CN105517551A

CN105517551A - 用于在患有疼痛和导致肠生态失调和/或提高肠细菌移位风险之疾病的患者中治疗疼痛的羟考酮与纳洛酮的组合

Info

Publication number: CN105517551A
Application number: CN201480042098.5A
Authority: CN
Inventors: 伊冯娜·沃科堡; 卡伦·赖默尔; 亚历山大·奥克舍; 彼得·霍尔策
Original assignee: Euro Celtique SA
Current assignee: Euro Celtique SA
Priority date: 2013-07-23
Filing date: 2014-07-23
Publication date: 2016-04-20
Also published as: AU2014295042B2; NZ716267A; WO2015011189A1; CL2016000170A1; CA2918004A1; EP3024461A1; KR20180037074A; KR20160034352A; UA116567C2; MY183489A; EA201600033A1; EP3024461B1; IL243510B; US20160184293A1; MX2016000810A; US10071089B2; CA2918004C; PH12016500063A1; AU2014295042A1; JP2016525138A

Abstract

本发明涉及包含羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的口服药物剂型，其用于在患有i)疼痛和至少一种另外的疾病ii)的患者中治疗疼痛，其中所述至少一种另外的疾病ii)导致肠生态失调，或者用于在患有i)疼痛和至少一种另外的疾病iii)的患者中治疗疼痛，其中所述至少一种另外的疾病iii)提高肠细菌移位的风险，并因此提高腹膜炎、SIRS和/或脓毒症的风险。

Description

用于在患有疼痛和导致肠生态失调和/或提高肠细菌移位风险之疾病的患者中治疗疼痛的羟考酮与纳洛酮的组合

技术领域

本发明涉及用于在患者中治疗疼痛的包含羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的口服药物剂型(oralpharmaceuticaldosageform)，所述患者患有i)疼痛和导致肠生态失调(intestinaldysbiosis)的至少一种另外的疾病ii)和/或提高肠细菌移位(intestinalbacterialtranslocation)(其尤其导致腹膜炎)风险的至少一种另外的疾病iii)。

背景技术

在过去几年中已经确定，许多疾病尤其影响肠微生物群(intestinalmicrobiota)。这方面的一个实例是结肠直肠癌(Zhu等，“Gutmicrobiotaandprobioticsincolontumorigeneses”，CancerLetters，2011，第309卷，第119-127页)。此外，已知许多疾病提高了对于细菌移位的易感性，所述细菌移位尤其导致腹膜炎(例如，肝硬化(cirrhosis))或全身炎性应答综合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS)或脓毒症(sepsis)(例如，胰腺炎、胆管炎、烧伤或创伤)(Gatt等，“Reviewarticle：bacterialtranslocationinthecriticallyill-evidenceandmethodsofprevention”，AlimentPharmacolTher25，第741-757页)。

已经进一步确定肠微生物群在人体的若干基本过程中发挥重要作用，因此，微生物群尤其执行了保护功能、代谢功能和结构功能。因此，受损的肠微生物群可导致代谢谱的变化、GI转运的损害和病原体过度生长。影响肠微生物群的疾病的治疗方案可以包括施用益生菌剂(probiotics)，以便恢复或至少改善受损的肠微生物群。

患有导致受损的肠微生物群或提高对肠细菌移位之易感性的疾病的患者可不仅患有基础疾病(underlyingdisease)，还患有多种原因导致的疼痛。因此，患有结肠直肠癌的患者还可患有严重的背痛，其中所述背痛可具有完全不同的来源。背痛可以是如此严重的，使得患者需要长期的镇痛治疗。

如果需要治疗中度至重度的疼痛，阿片样物质(opioid)相当于最有效的镇痛剂。但是，已知阿片样物质治疗的多种副作用，一种最突出的副作用是阿片样物质诱导的便秘，其也影响GI道。

如果准备用阿片样物质治疗上述患有结肠直肠癌和背痛的患者，可以预期，受损的微生物群可能不会改善，而且相反地可能会恶化。对于患有疼痛和提高肠细菌移位风险之疾病的患者，情况同样如此；在这样的患者中使用阿片样物质将甚至进一步提高对肠细菌移位的易感性。此外，患有胰腺炎、胆管炎、烧伤或创伤的患者可更易感细菌移位，导致全身炎性应答综合征(SIRS)或脓毒症；在这样的患者中使用阿片样物质将甚至进一步提高对全身炎性应答综合征(SIRS)或脓毒症的易感性。因此，阿片样物质不可用于在这样的患者中的疼痛治疗，导致对疼痛的治疗不足(undertreatment)。

从上面明显看到，需要一种药物组合物，其能够在患有疼痛和不利地影响肠微生物群和/或提高对于肠细菌移位(尤其是导致腹膜炎)之易感性的另外疾病的患者中治疗疼痛，其中所述药物组合物不能对肠微生物群具有负面影响，并且甚至可改善肠微生物群和/或降低肠细菌移位风险。

发明目的和概述

本发明人出乎意料地发现，包含活性剂羟考酮和纳洛酮的药物剂型适于在特定患者群(即患有疼痛和导致肠生态失调的另外的疾病(即，不利地影响肠微生物群的另外的疾病)和/或提高肠细菌移位(潜在地导致SIRS、脓毒症和/或腹膜炎)风险的另外的疾病的患者)中治疗疼痛。

因此，在第一个方面，本发明涉及用于在患者中治疗疼痛的药物剂型，所述患者患有疼痛和导致肠生态失调的至少一种另外的疾病和/或提高腹膜炎风险的另外的疾病。

在第二个方面，本发明涉及在患者中治疗疼痛的方法，所述患者患有疼痛和导致肠生态失调的至少一种另外的疾病和/或提高腹膜炎风险的另外的疾病。

因此，在最优选的实施方案中，本发明涉及用于在患者中治疗疼痛的包含羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的口服药物剂型，所述患者患有i)疼痛和至少一种选自以下的另外的疾病ii)：结肠直肠癌、炎性肠病(包括克罗恩病(Crohn’sdisease)和溃疡性结肠炎)、肥胖、自闭症、肠易激综合症、代谢综合征、类风湿性关节炎、变态反应、糖尿病(包括2型糖尿病)、脓毒症、帕金森病(Parkinson’sdisease)、自主神经病(包括2型糖尿病中的自主神经病)、硬皮病、胃酸缺乏(achlorhydria)、胰外分泌不足、免疫缺陷综合征、小肠梗阻、憩室炎、瘘、外科手术的盲袢(surgicalblindloop)、先前的回-盲部切除、辐射后肠病、小肠假性梗阻、小肠细菌过度生长综合征、阴道霉菌病、肠霉菌病、多系统萎缩、食物不耐受、肠感染、胆石和免疫系统活动过度(hyperactivityoftheimmunesystem)，其中所述至少一种另外的疾病ii)导致肠生态失调，和/或至少一种选自以下的另外的疾病iii)：肝硬化、肝炎、阑尾炎、胰腺炎、慢性肾病和胆囊炎，其中所述至少一种另外的疾病iii)提高腹膜炎风险。

上文使用的措辞应理解为在整个本说明书中适用的以下含义：用于在患者中治疗疼痛的包含羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的口服药物剂型，所述患者患有i)疼痛和至少一种选自以下的另外的疾病ii)：结肠直肠癌、炎性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、肥胖、自闭症、肠易激综合症、代谢综合征、类风湿性关节炎、变态反应、糖尿病(包括2型糖尿病)、脓毒症、帕金森病、自主神经病(包括2型糖尿病中的自主神经病)、硬皮病、胃酸缺乏、胰外分泌不足、免疫缺陷综合征、小肠梗阻、憩室炎、瘘、外科手术的盲袢、先前的回-盲部切除、辐射后肠病、小肠假性梗阻、小肠细菌过度生长综合征、阴道霉菌病、肠霉菌病、多系统萎缩、食物不耐受、肠感染、胆石和免疫系统活动过度，其中所述至少一种另外的疾病ii)导致肠生态失调，和/或用于在患者中治疗疼痛，所述患者患有i)疼痛和至少一种选自以下的另外的疾病iii)：肝硬化、肝炎、阑尾炎、胰腺炎、慢性肾病和胆囊炎，其中所述至少一种另外的疾病iii)提高腹膜炎风险。

因此，疾病ii)与疾病iii)之间完全没有联系，相反，患者可能患有：

-i)疼痛和至少一种另外的疾病ii)；或

-i)疼痛和至少一种另外的疾病iii)；或

-i)疼痛和至少一种另外的疾病ii)和至少一种另外的疾病iii)。

换言之，疾病iii)的存在不是患有疾病ii)的必然结果。

在一个优选实施方案中，本发明涉及用于在患者中治疗疼痛的包含羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的口服药物剂型，所述患者患有i)疼痛和至少一种选自以下的另外的疾病ii)：结肠直肠癌、炎性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、肥胖、自闭症、肠易激综合症、代谢综合征、类风湿性关节炎、变态反应、糖尿病(包括2型糖尿病)、脓毒症、帕金森病、自主神经病(包括2型糖尿病中的自主神经病)、硬皮病、胃酸缺乏、胰外分泌不足、免疫缺陷综合征、小肠梗阻、憩室炎、瘘、外科手术的盲袢、先前的回-盲部切除、辐射后肠病、小肠假性梗阻、小肠细菌过度生长综合征、阴道霉菌病、肠霉菌病、多系统萎缩、食物不耐受、肠感染、胆石和免疫系统活动过度，其中所述至少一种另外的疾病ii)导致肠生态失调。

在另一个优选实施方案中，所述至少一种另外的疾病ii)选自：结肠直肠癌、肥胖、自闭症、肠易激综合症、代谢综合征、类风湿性关节炎、变态反应、2型糖尿病、脓毒症、2型糖尿病中的自主神经病、硬皮病、胃酸缺乏、胰外分泌不足、免疫缺陷综合征、小肠梗阻、憩室炎、瘘、外科手术的盲袢、先前的回-盲部切除、辐射后肠病、小肠假性梗阻、小肠细菌过度生长综合征、阴道霉菌病、肠霉菌病、多系统萎缩、食物不耐受、肠感染、胆石和免疫系统活动过度。

在另一个优选实施方案中，所述至少一种另外的疾病ii)选自：结肠直肠癌、肥胖、自闭症、肠易激综合症、代谢综合征、类风湿性关节炎、变态反应、2型糖尿病、脓毒症、2型糖尿病中的自主神经病、硬皮病、胃酸缺乏、胰外分泌不足、小肠梗阻、憩室炎、瘘、先前的回-盲部切除、辐射后肠病、小肠假性梗阻和小肠细菌过度生长综合征。

在另一个优选实施方案中，所述至少一种另外的疾病ii)选自：结肠直肠癌、肥胖、自闭症、肠易激综合症、代谢综合征、脓毒症和小肠细菌过度生长综合征。

在一个特别优选的实施方案中，所述患者患有i)疼痛和ii)憩室炎。在另一个特别优选的实施方案中，所述患者患有i)疼痛和ii)小肠细菌过度生长综合征。在另一个特别优选的实施方案中，所述患者患有i)疼痛和ii)溃疡性结肠炎。在另一个特别优选的实施方案中，所述患者患有i)疼痛和ii)结肠直肠癌。

在另一个优选实施方案中，本发明涉及用于在患者中治疗疼痛的包含羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的口服药物剂型，所述患者患有i)疼痛和至少一种另外选自以下的疾病iii)：肝硬化、胰腺炎、慢性肾病和胆囊炎，其中所述至少一种另外的疾病iii)提高腹膜炎风险。

在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及用于在患者中治疗疼痛的包含羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的口服药物剂型，所述患者患有i)疼痛和提高腹膜炎风险的至少一种另外的疾病iii)，其中所述至少一种另外的疾病iii)选自：肝硬化、慢性肾病和胆囊炎。在另一个特别优选的实施方案中，所述至少一种另外的疾病是肝硬化。

本发明在第一个目的中特别涉及包含羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的口服药物剂型，其用于在患有i)疼痛和至少一种另外的疾病ii)的患者中治疗疼痛，其中所述至少一种另外的疾病ii)导致肠生态失调，或者用于在患有i)疼痛和至少一种另外的疾病iii)的患者中治疗疼痛，其中所述至少一种另外的疾病iii)提高肠细菌移位风险。也可以说所述至少一种另外的疾病iii)提高肠细菌移位风险，导致菌血症以及导致脓毒症、全身炎性应答综合征(SIRS)和/或腹膜炎。或者，也可以说所述至少一种另外的疾病iii)提高肠细菌移位风险，其中所述细菌移位然后导致腹膜炎、全身炎性应答综合征(SIRS)和/或脓毒症。因此，也可以说所述至少一种另外的疾病iii)提高腹膜炎、全身炎性应答综合征(SIRS)和/或脓毒症风险。所述至少一种另外的疾病iii)，也可以称为基础疾病或导致细菌移位(因此腹膜炎、全身炎性应答综合征(SIRS)和/或脓毒症)风险提高的疾病，优选地选自创伤、烧伤、胰腺炎和胆管炎。

导致肠生态失调的特定疾病ii)和提高肠细菌移位风险的特定疾病iii)在下文并且特别是在本申请所附要求书中进行阐述。

在一个优选实施方案中，本发明涉及用于在患者中治疗疼痛的包含羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的口服药物剂型，所述患者患有i)疼痛和至少一种选自以下的另外的疾病ii)：与胃、小肠、结肠、结肠和小肠相关的疾病，以及一般地与GI道相关的疾病，其中所述至少一种另外的疾病ii)导致肠生态失调。可以优选地治疗患有i)疼痛和至少一种另外的疾病ii)的患者，所述至少一种另外的疾病ii)选自与胃、小肠、结肠和小肠相关的疾病，以及一般地与GI道相关的疾病，其中所述至少一种另外的疾病ii)导致肠生态失调。另外，优选的是治疗患有i)疼痛和至少一种另外的疾病ii)的患者，所述至少一种另外的疾病ii)选自与胃、小肠、结肠和小肠相关的疾病，其中所述至少一种另外的疾病ii)导致肠生态失调。特别优选的是治疗患有i)疼痛和至少一种另外的疾病ii)的患者，所述至少一种另外的疾病ii)选自与胃和小肠相关的疾病，其中所述至少一种另外的疾病ii)导致肠生态失调。

