KR19990067527A - 동통의 치료를 위한 에피나스틴의 용도 - Google Patents

동통의 치료를 위한 에피나스틴의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 동통, 특히 편두통, 빙-호톤 증후군, 긴장성 두통, 근육통, 염증성 동통 또는 신경통을 치료하기 위한 약제로서의 에피나스틴의 용도에 관한 것이다.

Description

동통의 치료를 위한 에피나스틴의 용도
본 발명은 동통, 특히 만성 동통 또는 감염 유도성 동통과 특히 편두통을 치료 및 예방하기 위한 에피나스틴의 신규한 용도에 관한 것이다.
에피나스틴(3-아미노-9,13b-디하이드로-1H-디벤즈[c,f]이미다조[5,1-a]아제핀 염산염)은 퓌그너(Fugner) 등에 의해 기술되어 있다(문헌 참조: Arzneimittelforschung38(1988): 1446-1453). 유효 성분은 라세미체 형태 또는 순수한 에난티오머 형태 또는 두 가지 에난티오머를 상이한 비율로 함유하는 혼합물로서 사용할 수 있다. 치료학적으로, 에피나스틴은 염산염으로서 사용된다. 그러나 본원에서 기술하고 있는 본 발명에 따르는 에피나스틴은 염산염에 제한되지 않으며 유리 염기 뿐만 아니라 약제학적으로 허용되는 산의 모든 부가염에 관련된다.
천식을 치료하기 위한 에피나스틴 및 이의 염의 용도가 공지되어 있다. EP-B-O 제035 749호에는, 이러한 성분이 또한 알러지성 비염, 알러지성 결막염 및 알러지성 기관지염과 같은 알러지성 질환의 치료에 적합한 것으로 기술되어 있다.
두통은 흔히 발생하는 증상이다. 대부분의 경우에 있어서, 두통은 지속시간이 짧으며 아스피린, 파라세타몰 또는 이부프로펜과 같은 약한 진통제로 쉽게 조절할 수 있다. 이러한 두통은 성가시기는 하지만 건강상 유의한 손상을 일으키지 않는다. 이와 반대로, 편두통과 같은 만성 재발성 두통은 심각한 악영향을 미칠 수 있기 때문에 의사의 진찰을 받아야 한다. 이러한 심각한 유형의 두통은 종종 약한 진통제로는 만족스럽게 치료할 수 없다.
다른 한편으로, 두통을 분류하는 보편적으로 허용되는 시스템이 없다; 본 발명에 있어서, 만성 재발성 동통의 의미는 주로 편두통 및 빙-호톤 증후군(Bing-Horton syndrome)을 언급한다. 편두통 자체는 몇가지 하위 유형(subtype)을 포함하고 있다(문헌 참조: J. Olesen 및 R. B. Lipton, Neurology44(1994) p6-p10 for a classification). 편두통 및 긴장성 두통이 상이한 두 가지 형태이기는 하지만 몇몇 의사들은 한편에서는 이들을 편두통을 가지는 임상적 연속체로 보며 또다른 한편에서는 긴장성 두통을 가지는 임상적 연속체로 본다(문헌 참조: K. L. kumar 및 T. G. Cooney: "Headaches" in "Medical Clinics of North America"Vol. 79 No. 2(1995) p.261-286). 따라서 긴장성 두통을 앓는 여러 환자들이 또한 편두통 치료에 반응할 것으로 가정하는 것이 합당하다고 보인다. 신경통, 근육통 및 염증통(예를 들면, 일광 화상 후, 골관절염에서, 또는 운동 외상 후와 같이)과 같은 만성 동통과 관련되는 기타의 몇가지 질환들은 만성 재발성 동통을 일반적인 특징으로 한다(문헌 참조: A. Dray, L. Urban 및 A. Dickenson, Trends in Pharmacological Sciences15(1994): 190-197).
