DE10314617A1 - Verwendung des Hydrochlorids der Wirkstoffbase 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin in Kombination mit Sumatriptan zur Behandlung von Migräne - Google Patents

Verwendung des Hydrochlorids der Wirkstoffbase 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin in Kombination mit Sumatriptan zur Behandlung von Migräne Download PDF

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Klaus Dr. Rudolf
Wolfgang Dr. Eberlein
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Kopfschmerzen, Migräne oder Cluster headache, wobei das Verfahren die gemeinsame Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge des Hydrochlorids der Wirkstoffbase 1-[N·2·-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)- DOLLAR A 1-piperidinyl]-carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl-piperazin (A) und einer therapeutisch wirksamen Menge des Migräne-Wirkstoffs Sumatriptan oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon umfasst, sowie die entsprechenden pharmazeutischen Zusammensetzungen und deren Herstellung.

Description

  • Migräne ist eine der häufigsten neurologischen Störungen und umfasst periodisch auftretende Anfälle von Kopfschmerzen und Übelkeit sowie eine Vielzahl weiterer Symptome. Obwohl in der Vergangenheit erhebliche Fortschritte gemacht wurden, wird die Pathophysiologie von Migräne weiterhin nicht verstanden. Mehrere Beobachtungen deuten auf eine Beteiligung des "calcitonin gene related peptid" (CGRP) hin.
  • Migränekopfschmerzen beinhalten die Aktivierung des trigeminalen Systems und die Erweiterung von kranialen Gefäßen. CGRP ist in Neuronen in trigeminalen Ganglia lokalisiert, und die CGRP-Spiegel sind während eines Migräneanfalls erhöht. Diese erhöhten CGRP-Spiegel verursachen eine Vasodilatation und sind damit vermutlich für die Kopfschmerzen verantwortlich. Dementsprechend ist denkbar, dass die Inhibition der von CGRP hervorgerufenen Erweiterung der kranialen Gefäße möglicherweise eine neue Behandlung von Migränekopfschmerzen erlaubt.
  • Gegen Migräne eine breite Verwendung findende Arzneistoffe sind die sogenannten "Triptane", z.B. Almotriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan und Zolmitriptan. Diese Verbindungen rufen ihre Wirkungen gegen Migräne aufgrund ihrer vasokonstriktiven Eigenschaften und vermutlich ihrer Hemmung der Freisetzung des Neuropeptids "calcitonin gene related peptid" (CGRP) hervor (Ferrari, M. D., Saxena, P. R. (1995), 5-HT1 receptors in migraine pathophysiology and treatment, Eur. J. Neurology, 2, 5–21; Johnson, K. W., Phebus, L. A., Cohen, M. L. (1998), Serotonin in migraine: Theiroes, animal models and emerging therapies, Progress in Drug Research, Bd. 51, 220–244), wobei man annimmt, dass dessen Spiegel während eines Migräneanfalls erhöht sind (Edvinsson, L., Goadsby, P. J. (1994), Neuropeptides in migraine and clusterheadache, Cephalgia, 14(5), 320–327). Ein völlig neuer Ansatz zur Behandlung von Migräne ist die Verwendung von CGRP-Antagonisten (Doods, H., Hallermayer, G., Wu, D., Entzeroth, M., Rudolf, K., Engel, W., Eberlein, W. (2000), Pharmacological profile of BIBN4096BS, the first selective small molecule CGRP antagonist, Br. J. Pharmacol., 129, 420–423; Doods, H. (2001), Development of CGRP antagonists for the treatment of migraine, Curr. Opinion Investig. Drugs 2(9), 1261–1268).
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die internationale Patentanmeldung PCT/EP9704862 (veröffentlicht als WO 98/11128) offenbart modifizierte Aminosäuren mit CGRP-antagonistischen Eigenschaften, deren Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung für die Herstellung und Reinigung von Antikörpern und als markierte Verbindungen in RIA- und ELISA-Assays sowie als diagnostische oder analytische Hilfsmittel in der Neurotransmitterforschung. Angesichts ihrer pharmakologischen Eigenschaften sind die modifizierten Aminosäuren demnach zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne und Cluster headache, geeignet.