在一个特别优选的实施方案中，i)疼痛不是至少一种另外的疾病ii)和/或至少一种另外的疾病iii)(即，选自以上限定的组的至少一种疾病)的症状。在该实施方案中，疼痛不是由至少一种另外的疾病ii)或至少一种另外的疾病iii)造成的。换言之，疼痛与至少一种另外的疾病ii)或至少一种另外的疾病iii)无关，并且具有不同的来源。

换言之，本发明的另一个实施方案涉及用于在患者中治疗疼痛的包含羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的口服药物剂型，所述患者由于上文限定的至少一种另外的疾病ii)导致的非阿片样物质诱导的肠生态失调的存在而不得不完全放弃基于阿片样物质的疼痛治疗。此外，本发明的另一个实施方案涉及用于在患者中治疗疼痛的包含羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的口服药物剂型，由于上文限定的至少一种另外的疾病iii)导致所述患者的肠细菌移位(尤其是导致腹膜炎、SIRS和/或脓毒症)风险提高，即特别易感肠细菌移位(包括易感腹膜炎、SIRS和/或脓毒症)，所述患者不得不完全放弃基于阿片样物质的疼痛治疗。

在另一个优选实施方案中，所述肠生态失调不是由阿片样激动剂诱导的，而是由所述至少一种另外的疾病ii)诱导的；也可以说所述肠生态失调最初(即，治疗前)不是由阿片样激动剂诱导的，而是由所述至少一种另外的疾病ii)诱导的。

在另一个优选实施方案中，所述肠细菌移位风险提高不是由阿片样激动剂诱导的，而是由所述至少一种另外的疾病iii)诱导的；也可以说所述肠肠细菌移位风险提高最初(即，治疗前)不是由阿片样激动剂诱导的，而是由所述至少一种另外的疾病iii)诱导的。

因此，可以说上文限定的患有i)疼痛和至少一种另外的疾病ii)和/或至少一种另外的疾病iii)的上述患者是未经阿片样物质治疗的患者。

在另一个优选实施方案中，所述疼痛是中度至重度疼痛。

在另一个优选实施方案中，羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐是所述剂型中包含的仅有的药物活性剂。

另外，旨在改善肠生态失调的活性剂(例如益生菌剂)和/或旨在改善阿片样物质诱导的便秘和/或阿片样物质诱导的肠功能障碍的活性剂(例如，轻泻剂)的共施用可以不是必要的。因此，在患有i)疼痛和上文限定的导致肠生态失调的疾病ii)的患者群体中的疼痛治疗方案可以排除旨在改善肠生态失调的活性剂和/或旨在改善阿片样物质诱导的便秘和/或阿片样物质诱导的肠功能障碍的活性剂的共施用。

另外，降低肠细菌移位风险的活性剂(例如，抗生素)和/或旨在改善阿片样物质诱导的便秘和/或阿片样物质诱导的肠功能障碍的活性剂(例如，轻泻剂)的共施用可以不是必要的。因此，患有i)疼痛和上文限定的提高肠细菌移位风险的疾病iii)的患者群体的疼痛治疗方案可以排除旨在降低肠细菌移位风险的活性剂和/或旨在改善阿片样物质诱导的便秘和/或阿片样物质诱导的肠功能障碍的活性剂的共施用。

在另一个优选实施方案中，所述剂型包含相当于约1mg至约160mg盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐，以及相当于约0.5mg至约80mg盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐。

所述剂型可优选地包含相当于约2.5mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约40mg、约50mg、约60mg、约80mg、约100mg、约120mg、约140mg或约160mg盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐。纳洛酮或其可药用盐可以以相当于约0.5mg、约1mg、约1.5mg、约2mg、约4mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约40mg、约60mg或约80mg盐酸纳洛酮的量存在。

在另一个优选实施方案中，所述剂型包含约6∶1至约1∶1(羟考酮∶纳洛酮)重量比的羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐。

在另一个优选实施方案中，所述剂型包含2∶1重量比的羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐。

因此，一些优选实施方案涉及剂型，其包含相当于以下的量：约2.5mg盐酸羟考酮和约1.25mg盐酸纳洛酮；约5mg盐酸羟考酮和约2.5mg盐酸纳洛酮；约10mg盐酸羟考酮和约5mg盐酸纳洛酮；约20mg盐酸羟考酮和约10mg盐酸纳洛酮；约40mg盐酸羟考酮和约20mg盐酸纳洛酮；约80mg盐酸羟考酮和40mg盐酸纳洛酮；以及约160mg盐酸羟考酮和约80mg盐酸纳洛酮。

在另一个优选实施方案中，阿片样激动剂和/或阿片样拮抗剂的可药用盐选自：盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、酒石酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、富马酸和琥珀酸盐。可能特别优选的是，所述盐是盐酸盐。

此外，在另一个优选实施方案中，剂型可以包含另外的可药用成分和/或辅料，例如润滑剂、填充剂、黏合剂、流动剂(flowingagent)、着色剂、矫味剂、表面活性剂、pH调节剂、抗黏剂(anti-tackingagent)和/或其组合。

在另一个优选实施方案中，剂型是延长释放剂型。

可能优选的是，延长释放剂型包含延长释放基质。可更优选的是，所述基质包含脂肪醇和/或疏水聚合物，优选地烷基纤维素，更优选地乙基纤维素。

还可能优选的是，延长释放剂型包含延长释放包衣。

在一个更优选的实施方案中，延长释放剂型是渗透性延长释放剂型。

此外，根据本发明的剂型还可以是立即释放剂型。

优选地，根据本发明的剂型是选自以下的剂型：片剂、胶囊剂、多颗粒剂(multi-particulate)、糖衣丸剂(dragée)、颗粒剂和散剂(powder)。特别优选的剂型是片剂或多颗粒剂。由于单剂型中包含两种活性剂(即，羟考酮和纳洛酮)，所述两种活性剂不是相继施用。

在第二个目的中，本发明涉及治疗疼痛的方法，其包括向患者施用包含羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的口服药物剂型，所述患者患有i)疼痛和至少一种选自以下的另外的疾病ii)：结肠直肠癌、炎性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、肥胖、自闭症、肠易激综合症、代谢综合征、类风湿性关节炎、变态反应、糖尿病(包括2型糖尿病)、脓毒症、帕金森病、自主神经病(包括2型糖尿病中的自主神经病)、硬皮病、胃酸缺乏、胰外分泌不足、免疫缺陷综合征、小肠梗阻、憩室炎、瘘、外科手术的盲袢、先前的回-盲部切除、辐射后肠病、小肠假性梗阻、小肠细菌过度生长综合征、阴道霉菌病、肠霉菌病、多系统萎缩、食物不耐受、肠感染、胆石和免疫系统活动过度，其中所述至少一种另外的疾病ii)导致肠生态失调，和/或至少一种选自以下的另外的疾病iii)：肝硬化、肝炎、阑尾炎、胰腺炎、慢性肾病和胆囊炎，其中所述至少一种另外的疾病iii)提高腹膜炎风险。

在第二个方面，本发明还涉及治疗疼痛的方法，其包括向患者施用包含羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的口服药物剂型，所述患者患有i)疼痛和至少一种另外的疾病ii)，其中所述至少一种另外的疾病ii)导致肠生态失调；或者治疗疼痛的方法，其包括向患者施用包含羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的口服药物剂型，所述患者患有i)疼痛和至少一种另外的疾病iii)，其中所述至少一种另外的疾病iii)提高肠细菌移位风险。

上述用于第一个目的所有实施方案也适用于本发明的第二个目的。

附图说明

图1描绘了实施例1的研究设计的图。

图2示出了实施例3中使用的组、给药方案和研究设计的概况。

图3描绘了实施例4的研究设计的图。

图4列出了实施例4中所述研究的访视计划和程序/CRF模块。斜体字中的程序收集在CRF/日志中。所有程序(斜体字和非斜体字)均收集在源文件中。注释如下：

1：在研究过程中，如果研究人员认为有必要，可以允许计划外的访视。如果需要对对象进行滴定用于适当疼痛控制，则强制进行访视。作为唯一的强制性评估，将记录生命体征。所有其他评估是任选的。如果有可能，首先在研究现场进行上滴定(uptitration，即，首先摄入较高剂量的所研究药物)，然后进行生命体征评估。

2：双盲阶段结束：在双盲阶段结束时完成或者在早期中止所研究药物后尽早完成。

3：访视4-7和访视10-13的研究访视窗为±3天。访视8、9、14和15的研究访视窗为±2天。如果认为对于对象福利是必要的，将对研究现场进行另外的访视。从V3到V15的双盲阶段的总持续时间应当为48天±3天。

4：有生育可能性的妇女在所研究药物的第一剂量之前必须具有阴性尿妊娠试验。根据当地法规的要求，允许更频繁的妊娠试验。

5：在发生时，全天记录。其包括对象的时间点、肠运动完整性的报告。轻泻剂的摄取记录在药物夹包(medicationwallet)上。应变(straining)或挤压(squeezing)仅在磨合期(run-inperiod)记录。

6：随访以记录随后的镇痛治疗和不良事件。该访视不可早于对象最后一次访视后7天。

7.急救药物(rescuemedication)(比沙可啶栓剂或OXYIR)摄入将由现场人员从夹包转移到CRF。

8：在双盲阶段的访视8和14的前一周(即，在1期中第14天(访视7)和第21天(访视8)之间，以及2期中第38天(访视13)和第45天(访视14)之间)提供粪便样品多至3次，并且根据实验室说明进行处理。

9：记录伴随治疗的任何需要治疗的正在发生的或新的不良事件。

图5描绘了在向雄性C57BL/6RAG1-/-敲除小鼠(平均值±SE)多次经口强饲(gavage)施用i)羟考酮或ii)羟考酮与纳洛酮的组合后施用的炭餐(charcoalmeal)的转运速率。注意：载剂n＝6；羟考酮(10mg/kg)n＝5；羟考酮/纳洛酮(10/5.0mg/kg)n＝6(进一步细节参见实施例3)。

图6描绘了平均每日动物体重。体重记录如下：第1天：当天第一个剂量前；第2-7天：当天第二个剂量后(进一步细节参见实施例3)。

图7描绘了在所指示的不同条件(aerob＝有氧；anaerob＝无氧；CO2＝CO₂)下使用不同培养基/琼脂(血液和BHI[brain-heart-infusion，脑心输注]的肠系膜淋巴结(mesentericlymphnode，MLN)中的集落形成单位(CFU)(进一步细节参见实施例3)。X轴上的缩写如下：

G1：未处理的动物

G3：载剂处理的动物

G6：羟考酮处理的动物

G7：羟考酮和纳洛酮处理的动物。

图8描绘了羟考酮处理的动物(G6，n＝7)与羟考酮-纳洛酮处理的动物(G7，n＝4)相比小肠(smallintestine，SI)中的门(phylum)水平。图中给出了不同门的色码(colorcode)(进一步细节参见实施例3)。

图9描绘了羟考酮处理的动物(G6)与羟考酮和纳洛酮处理的动物(G7)、未处理的动物(G1)和载剂处理的动物(G3)相比结肠中的门水平。图中给出了不同门的色码(进一步细节参见实施例3)。

图10描绘了小肠的一部分回肠中TLR2表达的定量RT-PCR的结果。相对于β-肌动蛋白表达归一化(进一步细节参见实施例3)。X轴上的缩写如下：

G1：未处理的动物

G3：载剂处理的动物

G6：羟考酮处理的动物

G7：羟考酮和纳洛酮处理的动物。

发明详述

本发明的发明人尤其成功地提供了用于在患有i)疼痛和导致肠生态失调的至少一种另外的疾病ii)(例如，如上文限定的)的患者中治疗疼痛的药物剂型。另外，本发明人成功地提供了可用于在患有i)疼痛并且例如由于本文中限定的至少另一种另外的疾病iii)而特别易感肠细菌移位(因此，例如，腹膜炎、SIRS和/或脓毒症)的患者中的疼痛治疗的药物剂型。

在更详细地描述本发明的一些实施方案之前，引入以下定义。

定义

本说明书和权利要求书中使用的没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种，除非另外明确指出。

本发明上下文中的术语“约”表示本领域技术人员理解的依然确保所讨论特征的技术效果的精确度区间。该术语通常指示偏离所指示的数值±10％，优选地5％。

需要注意的是，术语“包含”不是限制性的。为了本发明的目的，术语“由......组成”被认为是术语“包含”的一个优选实施方案。如果下文中组被定义为包含至少一定数目的实施方案，这还意味着包括优选地仅由这些实施方案组成的组。

“治疗疼痛”将被理解为是指一般性改善或甚至治愈患者的疼痛，或者缓解疼痛。这样的改善/治愈或缓解可以通过患者的主观感觉或通过外部观察来检测。疼痛的强度可以例如使用疼痛强度量表(painintensityscale)来评估；这种量表可以是指最后24小时的平均疼痛(0-10的量表，0＝无疼痛；10＝强烈疼痛)。

术语“微生物群”在本文中与术语“微生物组(microbiome)”和“(微生物)群落((micro)flora)”可互换使用，是指人体中微生物细胞的总体，其中本发明特别集中于GI道或肠中的微生物细胞的总体。GI道寄居着10¹³至10¹⁴个微生物(认为是人体细胞总数的10倍，以及人类基因组基因数的100倍)。评估的物种数变化很大，但是通常接受的是，成人微生物群由超过1000个物种和超过700种菌株组成。这是由细菌(主要是严格厌氧菌)控制的环境，但是也包括病毒、原生动物、古细菌和真菌(进一步细节参见Grenham等，“Brain-gut-microbecommunicationinhealthanddisease”，Frontiersinphysiology，2011，第2卷，第94章的引言部分)。

