ES2395268T3 - Noribogaína para el tratamiento del dolor y la drogadicción - Google Patents
Noribogaína para el tratamiento del dolor y la drogadicción Download PDFInfo
- Publication number
- ES2395268T3 ES2395268T3 ES03075683T ES03075683T ES2395268T3 ES 2395268 T3 ES2395268 T3 ES 2395268T3 ES 03075683 T ES03075683 T ES 03075683T ES 03075683 T ES03075683 T ES 03075683T ES 2395268 T3 ES2395268 T3 ES 2395268T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- noribogaine
- drug
- treatment
- pain
- ibogaine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- RAUCDOKTMDOIPF-UHFFFAOYSA-N hydroxyibogamine Natural products CCC1CC(C2)CC3C1N2CCC1=C3NC2=CC=C(O)C=C12 RAUCDOKTMDOIPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 62
- RAUCDOKTMDOIPF-RYRUWHOVSA-N noribogaine Chemical compound N1([C@@H]2[C@H]3C[C@H](C1)C[C@@H]2CC)CCC1=C3NC2=CC=C(O)C=C12 RAUCDOKTMDOIPF-RYRUWHOVSA-N 0.000 title claims abstract description 62
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 12
- 230000036407 pain Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 title description 11
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 title description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 17
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 claims description 2
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 claims 1
- 229940118548 Opioid mu receptor agonist Drugs 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 13
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 abstract description 13
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 abstract description 13
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 abstract description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 2
- HSIBGVUMFOSJPD-CFDPKNGZSA-N ibogaine Chemical compound N1([C@@H]2[C@H]3C[C@H](C1)C[C@@H]2CC)CCC1=C3NC2=CC=C(OC)C=C12 HSIBGVUMFOSJPD-CFDPKNGZSA-N 0.000 description 20
- VOXIUXZAOFEFBL-UHFFFAOYSA-N Voacangin Natural products CCC1CC2CN3CC1C(C2)(OC(=O)C)c4[nH]c5ccc(OC)cc5c4C3 VOXIUXZAOFEFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OLOCMRXSJQJJPL-UHFFFAOYSA-N ibogaine Natural products CCC1CC2CC3C1N(C2)C=Cc4c3[nH]c5ccc(OC)cc45 OLOCMRXSJQJJPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- AREITJMUSRHSBK-UHFFFAOYSA-N ibogamine Natural products CCC1CC2C3CC1CN2CCc4c3[nH]c5ccccc45 AREITJMUSRHSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- HPZJMUBDEAMBFI-WTNAPCKOSA-N (D-Ala(2)-mephe(4)-gly-ol(5))enkephalin Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NCC(=O)N(C)[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCCO)C1=CC=C(O)C=C1 HPZJMUBDEAMBFI-WTNAPCKOSA-N 0.000 description 6
- 108700022183 Ala(2)-MePhe(4)-Gly(5)- Enkephalin Proteins 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 5
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 5
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 5
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229960000938 nalorphine Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 2
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001246918 Tabernanthe iboga Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N alstonine Chemical compound C1=CC2=C3C=CC=CC3=NC2=C2N1C[C@H]1[C@H](C)OC=C(C(=O)OC)[C@H]1C2 WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930005303 indole alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 2
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 2
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001124 (E)-prop-1-ene-1,2,3-tricarboxylic acid Substances 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N Isolysergic acid Natural products C1=CC(C2=CC(CN(C2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940121954 Opioid receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940091181 aconitic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003965 antinociceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- SFNLWIKOKQVFPB-KZCPYJDTSA-N bunavail Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C.C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 SFNLWIKOKQVFPB-KZCPYJDTSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N cis-aconitic acid Chemical compound OC(=O)C\C(C(O)=O)=C\C(O)=O GTZCVFVGUGFEME-IWQZZHSRSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- -1 deoxiefedrine Chemical compound 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003400 hallucinatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N lysergic acid Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000002756 mu opiate receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940126487 mu opioid receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001962 neuropharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003762 serotonin receptor affecting agent Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013269 sustained drug release Methods 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N trans-aconitic acid Natural products OC(=O)CC(C(O)=O)=CC(O)=O GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Una composición farmacéutica que comprende noribogaína para uso como un agonista del receptor μ opioideen la que dicha noribogaína se administra para el tratamiento del dolor en un paciente por administración sistémica.
Description
Campo de la invención
[0001] La presente invención se ocupa de nuevas composiciones farmacéuticas. En particular, la invención se relaciona con nuevas composiciones farmacéuticas para proporcionar analgesia que contienen el fármaco noribogaína. Las composiciones incluyen particularmente aquellas que contengan uno o más antagonistas de opioides, además de la noribogaína.
Antecedentes de la Invención
[0002] La Ibogaína es un alcaloide de indol obtenido del Tabernanth iboga, un arbusto de África Occidental y es usado por personas naturales de esa región en rituales religiosos. La estructura de la ibogaína ha sido determinada y han sido divulgados procedimientos para su síntesis (véanse, Buchi, et al., J. Am. Chem. Soc. 88:3099 (1966); Rosenmund, et al., Chem. Ber. 108:1871 (1975); y Huffman, et al., J. Org. Chem. 50:1460 (1985)). La estructura química es como sigue:
[0003] En 1956 Salmoiraghi y Page aclararon la relación existente entre la serotonina y la ibogaína (J. Pharm. and Exp. Ther. 120 (1):20-25 (1957)). Sobre el mismo tiempo Schneider publicó tres trabajos importantes: "Potentiation Action of Ibogaine on Morphine Analgesia" (Experiential 12:323-24 (1956)); "Neuropharmacological Studies of Ibogaine: An Indole Alkaloid with Central Stimulant Properties" (Ann. of N.Y. Acad. Sci. 66:765-76 (1957)); y “An Analysis of the Cardiovascular Action of Ibogaine HCI” (Arch. Int. Pharmacodyn. 110:92-102 (1957)).
