DE10139410A1 - Verwendung von BIBN4096 in Kombination mit anderen Arzneistoffen gegen Migräne für die Behandlung von Migräne - Google Patents
Verwendung von BIBN4096 in Kombination mit anderen Arzneistoffen gegen Migräne für die Behandlung von MigräneInfo
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung oder Präventation von Kopfschmerzen, Migräne oder Cluster headache, wobei das Verfahren die gemeinsame Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung A = 1-[N·2·-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1- DOLLAR A piperidinyl]-carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin [BIBN4096BS] oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon und einer therapeutisch wirksamen Menge eines zweiten aktiven Arzneistoffs gegen Migräne, insbesondere Sumatriptan, Zolmitriptan oder Dihydroergotamin oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon, umfasst, sowie die entsprechenden pharmazeutischen Zusammensetzungen und deren Herstellung.
Description
- Migräne ist eine der häufigsten neurologischen Störungen und beinhaltet periodische Anfälle von Kopfschmerzen und Übelkeit sowie eine Vielzahl weiterer Symptome. Obwohl erhebliche Fortschritte gemacht worden sind, wird die Pathophysiologie von Migräne weiterhin nicht verstanden. Mehrere Beobachtungen deuten jedoch auf eine Beteiligung des Calcitonin-Gen-bezogenen Peptids (CGRP) hin. Migränekopfschmerzen beinhalten die Aktivierung des trigeminalen Systems und die Erweiterung von kranialen Gefäßen. CGRP ist an Neuronen in trigeminalen Ganglia lokalisiert, und CGRP-Spiegel sind während eines Migräneanfalls erhöht, was vermutlich die beobachtete Vasodilation bewirkt. Dementsprechend ist denkbar, dass die Inhibition der von CGRP hervorgerufenen Erweiterung der kranialen Gefäße möglicherweise eine neue Behandlung von Migränekopfschmerzen erlaubt.
- Breite Verwendung findende Arzneistoffe gegen Migräne sind sogenannte "Triptane", z. B. Sumatriptan und Zolmitriptan. Diese Verbindungen rufen ihre Wirkungen gegen Migräne aufgrund ihrer vasokonstriktiven Eigenschaften und vermutlich ihrer Inhibition der Freisetzung des Neuropeptids Calcitonin-Gen-bezogenes Peptid (CGRP) hervor (Ferrari, M.D., Saxena, P.R. (1995), 5-HT1 receptors in migraine pathophysiology and treatment, Eur. J. Neurology, 2, 5-21; Johnson, K.W., Phebus, L.A., Cohen, M.L. (1998), Serotonin in migraine: Theiroes, animal models and emerging therapies, Progress in Drug Research, Bd. 51, 220-244), wobei man annimmt, dass dessen Spiegel während eines Migräneanfalls erhöht sind (Edvinsson, L., Goadsby, P.J. (1994), Neuropeptides in migraine and cluster headache, Cephalgia, 14(5), 320-327). Ein völlig neuer Ansatz zur Behandlung von Migräne ist die Verwendung von CGRP-Antagonisten (Doods, H., Hallermayer, G., Wu, D., Entzeroth, M., Rudolf, K., Engel, W., Eberlein, W. (2000), Pharmacological profile of BIBN4096BS, the first selective small molecule CGRP antagonist, Br. J. Pharmacol., 129, 420-423).
- WO 98/11128 offenbart modifizierte Aminosäuren mit CGRP-antagonistischen Eigenschaften, deren Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung für die Herstellung und Reinigung von Antikörpern und als markierte Verbindungen in RIA- und ELISA-Assays und als diagnostische oder analytische Hilfsmittel in der Neurotransmitterforschung. Angesichts ihrer pharmakologischen Eigenschaften sind die modifizierten Aminosäuren also geeignet für die akute und prophylaktische Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne und Cluster headache.
- Überraschenderweise ist festgestellt worden, dass in einem Modell, von dem angenommen wird, dass es die Antimigränewirkungen von Arzneistoffen vorhersagt, die Kombination von zwei Arzneistoffen mit völlig verschiedener Wirkungsweise, nämlich einem 5-HT1B/1D-Agonisten oder einem Ergot-Alkaloid und dem in WO 98/11128 A1 offenbarten CGRP-Antagonisten, nämlich A = 1-[N2 -[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin [BIBN4096BS],
zu einer hochgradig signifikant besseren Wirkung im Vergleich mit der Wirkung nur eines Arzneistoffs führt. - Gemäß einem ersten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Indikationen bereit, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Kopfschmerzen, Migräne und Cluster headache besteht, wobei das Verfahren die gemeinsame Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von BIBN4096BS oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon und einer therapeutisch wirksamen Menge eines anderen aktiven Arzneistoffs gegen Migräne (A) an eine Person, die einer derartigen Behandlung bedarf, umfasst.