术语“肠生态失调”意指肠微生物群受损或改变。其还可以描述为共生微生物群落的组成转变成非生理性组成。这可例如意味着专性细菌双歧杆菌(Bifidobacteria)、乳酸杆菌(Lactobacilli)和大肠杆菌(E.coli)(非致病性(apathogenic))相对于正常肠微生物群落降低，其中专性细菌可能部分地消失，并且双歧杆菌降低或几乎消失。需氧菌和类菌体(Bacterioids)、梭菌(Clostridia)、链球菌(Streptococci)、铜绿假单胞杆菌(P.aeruginosa)和其他致病性细菌、真菌、霉菌、乳糖阴性(lactose-negative)肠细菌和大肠杆菌(致病性)可相对于正常肠微生物群落提高。在维基百科(Wikipedia)中，术语“生态失调(dysbiosis)”如下定义：“生态失调”(也称为“菌群失调(dysbacteriosis)”是指身体上或内部的微生物失衡。生态失调是最常报道的消化道病症。其与疾病(例如炎性肠病、慢性疲劳综合征、肥胖、癌症和结肠炎)相关。身体上或身体内发现的微生物菌落通常是良性的或有益的。这些有益的并且适当大小的微生物菌落具有一系列有益和必需的功能，例如，帮助消化。其还保护身体不被致病微生物渗透。这些有益微生物菌落彼此竞争空间和资源，并且以10∶1的因数数目超过人细胞。术语“生态失调”不是标准医学术语。显然地类似概念还描述为“微生物失衡”、“细菌失衡”或“有害细菌水平提高并且有益细菌水平降低”。

“腹膜炎”在本文中以其一般含义使用，即，相当于腹膜的炎症。“全身炎性应答综合征(SIRS)”和“脓毒症”在本文中以一般含义使用，即，分别地SIRS是使非感染性损害(例如，急性胰腺炎、肺挫伤(pulmonarycontusion))复杂化的临床综合征，而脓毒症是使严重感染复杂化的临床综合征。患有本文中在疾病iii)下所列的至少一种疾病的患者特别易发生腹膜炎、SIRS和/或脓毒症。这意味着患者不是实际患有腹膜炎、SIRS和/或脓毒症，而是与未患有本文在疾病iii)下所列的至少一种疾病的患者相比具有发生腹膜炎、SIRS和/或脓毒症的更高风险。术语“风险”和“易感性”在本文中可互换使用；“提高的风险”或“提高的易感性”意指患者易患特定疾病。术语“提高腹膜炎风险”还可理解为“导致腹膜炎前病症(pre-condition)”或“使患者易感腹膜炎”。术语“提高全身炎性应答综合征(SIRS)”或“脓毒症”风险也可理解为“导致SIRS或脓毒症前病症”或“使患者易感SIRS或脓毒症”。

本文中使用的术语“肠细菌移位”意指活细菌和/或其产物穿过肠屏障。这样的移位在几乎所有情况下都导致感染并发症。如上所述，肠细菌移位造成的特定疾病是腹膜炎、SIRS和脓毒症。因此，术语“提高肠细菌移位风险”也可以理解为“导致腹膜炎、SIRS和脓毒症的前病症”或“使患者易感腹膜炎、SIRS和脓毒症”。

术语“未经阿片样物质治疗的患者”意指患者最近未规律地摄取阿片样物质。

术语“益生菌剂”是指在以适当的量施用时赋予宿主健康益处的活微生物。

本文中使用的“免疫系统活动过度”包括以下一种或更多种：CD3+、CD4+、CD8+T细胞和活化CD25+提高，淋巴细胞自发增殖，以及某些抗细菌抗体(例如，抗大肠杆菌和金黄色葡萄球菌(S.aureus)抗体)滴度提高，革兰氏阴性肠细菌或其内毒素的IgA和IgM值提高，例如蜂房哈夫尼菌(Hafniaalvei)、铜绿假单胞杆菌、摩氏摩根菌(Morganellamorganii)、奇异变形杆菌(Proteusmirabilis)、恶臭假单胞杆菌(Pseudomonasputida)、柯氏柠檬酸杆菌(Citrobacterkoseri)和/或肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)。

在本发明上下文中，术语“延长释放”是指药物剂型与通过相同途径施用的常规释放药物剂型相比表现出更慢的活性剂释放。延长释放通过特定配方设计和/或制备方法实现。通常来说，本发明上下文中的“延长释放剂型”意指羟考酮和纳洛酮经过延长的时间段从药物剂型中释放。

本文中使用的术语“立即释放”是指药物剂型表现出未通过特定配方设计和/或制备方法有意改变的活性物质释放。

“可药用盐”包括但不限于：无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐等；有机酸盐，例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐等；磺酸盐，例如甲基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；氨基酸盐，例如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等，以及金属盐，例如钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐等；有机胺盐，例如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、N，N′-二苄基乙二胺盐等。

患者群体和口服剂型的详述

根据本发明的口服剂型旨在用于在患有i)疼痛和ii)导致肠生态失调的至少一种另外的疾病和/或iii)提高肠细菌移位风险的至少一种另外的疾病的患者中治疗疼痛。

已经建立了肠生态失调与以下疾病之间的联系：结肠直肠癌(参见例如Azcarate-Peril等，“Theintestinalmicrobiota，gastrointestinalenvironmentandcolorectalcancer：aputativeroleforprobioticsinpreventionofcolorectalcancer？”，AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol，2011，第301卷，第3期，G401-24；Zhu等，“Gutmicrobiotaandprobioticsincolontumorigeneses”，CancerLetters，2011，第309卷，第119-127页)，炎性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)(参见例如Salzmann和Bevins“Negativeinteractionswiththemicrobiota：IBD”，AdvExpMedBiol，2008，第635卷，第67-78页；Rausch等，“Colonicmucosa-associatedmicrobiotaisinfluencedbyaninteractionofCrohn’sdiseaseandFUT2(Secretor)genotype”，2011，第108卷，第47期，第19030-5页)、肥胖(参见例如Ley等，“Obesityaltersgutmicrobialecology”，PNAS，2005，第102卷，第31期，第11070-11075页)、自闭症(参见例如Grenham等，“Brain-gut-microbecommunicationinhealthanddisease”，Frontiersinphysiology，2011，第2卷，第94章)、肠易激综合症(参见例如ONoor等，“Ulcerativecolitisandirritablebowelpatientsexhibitdistinctabnormalitiesofthegutandmicrobiota”，Gastroenterology，2010，第10卷，第134期；Ponnusamy等，“MicrobialCommunityandmetabolomiccomparisonofirritablebowelsyndromefaeces”，JournMedMicrobiol，2011，第60卷，第817-827页)、代谢综合征(参见例如Zhu等，“Gutmicrobiotaandprobioticsincolontumorigeneses”，CancerLetters，2011，第309卷，第119-127页)、类风湿性关节炎(参见例如Scher和Abramson，“Themicrobiomeandrheumatoidarthritis”，NatRevRheumatol.，2011，第7卷，第10期，第569-578页)、变态反应(参见例如Shreiner等，“The‘microflorahypothesis’ofallergicdisease”，AdvExpMedBio，2008，第635卷，第113-134页)，糖尿病(包括2型糖尿病)(参见例如Larsen等，“Gutmicrobiotainhumanadultswithtype2diabetesdiffersfromnon-diabeticadults”PLOSONE，2010(二月)，第5卷，第2期)、脓毒症(参见例如Harari等，“Theeffectofmorphineonmastcell-mediatedmucosalpermeability”，2006，Surgery，第139卷，第1期，第54-60页；Runkel等，“Alterationsinratintestinaltransitbymorphinepromotebacterialtranslocation”，DigDiseasesandSciences，1993，第38卷，第8期，第1530-1536页)、帕金森病(参见例如Jost，“GastrointestinaldysfunctioninParkinson’sdisease”，JNeurolScie，2010，第289卷，第1-2期，第69-73页)、硬皮病、胃酸缺乏、胰外分泌不足、免疫缺陷综合征、小肠梗阻、憩室炎、瘘、外科手术的盲袢、先前的回-盲部切除、辐射后肠病、小肠假性梗阻、小肠细菌过度生长综合征(参见例如Kopacova，“Smallintestinalbacterialovergrowthsyndrome”，2010，第16卷，第24期，第2978-2990页以及QuigleyEM和Abu-ShanabA，“Smallintestinalbacterialovergrowth”，InfectDisClinNorthAm，2010，第24卷，第4期，第943-59页)，自主神经病(包括2型糖尿病中的自主神经病)(参见例如Bures等，“smallintestinalbacterialovergrowthsyndrome”，2010，WorldJGastroenterol，第16卷，第24期，第2978-2990页)、阴道霉菌病和肠霉菌病(参见例如Achkar和Fries，“Candidainfectionsofthegenitourinarytract”，2010，clinicalmicrobiologyreviews，第23卷，第253-273页)、多系统萎缩、食物不耐受、肠感染、胆石和免疫系统活动过度。

如下文提到的，已知生态失调影响上GI道和中GI道，包括胃、小肠和结肠。如果根据GI道的区域分类，胃酸缺乏与胃中的生态失调相关，而以下疾病与小肠中的生态失调相关：胰外分泌不足、小肠细菌过度生长综合征、小肠假性梗阻、外科手术的盲袢、小肠梗阻、硬皮病、食物不耐受和免疫系统活动过度。以下疾病与结肠中的生态失调相关：结肠直肠癌、溃疡性结肠炎、憩室炎、帕金森病和瘘，而以下疾病与结肠和小肠中的生态失调相关：克罗恩病、先前的回-盲部切除、辐射后肠病、自主神经病(包括1型和2型糖尿病中的自主神经病)、肠感染和肠霉菌病。以下疾病也与生态失调相关，其中似乎与GI道中的特定区域没有联系：肥胖、自闭症、代谢综合症、类风湿性关节炎、变态反应、糖尿病(包括2型糖尿病)和脓毒症。

因此，患有i)疼痛和ii)选自上文所概括疾病的至少一种另外的疾病的上述患者中存在肠生态失调。

肠微生物群对肠黏膜具有重要的作用，例如保护、结构和代谢作用。主要功能表现为以下：保护功能(病原体替代、营养竞争、受体竞争、产生抗微生物因子)、结构功能(屏障强化、诱导IgA、紧密连接的顶端扣紧、免疫系统发育)和代谢功能(控制上皮细胞分化和增殖、饮食致癌物的代谢、维生素的合成、不能消化的饮食残渣的发酵以及来自上皮的黏液、铁吸收和能量挽救)。

因此，肠生态失调导致上述功能受损或甚至完全丧失，并且可能特别地表现在代谢谱变化、气体产生、GI转运受损、上皮屏障功能障碍、病原体过度生长和黏液免疫平衡变化。

患有上文限定的至少一种疾病iii)的患者特别易感肠细菌移位提高，并因此发生腹膜炎、SIRS和/或脓毒症。通常来说，例如由于肝硬化或肝炎(特别是乙型肝炎和丙型肝炎)而具有受损的肝功能的患者具有更高的肠细菌移位(并因此腹膜炎)提高的风险。对于患有慢性肾病的患者也是如此。具有提高的肠细菌移位提高(因此，例如腹膜炎)风险的特定患者群体相当于经受腹膜透析(例如，作为慢性肾病的治疗形式)的患者。另外，患有可能扩散的特定器官感染的患者处于肠细菌移位提高以及导致腹膜炎、SIRS和/或脓毒症的较高风险中。此类患者可例如患有阑尾炎、胰腺炎和胆囊炎。应注意的是，患有在导致肠生态失调的疾病下所列的克罗恩病和憩室炎的患者还可能具有提高的肠细菌移位提高风险，并因此例如可能发生腹膜炎、SIRS和/或脓毒症。

因此，患有至少一种疾病iii)的患者特别易受到肠细菌移位提高，并且即使少量的细菌移位都可能足以实际上诱导腹膜炎、SIRS和/或脓毒症。如果此类患者还患有疼痛，应选择不会进一步提高腹膜炎SIRS和/或脓毒症之风险(例如通过诱导提高的肠细菌移位)的疼痛治疗。

有效疼痛治疗(特别是中度至重度疼痛的治疗)一般可以通过施用阿片样镇痛剂(例如吗啡或羟考酮)来实现。但是，施用阿片样镇痛剂可导致不期望的副作用，包括GI道中的不期望的副作用。特别突出的副作用是阿片样物质诱导的便秘(opioid-inducedconstipation，OIC)和阿片样物质诱导的肠功能障碍(opioid-inducedboweldysfunction，OIBD)。另外，如本文中尤其示出的，阿片样镇痛剂的施用还不利地影响肠微生物群，并且导致提高的细菌移位。

重要的是需要注意，迄今为止尚未建立OIC或非阿片样物质诱导的便秘与肠生态失调之间的相关性或联系。这尤其例如通过上文中记载的维基百科中术语“生态失调”的定义得以确认，其中没有给出便秘与生态失调之间的联系。相反，便秘被认为仅出现在下GI道(结肠)中，而生态失调还影响上GI道和中GI道，包括胃。因此，例如，与胃中失调相关的胃酸缺乏或者例如与小肠中生态失调相关的胰外分泌不足或小肠细菌过度生长综合征同便秘完全不相关，并且不能做出从结肠中的便秘到任何这些疾病的结论或转移。此外，似乎便秘不是肠生态失调的前提条件；相反，肠生态失调可以在不具有任何便秘的情况下存下或甚至引起便秘。

由于OIC对应于公知的阿片样镇痛剂的副作用，面对上述患者群体(其中存在肠生态失调和/或特别易遭受细菌转移)的医生可能不愿意施用已知使GI参数(即，便秘)进一步恶化的活性剂。此外，如在本申请中示出并且在接下来的段落中讨论的，阿片样镇痛剂对肠生态失调具有进一步不利的影响并且提高细菌转移风险。因此，由于医生不愿意开出单独施用例如羟考酮的处方，这将导致对此类患者中的疼痛治疗不足。

