CN107708704A - 微生物组调节剂和其相关用途 - Google Patents

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microorganism group
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G.A.冯马尔查恩
J.M.杰雷米亚
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Caledo Biotech Ltd
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Abstract

提供包含微生物组调节剂的组合物，以及用所述组合物调节人类微生物群并治疗或预防相关疾病、病症或病况的方法。

Description

微生物组调节剂和其相关用途
优先权要求
本申请要求以下的优先权：2015年11月13日提交的第62/255,365号美国申请；2015年11月13日提交的第62/255,366号美国申请；2015年4月23日提交的第62/152,016号美国申请；2015年4月23日提交的第62/152,017号美国申请；2015年4月23目提交的第62/152,011号美国申请；2015年4月23日提交的第62/152,007号美国申请；以及2015年4月23日提交的第62/152,005号美国申请。以上申请中的每一个的公开内容都以全文引用的方式并入本文中。
背景技术
人的微生物群是复杂的。微生物群进行许多活动并且可影响宿主的生理机能。改变肠道微生物群的数量和物种可以改变群落功能和与宿主的相互作用。本领域中已知有限数量的益生菌，并且在被人吸收时，已证实了与健康益处的某种关联。某些‘益生元’食物含有促进被认为有益于人类宿主的特定细菌菌株的生长的物质。就功效来说，这些物质的临床测试结果相矛盾，并且它们对人体健康的影响一般被描述为是适中的。因此，需要能够刺激有益微生物群转变并改善人体健康的新颖治疗剂。
发明内容
本发明的特征在于包含微生物组调节剂的化合物和组合物以及其治疗和预防各种疾病、病症或病况的方法。一方面，本发明的特征在于包含有包含微生物组调节剂的组合物的剂型，其中剂型将组合物的释放基本上靶向于胃肠道(例如胃、小肠和大肠)。在一些实施例中，微生物组调节剂包含糖、糖醇、氨基酸、肽、微量营养素、脂肪酸或多酚。在一些实施例中，微生物组调节剂包含至少两种微生物组调节剂(例如糖、糖醇、氨基酸、肽、微量营养素、脂肪酸或多酚)。在一些实施例中，微生物组调节剂包含至少三种微生物组调节剂(例如糖、糖醇、氨基酸、肽、微量营养素、脂肪酸或多酚)。
在一些实施例中，微生物组调节剂包含糖或糖醇。在一些实施例中，微生物组调节剂包含宿主可代谢的糖或糖醇。在一些实施例中，微生物组调节剂包含宿主不可代谢的糖或糖醇。在一些实施例中，糖或糖醇包含单糖、双糖、三糖、四糖或五糖。在一些实施例中，糖或糖醇包含单糖。在一些实施例中，糖或糖醇包含双糖、三糖、四糖或五糖。在一些实施例中，糖或糖醇包含双糖、三糖、四糖或五糖，并且糖苷键中的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个或更多个独立地包含1-＞2糖苷键、1-＞3糖苷键、1-＞4糖苷键或1-＞6糖苷键。在一些实施例中，糖或糖醇包含双糖、三糖、四糖或五糖，并且糖苷键中的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个或更多个按α构型或β构型存在。
在一些实施例中，糖或糖醇包含葡萄糖、半乳糖、果糖、岩藻糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、鼠李糖、核糖、蔗糖、山梨糖、乳糖、山梨糖醇、麦芽糖、甘露糖醇、乳果糖、乳糖醇、赤藓糖醇、塔格糖(tagatose)、曲二糖(kojibiose)、黑曲霉二糖(nigerose)、异麦芽糖、海藻糖、槐糖、昆布二糖(laminaribiose)、龙胆二糖、松二糖、麦芽酮糖、帕拉金糖(palatinose)、龙胆二酮糖(gentiobiulose)、甘露二糖、车前二糖(melibiulose)、芦丁糖(rutinulose)或木二糖。在一些实施例中，糖或糖醇包含半乳糖、果糖、岩藻糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、鼠李糖、核糖、蔗糖、山梨糖、乳糖、山梨糖醇、麦芽糖、甘露糖醇、乳果糖、乳糖醇、赤藓糖醇、塔格糖、曲二糖、黑曲霉二糖、异麦芽糖、海藻糖、槐糖、昆布二糖、龙胆二糖、松二糖、麦芽酮糖、帕拉金糖、龙胆二酮糖、甘露二糖、车前二糖、芦丁糖或木二糖。在一些实施例中，糖或糖醇不包含葡萄糖。
在一些实施例中，糖或糖醇包含葡萄糖、半乳糖、果糖、岩藻糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、鼠李糖、核糖、蔗糖、乳糖、山梨糖醇或麦芽糖。在一些实施例中，糖或糖醇是半乳糖、果糖、岩藻糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、鼠李糖、核糖、蔗糖、乳糖、山梨糖醇或麦芽糖。在一些实施例中，糖或糖醇是宿主可代谢的并且包含葡萄糖、半乳糖、果糖、岩藻糖、甘露糖、木糖、核糖、蔗糖、乳糖、山梨糖醇、麦芽糖、甘露糖醇或赤藓糖醇。在一些实施例中，糖或糖醇是宿主可代谢的并且包含半乳糖、果糖、岩藻糖、甘露糖、木糖、核糖、蔗糖、乳糖、山梨糖醇、麦芽糖、甘露糖醇或赤藓糖醇。
在一些实施例中，组合物包含大于约50％(w/w)的糖或糖醇(例如大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或更大)。在一些实施例中，组合物包含大于约50％(w/w)的宿主可代谢的糖或糖醇(例如大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或更大)。
在一些实施例中，微生物组调节剂包含葡萄糖。在一些实施例中，微生物组调节剂包含半乳糖。在一些实施例中，微生物组调节剂包含岩藻糖。在一些实施例中，微生物组调节剂包含果糖。在一些实施例中，微生物组调节剂包含甘露糖。在一些实施例中，微生物组调节剂包含木糖。在一些实施例中，微生物组调节剂包含阿拉伯糖。在一些实施例中，微生物组调节剂包含鼠李糖。在一些实施例中，微生物组调节剂包含蔗糖。在一些实施例中，微生物组调节剂包含乳糖。在一些实施例中，微生物组调节剂包含麦芽糖。
在一些实施例中，微生物组调节剂包含分子量小于约1000g/mol(例如小于约950g/mol、约900g/mol、约850g/mol、约800g/mol、约750g/mol、约700g/mol、约650g/mol、约600g/mol、约500g/mol、约450g/mol、约400g/mol、约350g/mol、约300g/mol、约250g/mol、约200g/mol或更小)的分子。在一些实施例中，微生物组调节剂包含具有小于约30个碳原子(例如小于约25个碳原子、约20个碳原子、约18个碳原子、约15个碳原子、约12个碳原子、约10个碳原子、约9个碳原子、约8个碳原子、约7个碳原子、约6个碳原子或约5个碳原子)的分子。在一些实施例中，微生物组调节剂包含具有小于约30个碳原子(例如小于约25个碳原子、约20个碳原子、约18个碳原子、约15个碳原子、约12个碳原子、约10个碳原子、约9个碳原子、约8个碳原子、约7个碳原子、约6个碳原子或约5个碳原子)和小于约30个杂原子(例如小于约25个杂原子、约20个杂原子、约18个杂原子、小于约15个杂原子、小于约12个杂原子、小于约10个杂原子、小于约9个杂原子、小于约8个杂原子、小于约7个杂原子、小于约6个杂原子或小于约5个杂原子)的分子。在一些实施例中，微生物组调节剂包含具有小于约30个碳原子(例如小于约25个碳原子、约20个碳原子、约18个碳原子、约15个碳原子、约12个碳原子、约10个碳原子、约9个碳原子、约8个碳原子、约7个碳原子、约6个碳原子或约5个碳原子)和小于约30个氧原子(例如小于约25个氧原子、约20个氧原子、约18个氧原子、小于约15个氧原子、小于约12个氧原子、小于约10个氧原子、小于约9个氧原子、小于约8个氧原子、小于约7个氧原子、小于约6个氧原子或小于约5个氧原子)的分子。
在一些实施例中，微生物组调节剂不包含烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、卤素、酯、羧基、酰基、硫醇、氨基、酰胺基、氰基、硝基、磺酰基、硫酸酯或磷酸酯部分。在一些实施例中，微生物组调节剂不包含烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、卤素、酰基、硫醇、氰基、硝基或磺酰基部分。在一些实施例中，微生物组调节剂是经过FDA批准的分子。
在一些实施例中，糖或糖醇相对于蔗糖具有低甜度。在一些实施例中，糖或糖醇相对于蔗糖具有小于约1的甜度(例如小于约0.95、约0.9、约0.85、约0.8、约0.75、约0.7、约0.65、约0.6、约0.55、约0.5或更小)。在一些实施例中，糖或糖醇相对于蔗糖具有小于约2的甜度(例如小于约3、约4、约5、约10、约20、约25、约50、约75、约100、约250、约500、约1000或更大)。在一些实施例中，糖或糖醇相对于蔗糖具有小于约5的甜度(例如小于约0.95、约0.9、约0.85、约0.8、约0.75、约0.7、约0.65、约0.6、约0.55、约0.5或更小)并且是宿主可代谢的。
在一些实施例中，糖或糖醇相对于葡萄糖具有低吸收系数。在一些实施例中，糖或糖醇具有小于0.15(例如小于约0.14、约0.13、约0.12、约0.11、约0.10、约0.09、约0.08、约0.07、约0.06、约0.05、约0.04、约0.03、约0.02、约0.01或更小)的吸收系数。在一些实施例中，糖或糖醇具有小于0.15(例如小于约0.14、约0.13、约0.12、约0.11、约0.10、约0.09、约0.08、约0.07、约0.06、约0.05、约0.04、约0.03、约0.02、约0.01或更小)的吸收系数并且是宿主可代谢的。
在一些实施例中，宿主所代谢的糖或糖醇的绝大部分在下胃肠道(例如小肠或大肠)中代谢。在一些实施例中，宿主所代谢的糖或糖醇中大于约50％(w/w)在宿主的下胃肠道中代谢(例如大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约99％、约99.9％或更大)。
在一些实施例中，宿主所代谢的糖或糖醇的绝大部分在小肠中代谢，例如十二指肠、空肠或回肠。在一些实施例中，宿主所代谢的糖或糖醇中大于约50％(w/w)(例如大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约99％、约99.9％或更大)在宿主的小肠中代谢，例如十二指肠、空肠或回肠。
在一些实施例中，宿主所代谢的糖或糖醇的绝大部分在大肠中代谢，例如盲肠、结肠或直肠。在一些实施例中，宿主所代谢的糖或糖醇中大于约50％(w/w)(例如大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约99％、约99.9％或更大)在宿主的大肠中代谢，例如盲肠、结肠或直肠。
在一些实施例中，组合物包含小于约50％的宿主不可代谢的甜味剂(例如小于约45％、约40％、约35％、约30％、约25％、约20％、约15％、约10％、约5％、约3％、约2％、约1％、约0.5％)。在一些实施例中，微生物组调节剂与宿主不可代谢的甜味剂的比率(w/w)大于约1∶1(例如约1.1∶1、约1.2∶1、约1.3∶1、约1.4∶1、约1.5∶1、约1.75∶1、约2∶1、约2.25∶1、约2.5∶1、约2.75∶1、约3∶1、约4∶1、约5∶1、约6∶1、约7∶1、约8∶1、约9∶1、约10∶1、约12.5∶1、约15∶1、约20∶1、约30∶1、约40∶1、约50∶1、约100∶1、约500∶1、约1000∶1或更大)。在一些实施例中，组合物基本上不含宿主不可代谢的甜味剂。
在一些实施例中，宿主不可代谢的甜味剂包含烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、卤素、酯、羧基、酰基、硫醇、氨基、酰胺基、氰基、硝基、磺酰基、硫酸酯或磷酸酯部分。