  • Weiterhin offenbart die internationale Patentanmeldung PCT/EP 0208993 (veröffentlicht als WO 03/015787) allgemein die Verwendung des CGRP-Antagonisten 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin in Kombination mit anderen Antimigräne-Mitteln zur Behandlung von Migräne.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Überraschenderweise wurde festgestellt, dass in einem Modell, von dem angenommen wird, dass es die Antimigränewirkungen von Arzneimitteln vorhersagt, die Kombination von zwei Arzneimitteln mit völlig verschiedener Wirkungsweise, nämlich einem 5-HT1B/1D-Agonisten und dem Hydrochlorid des in der WO 98/11128 A1 offenbarten CGRP-Antagonisten 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A),
    Figure 00030001
    zu einer signifikant besseren Wirkung im Vergleich zur Wirkung nur eines Arzneimittels führt.
  • Ausführliche Darstellung der Erfindung
  • Gemäß einem ersten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Indikationen bereit, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Kopfschmerzen, Migräne und Cluster headache besteht, wobei das Verfahren die gleichzeitige oder zeitlich abgestufte Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge des Hydrochlorids der Wirkstoffbase 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) und einer therapeutisch wirksamen Menge des 5-HT1B/1D-Agonisten Sumatriptan oder eines dessen physiologisch verträglichen Salze an eine Person, die einer derartigen Behandlung bedarf, umfasst.
  • Die Dosierung für den kombinierten Migränewirkstoff Sumatriptan oder eines dessen physiologisch verträglichen Salze ist ungefähr 1/50 der niedrigsten normalerweise empfohlenen Dosis bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosis, vorzugsweise 1/50 bis 1/6 und insbesondere 1/20 bis 1/10, und zwar auf oralem, nasalem, inhalativem, subkutanem, rektalem oder intravenösem Weg. Als die normalerweise empfohlene Dosis für den kombinierten Migränewirkstoff Sumatriptan ist die Dosis zu verstehen, die in der Roten Liste WinR 2001/l, Editio Cantor Verlag Aulendorf, beschrieben ist.
  • Erfindungsgemäß kann das Hydrochlorid der Wirkstoffbase (A) auf intravenösem oder subkutanem Weg in einer Dosierung von 0.0001 bis 3 mg/kg Körpergewicht oder auf oralem, nasalem, rektalem oder inhalativem Weg in einer Dosierung von 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht einmal, zweimal oder dreimal täglich verabreicht wird, und zwar in Kombination mit Sumatriptan oder einem physiologisch verträglichen Salz davon, das
    auf oralem Weg in einer Dosierung von 0.03 bis 1.5 mg/kg Körpergewicht einmal, zweimal oder dreimal täglich oder
    auf intravenösem oder subkutanem Weg in einer Dosierung von 0.002 bis 0.1 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich oder
    auf rektalem Weg in einer Dosierung von 0.007 bis 0.36 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich oder
    auf inhalativem Weg in einer Dosierung von 0.012 bis 0.58 mg/kg kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich oder
    auf nasalem Weg in einer Dosierung von 0.006 bis 0.29 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich verabreicht werden kann.
  • In einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform kann das Hydrochlorid der Wirkstoffbase (A) auf intravenösem oder subkutanem Weg in einer Dosierung von 0.0001 bis 3 mg/kg Körpergewicht oder auf oralem, nasalem, rektalem oder inhalativem Weg in einer Dosierung von 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht einmal, zweimal oder dreimal täglich verabreicht werden, und zwar in Kombination mit Sumatriptan oder einem physiologisch verträglichen Salz davon, das
    auf oralem Weg in einer Dosierung von 0.03 bis 0.24 mg/kg Körpergewicht einmal, zweimal oder dreimal täglich oder
    auf intravenösem oder subkutanem Weg in einer Dosierung von 0.002 bis 0.015 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich oder
    auf rektalem Weg in einer Dosierung von 0.007 bis 0.06 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich oder
    auf inhalativem Weg in einer Dosierung von 0.012 bis 0.096 mg/kg kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich oder
    auf nasalem Weg in einer Dosierung von 0.006 bis 0.048 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich verabreicht werden kann.
