Sumatriptan
    Zusammensetzung:
    1 Kapsel für die Pulverinhalation enthält:
    CGRP-Antagonist 0.5 mg
    Sumatriptan 0.35 mg
    Lactose 20 mg
    Hartgelatinekapseln 50 mg
  • Herstellungsverfahren:
  • Die Wirkstoffe werden als sphärisch nanostrukturierte Wirkstoffpartikel hergestellt und homogen mit Lactose gemischt. Das Gemisch wird in Hartgelatinekapseln gepackt.
  • Die jeweiligen Zusammensetzungen variieren für jede Wirkstoffkombination und werden im folgenden in Tabellenform dargestellt.
  • Die Beispiele enthalten 0.1 bis 45 mg CGRP-Antagonist, die übrige Zusammensetzung ist in der folgenden Tabelle enthalten. Tabelle zu Beispiel 8
    Figure 00450001
    Beispiel 9 Injektionslösung mit 0.5 mg CGRP-Antagonist und 0.35 mg Sumatriptan
    Zusammensetzung:
    CGRP-Antagonist 0.5 mg
    Sumatriptan 35 mg 35 mg
    physiologische Kochsalzlösung
  • Die Wirkstoffe werden in physiologischer Kochsalzlösung gelöst.
  • Die jeweiligen Zusammensetzungen variieren für jede Wirkstoffkombination und werden im folgenden in Tabellenform dargestellt.
  • Die Beispiele enthalten 0.2 bis 30 mg CGRP-Antagonist, die übrige Zusammensetzung ist in der folgenden Tabelle enthalten. Tabelle zu Beispiel 9
    Figure 00460001
    Beispiel 10 Suppositorien mit 200 mg CGRP-Antagonist und 50 mg Sumatriptan
    Zusammensetzung:
    CGRP-Antagonist 200 mg
    Sumatriptanhydrogensuccinat 70 mg (entspricht 50 mg Sumatriptan)
    Hartwachs ad 2 g70 mg (entspricht 50 mg Sumatriptan)
  • Herstellung:
  • Das Hartwachs wird geschmolzen und die Wirkstoffe in der Masse suspendiert. Anschließend wird die Masse in geeignete Zäpfchenformen ausgegossen.
  • Die jeweiligen Zusammensetzungen variieren für jede Wirkstoffkombination und werden im folgenden in Tabellenform dargestellt.
  • Die Beispiele enthalten 50 bis 600 mg CGRP-Antagonist. Tabelle zu Beispiel 10
    Figure 00470001

Claims (20)

  1. Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Indikationen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Kopfschmerzen, Migräne und Cluster headache besteht, wobei das Verfahren die gemeinsame Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines CGRP-Antagonisten (A), der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (1) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-ethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid, (2) [1'-((R)-3-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-4,4'-bipiperidinyl-1-yl]-essigsäure, (3) 3-{1-[(R)-1-(4-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-2-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl-2-oxo-ethyl-carbamoyl]-piperidin-4-yl}-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-7-carbonsäure, (4) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(7-methyl-1H-benztriazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester, (5) (S)-2-(3-Chlor-4-hydroxy-5-trifluormethyl-benzyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (6) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethylester, (7) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(3,5-dibrom-4-hydroxy-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethylester, (8) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(6-amino-5-methyl-pyridin-3-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethylester, (9) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(3,5-dibrom-4-hydroxy-benzyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethylester, (10)4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(3,5-dibrom-4-hydroxy-benzyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethylester, (11) (S)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (12) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid, (13) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester, (14) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid, (15) (S)-2-(4-Amino-3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (16) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(4-amino-3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid, (17) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester, (18) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-methyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid, (19) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(3,5-dibrom-4-hydroxy-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester, (20) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethylester, (21) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethylester, (22) (S)-1-1,4'-Bipiperidinyl-1'-yl-2-(3-chlor-4-hydroxy-5-trifluormethyl-benzyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, deren physiologisch verträglichen Salze und den Hydraten der Salze und einer therapeutisch wirksamen Menge eines oder zwei anderen aktiven Arzneistoffen (B) gegen Migräne an eine Person, die einer derartigen Behandlung bedarf, umfasst.