- Zu diesem Zweck kann der Arzneistoff (A) aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Antiemetika, Prokinetika, Neuroleptika, Antidepressiva, Neurokinin-Antagonisten, Antikonvulsiva, Histamin-H1-Rezeptor-Antagonisten, Antimuscarinika, β-Blockern, α-Agonisten und α-Antagonisten, Ergot-Alkaloiden, leichten Analgetika, nicht-steroidalen Antiphlogistika, Corticosteroiden, Calciumantagonisten und 5-HT1B/1D-Agonisten besteht.
- Ein nicht-steroidales Antiphlogistikum kann aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Acclofenac, Acemetacin, Acetylsalicylsäure, Azathioprin, Celecobix, Diclofenac, Diflunisal, Fenbufen, Fenoprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indometacin, Ketoprofen, Leflunomid, Lornoxicam, Mefenaminsäure, Meloxicam, Naproxen, Phenylbutazon, Piroxicam, Sulfasalazin, Zomepirac oder den pharmazeutisch verträglichen Salzen davon besteht;
als 5-HT1B/1D-Agonisten können z. B. Avitriptan, Eletriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan oder Zolmitriptan oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon verwendet werden; und
geeignete Ergot-Alkaloide sind z. B. Ergotamin und Dihydroergotamin. - Zusätzliche aktive Substanzen, die für die vorstehend genannten Kombinationen als Arzneistoffkomponente (A) in Betracht gezogen werden können, umfassen z. B. Metoclopramid, Domperidon, Diphenhydramin, Cyclizin, Promethazin, Chlorpromazin, Dexamethason, Flunarizin, Dextropropoxyphen, Meperidin, Propranolol, Nadolol, Atenolol, Clonidin, Indoramin, Carbamazepin, Phenytoin, Valproat, Amitryptilin, Lidocain oder Diltiazem.
- Als eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird Arzneistoff (A) aus der Gruppe ausgewählt, die aus Ergot-Alkaloiden und 5-HT1B/1D-Agonisten besteht, wobei besonders bevorzugt Dihydroergotamin, Sumatriptan und Zolmitriptan sind und am meisten bevorzugt Sumatriptan oder die physiologisch verträglichen Salze davon sind.
- Die Dosierung für den kombinierten Migränearzneistoff (A) ist ungefähr 1/50 der niedrigsten normalerweise empfohlenen Dosis bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosis, vorzugsweise 1/50 bis 1/6 und insbesondere 1/20 bis 1/10, und zwar auf oralem, nasalem, subkutanem oder intravenösem Weg. Als die normalerweise empfohlene Dosis für den kombinierten Migränearzneistoff (A) ist die Dosis zu verstehen, die in Rote Liste Win® 2001/I, Editio Cantor Verlag Aulendorf, beschrieben ist.
- Erfindungsgemäß kann BIBN4096BS oder ein physiologisch verträgliches Salz davon verabreicht werden auf intravenösem oder subkutanem Weg in einer Dosierung von 0,0001 bis 3 mg/kg Körpergewicht oder auf oralem, nasalem oder inhalativem Weg in einer Dosierung von 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht einmal, zweimal oder dreimal täglich, und zwar in Kombination mit
Sumatriptan oder einem physiologisch verträglichen Salz davon, das auf oralem Weg in einer Dosierung von 0,03 bis 1,43 mg/kg Körpergewicht einmal, zweimal oder dreimal täglich oder
auf intravenösem oder subkutanem Weg in einer Dosierung von 0,002 bis 0,09 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich oder
auf rektalem Weg in einer Dosierung von 0,007 bis 0,36 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich oder
auf nasalem Weg in einer Dosierung von 0,006 bis 0,29 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich verabreicht werden kann, oder in Kombination mit
Zolmitriptan oder einem physiologisch verträglichen Salz davon, das auf oralem Weg in einer Dosierung von 0,0007 bis 0,036 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich verabreicht werden kann, oder
in Kombination mit Dihydroergotamin oder einem physiologisch verträglichen Salz davon, das auf oralem Weg in einer Dosierung von 0,001 bis 0,07 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich verabreicht werden kann. - In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann BIBN4096BS oder ein physiologisch verträgliches Salz davon verabreicht werden auf intravenösem oder subkutanem Weg in einer Dosierung von 0,0001 bis 3 mg/kg Körpergewicht oder auf oralem, nasalem oder inhalativem Weg in einer Dosierung von 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht einmal, zweimal oder dreimal täglich, und zwar in Kombination mit
Sumatriptan oder einem physiologisch verträglichen Salz davon, das auf oralem Weg in einer Dosierung von 0,03 bis 0,24 mg/kg Körpergewicht einmal, zweimal oder dreimal täglich oder
auf intravenösem oder subkutanem Weg in einer Dosierung von 0,002 bis 0,015 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich oder
auf rektalem Weg in einer Dosierung von 0,007 bis 0,06 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich oder
auf nasalem Weg in einer Dosierung von 0,006 bis 0,048 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich verabreicht werden kann, oder in Kombination mit