[0004] Dhahir publicó una evaluación de la farmacología y toxicología de la ibogaína en su tesis doctoral, "A Comparative Study of the Toxicity of Ibogaine and Serotonin" (University Microfilms International 71-25-341, Ann Arbor, Mich.). La tesis da una visión general de gran parte del trabajo realizado con la ibogaína.
[0005] Estudios adicionales de interés incluyen: “The Effects of Some Hallucinogens on Aggressiveness of Mice and Rats" (Kostowski, et al., Pharmacology 7:259-63 (1972)), "Cerebral Pharmacokinetics of Tremor-Producing Harmala and Iboga Alkaloids" (Zetler, et al., Pharmacology 7(4):237-248 (1972)), "High Affinity 3H-Serotonin Binding to Caudate: Inhibition by Hallucinogenic and Serotonergic Drugs" (Whitaker, et al., Psychopharmacology 59:1-5 (1978)); "Selective Labeling Of Serotonin Receptors by d-(3H)Lysergic Acid Diethylamide in Calf Caudate" (Proc. Natl. Acad. Sci., U.S.A. 75(12):5783-87 (1978)); y "A Common Mechanism of Lysergic Acid, Indolealkylamine and Phenethylamine Hallucinogens: Serotonergic Mediation of Behavioral Effects in Rats" (Sloviter, et al., J. Pharm. Exp. Ther. 214 (2):231-38 (1980)). Dzoljic et al. han informado de más trabajo actual en "Effect of Ibogaine on Naloxone-Precipitated Withdrawal Syndrome in Chronic Morphine Dependent Rats," (Arch. Int. Pharmacodyn., 294:64-70 (1988)). Bagal et al (1996) Brain Research 741 (1-2) describen la modulación por ibogaína y noribogaína de la antinocicepción inducida por morfina.
[0006] Se ha informado que la administración de Ibogaína reduce los síntomas de abstinencia relacionada con la dependencia de drogas y alivia la gran urgencia de droga en adictos. Ha sido revelado que es eficaz en el tratamiento de las dependencias resultantes de una amplia gama de drogas, incluyendo narcóticos (patente U.S. Nº 4.499.096); cocaína y anfetaminas (patente U.S. Nº 4.587.243); alcohol (patente U.S. Nº 4.857.523); y nicotina / tabaco (patente U.S. Nº 5.026.697). Además se ha informado que es eficaz en pacientes adictos a múltiples drogas y combinaciones de drogas (patente U.S. Nº 5.152.994). Entre las dependencias específicas de drogas que, según se informa, son manejables por el tratamiento con ibogaína se encuentran dependencia a la heroína, cocaína, alcohol, nicotina, cafeína, anfetamina, desoxiefedrina, metadona y sus combinaciones.
[0007] Otros agentes farmacológicos que han sido usados en el tratamiento de ciertas clases de adicción o dependencia de drogas incluyen naloxona y naltrexona. Sin embargo, estos agentes fallan en aliviar el sufrimiento a menudo grave que típicamente acompaña al proceso de abstinencia de las drogas y son en general inútiles en tratar el abuso o la adicción a drogas múltiples. Por lo tanto, el estado anterior de la técnica ha fallado en suministrar una terapia totalmente satisfactoria para la dependencia o el abuso de drogas y evidentemente son necesarios nuevos agentes y métodos.
Resumen de la invención
[0008] De conformidad con la presente invención, han sido descubiertas propiedades sorprendentes e inesperadas de la noribogaína. Este compuesto se sabe que es un metabolito de ibogaína y es identificado químicamente como la 12-hidroxi-ibogamina. En particular, se encontrado que la noribogaína es útil como agente analgésico no adictivo.
[0009] Tales composiciones están convenientemente preparadas en forma de dosis unitarias, una o más dosis unitarias suministrando una cantidad terapéuticamente eficaz de ingrediente activo.
[0010] En este primer aspecto, la invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende noribogaína para uso como un agonista del receptor μ-opioide, en donde dicha noribogaína se administra para el tratamiento del dolor de un paciente por administración sistémica.
[0011] En una realización preferida, la administración es por medio de una composición farmacéutica en la que noribogaína es el único agente analgésico. En pacientes para los que los analgésicos opioides están contraindicados, la noribogaína se administra sistémicamente en una cantidad eficaz para reducir o eliminar el dolor en ausencia de cualquier terapia analgésica opioide concomitante. En cada caso, la dosificación de noribogaína administrada a un paciente debería estar entre 0,1 y 100 mg por kg de peso corporal y, preferiblemente, entre 1 y 30 mg por kg de peso corporal
[0012] Si se desea, pueden adiministrarse a pacientes uno o más antagonistas de opioides, siendo el antagonista preferido naloxona, naltrexona o nalorfina, preferiblemente a una concentración de entre 0,15 mg y 0,n mg por cada mg de noribogaína administrada. Aunque el método es compatible con cualquier vía de administración, la vía transdérmica se´ra en general la más conveniente.
[0013] La presente invención se dirige a una composición farmacéutica, preferentemente en forma de dosis unitarias, que comprende noribogaína y uno o más antagonistas de opioides. Cuando se administra a un paciente, una o más dosis unitarias suministran una cantidad eficaz de noribogaína y del antagonista de opioide para proporcionar analgesia. La noribogaína en general debe estar presente en estas composiciones a una concentración de entre aproximadamente 0,1 y 20 mg/ml. Cuando la naloxona o naltrexona es usada como un antagonista de opioide en composiciones, éstas deben estar presentes en 0,05 a 0,5 mg por cada mg de noribogaína.