在一些实施例中，宿主不可代谢的甜味剂相对于蔗糖具有高甜度。在一些实施例中，宿主不可代谢的甜味剂具有大于约5倍的蔗糖甜度的甜度(例如大于约10倍的蔗糖甜度、约15、约20、约25、约50、约75、约100、约150、约200、约250、约300、约350、约400、约450、约500、约550、约600、约650、约700、约750、约800、约850、约900、约950、约1000、约1250、约1500、约2000、约3000、约4000、约5000、约6000、约7000、约8000、约9000、约10,000、约11,000、约12,000、约13,000、约14,000、约15,000或更大)。在一些实施例中，宿主不可代谢的甜味剂具有大于约100倍的蔗糖甜度的甜度(例如大于约150倍的蔗糖甜度、约200、约250、约300、约350、约400、约450、约500、约550、约600、约650、约700、约750、约800、约850、约900、约950、约1000、约1250、约1500、约2000、约3000、约4000、约5000、约6000、约7000、约8000、约9000、约10,000、约11,000、约12,000、约13,000、约14,000、约15,000或更大)。在一些实施例中，宿主不可代谢的甜味剂具有在比蔗糖甜度大出约100-20,000倍之间的甜度(例如在约100-15,000、约100-10，000、约100-9,000、约100-8,000、约100-7,000、约100-6,000、约100-5,000、约100-4,000、约100-3,000、约100-2,000、约100-1,000、约100-750、约100-500、约100-400、约100-300、约100-250、约100-200倍之间)。
在一些实施例中，宿主不可代谢的甜味剂是糖或糖醇。在一些实施例中，宿主不可代谢的甜味剂是三氯蔗糖(sucralose)、阿斯巴甜(aspartame)、阿斯巴甜乙酰舒泛盐(aspartame-acesulfame salt)、爱德万甜(advantame)、甜菊苷、纽甜(neotame)、糖精、乙酰舒泛钾、阿力甜(alitame)、环己胺基磺酸盐、新橙皮苷或莱包迪甙(rebaudioside)。
在一些实施例中，微生物组调节剂是由宿主缓慢代谢(例如比宿主代谢葡萄糖还要慢地代谢)的糖或糖醇。在一些实施例中，糖或糖醇基本上不被宿主代谢。在一些实施例中，糖或糖醇中大于约5％(w/w)不被宿主代谢(例如大于约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约99％、约99.9％或更大)。在一些实施例中，糖或糖醇基本上不被宿主代谢，而是被微生物群代谢。在一些实施例中，糖或糖醇中大于约5％(w/w)(例如大于约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约99％、约99.9％或更大)被微生物群代谢，但是基本上不被宿主代谢。
在一些实施例中，微生物组调节剂是由蛋白质识别、对蛋白质具有特异性或结合到蛋白质上的糖或糖醇。在一些实施例中，蛋白质是酶或凝集素。在一些实施例中，酶是糖苷酶、磷酸酶、激酶、转移酶或转运蛋白。在一些实施例中，糖苷酶是类属于糖苷水解酶家族1到128中的一个中的糖苷水解酶。在一些实施例中，糖苷酶是水解酶(例如淀粉酶、蔗糖、乳糖酶或麦芽糖酶)。在一些实施例中，酶是转移酶(例如糖基转移酶，例如类属于糖基转移酶家族1到98中的一个中的糖基转移酶)。
在一些实施例中，微生物组调节剂包含氨基酸。在一些实施例中，氨基酸是L-氨基酸或D-氨基酸。在一些实施例中，氨基酸是天然存在的。在一些实施例中，氨基酸选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸以及缬氨酸。在一些实施例中，氨基酸选自半胱氨酸或亮氨酸。在一些实施例中，组合物包含至少约1％(w/w)的氨基酸(例如至少约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或更大)。
在一些实施例中，微生物组调节剂包含肽(例如二肽、三肽、四肽或五肽)。在一些实施例中，肽包含L-氨基酸或D-氨基酸。
在一些实施例中，微生物组调节剂包含微量营养素。在一些实施例中，微量营养素包含维生素、元素或矿物质。在一些实施例中，维生素包含泛酸盐、硫胺、核黄素、烟酸、吡哆醇、生物素、叶酸盐、4-氨基苯甲酸酯、钴啉醇酰胺(cobinamide)、钴胺酰胺(cobamide)(例如苯酚基钴胺酰胺、5-甲基苯并咪唑基钴胺酰胺)或钴胺素或其盐或衍生物。在一些实施例中，元素或矿物质包含氯、钠、钙、镁、氮、钾、锰、铁(例如Fe2+或Fe3+)、锌、镍、铜或钴。在一些实施例中，组合物包含至少约0.1％(w/w)的微量营养素，例如维生素、元素或矿物质(例如至少约0.5％、约1％、约1.5％、约2％、约3％、约4％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或更大)。
在一些实施例中，微生物组调节剂包含脂肪酸。在一些实施例中，脂肪酸包含短链脂肪酸(short-chain fatty acid，SCFA)、中链脂肪酸(medium-chain fatty acid，MCFA)、长链脂肪酸(long-chain fatty acid，LCFA)或超长链脂肪酸(very long chain fattyacid，VLCFA)。在一些实施例中，脂肪酸包含饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸。在一些实施例中，脂肪酸包含含有至少2个碳原子(例如至少3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、9个碳原子、10个碳原子、12个碳原子、14个碳原子、16个碳原子、18个碳原子、20个碳原子、22个碳原子、24个碳原子、26个碳原子、28个碳原子或更多)的分子。在一些实施例中，短链脂肪酸包含乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、异戊酸、己酸或辛酸。在一些实施例中，组合物包含至少约0.1％(w/w)的脂肪酸，例如短链脂肪酸(例如至少约0.5％、约1％、约1.5％、约2％、约3％、约4％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或更大)。
在一些实施例中，微生物组调节剂包含多酚。在一些实施例中，多酚包含从植物源材料分离的植物多酚。在一些实施例中，植物源材料包含蓝莓、蔓越莓、葡萄、桃子、李子、石榴、大豆、红酒、红茶或绿茶。在一些实施例中，多酚包含儿茶素、鞣花单宁、异黄酮、黄酮醇、黄烷酮、花色素苷或木质素。在一些实施例中，组合物包含至少约1％(w/w)的多酚(例如至少约2％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或更大)。在一些实施例中，组合物进一步包含益生菌或益生元。
在一些实施例中，将组合物配制为单位剂型。在一些实施例中，单位剂型包含液体、凝胶、乳膏、软膏、粉末剂、片剂、丸剂、胶囊、贮藏体(depository)、一次性涂药器或医疗装置(例如注射器)。在一些实施例中，单位剂型包含液体剂型或固体剂型。在一些实施例中，单位剂型被配制成用于口服。在一些实施例中，单位剂型是被配制成用于口服的液体剂型。在一些实施例中，用于口服的液体剂型包含溶液、糖浆、悬浮液、乳液、酊剂或酏剂。在一些实施例中，单位剂型是被配制成用于口服的固体剂型。在一些实施例中，用于口服的固体剂型包含丸剂、片剂或胶囊。在一些实施例中，用于口服的固体剂型包覆肠溶包衣、包覆包衣以便定时释放或包覆包衣以便控制释放。
在一些实施例中，单位剂型被配制成用于肠内给药。在一些实施例中，单位剂型是被配制成用于肠内给药的液体剂型。在一些实施例中，用于肠内给药的液体剂型包含溶液、糖浆、悬浮液、乳液、酊剂或酏剂。在一些实施例中，单位剂型是被配制成用于肠内给药的固体剂型。在一些实施例中，用于肠内给药的固体剂型包含丸剂、片剂、胶囊、软膏、栓剂或灌肠剂。在一些实施例中，将剂型靶向小肠，例如十二指肠、空肠或回肠。在一些实施例中，将剂型靶向大肠，例如盲肠、结肠或直肠。
在一些实施例中，组合物包含小于约50％(w/w)的除微生物组调节剂以外的药剂(例如小于约40％、约30％、约25％、约20％、约15％、约10％、约5％、约2.5％、约2％、约1％、约0.5％、约0.1％、约0.05％或更小)。在一些实施例中，微生物组调节剂与除微生物组调节剂以外的药剂的比率(w/w)大于约1∶1(例如约1.1∶1、约1.2∶1、约1.3∶1、约1.4∶1、约1.5∶1、约1.75∶1、约2∶1、约2.25∶1、约2.5∶1、约2.75∶1、约3∶1、约4∶1、约5∶1、约6∶1、约7∶1、约8∶1、约9∶1、约10∶1、约12.5∶1、约15∶1、约20∶1、约30∶1、约40∶1、约50∶1、约100∶1、约500∶1、约1000∶1或更大)。在一些实施例中，组合物基本上不含除微生物组调节剂以外的药剂。
在一些实施例中，除微生物组调节剂以外的药剂是治疗剂。在一些实施例中，组合物包含小于约50％(w/w)的治疗剂(例如小于约40％、约30％、约25％、约20％、约15％、约10％、约5％、约2.5％、约2％、约1％、约0.5％、约0.1％、约0.05％或更小)。在一些实施例中，微生物组调节剂与治疗剂的比率(w/w)大于约1∶1(例如约1.1∶1、约1.2∶1、约1.3∶1、约1.4∶1、约1.5∶1、约1.75∶1、约2∶1、约2.25∶1、约2.5∶1、约2.75∶1、约3∶1、约4∶1、约5∶1、约6∶1、约7∶1、约8∶1、约9∶1、约10∶1、约12.5∶1、约15∶1、约20∶1、约30∶1、约40∶1、约50∶1、约100∶1、约500∶1、约1000∶1或更大)。在一些实施例中，组合物基本上不含治疗剂。
在一些实施例中，治疗剂包含肽、核酸、寡糖、多糖、蛋白质、非肽小分子或其前药或代谢物。在一些实施例中，治疗剂是次级代谢物(例如生物碱、糖苷、脂质、非核糖体肽、核糖体肽、吩嗪、苯酚、聚酮、萜烯或四吡咯)。在一些实施例中，治疗剂包含分子量大于约200g/mol(例如大于约250g/mol、约300g/mol、约350g/mol、约400g/mol、约500g/mol、约600g/mol、约700g/mol、约800g/mol、约900g/mol、约1000g/mol、约1100g/mol、约1200g/mol、约1300g/mol、约1400g/mol、约1500g/mol、约2000g/mol或更大)的分子。在一些实施例中，治疗剂包含具有大于约6个碳原子(例如约7个碳原子、约8个碳原子、约9个碳原子、约10个碳原子、约12个碳原子、约15个碳原子、约20个碳原子、约24个碳原子、约30个碳原子或更多)的分子。在一些实施例中，治疗剂包含具有大于约6个碳原子(例如约7个碳原子、约8个碳原子、约9个碳原子、约10个碳原子、约12个碳原子、约15个碳原子、约20个碳原子、约24个碳原子或约30个碳原子或更多)和大于约6个杂原子(例如约7个碳原子、约8个碳原子、约9个碳原子、约10个碳原子、约12个碳原子、约15个碳原子、约20个碳原子、约24个碳原子、约30个碳原子或更多)的分子。在一些实施例中，治疗剂包含具有大于约6个碳原子(例如约7个碳原子、约8个碳原子、约9个碳原子、约10个碳原子、约12个碳原子、约15个碳原子、约20个碳原子、约24个碳原子或约30个碳原子或更多)和大于约6个氧原子(例如约7个氧原子、约8个氧原子、约9个氧原子、约10个氧原子、约12个氧原子、约15个氧原子、约20个氧原子、约24个氧原子、约30个氧原子或更多)的分子。
在一些实施例中，治疗剂对细胞表面受体、离子通道、转运蛋白、酶、抗体或其它生物目标具有特异性。在一些实施例中，治疗剂是疾病、病症或病况的治疗中所用的药剂。在一些实施例中，治疗剂是炎症性疾病、感染性疾病、代谢疾病或神经退行性疾病的治疗中所用的药剂。在一些实施例中，治疗剂是癌症、糖尿病、心血管疾病、纤维化疾病或微生物感染(例如细菌、真菌或病毒感染)的治疗中所用的药剂。在一些实施例中，治疗剂是杀微生物剂(例如抗生素、抗真菌剂或抗病毒剂)。在一些实施例中，治疗剂是经过FDA批准的原料药。在一些实施例中，治疗剂不是自然界中天然存在的。
在一些实施例中，除微生物组调节剂以外的药剂是聚合物、载体、填充剂或赋形剂。在一些实施例中，组合物包含小于约50％(w/w)的聚合物、载体、填充剂或赋形剂中的至少一个(例如小于约40％、约30％、约25％、约20％、约15％、约10％、约5％、约2.5％、约2％、约1％、约0.5％、约0.1％、约0.05％或更小)。在一些实施例中，微生物组调节剂与聚合物、载体、填充剂或赋形剂中的至少一个的比率(w/w)大于约1∶1(例如约1.1∶1、约1.2∶1、约1.3∶1、约1.4∶1、约1.5∶1、约1.75∶1、约2∶1、约2.25∶1、约2.5∶1、约2.75∶1、约3∶1、约4∶1、约5∶1、约6∶1、约7∶1、约8∶1、约9∶1、约10∶1、约12.5：1、约15∶1、约20∶1、约30∶1、约40∶1、约50∶1、约100∶1、约500∶1、约1000∶1或更大)。在一些实施例中，组合物基本上不含聚合物、载体、填充剂或赋形剂中的至少一个。在一些实施例中，组合物包含小于约50％(w/w)的聚合物(例如小于约40％、约30％、约25％、约20％、约15％、约10％、约5％、约2.5％、约2％、约1％、约0.5％、约0.1％、约0.05％或更小)。在一些实施例中，微生物组调节剂与聚合物的比率(w/w)大于约1∶1(例如约1.1∶1、约1.2∶1、约1.3∶1、约1.4∶1、约1.5∶1、约1.75∶1、约2∶1、约2.25∶1、约2.5∶1、约2.75∶1、约3∶1、约4∶1、约5∶1、约6∶1、约7∶1、约8∶1、约9∶1、约10∶1、约12.5∶1、约15∶1、约20∶1、约30∶1、约40∶1、约50∶1、约100∶1、约500∶1、约1000∶1或更大)。在一些实施例中，组合物基本上不含聚合物。在一些实施例中，聚合物是合成的或天然存在的。在一些实施例中，聚合物是聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚乙烯吡咯烷(PVG)、聚乙烯醇(PVA)、聚丙烯酸PAA)、聚丙烯酰胺、N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺(HMPA)、二乙烯基醚-马来酸酐(DIVEMA)、聚噁唑啉、多磷酸盐、黄原胶、果胶、几丁质、壳聚糖、右旋糖酐、角叉菜胶、瓜尔胶、纤维素(例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素钠(NaCMC))、透明质酸、透明质素、白蛋白、肝素、软骨素、淀粉或其衍生物。