  • Gemäß einer besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform kann das Hydrochlorid der Wirkstoffbase (A) auf intravenösem oder subkutanem Weg in einer Dosierung von 0.0001 bis 3 mg/kg Körpergewicht oder auf oralem, nasalem, rektalem oder inhalativem Weg in einer Dosierung von 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht einmal, zweimal oder dreimal täglich verabreicht werden, und zwar in Kombination mit Sumatriptan oder einem physiologisch verträglichen Salz davon, das
    auf oralem Weg in einer Dosierung von 0.075 bis 0.143 mg/kg Körpergewicht einmal, zweimal oder dreimal täglich oder
    auf intravenösem oder subkutanem Weg in einer Dosierung von 0.005 bis 0.009 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich oder
    auf rektalem Weg in einer Dosierung von 0.0175 bis 0.036 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich oder
    auf inhalativem Weg in einer Dosierung von 0.03 bis 0.058 mg/kg kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich oder
    auf nasalem Weg in einer Dosierung von 0.015 bis 0.029 mg/kg einmal oder zweimal täglich verabreicht werden kann.
  • Die vorliegende Erfindung beansprucht gemäß einem zweiten Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention von Kopfschmerzen, Migräne oder Cluster headache, die eine therapeutisch wirksame Menge des Hydrochlorids der Wirkstoffbase 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) und den Migränewirkstoff Sumatriptan oder eines dessen physiologisch verträglichen Salze besteht, als kombinierte Zubereitung für die gleichzeitige oder zeitlich abgestufte Verabreichung.
  • Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann eine einzelne Dosierungseinheit von 0.1 bis 10 mg des Hydrochlorids der Wirkstoffbase (A) und eine einzelne Dosierungseinheit von 1 bis 100 mg Sumatriptan enthalten.
  • Alle Dosen oder Dosierungseinheiten eines physiologisch verträglichen Salzes der voranstehend genannten Migräne-Wirkstoffe sind als Dosis oder Dosierung der aktiven Verbindung selbst zu verstehen.
  • Ferner kann eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ein Kit von Teilen für die Behandlung oder Prävention von Kopfschmerzen, Migräne oder Cluster headache sein, wobei das Kit umfasst:
    • (a) eine erste Umschließung enthaltend eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine therapeutisch wirksame Menge des Hydrochlorids der Wirkstoffbase 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) und ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Verdünnungsmittel und/oder Träger; und
    • (b) eine zweite Umschließung enthaltend eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Sumatriptan oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Verdünnungsmittel und/oder Träger.
  • Ein dritter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung des Hydrochlorids der Wirkstoffbase 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) in Kombination mit dem Migräne-Wirkstoff Sumatriptan oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder eines Kits von Teilen zur gleichzeitigen oder zeitlich abgestuften Behandlung oder Prävention von Kopfschmerzen, Migräne oder Cluster headache.
  • Erfindungsgemäß bevorzugte Ausführungsformen davon sowie pharmazeutische Zusammensetzungen sind vorstehend unter dem ersten und zweiten Aspekt der Erfindung genannt.
  • Der vorstehend genannte Migräne-Wirkstoff Sumatriptan befindet sich bereits auf dem Markt und wird unter dem Handelsnamen Imigran® vertrieben.
  • Das Hydrochlorid der Wirkstoffbase (A) kann z. B. unter Verwendung der in der WO 98/11128 offenbarten pharmazeutischen Formulierungen oder unter Verwendung einer der folgenden pharmazeutischen Formulierungen verabreicht werden:
    Kapseln für die Pulverinhalation enthaltend 1 mg aktive Substanz;
    inhalierbare Lösung für Zerstäuber enthaltend 1 mg aktive Substanz;
    treibgasgetriebenes Dosieraerosol enthaltend 1 mg aktive Substanz;
    Nasenspray enthaltend 1 mg aktive Substanz;
    Tabletten enthaltend 20 mg aktive Substanz;
    Kapseln enthaltend 20 mg aktive Substanz;
    wässrige Lösung für die nasale Anwendung enthaltend 10 mg aktive Substanz;
    wässrige Lösung für die nasale Anwendung enthaltend 5 mg aktive Substanz; oder
    Suspension für die nasale Anwendung enthaltend 20 mg aktive Substanz.