[0014] La presente invención contempla que la administración de ingredientes activos será realizada por cualquier ruta sistémica que sea conveniente y fácilmente asequible para el médico a cargo. Aunque todas las diversas rutas convencionales de administración son contempladas (por ej. transdérmica, intranasal, intramuscular, subcutánea, rectal, bucal, intravenosa, vaginal y oral), la ruta preferente de administración es la transdérmica.
[0015] Las composiciones farmacéuticas sólidas de conformidad con la invención son preparadas por medios convencionales que usan los métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, en la técnica se conocen métodos para preparar composiciones farmacéuticas de antagonistas de opioides completamente adaptables a la preparación de composiciones de tanto la noribogaína, como de los antagonistas de opioides. se proporcionan composiciones farmacéuticas sólidas de conformidad con la presente invención en forma de dosis unitarias. Una dosis unitaria para una composición farmacéutica sólida se refiere a la cantidad de cada uno de los ingredientes activos que es administrada en cualquier entidad. Por lo tanto, la forma de dosis unitaria de una composición farmacéutica sólida hace referencia a una entidad discreta (por ej. una cápsula, pastilla, supositorio, o dispositivo de liberación sostenida del fármaco), una o más entidades de las cuales contienen una dosis apropiada para una administración única.
[0016] Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas sólidas de conformidad con la invención son adaptables para proveer administración por las rutas transdérmica, intranasal, rectal, oral, vaginal y bucal. Sin embargo, para rutas parenterales (e.g., subcutánea, intravenosa, e intra-arterial) se proporcionan nuevas composiciones farmacéuticas líquidas de conformidad con la presente invención. Igualmente se suministran nuevas composiciones farmacéuticas líquidas apropiadas para administración oral (por ej., jarabes y elíxires). Cada una de estas composiciones farmacéuticas se prepara por métodos conocidos en la técnica.
Breve Descripción de las Figuras
[0017] La Figura 1 (paneles A y B): El panel A indica la estimulación de la unión [35S]GTPyS a membranas del tálamo de ratas por concentraciones diversas de noribogaína (_) e ibogaina (e). Los resultados son expresados en porcentaje del estímulo máximo (definido por 10 μM DAMGO). El panel B indica el desplazamiento inhibitorio de la unión [35S]GTPyS estimulada por noribogaína, por la influencia de la naloxona (0,1 μM)
Descripción Detallada de la Invención
[0018] La noribogaína, un metabolito de ibogaína, tiene propiedades que son muy adecuadas para el tratamiento del dolor. En particular, ha sido descubierto que la noribogaína se une a dos clases de receptores de opioides que han sido relacionados con el alivio del dolor, los receptores 1 y K. En el caso de los receptores del tipo 1, parece que la noribogaína actúa como un agonista opiato total. Además, la noribogaína eleva los niveles de serotonina del cerebro bloqueando la retoma sináptica. Se cree que tales niveles (así como las interacciones de ligandos en los receptores
opiatos 1 y K) tienen un papel en la ansiedad y gran urgencia de droga experimentadas por los adictos durante la retirada de la droga.
[0019] La noribogaína es sintetizada por O-demetilación de ibogaína. Esto podría ser realizado, por ejemplo, haciendo reaccionar la ibogaína con tribromuro de boro / cloruro de metileno a temperatura ambiente y luego purificando el producto usando procedimientos conocidos. Actualmente, la noribogaína también puede ser obtenida del National Institute on Drug Abuse (Rockville, Md.). El compuesto tiene la siguiente estructura:
Forma química de la noribogaína
[0020] La presente invención no está limitada a ninguna forma química especial de noribogaína y el fármaco puede ser dado a pacientes como una base libre o como una sal ácida de adición farmacéuticamente aceptable. En el último caso, en general es preferida la sal de hidrocloruro, pero también pueden ser usadas otras sales derivadas de ácidos orgánicos o inorgánicos. Ejemplos de tales ácidos incluyen, sin limitación, ácido hidrobrómico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metano-sulfónico, ácido fosforoso, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido maleico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido tálico, ácido embónico, ácido enántico y semejantes. Como se discutió anteriormente, la misma noribogaína puede ser formada por la O-demetilación de la ibogaína, la que, a su vez, puede ser sintetizada por métodos conocidos en la técnica (véase, por ej., Huffman, et al., J Org. Chem. 50: 1460 (1985)).
Formas de Dosificación y Vía de Administración Preferidas
[0021] Como se mencionó anteriormente, cualquier ruta de administración y forma de dosificación son compatibles con los tratamientos discutidos anteriormente y la noribogaína podría administrarse bien como el único agente activo
- o en combinación con otros fármacos activos terapéuticamente. Aunque los composiciones apropiadas para la administración oral serán probablemente las usadas más frecuentemente, otras rutas que pueden ser usadas incluyen rutas peroral, interna, pulmonar, rectal, nasal, vaginal, lingual, intravenosa, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, intracutánea y subcutánea. Especialmente preferida es la ruta transdérmica de administración, en la que el fármaco es aplicado como parte de una crema, gel o preferentemente, parche (para ejemplos de formulaciones transdérmicas, véanse las patentes U.S. Nº 4.806.341, 5.149.538 y 4.626.539). Otras formas de dosificación incluyen comprimidos, cápsulas, pastillas, polvos, aerosoles, supositorios, líquidos parenterales y orales, incluyendo suspensiones, soluciones y emulsiones. También pueden ser usadas formas de dosificación de liberación sostenida. Todas las formas de dosificación podrían ser preparadas usando métodos que son usuales en la técnica (véase por ej., Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th ed., A. Oslo editor, Easton PA 1980)).