在一些实施例中，除微生物组调节剂以外的药剂是结合剂、膜发泡剂、增溶剂、促味剂(tastant)、冻干剂、稳定剂、亲水试剂(hydrophilizer)、乳化剂、粘合剂或毒性减小剂。
在一些实施例中，微生物组调节剂是包含以下中的一个或多个的糖或糖醇：i)宿主所代谢的单糖、双糖、三糖、四糖或五糖；其中如果糖或糖醇是双糖、三糖、四糖或五糖，那么：a)至少一个、至少两个、至少三个、至少四个或更多个糖苷键包含1-＞2糖苷键、1-＞3糖苷键、1-＞4糖苷键或1-＞6糖苷键；并且b)糖苷键中的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个或更多个按α构型或β构型存在；ii)分子量小于约1000g/mol(例如小于约950g/mol、约900g/mol、约850g/mol、约800g/mol、约750g/mol、约700g/mol、约650g/mol、约600g/mol、约500g/mol、约450g/mol、约400g/mol、约350g/mol、约300g/mol、约250g/mol、约200g/mol或更小)；iii)小于约30个碳原子(例如小于约25个碳原子、约20个碳原子、约18个碳原子、约15个碳原子、约12个碳原子、约10个碳原子、约9个碳原子、约8个碳原子、约7个碳原子、约6个碳原子或约5个碳原子)；iv)小于约30个杂原子(例如小于约25个杂原子、约20个杂原子、约18个杂原子、小于约15个杂原子、小于约12个杂原子、小于约10个杂原子、小于约9个杂原子、小于约8个杂原子、小于约7个杂原子、小于约6个杂原子或小于约5个杂原子)；或v)不包含烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、卤素、酰基、硫醇、氰基、硝基或磺酰基部分。
在一些实施例中，微生物组调节剂包含i)、ii)、iii)或iv)中的至少两个。在一些实施例中，微生物组调节剂包含i)、ii)、iii)或iv)中的至少三个。在一些实施例中，微生物组调节剂由i)、ii)、iii)和iv)组成。
在一些实施例中，组合物包含糖或糖醇并且i)基本上不含不被宿主代谢的糖或糖醇；或ii)基本上不含除微生物组调节剂以外的药剂，例如治疗剂(例如肽、核酸、寡糖、多糖、蛋白质、非肽小分子或其前药或代谢物)或聚合物(例如是聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚乙烯吡咯烷(PVG)、聚乙烯醇(PVA)、聚丙烯酸(PAA)、聚丙烯酰胺、N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺(HMPA)、二乙烯基醚-马来酸酐(DIVEMA)、聚噁唑啉、多磷酸盐、黄原胶、果胶、几丁质、壳聚糖、右旋糖酐、角叉菜胶、瓜尔胶、纤维素(例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素钠(NaCMC))、透明质酸、透明质素、白蛋白、肝素、软骨素、淀粉或其衍生物)。在一些实施例中，组合物由i)和ii)组成。
在一些实施例中，组合物基本上不含治疗剂，其中治疗剂包含以下中的一个或多个：i)肽、核酸、寡糖、多糖、蛋白质、非肽小分子或其前药或代谢物；ii)分子量大于约500g/mol；iii)大于约6个碳原子；iv)对细胞表面受体、离子通道、转运蛋白、酶、抗体或其它生物目标具有特异性；或v)在疾病、病症或病况的治疗中所用的药剂。在一些实施例中，组合物包含i)、ii)、iii)、iv)或v)中的至少两个。在一些实施例中，组合物包含i)、ii)、iii)、iv)或v)中的至少三个。在一些实施例中，组合物由i)、ii)、iii)、iv)和v)组成。
在一些实施例中，组合物进一步包含用于将组合物靶向胃肠道中的特定部位的聚合物(例如多糖)，所述特定部位例如小肠(例如十二指肠、空肠或回肠)或大肠(例如盲肠、结肠或直肠)。在一些实施例中，组合物包含大于约1％(w/w)的聚合物(例如大于约2％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％或更大)。在一些实施例中，微生物组调节剂与聚合物的比率(w/w)是约比约1∶1(例如约1.1∶1、约1.2∶1、约1.3∶1、约1.4∶1、约1.5∶1、约1.75∶1、约2∶1、约2.25∶1、约2.5∶1、约2.75∶1、约3∶1、约4∶1、约5∶1、约6∶1、约7∶1、约8∶1、约9∶1、约10∶1、约12.5∶1、约15∶1、约20∶1、约30∶1、约40∶1、约50∶1、约100∶1、约500∶1、约1000∶1或更大)。在一些实施例中，聚合物是多糖。在一些实施例中，聚合物是直链淀粉、阿拉伯半乳聚糖、角叉菜胶、壳聚糖、硫酸软骨素、右旋糖酐、红藻胶(furcelleran)、半乳甘露聚糖、葡甘露聚糖、结冷胶、透明质酸、剌梧桐树胶(苹婆树胶)、刺槐豆胶、硬葡聚糖、普鲁兰(pullalan)、木聚糖或其衍生物。
在一些实施例中，组合物进一步包含细菌分类群。在一些实施例中，组合物包含至少两种(例如至少三种、至少四种)微生物组调节剂和一个细菌分类群(例如共生细菌分类群)。在一些实施例中，细菌分类群(例如共生细菌分类群)包含甲烷八叠球菌属(Methanosarcina)、火球菌属(Pyrococcus)、甲烷热杆菌属(Methanothermobacter)、放线菌属(Actinomyces)、拟诺卡氏菌属(Nacardiopsis)、丙酸杆菌属(Propionibacterium)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、分枝杆菌属(Mycobacterium)、戈登氏菌属(Gordonia)、诺卡氏菌属(Nocardia)、红球菌属(Rhodococcus)、棒状杆菌属(Corynebacterium)、节杆菌属(Arthrobacter)、微球菌属(Micrococcus)、考克氏菌属(Kocuria)、微杆菌属(Microbacterium)、假诺卡氏菌属(Psueodonocardia)、糖单孢菌属(Saccharomonospora)、拟无枝菌酸菌属(Amycolatopsis)、链霉菌属(Streptomyces)、小单孢菌属(Micromonospora)、柯林斯菌属(Collinsella)、环脂酸芽孢杆菌属(Alicyclobacillus)、莱斯氏属(Laceyella)、芽孢八叠球菌属(Sporosarcina)、嗜盐芽孢杆菌属(Halobacillus)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、芽孢乳杆菌属(Sporolactobacillus)、李斯特菌属(Listeria)、类芽孢杆菌属(Paenibacillus)、明串珠菌属(Leuconostoc)、魏斯氏菌属(Weissella)、链球菌属(Streptococcus)、肠球菌属(Enterococcus)、穆尔氏菌属(Moorella)、嗜热厌氧菌属(Thermoanaerobacter)、嗜热厌氧杆菌属(Thermoanaerobacterium)、解糖热纤维素菌属(Caldicellulosiruptor)、脱亚硫酸菌属(Desulfitobacterium)、脱硫肠状菌属(Desulfotomaculum)、布劳特氏菌属(Blautia)、毛螺梭菌属(Lachnoclostridium)、丁酸弧菌属(Butyrivibrio)、真杆菌属(Eubacterium)、瘤胃梭菌属(Ruminiclostridium)、梭菌属(Clostridium)、韦荣氏球菌属(Veillonella)、月单胞菌属(Selenomonoas)、异常球菌属(Deinococcus)、栖热菌属(Thermus)、亚栖热菌属(Meiothermus)、梭杆菌属(Fusobacterium)、螺旋体属(Spirochaeta)、支原体属(Mycoplasma)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、螺旋杆菌属(Helicobacter)、脱硫弧菌属(Desulfovibrio)、孢囊杆菌属(Cystobacter)、堆囊菌属(Sorangium)、粘球菌属(Myxococcus)、珊瑚球菌属(Corrallococcus)、厌氧粘菌属(Anaeromyxobacter)、地杆菌属(Geobacter)、无色杆菌属(Achromobacter)、博德特氏菌属(Bordetella)、食酸菌属(Acidovorax)、代尔夫特菌属(Delftia)、贪噬菌属(Variovorax)、丛毛单胞菌属(Comamonas)、贪铜菌属(Cupriavidus)、伯克氏菌属(Burkholderia)、奈瑟菌属(Neisseria)、嗜酸硫杆菌属(Acidithiobacillus)、海杆菌属(Marinobacter)、希瓦氏菌属(Shewanella)、盐单胞菌属(Halomonas)、不动杆菌属(Acinebacter)、假单胞菌属(Psuedomonas)、弧菌属(Vibrio)、黄单胞菌属(Xanthomonas)、硫微螺菌属(Thiomicrospira)、放线杆菌属(Actinobacillus)、埃希氏菌属(Escherichia)、沙门菌属(Salmonella)、光杆状菌属(Photorhabdus)、鞘氨醇杆菌属(Sphingobium)、鞘氨醇单胞菌属(Sphingomonas)、副球菌属(Paracoccus)、醋杆菌属(Acetobacter)、驹形杆菌属(Komagataeibacter)、固氮螺菌属(Azospirillum)、根瘤菌属(Rhizobium)、甲基杆菌属(Methylobacterium)、屈曲杆菌属(Ancylobacter)、黄色杆菌属(Xanthobacter)、苍白杆菌属(Ochrobactrum)、钩端螺菌属(Leptospirillum)、螺状菌属(Spirosoma)、黄杆菌属(Flavobacterium)、碳酸噬胞菌属(Capnocytophaga)、卟啉单胞菌属(Porphyromonas)、普雷沃氏菌属(Prevotella)、拟杆菌属(Bacteroides)、绿菌属(Chlorobium)、鼠孢菌属(Sporomusa)、脱卤拟球菌属(Dehalococcoides)、丁酸弧菌属(Butirivibrio)、甲烷短杆菌属(Methanobrevibacter)或甲烷球形菌属(Methanosphaera)。
另一方面，本发明的特征在于将细菌分类群移植到受试者的胃肠道微生物群中或改善细菌分类群移植在受试者的胃肠道微生物群中的定殖的方法，方法包含给予一种被配制成用于将组合物基本上释放在胃肠道(例如胃、小肠或大肠)中的剂型，其中剂型包含组合物，组合物包含：i)微生物组调节剂和ii)致力于移植或改善定殖的细菌分类群。在一些实施例中，将剂型靶向小肠，例如十二指肠、空肠或回肠。在一些实施例中，将剂型靶向大肠，例如盲肠、结肠或直肠。在一些实施例中，微生物组调节剂包含糖、糖醇、氨基酸、肽、微量营养素、脂肪酸或多酚。在一些实施例中，微生物组调节剂包含糖或糖醇。
在一些实施例中，糖或糖醇包含葡萄糖、半乳糖、果糖、岩藻糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、鼠李糖、核糖、蔗糖、山梨糖、乳糖、山梨糖醇、麦芽糖、甘露糖醇、乳果糖、乳糖醇、赤藓糖醇、塔格糖、曲二糖、黑曲霉二糖、异麦芽糖、海藻糖、槐糖、昆布二糖、龙胆二糖、松二糖、麦芽酮糖、帕拉金糖、龙胆二酮糖、甘露二糖、车前二糖、芦丁糖或木二糖。在一些实施例中，糖或糖醇包含半乳糖、果糖、岩藻糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、鼠李糖、核糖、蔗糖、山梨糖、乳糖、山梨糖醇、麦芽糖、甘露糖醇、乳果糖、乳糖醇、赤藓糖醇、塔格糖、曲二糖、黑曲霉二糖、异麦芽糖、海藻糖、槐糖、昆布二糖、龙胆二糖、松二糖、麦芽酮糖、帕拉金糖、龙胆二酮糖、甘露二糖、车前二糖、芦丁糖或木二糖。在一些实施例中，糖或糖醇不包含葡萄糖。
在一些实施例中，细菌分类群是益生菌。在一些实施例中，受试者没有寄生着细菌分类群(例如受试者基本上不含细菌分类群)。在一些实施例中，微生物组调节剂基本上促进了细菌分类群的生长。在一些实施例中，益生菌为受试者提供健康或治疗作用。