Zolmitriptan oder einem physiologisch verträglichen Salz davon, das auf oralem Weg in einer Dosierung von 0,0007 bis 0,006 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich verabreicht werden kann, oder
in Kombination mit Dihydroergotamin oder einem physiologisch verträglichen Salz davon, das auf oralem Weg in einer Dosierung von 0,001 bis 0,01 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich verabreicht werden kann. - Gemäß einer stärker bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann BIBN4096BS oder ein physiologisch verträgliches Salz davon verabreicht werden auf intravenösem oder subkutanem Weg in einer Dosierung von 0,0001 bis 3 mg/kg Körpergewicht oder auf oralem, nasalem oder inhalativem Weg in einer Dosierung von 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht einmal, zweimal oder dreimal täglich, und zwar in Kombination mit
Sumatriptan oder einem physiologisch verträglichen Salz davon, das auf oralem Weg in einer Dosierung von 0,075 bis 0,143 mg/kg Körpergewicht einmal, zweimal oder dreimal täglich oder
auf intravenösem oder subkutanem Weg in einer Dosierung von 0,005 bis 0,009 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich oder
auf rektalem Weg in einer Dosierung von 0,0175 bis 0,036 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich oder auf nasalem Weg in einer Dosierung von 0,015 bis 0,029 mg/kg einmal oder zweimal täglich verabreicht werden kann, oder in Kombination mit
Zolmitriptan oder einem physiologisch verträglichen Salz davon, das auf oralem Weg in einer Dosierung von 0,00175 bis 0,0036 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich verabreicht werden kann, oder
in Kombination mit Dihydroergotamin oder einem physiologisch verträglichen Salz davon, das auf oralem Weg in einer Dosierung von 0,0025 bis 0,007 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich verabreicht werden kann. - Die vorliegende Erfindung stellt gemäß einem zweiten Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention von Kopfschmerzen, Migräne oder Cluster headache, die eine therapeutisch wirksame Menge von BIBN4096BS oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon und einen Arzneistoff gegen Migräne (A), der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Sumatriptan, Zolmitriptan und Dihydroergotamin oder einem physiologisch verträglichen Salz davon besteht, als kombinierte Zubereitung für die gleichzeitige oder aufeinanderfolgende Verabreichung bereit.
- Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann eine einzelne Dosierungseinheit von 0,1 bis 10 mg BIBN4096BS und
eine einzelne Dosierungseinheit von 1 bis 100 mg Sumatriptan oder
eine einzelne Dosierungseinheit von 0,1 bis 2,5 mg Zolmitriptan oder
eine einzelne Dosierungseinheit von 0,1 bis 5 mg Dihydroergotamin enthalten. - Alle Dosen oder Dosierungseinheiten eines physiologisch verträglichen Salzes einer der vorstehend genannten aktiven Verbindungen sind als Dosis oder Dosierung der aktiven Verbindung selbst zu verstehen.
- Ferner kann eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ein Kit von Teilen für die Behandlung oder Prävention von Kopfschmerzen, Migräne oder Cluster headache sein, wobei das Kit umfasst:
- a) eine erste Umschließung enthaltend eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine therapeutisch wirksame Menge an BIBN4096BS oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Verdünnungsmittel und/oder Träger; und
- b) eine zweite Umschließung enthaltend eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Sumatriptan, Zolmitriptan oder Dihydroergotamin oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Verdünnungsmittel und/oder Träger.
- Ein bevorzugtes Kit von Teilen umfasst Sumatriptan in der zweiten Umschließung.
- Ein dritter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von BIBN4096BS oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon in Kombination mit einem weiteren aktiven Arzneistoff gegen Migräne (A) für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung oder Prävention von Kopfschmerzen, Migräne oder Cluster headache. Arzneistoff (A) und bevorzugte Ausführungsformen davon sowie pharmazeutische Zusammensetzungen sind vorstehend unter dem ersten und zweiten Aspekt der Erfindung genannt. Am stärksten bevorzugt im Hinblick auf alle Aspekte der Erfindung ist die Kombination von BIBN4096BS mit Sumatriptan oder von physiologisch verträglichen Salzen davon.
- Mehrere der vorstehend genannten Arzneistoff (A)-Komponenten sind bereits auf dem Markt; z. B. wird Sumatriptan unter der Marke Imigran® vertrieben, Zolmitriptan wird unter der Marke Ascotop® vertrieben, und Dihydroergotamin und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon unter der Marke Agit®.