[0022] La noribogaína es usada preferentemente en conjunción con cualquiera de los vehículos y excipientes comúnmente empleados en las preparaciones farmacéuticas, por ej., talco en polvos, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, manteca de cacao, disolventes acuosos o no acuosos, aceites, derivados de parafina, glicoles, etcétera. Agentes colorantes y sazonadores también pueden ser añadidos a las preparaciones, particularmente a aquéllas destinadas a la administración oral. Las soluciones pueden ser preparadas usando agua
- o disolventes orgánicos fisiológicamente compatibles como etanol, 1,2-propilenglicol, poliglicoles, dimetil-sulfóxido, alcoholes grasos, triglicéridos, ésteres parciales de glicerina y semejantes.
[0023] Composiciones parenterales que contienen noribogaína podrían ser preparadas usando técnicas convencionales que pueden incluir solución salina isotónica estéril, agua, 1,3-butandiol, etanol, 1,2-propilenglicol, poliglicoles mezclados con agua, solución de Ringer, etcétera.
[0024] Cuando se formulen composiciones que contengan noribogaína en combinación con un antagonista de opioide, el antagonista preferido será naloxona, naltrexona o nalorfina. Estos agentes están comercialmente disponibles y se han aprobado para el tratamiento en la retirada de opioides. En general, la noribogaína o una sal farmacéuticamente aceptable de noribogaína debe estar presente en las composiciones farmacéuticas a una concentración de entre 0,1 y 20 mg/ml. Naloxona, naltrexona, o nalorfina deberían estar presentes preferentemente en aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,5 mg por cada miligramo de noribogaína. El antagonista puede ser añadido en cualquier forma química que sea estable en la formulación especial que se esté preparando.
Usos Terapéuticos
[0025] A los pacientes les será administrada noribogaína o una composición que contendrá noribogaína junto con un antagonista de opioide, sea para el tratamiento del dolor. La dosis será seleccionada para reducir o eliminar uno o más de los síntomas experimentados por el paciente. Por lo tanto, cuando la noribogaína se esté administrando
como un analgésico, se debe dar suficiente fármaco para reducir o eliminar el dolor del paciente. Para el tratamiento, la dosis diaria típica estará entre 0,1 mg y 100 mg de noribogaína por kg del peso corporal del paciente y preferentemente entre 1 mg y 30 por kg del peso corporal del paciente. La dosis puede ser suministrada en dosis únicas o divididas. Estas dosificaciones son sólo pautas y la dosificación real seleccionada para un paciente individual será determinada por el médico a cargo sobre la base de las condiciones clínicas y usando métodos bien conocidos en la técnica. Los composiciones pueden ser suministradas en un régimen de dosis únicas o múltiples (por ejemplo, un paciente puede tomar 3 mg de una composición de noribogaína en forma oral tres veces al día). Alternativamente, el fármaco puede ser administrado de una manera esencialmente continua usando preparaciones transdérmicas o parches.
[0026] Cuando se usa la noribogaína en el tratamiento del dolor, puede requerirse un tratamiento a largo plazo y el fármaco podría tomarse en un régimen prescrito (como se discutió antes). En general son preferidas las formas de dosificación de liberación sostenida o parches transdérmicos en el tratamiento de estos pacientes
Ventajas
[0027] Una de las ventajas principales de la noribogaína es que no es adictiva. Por lo tanto, el alivio de dolor puede ser logrado sin riesgo de dependencia relacionada con el uso crónico de narcóticos. De forma semejante, a los pacientes tratados por dependencia o abuso de drogas se les puede dar noribogaína sin los problemas asociados a la dependencia o al abuso, presentados por el tratamiento con agentes como metadona. A decir verdad, los pacientes que participan en programas de sustitución de drogas podrían querer usar noribogaína para eliminar gradualmente al sustituto. También, al aliviar algunos de los aspectos peores del proceso de retirada de la droga, la noribogaína debería ser una forma de terapia que las personas dependientes, o en abuso, de las drogas encontrarán aceptable.
Ejemplos
[0028] La unión de [35S]GTPyS estimulada por noribogaína a membranas del tálamo de ratas fue usada para medir la activación del receptor de proteínas G y los resultados se muestran en la Figura 1 y la Tabla 1. La estimulación en porcentaje del máximo (10 μM DAMGO, EC50 = 7,4 +/- 0,1 nM) de la unión de [35S]GTPyS estimulada por noribogaína fue determinada en presencia de un exceso de GDP. El valor de EC50 para la unión estimulada por noribogaína fue 0,324 +/- 0,015 μM. Por contraste, la ibogaína provocó un estímulo débil de la unión [35S]GTPyS incluso a concentraciones por encima de 100 μm. La unión estimulada por noribogaína fue bloqueada en presencia de naloxona (antagonista competitivo, EC50 = 35 +/- 1,8 μM), demostrando aún más que el efecto de la noribogaína lo fue por mediación del receptor μ. El desplazamiento a la derecha de la relación concentración / efecto de la unión estimulada por noribogaína con una concentración creciente de naloxona fue similar a la medida para DAMGO en presencia del antagonista competitivo. El nivel de unión [35S]GTPyS estimulada por noribogaína estuvo en concordancia cercana al número máximo de sitios ligantes de [35S]GTPyS que podían ser ocupados después de la estimulación por DAMGO de las proteínas G.
[0029] Tomados en conjunto, estos resultados demuestran que la noribogaína actúa como un agonista total del receptor μ de opioide y que tiene eficacia como un agente antinociceptivo, del cual se podría hacer uso sin la inherente limitación de abuso de los opiatos. Los resultados también indican que la noribogaína puede ser eficazmente usada, sea a solas o en conjunción con un antagonista de opioide, en el tratamiento de la adicción a la droga.