另一方面，本发明的特征在于调节受试者的胃肠道微生物群中的细菌分类群的方法，方法包含给予受试者有效量的包含微生物组调节剂的组合物，所述组合物按一种剂型配制或按一种给药方案给予以便将组合物基本上释放在受试者的胃肠道中，从而调节细菌分类群。在一些实施例中，给予有效量的微生物组调节剂来调节细菌分类群。在一些实施例中，给予有效量的微生物组调节剂来调节第一和第二细菌分类群。
在一些实施例中，调节细菌分类群包含增加或减小分类群的丰度。在一些实施例中，调节细菌分类群包含相对于所述细菌分类群在没有组合物的情况下的丰度增加或减小分类群的丰度。在一些实施例中，调节细菌分类群包含相对于第二细菌分类群的丰度增加或减小分类群的丰度。在一些实施例中，受试者的微生物群中的细菌分类群的丰度增加了至少约5％、约10％、约25％、约50％、约75％、约100％、约250％、约500％、约750％、约1000％或更大。在一些实施例中，受试者的微生物群中的细菌分类群的丰度减小了至少约5％、约10％、约25％、约50％、约75％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.9％或更小。
在一些实施例中，细菌分类群是共生细菌分类群。在一些实施例中，细菌分类群是病原性细菌分类群。在一些实施例中，第一或第二细菌分类群中的至少一个包含阿克曼氏菌属(Akkermansia)、阿里氏菌属(Alistipes)、厌氧细杆菌属(Anaerofilum)、拟杆菌属、嗜胆菌属(Bilophila)、布劳特氏菌属、双歧杆菌属、丁酸弧菌属、弯曲杆菌属、候选属(Candidatus)、柠檬酸杆菌属(Citrobacter)、梭菌属、柯林斯菌属、粪球菌属(Coprococcus)、脱硫弧菌属、小杆菌属(Dialister)、多尔氏菌属(Dorea)、肠杆菌属(Enterobacter)、肠球菌属、埃希氏菌属、真杆菌属、粪栖杆菌属(Faecalibacterium)、梭杆菌属、嗜血杆菌属(Haemophilus)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、毛螺菌属(Lachnospira)、乳杆菌属(Lactobacillus)、臭杆菌属(Odoribacter)、颤螺旋菌属(Oscillospira)、副拟杆菌属(Parabacteroides)、消化球菌属(Peptococcus)、消化链球菌属(Peptostreptococcus)、考拉杆菌属(Phascolarctobacterium)、卟啉单胞菌属、波特氏菌属(Portiera)、普雷沃氏菌属、普罗威登斯菌属(Providencia)、假单胞菌属(Pseudomonas)、罗斯氏菌属(Roseburia)、瘤胃球菌属(Ruminococcus)、沙门菌属、志贺氏菌属(Shigella)、葡萄球菌属、链球菌属、罕见小球菌属(Subdoligranulum)、弧菌属或耶尔森氏菌属(Yersinia)。
在一些实施例中，细菌分类群包含普雷沃氏菌属、阿克曼氏菌属、拟杆菌属、梭菌属(丹毒丝菌科(Erysipelotrichaceae))、梭菌属(梭菌科(Clostridiaceae))、双歧杆菌属、凝聚杆菌属(Aggregatibacter)、梭菌属(消化链球菌科(Peptostreptococcaveae))、副拟杆菌属、乳杆菌属或肠球菌属。在一些实施例中，细菌分类群包含阿克曼氏菌属、拟杆菌属、双歧杆菌属、乳杆菌属或副拟杆菌属。在一些实施例中，细菌分类群包含阿克曼氏菌属或布劳特氏菌属。
在一些实施例中，细菌分类群包含小肠或大肠中主要的分类群。在一些实施例中，小肠中主要的细菌分类群包含以下中的一个或多个：无色杆菌属、土壤杆菌属(Agrobacterium)、布劳特氏菌属、伯克氏菌属、粪球菌属、克拉菌属(Cryocola)、肠球菌属、真杆菌属、霍尔德曼氏菌属(Holdemania)、乳球菌属(Lactococcus)、分枝杆菌属、假支杆菌属(Pseudoramibacter)、罗尔斯通氏菌属(Ralstonia)、鞘氨醇单胞菌属、链球菌属或图利杆菌属(Turicibacter)。在一些实施例中，大肠中主要的细菌分类群包含厌氧棍状菌属(Anaerotruncus)、阿克曼氏菌属、拟杆菌属、嗜胆菌属、丁酸菌属(Butyricimonas)、臭杆菌属、副拟杆菌属、考拉杆菌属、普雷沃氏菌属或瘤胃球菌属。在一些实施例中，细菌分类群包含甲烷八叠球菌属、火球菌属、甲烷热杆菌属、放线菌属、拟诺卡氏菌属、丙酸杆菌属、双歧杆菌属、分枝杆菌属、戈登氏菌属、诺卡氏菌属、红球菌属、棒状杆菌属、节杆菌属、微球菌属、考克氏菌属、微杆菌属、假诺卡氏菌属、糖单孢菌属、拟无枝菌酸菌属、链霉菌属、小单孢菌属、柯林斯菌属、环脂酸芽孢杆菌属、莱斯氏属、芽孢八叠球菌属、嗜盐芽孢杆菌属、葡萄球菌属、芽孢乳杆菌属、李斯特菌属、类芽孢杆菌属、明串珠菌属、魏斯氏菌属、链球菌属、肠球菌属、穆尔氏菌属、嗜热厌氧菌属、嗜热厌氧杆菌属、解糖热纤维素菌属、脱亚硫酸菌属、脱硫肠状菌属、布劳特氏菌属、毛螺梭菌属、丁酸弧菌属、真杆菌属、瘤胃梭菌属、梭菌属、韦荣氏球菌属、月单胞菌属、异常球菌属、栖热菌属、亚栖热菌属、梭杆菌属、螺旋体属、支原体属、弯曲杆菌属、螺旋杆菌属、脱硫弧菌属、孢囊杆菌属、堆囊菌属、粘球菌属、珊瑚球菌属、厌氧粘菌属、地杆菌属、无色杆菌属、博德特氏菌属、食酸菌属、代尔夫特菌属、贪噬菌属、丛毛单胞菌属、贪铜菌属、伯克氏菌属、奈瑟菌属、嗜酸硫杆菌属、海杆菌属、希瓦氏菌属、盐单胞菌属、不动杆菌属、假单胞菌属、弧菌属、黄单胞菌属、硫微螺菌属、放线杆菌属、埃希氏菌属、沙门菌属、光杆状菌属、鞘氨醇杆菌属、鞘氨醇单胞菌属、副球菌属、醋杆菌属、驹形杆菌属、固氮螺菌属、根瘤菌属、甲基杆菌属、屈曲杆菌属、黄色杆菌属、苍白杆菌属、钩端螺菌属、螺状菌属、黄杆菌属、碳酸噬胞菌属、卟啉单胞菌属、普雷沃氏菌属、拟杆菌属、绿菌属、鼠孢菌属、脱卤拟球菌属、丁酸弧菌属、甲烷短杆菌属或甲烷球形菌属。
在一些实施例中，给予受试者组合物来调节受试者的微生物多样性。在一些实施例中，微生物多样性包含细菌多样性。在一些实施例中，细菌分类群的香农多样性(Shannondiversity)增加或减小了至少约5％(例如至少约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％或更大)。在一些实施例中，细菌分类群的香农多样性增加或减小了至少约0.1log倍(例如约0.2log倍、约0.3log倍、约0.4log倍、约0.5log倍、约0.6log倍、约0.7log倍、约0.8log倍、约0.9log倍、约1log倍、约1.5log倍、约2log倍或更大)。
在一些实施例中，给予受试者组合物来调节微生物群的功能。在一些实施例中，调节细菌分类群包含调节(例如刺激或下调)代谢通路。在一些实施例中，代谢通路的调节包含使代谢通路刺激或下调至少约5％(例如至少约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％或更大)。在一些实施例中，代谢通路的调节包含使代谢通路刺激或下调至少约0.1log倍(例如约0.2log倍、约0.3log倍、约0.4log倍、约0.5log倍、约0.6log倍、约0.7log倍、约0.8log倍、约0.9log倍、约1log倍、约1.5log倍、约2log倍或更大)。
在一些实施例中，调节代谢通路包含增加或减小抗微生物剂、次级胆汁酸、短链脂肪酸、铁载体或表2中所列的微生物群代谢物的水平。在一些实施例中，抗微生物剂包含细菌素或过氧化氢。在一些实施例中，代谢物包含2-羟基异丁酸酯、3-羟基异戊酸酯、3-甲基巴豆酰基甘氨酸、3-甲基巴豆酰基甘氨酸、尿囊素、甜菜碱、甲酸酯、甘露糖醇、对甲酚葡糖苷酸、苯基乙酰基甘氨酸、肌氨酸、牛磺酸、乙酸、乙醛、抗坏血酸、丁二酮、丁酸、脱氧胆酸、硫酸乙基苯酯、甲酸、吲哚、异丁酸、异戊酸、丙酸、血清素、琥珀酸、琥珀酸酯、TMAO、色氨酸、戊酸、熊脱氧胆酸、乳酸盐、乳酸或过氧化氢。
在一些实施例中，代谢通路的调节包含增加或减小人类受试者中的炎性或免疫调节性细胞因子的水平。在一些实施例中，炎性和免疫调节性细胞因子包含白细胞介素-1α(interleukin-1α，IL-1α)、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、IL-17A、IL-17F、IL-22、IL-23、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)、趋化因子(C-C模体)配体5(CCL5，又称为RANTES)、转化生长因子β(transforming growth factor beta，TGF-β)或干扰素γ(interferon gamma，IFN-γ)。
在一些实施例中，代谢通路的调节包含增加或减小受试者中的短链脂肪酸的水平。在一些实施例中，短链脂肪酸的增加诱导受试者产生调节性T(regulatory T，Treg)细胞。在一些实施例中，短链脂肪酸的增加降低受试者的肠道通透性或血浆内毒素水平。在一些实施例中，短链脂肪酸的增加减少受试者的炎症反应。在一些实施例中，短链脂肪酸由瘤胃菌科(Ruminocaccaceae)和/或毛螺菌科(Lachnospiraceae)的至少一个细菌物种产生。在一些实施例中，短链脂肪酸包含乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、异戊酸、己酸或辛酸。在一些实施例中，短链脂肪酸的水平增加或减小了至少约5％(例如至少约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％或更大)。在一些实施例中，短链脂肪酸的水平增加或减小了至少约0.1log倍(例如约0.2log倍、约0.3log倍、约0.4log倍、约0.5log倍、约0.6log倍、约0.7log倍、约0.8log倍、约0.9log倍、约1log倍、约1.5log倍、约2log倍或更大)。
在一些实施例中，微生物组调节剂是糖、糖醇、氨基酸、肽、微量营养素、脂肪酸或多酚。在一些实施例中，微生物组调节剂包含糖或糖醇。在一些实施例中，微生物组调节剂包含宿主可代谢的糖或糖醇。在一些实施例中，微生物组调节剂包含宿主不可代谢的糖或糖醇。在一些实施例中，糖或糖醇包含葡萄糖、半乳糖、果糖、岩藻糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、鼠李糖、核糖、蔗糖、山梨糖、乳糖、山梨糖醇、麦芽糖、甘露糖醇、乳果糖、乳糖醇、赤藓糖醇、塔格糖、曲二糖、黑曲霉二糖、异麦芽糖、海藻糖、槐糖、昆布二糖、龙胆二糖、松二糖、麦芽酮糖、帕拉金糖、龙胆二酮糖、甘露二糖、车前二糖、芦丁糖或木二糖。在一些实施例中，糖或糖醇包含半乳糖、果糖、岩藻糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、鼠李糖、核糖、蔗糖、山梨糖、乳糖、山梨糖醇、麦芽糖、甘露糖醇、乳果糖、乳糖醇、赤藓糖醇、塔格糖、曲二糖、黑曲霉二糖、异麦芽糖、海藻糖、槐糖、昆布二糖、龙胆二糖、松二糖、麦芽酮糖、帕拉金糖、龙胆二酮糖、甘露二糖、车前二糖、芦丁糖或木二糖。在一些实施例中，糖或糖醇不包含葡萄糖。
在一些实施例中，组合物包含大于约50％(w/w)的糖或糖醇(例如大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或更大)。在一些实施例中，微生物组调节剂包含具有小于约12个碳原子(例如小于约10个碳原子、约9个碳原子、约8个碳原子、约7个碳原子、约6个碳原子或约5个碳原子)和小于约12个杂原子(例如小于约10个杂原子、小于约9个杂原子、小于约8个杂原子、小于约7个杂原子、小于约6个杂原子或小于约5个杂原子)的分子，其中杂原子选自氧、氮、硫或磷。在一些实施例中，微生物组调节剂不包含烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、卤素、酰基、硫醇、氰基、硝基或磺酰基部分。
在一些实施例中，糖或糖醇相对于蔗糖具有低甜度。在一些实施例中，糖或糖醇相对于蔗糖具有小于约1的甜度(例如小于约0.95、约0.9、约0.85、约0.8、约0.75、约0.7、约0.65、约0.6、约0.55、约0.5或更小)。在一些实施例中，糖或糖醇相对于蔗糖具有不超过约1的甜度(例如不超过约2、约3、约4、约5、约10、约20、约25、约50、约75、约100、约250、约500、约1000或更大)。
在一些实施例中，糖或糖醇相对于葡萄糖具有低吸收系数。在一些实施例中，糖或糖醇具有小于0.15(例如小于约0.14、约0.13、约0.12、约0.11、约0.10、约0.09、约0.08、约0.07、约0.06、约0.05、约0.04、约0.03、约0.02、约0.01或更小)的吸收系数。
在一些实施例中，宿主所代谢的糖或糖醇的绝大部分在下胃肠道(例如小肠或大肠)中代谢。在一些实施例中，宿主所代谢的糖或糖醇的绝大部分在小肠中代谢，例如十二指肠、空肠或回肠。在一些实施例中，宿主所代谢的糖或糖醇的绝大部分在大肠中代谢，例如盲肠、结肠或直肠。
在一些实施例中，微生物组调节剂包含氨基酸。在一些实施例中，氨基酸是L-氨基酸或D-氨基酸。在一些实施例中，微生物组调节剂包含微量营养素。在一些实施例中，微量营养素包含维生素、元素或矿物质。在一些实施例中，微生物组调节剂包含脂肪酸。在一些实施例中，脂肪酸包含短链脂肪酸(SCFA)、中链脂肪酸(MCFA)、长链脂肪酸(LCFA)或超长链脂肪酸(VLCFA)。在一些实施例中，微生物组调节剂包含多酚。在一些实施例中，多酚包含儿茶素、鞣花单宁、异黄酮、黄酮醇、黄烷酮、花色素苷或木质素。