- BIBN4096BS kann z. B. unter Verwendung der in WO 98/11128 offenbarten pharmazeutischen Formulierungen oder unter Verwendung einer der folgenden pharmazeutischen Formulierungen verabreicht werden:
Kapseln für die Pulverinhalation enthaltend 1 mg aktive Substanz;
inhalierbare Lösung für Zerstäuber enthaltend 1 mg aktive Substanz;
treibgasgetriebenes Dosieraerosol enthaltend 1 mg aktive Substanz;
Nasenspray enthaltend 1 mg aktive Substanz;
Tabletten enthaltend 20 mg aktive Substanz;
Kapseln enthaltend 20 mg aktive Substanz;
wässrige Lösung für die nasale Anwendung enthaltend 10 mg aktive Substanz;
wässrige Lösung für die nasale Anwendung enthaltend 5 mg aktive Substanz; oder
Suspension für die nasale Anwendung enthaltend 20 mg aktive Substanz. - Um die pharmakologische Aktivität von erfindungsgemäßen Kombinationen zu untersuchen, wurden die folgenden Experimente durchgeführt:
- Die Gesichtshautdurchblutung wurde nach einem modifizierten Verfahren gemäß der Beschreibung von Escott et al. (Escott, K.J., Beattie, D.T., Connor, H.E., Brain, S. D. (1995), Trigeminal ganglion stimulation increases facial skin blood flow in the rat: a major role for calcitonin gene-related peptide, Brain Research, 669(1), 93-99) gemessen. Nüchterne männliche Wistar-Ratten (Stamm CHbb : THOM, 280-320 g) wurden mit Natriumpentobarbiton (zunächst mit 60 mg/kg i. p. und aufrecht erhalten während des Experiments mit einer intraperitonealen Infusion von 30 mg/kg/h durch eine 23 G-Nadel unter Verwendung einer Lösung von 10 mg/ml) anästhesiert. Beide Seiten des bukkalen Bereiches der Gesichtshaut wurden rasiert und mit einer im Handel erhältlichen Enthaarungscreme (Pilca, Schwarzkopf & Henkel, 40551 Düsseldorf, Deutschland) enthaart. Die Trachea wurde mit einer Kanüle versehen, und die Tiere wurden künstlich beatmet (80 Schläge/Minute) mit Raumluft, angereichert mit Sauerstoff. Die Körpertemperatur wurde durch ein automatisches Heizkissen bei 37°C gehalten. Die linke femorale Arterie und die linke femorale Vene wurden für die kontinuierliche Messung des arteriellen Blutdrucks bzw. die intravenöse Verabreichung von Testverbindungen mit Kanülen versehen. Eine neuromuskuläre Blockade wurde durch intravenöse Verabreichung von Pancuroniumbromid (1 mg/kg/0,5 ml, 5 Minuten vor jeder elektrischen Stimulierung) erzielt. Die Herzrate wurde aus dem Blutdrucksignal abgeleitet. Blutdruck und Herzrate wurden kontinuierlich während des Verlaufs des Experiments aufgezeichnet, um das Niveau der Anästhesie zu bewerten und die kardiovaskulären Wirkungen der in dieser Studie verwendeten Arzneistoffe zu überwachen.
- Die Tiere wurden in einem stereotaktischen Rahmen angeordnet, und es wurde ein Längsschnitt in der Kopfhaut vorgenommen. Ein kleines Loch wurde in den Schädel (links oder rechts) gebohrt, und eine bipolare Elektrode (Rhodes SNEX-100, bezogen von David Kopf Instruments, Tujunga, 91042 Kalifornien, USA) wurde mit einem Mikromanipulator in das trigeminale Ganglion (0,32 cm dorsal vom Bregma, ± 0,30 cm lateral von der Mittellinie und 0,95 cm unterhalb der duralen Oberfläche) abgesenkt. Die Position der Elektroden in den trigeminalen Ganglien wurde visuell am Ende jedes Experiments nach der Entfernung des Hirns überprüft. Das trigeminale Ganglion wurde bei 10 Hz, 1 mA, 1 msec für 30 Sekunden unter Verwendung eines Stimulators, der von Hugo Sachs Elektronik (79232 March-Hugstetten, Deutschland) bezogen wurde, stimuliert. Mikrovaskuläre Durchblutungsänderungen in der Gesichtshaut wurden durch Laser-Doppler-Durchflussmessung mit einem Periflux-Laser-Doppler-System (PeriFLUX 4001, Wellenlänge: 780 nm; Zeitkonstante: 3 s; Perimed AB, Järfälla, S-17526, Schweden) gemessen. Standard-Laser-Doppler- Sonden (PROBE 408) wurden auf jeder Seite des Gesichts ungefähr 0,5 cm unterhalb des Zentrums des Auges in einem Bereich, der vom maxillären Zweig (V2) des trigeminalen Nervs innerviert ist, angeordnet. Durchblutungsänderungen wurden als Durchfluss in willkürlichen Einheiten gemessen und als Fläche unter der Durchflusskurve (mm2) gemäß Escott et al. (1995) ausgedrückt.
- Nach 30 Minuten Äquilibrierung wurden die Tiere drei Perioden der elektrischen Stimulierung, die durch ein Intervall von 30 Minuten getrennt waren, unterzogen. Die erste Stimulierung wurde als Kontrolle für die anschließenden Stimulierungen herangezogen. Kochsalzlösung, Einzelverbindung oder die Kombination wurden intravenös 5 Minuten vor der zweiten Stimulierung verabreicht.
- Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 1 angegeben. Sie zeigen, dass die verbesserte Wirksamkeit der Kombination von 5-HT1B/1D-Agonisten oder allgemein anderen Arzneistoffen gegen Migräne mit einem CGRP-Antagonisten eine höhere Wirksamkeit erlauben sollte und geringere Dosen jeder der Verbindungen erlauben sollte, was zu einer ähnlichen Wirksamkeit bei geringeren Nebenwirkungen führen sollte, und dass die Addition von zwei Mechanismen möglicherweise in einem geringeren Wiederauftreten von Kopfschmerzen resultiert.