TABLA 1
- Estimulación de la unión de [35S]GTPyS a membranas del tálamo de ratas (Sprague Dawley) por agonistas de opioides de diferente eficacia
- Fármaco
- EC50 (nM) de unión de [35S]GTPyS
- Buprenorfina DAMGO Morfina Noribogaína NaloxonaBuprenorfina + Naloxona DAMGO + Naloxona Morfina + Naloxona Noribogaína + Naloxona
- 0,7 ± 0,1 7,4 ± 0,1 52 ± 6,3 324± 15,5 NE 301 ± 44 2.230 ± 131 26.000 ± 842 236.000 ± 3.410
Los valores son medias ± E.S. de tres o más experimentos.
EC50 = concentración del fármaco que produce la mitad de la estimulación máxima de la unión
Claims (2)
- REIVINDICACIONES
- 1.
- Una composición farmacéutica que comprende noribogaína para uso como un agonista del receptor μ de opioide en la que dicha noribogaína se administra para el tratamiento del dolor en un paciente por administración sistémica.
-
- 2.
- Una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 1, en la que dicho dolor es un dolor nociceptivo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5792197P | 1997-09-04 | 1997-09-04 | |
| US57921P | 1997-09-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2395268T3 true ES2395268T3 (es) | 2013-02-11 |
Family
ID=22013572
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03075683T Expired - Lifetime ES2395268T3 (es) | 1997-09-04 | 1998-09-03 | Noribogaína para el tratamiento del dolor y la drogadicción |
| ES98944698T Expired - Lifetime ES2224430T3 (es) | 1997-09-04 | 1998-09-03 | Noribogaina en el tratamiento del dolor y de la toxicomania. |
| ES10180121T Expired - Lifetime ES2435722T3 (es) | 1997-09-04 | 1998-09-03 | Noribogaína en el tratamiento del dolor y de la adicción a drogas |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98944698T Expired - Lifetime ES2224430T3 (es) | 1997-09-04 | 1998-09-03 | Noribogaina en el tratamiento del dolor y de la toxicomania. |
| ES10180121T Expired - Lifetime ES2435722T3 (es) | 1997-09-04 | 1998-09-03 | Noribogaína en el tratamiento del dolor y de la adicción a drogas |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US7754710B2 (es) |
| EP (4) | EP2246058A1 (es) |
| AT (2) | ATE510542T1 (es) |
| AU (1) | AU754088B2 (es) |
| CA (1) | CA2302754C (es) |
| DE (1) | DE69823520T2 (es) |
| ES (3) | ES2395268T3 (es) |
| IL (2) | IL134796A0 (es) |
| WO (1) | WO1999011250A2 (es) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001052851A1 (en) * | 2000-01-22 | 2001-07-26 | Albert Shulman | Methods for the treatment of substance abuse |
| EP1389092B1 (en) * | 2001-05-11 | 2006-11-15 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Abuse-resistant opioid dosage form |
| ES2361148T3 (es) | 2001-05-11 | 2011-06-14 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Forma de dosificación de opioides de liberación controlada resistente al abuso. |
| EP2425823A1 (en) | 2002-04-05 | 2012-03-07 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone |
| EP1702558A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Method and device for the assessment of bowel function |
| MX347106B (es) | 2009-03-10 | 2017-04-12 | Euro-Celtique S A * | Coposiciones farmacéuticas de liberación inmediata que comprenden oxicodona y naloxona. |
| US9394294B2 (en) | 2010-05-11 | 2016-07-19 | Demerx, Inc. | Methods and compositions for preparing and purifying noribogaine |
| US8765737B1 (en) | 2010-05-11 | 2014-07-01 | Demerx, Inc. | Methods and compositions for preparing and purifying noribogaine |
| US8362007B1 (en) * | 2010-05-11 | 2013-01-29 | Demerx, Inc. | Substituted noribogaine |
| US8741891B1 (en) | 2010-06-22 | 2014-06-03 | Demerx, Inc. | N-substituted noribogaine prodrugs |
| US8802832B2 (en) | 2010-06-22 | 2014-08-12 | Demerx, Inc. | Compositions comprising noribogaine and an excipient to facilitate transport across the blood brain barrier |
| US8637648B1 (en) | 2010-06-22 | 2014-01-28 | Demerx, Inc. | Compositions comprising noribogaine and an excipient to facilitate transport across the blood brain barrier |
| US9586954B2 (en) | 2010-06-22 | 2017-03-07 | Demerx, Inc. | N-substituted noribogaine prodrugs |
| RU2586296C2 (ru) * | 2010-07-23 | 2016-06-10 | Демеркс, Инк. | Композиции норибогаина |
| EP2481740B1 (en) | 2011-01-26 | 2015-11-04 | DemeRx, Inc. | Methods and compositions for preparing noribogaine from voacangine |
| US8742096B2 (en) | 2011-03-28 | 2014-06-03 | Demerx, Inc. | Methods and compositions for preparing noribogaine from voacangine |
| US9617274B1 (en) | 2011-08-26 | 2017-04-11 | Demerx, Inc. | Synthetic noribogaine |
| MX2014001933A (es) | 2011-09-15 | 2014-03-27 | Demerx Inc | Ansolvatos de sal de noribogaina. |
| IN2014CN04160A (es) * | 2011-12-08 | 2015-07-17 | Demerx Inc | |
| JP2015500833A (ja) * | 2011-12-09 | 2015-01-08 | デメレックス， インコーポレイテッド | ノルイボガインのリン酸エステル |
| EP2788356A4 (en) * | 2011-12-09 | 2015-10-21 | Demerx Inc | SULFATESTER FROM NORIBOGAIN |