另一方面，本发明的特征在于治疗有胃肠道微生物群生态失调的受试者的方法，方法包含给予受试者包含微生物组调节剂的组合物，所述组合物按一种剂型配制或按一种给药方案给予以便将组合物基本上释放在胃肠道中，从而治疗受试者。在一些实施例中，生态失调是特发性的(例如受试者没有可观察到的生态失调病因，或生态失调病因不清楚或未知)。在一些实施例中，生态失调与受试者的疾病、病症或病况有关。在一些实施例中，疾病、病症或病况包含感染性疾病、炎症性疾病、代谢疾病、自身免疫疾病、神经疾病或癌症。
在一些实施例中，感染性疾病包含艰难梭菌感染(Clostridium difficileinfection，CDI)、抗万古霉素肠球菌(Vancomycin-resistant enterococci，VRE)感染、感染性结肠炎、艰难梭菌结肠炎、霉菌病(例如白色念珠菌感染(Candida albicansinfection)、空肠弯曲菌感染(Campylobacter jejuni infection)或幽门螺杆菌感染(Helicobacter pylori infection))、艰难梭菌相关性腹泻(Clostridium difficileassociated diarrhea，CDAD)、抗生素相关性腹泻(antibiotic-associated diarrhea，AAD)、抗生素诱发的腹泻、旅行者腹泻(travellers′diarrhea，TD)、小儿腹泻或(急性)感染性腹泻。
在一些实施例中，炎症性疾病包含炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)、克罗恩病(Crohn′s disease，CD)、小肠特发性炎症、未定型结肠炎、储袋炎、肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)、坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis，NEC)、肠炎、便秘、显微性结肠炎、腹泻、移植物抗宿主疾病(graft versus host disease，GVHD)、过敏(例如食物过敏)、假膜性结肠炎、消化不良、非溃疡性消化不良、憩室病、憩室炎、缺血性结肠炎、放射性结肠炎、放射性肠炎、胶原性结肠炎、肠胃炎或息肉。
在一些实施例中，代谢疾病包含肥胖症、(胰岛素抗性)前驱糖尿病、II型糖尿病、高空腹血糖(高血糖症)、代谢综合征或心血管风险因素(例如高血胆固醇、高LDL、高血压(high blood pressure)(高血压(hypertension))、高甘油三酯水平、低HDL)。
在一些实施例中，自身免疫疾病包含自身免疫性关节炎、I型糖尿病、多发性硬化症、牛皮癣、过敏、哮喘或异位性皮炎。
在一些实施例中，神经疾病包含孤独症、高氨血症或肝性脑病。
在一些实施例中，癌症包含脑、皮肤、血液、骨骼、眼、乳房、肺、前列腺、肝脏或胃肠道的癌症。
在一些实施例中，生态失调与胃肠道疾病有关。
在一些实施例中，微生物组调节剂是糖、糖醇、氨基酸、肽、微量营养素、脂肪酸或多酚。在一些实施例中，微生物组调节剂是糖、糖醇、氨基酸、肽、微量营养素、脂肪酸或多酚。在一些实施例中，微生物组调节剂包含糖或糖醇。在一些实施例中，微生物组调节剂包含宿主可代谢的糖或糖醇。在一些实施例中，微生物组调节剂包含宿主不可代谢的糖或糖醇。在一些实施例中，糖或糖醇包含葡萄糖、半乳糖、果糖、岩藻糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、鼠李糖、核糖、蔗糖、山梨糖、乳糖、山梨糖醇、麦芽糖、甘露糖醇、乳果糖、乳糖醇、赤藓糖醇、塔格糖、曲二糖、黑曲霉二糖、异麦芽糖、海藻糖、槐糖、昆布二糖、龙胆二糖、松二糖、麦芽酮糖、帕拉金糖、龙胆二酮糖、甘露二糖、车前二糖、芦丁糖或木二糖。在一些实施例中，糖或糖醇包含半乳糖、果糖、岩藻糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、鼠李糖、核糖、蔗糖、山梨糖、乳糖、山梨糖醇、麦芽糖、甘露糖醇、乳果糖、乳糖醇、赤藓糖醇、塔格糖、曲二糖、黑曲霉二糖、异麦芽糖、海藻糖、槐糖、昆布二糖、龙胆二糖、松二糖、麦芽酮糖、帕拉金糖、龙胆二酮糖、甘露二糖、车前二糖、芦丁糖或木二糖。在一些实施例中，糖或糖醇不包含葡萄糖。
在一些实施例中，组合物包含大于约50％(w/w)的糖或糖醇(例如大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或更大)。在一些实施例中，微生物组调节剂包含具有小于约12个碳原子(例如小于约10个碳原子、约9个碳原子、约8个碳原子、约7个碳原子、约6个碳原子或约5个碳原子)和小于约12个杂原子(例如小于约10个杂原子、小于约9个杂原子、小于约8个杂原子、小于约7个杂原子、小于约6个杂原子或小于约5个杂原子)的分子，其中杂原子选自氧、氮、硫或磷。在一些实施例中，微生物组调节剂不包含烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、卤素、酰基、硫醇、氰基、硝基或磺酰基部分。
在一些实施例中，糖或糖醇相对于蔗糖具有低甜度。在一些实施例中，糖或糖醇相对于蔗糖具有小于约1的甜度(例如小于约0.95、约0.9、约0.85、约0.8、约0.75、约0.7、约0.65、约0.6、约0.55、约0.5或更小)。在一些实施例中，糖或糖醇相对于蔗糖具有不超过约1的甜度(例如不超过约2、约3、约4、约5、约10、约20、约25、约50、约75、约100、约250、约500、约1000或更大)。
在一些实施例中，糖或糖醇相对于葡萄糖具有低吸收系数。在一些实施例中，糖或糖醇具有小于0.15(例如小于约0.14、约0.13、约0.12、约0.11、约0.10、约0.09、约0.08、约0.07、约0.06、约0.05、约0.04、约0.03、约0.02、约0.01或更小)的吸收系数。
在一些实施例中，宿主所代谢的糖或糖醇的绝大部分在下胃肠道(例如小肠或大肠)中代谢。在一些实施例中，宿主所代谢的糖或糖醇的绝大部分在小肠中代谢，例如十二指肠、空肠或回肠。在一些实施例中，宿主所代谢的糖或糖醇的绝大部分在大肠中代谢，例如盲肠、结肠或直肠。
在一些实施例中，微生物组调节剂包含氨基酸。在一些实施例中，氨基酸是L-氨基酸或D-氨基酸。在一些实施例中，微生物组调节剂包含微量营养素。在一些实施例中，微量营养素包含维生素、元素或矿物质。在一些实施例中，微生物组调节剂包含脂肪酸。在一些实施例中，脂肪酸包含短链脂肪酸(SCFA)、中链脂肪酸(MCFA)、长链脂肪酸(LCFA)或超长链脂肪酸(VLCFA)。在一些实施例中，微生物组调节剂包含多酚。在一些实施例中，多酚包含儿茶素、鞣花单宁、异黄酮、黄酮醇、黄烷酮、花色素苷或木质素。
在一些实施例中，组合物进一步包含用于将组合物靶向胃肠道中的特定部位的聚合物(例如多糖)，所述特定部位例如小肠(例如十二指肠、空肠或回肠)或大肠(例如盲肠、结肠或直肠)。在一些实施例中，组合物包含大于约1％(w/w)的聚合物(例如大于约2％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％或更大)。在一些实施例中，微生物组调节剂与聚合物的比率(w/w)是约比约1∶1(例如约1.1∶1、约1.2∶1、约1.3∶1、约1.4∶1、约1.5∶1、约1.75∶1、约2∶1、约2.25∶1、约2.5∶1、约2.75∶1、约3∶1、约4∶1、约5∶1、约6∶1、约7∶1、约8∶1、约9∶1、约10∶1、约12.5∶1、约15∶1、约20∶1、约30∶1、约40∶1、约50∶1、约100∶1、约500∶1、约1000∶1或更大)。在一些实施例中，聚合物是多糖。在一些实施例中，聚合物是直链淀粉、阿拉伯半乳聚糖、角叉菜胶、壳聚糖、硫酸软骨素、右旋糖酐、红藻胶、半乳甘露聚糖、葡甘露聚糖、结冷胶、透明质酸、剌梧桐树胶(苹婆树胶)、刺槐豆胶、硬葡聚糖、普鲁兰、木聚糖或其衍生物。
在一些实施例中，组合物进一步包含细菌分类群。在一些实施例中，组合物包含至少两种(例如至少三种、至少四种)微生物组调节剂和一个细菌分类群(例如共生细菌分类群)。
另一方面，本发明的特征在于用于减轻受试者的药物或治疗诱发的症状的方法，方法包含给予受试者包含微生物组调节剂的组合物，所述组合物按一种剂型配制或按一种给药方案给予以便将组合物基本上释放在胃肠道中，从而减轻受试者的症状。在一些实施例中，方法包含以下中的一个或多个：i)包含糖、糖醇、氨基酸、肽、微量营养素、脂肪酸或多酚的微生物组调节剂；ii)不包含烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、卤素、酰基、硫醇、氰基、硝基或磺酰基部分的微生物组调节剂；iii)包含具有小于约12个碳原子(例如小于约10个碳原子、约9个碳原子、约8个碳原子、约7个碳原子、约6个碳原子或约5个碳原子)和小于约12个杂原子(例如小于约10个杂原子、小于约9个杂原子、小于约8个杂原子、小于约7个杂原子、小于约6个杂原子或小于约5个杂原子)的分子的微生物组调节剂，其中杂原子选自氧、氮、硫或磷；以及iv)包含大于约50％(w/w)的微生物组调节剂(例如大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或更大)的组合物。
在一些实施例中，方法包含i)、ii)、iii)或iv)中的至少两个。在一些实施例中，方法包含i)、ii)、iii)或iv)中的至少三个。在一些实施例中，方法由i)、ii)、iii)和iv)组成。
在一些实施例中，药物或治疗诱发的症状是腹胀、腹泻、呕吐、恶心和便秘。在一些实施例中，药物或治疗诱发的症状是腹泻。在一些实施例中，药物或治疗诱发的症状是便秘。在一些实施例中，组合物在药物给予之前、与此同时或在此之后给予。
在一些实施例中，微生物组调节剂包含糖或糖醇。在一些实施例中，微生物组调节剂包含宿主可代谢的糖或糖醇。在一些实施例中，微生物组调节剂包含宿主不可代谢的糖或糖醇。在一些实施例中，糖或糖醇包含葡萄糖、半乳糖、果糖、岩藻糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、鼠李糖、核糖、蔗糖、山梨糖、乳糖、山梨糖醇、麦芽糖、甘露糖醇、乳果糖、乳糖醇、赤藓糖醇、塔格糖、曲二糖、黑曲霉二糖、异麦芽糖、海藻糖、槐糖、昆布二糖、龙胆二糖、松二糖、麦芽酮糖、帕拉金糖、龙胆二酮糖、甘露二糖、车前二糖、芦丁糖或木二糖。在一些实施例中，糖或糖醇包含半乳糖、果糖、岩藻糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、鼠李糖、核糖、蔗糖、山梨糖、乳糖、山梨糖醇、麦芽糖、甘露糖醇、乳果糖、乳糖醇、赤藓糖醇、塔格糖、曲二糖、黑曲霉二糖、异麦芽糖、海藻糖、槐糖、昆布二糖、龙胆二糖、松二糖、麦芽酮糖、帕拉金糖、龙胆二酮糖、甘露二糖、车前二糖、芦丁糖或木二糖。在一些实施例中，糖或糖醇不包含葡萄糖。
在一些实施例中，组合物包含大于约50％(w/w)的糖或糖醇(例如大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或更大)。在一些实施例中，微生物组调节剂包含具有小于约12个碳原子(例如小于约10个碳原子、约9个碳原子、约8个碳原子、约7个碳原子、约6个碳原子或约5个碳原子)和小于约12个杂原子(例如小于约10个杂原子、小于约9个杂原子、小于约8个杂原子、小于约7个杂原子、小于约6个杂原子或小于约5个杂原子)的分子，其中杂原子选自氧、氮、硫或磷。在一些实施例中，微生物组调节剂不包含烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、卤素、酰基、硫醇、氰基、硝基或磺酰基部分。
在一些实施例中，糖或糖醇相对于蔗糖具有低甜度。在一些实施例中，糖或糖醇相对于蔗糖具有小于约1的甜度(例如小于约0.95、约0.9、约0.85、约0.8、约0.75、约0.7、约0.65、约0.6、约0.55、约0.5或更小)。在一些实施例中，糖或糖醇相对于蔗糖具有不超过约1的甜度(例如不超过约2、约3、约4、约5、约10、约20、约25、约50、约75、约100、约250、约500、约1000或更大)。
在一些实施例中，糖或糖醇相对于葡萄糖具有低吸收系数。在一些实施例中，糖或糖醇具有小于0.15(例如小于约0.14、约0.13、约0.12、约0.11、约0.10、约0.09、约0.08、约0.07、约0.06、约0.05、约0.04、约0.03、约0.02、约0.01或更小)的吸收系数。
在一些实施例中，宿主所代谢的糖或糖醇的绝大部分在下胃肠道(例如小肠或大肠)中代谢。在一些实施例中，宿主所代谢的糖或糖醇的绝大部分在小肠中代谢，例如十二指肠、空肠或回肠。在一些实施例中，宿主所代谢的糖或糖醇的绝大部分在大肠中代谢，例如盲肠、结肠或直肠。