- Wirkung von BIBN4096BS in Kombination mit anderen Arzneistoffen gegen Migräne auf die Gesichtshautvasodilation, die durch elektrische Ganglionstimulation in der Ratte induziert wird.
- Die Beispiele, die folgen, beschreiben pharmazeutische Zubereitungen, die als aktive Substanz BIBN4096BS oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthalten.
Beispiel 2 Kapseln für die Pulverinhalation mit 1 mg aktive Substanz Zusammensetzung 1 Kapsel für die Pulverinhalation enthält: aktive Substanz 1,0 mg Lactose 20,0 mg Hartgelatinekapseln 50,0 mg 71,0 mg - Die aktive Substanz wird zu einer Teilchengröße, die für die Inhalation erforderlich ist, gemahlen. Die gemahlene aktive Substanz wird homogen mit der Lactose gemischt. Das Gemisch wird in Hartgelatinekapseln gepackt.
Beispiel 3 Inhalierbare Lösung für Respimat® mit 1 mg aktive Substanz Zusammensetzung 1 Sprühstrahl enthält: aktive Substanz 1,0000 mg Benzalkoniumchlorid 0,0020 mg Dinatriumedeteat 0,0075 mg gereinigtes Wasser ad 15,0000 µl - Die aktive Substanz und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst und in Respimat®-Patronen gefüllt.
Beispiel 4 Inhalierbare Lösung für Zerstäuber mit 1 mg aktive Substanz Zusammensetzung 1 Fläschchen enthält: aktive Substanz 0,100 g Natriumchlorid 0,180 g Benzalkoniumchlorid 0,002 g gereinigtes Wasser ad 20,000 ml - Aktive Substanz, Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst.
Beispiel 5 Treibgasgetriebenes Dosieraerosol mit 1 mg aktive Substanz Zusammensetzung 1 Sprühstrahl enthält: aktive Substanz 1,0 mg Lecithin 0,1% Treibgas ad 50,0 µl - Die mikronisierte aktive Substanz wird homogen in dem Gemisch aus Lecithin und Treibgas suspendiert. Die Suspension wird in einen unter Druck stehenden Behälter mit einem Dosierventil übertragen.
Beispiel 6 Nasenspray mit 1 mg aktive Substanz Zusammensetzung 1 Sprühstrahl enthält: aktive Substanz 1,00 mg Mannitol 5,00 mg Dinatriumedeteat 0,05 mg Ascorbinsäure 1,00 mg gereinigtes Wasser ad 0,10 ml - Die aktive Substanz und die Exzipienten werden in Wasser gelöst und in einen geeigneten Behälter übertragen.
Beispiel 7 Injizierbare Lösung mit 5 mg aktive Substanz pro 5 ml Zusammensetzung aktive Substanz in basischer Form 5 mg Säure/salzbildendes Mittel in der Menge, die zur Bildung eines neutralen Salzes erforderlich ist q.s. Glucose 250 mg Humanserumalbumin 10 mg Glycofurol 250 mg Wasser für Injektionen ad 5 ml - Löse das Glycofurol und Glucose in Wasser für Injektionen (Wfl); gib Humanserumalbumin zu; gib salzbildendes Mittel zu; löse aktive Substanz unter Erwärmen; fülle das angegebene Volumen mit Wfl auf; übertrage in Ampullen unter Stickstoffgas.
Beispiel 8 Injizierbare Lösung für die subkutane Verabreichung enthaltend 5 mg aktive Substanz pro 1 ml Zusammensetzung aktive Substanz 5 mg Glucose 50 mg Polysorbat 80 = Tween 80 2 mg Wasser für Injektionen ad 1 ml - Löse Glucose und Polysorbat in Wasser für Injektionen; löse aktive Substanz unter Erwärmen oder unter Verwendung von Ultraschall; fülle auf angegebenes Volumen mit Wfl auf; übertrage in Ampullen unter Inertgas.
Beispiel 9 Injizierbare Lösung enthaltend 100 mg aktive Substanz pro 10 ml Zusammensetzung aktive Substanz 100 mg Monokaliumdihydrogenphosphat = KH2PO4 12 mg Dinatriumhydrogenphosphat = Na2HPO4.2H2O 2 mg Natriumchlorid 180 mg Humanserumalbumin 50 mg Polysorbat 80 20 mg Wasser für Injektionen ad 10 ml - Löse Polysorbat 80, Natriumchlorid, Monokaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydrogenphosphat in Wasser für Injektionen (Wfl); gib Humanserumalbumin zu; löse aktive Substanz unter Erwärmen; fülle auf angegebenes Volumen mit Wfl auf; übertrage in Ampullen.
Beispiel 10 Lyophilisat enthaltend 10 mg aktive Substanz Zusammensetzung aktive Substanz in basischer Form 10 mg Säure/salzbildendes Mittel in einer Menge, die zur Bildung eines neutralen Salzes erforderlich ist q.s. Mannitol 300 mg Wasser für Injektionen ad 2 ml - Löse Mannitol in Wasser für Injektionen (Wfl); gib salzbildendes Mittel zu; löse aktive Substanz unter Erwärmen; fülle auf angegebenes Volumen mit Wfl auf; übertrage in Fläschchen; gefriertrockne.