    •
  • Experimenteller Teil
  • Beispiel 1
  • Um die pharmakologische Aktivität der erfindungsgemäßen Kombination zu untersuchen, wurden die folgenden Experimente durchgeführt:
  • Messung der Gesichtshautdurchblutung
  • Die Gesichtshautdurchblutung wurde nach einem modifizierten Verfahren gemäß der Beschreibung von Escott et al. (Escott, K. J., Beattie, D. T., Connor, H. E., Brain, S. D. (1995), Trigeminal ganglion stimulation increases facial skin blood flow in the rat: a major rote for calcitonin gene-related peptide, Brain Research, 669(1), 93–99) gemessen. Nüchterne männliche Wistar-Ratten (Stamm CHbb:THOM, 280–320 g) wurden mit Natriumpentobarbiton (zunächst mit 60 mg/kg i.p und aufrecht erhalten während des Experiments mit einer intraperitonealen Infusion von 30 mg/kg/h durch eine 23 G-Nadel unter Verwendung einer Lösung von 10 mg/ml) anästhesiert. Beide Seiten des bukkalen Bereiches der Gesichtshaut wurden rasiert und mit einer im Handel erhältlichen Enthaarungscreme (Pilca, Schwarzkopf & Henkel, 40551 Düsseldorf, Deutschland) enthaart. Die Trachea wurde mit einer Kanüle versehen, und die Tiere wurden künstlich beatmet (80 Schläge/Minute) mit Raumluft, angereichert mit Sauerstoff. Die Körpertemperatur wurde durch ein automatisches Heizkissen bei 37 °C gehalten. Die linke femorale Arterie und die linke femorale Vene wurden für die kontinuierliche Messung des arteriellen Blutdrucks bzw. die intravenöse Verabreichung von Testverbindungen mit Kanülen versehen. Eine neuromuskuläre Blockade wurde durch intravenöse Verabreichung von Pancuroniumbromid (1 mg/kg/0,5 ml, 5 Minuten vor jeder elektrischen Stimulierung) erzielt. Die Herzrate wurde aus dem Blutdrucksignal abgeleitet. Blutdruck und Herzrate wurden kontinuierlich während des Verlaufs des Experiments aufgezeichnet, um das Niveau der Anästhesie zu bewerten und die kardiovaskulären Wirkungen der in dieser Studie verwendeten Arzneistoffe zu überwachen.
  • Die Tiere wurden in einem stereotaktischen Rahmen angeordnet, und es wurde ein Längsschnitt in der Kopfhaut vorgenommen. Ein kleines Loch wurde in den Schädel (links oder rechts) gebohrt, und eine bipolare Elektrode (Rhodes SNEX-100, bezo gen von David Kopf Instruments, Tujunga, 91042 Kalifornien, USA) wurde mit einem Mikromanipulator in das trigeminale Ganglion (0.32 cm dorsal vom Bregma, ± 0.30 cm lateral von der Mittellinie und 0.95 cm unterhalb der duralen Oberfläche) abgesenkt. Die Position der Elektroden in den trigeminalen Ganglien wurde visuell am Ende jedes Experiments nach der Entfernung des Hirns überprüft. Das trigeminale Ganglion wurde bei 10 Hz, 1 mA, 1 msec für 30 Sekunden unter Verwendung eines Stimulators, der von Hugo Sachs Elektronik (79232 March-Hugstetten, Deutschland) bezogen wurde, stimuliert. Mikrovaskuläre Durchblutungsänderungen in der Gesichtshaut wurden durch Laser-Doppler-Durchflussmessung mit einem Periflux-Laser-Doppler-System (PeriFLUX 4001, Wellenlänge: 780 nm; Zeitkonstante: 3 s; Perimed AB, Järfälla, S-17526, Schweden) gemessen. Standard-Laser-Doppler-Sonden (PROBE 408) wurden auf jeder Seite des Gesichts ungefähr 0.5 cm unterhalb des Zentrums des Auges in einem Bereich, der vom maxillären Zweig (V2) des trigeminalen Nervs innerviert ist, angeordnet. Durchblutungsänderungen wurden als Ducrhfluss in willkürlichen Einheiten gemessen und als Fläche unter der Durchflusskurve (mm2) gemäß Escott et al. (1995) ausgedrückt.
  • Experimentelles Protokoll
  • Nach 30 Minuten Äquilibrierung wurden die Tiere drei Perioden der elektrischen Stimulierung, die durch ein Intervall von 30 Minuten getrennt waren, unterzogen. Die erste Stimulierung wurde als Kontrolle für die anschließenden Stimulierungen herangezogen. Kochsalzlösung, Einzelverbindung und die Kombination wurden intravenös 5 Minuten vor der zweiten Stimulierung verabreicht.
  • Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 1 angegeben. Sie zeigen, dass die verbesserte Wirksamkeit der Kombination des 5-HT1B/1D-Agonisten Sumatriptan mit dem Hydrochlorid des CGRP-Antagonisten (A) eine höhere Wirksamkeit und eine geringere Dosierung erlauben sollte, was zu einer ähnlichen Wirksamkeit bei geringeren Nebenwirkungen führen sollte, und dass die Addition von zwei Mechanismen möglicherweise in einem geringeren Wiederauftreten von Kopfschmerzen resultiert.