或者，如果医生决定施用阿片样镇痛剂来治疗疼痛，看来明智的是额外施用缓解肠生态失调的活性剂以便提前应对GI参数的进一步恶化。这样的额外治疗可以是施用益生菌剂(例如乳酸菌或双歧杆菌)以改善生态失调。在疼痛患者特别易感腹膜炎的情况下，看来明智的是额外施用降低这种易感性的活性剂以提前应对可能的腹膜炎。这样的额外治疗可以是施用抗生素。此外，甚至可能明智的是在上述情况下施用在症状上抵消OIC的活性剂，例如轻泻剂。

显然，无论是疼痛治疗不足，还是在阿片样镇痛剂之后额外施用另外的活性剂(其造成另外的副作用以及额外的直接或间接成本(例如，治疗或控制副作用、额外药物的成本))，都是不期望的。

本发明人现在出乎意料地发现，施用阿片样激动剂羟考酮和阿片样拮抗剂纳洛酮的组合解决了上述问题：本发明实施例3的结果尤其表明，单独施用羟考酮导致i)体重减轻，ii)进入肠系膜淋巴结的细菌移位提高，iii)小肠和结肠中的微生物组(在这种情况下细菌组成)的大的变化(其中致病菌如变形菌的级分提高)，和iv)小肠中TLR2上调(在空肠中测定)。由羟考酮诱导的所有这些副作用被纳洛酮至少部分地逆转。因此，对于i)，如果施用羟考酮与纳洛酮的组合，体重的减轻明显地不再突出，这可能是由于GI微生物组的差异和/或仅由羟考酮诱导的GI壁中的炎性应答。对于ii)，纳洛酮的添加使由羟考酮诱导的移位提高完全逆转至正常水平。可以推测，在施用羟考酮后观察到的效果ii)与上文中的观察结果iv)相关联。因此，TLR2活性的提高似乎参与黏膜屏障防御，其导致进入肠系膜淋巴结的细菌移位提高(还参见Meng等，”MorphineinducesbacterialtranslocationinmicebycompromisingintestinalbarrierfunctioninaTLR-dependentmanner”，PLOSONE，2013，8(1)：e54040；作者描述了利用吗啡观察的结果，见下文)。在施用羟考酮与纳洛酮的组合后TLR2水平不提高，因此，由于存在纳洛酮，TLR2表达不提高，并且可能与此相关联，不发生进入肠系膜淋巴结的提高的细菌移位。

总之，羟考酮对GI道的微生物组具有若干负面影响，其表现为或包括体重减轻，微生物组朝向致病群体不利地变化(特别是在小肠中)，以及进入肠系膜淋巴结的细菌移位提高(特别是在小肠中)。特别地，在施用羟考酮后观察到的微生物组的不利变化和受损的黏膜屏障功能二者可以导致在小肠中出现严重感染。如果患者已经患有不利地影响GI道的疾病(即导致肠生态失调或提高腹膜炎风险的疾病)，这将当然特别如此。值得注意的是，在小鼠和大鼠中利用吗啡的研究还强烈提示，吗啡对微生物组和肠屏障功能具有不利影响(参见Meng等，同上；Nieuwenhuijs等，“Theroleofinterdigestivesmallbowelmotilityintheregulationofgutmicroflora，bacterialovergrowth，andbacterialtranslocationinrats”，AnnalsofSurgery，1998，第228卷，第2期，188-193；Babrowski等，“Pseudomonasaeruginosavirulenceexpressionisdirectlyactivatedbymorphineandiscapableofcausinglethalgut-derivedsepsisinmiceduringchronicmorphineadministration”，AnnalsofSugery，2012，第255卷，第2期，386-393)。

因此，该组合不仅有效抵消副作用OIC，同时保持了镇痛而无实际镇痛的任何大量损失，而且还适于改善肠生态失调或至少不会进一步恶化肠生态失调。这通过组合中纳洛酮的存在实现，其特别对肠微生物组具有积极效果，并导致肠屏障功能恢复。这种积极作用已经在上文讨论，并且尤其可以来源于本申请实施例3中的结果。

利用羟考酮与纳洛酮的组合实际治疗患有肠生态失调的患者中的疼痛是可能的，同时肠生态失调甚至可以改善，或至少不会进一步恶化；因此，对于肠生态失调或oCI的改善，额外活性剂的施用将是不必要的。因此，上述患者群体中的相应疼痛治疗方案可以依赖于施用仅包含羟考酮和纳洛酮的剂型。

另外，羟考酮与纳洛酮的组合不会诱导细菌移位提高，因此甚至适合用于降低特别是对于腹膜炎、SIRS和/或脓毒症的易感性。如上所述，纳洛酮负责抵消羟考酮诱导的对于肠屏障功能的不利效果。因此，所述组合还可以特别用于对腹膜炎、SIRS和/或脓毒症的易感性提高的患者中的疼痛，作为对实际腹膜炎、SIRS和/或脓毒症的预防措施。因此，如果施用羟考酮与纳洛酮的组合，对于腹膜炎、SIRS和/或脓毒症的预防，将没有必要施用额外预防活性剂(例如抗生素)。患有疼痛并且具有提高的肠细菌移位风险的患者中的疼痛治疗可因此依赖于施用包含羟考酮和纳洛酮的剂型。

更一般地，因此可以说通过羟考酮与纳洛酮的组合的疼痛治疗是同时改善GI参数的有效的疼痛控制，这不仅是指下GI道中的GI参数(例如OIC)，还指上GI道和中GI道(包括胃和小肠)中的GI参数，例如肠生态失调或细菌移位风险提高。上GI道和中GI道中的GI参数分析尤其可以通过以下参数的定量分析进行：肠微生物群、口盲转运时间(orocaecaltransittime)、细菌移位和胃排空，或者参数如肠和血清代谢组学(metabolome)、腹围、粪便稠度(使用Bristol粪便形式量表)、免疫和炎性应答以及所述参数之间的相关性。由于相关性原因，可以包括下GI道的参数(例如OIC)分析。

因此，可以说羟考酮与纳洛酮的组合适于治疗疼痛，同时不仅改善OIC(以及OIC的结果，例如痔疮或痔出血)，而且还改善上GI道和中GI道中阿片样物质诱导的肠功能障碍。阿片样物质诱导的肠功能障碍也可以称为“GI功能障碍”)。

剂型的释放行为

一般来说，剂型的释放行为尤其可以通过体外释放试验确定。

在这一点上，术语“体外释放”是指当根据第六版Ph.Eur.2.9.3中描述的欧洲药典通过桨法测定体外释放速率时，药物活性剂(例如，盐酸羟考酮)从药物组合物中释放出来的释放速率。在pH1.2的人工胃液(simulatedgastricfluid，SGF)溶出介质中，桨速设定为100rpm。在各个时间点取出溶出介质的等分试样并且利用C18柱通过HPLC分析，以1.0ml/min流量用乙腈中的30mM磷酸盐缓冲液(70∶70；pH2.9)洗脱，在220nm检测。术语“人工胃液，pH1.2”是指0.1NHCl，pH1.2。

与“立即释放”相比，根据本发明的“延长释放”剂型是指在体外45分钟释放≤75％(按重量计)的药物活性剂(即，羟考酮和纳洛酮)的药物组合物。

在本发明上下文中，术语“立即释放”是表现出未通过特定的配方设计和/或制备方法有意改变的活性剂释放的药物组合物。对于口服剂型，这意味着活性物质的溶出特性基本上依赖于其固有性质。通常来说，术语“立即释放”是指在体外45分钟释放＞75％(按重量计)的药物活性剂的药物组合物。

延长释放特性可以通过不同手段获得，例如通过被称为延长释放包衣的包衣，被称为延长释放基质的基质，或例如通过药物组合物的渗透结构。

为了获得“延长释放”特性，通常使用已知延长来自剂型的释放的材料，包括例如延长释放基质和/或延长释放包衣。下文中给出了典型实例。“延长释放材料”的性质可能取决于释放特性是通过“延长释放基质”还是“延长释放包衣”获得的。因此，术语“延长释放材料”描述了这两种类型的材料。术语“延长释放基质材料”是指材料用于获得延长释放基质。同样地，术语“延长释放包衣材料”是指材料用于获得延长释放包衣。

术语“延长释放基质制剂”是指包含至少一种延长释放材料以及至少羟考酮和纳洛酮作为两种药物活性剂的药物组合物。在“延长释放基质制剂”中，“延长释放材料”与药物活性剂组合以形成药物活性剂经过延长的时间从中释放的混合物，例如，经过8、10、12、14、16、18、20、22或24小时。

应理解如果药物活性剂的溶出特性与立即释放或常规释放制剂相比降低，则认为材料充当了延长释放材料。如果延长释放材料可用于制备延长释放基质，则认为其为延长释放基质材料。

用于将已延长的释放调节到特定特性的可药用赋形剂未必被认为是延长释放材料。

应理解延长释放基质未必仅由药物活性剂和延长释放材料组成。延长释放基质可以额外包含可药用赋形剂，例如填充剂、润滑剂、助流剂等。这样的赋形剂的实例在下文中给出。

术语“延长释放包衣制剂”是指包含至少一种延长释放材料以及羟考酮和纳洛酮作为两种药物活性剂的药物组合物。在“延长释放包衣制剂”中，“延长释放材料”设置在药物活性剂上以形成扩散屏障。不同于在延长释放基质制剂，活性剂不是与延长释放材料紧密混合，并且延长释放包衣不形成活性剂在其中分布的三维结构。该术语意味着，延长释放材料形成了活性剂上的层。药物活性剂经过延长的时间从延长释放包衣制剂中释放，例如经过8、10、12、14、16、18、20、22或24小时。

应理解，如果药物活性剂的溶出特性与立即释放或常规释放制剂相比减慢，则认为材料充当了延长释放材料。如果延长释放材料可用于制备延长释放包衣，则认为其为延长释放包衣材料。

当提到延长释放包衣设置在药物活性剂上时，这不应解释为意味着这样的包衣必然在这样的药物活性剂上直接成层。当然，如果药物活性剂羟考酮和纳洛酮在载体如nu-Pareil珠上成层，包衣可以直接设置在其上。

但是，药物活性剂还可以首先嵌入聚合物层或者例如延长释放基质中。随后，延长释放包衣可以通过例如压缩设置在例如包含了延长释放基质的颗粒或者由这样的颗粒制成的片剂上。

具有延长释放包衣的药物组合物可以通过将药物活性剂与载体如nu-Pareil珠组合并且在所述组合上设置延长释放包衣来获得。这样的包衣可以由聚合物如纤维素醚类(优选丙烯酸树脂)、其他聚合物及其混合物制备。这样的延长释放包衣可以包含额外的赋形剂，例如致孔剂、黏合剂等。

还应理解的是，术语“延长释放基质制剂”并不排除具有延长释放基质和设置在基质上的额外的延长释放包衣的药物组合物。同样地，术语“延长释放包衣制剂”不排除具有设置在延长释放基质上的延长释放包衣的药物组合物。

术语“延长释放剂型”是指包含两种药物活性剂(即，羟考酮和纳洛酮)的本发明药物组合物的施用形式，其为延长释放形式，例如，“延长释放基质制剂”形式、“延长释放包衣制剂”形式、其组合或者其他延长释放制剂(例如渗透性制剂)。如果延长释放剂型基本上由延长释放基质制剂组成，则术语“延长释放基质制剂”和“延长释放剂型”可互换使用。这意味着延长释放剂型除了延长释放基质外可包含例如美化包衣和可药用赋形剂，例如填充剂、润滑剂等。

对于一些实施方案，术语“延长释放基质剂型”可以指示包含延长释放基质作为唯一负责延长释放的结构。但是，这并不排除剂型可包含立即释放部分。

对于一些实施方案，术语“延长释放包衣剂型”可以指示包含延长释放包衣作为唯一负责延长释放的结构。但是，这并不排除剂型可包含立即释放部分。

指示的释放速率始终涉及例如整体式片剂或多颗粒剂的制剂。将会选择释放速率以使得例如每天为基础两次或每天为基础一次，即每12小时或每24小时一次。通常来说，将会通过扩散穿过延长释放基质和/或包衣、腐蚀延长释放基质和/或包衣或者其组合来实现释放。

释放材料

以下对合适的材料的描述应理解为非限制性的。相反，释放材料可以是当配制成剂型时已知能够赋予活性剂羟考酮和纳洛酮延长释放特性的任何材料。

延长释放基质材料

用于包含在延长释放基质中以提供包含阿片样激动剂和阿片样拮抗剂的延长释放基质剂型的合适材料包括：

-亲水性或疏水性聚合物，例如树胶、纤维素醚、丙烯酸树脂和蛋白质衍生材料。在这些聚合物中，纤维素醚(尤其是烷基纤维素)是优选的。剂型可以合宜地包含1％至80％(按重量计)的一种或更多种亲水性或疏水性聚合物；

-取代的或未取代的烃(hydrocarbon)，例如脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸的甘油酯、油类和蜡类。熔点为25℃至90℃的烃是优选的。烃可以是长链(C₈-C₅₀，优选C₁₂-C₄₀)烃。烃可以是可消化的。油类和蜡类可以是植物、动物、矿物或合成的油类和蜡类。在这些烃材料中，脂肪(脂肪族)醇是优选的。剂型可以合宜地包含多至60％(按重量计)的至少一种可消化长链烃；

-聚亚烷基二醇。剂型可以适当地包含多至60％(按重量计)的一种或更多种聚亚烷基二醇。

在一个优选实施方案中，本发明中所述的药物剂型将使用扩散基质来实现羟考酮和纳洛酮从药物剂型中延长释放。

为此，可以由疏水聚合物和/或C₁₂-C₃₆脂肪醇制备扩散基质。

对于疏水聚合物，疏水纤维素醚以及特别地乙基纤维素的使用可能是优选的。

对于脂肪醇，将优选考虑使用月桂醇、肉豆蔻醇、硬脂醇、鲸蜡基硬酯醇、蜡醇和/或鲸蜡醇，硬酯醇的使用是特别优选的。

一个特别优选的实施方案涉及其中羟考酮和纳洛酮的延长释放特性由扩散基质提供的药物剂型，所述扩散基质由疏水聚合物(例如由乙基纤维素和脂肪醇)制成。本发明的一些优选实施方案的基质可例如由前述乙基纤维素和硬脂酸醇的组合制成，是基本上不可溶胀的扩散基质。