在一些实施例中，微生物组调节剂包含氨基酸。在一些实施例中，氨基酸是L-氨基酸或D-氨基酸。在一些实施例中，微生物组调节剂包含微量营养素。在一些实施例中，微量营养素包含维生素、元素或矿物质。在一些实施例中，微生物组调节剂包含脂肪酸。在一些实施例中，脂肪酸包含短链脂肪酸(SCFA)、中链脂肪酸(MCFA)、长链脂肪酸(LCFA)或超长链脂肪酸(VLCFA)。在一些实施例中，微生物组调节剂包含多酚。在一些实施例中，多酚包含儿茶素、鞣花单宁、异黄酮、黄酮醇、黄烷酮、花色素苷或木质素。
在一些实施例中，组合物进一步包含用于将组合物靶向胃肠道中的特定部位的聚合物(例如多糖)，所述特定部位例如小肠(例如十二指肠、空肠或回肠)或大肠(例如盲肠、结肠或直肠)。在一些实施例中，组合物包含大于约1％(w/w)的聚合物(例如大于约2％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％或更大)。在一些实施例中，微生物组调节剂与聚合物的比率(w/w)是约比约1∶1(例如约1.1∶1、约1.2∶1、约1.3∶1、约1.4∶1、约1.5：1、约1.75∶1、约2∶1、约2.25∶1、约2.5∶1、约2.75∶1、约3∶1、约4∶1、约5∶1、约6∶1、约7∶1、约8∶1、约9∶1、约10∶1、约12.5∶1、约15∶1、约20∶1、约30∶1、约40∶1、约50∶1、约100∶1、约500∶1、约1000∶1或更大)。在一些实施例中，聚合物是多糖。在一些实施例中，聚合物是直链淀粉、阿拉伯半乳聚糖、角叉菜胶、壳聚糖、硫酸软骨素、右旋糖酐、红藻胶、半乳甘露聚糖、葡甘露聚糖、结冷胶、透明质酸、剌梧桐树胶(苹婆树胶)、刺槐豆胶、硬葡聚糖、普鲁兰、木聚糖或其衍生物。
在一些实施例中，组合物进一步包含细菌分类群。在一些实施例中，组合物包含至少两种(例如至少三种、至少四种)微生物组调节剂和一个细菌分类群(例如共生细菌分类群)。
另一方面，本发明的特征在于治疗有疾病、病症或病况的受试者的方法，所述疾病、病症或病况需要控制受试者的血糖水平(例如血液葡萄糖水平)，并且其中受试者将受益于包含微生物组调节剂的组合物的治疗，所述组合物按一种剂型配制或按一种给药方案给予以便基本上释放在胃肠道(例如小肠或大肠)中，从而基本上限制全身暴露于微生物组调节剂。在一些实施例中，组合物被配制成用于基本上释放在小肠中，例如十二指肠、空肠或回肠。在一些实施例中，组合物被配制成用于基本上释放在大肠中，例如盲肠、结肠或直肠。
在一些实施例中，微生物组调节剂包含糖、糖醇、氨基酸、肽、微量营养素、脂肪酸或多酚。在一些实施例中，微生物组调节剂包含糖或糖醇。在一些实施例中，微生物组调节剂包含宿主可代谢的糖或糖醇。在一些实施例中，微生物组调节剂包含宿主不可代谢的糖或糖醇。在一些实施例中，糖或糖醇包含葡萄糖、半乳糖、果糖、岩藻糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、鼠李糖、核糖、蔗糖、山梨糖、乳糖、山梨糖醇、麦芽糖、甘露糖醇、乳果糖、乳糖醇、赤藓糖醇、塔格糖、曲二糖、黑曲霉二糖、异麦芽糖、海藻糖、槐糖、昆布二糖、龙胆二糖、松二糖、麦芽酮糖、帕拉金糖、龙胆二酮糖、甘露二糖、车前二糖、芦丁糖或木二糖。在一些实施例中，糖或糖醇包含半乳糖、果糖、岩藻糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、鼠李糖、核糖、蔗糖、山梨糖、乳糖、山梨糖醇、麦芽糖、甘露糖醇、乳果糖、乳糖醇、赤藓糖醇、塔格糖、曲二糖、黑曲霉二糖、异麦芽糖、海藻糖、槐糖、昆布二糖、龙胆二糖、松二糖、麦芽酮糖、帕拉金糖、龙胆二酮糖、甘露二糖、车前二糖、芦丁糖或木二糖。在一些实施例中，糖或糖醇包含葡萄糖。
在一些实施例中，组合物包含大于约50％(w/w)的糖或糖醇(例如大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或更大)。在一些实施例中，微生物组调节剂包含具有小于约12个碳原子(例如小于约10个碳原子、约9个碳原子、约8个碳原子、约7个碳原子、约6个碳原子或约5个碳原子)和小于约12个杂原子(例如小于约10个杂原子、小于约9个杂原子、小于约8个杂原子、小于约7个杂原子、小于约6个杂原子或小于约5个杂原子)的分子，其中杂原子选自氧、氮、硫或磷。在一些实施例中，微生物组调节剂不包含烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、卤素、酰基、硫醇、氰基、硝基或磺酰基部分。
在一些实施例中，糖或糖醇相对于蔗糖具有低甜度。在一些实施例中，糖或糖醇相对于蔗糖具有小于约1的甜度(例如小于约0.95、约0.9、约0.85、约0.8、约0.75、约0.7、约0.65、约0.6、约0.55、约0.5或更小)。在一些实施例中，糖或糖醇相对于蔗糖具有不超过约1的甜度(例如不超过约2、约3、约4、约5、约10、约20、约25、约50、约75、约100、约250、约500、约1000或更大)。
在一些实施例中，糖或糖醇相对于葡萄糖具有低吸收系数。在一些实施例中，糖或糖醇具有小于0.15(例如小于约0.14、约0.13、约0.12、约0.11、约0.10、约0.09、约0.08、约0.07、约0.06、约0.05、约0.04、约0.03、约0.02、约0.01或更小)的吸收系数。
在一些实施例中，微生物组调节剂包含氨基酸。在一些实施例中，氨基酸是L-氨基酸或D-氨基酸。在一些实施例中，微生物组调节剂包含微量营养素。在一些实施例中，微量营养素包含维生素、元素或矿物质。在一些实施例中，微生物组调节剂包含脂肪酸。在一些实施例中，脂肪酸包含短链脂肪酸(SCFA)、中链脂肪酸(MCFA)、长链脂肪酸(LCFA)或超长链脂肪酸(VLCFA)。在一些实施例中，微生物组调节剂包含多酚。在一些实施例中，多酚包含儿茶素、鞣花单宁、异黄酮、黄酮醇、黄烷酮、花色素苷或木质素。
在一些实施例中，疾病、病症或病况包含癌症。在一些实施例中，疾病、病症或病况是代谢疾病。在一些实施例中，代谢疾病、病症或病况包含糖尿病。
在一些实施例中，组合物在宿主中的全身暴露小于总组合物的约95％(w/w)(例如小于约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、约60％、约55％、约50％、约45％、约40％、约35％、约30％、约25％、约20％、约15％、约10％、约5％、约4％、约3％、约2％、约1％、约0.5％或更小)。在一些实施例中，组合物在宿主中的全身暴露小于总组合物的约50％(w/w)。在一些实施例中，组合物在宿主中的全身暴露小于总组合物的约25％(w/w)。在一些实施例中，组合物在宿主中的全身暴露小于总组合物的约10％(w/w)。在一些实施例中，组合物在宿主中的全身暴露小于总组合物的约5％(w/w)。在一些实施例中，组合物在宿主中的全身暴露小于总组合物的约1％(w/w)。在一些实施例中，组合物(例如微生物组调节剂)不全身性暴露于宿主。
在一些实施例中，组合物进一步包含用于将组合物靶向胃肠道中的特定部位的聚合物(例如多糖)，所述特定部位例如小肠(例如十二指肠、空肠或回肠)或大肠(例如盲肠、结肠或直肠)。在一些实施例中，组合物包含大于约1％(w/w)的聚合物(例如大于约2％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％或更大)。在一些实施例中，微生物组调节剂与聚合物的比率(w/w)是约比约1∶1(例如约1.1∶1、约1.2∶1、约1.3∶1、约1.4∶1、约1.5∶1、约1.75∶1、约2∶1、约2.25∶1、约2.5∶1、约2.75∶1、约3∶1、约4∶1、约5∶1、约6∶1、约7∶1、约8∶1、约9∶1、约10∶1、约12.5∶1、约15∶1、约20∶1、约30∶1、约40∶1、约50∶1、约100∶1、约500∶1、约1000∶1或更大)。在一些实施例中，聚合物是多糖。在一些实施例中，聚合物是直链淀粉、阿拉伯半乳聚糖、角叉菜胶、壳聚糖、硫酸软骨素、右旋糖酐、红藻胶、半乳甘露聚糖、葡甘露聚糖、结冷胶、透明质酸、剌梧桐树胶(苹婆树胶)、刺槐豆胶、硬葡聚糖、普鲁兰、木聚糖或其衍生物。
在一些实施例中，组合物进一步包含细菌分类群。在一些实施例中，组合物包含至少两种(例如至少三种、至少四种)微生物组调节剂和一个细菌分类群(例如共生细菌分类群)。
在一些实施例中，受益于包含微生物组调节剂的组合物的治疗包含以下中的一个或多个：i)治疗生态失调；ii)治疗药物诱发的或治疗诱发的副作用；或iii)调节细菌分类群，提供健康益处。在一些实施例中，方法包含i)、ii)或iii)中的至少两个。在一些实施例中，方法由i)、ii)和iii)组成。
另一方面，本发明的特征在于调节受试者的胃肠道微生物群的微生物多样性的方法，方法包含给予受试者包含微生物组调节剂的组合物，所述组合物按一种剂型配制或按一种给药方案给予以便将组合物基本上释放在胃肠道中，从而调节受试者中的微生物多样性。在一些实施例中，微生物多样性包含细菌多样性。在一些实施例中，微生物群的香农多样性增加或减小了至少约5％(例如至少约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％或更大)。在一些实施例中，微生物群的香农多样性增加或减小了至少约0.1log倍(例如约0.2log倍、约0.3log倍、约0.4log倍、约0.5log倍、约0.6log倍、约0.7log倍、约0.8log倍、约0.9log倍、约1log倍、约1.5log倍、约2log倍或更大)。
在一些实施例中，微生物组调节剂包含糖、糖醇、氨基酸、肽、微量营养素、脂肪酸或多酚。在一些实施例中，微生物组调节剂包含糖或糖醇。在一些实施例中，微生物组调节剂包含宿主可代谢的糖或糖醇。在一些实施例中，微生物组调节剂包含宿主不可代谢的糖或糖醇。在一些实施例中，糖或糖醇包含葡萄糖、半乳糖、果糖、岩藻糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、鼠李糖、核糖、蔗糖、山梨糖、乳糖、山梨糖醇、麦芽糖、甘露糖醇、乳果糖、乳糖醇、赤藓糖醇、塔格糖、曲二糖、黑曲霉二糖、异麦芽糖、海藻糖、槐糖、昆布二糖、龙胆二糖、松二糖、麦芽酮糖、帕拉金糖、龙胆二酮糖、甘露二糖、车前二糖、芦丁糖或木二糖。在一些实施例中，糖或糖醇包含半乳糖、果糖、岩藻糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、鼠李糖、核糖、蔗糖、山梨糖、乳糖、山梨糖醇、麦芽糖、甘露糖醇、乳果糖、乳糖醇、赤藓糖醇、塔格糖、曲二糖、黑曲霉二糖、异麦芽糖、海藻糖、槐糖、昆布二糖、龙胆二糖、松二糖、麦芽酮糖、帕拉金糖、龙胆二酮糖、甘露二糖、车前二糖、芦丁糖或木二糖。在一些实施例中，糖或糖醇不包含葡萄糖。
在一些实施例中，组合物包含大于约50％(w/w)的糖或糖醇(例如大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或更大)。在一些实施例中，微生物组调节剂包含具有小于约12个碳原子(例如小于约10个碳原子、约9个碳原子、约8个碳原子、约7个碳原子、约6个碳原子或约5个碳原子)和小于约12个杂原子(例如小于约10个杂原子、小于约9个杂原子、小于约8个杂原子、小于约7个杂原子、小于约6个杂原子或小于约5个杂原子)的分子，其中杂原子选自氧、氮、硫或磷。在一些实施例中，微生物组调节剂不包含烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、卤素、酰基、硫醇、氰基、硝基或磺酰基部分。
在一些实施例中，糖或糖醇相对于蔗糖具有低甜度。在一些实施例中，糖或糖醇相对于蔗糖具有小于约1的甜度(例如小于约0.95、约0.9、约0.85、约0.8、约0.75、约0.7、约0.65、约0.6、约0.55、约0.5或更小)。在一些实施例中，糖或糖醇相对于蔗糖具有不超过约1的甜度(例如不超过约2、约3、约4、约5、约10、约20、约25、约50、约75、约100、约250、约500、约1000或更大)。
在一些实施例中，糖或糖醇相对于葡萄糖具有低吸收系数。在一些实施例中，糖或糖醇具有小于0.15(例如小于约0.14、约0.13、约0.12、约0.11、约0.10、约0.09、约0.08、约0.07、约0.06、约0.05、约0.04、约0.03、约0.02、约0.01或更小)的吸收系数。
在一些实施例中，宿主所代谢的糖或糖醇的绝大部分在下胃肠道(例如小肠或大肠)中代谢。在一些实施例中，宿主所代谢的糖或糖醇的绝大部分在小肠中代谢，例如十二指肠、空肠或回肠。在一些实施例中，宿主所代谢的糖或糖醇的绝大部分在大肠中代谢，例如盲肠、结肠或直肠。
在一些实施例中，微生物组调节剂包含氨基酸。在一些实施例中，氨基酸是L-氨基酸或D-氨基酸。在一些实施例中，微生物组调节剂包含微量营养素。在一些实施例中，微量营养素包含维生素、元素或矿物质。在一些实施例中，微生物组调节剂包含脂肪酸。在一些实施例中，脂肪酸包含短链脂肪酸(SCFA)、中链脂肪酸(MCFA)、长链脂肪酸(LCFA)或超长链脂肪酸(VLCFA)。在一些实施例中，微生物组调节剂包含多酚。在一些实施例中，多酚包含儿茶素、鞣花单宁、异黄酮、黄酮醇、黄烷酮、花色素苷或木质素。
