KR20010024768A - 혈관성 두통에 대한 국소 마취제의 신규 용도 - Google Patents

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아르네 에크
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Abstract

본 발명은 혈관성 두통 질환, 특히 편두통을 치료하는 의약의 제조를 위한 화학식 (I) (여기서, R1은 C3-5알킬을 나타내며, R2및 R3는 독립적으로 C1-3알킬을 나타냄)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 신규 용도를 개시한다.
＜화학식 I＞

Description

혈관성 두통에 대한 국소 마취제의 신규 용도 {New Use of Local Anaesthetics Against Vascular Headaches}
편두통은 앓고 있는 개체에 있어서 치료 반응의 스펙트럼을 나타내는 질환이다. 특정 환자들은 다행스럽게도 소매용 약품 또는 두통의 진행을 중단시키는 도구로서 행동 전환, 침술, 및 최면을 이용하는 비약물 요법이 치료법일 수 있다. 어두운 방의 침대에서, 냉각 팩을 측두 동맥 및 그의 지류에 가하여 발병을 변경할 수 있다. 수면 또한 발병을 종식시키는데 효과적이다. 그러나 대부분의 환자들은 편두통을 경감시키는데 조제 약물이 필요할 것이다. 치료를 필요로 하는 대개의 증상은 두부 통증 및 위장관 증상이다. 더 낮은 정도로, 광선공포증 및 아우라 워란트 (aura warrant)가 있으며; 후자는 상당히 괴롭힐 수 있으며, 비록 그 기간이 상대적으로 짧다할지라도 치료를 필요로 한다. 위장 연동을 감소시키기 때문에, 급성 편두통에는 제제의 경구 흡수가 덜 바람직하다. 발병이 심해질수록 흡수량은 더욱 감소된다. 더욱이, 구역 및 급성 구토는 약리학적 제제의 경구 투여를 어렵게 한다.
20세기 전반에 걸쳐, 에르고트 알칼로이드는 효과적인 치료의 기초였다. 그러나 많은 환자들이 에르고트에 반응하지 않는다. 반응이 불완전하고, 유발되는 부작용이 빈발하고 우려할 만하며, 금기들에 의해 다수의 편두통에 그들의 사용을 어렵게한다.
편두통의 정확한 병인은 아직 알려져 있지 않다. 다수의 이론이 제시되었으나, 그 중 어느 것도 최근 제시된 모든 임상 현상 또는 모든 병리학적 측면에 대하여 설명할 수 없었다. 간단한 말초 혈액 전이 (Hannington et al, 1981)에 대한 혈관 (Wolff 1963) 및 신경변성 (Sicuteri 1986) 이론 사이에서 요동해 왔다. 그러나, 최근에 혈관성 및 신경성 요소 모두 편두통에 관련되며, 아마도 상호관련된다는 것이 일반적인 합의에 도달하게 되었다 (Lance et al, 1983; Welch 1987; Olesen 1991).
성인 여성의 17.6% 및 성인 남성의 5.7%가 편두통을 앓고 있다고 최근 역학 데이타는 제안한다 (Stewart et al, 1992). 질환 조절 센터 (1991)는 최근 10년 동안 편두통의 만연이 60% 증가했다고 최근 보고했다. 또한, 편두통을 앓고 있는 성인 여성의 40% 및 성인 남성의 30%만이 환자로 진단받을 정도로 편두통은 상당히 진단이 애매하다 (Lipton et al, 1992). 그러나 편두통을 진단받지 않은 인구의 80%가 장애 (Stewart et al, 1992) 및 다른 의학 상태에 대한 심각한 주기적 의학 치료를 경험하였다.
편두통은 또한 치료하기도 애매하다. 여성의 약 40% 및 남성의 30%만이 조제 약물을 이용하였다 (Celentano et al, 1992). 그러나, 이러한 환자들의 대부분은 조제 약물을 불연속적으로 사용했으며, 소매점을 통한 처치에 의존하였다.
현재 편두통 및 다른 형태의 혈관성 두통을 치료하기 위해 사용되는 대개의 일반 약물은 특히 트립탄, 에르고타민, 아스피린, 및 NSAIDS이다. 이제 언급된 약물을 사용하는 경우의 주요 문제 중의 하나는 편두통과 같은 혈관성 두통 질환의 치료에 불리한 60 분 내지 4 시간의 개시 시간을 가진다는 것이다. 더욱이, 이러한 약물들은 경구 투여에 적합한 형태로 존재하기 때문에 종종 환자에게 편두통, 또는 다른 형태의 혈관성 두통 질환을 앓고 있는 환자들 사이에 구역 및 구토는 공통적인 것이어서 환자에게 문제를 초래한다.