术语“基本上不可溶胀的扩散基质”是指基质是基本上非腐蚀性的，即在与流体接触后基质的大小不会显著提高。通常来说，在与水溶液接触后，基本上不膨胀的扩散基质的体积将提高最多100％，优选地最多75％，更优选地最多50％，甚至更优选最多25％，最优选地最多10％或最多5％。

包含疏水聚合物(优选疏水纤维素醚，例如乙基纤维素)作为用于提供延长释放(非可溶胀)扩散基质的唯一或一种组分的药物剂型将使用按重量计5％至20％，优选6％至15％，更优选重量计7％至10％的此类聚合物。百分比指示相对于药物剂型的总量的基质形成材料的量。

包含脂肪醇作为用于提供延长释放扩散基质的唯一或一种组分的药物剂型将在基质中使用按重量计10％至40％，优选15％至35％，更优选17％至25％的量的脂肪醇。这些百分比指示基于药物剂型的总量的脂肪醇的量。

本领域技术人员进一步认识到，这样的延长释放基质还可以包含制药领域的其他常规可药用成分和赋形剂，例如润滑剂、填充剂、黏合剂、流动剂、着色剂、矫味剂、表面活性剂、pH调节剂、抗黏剂和造粒助剂。这些赋形剂通常对药物剂型的总体释放行为没有实质影响。

填充剂(稀释剂)的典型实例包括乳糖(优选无水乳糖)、葡萄糖、蔗糖、淀粉及其水解产物、微晶纤维素、cellatose、糖醇(例如山梨醇或甘露醇)、钙盐(例如磷酸氢钙、磷酸二钙或磷酸三钙)。造粒助剂尤其包括聚维酮。流动剂和润滑剂尤其包括高分散硅石、滑石、氧化镁、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠，如快速样水合蓖麻油和二山嵛酸甘油酯。黏合剂可以包括羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、乙酸乙烯基酯(共聚维酮)和羧甲基纤维素钠。抗黏剂可以包含单硬脂酸甘油酯。此外，基于基质的剂型可以例如包含美化包衣。

延长释放包衣材料

如上所述，药物剂型的延长释放特性还可以通过控制活性剂从剂型中释放的膜包衣实现。为此，药物剂型可以包含与羟考酮和纳洛酮相关联的载体。例如，可以使用nonpareil珠、糖珠等，药物活性剂设置在其上和/或内。

然后在活性相关联载体上涂覆提供延长释放特性的包衣。合适的延长释放包衣材料包括疏水聚合物，例如纤维素醚和/或丙烯酸聚合物树脂。乙基纤维素可能是优选的。

延长释放包衣可以包含其他组分，例如亲水性物质，包括亲水性聚合物，如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇等。这些组分可用于调节包衣的延长释放特性。在例如HPMC的情况下，所述物质可以充当致孔剂。包衣当然还可以包含额外的可药用赋形剂，例如，如上文对于基质所给出的。

立即释放材料

用于立即释放剂型的典型可药用赋形剂是崩解剂、稀释剂、润滑剂、助流剂、抗黏剂、增塑剂、着色剂、矫味剂、黏合剂、pH调节剂等。选择这些赋形剂(除崩解剂以外)以使得其不显著改变立即释放体外释放速率。

本发明的药物组合物可以优选地包含至少稀释剂和任选的崩解剂作为可药用赋形剂，特别是如果本发明的药物组合物作为片剂提供时。本发明的药物组合物可以优选地包含至少崩解剂和任选的稀释剂作为可药用赋形剂，特别是如果本发明的药物组合物作为片剂提供时。还可以优选地使用赋形剂充当崩解剂和稀释剂二者。

例如，崩解剂将确保片剂在使用后迅速崩解以使得活性剂可用于吸收。

稀释剂可以选自但不限于：乳糖(例如乳糖一水合物、无水乳糖)、淀粉(例如玉米淀粉、预胶化淀粉)、微晶纤维素、葡萄糖、甘露醇、麦芽糖醇、(85％喷雾干燥乳糖，15％玉米淀粉)、蔗糖、钙盐)例如磷酸氢钙)、或者上述物质的任意组合。

崩解剂尤其可以选自但不限于：(85％喷雾干燥乳糖、15％玉米淀粉)、交联羧甲基纤维素(例如交联羧甲基纤维素钠)、羧基乙酸淀粉钠、交联聚维酮、藻酸或低取代的羟丙基纤维素。

乳糖和淀粉的组合(例如产品)可以是特别优选的，因为其组合了填充剂和崩解剂的特性。

助流剂和润滑剂尤其可以选自但不限于：高分散硅石、滑石、氧化镁、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠等。

流动剂和润滑剂尤其包括高分散硅石、滑石、氧化镁、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠等。

如果本发明的药物组合物作为片剂提供，其可为识别目的而包被美化包衣。这样的包衣对根据本发明的药物组合物的释放特性没有实质影响。

优选地，可以使用例如淀粉和乳糖的组合作为崩解剂。同时单独乳糖可以充当填充剂。一个特别优选的实施方案依赖于产品(乳糖85％和淀粉15％的组合)，其充当崩解剂和填充剂二者。组合的填充剂/崩解剂可以以基于组合物的重量约40％至约90％的量，优选地约50％至约85％的量，甚至更优选地约60％至约80％的量包含在药物组合物中。如果使用具有作为崩解剂和填充剂二者的双重功能的赋形剂(例如，)，这些数值特别适用。

以下提及了本发明的另一些特别优选的实施方案：

1.用于在患者中治疗疼痛的包含羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的口服药物剂型，所述患者患有i)疼痛和至少一种选自以下的另外的疾病ii)：结肠直肠癌、包括克罗恩病和溃疡性结肠炎的炎性肠病、肥胖、自闭症、肠易激综合症、代谢综合征、类风湿性关节炎、变态反应、包括2型糖尿病的糖尿病、脓毒症、帕金森病、包括2型糖尿病中之自主神经病的自主神经病、硬皮病、胃酸缺乏、胰外分泌不足、免疫缺陷综合征、小肠梗阻、憩室炎、瘘、外科手术的盲袢、先前的回-盲部切除、辐射后肠病、小肠假性梗阻、小肠细菌过度生长综合征、阴道霉菌病、肠霉菌病、多系统萎缩、食物不耐受、肠感染、胆石和免疫系统活动过度，其中所述至少一种另外的疾病ii)导致肠生态失调，和/或至少一种选自以下的另外的疾病iii)：肝硬化、肝炎、阑尾炎、胰腺炎、慢性肾病和胆囊炎，其中所述至少一种另外的疾病iii)提高腹膜炎风险。

2.根据1所述应用的剂型，其中所述至少一种另外的疾病ii)选自：结肠直肠癌、肥胖、自闭症、肠易激综合症、代谢综合征、类风湿性关节炎、变态反应、2型糖尿病、脓毒症、2型糖尿病中的自主神经病、硬皮病、胃酸缺乏、胰外分泌不足、免疫缺陷综合征、小肠梗阻、憩室炎、瘘、外科手术的盲袢、先前的回-盲部切除、辐射后肠病、小肠假性梗阻、小肠细菌过度生长综合征、阴道霉菌病、肠霉菌病、多系统萎缩、食物不耐受、肠感染、胆石和免疫系统活动过度；和/或其中所述至少一种另外的疾病iii)选自：肝硬化、胰腺炎、慢性肾病和胆囊炎。

3.根据1或2所述应用的剂型，其中i)疼痛不是所述至少一种另外的疾病ii)和/或所述至少一种另外的疾病iii)的症状。

4.根据1至3中任一项所述应用的剂型，其中所述肠生态失调和/或所述提高的腹膜炎风险不是由阿片样激动剂诱导的，而是由所述至少一种另外的疾病ii)和/或iii)诱导的。

5.根据1至4中任一项所述应用的剂型，其中所述疼痛是中度至重度疼痛。

6.根据1至5中任一项所述应用的剂型，其中羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐是所述剂型中包含的仅有的药物活性剂。

7.根据1至6中任一项所述应用的剂型，其中疼痛治疗方案不包括共施用旨在改善肠生态失调的活性剂和/或降低腹膜炎风险的活性剂和/或旨在改善阿片样物质诱导的便秘和/或阿片样物质诱导的肠功能障碍的活性剂。

8.根据1至7中任一项所述应用的剂型，其中所述剂型包含相当于约1mg至约160mg盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐，以及相当于约0.5mg至约80mg盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐。

9.根据1至8中任一项所述应用的剂型，其中所述剂型包含2∶1重量比的羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐。

10.根据1至9中任一项所述应用的剂型，其中所述剂型是延长释放剂型。

11.根据10所述应用的剂型，其中所述剂型包含延长释放基质。

12.根据11所述应用的剂型，其中所述基质包含脂肪醇和/或疏水聚合物，优选地烷基纤维素，更优选地乙基纤维素。

13.根据10所述应用的剂型，其中所述剂型包含包衣。

14.根据1至9中任一项所述应用的剂型，其中所述剂型是立即释放剂型。

15.根据1至14中任一项所述应用的剂型，其中所述剂型是选自片剂、胶囊剂、多颗粒剂、糖衣丸剂、颗粒剂和散剂的剂型。

实施例

实施例1：可待因对胃肠(GI)微生物群、GI宏基因组(metagenome)(即，微生物群落的全部基因信息)和宿主代谢组(metabolome)(即，微生物群落产生的产物和/或代谢物)的影响。

本实施例的主要目的是确定阿片样物质施用前后的情形相比，健康对象中的上GI和中GI活性和结构完整性以及多个GI微生物群参数，包括血浆代谢物组学(由于上/中GI道中的细菌代谢)(还参见图1)。

招募10位健康志愿者，并且给予120mg/天(30mg，每天4次)。饮食不受限制并且由志愿者每天记录肠/粪便行为。在第一个剂量之前和最后一个剂量之后，对个体进行上GI道和中GI道内窥镜检查并且收集腔内容物和黏膜活检样本。腔内容物额外用甘油保存用于随后移植到限菌小鼠(gnotobioticmice)中(参见实施例2)。收集血浆和尿样品。利用口服乳果糖对志愿者进行H₂呼吸测试以评估微生物代谢活性(尤其是甲烷的产生)和口盲肠转运时间。由于用于下GI内窥镜检查的肠准备工作影响H₂呼吸测试的结果，所以对这些实验只进行乙状结肠镜检查而无先前的口服灌洗。

所有以下目标均基于第0天和第10天之间的比较(还参见图1)。

目标1：基于比较性的基于16SrDNA的微生物群落谱的小肠微生物群比较。

目标2：单个样品(仅腔内容物)的比价性宏基因组和宏转录组(metatranscriptome)(即，微生物群的转录后组(transcriptome))分析。

目标3：通过基于MS技术评估用于代谢组特征的血浆和尿样品的比较性代谢组分析。代谢组谱的比较将揭示改变的代谢物谱，其然后可能与个体宏基因组/宏转录组中的变化相关联以鉴定造成代谢组变化的微生物群的分子基础。

目标4：基于IHC和FACS评估黏膜活检样本的上皮屏障功能以及进行黏膜免疫表型分析；基于qRT-PCR评估屏障功能的所选择靶标(例如，密蛋白(claudin))和黏膜免疫系统(促炎vs.抗炎)。

目标5：将微生物群移植到限菌小鼠中并且在该动物模型的基础上分析肠运动、黏膜屏障功能和黏膜免疫系统。

实施例2：羟考酮/纳洛酮对小鼠肠功能、GI微生物群和肠-脑轴的影响。

本实施例的主要目标是确定GI微生物群参数和GI结构参数，包括对局部和全身免疫应答/因此受影响的炎症的影响，其在比较可待因、羟考酮、纳洛酮和羟考酮/纳洛酮对所述参数之影响的动物模型中进行。

C57BL/6小鼠(n＝10/组)通过强饲法接受单独或组合的可待因(40mg/kg，每日两次)、羟考酮(10mg/kg，每日两次)或纳洛酮(15mg/kg，每日两次)10天，在第8至10天取得读出数(readout)。进行清除实验(washoutexperiment)，其中小鼠首先用阿片样激动剂或阿片样拮抗剂处理10天，然后是20天的清除期，在清除期的第18至20天期间取得读出数。

目标1：在处死后，取得GI样本(胃、上小肠、下小肠、盲肠和结肠)，并且进行比较性的基于16SrDNA的微生物群落谱分析。

目标2：为了测试GI转运时间，在通过强饲法经胃施用胭脂红后评估经胭脂红染色粪便的排出。此外，为了测试黏膜渗透性，在通过强饲法经胃施用罗丹明-右旋糖酐后评估罗丹明-右旋糖酐的血液与肠腔比值。

目标3：为了在不同实验组中评估处理对肠-脑轴的影响，利用动物进行相应测试：疼痛敏感性、焦虑样行为、沮丧样行为和下丘脑-垂体-肾上腺轴活性。此外，评估免疫学参数，例如脾重量和细胞因子(例如IL-6)的血浆水平。

实施例3：雄性C57BL/6RAG1敲除小鼠中多个口服剂量的羟考酮和羟考酮/纳洛酮组合后对肠微生物群组成和细菌移位的影响。

本实施例的主要目的是确定多个GI微生物群参数和GI结构参数，包括对局部和全身免疫应答/炎症的影响，其在比较与基线和安慰剂相比羟考酮和羟考酮/纳洛酮对所述参数的影响的动物模型中进行。

组和给药方案在图2中描述。目标是证明羟考酮和羟考酮/纳洛酮之间的肠微生物群组成和细菌移位的差异。为了此目标，根据下文中概括的方案收集指定的血清、胃肠道样品和肠系膜淋巴结。另外，分析肠运动。

在本研究中使用品系C57BL/6RAG-/-的雄性小鼠(TaconicModel4175-M，TaconicLaboratories)，大致体重达到20±7g，大致年龄为5至10周。