현존하는 편두통 치료법으로는 에르고타민과 같은 에르고트 알칼로이드 및 수마트립탄과 같은 5HT1D효능제의 사용을 들 수 있다. 여러 환자들이 이러한 약제로부터 도움을 받고 있기는 하지만, 모든 환자들이 반응을 나타내는 것은 아니다. 또한 현기증 및 구역질과 같은 많은 부작용이 있다. 편두통의 예방적 관리를 위한 약제로는 메틸세르자이드와 피조티펜, 프로판올롤과 같은 베타-차단제 및 플루나리진과 같은 칼슘 채널 차단제가 포함된다. 이러한 약제를 만성적으로 복용할 경우, 환자의 삶의 질에 장해를 줄 수 있는 부작용을 일으킬 수 있으며 약제는 통상적으로 빈번한 편두통 발작을 줄일 수는 있지만 이들을 없앨 수는 없다(문헌 참조: H. C. Diener, Eur. Neurol.34(Suppl 2)(1994): 18-25).
따라서 효과적일 뿐만 아니라 유의적인 부작용이 없는 편두통 치료용 약제를 제공할 필요가 있다. 또한 어린이 및 간이나 신장 기능 저하 또는 심혈관계 질환을 앓는 환자들과 같은 특정 환자 그룹을 위하여 안정성이 높은 약제를 제공할 필요가 있다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러 에피나스틴이 이러한 필요조건을 이례적인 정도로까지 만족시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 다음의 연구 결과들이 이를 입증한다:
실험실 동물에서, 감각 신경 말단으로부터 섭스턴스 P와 같은 뉴로펩타이드를 방출시키는 삼차 신경절에 전기적 자극을 가하여 경막에 염증을 유도시킬 수 있다. 혈관외 유출은 에반스 블루(Evans blue)와 같은 마커(marker)로 모니터링할 수 있다. 이러한 동물 모델은 편두통에 유용한 약제를 시험하는 데 광범위하게 사용된다. 놀랍게도, 에피나스틴은 이 모델에서 이례적으로 우수한 활성을 나타낸다. 만성 염증성 동통에 광범위하게 사용되는 동물 모델은 주로 핸달 및 셀리토가 처음으로 기술하였다(문헌 참조: L. O. Randall 및 J. J. Selitto, Arch. Int. Pharmacodyn.111(1957): 409-419). 이스트 세포를 주사함으로써 래트의 발에 염증을 유도시켜 염증 유도성 통각과민을 측정한다. 에피나스틴은 또한 이 모델에서도 놀라울 정도로 우수한 활성을 나타낸다.
에피나스틴은 항히스타민제로서 알려져 있다. 리간드(예를 들면, 약제)와 수용체간의 상호작용은 친화력 상수(Ki)로 정량할 수 있다. 친화력 상수의 값이 작을수록 약제와 수용체간의 결합은 강하다. Ki값이 표적조직(또는 혈장) 중의 약제의 기대 농도보다 작거나 동일한 이러한 화합물들이 특히 주목받고 있다. 5HT7수용체는 5-하이드록시트립타민 결합 수용체의 특수한 하위 유형이다(분류에 대하여, 'Trends in Pharmacological Sciences 1994 Receptor & Ion Channel Nomenclature Supplement' 참조). 놀랍게도, 에피나스틴은 5HT7수용체에 잘 결합하는 것으로 밝혀졌다. 에피나스틴과 비교용의 두 가지 항히스타민제의 Ki값이 표 1에 열거되어 있다.
하기에서는 본원에 기술되어 있는 발명을 실시예를 들어 설명할 것이다. 이러한 설명으로부터 당해 기술분야의 숙련가들에게 또다른 가능성이 분명히 있을 것이다. 실시예는 단지 설명을 위한 것이지 본 발명을 제한하는 것으로 의도되어서는 안된다.