  • Tabelle 1: Wirkung des Hydrochlorids der Wirkstoffbase (A) in Kombination mit dem Migräne-Wirkstoff Sumatriptan gegen Migräne auf die Gesichtshautvasodilatation, die durch elektrische Ganglionstimulation in der Ratte induziert wird.
    Figure 00100001
  • Die folgenden Beispiele beschreiben pharmazeutische Zubereitungen, die als aktive Substanz – wenn nichts anderes angegeben ist – die freie Wirkstoffbase (A) enthalten.
  • Beispiel 2
  • Kapseln für die Pulverinhalation mit 1 mg aktiver Substanz
  • Zusammensetzung:
    1 Kapsel für die Pulverinhalation enthält:
  • aktive Substanz 1.0 mg
    Lactose 20.0 mg
    Hartgelatinekapseln 50.0 mg
    71.0 mg
  • Herstellungsverfahren:
  • Die aktive Substanz wird zu einer Teilchengröße, die für die Inhalation erforderlich ist, gemahlen. Die gemahlene aktive Substanz wird homogen mit der Lactose gemischt und das Gemisch in Hartgelatinekapseln gepackt.
  • Beispiel 3
  • Inhalierbare Lösung für Respimat® mit 1 mg aktiver Substanz
  • Zusammensetzung:
    1 Sprühstrahl enthält:
    aktive Substanz 1.0 mg
    Benzalkoniumchlorid 0.002 mg
    Dinatriumedeteat 0.0075 mg
    gereinigtes Wasser ad 15.0 μl
  • Herstellungsverfahren:
  • Die aktive Substanz und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst und in Respimat®-Patronen gefüllt.
  • Beispiel 4
  • Inhalierbare Lösung für Zerstäuber mit 1 mg aktiver Substanz
  • Zusammensetzung:
    1 Fläschchen enthält:
    aktive Substanz 0.1 g
    Natriumchlorid 0.18 g
  • Benzalkoniumchlorid 0.002 g
    gereinigtes Wasser ad 20.0 ml
  • Herstellungsverfahren:
  • Aktive Substanz, Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst.
  • Beispiel 5
  • Treibgasgetriebenes Dosieraerosol mit 1 mg aktiver Substanz
  • Zusammensetzung:
    1 Sprühstrahl enthält:
    aktive Substanz 1.0 mg
    Lecithin 0.1 %
    Treibgas ad 50.0 μl
  • Herstellungsverfahren:
  • Die mikronisierte aktive Substanz wird homogen in dem Gemisch aus Lecithin und Treibgas suspendiert. Die Suspension wird in einen unter Druck stehenden Behälter mit einem Dosierventil übertragen.
  • Beispiel 6
  • Nasenspray mit 1 mg aktiver Substanz
  • Zusammensetzung:
    1 Sprühstrahl enthält:
    aktive Substanz 1.0 mg
    Mannitol 5.0 mg
    Dinatriumedeteat 0.05 mg
    Ascorbinsäure 1.0 mg
    gereinigtes Wasser ad 0.1 ml
  • Herstellungsverfahren:
  • Die aktive Substanz und die Zusatzstoffe werden in Wasser gelöst und in einen geeigneten Behälter übertragen.
  • Beispiel 7
  • Inüjizierbare Lösung mit 5 mg aktiver Substanz pro 5 ml
  • Zusammensetzung:
    aktive Substanz in Form des 5 mg
    Hydrochlorids
    Glucose 250 mg
    Humanserumalbumin 10 mg
    Glycofurol 250 mg
    Wasser für Injektionen ad 5 ml
  • Herstellung:
  • Glycofurol und Glucose werden in Wasser für Injektionen (Wfl) gelöst. Humanserumalbumin wird zugegeben und die aktive Substanz unter Erwärmen gelöst. Das angegebene Volumen wird mit Wfl aufgefüllt und in Ampullen unter Stickstoffgasatmosphäre übertragen.