문헌 [Headache, 1995; 35: pp. 83-84]은 분무병으로 비강내로 투여되는 리도카인 (4%)의 연구를 보고하였다. 이 연구의 결과는 연구된 환자의 27%만이 완화된 경감을 경험했으며, 연구된 어떤 환자도 괄목할만한 경감을 경험하지는 못했다는 것을 나타낸다.
WO98/38998호는 편두통의 치료법에서 레보부피바카인 및 로피바카인의 용도를 개시한다. 그러나 이러한 국소 마취제는 본 발명에 따라 사용된 국소 마취제와는 구조적으로 거리가 있다.
혈관성 두통을 앓고 있는 환자들에게 만족할만한 통증 경감을 달성하기 위하여, 혈관성 두통 질환을 치료하기 위해 사용된 약물은 바람직하게는 작용 개시가 빨라야 하며, 또한 가능한 부작용이 없어야 한다.
이에, 본 발명이 중요시하는 문제는 혈관성 두통 질환, 특히 편두통에 대한 새로운 치료 방법을 발견하는 것이다. 본 발명이 중요시하는 또 다른 문제는 혈관성 두통 질환을 앓고 있는 환자들에게 빠른 작용 개시, 즉 빠른 통증 경감뿐만 아니라 혈관성 두통 질환와 연관된 다른 증상들의 경감을 제공하는 새로운 치료 방법을 발견하는 것이다.
본 발명은 [(3-알콕시-페녹시)-에틸]-디알킬아민 유도체의 신규 용도에 관한 것이다. 더욱 특별하게는 본 발명은 혈관성 두통의 치료법에 사용하기 위한 의약으로서, 특별하게는 편두통의 치료에 대한 의약으로서 [(3-알콕시-페녹시)-에틸]-디알킬아민 유도체의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 혈관성 두통 질환의 치료에 사용되는 의약의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
(식 중,
R1은 C3-5알킬을 의미하며,
R2및 R3는 독립적으로 C1-3알킬을 나타낸다)
본 발명의 다른 측면은 편두통의 치료법에 사용되는 의약을 생산하기 위한 상기 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 혈관성 두통 질환을 앓고 있는 환자에게 화학식 I의 화합물을 포함하는 의약의 유효량을 활성제로 투여하는 것을 포함하는 혈관성 두통 질환, 특히 편두통의 치료 방법이다.
당업계의 숙련자들은 혈관성 두통의 정의에 따른 다양한 종류의 두통 질환을 이해할 것이다. 그러나, 하기의 간단한 설명을 덧붙였다.
용어 "혈관성 두통"은 임의의 종류의 혈관성 두통, 특히 편두통, 군발성 두통, 손상후 두통, 긴장성 두통, 근육성 두통 및 혈관성 질환으로 인한 두통을 포함한다.
용어 "편두통"은 문헌 [The International Classification of Migraine, Headahe Classification Committee 1988]에 따라 이해할 수 있다. 그러나, 특정 혈관성 두통 질환이 어떤 방법으로도 본 발명으로 제한을 두지 않는다.
"군발성 두통"은 가장 전형적으로 14 일 이상이나 대개 수 개월의 회복으로 분리된 2 주 내지 3 개월의 기간 동안 지속되는 일시적인 군발성의 발병으로 정의된다. "만성 군발성 두통"은 1년 이상 동안 14 일 이상의 회복이 없었음을 특징으로 한다 (Textbook of pain, p.504, 3rdedition, 1994).
"손상 후 (Post-traumatic) 두통"은 특정 두부 손상의 결과로 야기되는 두통이다 (Textbook of pain, p.504, 3rdedition, 1994).
"긴장성 두통" 및 "근육성 두통"은 "근육 수축", "심인성", "스트레스" 또는 "본태성"으로 앞서 기재된 두통의 군에 속한다 (Textbook of pain, p.502, 3rdedition, 1994).
상기의 화학식 I에 따른 화합물은 또한 바람직하게는 비강 부위의 수술에 사용될 수 있다.
용어 "빠른 작용 개시"는 투여 시간으로부터 15 분 이내에 치료 또는 예방 효과가 바람직하게 달성되는 것을 말한다.