실시예:
에피나스틴의 5HT 7 수용체에의 결합에 관한 연구
CHO 세포에서 나타나는 래트 5HT7수용체에 2.0nM [3H] LSD가 결합하는 정도를 10mM MgCl2과 0.5mM EDTA를 함유하는 50mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.4)에서 37℃에서 60분간 측정한다. 0.1% 폴리에틸렌이민으로 예비처리한 유리 섬유 여과기로 빠르게 진공여과하여 반응을 종결시킨다. 결합 연구는 약제의 부재하와 6 내지 8가지 농도의 3nM 및 1μm 에피나스틴의 존재하에 이중으로 수행한다. 각 농도의 약제의 존재하에서 여과기에 트랩된 방사능을 측정하고 대조가와 비교하여 약제와 복제된 5HT7수용체 부위간의 상호작용을 확인한다. 5-카복스아미도트립타민(5-CT)의 존재하에서 비특이성 결합을 측정한다. 방사라벨된 리간드의 변위에 대한 IC50을 그래프 외삽법으로 정하며 Ki값은 방사리간드 점유시간 변동에 대해 교정한 후, 쳉 및 프루솝프 방정식(문헌 참조: Biochem. Pharmacol.22, (1973): 3099-3108)으로 계산한다. 3가지 실험을 수행한다. 각 실험에서, 에피나스틴은 5HT7수용체에 놀라울 정도로 잘 결합하는 것으로 밝혀졌다. 밝혀진 에피나스틴에 대한 Ki평균값은 33nM이고 (+)에난티오머의 Ki평균값은 28nM이며 (-)에난티오머의 Ki평균값은 189nM이다. 비교용의 두 가지 항히스타민제에 대한 Ki값과 함께, 수행한 3가지 실험에서 밝혀진 에피나스틴 및 이의 에난티오머의 Ki의 개별적인 값이 표 1에 열거되어 있다.
에피나스틴(라세미체 및 에난티오머)과 비교용의 두 가지 항히스타민제(케토티펜 및 메피라민)의 5HT7수용체에 대한 결합
화합물 완전한 화학명 Ki측정치, nM
에피나스틴 3-아미노-9,13b-디하이드로 1H-디벤즈-[c,f]-이미다조[1,5a]아제핀-염산염(라세미체) 27, 41, 30
에피나스틴 (+)에난티오머 (+)-3-아미노-9,13b-디하이드로 1H-디벤즈-[c,f]-이미다조[1,5a]아제핀-염산염 45, 18, 22
에피나스틴 (-)에난티오머 (-)-3-아미노-9,13b-디하이드로 1H-디벤즈-[c,f]-이미다조[1,5a]아제핀-염산염 155, 204, 207
케토티펜 406, 572, 331
메피라민 2660, 747, 1330
에피나스틴이 심차 신경절의 전기적 자극에 의해 유도된 래트의 경막에서 혈관외 유출에 미치는 영향에 관한 연구
175 내지 190g의 위스터종 수컷 래트에 넴부탈 50mg/kg을 복강내 주사하여 마취시키고 약제를 주사하기 위해 경정맥에 캐뉼라를 삽입시킨다. 동물을 정위고정성 틀에 놓아둔다. 브레그마로부터 옆으로 3.0mm, 뒤쪽으로 3.2mm의 대칭성 구멍을 뚫고 전극을 경막으로부터 9.5mm 낮춘다. 오른쪽 삼차 신경절을 전기적으로 자극하기 10분 전에, 시험용 화합물 에피나스틴 또는 대조 용액을 정맥내 주사(5분; 2.0mA, 5Hz, 5ms 지속시간)하고 에반스 블루(30mg/kg 정맥주사)는 혈장 단백질 유출의 표시로서 전기적 자극을 가하기 5분 전에 제공한다. 자극기(stimulation period)가 끝난지 15분 후에 동물을 좌심실을 통하여 50ml의 염수를 관류시켜 정맥내 에반스 블루를 제거한다. 경막을 제거하고 얼룩지게 하여 건조시킨 후 칭량한다. 에반스 블루 조직을 0.3ml 포름아미드를 사용하여 50℃에서 24시간 동안 추출한다. 염료 농도를 620nm의 파장에서 분광 광도계를 사용하여 측정하고 표준 곡선에서 보간하여 결과를 조직 중량 mg당 에반스 블루 함량 ng으로 나타낸다.