在一些实施例中，组合物进一步包含用于将组合物靶向胃肠道中的特定部位的聚合物(例如多糖)，所述特定部位例如小肠(例如十二指肠、空肠或回肠)或大肠(例如盲肠、结肠或直肠)。在一些实施例中，组合物包含大于约1％(w/w)的聚合物(例如大于约2％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％或更大)。在一些实施例中，微生物组调节剂与聚合物的比率(w/w)是约比约1∶1(例如约1.1∶1、约1.2∶1、约1.3∶1、约1.4∶1、约1.5∶1、约1.75∶1、约2∶1、约2.25∶1、约2.5∶1、约2.75∶1、约3∶1、约4∶1、约5∶1、约6∶1、约7∶1、约8∶1、约9∶1、约10∶1、约12.5∶1、约15∶1、约20∶1、约30∶1、约40∶1、约50∶1、约100∶1、约500∶1、约1000∶1或更大)。在一些实施例中，聚合物是多糖。在一些实施例中，聚合物是直链淀粉、阿拉伯半乳聚糖、角叉菜胶、壳聚糖、硫酸软骨素、右旋糖酐、红藻胶、半乳甘露聚糖、葡甘露聚糖、结冷胶、透明质酸、剌梧桐树胶(苹婆树胶)、刺槐豆胶、硬葡聚糖、普鲁兰、木聚糖或其衍生物。
在一些实施例中，组合物进一步包含细菌分类群。在一些实施例中，组合物包含至少两种(例如至少三种、至少四种)微生物组调节剂和一个细菌分类群(例如共生细菌分类群)。
另一方面，本发明的特征在于治疗有胃肠道疾病的受试者的方法，方法包含给予受试者包含微生物组调节剂的组合物，所述组合物按一种剂型配制或按一种给药方案给予以便将组合物基本上释放在受试者的胃肠道中，条件是如果微生物组调节剂包含葡萄糖，那么按包覆肠溶包衣的剂型提供微生物组调节剂。
在一些实施例中，微生物组调节剂是包含以下中的一个或多个的糖或糖醇：i)宿主所代谢的单糖、双糖、三糖、四糖或五糖；其中如果糖或糖醇是双糖、三糖、四糖或五糖，那么：a)至少一个、至少两个、至少三个、至少四个或更多个糖苷键包含1-＞2糖苷键、1-＞3糖苷键、1-＞4糖苷键或1-＞6糖苷键；并且b)糖苷键中的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个或更多个按α构型或β构型存在；ii)分子量小于约1000g/mol(例如小于约950g/mol、约900g/mol、约850g/mol、约800g/mol、约750g/mol、约700g/mol、约650g/mol、约600g/mol、约500g/mol、约450g/mol、约400g/mol、约350g/mol、约300g/mol、约250g/mol、约200g/mol或更小)；iii)小于约30个碳原子(例如小于约25个碳原子、约20个碳原子、约18个碳原子、约15个碳原子、约12个碳原子、约10个碳原子、约9个碳原子、约8个碳原子、约7个碳原子、约6个碳原子或约5个碳原子)；iv)小于约30个杂原子(例如小于约25个杂原子、约20个杂原子、约18个杂原子、小于约15个杂原子、小于约12个杂原子、小于约10个杂原子、小于约9个杂原子、小于约8个杂原子、小于约7个杂原子、小于约6个杂原子或小于约5个杂原子)；或v)不包含烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、卤素、酰基、硫醇、氰基、硝基或磺酰基部分。
在一些实施例中，方法包含i)、ii)、iii)、iv)或v)中的至少两个。在一些实施例中，方法包含i)、ii)、iii)、iv)或v)中的至少三个。在一些实施例中，方法包含i)、ii)、iii)、iv)或v)中的至少四个。在一些实施例中，方法由i)、ii)、iii)、iv)和v)组成。
在一些实施例中，组合物包含糖或糖醇和以下中的一个或多个：i)基本上不含不被宿主代谢的糖或糖醇；和ii)基本上不含除微生物组调节剂以外的药剂，例如治疗剂(例如肽、核酸、寡糖、多糖、蛋白质、非肽小分子或其前药或代谢物)或聚合物(例如是聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚乙烯吡咯烷(PVG)、聚乙烯醇(PVA)、聚丙烯酸(PAA)、聚丙烯酰胺、N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺(HMPA)、二乙烯基醚-马来酸酐(DIVEMA)、聚噁唑啉、多磷酸盐、黄原胶、果胶、几丁质、壳聚糖、右旋糖酐、角叉菜胶、瓜尔胶、纤维素(例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素钠(NaCMC))、透明质酸、透明质素、白蛋白、肝素、软骨素、淀粉或其衍生物)。在一些实施例中，方法由i)和ii)组成。
在一些实施例中，除微生物组调节剂以外的药剂是治疗剂并且包含以下中的一个或多个：i)肽、核酸、寡糖、多糖、蛋白质、非肽小分子或其前药或代谢物；ii)分子量大于约500g/mol；iii)大于约6个碳原子；iv)对细胞表面受体、离子通道、转运蛋白、酶、抗体或其它生物目标具有特异性；或v)疾病、病症或病况的治疗中所用的药剂。在一些实施例中，方法包含i)、ii)、iii)、iv)或v)中的至少两个。在一些实施例中，其中方法包含i)、ii)、iii)、iv)或v)中的至少三个。在一些实施例中，方法包含i)、ii)、iii)、iv)或v)中的至少四个。在一些实施例中，方法由i)、ii)、iii)、iv)和v)组成。
在一些实施例中，除微生物组调节剂以外的药剂是聚合物。
在一些实施例中，组合物进一步包含用于将组合物靶向胃肠道中的特定部位的聚合物(例如多糖)，所述特定部位例如小肠(例如十二指肠、空肠或回肠)或大肠(例如盲肠、结肠或直肠)。在一些实施例中，组合物包含大于约1％(w/w)的聚合物(例如大于约2％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％或更大)。在一些实施例中，微生物组调节剂与聚合物的比率(w/w)是约比约1∶1(例如约1.1∶1、约1.2∶1、约1.3∶1、约1.4∶1、约1.5∶1、约1.75∶1、约2∶1、约2.25∶1、约2.5∶1、约2.75∶1、约3∶1、约4∶1、约5∶1、约6∶1、约7∶1、约8∶1、约9∶1、约10∶1、约12.5∶1、约15∶1、约20∶1、约30∶1、约40∶1、约50∶1、约100∶1、约500∶1、约1000∶1或更大)。在一些实施例中，聚合物是多糖。在一些实施例中，聚合物是直链淀粉、阿拉伯半乳聚糖、角叉菜胶、壳聚糖、硫酸软骨素、右旋糖酐、红藻胶、半乳甘露聚糖、葡甘露聚糖、结冷胶、透明质酸、剌梧桐树胶(苹婆树胶)、刺槐豆胶、硬葡聚糖、普鲁兰、木聚糖或其衍生物。
在一些实施例中，组合物进一步包含细菌分类群。在一些实施例中，组合物包含至少两种(例如至少三种、至少四种)微生物组调节剂和一个细菌分类群(例如共生细菌分类群)。
在一些实施例中，本发明进一步包含鉴别需要治疗胃肠道疾病的受试者。在一些实施例中，基于对受试者的微生物群的状态的评估鉴别需要治疗胃肠道疾病的受试者。在一些实施例中，评估包含获取(例如直接或间接)受试者的胃肠道微生物群的特定OTU或微生物多样性的知识。在一些实施例中，鉴别包含从受试者获取(例如直接或间接)样品(例如粪便样品)。在一些实施例中，基于评估结果给予有效量的包含微生物组调节剂的组合物。在一些实施例中，其中方法进一步包含鉴别有生态失调的受试者。
另一方面，本发明的特征在于包含微生物组调节剂的药物组合物，微生物组调节剂包含糖、糖醇、氨基酸、肽、微量营养素、脂肪酸或多酚，所述组合物按将组合物的释放基本上靶向胃肠道的剂型配制或按将组合物的释放基本上靶向胃肠道的给药方案给予。
在一些实施例中，微生物组调节剂包含糖、糖醇、氨基酸、肽、微量营养素、脂肪酸或多酚。在一些实施例中，微生物组调节剂包含糖或糖醇。在一些实施例中，微生物组调节剂包含宿主可代谢的糖或糖醇。在一些实施例中，微生物组调节剂包含宿主不可代谢的糖或糖醇。在一些实施例中，糖或糖醇包含葡萄糖、半乳糖、果糖、岩藻糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、鼠李糖、核糖、蔗糖、山梨糖、乳糖、山梨糖醇、麦芽糖、甘露糖醇、乳果糖、乳糖醇、赤藓糖醇、塔格糖、曲二糖、黑曲霉二糖、异麦芽糖、海藻糖、槐糖、昆布二糖、龙胆二糖、松二糖、麦芽酮糖、帕拉金糖、龙胆二酮糖、甘露二糖、车前二糖、芦丁糖或木二糖。在一些实施例中，糖或糖醇包含半乳糖、果糖、岩藻糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、鼠李糖、核糖、蔗糖、山梨糖、乳糖、山梨糖醇、麦芽糖、甘露糖醇、乳果糖、乳糖醇、赤藓糖醇、塔格糖、曲二糖、黑曲霉二糖、异麦芽糖、海藻糖、槐糖、昆布二糖、龙胆二糖、松二糖、麦芽酮糖、帕拉金糖、龙胆二酮糖、甘露二糖、车前二糖、芦丁糖或木二糖。在一些实施例中，糖或糖醇不包含葡萄糖。
在一些实施例中，组合物包含大于约50％(w/w)的糖或糖醇(例如大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或更大)。在一些实施例中，微生物组调节剂包含具有小于约12个碳原子(例如小于约10个碳原子、约9个碳原子、约8个碳原子、约7个碳原子、约6个碳原子或约5个碳原子)和小于约12个杂原子(例如小于约10个杂原子、小于约9个杂原子、小于约8个杂原子、小于约7个杂原子、小于约6个杂原子或小于约5个杂原子)的分子，其中杂原子选自氧、氮、硫或磷。在一些实施例中，微生物组调节剂不包含烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、卤素、酰基、硫醇、氰基、硝基或磺酰基部分。
在一些实施例中，糖或糖醇相对于蔗糖具有低甜度。在一些实施例中，糖或糖醇相对于蔗糖具有小于约1的甜度(例如小于约0.95、约0.9、约0.85、约0.8、约0.75、约0.7、约0.65、约0.6、约0.55、约0.5或更小)。在一些实施例中，糖或糖醇相对于蔗糖具有不超过约1的甜度(例如不超过约2、约3、约4、约5、约10、约20、约25、约50、约75、约100、约250、约500、约1000或更大)。
在一些实施例中，糖或糖醇相对于葡萄糖具有低吸收系数。在一些实施例中，糖或糖醇具有小于0.15(例如小于约0.14、约0.13、约0.12、约0.11、约0.10、约0.09、约0.08、约0.07、约0.06、约0.05、约0.04、约0.03、约0.02、约0.01或更小)的吸收系数。
在一些实施例中，宿主所代谢的糖或糖醇的绝大部分在下胃肠道(例如小肠或大肠)中代谢。在一些实施例中，宿主所代谢的糖或糖醇的绝大部分在小肠中代谢，例如十二指肠、空肠或回肠。在一些实施例中，宿主所代谢的糖或糖醇的绝大部分在大肠中代谢，例如盲肠、结肠或直肠。
在一些实施例中，微生物组调节剂包含氨基酸。在一些实施例中，氨基酸是L-氨基酸或D-氨基酸。在一些实施例中，微生物组调节剂包含微量营养素。在一些实施例中，微量营养素包含维生素、元素或矿物质。在一些实施例中，微生物组调节剂包含脂肪酸。在一些实施例中，脂肪酸包含短链脂肪酸(SCFA)、中链脂肪酸(MCFA)、长链脂肪酸(LCFA)或超长链脂肪酸(VLCFA)。在一些实施例中，微生物组调节剂包含多酚。在一些实施例中，多酚包含儿茶素、鞣花单宁、异黄酮、黄酮醇、黄烷酮、花色素苷或木质素。
在一些实施例中，组合物进一步包含用于将组合物靶向胃肠道中的特定部位的聚合物(例如多糖)，所述特定部位例如小肠(例如十二指肠、空肠或回肠)或大肠(例如盲肠、结肠或直肠)。在一些实施例中，组合物包含大于约1％(w/w)的聚合物(例如大于约2％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％或更大)。在一些实施例中，微生物组调节剂与聚合物的比率(w/w)是约比约1∶1(例如约1.1∶1、约1.2∶1、约1.3∶1、约1.4∶1、约1.5∶1、约1.75∶1、约2∶1、约2.25∶1、约2.5∶1、约2.75∶1、约3∶1、约4∶1、约5∶1、约6∶1、约7∶1、约8∶1、约9∶1、约10∶1、约12.5∶1、约15∶1、约20∶1、约30∶1、约40∶1、约50∶1、约100∶1、约500∶1、约1000∶1或更大)。在一些实施例中，聚合物是多糖。在一些实施例中，聚合物是直链淀粉、阿拉伯半乳聚糖、角叉菜胶、壳聚糖、硫酸软骨素、右旋糖酐、红藻胶、半乳甘露聚糖、葡甘露聚糖、结冷胶、透明质酸、剌梧桐树胶(苹婆树胶)、刺槐豆胶、硬葡聚糖、普鲁兰、木聚糖或其衍生物。
在一些实施例中，组合物进一步包含细菌分类群。在一些实施例中，组合物包含至少两种(例如至少三种、至少四种)微生物组调节剂和一个细菌分类群(例如共生细菌分类群)。
在以上任何和所有方面中，在一些实施例中，本发明的特征在于化合物和组合物(例如药物组合物)，所述化合物和组合物用于例如治疗受试者的疾病、病症或病况；治疗受试者的生态失调；将细菌分类群移植到受试者的胃肠道微生物群中或改善细菌分类群在受试者的胃肠道微生物群中的定殖；调节受试者的胃肠道微生物群中的细菌分类群；调节受试者的胃肠道微生物群的微生物多样性；和/或减轻受试者的药物或治疗诱发的症状。
附图说明
图1A到图1E.这些图显示了如实例6中所述在作为碳源的葡萄糖单体和市售FOS中生长的从人粪便浆料中选出的细菌分类群的相对丰度。选择进行检查的细菌分类群包括双歧杆菌目(图1A)、拟杆菌目(图1B)、梭菌目(图1C)、双歧杆菌属(图1D)以及疣微菌门、变形菌门、厚壁菌门、拟杆菌门以及放线菌门(图1E)。绘出在FOS、葡萄糖和无外加碳中生长的1％粪便浆料中的每一个细菌分类群的相对丰度百分比(％)。