| CA2858820C (en) | 2012-01-25 | 2021-08-17 | Demerx, Inc. | Synthetic voacangine |
| US9150584B2 (en) | 2012-01-25 | 2015-10-06 | Demerx, Inc. | Indole and benzofuran fused isoquinuclidene derivatives and processes for preparing them |
| WO2014098877A1 (en) * | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Demerx, Inc. | Substituted noribogaine |
| US8940728B2 (en) | 2012-12-20 | 2015-01-27 | Demerx, Inc. | Substituted noribogaine |
| US9045481B2 (en) | 2012-12-20 | 2015-06-02 | Demerx, Inc. | Substituted noribogaine |
| WO2014143201A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Demerx, Inc. | Method for noribogaine treatment of addiction in patients on methadone |
| CN105517551A (zh) | 2013-07-23 | 2016-04-20 | 欧洲凯尔特公司 | 用于在患有疼痛和导致肠生态失调和/或提高肠细菌移位风险之疾病的患者中治疗疼痛的羟考酮与纳洛酮的组合 |
| CA2875384A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-20 | AntiOP, Inc. | Intranasal naloxone compositions and methods of making and using same |
| JP2017509612A (ja) * | 2014-02-18 | 2017-04-06 | デメルクス，インコーポレイテッド | 薬物中毒の急性および長期間での治療方法。 |
| US9345711B2 (en) * | 2014-02-18 | 2016-05-24 | Demerx, Inc. | Methods for acute and long-term treatment of drug addiction |
| US9561232B2 (en) | 2014-02-18 | 2017-02-07 | Demerx, Inc. | Low dose noribogaine for treating nicotine addiction and preventing relapse of nicotine use |
| EA201691656A2 (ru) * | 2014-02-18 | 2017-03-31 | Демеркс, Инк. | Терапевтические способы с применением норибогаина и родственных соединений |
| US20150246055A1 (en) * | 2014-03-03 | 2015-09-03 | Demerx, Inc. | Methods for acute and long-term treatment of opioid and opioid-like drug addiction |
| US20150258111A1 (en) * | 2014-03-13 | 2015-09-17 | Demerx, Inc. | Methods and compositions for reducing tolerance to opioid analgesics using ibogaine and derivatives thereof |
| US9591978B2 (en) | 2014-03-13 | 2017-03-14 | Demerx, Inc. | Methods and compositions for pre-screening patients for treatment with noribogaine |
| WO2015142346A1 (en) * | 2014-03-20 | 2015-09-24 | Demerx, Inc. | Methods and compositions for preparing and purifying noribogaine |
| CA2989550C (en) | 2014-06-18 | 2023-08-08 | Demerx, Inc. | Halogenated indole and benzofuran derivatives of isoquinuclidene and processes for preparing them |
| US9549935B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-01-24 | Demerx, Inc. | Methods and compositions for treating migraines using noribogaine |
| US9592239B2 (en) | 2014-09-12 | 2017-03-14 | Demerx, Inc. | Methods and compositions for ibogaine treatment of impulse control disorder, anxiety-related disorders, violence and/or anger, or regulating food intake |
| EP4279134A1 (en) | 2014-11-26 | 2023-11-22 | DemeRx, Inc. | Methods and compostions for potentiating the action of opioid analgesics using iboga alkaloids |
| WO2016183244A1 (en) * | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Demerx, Inc. | Methods for treatment of opioid dependency and withdrawal using noribogaine |
| GB2571696B (en) | 2017-10-09 | 2020-05-27 | Compass Pathways Ltd | Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced |
| CA3138008A1 (en) | 2019-04-17 | 2020-10-22 | Compass Pathfinder Limited | Methods of treating neurocognitive disorders, chronic pain and reducing inflammation |
Family Cites Families (54)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB841697A (en) * | 1956-03-22 | 1960-07-20 | Ciba Ltd | Analgesic compositions |
| GB924042A (en) | 1959-03-05 | 1963-04-18 | Geigy Ag J R | Process for the decarboxylation of alkyl esters of unsaturated, nitrogen-containing carboxylic acids |
| US3639408A (en) | 1967-06-03 | 1972-02-01 | Shionogi & Co | Process for the preparation of isoquinuclidine derivatives |
| US3516989A (en) * | 1967-10-02 | 1970-06-23 | American Home Prod | Intermediates for total synthesis of iboga alkaloids and means of preparation |
| FR7131M (es) | 1968-01-31 | 1969-07-21 | ||
| US3574220A (en) | 1969-08-14 | 1971-04-06 | American Home Prod | 1,7-methano-1h-1-benzazepin-5(4h)-ones |
| US3557126A (en) | 1969-08-14 | 1971-01-19 | American Home Prod | Derivatives of iboga alkaloids |
| CA982478A (en) | 1971-04-12 | 1976-01-27 | Jerome Berk | Orally administered drug composition for therapy in the treatment of narcotic drug addiction |
| US4375414A (en) | 1971-05-20 | 1983-03-01 | Meir Strahilevitz | Immunological methods for removing species from the blood circulatory system and devices therefor |
| US3715361A (en) * | 1971-10-08 | 1973-02-06 | American Cyanamid Co | Acyl derivatives of 10-methoxyibogamine |
| US3875011A (en) | 1972-11-06 | 1975-04-01 | Syva Co | Enzyme immunoassays with glucose-6-phosphate dehydrogenase |
| US4272541A (en) | 1978-06-02 | 1981-06-09 | Miles Laboratories, Inc. | 7,8 and 7-8 Substituted 4,5α-epoxymorphinan-6-one compounds, and methods of treating pain and drug dependence with them |