将适量羟考酮和纳洛酮溶解在无菌水中以制备含有以下标称浓度的羟考酮和纳洛酮的两个剂量制剂：(i)1mg/mL羟考酮和(ii)1mg/mL羟考酮+0.5mg/mL纳洛酮。在第0天制备制剂并且用于第1天至第8天给药。无菌水用作载剂。将两种剂量制剂中的每一种通过无菌过滤器转移到八个单个的无菌小瓶中，每一个分配用于每一天的给药。将剂量制剂避光保存在冰箱中。

给药方案：

动物通过经口强饲施用所述剂量每天3次(～4小时间隔)，施用7天，第八天施用1次。同一天的第一个剂量施用之前，从冰箱取出指定用于该天的剂量制剂小瓶，简单混合，并且使其恢复至室温，然后将小瓶在室温保持一整天。在第7天的第三个剂量后，所有动物禁食直至安乐死。剂量体积为基于第1天的动物体重。记录剂量体积。

动物观察：

临死前观察：在研究的存活部分(in-lifeportion)中，在给药后期间，工作日中每天两次(AM和PM)以及周末每天一次进行动物一般健康和死亡率的观察。在适应期间，每天观察动物1次。仅健康动物给药。

体重

在第1天第一个剂量施用前记录个体体重。将第1天剂量施用前测定的体重用于确定用于所有随后剂量的所施用剂量。在第2至7天的第2个剂量后每天记录随后的体重。

样品收集：

组2、4和5：肠运动的炭测试

在第八天早上给药后15分钟，使用强饲针向每只小鼠的胃中递送0.1mL炭混悬液(水中的5％活性炭粉、10％阿拉伯胶)。

炭递送后30分钟，通过超剂量CO₂将动物安乐死。打开每只小鼠的腹腔并且在炭餐的边缘结扎。取下整个小肠(从胃幽门到盲肠)。以厘米为单位测量其全长和炭餐运行长度。肠转运表示为包含餐的肠长度的百分比，即100×(幽门至餐前线/幽门至盲肠的长度)。在测量后，丢弃小肠和动物尸体。

组1、3、6和7：血清；肠系膜淋巴结；胃肠道腔内容物和黏膜刮屑

为了使样品收集期间的污染尽可能小，使用以下措施：

·所有样品使用无菌管(购买的预灭菌的或内部高压蒸汽处理)。

·安乐死后尽可能早地收集样品。

·使用无菌仪器处理所有样品。在每次不同样品收集之间对仪器消毒或热灭菌。

·所有收集样品的人员穿戴一次性手套，以及一次性实验室外套、鞋套、口罩和帽子。在样品收集前将手套用70％异丙醇喷洒。

血清

紧接第八天给药之后，将每只动物用CO₂麻醉并且通过心脏穿刺收集血液(最大可获得体积)到注射器中。将血液转移到离心管中并且在室温下凝结至少5分钟，之后将血液在室温下以10,000rpm离心10分钟。收集血清并且放在干冰上，之后储存在-80℃冰箱中。在血液收集后，通过超剂量CO₂将动物安乐死。

肠系膜淋巴结(MLN)

在安乐死后，打开腹腔。理出肠系膜根部并且展开肠系膜网。然后将MLN在无菌管中称重。在称重后，将MLN在液氮中冷冻。冷冻后，将MLN放在干冰上，之后储存在-70℃冰箱(淋巴结在-20℃)中。

胃和肠

在取出胃肠膜淋巴结后，取出胃肠道(从胃到结肠)。将肠通过除去肠系膜黏连而展开。将胃肠道分成以下的段：胃、小肠、盲肠、结肠。将胃丢弃。小肠以弯曲图案展开，结肠在长度上展开。将小肠和结肠放置在尺或类似参考旁边，分别拍照。记录小肠和结肠的长度。

腔内容物(小肠、盲肠、结肠)

将小肠、盲肠和结肠纵向切开。将各自的内容物分别用小刮刀或类似工具收集到独立的容器中，尽可能小心以免对组织造成小的损伤。记录从每一部分收集的内容物的重量。还记录除去内容物后小肠、盲肠和结肠的重量。然后将收集的腔内容物样品在液氮中冷冻。然后将腔内容物样品放在干冰上，之后储存在-80℃冰箱中。

黏膜刮屑(小肠、盲肠、结肠)

制备用于收集、储存和转运收集的黏膜刮屑样品的缓冲溶液：RLT缓冲液(Qiagen；目录号79216)用1％β-巯基乙醇(Applichem；目录号A1108)强化并且充分混合，然后过滤灭菌到无菌无RNA酶的Eppendorf杯中，产生无菌的黏膜刮屑缓冲溶液。

在从小肠、盲肠和结肠中除去腔内容物后，将小肠分成十二指肠、空肠和回肠。通过在约37℃的磷酸缓冲盐水(PBS)10％胎牛血清(FCS)中摆动来从十二指肠、空肠、回肠、盲肠和结肠中除去残余腔内容物。在除去残余腔内容物后，通过使用长形薄金属刮刀或类似工具沿着腔组织从近端向远端清扫或刮擦来将约2cm长的黏膜与其余组织分离。将这些黏膜刮屑根据器官(十二指肠、空肠、回肠、盲肠、结肠)分别收集并且称重到含有350uL制备的无菌黏膜刮屑缓冲溶液的单独无菌EppendorfCABE安全扣活扣帽管(CABEsafelocksnap-captube)等中。将管封闭、旋转并且样品在液氮中冷冻。将样品放在干冰上，之后储存在-80℃冰箱中。丢弃剩余的胃肠道组织，以及尸体。

读出：每日评估体重；对于基线组和研究结束时，测定以下参数：肠的长度和重量/通过16SrDNA的肠微生物群组成(小肠和盲肠)/肠系膜淋巴结中的微生物计数(移位)/LPS、sCD14、LBP、TNF-α浓度(心脏血)/黏膜刮屑中IL-6、TNFαmRNA表达(小肠、结肠、盲肠)/代谢组分析。

结果：

肠运动的碳测试

图5中示出了与GI转运相关的研究的结果：利用羟考酮与载剂相比降低了67％，是统计学显著的。利用羟考酮和纳洛酮的GI转运与载剂相比降低了16％，不是统计学显著的。利用羟考酮的GI转运与羟考酮/纳洛酮相比是统计学显著的。结果表明羟考酮在7.5天的时间内延迟了GI转运而未指示耐受的出现，并且纳洛酮可以逆转该效果。

体重

图6中示出了经过7天的体重结果。对于所有组，体重的减轻可以从第2天开始(即在开始给药后)观察到。这种体重的减轻可能主要是由于与对所有动物的重复操作相关的应力。接受10mg/kg羟考酮的动物的最高平均百分比体重减轻为1.09％至9.23％，平均4.17％。接受10mg/kg羟考酮/5mg/kg纳洛酮组合的动物的体重变化从增重5.96％至降低8.16％，平均体重降低2.58％。添加纳洛酮因此部分地逆转了由羟考酮诱导的体重减轻。接受羟考酮的小鼠中GI微生物组的差异和/或存在的炎性应答可能是所观察到效果的原因。

肠系膜淋巴结的分析(作为细菌移位的参数)

如上所述获得MLN并且通过在图7中指示的不同培养基中和不同条件下测定每gMLN的集落形成单位(CFU)来分析MLN中的细菌量。不考虑受污染的样品(不同组中的受污染样品：G1中的1，G3中的1，G6中的2和G7中的3)。使用单因素ANCOVA进行统计学分析。确定施用了羟考酮的组(G6，在图2的概括中示出了所有组)中MLN中CFU的提高。

小肠内容物的分析

如上所述获得不同组的小肠内容物。然后根据标准方法测定羟考酮(G6)和羟考酮/纳洛酮(G7)处理组中不同门细菌的存在和量。结果示出在图8中，其中图8还示出了不同门的色码。

如由G6组的图可以到的，与G7组相比(致病性)变形菌门明显提高。这种提高迄今尚未被描述为施用羟考酮的结果。此外，可以观察到与与G7组相比G6组中拟杆菌属显著降低。同样地，这样的变化迄今尚未被描述为施用羟考酮的结果。纳洛酮能够逆转由羟考酮诱导的细菌组成的这些不利变化。

以下在两个不同组的小鼠的个体水平上示出了小肠样品的结果(G6[仅羟考酮]n＝7，以及G7[羟考酮/纳洛酮]n＝4)。

从上表可以得到，G6组的03-S1和04-S1两只小鼠表现出完全改变的小肠组成，其几乎不表现出任何拟杆菌门，而是厚壁菌门和变形菌门。要注意的是，小鼠03S1、04S1、06S1、07S1和08S1均表现出显著量的变形菌门(0.5％至17％)。这些数据表明，羟考酮可以大幅改变小肠微生物组的组成(2/7)并且产生致病性群体，例如变形菌门(5/7)。

小鼠	MG7-02	MG7-04	MG7-06	MG7-08
					拟杆菌门	96.7	82.5	76.3	84.8
脱铁杆菌门	-	-	1.7	-
					厚壁菌门	3.2	17.5	20.3	15.2
柔壁菌门	-	-	1.7	-
					变形菌门	-	-	-	-
其他	0.1	0.2	-	-

从上表可以看到，在施用羟考酮/纳洛酮组合后未观察到完全改变的组成。另外，未在用羟考酮/纳洛酮组合处理的小鼠中检测到致病性群体，例如变形菌门。

结肠分析

如上所述获得不同组的结肠内容物。然后根据标准方法测定对照[未处理](G1)、载剂处理(G3)、羟考酮处理(G6)和羟考酮/纳洛酮处理(G7)组中不同门细菌的存在和量。结果示出在图9中，其中图9还示出了不同门的色码。

观察到与其余组相比G6组中的变形菌门提高。因此添加纳洛酮逆转了结肠中由羟考酮诱导的对微生物组的影响。

小肠空肠的黏膜刮屑分析：TLR2表达

如上文所描述的获得空肠的黏膜刮屑，根据标准方法通过定量RT-PCR测定TLR2-mRNA表达水平，使用β-肌动蛋白mRNA作为归一化对照。图10示出了定量RT-PCR的结果，其中y轴上给出了TLR2和β-肌动蛋白的量的TLR2/β-肌动蛋白比值。

很明显，羟考酮处理小鼠中空肠中TLR2表达上调，而羟考酮/纳洛酮处理小鼠中TLR2表达水平回到正常。因此，纳洛酮阻止了羟考酮诱导的TLR2上调。如尤其可以从Meng等(同上)的出版物中得知的，TLR2上调被认为参与黏膜屏障缺陷，导致细菌移位。

实施例4：探索性、双盲、双模拟(double-dummy)、随机化、2周期、交叉、阶段IIa研究以评估羟考酮/纳洛酮延长释放片剂(OXNPR)与羟考酮延长释放片剂(OxyPR)相比对患有非恶性疼痛每天需要20至50mg当量羟考酮的患者中肠微生物群和其他胃肠(GI)参数的影响。

本实施例的主要目的是比较患有疼痛和便秘的用羟考酮或羟考酮/纳洛酮治疗的患者中若干GI参数。选择患有疼痛和阿片样物质诱导的便秘的患者是因为似乎可能的是在这些患者中除便秘以外的其他GI参数(例如，微生物群)也可能改变，并且也可以进行羟考酮和羟考酮/纳洛酮对于这些其他GI参数的影响的比较，并且如果施用了羟考酮与纳洛酮的组合的话允许分析潜在的可逆性。

主要兴趣目标：

-与OxyPR处理的那些相比用OXNPR处理的对象的粪便样品中测定的肠微生物群的定量分析；

-与OxyPR处理的那些相比用OXNPR处理的对象中在通过呼吸测试(H₂呼吸测试、CH₄呼吸测试和¹³C-乙酸盐/酯呼吸测试)测定的肠吸收和中间细菌代谢的基础上评估口盲肠转运时间和胃排空。

另外的目标：

-探究OXNPR和OxyPR对肠和血清代谢组的影响，通过评估相应代谢途径的代谢物和各自化合物的作图来进行；

-确定与用OxyPR处理的那些相比用OXNPR处理的对象中腹围的变化；

-与用OxyPR处理的那些相比用OXNPR处理的对象中基于Bristol粪便形式量表(BristolStoolFormScale，BSFS)评估粪便稠度；

-如通过肠功能指数(BFI)测量的，评估与摄取OxyPR的对象相比摄取OXNPR的对象中便秘的症状；

-如通过测量的，与OxyPR相比在用OXNPR处理后评估疼痛及其对患者生活质量(qualityoflife，QoL)的影响；

-探究与用OxyPR处理的那些相比用OXNPR处理的对象中肠微生物群与呼吸测试之间的相关性；

-探究与用OxyPR处理的那些相比用OXNPR处理的对象中肠微生物群与BFI之间的相关性；

-探究与用OxyPR处理的那些相比用OXNPR处理的对象中肠微生物群与代谢组(化合物作图)之间的相关性；

-确定与用OxyPR处理的那些相比用OXNPR处理的对象中的免疫和炎性应答参数，其基于以下实验室参数：TNFα(肿瘤坏死因子α)、CRP(C-反应蛋白)、IL-6(白介素6)、LPS(脂多糖)、LPB(脂多糖结合蛋白)、sCD14(可溶性CD14)、GLP-2(胰高血糖素样蛋白2)；

-探究与用OxyPR处理的那些相比用OXNPR处理的对象中免疫/炎性应答参数与呼吸测试结果之间的相关性。

研究设计(方法)：

本研究是在随机化的患有严重非恶性疼痛而需要WHO步骤II/III阿片样物质治疗的日剂量为20-50mg羟考酮PR的对象中进行的多中心、探究性、双盲、双模拟、随机化、2周期、交叉、阶段IIa研究。在磨合期，结束对象研究前阿片样物质处理并且切换成羟考酮PR，其滴定至20-50mg/天的OxyPR的有效镇痛剂量。在研究期间允许将多至每天最多6个剂量的羟考酮立即释放(OxyIR)作为镇痛急救药物。从访视2(磨合期开始时)向前，仅允许对象摄取比沙可啶栓剂作为用于便秘的急救药物。将对象以1∶1的比例随机化分配到两个治疗组中来接受所研究药物(OXNPR或OxyPR)。起始剂量是磨合期结束时对象接受的OxyPR剂量。双盲阶段由24天的两个阶段(1期：24天；2期；24天)组成，在每个阶段期间对象接受所研究药物。在第一阶段接受OXNPR的对象将在随后的阶段接受OxyPR，在第一阶段接受OxyPR的对象将在第二阶段接受OXNPR。在双盲阶段期间，不允许所研究药物剂量的滴定。在随访(Follow-upVisit，AE-FU)时，其可以作为调查现场访视或电话访视进行，进行安全性评估。