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Arzneistoff (B) ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Angiotensin-II-Antagonisten, α-Agonisten und α-Antagonisten, 5-HT1B/1D-Agonisten, AMPA-Antagonisten, Antidepressiva, Antiemetika, Antikonvulsiva, Antimuscarinika, β-Blockern, Calciumantagonisten, Corticosteroiden, Ergot-Alkaloiden, Histamin-H1-Rezeptor-Antagonisten, leichten Analgetika, Neurokinin-Antagonisten, Neuroleptika, nicht-steroidalen Antiphlogistika, NO-Synthase-Hemmern, Prokinetika und Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern besteht.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Arzneistoff (B) aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ergot-Alkaloiden und 5-HT1B/1D-Agonisten besteht.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Ergot-Alkaloid um Ergotamin oder Dihydroergotamin oder ein physiologisch verträgliches Salz davon handelt und dass es sich bei dem 5-HT1B/1D-Agonisten um Almotriptan, Avitriptan, Donitriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan oder Zolmitriptan oder die physiologisch verträgliches Salz davon handelt.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Arzneistoff (B) um Sumatriptan, Zolmitriptan oder Dihydroergotamin oder ein physiologisch verträgliches Salz davon handelt.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der ausgewählte CGRP-Antagonist (A), ein physiologisch verträgliches Salz davon oder ein Hydrat des Salzes auf intravenösem oder subkutanem Weg in einer Dosierung von 0.0001 bis 3 mg/kg Körpergewicht, auf oralem Weg in einer Dosierung von 01 bis 20 mg/kg Körpergewicht oder auf nasalem oder inhalativem Weg in einer Dosierung von 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht einmal, zweimal oder dreimal täglich verabreicht wird und Sumatriptan oder ein physiologisch verträgliches Salz davon auf oralem Weg in einer Dosierung von 0.03 bis 1.43 mg/kg Körpergewicht einmal, zweimal oder dreimal täglich oder auf intravenösem oder subkutanem Weg in einer Dosierung von 0.002 bis 0.09 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich oder auf rektalem Weg in einer Dosierung von 0.007 bis 0.36 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich oder auf nasalem Weg in einer Dosierung von 0.006 bis 0.29 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich verabreicht wird oder Zolmitriptan oder ein physiologisch verträgliches Salz davon auf oralem Weg in einer Dosierung von 0.0007 bis 0.036 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich verabreicht wird oder Dihydroergotamin oder ein physiologisch verträgliches Salz davon auf oralem Weg in einer Dosierung von 0.001 bis 0.07 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich verabreicht wird.
  7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Arzneistoff (B) aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern besteht.
  8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer um Citalopram, Duloxetin, Escitalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin, Trazodon oder die physiologisch verträglichen Salze davon handelt.
  9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Arzneistoff (B) um Duloxetin oder ein physiologisch verträgliches Salz davon handelt.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung oder Prävention von Kopfschmerzen, Migräne oder Cluster headache, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines ausgewählten CGRP-Antagonisten (A), eines physiologisch verträglichen Salzes davon oder eines Hydrats des Salzes und eines Arzneistoffs (B) gegen Migräne, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Sumatriptan, Zolmitriptan und Dihydroergotamin und einem physiologisch verträglichen Salz davon besteht, als kombinierte Zubereitung für die gleichzeitige oder zeitlich aufeinander folgende Verabreichung.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, umfassend eine einzelne Dosierungseinheit von 0.1 bis 1500 mg eines ausgewählten CGRP-Antagonisten (A), eines physiologisch verträglichen Salzes davon oder eines Hydrats des Salzes und eine einzelne Dosierungseinheit von 1 bis 100 mg Sumatriptan oder eine einzelne Dosierungseinheit von 0.1 bis 2.5 mg Zolmitriptan oder eine einzelne Dosierungseinheit von 0.1 bis 5 mg Dihydroergotamin.