  • Beispiel 8
  • Injizierbare Lösung für die subkutane Verabreichung enthaltend 5 mg aktive Substanz pro 1 ml
  • Zusammensetzung:
    aktive Substanz 5 mg
    Glucose 50 mg
    Polysorbat 80 = Tween 80 2 mg
    Wasser für Injektionen ad 1 ml
  • Herstellung:
  • Glucose und Polysorbat werden in Wasser für Injektionen gelöst. Die aktive Substanz wird unter Erwärmen oder unter Verwendung von Ultraschallgelöst. Es wird auf das angegebene Volumen mit Wfl auf aufgefüllt und in Ampullen unter Inertgas übertragen.
  • Beispiel 9
  • Injizierbare Lösung enthaltend 100 mg aktive Substanz pro 10 ml
  • Zusammensetzung:
    aktive Substanz 100 mg
    Monokaliumdihydrogenphosphat = KH2PO4 12 mg
    Dinatriumhydrogenphosphat = Na2HPO4·2H2O 2 mg
    Natriumchlorid 180 mg
    Humanserumalbumin 50 mg
    Polysorbat 80 20 mg
    Wasser für Injektionen ad 10 ml
  • Herstellung:
  • Polysorbat 80, Natriumchlorid, Monokaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydrogenphosphat werden in Wasser für Injektionen (Wfl) gelöst. Humanserumalbumin wird zugegeben. Die aktive Substanz wird unter Erwärmen gelöst. Es wird auf das angegebene Volumen mit Wfl aufgefüllt und in Ampullen übertragen.
  • Beispiel 10
  • Lyophilisat enthaltend 10 mg aktive Substanz
  • Zusammensetzung:
    aktive Substanz in Form des 10 mg
  • Hydrochlorids
    Mannitol 300 mg
    Wasser für Injektionen ad 2 ml 2 ml
  • Herstellung:
  • Mannitol wird in Wasser für Injektionen (Wfl) gelöst und die aktive Substanz unter Erwärmen zugegeben. Es wird auf das angegebene Volumen mit Wfl aufgefüllt, in Fläschchen übertragen und gefriertrocknet.
  • Lösungsmittel für Lyophilisate:
    Polysorbat 80 = Tween 80 20 mg
    Mannitol 200 mg
    Wasser für Injektionen ad 10 ml
  • Herstellung:
  • Polysorbat 80 und Mannitol werden in Wasser für Injektionen (Wfl)gelöst und in Ampullen übertragen.
  • Beispiel 11
  • Lyophilisat enthaltend 5 mg aktive Substanz
  • Zusammensetzung:
    aktive Substanz 5 mg
    polares oder unpolares Lösungsmittel das durch Gefriertrocknen entfernt werden kann) ad 1 ml
  • Herstellung
  • Die aktive Substanz wird in einem geeignetem Lösungsmittel gelöst, in Fläschchen übertragen und gefriertrocknet.
  • Lösungsmittel für Lyophilisate:
    Polysorbat 80 = Tween 80 5 mg
  • Mannitol 100 mg
    Wasser für Injektionen ad 2 ml
  • Herstellung:
  • Polysorbat 80 und Mannitol werden in Wasser für Injektionen (Wfl) gelöst und in Ampullen übertragen.
  • Beispiel 12
  • Tabletten enthaltend 20 mg aktive Substanz
  • Zusammensetzung:
    aktive Substanz 20 mg
    Lactose 120 mg
    Maisstärke 40 mg
    Magnesiumstearat 2 mg
    Povidone K25 18 mg
  • Herstellung:
  • Die aktive Substanz, Lactose und Maisstärke werden homogen gemischt, und mit einer wässrigen Lösung von Povidone granuliert, mit Magnesiumstearat gemischt und in einer Tablettenpresse gepresst. Gewicht der Tablette: 200 mg.
  • Beispiel 13
  • Kapseln enthaltend 20 mg aktive Substanz
  • Zusammensetzung:
    aktive Substanz 20 mg
    Maisstärke 80 mg
    hochdisperses Siliciumdioxid 5 mg
    Magnesiumstearat 2.5 mg
  • Herstellung:
  • Die aktive Substanz, Maisstärke und Siliciumdioxid werden homogen gemischt und mit Magnesiumstearat gemischt. Das Gemisch wird in 8 Gelatinekapseln der Größe 3 in einer Kapselfüllmaschine übertragen.
  • Beispiel 14
  • Suppositorien enthaltend 50 mg
  • Zusammensetzung:
    aktive Substanz 50 mg
    Hartfett (Adeps solidus) q.s. ad 1700 mg
  • Herstellung:
  • Das Hartfett wird bei etwa 38 °C geschmolzen. Die gemahlene aktive Substanz wird in dem geschmolzenen Hartfett homogen dispergiert und nach Abkühlen auf etwa 35 °C in gekühlte Formen gegossen.