| US4464378A (en) | 1981-04-28 | 1984-08-07 | University Of Kentucky Research Foundation | Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same |
| CA1188989A (en) | 1981-05-21 | 1985-06-18 | Richard R. Scherschlicht | Nonapeptide for the treatment of drug withdrawal symptoms |
| US4604365A (en) | 1981-06-02 | 1986-08-05 | Electro-Nucleonics, Inc. | Immunoprecipitation assay |
| US4462941A (en) | 1982-06-10 | 1984-07-31 | The Regents Of The University Of California | Dynorphin amide analogs |
| JPS59208119A (ja) * | 1983-05-13 | 1984-11-26 | Sankei Giken Kogyo Kk | 触媒コンバ−タ |
| US4499096A (en) | 1983-11-18 | 1985-02-12 | Lotsof Howard S | Rapid method for interrupting the narcotic addiction syndrome |
| US5266574A (en) * | 1984-04-09 | 1993-11-30 | Ian S. Zagon | Growth regulation and related applications of opioid antagonists |
| US4626539A (en) | 1984-08-10 | 1986-12-02 | E. I. Dupont De Nemours And Company | Trandermal delivery of opioids |
| US4573995A (en) * | 1984-10-09 | 1986-03-04 | Alza Corporation | Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine |
| GB8430346D0 (en) * | 1984-11-30 | 1985-01-09 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions |
| DE3587616D1 (de) * | 1984-12-22 | 1993-11-11 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Wirkstoffpflaster. |
| US4806341A (en) | 1985-02-25 | 1989-02-21 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration |
| US4587243A (en) | 1985-07-15 | 1986-05-06 | Lotsof Howard S | Rapid method for interrupting the cocaine and amphetamine abuse syndrome |
| US5316759A (en) | 1986-03-17 | 1994-05-31 | Robert J. Schaap | Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs |
| GB8625941D0 (en) * | 1986-10-30 | 1986-12-03 | Sandoz Ltd | Substituted alpha-amino acids |
| US4857523A (en) | 1988-07-18 | 1989-08-15 | Nda International, Inc. | Rapid method for attenuating the alcohol dependency syndrome |
| US5629307A (en) | 1989-10-20 | 1997-05-13 | Olney; John W. | Use of ibogaine in reducing excitotoxic brain damage |
| US5075341A (en) * | 1989-12-01 | 1991-12-24 | The Mclean Hospital Corporation | Treatment for cocaine abuse |
| DE4010079A1 (de) | 1990-03-29 | 1991-10-02 | Lohmann Therapie Syst Lts | Pharmazeutische formulierung zur behandlung des alkoholismus |
| US5026697A (en) | 1990-05-30 | 1991-06-25 | Nda International, Inc. | Rapid method for interrupting or attenuating the nicotine/tobacco dependency syndrome |
| US5152994A (en) | 1990-05-31 | 1992-10-06 | Lotsof Howard S | Rapid method for interrupting or attenuating poly-drug dependency syndromes |
| US5283247A (en) | 1991-02-06 | 1994-02-01 | Research Corporation Technologies, Inc. | Anticonvulsant substituted quinazolones |
| US5149538A (en) | 1991-06-14 | 1992-09-22 | Warner-Lambert Company | Misuse-resistive transdermal opioid dosage form |
| US5290784A (en) | 1991-07-18 | 1994-03-01 | Yueqian Qu | Aconitane derivatives used as a medication to treat addiction |
| ATE170077T1 (de) | 1992-04-10 | 1998-09-15 | Merrell Pharma Inc | Verfahren zur behandlung von krebs durch kombinationstherapie mit 2'- halomethylidenderivaten und einem s- oder m-phase spezifischen antineoplastischen wirkstoff |
| KR950701818A (ko) | 1992-06-12 | 1995-05-17 | 원본미기재 | 탈-tyr 다이놀핀 동족체(des-tyr dynorphin analogues) |
| US5256669A (en) | 1992-08-07 | 1993-10-26 | Aminotek Sciences, Inc. | Methods and compositions for treating acute or chronic pain and drug addiction |
| US5580876A (en) * | 1992-09-21 | 1996-12-03 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists |
| JPH08504189A (ja) | 1992-09-21 | 1996-05-07 | キン、ボーイ | 低／非たんでき性オピオイド鎮痛剤の確認及び使用方法 |
| CN1042895C (zh) | 1992-09-23 | 1999-04-14 | 曲曰谦 | 治疗吸毒者戒断综合症及脱瘾的药物组合物 |
| AU4066693A (en) | 1992-12-23 | 1994-07-19 | Bernhard Hugemann | Compacted drug body for use in the mechanical generation of inhalable active-substance particles |
| US5865444A (en) | 1994-03-21 | 1999-02-02 | Deere & Company | Body leveling suspension including a pivoting arrangement |
| JP2819236B2 (ja) * | 1994-05-06 | 1998-10-30 | 日東電工株式会社 | 経皮吸収製剤 |
| US5552406A (en) * | 1994-06-17 | 1996-09-03 | The Mclean Hospital Corporation | Method for treating pain and brain perfusion abnormalities using mixed opioid agonist-antagonists |
| FR2721945B1 (fr) | 1994-07-04 | 1996-10-18 | David Fabrice | Accroissement genique, un procede d'amplicication genique isotherme et ses applications |
| DE69534975T2 (de) | 1994-07-25 | 2007-01-11 | Nda International, Inc. | Verwendung von noribogain derivaten zur behandlung von chemischer abhängigkeit bei säugern |
| US5591738A (en) * | 1994-10-14 | 1997-01-07 | Nda International, Inc. | Method of treating chemical dependency using β-carboline alkaloids, derivatives and salts thereof |
| US5760044A (en) | 1996-05-16 | 1998-06-02 | Archer; Sydney | Method for treating cocaine and amphetamine dependency |