Lösungsmittel für Lyophilisate Polysorbat 80 = Tween 80 20 mg Mannitol 200 mg Wasser für Injektionen ad 10 ml - Löse Polysorbat 80 und Mannitol in Wasser für Injektionen (Wfl); übertrage in Ampullen.
Beispiel 11 Lyophilisat enthaltend 5 mg aktive Substanz Zusammensetzung aktive Substanz in basischer Form 5 mg polares oder unpolares Lösungsmittel (das durch Gefriertrocknen entfernt werden kann) ad 1 ml - Löse aktive Substanz in geeignetem Lösungsmittel; übertrage in Fläschchen, gefriertrocknet.
Lösungsmittel für Lyophilisate Polysorbat 80 = Tween 80 5 mg Mannitol 100 mg Wasser für Injektionen ad 2 ml - Löse Polysorbat 80 und Mannitol in Wasser für Injektionen (Wfl); übertrage in Ampullen.
Beispiel 12 Tabletten enthaltend 20 mg aktive Substanz Zusammensetzung aktive Substanz 20 mg Lactose 120 mg Maisstärke 40 mg Magnesiumstearat 2 mg Povidone K25 18 mg - Mische homogen die aktive Substanz, Lactose und Maisstärke; granuliere mit einer wässrigen Lösung von Povidone; mische mit Magnesiumstearat; presse in einer Tablettenpresse; Gewicht der Tablette: 200 mg.
Beispiel 13 Kapseln enthaltend 20 mg aktive Substanz Zusammensetzung aktive Substanz 20,0 mg Maisstärke 80,0 mg hochdisperses Siliciumdioxid 5,0 mg Magnesiumstearat 2,5 mg - Mische homogen die aktive Substanz, Maisstärke und Siliciumdioxid; mische mit Magnesiumstearat; übertrage das Gemisch in 8 Gelatinekapseln der Größe 3 in einer Kapselfüllmaschine.
Beispiel 14 Suppositorien enthaltend 50 mg Zusammensetzung aktive Substanz 50 mg Hartfett (Adeps solidus) q.s. ad 1700 mg - Schmelze das Hartfett bei etwa 38°C; dispergiere homogen die gemahlene aktive Substanz in dem geschmolzenen Hartfett; nach Abkühlen auf etwa 35°C gieße in gekühlte Formen.
Beispiel 15 Wässrige Lösung für die nasale Verabreichung enthaltend 10 mg aktive Substanz Zusammensetzung aktive Substanz 10,000 mg Chlorwasserstoffsäure in einer Menge, die zur Bildung eines neutralen Salzes erforderlich ist Methylparahydroxybenzoat (PHB) 0,010 mg Propylparahydroxybenzoat (PHB) 0,005 mg gereinigtes Wasser ad 1,000 ml - Die aktive Substanz wird in gereinigtem Wasser gelöst; Chlorwasserstoffsäure wird zugegeben, bis die Lösung klar ist; Methyl- und Propyl-PHB werden zugegeben; die Lösung wird auf das angegebene Volumen mit gereinigtem Wasser aufgefüllt; die Lösung wird steril filtriert und in einen geeigneten Behälter übertragen.
Beispiel 16 Wässrige Lösung für die nasale Verabreichung enthaltend 5 mg aktive Substanz Zusammensetzung aktive Substanz 5 mg 1,2-Propandiol 300 mg Hydroxyethylcellulose 5 mg Sorbinsäure 1 mg gereinigtes Wasser ad 1 ml - Die aktive Substanz wird in 1,2-Propandiol gelöst; eine Hydroxyethylcellulose-Lösung in gereinigtem Wasser, die Sorbinsäure enthält, wird hergestellt und zu der Lösung der aktiven Substanz gegeben; die Lösung wird steril filtriert und in einen geeigneten Behälter übertragen.
Beispiel 17 Wässrige Lösung für die intravenöse Verabreichung enthaltend 5 mg aktive Substanz Zusammensetzung aktive Substanz 5 mg 1,2-Propandiol 300 mg Mannitol 50 mg Wasser für Injektion (Wfl) ad 1 ml - Die aktive Substanz wird in 1,2-Propandiol gelöst; die Lösung wird auf ungefähr das angegebene Volumen mit Wfl aufgefüllt; das Mannitol wird zugegeben, und es wird auf ungefähr das angegebene Volumen mit Wfl aufgefüllt; die Lösung wird steril filtriert, in einzelne Behälter übertragen und autoklaviert.