편두통과 같은 혈관성 두통 질환을 앓고 있는 환자는 종종 두통의 발병이 접근하는 듯한 느낌을 갖는다. 본 발명에 따라서, 혈관성 두통 질환의 발병으로 인하여 몹시 불편하다는 것을 환자가 느끼기 시작할 때, 이러한 환자에게 바람직하게는 화학식 I의 화합물의 투여량을 비강내로 투여할 것이다. 화학식 I의 활성 제제가 빠르게 작용 개시하기 때문에, 고통스러운 혈관성 두통 질환로 발전하기 전에 접근하는 두통의 발병은 차단될 것이다.
또한, 본 발명에 따른 용도는 급성 구급 약물로서 화학식 I의 화합물의 투여를 포함한다. 이는 화학식 I의 화합물의 용도가 또한 완전히 발전된 편두통과 같은 혈관성 두통 질환의 치료에도 효과적임을 의미한다.
이에, 본 발명은 혈관성 두통 질환의 치료요법뿐만 아니라 혈관성 두통 질환의 예방 치료를 포함한다.
활성제로서 상기 화학식 I의 화합물을 포함하는 의약은 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 보조제를 포함하는 제약상 제형의 형태로 투여될 수 있다.
상기 화학식 I에 따른 화합물은 비강내로 또는 혈관내로 투여될 수 있다. 바람직하게는 의약이 분무의 형태로 비강으로 투여된다. 용어 "분무"는 당업계의 숙련자라면 이해할 것이나, 비강 점막과의 접촉 부위를 증가시키기 위하여 살포되는 용액을 말한다. 액적이나 분말의 형태로 의약을 투여하는 것은 더욱 유용한 선택이다. 상기 화학식 I의 활성 제제의 투여량은 사용되는 제형뿐만 아니라 치료할 혈관성 두통 질환의 심각도에 따라 다양할 것이다. 바람직한 투여량은 체중 kg 당 활성 제제 0.01 내지 200 mg이며, 보다 바람직하게는 체중 kg 당 활성 제제 0.1 내지 2 mg이다. 만일 화학식 I의 화합물을 예방 치료에 사용한다면 유사한 범위가 적용된다.
본 발명에 따른 활성 제제로서 사용되는 바람직한 화합물은
이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시-페녹시)-에틸]-아민,
에틸-이소프로필-[2-(3-n-프로폭시-페녹시)-에틸]-아민,
디이소프로필-[2-(3-n-프로폭시-페녹시)-에틸]-아민,
디에틸-[2-(3-n-프로폭시-페녹시)-에틸]-아민,
이소프로필-메틸-[2-(3-n-부톡시-페녹시)-에틸]-아민,
에틸-이소프로필-[2-(3-n-부톡시-페녹시)-에틸]-아민,
디이소프로필-[2-(3-n-부톡시-페녹시)-에틸]-아민,
에틸-이소프로필-[2-(3-n-펜톡시-페녹시)-에틸]-아민, 및
디이소프로필-[2-(3-n-펜톡시-페녹시)-에틸]-아민 중 어느 하나로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따른 용도로 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은
(i) 하기 화학식 II의 화합물인 이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시-페녹시)-에틸]-아민,
(ii) 하기 화학식 III의 화합물인 에틸-이소프로필-[2-(3-n-프로폭시-페녹시)-에틸]-아민, 및
(iii) 하기 화학식 IV의 화합물인 디이소프로필-[2-(3-n-프로폭시-페녹시)-에틸]-아민이다.
생물학적 평가
혈관 확장 및 혈장 단백질 침윤을 포함하는 두부 조직 내의 신경변성 감염은 두통 병인의 메카니즘으로 제안되었다 (Michael A. Modcowitz, Neurology 43, (Suppl 3), June 1993).
I. 신경변성 감염을 억제하는 상기 화학식 I의 화합물의 능력을 측정하기 위하여, 하기 시험 모델을 사용하였다.
신경변성 감염에 대한 이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시-페녹시)-에틸]-아민의 효과를 래트의 뒷발로 검사하였다.
동물 준비
6 마리의 스프라그 다우리 래트 (260 내지 290 g)를 산화 질소/산소 혼합물 (2/3-1/3) 중의 2% 이소플루란으로 마취하고, 기관에 캐뉼라를 삽입 후 인공적으로 환류하였다. 경정맥 혈관에 캐뉼라를 삽입하고, kg 당 0.06 mg의 판크로늄 브로마이드 (파부론(등록상표))를 정맥 내 주입하여 발병시켰다. 전체 실험 기간 동안에 이소플루란, O2, N2O 및 최종 호흡의 CO2(3.5 - 4.5%)를 모니터하였다. 중심부 온도는 정온 블랭킷 시스템을 사용하여 38±0.5℃로 유지하였다.