데이터의 계산:
유출은 자극면의 에반스 블루 함량을 비자극면의 에반스 블루 함량으로 나누어줌으로써 계산된 계수로서 나타낸다. 결과는 평균으로 나타낸다. 그 결과가 표 2에 열거되어 있다.
편두통 동물 모델에서 에피나스틴의 효과
0.9% 염화나트륨 용액으로 처리한 대조 그룹: 1ml/kg 정맥내 주사
동물번호 체중 자극면의 경막 비자극면의 경막 계수자극면/비자극면
습윤 중량[mg] EB량[㎍/ml] EB/습윤 중량[㎍/ml] 습윤 중량[mg] EB량[㎍/ml] EB/습윤 중량[㎍/ml]
1 180g 4.24 0.85 0.060 5.58 0.73 0.039 1.54
2 185g 5.34 0.76 0.043 5.13 0.60 0.035 1.23
3 185g 5.06 0.47 0.028 4.60 0.38 0.025 1.12
4 190g 6.05 1.33 0.066 6.23 1.03 0.050 1.32
5 185g 4.22 0.72 0.051 5.77 0.67 0.035 1.46
6 185g 4.81 0.57 0.036 5.03 0.54 0.032 1.13
7 185g 7.62 1.35 0.053 6.53 1.22 0.056 0.95
EB=에반스 블루 평균 1.25
0.9% 염화나트륨 용액에 용해시킨 에피나스틴 10㎍/kg을 정맥내 주사하여 처리한 그룹: 1ml/kg
동물번호 체중 자극면의 경막 비자극면의 경막 계수자극면/비자극면
습윤 중량[mg] EB량[㎍/ml] EB/습윤 중량[㎍/ml] 습윤 중량[mg] EB량[㎍/ml] EB/습윤 중량[㎍/ml]
1 175g 6.63 1.20 0.054 6.01 1.28 0.064 0.84
2 175g 4.96 0.74 0.046 4.78 0.80 0.050 0.92
3 170g 4.63 0.53 0.034 7.68 1.01 0.039 0.87
4 165g 6.52 0.54 0.025 6.29 0.53 0.025 1.00
5 190g 7.97 1.23 0.046 9.32 1.39 0.045 1.02
6 190g 6.24 0.70 0.034 6.52 0.83 0.038 0.89
7 190g 6.87 0.60 0.026 7.29 0.48 0020. 1.30
평균 0.98
표 2는 편두통을 위한 동물 모델에서 에피나스틴 처리가 삼차 신경절의 전기적 자극에 의해 유도된 에반스 블루 유출을 유의적으로 감소시킴을 보여준다.
에피나스틴이 래트의 발에서 이스트-유도성 통각과민에 미치는 영향에 관한 연구
랜달 및 셀리토의 방법을 밀란의 베이실에 의해 진통제를 사용하여 변형시킨다.
Chbb:THOM종의 공복시킨 래트 10마리(중량 110 내지 140g, 수컷 5마리 암컷 5마리)를 한 그룹으로 하여 0, 0.3, 1.0, 3.0 또는 10mg/kg 에피나스틴(라세미 혼합물)을 함유하는 1% 나트로솔 250HX를 1ml/100g 체중의 양으로 경구적으로 투여한다. 1시간 후, 이스트 세포의 현탁액을 0.1ml 용량으로 래트의 오른쪽 뒤발에 주사한다. 이스트 현탁액을 주사한 지 3시간 후, 동통의 신호가 나타날 때까지 염증이 생긴 발에 압력을 증가시킴으로써 동통 역치를 측정한다. 에피나스틴을 상이한 용량으로 투여한 후 측정한 동통 역치로부터 선형 회귀분석을 사용하여 ED50을 계산한다. 표 3에서 알 수 있는 바와 같이, 에피나스틴은 이러한 모델에서 동통 역치를 높인다. 동통 역치를 50%까지 높이는 데 필요한 에피나스틴의 투여량은 1.1mg/kg으로 계산된다.