Beispiel 18 Liposomale Formulierung für die intravenöse Injektion enthaltend 7,5 mg aktive Substanz Zusammensetzung aktive Substanz 7,5 mg Eilecithin, z. B. Lipoid E 80 100,0 mg Cholesterol 50,0 mg Glycerol 50,0 mg Wasser für Injektionen ad 1,0 ml - Die aktive Substanz wird in einem Gemisch aus Lecithin und Cholesterol gelöst; die Lösung wird zu einem Gemisch aus Glycerol und Wfl gegeben und durch Hochdruckhomogenisierung oder durch die Microfluidizer-Technik homogenisiert; die erhaltene liposomale Formulierung wird in einen geeigneten Behälter unter aseptischen Bedingungen übertragen.
Beispiel 19 Suspension für die nasale Verabreichung enthaltend 20 mg aktive Substanz Zusammensetzung aktive Substanz 20,000 mg Carboxymethylcellulose (CMC) 20,000 mg Natriummonohydrogenphosphat/Natriumdihydrogenphosphat-Puffer pH-Wert 6,8 q.s. Natriumchlorid 8,000 mg Methylparahydroxybenzoat 0,010 mg Propylparahydroxybenzoat 0,003 mg gereinigtes Wasser ad 1,000 ml - Die aktive Substanz wird in einer wässrigen CMC-Lösung suspendiert; die weiteren Inhaltsstoffe werden nacheinander zu der Suspension gegeben, und die Suspension wird mit dem angegebenen Volumen an gereinigtem Wasser aufgefüllt.
Beispiel 20 Wässrige Lösung für die subkutane Verabreichung mit 10 mg aktive Substanz Zusammensetzung aktive Substanz 10,0 mg Natriummonohydrogenphosphat/Natriumdihydrogenphosphat-Puffer q.s. ad pH-Wert 7,0 mg Natriumchlorid 4,0 mg Wasser für Injektionen ad 0,5 ml - Die aktive Substanz wird in der Phosphatpufferlösung gelöst, und nach Zugabe des Kochsalzes wird die Lösung auf das angegebene Volumen mit Wasser aufgefüllt. Die Lösung wird steril filtriert, in einen geeigneten Behälter übertragen und autoklaviert.
Beispiel 21 Wässrige Lösung für die subkutane Verabreichung enthaltend 5 mg aktive Substanz Zusammensetzung aktive Substanz 5,0 mg Polysorbat 80 0,5 mg Wasser für Injektionen 0,5 ml - Die aktive Substanz wird in der Polysorbat 80-Lösung suspendiert und zu einer Teilchengröße von etwa 1 µm unter Anwendung einer geeigneten Dispergiertechnik (z. B. Nassmahlen, Hochdruckhomogenisierung, Mikrofluidisierung und dergl.) zerkleinert. Die Suspension wird in einen entsprechenden Behälter unter aseptischen Bedingungen übertragen.
Claims (16)
1. Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Indikationen, die aus der Gruppe
ausgewählt sind, die aus Kopfschmerzen, Migräne und Cluster headache
besteht, wobei das Verfahren die gemeinsame Verabreichung einer therapeutisch
wirksamen Menge an BIBN4096BS oder eines physiologisch verträglichen
Salzes davon und einer therapeutisch wirksamen Menge eines anderen aktiven
Arzneistoffs (A) gegen Migräne an eine Person, die einer derartigen Behandlung
bedarf, umfasst.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Arzneistoff (A)
ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Antiemetika, Prokinetika, Neuroleptika,
Antidepressiva, Neurokinin-Antagonisten, Antikonvulsiva, Histamin-H1-Rezeptor-
Antagonisten, Antimuscarinika, β-Blockern, α-Agonisten und α-Antagonisten,
Ergot-Alkaloiden, leichten Analgetika, nicht-steroidalen Antiphlogistika,
Corticosteroiden, Calciumantagonisten und 5-HT1B/1D-Agonisten besteht.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Arzneistoff (A)
aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ergot-Alkaloiden und
5-HT1B/1D-Agonisten besteht.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem
Ergot-Alkaloid um Ergotamin oder Dihydroergotamin oder ein physiologisch
verträgliches Salz davon handelt und dass es sich bei dem 5-HT1B/1D-Agonisten
um Avitriptan, Eletriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan oder Zolmitriptan
oder die physiologisch verträgliches Salz davon handelt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem
Arzneistoff (A) um Sumatriptan, Zolmitriptan oder Dihydroergotamin oder ein
physiologisch verträgliches Salz davon handelt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass BIBN4096BS oder
ein physiologisch verträgliches Salz davon auf intravenösem oder subkutanem
Weg in einer Dosierung von 0,0001 bis 3 mg/kg Körpergewicht oder auf oralem,
nasalem oder inhalativem Weg in einer Dosierung von 0,1 bis 10 mg/kg
Körpergewicht einmal, zweimal oder dreimal täglich verabreicht wird und
Sumatriptan oder ein physiologisch verträgliches Salz davon auf oralem Weg in einer Dosierung von 0,03 bis 1,43 mg/kg Körpergewicht einmal, zweimal oder dreimal täglich oder
auf intravenösem oder subkutanem Weg in einer Dosierung von 0,002 bis 0,09 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich oder
auf rektalem Weg in einer Dosierung von 0,007 bis 0,36 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich oder
auf nasalem Weg in einer Dosierung von 0,006 bis 0,29 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich verabreicht wird oder
Zolmitriptan oder ein physiologisch verträgliches Salz davon auf oralem Weg in einer Dosierung von 0,0007 bis 0,036 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich verabreicht wird oder
Dihydroergotamin oder ein physiologisch verträgliches Salz davon auf oralem Weg in einer Dosierung von 0,001 bis 0,07 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich verabreicht wird.