동물을 준비하여 양쪽 다리의 좌골 신경에 전기 자극 (5 분 동안 3 mA, 2ms, 2 Hz)을 주었다. 10 내지 20 μL의 이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시-페녹시)-에틸]-아민 (2%)을 겔 형태 (배치 TARO-83-2) 또는 필요할 때, 비히클 (배치 106-10-2)을 자극을 주기 10 분 전에 자극 전극으로 좌골 신경 말초에 도포하였다. 이후, 신경이 전극 근위에 위치하였고, 자극을 주기 2 분 전에 에반 블루 색소 (10 mg/mL, kg)를 혈관내로 주입하였다.
신경변성 감염의 평가
신경변성 감염은 하기 표 1에 제시한 네 개의 점수 등급을 이용하여 좌골 신경으로 자극되는 뒷발의 피부에 에반 블루의 국소 침윤을 등급화하여 자극을 준 지 5 분 후에 평가하였다. 예비 실험으로, 신경변성 감염의 발달을 차단하는 비히클의 불활성을 체크하였다.
점수 에반 블루의 침윤
0 피부 상 파란 점이 발견되지 않음
1 좌골 신경 감염 부위의 25% 이하가 파란색으로 염색
2 좌골 신경 감염 부위의 25% 내지 75%가 파란색으로 염색
3 좌골 신경 감염 부위의 75% 이상이 파란색으로 염색
프로토콜
하기 수행한 시험에서 하기 겔 제형을 사용하였다.
성분 양 (mg/g)
이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시-페녹시)-에틸]-아민 20
히드록시프로필메틸셀룰로오스 4000 cps 20
염산 2 M 44
수산화 나트륨 2 M, pH 4.0 내지 5.5 q.s
물, 1.00 g으로 정제 q.s
이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시-페녹시)-에틸]-아민 및 염산을 혼합하여 겔을 제조하고, 이후 대부분의 물을 첨가하였다. 이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시-페녹시)-에틸]-아민이 모두 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. pH를 약 4로 조절하고, 나머지 물을 첨가하였다. 수득한 용액을 70℃까지 가열하고, 이후 격렬하게 교반하면서 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 첨가하였다. 교반하는 동안, 젤을 최종 냉각하고, pH를 측정하여, 필요하다면 4.0 내지 5.5로 조절하였다.
세 마리의 래트의 한 쪽 좌골 신경에는 상기 기재된 2% 겔 제형, 다른 한 쪽에는 비히클을 주입하였다. 동일한 정류 자극기로 양 좌골 신경을 동시에 자극하였다. 비히클로 처리된 쪽에는 이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시-페녹시)-에틸]-아민 (2%)를 겔 제형으로 겔과 자극 처리를 하였고, 반면에 다른 쪽에는 처리뿐 아니라 자극도 주지 않았으며, 이후 샴 대조군 (신경변성 감염이 없음)으로 이용하였다. 하기의 표 2로 나타낸 것처럼, 좌골 신경에 국소적으로 공급된 이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시-페녹시)-에틸]-아민 (2%)은 에반 블루의 침윤으로 평가된 것처럼 래트의 신경변성 감염의 발달을 차단하였다.
처리 점수: 0 1 2 3
이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시-페녹시)-에틸]-아민 (n=6) 5 1
비히클 (n=3)
샴 (n=3) 3
II. 임상 모델
네 개의 점수 언어 평가 등급 (VRS)(없음, 거의 없음, 약간 있음, 심함)에 따라서 거의 없음부터 심한 편두통 환자에게 상기 화학식 I의 화합물을 투여하였다. 투여 경로는 두 개의 상이한 유형의 비강 투여, 전방 투여법과 배비의 투여법이 있다. 각 유형의 투여법은 자체 위약 대조군을 가지고 있다. 환자의 시각 유사 등급 (VAS) 점수를 기준선으로 기록하였다.
각 환자는 10 분의 기간 동안 매 2 분마다 각 비공으로 한 번 취음하였다. 이후, 각 환자는 상기 화학식 I의 화합물을 총 10 회 취음하였다 (각 비공 당 5 회 취음).