에피나스틴이 염증이 생긴 래트의 발에서 동통 역치에 미치는 효과
성분 투여량mg/kg 경구 투여 래트의 마리수 동통 역치의 평균값 g/뒷발 표준 편차 증가율(%)
대조군 0.0 10 150.4 30.4
에피나스틴 0.3 10 164.8 41.8 9.6
에피나스틴 1.0 10 235.2 51.5 56.4
에피나스틴 3.0 10 259.4 60.7 72.5
에피나스틴 10.0 10 272.8 60.9 81.4
랜달 셀리토에 따른 진통활성의 시험
성분 투여량 mg/kg 래트의 마리 수 평균값 활성(%) SD VK(%)
대조군 0/0 10 150 46.188 30.790
에피나스틴/이부프로펜 0/3.0 10 153 2.00 20.028 13.090
에피나스틴/이부프로펜 0/1.0 10 202.00 34.67 29.740 14.723
에피나스틴/이부프로펜 0.3/0 10 216.00 44.00 44.020 20.380
에피나스틴/이부프로펜 0.3/3.0 10 252.00 68.00 57.116 22.665
에피나스틴/이부프로펜 0.3/10.0 10 277.00 84.67 81.792 29.528
에피나스틴/이부프로펜 1.0/0 10 232.00 54.67 57.889 24.952
에피나스틴/이부프로펜 1.0/3.0 10 295.00 96.67 70.593 23.930
에피나스틴/이부프로펜 1.0/10.0 10 369.00 146.00 107.233 29.060
동물: 수컷/암컷 래트
체중: 110 내지 140g
공급: 공복
투여: 1.0ml/100g 경구투여
부형제: 1% 나트로솔
90분 값
에피나스틴 또는 이의 에난티오머는 동통의 치료를 위하여 정맥 내, 근육 내 또는 피하와 같은 적합한 경로로 주사하기 위한 수용액, 정제, 좌약, 크림, 경피성 용도를 위한 고약, 폐로 흡입 투여하기 위한 에어로졸 또는 비강 분무액으로서 제공될 수 있다.
정제 또는 좌약으로 투여할 경우, 성인 단일 투여량은 5 내지 200mg이며 바람직하게는 10 내지 50mg이다. 흡입법을 위한 단일 투여량은 0.05 내지 20mg이며 0.2 내지 5mg을 투여하는 것이 바람직하다. 비경구적 주사를 위한 단일 투여량은 0.1 내지 50mg이며 바람직한 투여량은 0.5 내지 20mg이다. 인용된 투여량을 필요에 따라 하루에 몇회 제공할 수 있다.
아스피린, 파라세타몰, 비스테로이드성 항염증제(NSAIS)(예를 들면, 이부프로펜, 멜록시캄, 인도메타신 또는 나프록센); 수마트립판, MK-462, 나라트립탄 또는 311C와 같은 5HT1D효능제; CP-122,288; UK116,044; 메토클로프라미드와 같은 도파민 D2수용체 길항제; 에르고타민, 디하이드로에르고타민 또는 메트에르골린과 같은 에르고트 알칼로이드; 클로니딘; 메티세르자이드; 도타리진; 리수라이드; 피조티펜; 발프로산; 아미노트립틸린; 프로판올롤 또는 메토프롤롤과 같은 베타 차단제; 플루나리진 또는 로메리진과 같은 칼슘 채널 길항제 또는 뉴로키닌 길항제와 같은 다른 치료제를 에피나스틴과 혼합하는 것이 특히 바람직하고 유리하다. 단일 투여 형태이든 분리 형태이든간에 순차적으로 또는 충분하게 동시적으로 투여할 수 있는 이러한 혼합물은 본 발명의 추가의 특성을 포함한다.
다음은 유효성분을 함유하는 약제학적 제형의 예이다.
정제:
에피나스틴 20mg
마그네슘 스테아레이트 1mg
옥수수 전분 62mg
락토오즈 83mg
폴리비닐피롤리돈 1.6mg
주사용 용액:
에피나스틴 0.3mg
염화나트륨 0.9g
주사용 물 100ml까지
용액은 표준법을 사용하여 살균시킬 수 있다.