Sumatriptan oder ein physiologisch verträgliches Salz davon auf oralem Weg in einer Dosierung von 0,03 bis 1,43 mg/kg Körpergewicht einmal, zweimal oder dreimal täglich oder
auf intravenösem oder subkutanem Weg in einer Dosierung von 0,002 bis 0,09 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich oder
auf rektalem Weg in einer Dosierung von 0,007 bis 0,36 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich oder
auf nasalem Weg in einer Dosierung von 0,006 bis 0,29 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich verabreicht wird oder
Zolmitriptan oder ein physiologisch verträgliches Salz davon auf oralem Weg in einer Dosierung von 0,0007 bis 0,036 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich verabreicht wird oder
Dihydroergotamin oder ein physiologisch verträgliches Salz davon auf oralem Weg in einer Dosierung von 0,001 bis 0,07 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich verabreicht wird.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung oder Prävention von
Kopfschmerzen, Migräne oder Cluster headache, umfassend eine therapeutisch
wirksame Menge an BIBN4096BS oder eines physiologisch verträglichen Salzes
davon und eines Arzneistoffs (A) gegen Migräne, der aus der Gruppe
ausgewählt ist, die aus Sumatriptan, Zolmitriptan und Dihydroergotamin und
einem physiologisch verträglichen Salz davon besteht, als kombinierte
Zubereitung für die gleichzeitige oder aufeinanderfolgende Verabreichung.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, umfassend eine
einzelne Dosierungseinheit von 0,1 bis 10 mg BIBN4096BS und
eine einzelne Dosierungseinheit von 1 bis 100 mg Sumatriptan oder
eine einzelne Dosierungseinheit von 0,1 bis 2,5 mg Zolmitriptan oder
eine einzelne Dosierungseinheit von 0,1 bis 5 mg Dihydroergotamin.
eine einzelne Dosierungseinheit von 1 bis 100 mg Sumatriptan oder
eine einzelne Dosierungseinheit von 0,1 bis 2,5 mg Zolmitriptan oder
eine einzelne Dosierungseinheit von 0,1 bis 5 mg Dihydroergotamin.
9. Kit von Teilen für die Behandlung oder Prävention von Kopfschmerzen, Migräne
oder Cluster headache, wobei das Kit umfasst:
a) eine erste Umschließung enthaltend eine pharmazeutische
Zusammensetzung umfassend eine therapeutisch wirksame Menge an BIBN4096BS oder
eines physiologisch verträglichen Salzes davon und ein oder mehrere
pharmazeutisch verträgliche Verdünnungsmittel und/oder Träger; und
b) eine zweite Umschließung enthaltend eine pharmazeutische
Zusammensetzung umfassend Sumatriptan, Zolmitriptan oder Dihydroergotamin oder ein
physiologisch verträgliches Salz davon und ein oder mehrere
pharmazeutisch verträgliche Verdünnungsmittel und/oder Träger.
10. Kit von Teilen nach Anspruch 9, wobei das Kit Sumatriptan oder ein
physiologisch verträgliches Salz davon in der zweiten Umschließung umfasst.
11. Verwendung von BIBN4096BS oder eines physiologisch verträglichen Salzes
davon in Kombination mit einem anderen aktiven Arzneistoff (A) gegen Migräne
für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die
Behandlung oder Prävention von Kopfschmerzen, Migräne oder Cluster headache.
12. Verwendung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Arzneistoff
(A) aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Antiemetika, Prokinetika,
Neuroleptika, Antidepressiva, Neurokinin-Antagonisten, Antikonvulsiva, Histamin-H1-
Rezeptor-Antagonisten, Antimuscarinika, β-Blockern, α-Agonisten und
α-Antagonisten, Ergot-Alkaloiden, leichten Analgetika, nicht-steroidalen Antiphlogistika,
Corticosteroiden, Calciumantagonisten und 5-HT1B/1D-Agonisten besteht.
13. Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Arzneistoff
(A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 5-HT1B/1D-Agonisten und
Ergot-Alkaloiden besteht.
14. Verwendung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem
Ergot-Alkaloid um Ergotamin oder Dihydroergotamin oder ein physiologisch
verträgliches Salz davon handelt und dass es sich ber dem 5-HT1B/1D-Agonisten
um Avitriptan, Eletriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan oder Zolmitriptan
oder ein physiologisch verträgliches Salz davon handelt.
15. Verwendung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem
Arzneistoff (A) um Sumatriptan, Zolmitriptan oder Dihydroergotamin oder ein
physiologisch verträgliches Salz davon handelt.
16. Verwendung von BIBN4096BS oder eines physiologisch verträglichen Salzes
davon für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder
eines Kits von Teilen nach einem der Ansprüche 7 bis 10.
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