최초의 취음 (비공 당 1회) 투여 후, 환자 만족도를 2 시간 동안 매 5 분 마다 기록하였다. 초기 투여 후 2 시간까지는 매 15 분 마다, 이후에는 24 시간까지 매 1시간 마다 네 가지 점수 VRS 및 VAS 점수에 따른 편두통 통증을 기록하였다. VRA 및 VAS에 대한 것과 동일한 스케쥴로 구역, 구토, 광선공포증 및 음성공포증과 같은 기타 증상을 기록하였다.
치료 기간을 통하여 뿐만 아니라 연구 약물의 투여 후 연속 방문을 통하여 부작용을 모니터하였다.

Claims (13)

  1. 혈관성 두통 질환의 치료에 사용하기 위한 의약을 제조하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
    ＜화학식 I＞
    (식 중,
    R1은 C3-5알킬을 의미하며,
    R2및 R3는 독립적으로 C1-3알킬을 나타낸다)
  2. 제1항에 있어서, 혈관성 두통 질환이 편두통, 군발성 두통, 손상 후 두통, 긴장성 두통, 근육 두통 또는 혈관 질환으로 인한 두통인 용도.
  3. 제2항에 있어서, 혈관성 두통 질환이 편두통인 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    활성 제제가
    이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시-페녹시)-에틸]-아민,
    에틸-이소프로필-[2-(3-n-프로폭시-페녹시)-에틸]-아민,
    디이소프로필-[2-(3-n-프로폭시-페녹시)-에틸]-아민,
    디에틸-[2-(3-n-프로폭시-페녹시)-에틸]-아민,
    이소프로필-메틸-[2-(3-n-부톡시-페녹시)-에틸]-아민,
    에틸-이소프로필-[2-(3-n-부톡시-페녹시)-에틸]-아민,
    디이소프로필-[2-(3-n-부톡시-페녹시)-에틸]-아민,
    에틸-이소프로필-[2-(3-n-펜톡시-페녹시)-에틸]-아민, 및
    디이소프로필-[2-(3-n-펜톡시-페녹시)-에틸]-아민 중 어느 하나로부터 선택되는 화학식 I의 화합물인 용도.
  5. 제4항에 있어서,
    활성 제제가
    이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시-페녹시)-에틸]-아민,
    에틸-이소프로필-[2-(3-n-프로폭시-페녹시)-에틸]-아민, 및
    디이소프로필-[2-(3-n-프로폭시-페녹시)-에틸]-아민으로부터 선택되는 것인 용도.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 비강내 투여에 적합한 용도.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관내 투여에 적합한 용도.
  8. 혈관성 두통 질환을 앓고 있는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 혈관성 두통 질환의 치료 방법.
    ＜화학식 I＞
    (식 중,
    R1은 C3-5알킬을 의미하며,
    R2및 R3는 독립적으로 C1-3알킬을 나타낸다)
  9. 제8항에 있어서, 혈관성 두통 질환이 편두통인 방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    활성 제제가
    이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시-페녹시)-에틸]-아민,
    에틸-이소프로필-[2-(3-n-프로폭시-페녹시)-에틸]-아민,
    디이소프로필-[2-(3-n-프로폭시-페녹시)-에틸]-아민,
    디에틸-[2-(3-n-프로폭시-페녹시)-에틸]-아민,
    이소프로필-메틸-[2-(3-n-부톡시-페녹시)-에틸]-아민,
    에틸-이소프로필-[2-(3-n-부톡시-페녹시)-에틸]-아민,
    디이소프로필-[2-(3-n-부톡시-페녹시)-에틸]-아민,
    에틸-이소프로필-[2-(3-n-펜톡시-페녹시)-에틸]-아민, 및
    디이소프로필-[2-(3-n-펜톡시-페녹시)-에틸]-아민 중 어느 하나로부터 선택되는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    활성 제제가
    이소프로필-메틸-[2-(3-n-프로폭시-페녹시)-에틸]-아민,
    에틸-이소프로필-[2-(3-n-프로폭시-페녹시)-에틸]-아민, 및
    디이소프로필-[2-(3-n-프로폭시-페녹시)-에틸]-아민으로부터 선택되는 것인 방법.
  12. 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 선택적으로 임의의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 보조제를 포함하는 혈관성 두통 질환의 치료에 사용하기에 적합한 제약 조성물.
    ＜화학식 I＞
    (식 중,
    R1은 C3-5알킬을 의미하며,
    R2및 R3는 독립적으로 C1-3알킬을 나타낸다)
  13. 제12항에 있어서, 혈관 두통 질환이 편두통인 제약 조성물.
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