  • Beispiel 15
  • Wässrige Lösung für die nasale Verabreichung enthaltend 10 mg aktive Substanz
  • Zusammensetzung:
    aktive Substanz in Form des 10.0 mg
    Hydrochlorids
    Methylparahydroxybenzoat (PHB) 0.01 mg
    Propylparahydroxybenzoat (PHB) 0.005 mg
    gereinigtes Wasser ad 1.0 ml
  • Herstellung;
  • Die aktive Substanz wird in gereinigtem Wasser gelöst und Methyl- und Propyl-PHB zugegeben. Die Lösung wird auf das angegebene Volumen mit gereinigtem Wasser aufgefüllt, steril filtriert und in einen geeigneten Behälter übertragen.
  • Beispiel 16
  • Wässrige Lösung für die nasale Verabreichung enthaltend 5 mg aktive Substanz
  • Zusammensetzung:
    aktive Substanz 5 mg
    1,2-Propandiol 300 mg
    Hydroxyethylcellulose 5 mg
    Sorbinsäure 1 mg
    gereinigtes Wasser ad 1 ml
  • Herstellung:
  • Die aktive Substanz wird in 1,2-Propandiol gelöst. Eine Hydroxyethylcellulose-Lösung in gereinigtem Wasser, die Sorbinsäure enthält, wird hergestellt und zu der Lösung der aktiven Substanz gegeben. Die Lösung wird steril filtriert und in einen geeigneten Behälter übertragen.
  • Beispiel 17
  • Wässrige Lösung für die intravenöse Verabreichung enthaltend 5 mg aktive Substanz
  • Zusammensetzung:
    aktive Substanz 5 mg
    1,2-Propandiol 300 mg
    Mannitol 50 mg
    Wasser für Injektion (Wfl) ad 1 ml
  • Herstellung;
  • Die aktive Substanz wird in 1,2-Propandiol gelöst und die Lösung auf ungefähr das angegebene Volumen mit Wfl aufgefüllt. Das Mannitol wird zugegeben, und es wird auf ungefähr das angegebene Volumen mit Wfl aufgefüllt. Die Lösung wird steril filtriert, in einzelne Behälter übertragen und autoklaviert.
  • Beispiel 18
  • Liposomale Formulierung für die intravenöse Injektion enthaltend 7.5 mg aktive Substanz
  • Zusammensetzung:
    aktive Substanz 7.5 mg
    Eilecithin, z. B. Lipoid E 80 100.0 mg
    Cholesterol 50,0 mg
    Glycerol 50.0 mg
    Wasser für Injektionen ad 1.0 ml
  • Herstellung:
  • Die aktive Substanz wird in einem Gemisch aus Lecithin und Cholesterol gelöst. Die Lösung wird zu einem Gemisch aus Glycerol und Wfl gegeben und durch Hochdruckhomogenisierung oder durch die Microfluidizer-Technik homogenisiert. Die erhaltene liposomale Formulierung wird in einen geeigneten Behälter unter aseptischen Bedingungen übertragen.
  • Beispiel 19
  • Suspension für die nasale Verabreichung enthaltend 20 mg aktive Substanz
  • Zusammensetzung:
    aktive Substanz 20.0 mg
    Carboxymethylcellulose (CMC) 20.0 mg
    Natriummonohydrogenphosphat/ Natriumdihydrogenphosphat-Puffer
    pH-Wert 6.8 q.s.
    Natriumchlorid 8.0 mg
    Methylparahydroxybenzoat 0.01 mg
    Propylparahydroxybenzoat 0.003 mg
    gereinigtes Wasser ad 1.0 ml
  • Herstellung:
  • Die aktive Substanz wird in einer wässrigen CMC-Lösung suspendiert; die weiteren Inhaltsstoffe werden nacheinander zu der Suspension gegeben, und die Suspension wird mit dem angegebenen Volumen an gereinigtem Wasser aufgefüllt.
  • Beispiel 20
  • Wässrige Lösung für die subkutane Verabreichung mit 10 mg aktive Substanz
  • Zusammensetzung:
    aktive Substanz 10.0 mg
    Natriummonohydrogenphosphat/ Natriumdihydrogenphosphat-Puffer
    q.s. ad pH-Wert 7.0
    Natriumchlorid 4.0 mg
    Wasser für Injektionen ad 0.5 ml
  • Herstellung:
  • Die aktive Substanz wird in der Phosphatpufferlösung gelöst, und nach Zugabe des Kochsalzes wird die Lösung auf das angegebene Volumen mit Wasser aufgefüllt. Die Lösung wird steril filtriert, in einen geeigneten Behälter übertragen und autoklaviert.