| US6451806B2 (en) * | 1999-09-29 | 2002-09-17 | Adolor Corporation | Methods and compositions involving opioids and antagonists thereof |
| US6864271B2 (en) | 2002-11-12 | 2005-03-08 | The Foundation For The Lsu Health Sciences Center | Synergistic combinations including N-acylated 4-hydroxyphenylamine derivatives |
| AU2004200486B2 (en) | 2003-02-12 | 2007-06-07 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Complex wireless service apparatus using wired and wireless communication systems and method thereof |
| US6806291B1 (en) * | 2003-10-09 | 2004-10-19 | The Foundation For The Lsu Health Sciences Center | Analgesic compounds, their synthesis and pharmaceutical compositions containing them |
-
1998
- 1998-09-03 ES ES03075683T patent/ES2395268T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-03 AU AU92174/98A patent/AU754088B2/en not_active Ceased
- 1998-09-03 ES ES98944698T patent/ES2224430T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-03 DE DE69823520T patent/DE69823520T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-03 AT AT03075683T patent/ATE510542T1/de active
- 1998-09-03 IL IL13479698A patent/IL134796A0/xx active IP Right Grant
- 1998-09-03 EP EP10170898A patent/EP2246058A1/en not_active Withdrawn
- 1998-09-03 EP EP10180121.5A patent/EP2338494B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-03 CA CA2302754A patent/CA2302754C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-03 ES ES10180121T patent/ES2435722T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-03 WO PCT/US1998/018284 patent/WO1999011250A2/en active IP Right Grant
- 1998-09-03 AT AT98944698T patent/ATE265213T1/de active
- 1998-09-03 EP EP98944698A patent/EP1009407B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-03 EP EP03075683A patent/EP1327447B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-02-29 IL IL134796A patent/IL134796A/en not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-04-06 US US11/784,343 patent/US7754710B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-06-08 US US12/796,241 patent/US20100311722A1/en not_active Abandoned
- 2010-06-08 US US12/796,249 patent/US8178524B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-06-08 US US12/796,247 patent/US20100311723A1/en not_active Abandoned
- 2010-06-15 US US12/815,908 patent/US20100311725A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-12-08 US US13/315,127 patent/US20120083485A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20120083485A1 (en) | 2012-04-05 |
| EP2338494B1 (en) | 2013-07-10 |
| DE69823520T2 (de) | 2005-05-12 |
| CA2302754C (en) | 2011-11-08 |
| AU754088B2 (en) | 2002-11-07 |
| EP2246058A1 (en) | 2010-11-03 |
| EP2338494A1 (en) | 2011-06-29 |
| US20100311722A1 (en) | 2010-12-09 |
| US20100311723A1 (en) | 2010-12-09 |
| ES2224430T3 (es) | 2005-03-01 |
| EP1327447A1 (en) | 2003-07-16 |
| IL134796A (en) | 2008-11-26 |
| US7754710B2 (en) | 2010-07-13 |
| IL134796A0 (en) | 2001-04-30 |
| ES2435722T3 (es) | 2013-12-23 |
| CA2302754A1 (en) | 1999-03-11 |
| ATE510542T1 (de) | 2011-06-15 |
| EP1009407B1 (en) | 2004-04-28 |
| EP1327447B1 (en) | 2011-05-25 |
| EP1009407A2 (en) | 2000-06-21 |
| DE69823520D1 (de) | 2004-06-03 |
| US20070185085A1 (en) | 2007-08-09 |
| ATE265213T1 (de) | 2004-05-15 |
| US20100311724A1 (en) | 2010-12-09 |
| US8178524B2 (en) | 2012-05-15 |
| US20100311725A1 (en) | 2010-12-09 |
| WO1999011250A3 (en) | 1999-08-05 |
| WO1999011250A2 (en) | 1999-03-11 |
| AU9217498A (en) | 1999-03-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2395268T3 (es) | Noribogaína para el tratamiento del dolor y la drogadicción | |
| US7220737B1 (en) | Noribogaine in the treatment of pain and drug addiction | |
| KR100435611B1 (ko) | 에피나스틴을포함하는동통치료용약제학적조성물 | |
| US6043244A (en) | Method and composition for treating migraine | |
| ES2303085T3 (es) | Composiciones que afectan a la perdida de peso. | |
| ES2198196B2 (es) | Composiciones topicas que comprenden un analgesico opioide y un antagonista de nmda. | |
| WO2000059487A2 (en) | Flupirtine in the treatment of fibromyalgia and related conditions | |
| US8476314B2 (en) | Substance with sedative effect | |
| JP2005503382A (ja) | 偏頭痛の治療のために他の抗偏頭痛薬と組み合わせたｂｉｂｎ４０９６の使用 | |
| JPH10505087A (ja) | 非麻薬性鎮痛剤および無痛エンハンサーを含有する疼痛緩和組成物 | |
| US20210213009A1 (en) | Methods of treating pain | |
| KR20220113411A (ko) | KV7 칼륨 채널 개방제(opener)의 통증 치료를 위한 용도 | |
| JP2000501709A (ja) | 疼痛治療用組成物 | |
| AU2003200404B2 (en) | Noribogaine in the treatment of pain and drug addiction | |
| MXPA00002211A (es) | Noribogaina en el tratamiento del dolor y la adiccion a drogas | |
| EP0013110A1 (en) | Analgesic composition | |
| US20040204443A1 (en) | Method for inducing pain relief using imidazo[1,2-a]pyridine derivatives | |
| JP2009510158A (ja) | 毒物依存症の治療におけるネボグラミンの使用 |