  12. Kit von Teilen für die Behandlung oder Prävention von Kopfschmerzen, Migräne oder Cluster headache, wobei das Kit umfasst: (a) eine erste Umschließung enthaltend eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines ausgewählten CGRP-Antagonisten (A), eines physiologisch verträglichen Salzes davon oder eines Hydrats des Salzes und ein oder mehrere physiologisch verträgliche Verdünnungsmittel und/oder Trägerstoffe; und (b) eine zweite Umschließung enthaltend eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Sumatriptan, Zolmitriptan oder Dihydroergotamin oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und ein oder mehrere physiologisch verträgliche Verdünnungsmittel und/oder Trägerstoffe.
  13. Kit von Teilen nach Anspruch 12, wobei das Kit Sumatriptan oder ein physiologisch verträgliches Salz davon in der zweiten Umschließung umfasst.
  14. Verwendung eines ausgewählten CGRP-Antagonisten (A), eines physiologisch verträglichen Salzes davon oder eines Hydrats des Salzes in Kombination mit einem oder zwei anderen aktiven Arzneistoffen (B) gegen Migräne für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung oder Prävention von Kopfschmerzen, Migräne oder Cluster headache.
  15. Verwendung gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der CGRP-Antagonist (A) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (1) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-ethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid, (2) [1'-((R)-3-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-4,4'-bipiperidinyl-1-yl]-essigsäure, (3) 3-{1-[(R)-1-(4-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-2-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl-2-oxo-ethyl-carbamoyl]-piperidin-4-yl}-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-7-carbonsäure, (4) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(7-methyl-1H-benztriazol-5-ylmethyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester, (5) (S)-2-(3-Chlor-4-hydroxy-5-trifluormethyl-benzyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (6) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethylester, (7) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-l,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(3,5-dibrom-4-hydroxy-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethylester, (8) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(6-amino-5-methyl-pyridin-3-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethylester, (9) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(3,5-dibrom-4-hydroxy-benzyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethylester, (10) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(3,5-dibrom-4-hydroxy-benzyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethylester, (11) (S)-2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (12) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid, (13) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester, (14) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid, (15) (S)-2-(4-Amino-3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, (16) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(4-amino-3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid, (17) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-l,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-amino-3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester, (18) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(4-amino-3-chlor-5-methyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid, (19) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(3,5-dibrom-4-hydroxy-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester, (20) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethylester, (21) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethylester, (22) (S)-1-1,4'-Bipiperidinyl-1'-yl-2-(3-chlor-4-hydroxy-5-trifluormethyl-benzyl)-4-[4-(2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion, deren physiologisch verträglichen Salze und den Hydraten der Salze.
  16. Verwendung nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass der Arzneistoff (B) ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Angiotensin-II-Antagonisten, α-Agonisten und α-Antagonisten, 5-HT1B/1D-Agonisten, AMPA-Antagonisten, Antidepressiva, Antiemetika, Antikonvulsiva, Antimuscarinika, β-Blockern, Calciumantagonisten, Corticosteroiden, Ergot-Alkaloiden, Histamin-H1-Rezeptor-Antagonisten, leichten Analgetika, Neurokinin-Antagonisten, Neuroleptika, nicht-steroidalen Antiphlogistika, NO-Synthase-Hemmern, Prokinetika und Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern besteht.
  17. Verwendung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass der Arzneistoff (B) aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 5-HT1B/1D-Agonisten und Ergot-Alkaloiden besteht.
  18. Verwendung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Ergot-Alkaloid um Ergotamin oder Dihydroergotamin oder ein physiologisch verträgliches Salz davon handelt und dass es sich bei dem 5-HT1B/1D-Agonisten um Almotriptan, Avitriptan, Donitriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan oder Zolmitriptan oder ein physiologisch verträgliches Salz davon handelt.
  19. Verwendung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Arzneistoff (B) um Sumatriptan, Zolmitriptan oder Dihydroergotamin oder ein physiologisch verträgliches Salz davon handelt.
  20. Verwendung eines ausgewählten CGRP-Antagonisten (A), eines physiologisch verträglichen Salzes davon oder eines Hydrats des Salzes für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder eines Kits von Teilen nach einem der Ansprüche 10 bis 13.
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