비강 또는 흡입 투여용 용액:
에피나스틴 0.3mg
염화나트륨 0.9g
벤잘코늄 클로라이드 0.01mg
정화수 100ml까지
상기 용액은 비강 투여를 위해서는 분무액이 적합하고, 또는 폐로의 투여를 위해서는 2 내지 6μm의 바람직한 크기 분포를 가지는 입자 크기의 에어로졸을 생성할 수 있는 장치와 함께 투여하는 것이 바람직하다.
흡입용 캡슐:
에피나스틴은 통상적으로 락토오즈와 같은 미립화된 담체 성분을 첨가하여 미립화된 형태(입자 크기가 2 내지 6μM)로 사용하며 경질 젤라틴의 캡슐로 충전시킨다. 흡입을 위해, 분말을 폐로 투여시키기 위한 통상적인 장치를 사용할 수 있다. 각 캡슐은 0.2 내지 20mg의 에피나스틴과 0 내지 40mg의 락토오즈를 함유한다.
흡입 에어로졸
에피나스틴 1부
소야 레시틴 0.2부
추진 가스 혼합물 100부까지
혼합물은 바람직하게는 계량 밸브를 가지는 에어로졸 캐니스터 속으로 충전시키며 개별 퍼프는 0.5mg 용량이 투여되도록 조정된다. 제안된 투여량 범위에서 다른 투여용으로 보다 많은 또는 보다 적은 양의 유효성분을 가지는 적절한 제재를 사용한다.
크림
조성물 g/100g 크림
에피나스틴 2
진한 염산 0.011
나트륨 피로설파이트 0.050
세틸 알콜 및 스테아릴 알콜의 등부 혼합물 20
백색 바셀린 5
합성 베르가모트유 0.075
증류수 100까지
성분들은 크림 제조를 위하여 통상의 방법으로 혼합한다.

Claims (13)

  1. 동통을 치료하기 위한, 에난티오머, 에난티오머의 혼합물 또는 라세미체 형태의 에피나스틴의 용도.
  2. 제1항에 있어서, 편두통, 빙-호톤 증후군, 긴장성 두통, 근육통, 염증성 동통 또는 신경통을 치료하기 위한 에피나스틴의 용도.
  3. 동통 치료용 약제를 제조하기 위한, 유리 염기 또는 약제학적으로 허용되는 산의 부가염으로서의, 라세미체 또는 에난티오머 또는 에난티오머의 혼합물 형태의 에피나스틴의 용도.
  4. 제3항에 있어서, 편두통, 빙-호톤 증후군, 긴장성 두통, 근육통, 염증성 동통 또는 신경통 치료용 약제를 제조하기 위한 에피나스틴의 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 추가의 진정제와 혼합한 에피나스틴의 용도.
  6. 제5항에 있어서, 에피나스틴과 함께 사용되는 추가의 진정제가 NSAID, 5HT1D효능제, 도파민 D2수용체 길항제, 에르고트 알칼로이드, 베타 차단제, 칼슘 채널 차단제 또는 뉴로키닌 길항제인 에피나스틴의 용도.
  7. 제6항에 있어서, NSAID가 이부프로펜, 멜록시캄, 인도메타신 또는 나프록센인 용도.
  8. 제6항에 있어서, 5HT1D효능제가 수마트립탄, MK-462, 나라트립탄 또는 311C인 용도.
  9. 제6항에 있어서, 도파민 D2수용체 길항제가 메토클로프라미드인 용도.
  10. 제6항에 있어서, 에르고트 알칼로이드가 에르고타민, 디하이드로에르고타민 또는 메트에르골린인 용도.
  11. 제6항에 있어서, 베타-차단제가 프로판올롤 또는 메토프롤롤인 용도.
  12. 제6항에 있어서, 칼슘 채널 차단제가 플루나리진 또는 로메리진인 용도.
  13. 제6항에 있어서, 혼합되는 동통 완화제가 아스피린, 파라세타몰, 클로니딘, 메티세르자이드, 도타리진, 리수라이드, 피조티펜, 발프로산, 아미노프립틸린, CP-122,288 또는 UK 116,044인 용도.
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