  • Beispiel 21
  • Wässrige Lösung für die subkutane Verabreichung enthaltend 5 mg aktive Substanz
  • Zusammensetzung:
    aktive Substanz 5.0 mg
    Polysorbat 80 0.5 mg
    Wasser für Injektionen 0.5 ml
  • Herstellung:
  • Die aktive Substanz wird in der Polysorbat 80-Lösung suspendiert und zu einer Teilchengröße von etwa 1 μm unter Anwendung einer geeigneten Dispergiertechnik (z.B. Nassmahlen, Hochdruckhomogenisierung, Mikrofluidisierung und dergleichen) zerkleinert. Die Suspension wird in einen entsprechenden Behälter unter aseptischen Bedingungen übertragen.

Claims (7)

  1. Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Indikationen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Kopfschmerzen, Migräne und Cluster headache besteht, wobei das Verfahren die gleichzeitige oder zeitlich abgestufte Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge des Hydrochlorids der Wirkstoffbase 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-d ihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) und einer therapeutisch wirksamen Menge des Migräne-Wirkstoffs Sumatriptan oder eines dessen physiologisch verträglichen Salze an eine Person, die einer derartigen Behandlung bedarf, umfasst.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Hydrochlorid der Wirkstoffbase (A) auf intravenösem oder subkutanem Weg in einer Dosierung von 0.0001 bis 3 mg/kg Körpergewicht oder auf oralem, nasalem, rektalem oder inhalativem Weg in einer Dosierung von 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht einmal, zweimal oder dreimal täglich verabreicht wird und Sumatriptan oder ein physiologisch verträgliches Salz davon auf oralem Weg in einer Dosierung von 0.03 bis 1.5 mg/kg Körpergewicht einmal, zweimal oder dreimal täglich oder auf intravenösem oder subkutanem Weg in einer Dosierung von 0.002 bis 0.1 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich oder auf rektalem Weg in einer Dosierung von 0.007 bis 0.36 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich oder auf inhalativem Weg in einer Dosierung von 0.012 bis 0.58 mg/kg kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich oder auf nasalem Weg in einer Dosierung von 0.006 bis 0.29 mg/kg Körpergewicht einmal oder zweimal täglich verabreicht werden kann.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention von Kopfschmerzen, Migräne oder Cluster headache, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge des Hydrochlorids der Wirkstoffbase 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) und den Migräne-Wirkstoff Sumtriptan oder eines dessen physiologisch verträglichen Salze besteht, als kombinierte Zubereitung für die gleichzeitige oder zeitlich abgestufte Verabreichung.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, umfassend eine einzelne Dosierungseinheit von 0.1 bis 10 mg des Hydrochlorids der Wirkstoffbase (A) und eine einzelne Dosierungseinheit von 1 bis 100 mg Sumatriptan.
  5. Kit von Teilen zur Behandlung oder Prävention von Kopfschmerzen, Migräne oder Cluster headache, wobei das Kit umfasst: (a) eine erste Umschließung enthaltend eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine therapeutisch wirksame Menge des Hydrochlorids der Wirkstoffbase 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[(4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) und ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Verdünnungsmittel und/oder Träger; und (b) eine zweite Umschließung enthaltend eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend den Migräne-Wirkstoff Sumatriptan oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Verdünnungsmittel und/oder Träger.
  6. Verwendung des Hydrochlorids der Wirkstoffbase 1-[N2-(3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin (A) in Kombination mit dem Migräne-Wirkstoff Sumatriptan oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur gleichzeitigen oder zeitlich abgestuften Behandlung oder Prävention von Kopfschmerzen, Migräne oder Cluster headache.
  7. Verwendung des Hydrochlorids der Wirkstoffbase (A) zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder eines Kits von Teilen nach einem der Ansprüche 3 bis 5.
DE10314617A 2003-04-01 2003-04-01 Verwendung des Hydrochlorids der Wirkstoffbase 1-[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]-carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin in Kombination mit Sumatriptan zur Behandlung von Migräne Withdrawn DE10314617A1 (de)

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