研究设计：参见图3。图4描绘了访视时间表和程序。

对象人数：

计划的总数是80位可评估对象。如果假定对象20％的中断率(dropoutrate)，将总数约100位对象进行随机化，筛选约120-130位对象。

入选/排除指标和标准：

入选标准：

-至少18岁的男性或女性对象(绝经后不足一年的女性在所研究药物的第一剂量之前必须具有阴性血清或尿妊娠试验，并且在整个研究中愿意使用充分和高度有效的避孕方法)；

-接受WHO阶段II/III阿片样物质镇痛药物来治疗非恶性疼痛的对象；

-需要连续不断的阿片样物质治疗(研究期间每天20-50mg羟考酮PR当量的最小值)的非恶性疼痛病史；

-具有由阿片样物质造成或加重的便秘的对象：

i)对象每周定期摄取轻泻剂以具有至少3次肠排泄的医学需要，或者当不摄取轻泻剂时具有不到3次的肠排泄；

ii)对象和研究人员的意见确认对象的便秘由对象的研究前阿片样物质药物(在筛选时存在)诱导的或恶化的；

-对象必须愿意终中断其当前的阿片样镇痛常规程序；

-对象必须愿意中断其当前的轻泻剂方案并且愿意遵守将比沙可啶的使用作为轻泻剂急救药物；

-如果对象可以在整个研究中维持其饮食，对象每日摄取天然使用纤维补充剂将是合格的，而且根据研究者的意见愿意并且能够维持充足的水化；

-对象愿意在其常规饮食习惯中保持稳定；

-对象必须愿意并且能够(例如，精神和身体条件)参与研究的所有方面，包括使用药物、完成主观评价、参加安排的疼痛处理(painmanagement)和胃肠科医生诊所的访视、完成电话联系以及通过提供书面知情同意书来证明遵守协议要求；

-根据研究人员的意见对象的非镇痛伴随药物(包括用于治疗抑郁症的那些)被认为是稳定的，并且在研究的整个双盲阶段保持稳定；

-根据研究人员的意见非阿片样物质镇痛药物剂量在双盲阶段期间保持稳定；

-不满意(效力不够或者不可接受的耐受性)其当前的WHO阶段II/III阿片样物质镇痛药物的对象。

筛选排除标准：

-任何对羟考酮、纳洛酮、相关产品或所研究药物的其他成分过敏的病史；

-任何对羟考酮、纳洛酮、相关产品或所研究药物的其他材料的禁忌症；

-活跃的醇或药物滥用和/或阿片样物质滥用史；

-在筛选访视(访视1)时具有阳性尿药物测试的对象，其指示不是治疗对象医学病症需要的未报道的非法药物使用或未报道的伴随药物使用；

-接受催眠药或其他中枢神经系统(centralnervoussystem，CNS)抑制剂的对象，其根据研究人员的意见，与阿片样物质所研究药物一起可造成额外的CNS抑制风险；

-目前摄取或在开始筛选期之前≤30天曾经摄取纳洛酮和纳曲酮的对象；

-在开始筛选期之前最后4个月内定期接受灌肠的对象；

-具有其中禁用阿片样物质的任何情况的对象(例如，具有低氧和/或高碳酸血症的严重呼吸抑制、麻痹性肠梗阻)；

-开始筛选期之前最后4周内连续全身性使用抗生素和/或类固醇；

-临床重要的心血管、肾、肝、胃肠(例如，麻痹性梗阻)或精神疾病的证据，例如病史、临床实验室测试、ECG结果和体格检查确定的；

-由纤维肌痛或类风湿性关节炎造成的慢性或间歇性疼痛；

-患有不受控制的癫痫发作或惊厥性疾病的对象；

-开始筛选期之前2个月内的外科手术，或计划在7周的双盲阶段期间计划外科手术，这些手术可能影响GI运动或疼痛；

-患有腹泻的对象；

-患有溃疡性结肠炎或节段性肠炎(MorbusCrohn)的对象；

-具有诊断的临床相关的遗传性或获得性自主神经病的对象；

-具有诊断的食物耐受不良、炎性和/或自身免疫性疾病的对象；

-具有未治疗的甲状腺功能减退、爱迪生病(Addison’sdisease)、颅内压升高的对象；

-具有已知的或怀疑的遗传性果糖不耐症的对象；

-不能进行呼吸测试的对象；

-具有异常的天冬氨酸转氨酶(AST；SGOT)、丙氨酸转氨酶(ALT；SGPT)或碱性磷酸酶水平(＞正常上限的3倍)或异常的总胆红素和/或肌酸酐水平(＞正常上限的1.5倍)、≥3正常上限的3倍的γ谷氨酰转肽酶(GGT或GGTP)的对象；

-在研究开始的30天内参与涉及新化学实体或实验药物的临床研究的对象。

进入双盲阶段的标准：

-连续满足筛选入选标准而不包括任何排除标准的对象；

-对象在随机化之前应当在10、15、20或25mg羟考酮PR的稳定剂量下每日两次至少4个连续日；

-对象必须在最后3个连续日或者最后7天中的4天评估其疼痛(至少24小时的“平均疼痛)为≤4，具有按照0-10量表小于或等于2个剂量的OxyIR镇痛急救药物/天；

-对象在随机化访视(访视3)时BFI＞30；

-对象必须具有确认的阿片样物质相关便秘，其定义为在磨合期的最后7天中具有小于3的CSBM；

-对象证明遵守轻泻剂使用(比沙可啶栓剂)、摄取开放标记OxyPR和OxyIR，并且完成每日日志；

-在磨合期期间，比沙可啶栓剂摄取最大允许数为磨合期最后7天中4个剂量。

试验治疗、剂量和施用方式：

双盲阶段

参考治疗、剂量和施用方式：

随机化前磨合期(开发标记)

在磨合期期间，给药是固定和对称的(20、30、40和50mg/天OxyPR)。应对OxyPR剂量滴定直到建立有效镇痛剂量。

双盲阶段

在双盲阶段期间，给药是固定和对称的(对于接受OxyPR的对象为20、30、40和50mg/天，对于接受OXNPR的对象为20/10、30/15、40/20和50/25mg/天)。对象以OxyPR剂量开始双盲阶段，这也是他们在磨合期结束时接受的。

包括急救的伴随药物：

未被方案禁止并且认为是对象的福利所必需的所有其他药物可以在研究人员的监督下施用和/或持续。

镇痛急救药物(磨合期、双盲阶段)

轻泻剂急救药物(磨合期、双盲阶段)

急救药物	剂型	单位强度	给药频率	施用方式
					比沙可啶	栓剂	10mg	q3dPRN	经直肠

治疗持续时间和研究持续时间

随机化前阶段：

筛选期：多至14天/磨合期：7至28天

双盲阶段：

1期：3.5周(约24天)

2期：3.5周(约24天)

AE随访期：7天

总持续时间：多至约97天

治疗方案(程序)：

随机化前阶段(多至42天)：

筛选(多至14天)：在访视1中，在获得书面知情同意书后，对对象的资格进行完整评估。满足之前限定的评估标准(入选/排除)的对象可以继续进行研究。在访视3从自愿提供不同的知情同意书的那些对象中抽取血液样品用于遗传分析。对象将继续服用他们研究前的药物直至访视2。

磨合期(7至28天)：在访视2中，将对象的阿片样物质治疗转变为开放标记OxyPR，将其滴定到20-50mg/天OxyPR的有效镇痛剂量。OxyIR可用作镇痛急救药物。对象还将其研究前的轻泻剂治疗转变为待在该时期期间(不早于其作为便秘急救药物的最近BM后72小时)的每个研究程序中用于便秘的试验轻泻剂(比沙可啶栓剂)。磨合期中的7天基线评估不早于转变为OxyPR的初始剂量那一天)。

双盲阶段(7周)：

对象在访视3时以1∶1比例随机化分为OXNPR或OxyPR。对象将以与其在磨合期结束时接受的OxyPR相同的剂量开始双盲阶段。对象将在1期中接受OXNPR或OxyPR。在治疗约3.5周后，对象进入双盲阶段的2期，此时切换治疗。在1期中接受OXNPR的对象将在2期中接受OxyPR，而在1期中接受OxyPR的对象将在2期中接受OXNPR。双盲所研究药物以双模拟方式施用。对于对象摄取OxyIR作为镇痛急救，其可以根据需要每4小时给药。

在双盲阶段不允许对所研究药物剂量进行滴定。在双盲阶段，允许遵照轻泻剂方案。不允许除规律天然膳食纤维补充剂外的其他轻泻剂。在每个交叉期，对象参与4次调查现场访视和2次电话访视。对象在每期开始后7(访视6和12)、14(访视7和13)以及24(访视过9和15)天参与疼痛惯例诊所的现场访视。此外，每期开始后21天(访视8和14)对象将参加胃肠病医生现场的访视。

安全性随访(7天)：对象在接受最后一个剂量的所研究药物后将进行安全性随访7天。

呼吸测试通用指南：

-不允许对象在呼吸测试前至少12小时食用任何东西；此外，其将在测试前接受详细的饮食建议以避免碳水化合物，特别是膳食纤维。

-不允许对象在测试前至少2小时喝水；在研究当天早上，允许少量卡路里流体(acaloricfluid)。

-不允许对象在呼吸测试前一天和当天早上摄取甲氧氯普胺和多潘立酮；

-在呼吸测试前一天和当天早上不应摄取轻泻剂(比沙可啶栓剂、灌肠剂)；

-应避免在测试前一周进行肠灌洗(例如，结肠镜检查)。

评估标准

分析群体：

登记群体-登记群体限定为签订知情同意书的所有对象。

全分析群体-全分析群体限定为接受至少一个剂量的IMP并且具有至少一个基线后端点的所有随机化对象；

磨合期安全性群体-安全性群体限定为在磨合期接受至少一个剂量的所研究药物的所有对象；

双盲安全性群体-安全性群体限定为在双盲阶段接受至少一个剂量的IMP的所有随机化对象。

主要兴趣参数：

肠微生物群分析：对于每一位对象，在随机化之前一周期间、1期的访视7和8之间以及2期的访视13和14之间收集粪便样品。探究OXNPR和OxyPR对肠微生物群的影响。使用基于16SrRNA的深度测序技术进行定量的基因表达分析，以检查靶向特定细菌系统发生组(门水平分类)和所选物种(属或种水平分类)的肠微生物群的多样性。对以下细菌组/个别细菌进行分析：拟杆菌属(B.vulgates或脆弱拟杆菌(B.fragilis)、双歧杆菌、肠球菌、大肠杆菌、乳酸杆菌、梭菌(产气荚膜梭菌(C.perfringes)、艰难梭菌(C.difficile)和真细菌。

口盲肠转运时间和胃排空的组合测量：

乳果糖-H₂呼吸测定：乳果糖是一种不能在人小肠中水解和吸收的合成二糖。其被结肠细菌丛发酵产生酸、水和气体(H₂、CH₄、CO₂等)。乳果糖摄入后肺泡气(呼气)中H₂(或CH₄)的出现反映了乳果糖已经达到盲肠并且被结肠厌氧细菌发酵。因此，乳果糖-H₂呼吸测定被用作口盲肠转运时间的标记/量度。肺泡气中H₂的早期上升表明加速的口盲肠转运，其通常与提高的小肠运动相关。但是，其也可能是小肠细菌过度生长(SIBO)的结果。肺泡气中H₂浓度的延迟提高通常指示降低的小肠运动，导致延长的口盲肠转运时间。

CH₄-呼吸测试(基于乳果糖-H₂呼吸测试)：CH₄由产甲烷的结肠菌群产生，而不是由结肠中产生H₂的细菌产生。因此，测量肺泡气中CH₄和H₂浓度将提高乳果糖-H₂呼吸测试的准确度和可靠性。CH₄似乎减慢肠转运时间，其产生与作为症状的便秘相关。¹³C-乙酸盐呼吸测试(液体的胃排空)：一旦¹³C-乙酸盐通过胃，其在十二指肠中吸收并且在肝中代谢形成¹³C-二氧化碳(¹³CO₂)被迅速呼出。呼吸CO₂中¹³C的出现反映了液体和半固体食物的胃排空速率。

为了确定OXNPR和OxyPR对胃排空和口盲肠转运时间的影响，在调查现场方式(访视8和14)时在胃肠病医生的诊所进行利用乳果糖和¹³C乙酸盐的组合呼吸测试。在过夜禁食后，在摄入200ml水中含10g乳果糖、150mg¹³C乙酸盐和15g葡萄糖的溶液之前和之后收集呼气样品。将预先确定的呼气H₂浓度的提高时间作为口盲肠转运时间的标记。在不呼出H₂的患者(群体中约2％-5％)中，使用CH₄呼气来评估口盲肠转运时间。基于呼气CO₂中出现¹³C的动力学，估计胃排空速率。此外，通过从口径盲肠转运时间中减去胃排空时间来计算小肠转运时间。

另外的参数：

肠代谢组学：对于每一位对象，在随机化之前一周期间、1期的访视7和8之间以及2期的访视13和14之间收集粪便样品(同样的粪便样品将用于微生物群分析)。探究OXNPR和OxyPR对肠代谢组的影响。基于相应代谢途径的代谢物评估和各自化合物作图，使用代谢组学技术评估肠的生物化学组成。

血清代谢组学：对于每一位对象，在访视1、9和15时收集血液样品。探究OXNPR和OxyPR对血清代谢组的影响。基于相应代谢途径的代谢物评估和各自化合物作图，使用代谢组学技术评估血清的生物化学组成。

腹围：在访视8和访视14时摄入试验餐之前和之后2小时测量每位患者的腰围。测定接受OXNPR或OxyPR的对象中肠气体积累、腹胀和膨胀的任何变化。腹围测量为肚脐(脐孔)水平的围绕腹部的距离。

粪便稠度：在随机化(访视3)以及双盲阶段的1期结束(访视9)和2期结束(访视15)时评估粪便稠度。

便秘的主观评估：这通过BFI测量，一种用于评估阿片样物质诱导的便秘的经验证量表。BFI在筛选(访视1)、磨合期开始(访视2)、随机化(访视3)以及访视6、7、9、12、13和15时测量。BFI是以下项(每次访视时评估)的平均值：排便容易性(数值模拟量表[numericalanaloguescale，NAS]，0＝容易/不困难；100＝极为困难)、不完全肠排空的感觉(NAS，0＝完全没有，100＝非常强烈)、个人便秘判断(NAS，0＝完全没有，100＝非常强烈)。

是用于疼痛患者的经验证可视化健康相关(healthrelated，HR)QoL测量工具，其提供主观疼痛评估及其对的QoL的影响。该测试由设置在雷达标图(radarplot)中的8个可视化模拟标度(VisualAnalogueScale，VAS)线表示的8个区域组成。测试的雷达标图形状提供了称为曲线的测试的图形演示。VAS线用于对包括疼痛的相应区域进行评分。每个评分区域相加提供了称为分数的总分数。为了比较疼痛对与用OxyPR治疗的那些相比用OXNPR治疗的对象中QoL的影响，在筛选(访视1)、随机化(访视3)以及双盲阶段的1期结束(访视9)和2期结束(访视15)时进行

肠微生物群和GI参数(呼吸测试)的相关性：将以探索性方式将肠微生物群分析的结果与呼吸测试的结果相关联。比较OXNPR和OxyPR治疗的结果。

肠微生物群和BFI的相关性：将以探索性方式将肠微生物群分析的结果与BFI的结果相关联。比较OXNPR和OxyPR治疗的结果。

肠微生物群和代谢组的相关性：将以探索性方式将肠微生物群分析的结果与肠代谢组分析的结果相关联。比较OXNPR和OxyPR治疗的结果。

免疫和炎性应答参数(微生物群相关性)：对于每一位对象，在筛选(访视1)、访视9和访视15时收集血液样品。为了比较OXNPR和OxyPR的效果，评估以下参数的血清水平：TNFα(充当急性阶段的炎性介质，由巨噬细胞产生)、CRP(响应于脂肪细胞释放的因子由肝合成的经典急性期蛋白质)、IL-6(由T细胞和巨噬细胞产生的急性期细胞因子)、LPS(血浆内毒素和革兰氏阴性菌细胞壁的主要成分)、LBP(主要由肝细胞产生的急性期蛋白质)、sCD14(CD14存在两种形式，膜固定CD14(mCD14)糖基化磷脂酰肌醇锚定蛋白(也见于人肠上皮细胞系表面(FundaDP，2001))，和可溶形式(sCD14)。mCD14充当LPS(内毒素)-LBP(隔蛋白(septin))复合体的受体，血液中LPS的存在提高了该区域的mCD14合成。除了蛋白酶介导的从白细胞脱落，sCD14还由肝细胞产生(MatsuuraK1994；FearnsC，1995；LiuS，1998；SuGL，1999；PanZ，2000；BasS，2004)，这代表了急性阶段蛋白质的主要来源(BaumannH，1994)。肝中sCD14的合成由IL-6(DinarelloCA，1984；BaumannH，1987)、IL-1β(DinarelloCA，1984；BaumannH，1990)、TNFα(PerlmutterDH，1986)和糖皮质激素(地塞米松)(BaumannH，1987；GabayC，1999)调节。sCD14可以直接与T和B细胞相互作用(AriasMA，2000；ReyNoresJE，1999)，导致免疫和/或炎性应答。[LPS、LBP和sCD14被描述为‘内毒素信号级联放大激活的信号’]、GLP-2(GLP-2由肠内分泌细胞以营养素依赖的方式分泌(OrskovC，1987；BrubakerPL，1997)。其滋养肠黏膜，降低上皮渗透性并且降低膳食刺激的胃酸分泌和胃肠运动(DruckerDJ，2002，online2007))。

免疫和炎性应答参数与GI参数(呼吸测试)的相关性：有证据表明患有炎性肠病和憩室炎的患者中的胃排空受损(KellerJ，2009)。将以探索性方式将免疫和炎性参数的结果与呼吸测试的结果相关联。比较OXNPR和OxyPR治疗的结果。

安全性评估：通过不良事件(adverseevent，AE)、临床实验室结果、生命体征、体格检查、心电图(ECG)评估安全性。

统计学方法：

效力分析：以描述性/探索性方式分析所有参数。提供包括95％CI的统计。至少对于主要兴趣参数，还利用治疗、周期和/或顺序因子进行ANCOVA。

安全性分析：通过治疗组归纳报道了AE的对象的数目和百分比。此外，归纳严重性导致的AE、与所研究药物相互关系导致的AE、导致研究中止的AE和严重AE。还归纳与研究日相关的AE率(例如，累积发生率)。描述性归纳临床实验室参数和生命体征。还展示实验室和生命体征结果相对于正常范围的频率。

样本容量基本原理：

80位可评价对象的样本容量在统计学上不能评估本研究是产生探索性假说的研究，但是从临床观点来看被认为提供了充分的证据。

Claims

1.包含羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐的口服药物剂型，其用于在患有i)疼痛和至少一种另外的疾病ii)的患者中治疗疼痛，其中所述至少一种另外的疾病ii)导致肠生态失调，或者用于在患有i)疼痛和至少一种另外的疾病iii)的患者中治疗疼痛，其中所述至少一种另外的疾病iii)提高肠细菌移位的风险。

2.根据权利要求1所述应用的剂型，其中所述至少一种另外的疾病ii)选自：胃酸缺乏、胰外分泌不足、小肠细菌过度生长综合征、小肠假性梗阻、外科手术的盲袢、小肠梗阻、硬皮病、食物不耐受、免疫系统活动过度、结肠直肠癌、溃疡性结肠炎、憩室炎、帕金森病、瘘、克罗恩病、先前的回-盲部切除、辐射后肠病、包括1型和2型糖尿病中之自主神经病的自主神经病、肠感染、肠霉菌病、肥胖、自闭症、代谢综合征、类风湿性关节炎、变态反应、包括2型糖尿病的糖尿病和脓毒症，和/或其中所述至少一种另外的疾病iii)选自：肝硬化、肝炎、阑尾炎、胰腺炎、慢性肾病、胆管炎、烧伤、创伤和胆囊炎。

3.根据权利要求1或2所述应用的剂型，其中所述至少一种另外的疾病ii)选自：胃酸缺乏、胰外分泌不足、小肠细菌过度生长综合征、小肠假性梗阻、外科手术的盲袢、小肠梗阻、硬皮病、食物不耐受、免疫系统活动过度、结肠直肠癌、溃疡性结肠炎、憩室炎、瘘、先前的回-盲部切除、辐射后肠病、包括1型和2型糖尿病中之自主神经病的自主神经病、肠感染、肠霉菌病、肥胖、自闭症、代谢综合征、类风湿性关节炎、变态反应、包括2型糖尿病的糖尿病和脓毒症，和/或其中所述至少一种另外的疾病iii)选自：肝硬化、肝炎、阑尾炎、胰腺炎、慢性肾病、胆管炎、烧伤、创伤和胆囊炎。

4.根据权利要求1至3中任一项所述应用的剂型，其中所述至少一种另外的疾病ii)选自：胃酸缺乏、胰外分泌不足、小肠细菌过度生长综合征、小肠假性梗阻、外科手术的盲袢、小肠梗阻、硬皮病、食物不耐受、免疫系统活动过度、结肠直肠癌、溃疡性结肠炎、憩室炎、瘘、先前的回-盲部切除、辐射后肠病、包括1型和2型糖尿病中之自主神经病的自主神经病、肠感染和肠霉菌病，和/或其中所述至少一种另外的疾病iii)选自：肝硬化、肝炎、阑尾炎、胰腺炎、慢性肾病、胆管炎、烧伤、创伤和胆囊炎。

5.根据权利要求1至4中任一项所述应用的剂型，其中所述至少一种另外的疾病ii)选自：胃酸缺乏、胰外分泌不足、小肠细菌过度生长综合征、小肠假性梗阻、外科手术的盲袢、小肠梗阻、硬皮病、食物不耐受、免疫系统活动过度、先前的回-盲部切除、辐射后肠病、包括1型和2型糖尿病中之自主神经病的自主神经病、肠感染和肠霉菌病，和/或其中所述至少一种另外的疾病iii)选自：肝硬化、肝炎、阑尾炎、胰腺炎、慢性肾病、胆管炎、烧伤、创伤和胆囊炎。

6.根据权利要求1至5中任一项所述应用的剂型，其中所述至少一种另外的疾病ii)选自：胃酸缺乏、胰外分泌不足、小肠细菌过度生长综合征、小肠假性梗阻、外科手术的盲袢、小肠梗阻、硬皮病、食物不耐受和免疫系统活动过度，和/或其中所述至少一种另外的疾病iii)选自：肝硬化、肝炎、阑尾炎、胰腺炎、慢性肾病、胆管炎、烧伤、创伤和胆囊炎。

7.根据权利要求1所述应用的剂型，其中所述至少一种另外的疾病ii)选自：胃酸缺乏、胰外分泌不足、小肠细菌过度生长综合征、小肠假性梗阻、外科手术的盲袢、小肠梗阻、硬皮病、食物不耐受、免疫系统活动过度、结肠直肠癌、溃疡性结肠炎、憩室炎、瘘、先前的回-盲部切除、辐射后肠病、包括1型和2型糖尿病中之自主神经病的自主神经病、肠感染、肠霉菌病、肥胖、自闭症、代谢综合征、类风湿性关节炎、变态反应、包括2型糖尿病的糖尿病和脓毒症。

8.根据权利要求1或7所述应用的剂型，其中所述至少一种另外的疾病ii)选自：胃酸缺乏、胰外分泌不足、小肠细菌过度生长综合征、小肠假性梗阻、外科手术的盲袢、小肠梗阻、硬皮病、食物不耐受、免疫系统活动过度、结肠直肠癌、溃疡性结肠炎、憩室炎、瘘、先前的回-盲部切除、辐射后肠病、包括1型和2型糖尿病中之自主神经病的自主神经病、肠感染和肠霉菌病。

9.根据权利要求1、7或8中任一项所述应用的剂型，其中所述至少一种另外的疾病ii)选自：胃酸缺乏、胰外分泌不足、小肠细菌过度生长综合征、小肠假性梗阻、外科手术的盲袢、小肠梗阻、硬皮病、食物不耐受、免疫系统活动过度、先前的回-盲部切除、辐射后肠病、包括1型和2型糖尿病中之自主神经病的自主神经病、肠感染和肠霉菌病。

10.根据权利要求1、7、8或9中任一项所述应用的剂型，其中所述至少一种另外的疾病ii)选自：胃酸缺乏、胰外分泌不足、小肠细菌过度生长综合征、小肠假性梗阻、外科手术的盲袢、小肠梗阻、硬皮病、食物不耐受和免疫系统活动过度。

11.根据权利要求1所述应用的剂型，其中所述至少一种另外的疾病iii)选自：肝硬化、肝炎、阑尾炎、胰腺炎、慢性肾病、胆管炎、烧伤、创伤和胆囊炎。

12.根据权利要求1或11所述应用的剂型，其中所述至少一种另外的疾病iii)选自：肝硬化、胰腺炎、慢性肾病、胆管炎、烧伤和胆囊炎。

13.根据权利要求1至12中任一项所述应用的剂型，其中i)疼痛不是所述至少一种另外的疾病ii)和/或所述至少一种另外的疾病iii)的症状。

14.根据前述权利要求中任一项所述应用的剂型，其中所述肠生态失调和/或所述肠细菌移位风险提高不是由阿片样激动剂诱导的，而是由所述至少一种另外的疾病ii)或iii)诱导的。

15.根据前述权利要求中任一项所述应用的剂型，其中所述疼痛是中度至重度疼痛。

16.根据前述权利要求中任一项所述应用的剂型，其中羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐是所述剂型中包含的仅有的药物活性剂。

17.根据前述权利要求中任一项所述应用的剂型，其中疼痛治疗方案不包括共施用旨在改善肠生态失调的活性剂和/或降低肠细菌移位风险的活性剂和/或旨在改善阿片样物质诱导的便秘和/或阿片样物质诱导的肠功能障碍的活性剂。

18.根据前述权利要求中任一项所述应用的剂型，其中所述剂型包含相当于约1mg至约160mg盐酸羟考酮之量的羟考酮或其可药用盐，以及相当于约0.5mg至约80mg盐酸纳洛酮之量的纳洛酮或其可药用盐。

19.根据前述权利要求中任一项所述应用的剂型，其中所述剂型包含2∶1重量比的羟考酮或其可药用盐和纳洛酮或其可药用盐。

20.根据根据前述权利要求中任一项所述应用的剂型，其中所述剂型是延长释放剂型。

21.根据权利要求20所述应用的剂型，其中所述剂型包含延长释放基质。

22.根据权利要求21所述应用的剂型，其中所述基质包含脂肪醇和/或疏水聚合物，优选地烷基纤维素，更优选地乙基纤维素。

23.根据权利要求20所述应用的剂型，其中所述剂型包含延长释放包衣。

24.根据权利要求1至19中任一项所述应用的剂型，其中所述剂型是立即释放剂型。

25.根据前述权利要求中任一项所述应用的剂型，其中所述剂型是选自片剂、胶囊剂、多颗粒剂、糖衣丸剂、颗粒剂和散剂的剂型。