图2.图表描绘了如实例7中所述与葡萄糖单体的FOS一起生长的BUN.80和DLO.76的上清液中的短链脂肪酸(SCFA)浓度。
图3：表格描绘了微生物属、微生物组调节剂和所选择的培养基组分的示范性组合。
具体实施方式
在人类中，当宿主健康状况良好时，胃肠道微生物群基本上稳定；然而，胃肠道微生物群的生态系统根据宿主年龄、包括病原体感染在内的疾病、应激、膳食以及药物治疗而变化，并可能进入生态失调状态。本发明的特征在于包含一种或多种用于调节人类微生物群并治疗疾病的微生物组调节剂的化合物、组合物和方法。虽然不为理论所限制，但是微生物组调节剂可被某些微生物物种消化，从而诱导胃肠道中的改变，为宿主的幸福和健康带来益处。微生物组调节剂可以充当针对固有的或获得性微生物群特供的微调调节剂，例如通过增强有益菌的生长和/或功能和/或抑制病原性微生物的生长和/或功能，病原性微生物例如与疾病或病况有关的微生物。
本文所述的微生物组调节剂和使用方法可以介导胃肠道微生物群的重要分类群的丰度出现一系列意想不到的改变。在一些实施例中，微生物的改变能够特定调整微生物的特性，如i)生态系统从紊乱复原的能力，ii)微生物群多样性，iii)代谢物产生，iv)病生菌和病原体定殖，以及v)改变对宿主代谢、免疫和其它功能的影响，或其任何组合。
本文描述了适用于治疗和预防与胃肠道微生物群生态失调有关的疾病、减轻有需要的受试者的疾病症状以及改善宿主的整体健康的组合物、方法和试剂盒。本文进一步描述了微生物组调节剂的剂型。在一些实施例中，将剂型配制成用于将递送靶向胃肠道的特定区域，例如小肠或大肠(例如结肠)。给予包含微生物组调节剂的药物组合物、医疗食品或膳食补充剂可治疗或预防微生物群紊乱并且受试者展现生态失调的病况。在一些实施例中，能够通过以下改善紊乱：使用本文所述的微生物组调节剂，由此实现有益微生物群和宿主的改善的生理生长和功能。这类治疗或预防可以直接发生，例如本文所述的微生物组调节剂或其组合物可以引起非病原性微生物取代病原性微生物或增加有益的或共生的微生物的生长，或这类治疗或预防可以间接发生，例如本文所述的微生物组调节剂或其组合物可影响微生物群的代谢或其它功能，从而调节宿主的生理机能，例如通过一种或多种下游代谢产物的作用。给予本文所述的微生物组调节剂或其组合物可改善宿主的整体健康并且可通过影响微生物群落的一个或多个成员恢复所选小生境的健康的平衡，小生境例如胃肠道。
定义
如本文所用，术语“丰度”当它是指微生物分类群时是指在限定的微生物小生境(如胃肠道)中或在整个宿主生物体(例如人或实验室动物疾病模型)中一个微生物分类群相比于另一个微生物分类群的存在。
如本文所用的术语“获取(acquire/acquiring)”是指通过“直接获取”或“间接获取”值或物理实体得到值(例如数值)或图像或物理实体(例如样品)。“直接获取”意指进行一种方法(例如进行合成或分析方法或方案)以获得值或物理实体。“间接获取”是指从另一方或另一个来源(例如直接获取物理实体或值的第三方实验室)接收值或物理实体。直接获取值或物理实体包括进行这样的方法，这种方法包括实体物质的物理变化或使用机器或装置。直接获取值的实例包括从人类受试者获得样品。直接获取值包括进行一种方法获得核磁共振(nuclear magnetic resonance，NMR)谱，这种方法使用机器或装置，例如NMR波谱仪。
如本文所用，宿主生物体的“定殖”是指细菌或其它微生物生物体在小生境中的非暂时性停留。
如本文所用，“微生物群落的多样性”或“微生物多样性”是指在指定小生境或宿主受试者内的微生物群中所存在的多样性。多样性可以是指小生境或宿主内独特微生物分类群的数量和/或微生物分类群的丰富性，可以用例如香农多样性指数(香农熵)、α-β多样性、所观测到的OTU的总数或Chaol指数来表示，如本文所述。在一些实施例中，本文所述的微生物组调节剂调节微生物群落内的多样性，这可以使用香农熵作为度量来表示。举例来说，细菌分类群的丰度越不等，香农公式中π值的加权几何平均数越大，对应的香农熵越小。如果几乎所有丰度都集中在一个分类群并且其它分类群非常稀少(哪怕有许多分类群)，那么香农熵就接近于零。当仅存在一个分类群时，香农熵完全等于零。
如本文所用，“给药方案(dosage regimen/dosing regimen)”或“治疗方案”是实现治疗目标的给药模式。给药方案包括对以下一个、两个、三个或四个的限定：给药途径、单位剂量、给药频率或治疗时长。
如本文所用，“生态失调”是指微生物群在宿主疾病、宿主疾病的诱因或宿主的其它不合需要的病况或症状条件下的状态。在一个实施例中，生态失调是指微生物群在疾病条件下的状态。生态失调可与生态平衡相对照，生态平衡是指微生物群在健康的宿主条件下的状态。微生物群的状态可包括与微生物群的结构或功能相关的特性。在一个实施例中，生态失调包括微生物群的状态失衡，其中微生物分类群的正常多样性或相对丰度受影响，例如相对于第二细菌分类群或相对于所述分类群在健康条件下的丰度来说。在一个实施例中，生态失调包含微生物群的功能失衡，例如基因表达水平、基因产物水平或代谢输出(例如免疫功能，如免疫监视或炎症反应)的改变。在一些实施例中，生态失调是与宿主的不合需要的症状相关的不合需要的，例如不健康的状态，而且不利于健康。
“胃肠道微生物群的生态失调”是指胃肠道(例如在胃、小肠或大肠中)的微生物群的失衡状态。
如本文所用，“生态小生境”或简称“小生境”是指一个生物体或一组生物体所占据的生态空间(如胃肠道或胃肠道的一个或多个细类，例如胃、大肠和小肠、直肠等)。在一些实施例中，小生境尤其是指微生物所占据的空间。小生境可以描述生物体或生物体群体对资源分布、物理参数(例如宿主组织空间)以及竞争者(例如在资源丰富时和在捕食者、寄生虫以及病原体稀少时生长)是如何反应的，而这又是如何改变以上那些因素的(例如限制其它生物体对资源的获取、充当捕食者的食物来源以及捕获物的取食者)。
如本文所用，“有效量”或“治疗有效量”是指药物组合物或药剂足以提供所期望的作用的量。在一些实施例中，医师或其他健康专业人员决定恰当的量和给药方案。有效量还指药物组合物或药剂预防医学病况发展或复发的量。
如本文所用，“经过分离的”或“经过纯化的”微生物组调节剂制剂是基本上纯的并且不含细胞材料或其它化学物质。在一些实施例中，纯的或经过分离的化合物、组合物或制剂可含有微量溶剂和/或盐。经过纯化的化合物是至少约60％(以w/w、w/v、v/v或摩尔％计)、以w/w、w/v、v/v或摩尔％计至少约75％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、至少约98％或至少约99％的相关化合物。举例来说，经过纯化的(基本上纯的)或经过分离的微生物组调节剂制剂是这样一种制剂，它是以w/w、w/v、v/v或摩尔％计至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、98％、99％、99.5％、99.8％、99.9％或100％(w/w)的所期望的微生物组调节剂并在例如制造、萃取/纯化和/或加工期间与跟它一起的组分分离(例如不含不合需要的化合物)。纯度可以通过任何恰当的标准方法测量，例如通过柱色谱、薄层色谱或高效液相色谱(high-performance liquid chromatography，HPLC)分析。
如本文所用，术语“可代谢的”是指物质(例如微生物组调节剂，例如糖或糖醇)可被宿主、微生物群或这两者消化或吸收。在一个实施例中，物质基本上仅可被宿主代谢。在一个实施例中，物质基本上仅可被微生物群代谢。“营养性”可代谢物质是这样的物质，其中宿主能利用物质或物质的副产物用于能量或其它目的。非营养性可代谢物质对宿主来说是基本上非营养性的，但是可被微生物群分解。示范性可代谢物质包括糖和糖醇，如葡萄糖、半乳糖、甘露糖、果糖和岩藻糖。
如本文所用，“微生物组”是指在受试者(例如人类受试者)中和受试者上持续生存和暂时生存的微生物群落的遗传内容，包括真核生物、古细菌、细菌和病毒(包括细菌病毒(例如噬菌体))，其中“遗传内容”包括基因组DNA、RNA(如核糖体RNA和信使RNA)、表观基因组、质粒以及所有其它类型的遗传信息。在一些实施例中，微生物组尤其是指小生境中微生物群落的遗传内容。
如本文所用，术语“微生物组调节剂”是指糖、糖醇、氨基酸、肽、脂肪酸、微量营养素、多酚或其任何组合，它能够调节受试者的微生物组。在一些实施例中，微生物组的调节包含增加或减小至少一个微生物分类群的丰度、增加或减小至少一个微生物分类群的多样性或改变至少一个微生物分类群的代谢通路。在一些实施例中，微生物组调节剂具有治疗作用，如治疗或预防作用，并且可以改善微生物小生境(例如受试者的胃肠道)的健康。
如本文所用，“除微生物组调节剂以外的药剂”是指不包含如本文所述的微生物组调节剂的药剂。在一些实施例中，除微生物组调节剂以外的药剂不包含糖、糖醇、氨基酸、肽、脂肪酸、微量营养素或多酚。示范性的除微生物组调节剂以外的药剂可以包括治疗剂(例如核酸、寡糖或比五糖长的多糖、蛋白质或非肽小分子)或非治疗剂，如聚合物、载体、填充剂、包衣或赋形剂。
如本文所用，“微生物群”是指(持续或暂时)存在于受试者(例如人类受试者)中和受试者上的微生物群落，包括真核生物、古细菌、细菌和病毒(包括细菌病毒，例如噬菌体)。在一些实施例中，微生物群尤其是指小生境中的微生物群落。
如本文所用，“调节微生物群(modulate the microbiota/modulating themicrobiota)”是指改变微生物群的状态。改变微生物群的状态可包括改变微生物群的结构和/或功能。微生物群的结构的改变例如是在例如胃肠道的一个或多个区域中分类群的相对组成的改变，所述一个或多个区域如盲肠、升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠和/或直肠。在一个实施例中，微生物群的结构的改变包含一个分类群例如相对于另一个分类群或相对于在没有调节的情况下将观测到的丰度的改变。微生物群的调节还可以包括微生物群的功能的改变，如微生物群基因表达、基因产物(例如RNA或蛋白质)的水平和/或微生物群的代谢输出的改变。微生物群的功能还可以包括病原体保护、营养、宿主代谢以及免疫调节。微生物群的结构或功能的调节由于微生物群结构或其功能的改变，所以可以额外诱导宿主的一个或多个功能通路的改变(例如宿主细胞或宿主过程的基因表达、基因产物水平和/或代谢输出的改变)。
如本文所使用，术语“病原性”(例如“病原菌”)是指能够引起疾病的物质、微生物或条件。在某些情况下，病原体还包括与疾病或病况相关，但是因果关系(例如直接因果关系)尚未确定或仍然有待确定的微生物(例如细菌)。
如本文所用，“药物组合物”或“药物制剂”是具有药理学活性或在缓解、治疗或预防疾病方面的其它直接作用的组合物或制剂，和/或其成品剂型或配制品，供人使用。药物组合物或药物制剂通常在良好药品生产规范(good manufacturing practices，GMP)条件下生产。药物组合物或制剂可以是无菌的或非无菌的。如果非无菌，那么这类药物组合物满足如美国药典(U.S.Pharmacopeia，USP)或欧洲药典(European Pharmacopoeia，EP)中所述的非无菌医药产品的微生物规范和准则。药物组合物可进一步包含额外活性剂或可与额外活性剂共同给予，额外活性剂例如额外治疗剂。药物组合物还可以包含药学上可接受的赋形剂、溶剂、载体、填充剂或其任何组合。
术语“表型”是指单个实体的一组可观测特性。举例来说，单个受试者可以具有“健康的”或“有病的”表型。表型可以描述实体的状态，其中一种表型内的所有实体共用同一组描述此表型的特性。个体的表型部分或完全由实体基因组和/或微生物组与环境的相互作用产生。
如本文所用，术语“受试者”或“患者”通常是指任何人类受试者。此术语不指明具体年龄或性别。受试者可以包括孕妇。受试者可以包括新生儿(例如早产新生儿、足月新生儿)、最多一岁的婴儿、少年儿童(例如1岁到12岁)、青少年(例如13到19岁)、成人(例如20到64岁)以及老年人(65岁和更大年龄)。受试者不包括农业动物，例如耕畜或家畜，例如牛、马、羊、猪、鸡等。一般来说，受试者包含宿主和其相应的微生物群。
如本文所用，“实质性减少”是减少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、98％、99％、99.9％或100％。
如本文所用，“实质性增加”是增加10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、150％、200％、250％、300％、350％、400％、450％、500％、550％、600％、650％、700％、750％、800％、850％、900％、950％、1000％或大于1000％。
如本文所用，术语“治疗(treating/treatment)”是指给予受试者(例如罹患不良病况、病症或疾病的有症状受试者)药剂或组合物以便减小症状的严重程度和/或频率，消除症状和/或其潜在原因，和/或促进损伤的改善或修复，和/或预防无症状受试者的不良病况、病症或疾病，所述无症状受试者易患特定不良病况、病症或疾病或疑似患有所述病况、病症或疾病或有患所述病况、病症或疾病的风险。
微生物组调节剂：糖和糖醇
在一些实施例中，微生物组调节剂是包含以下的化合物、制剂、药物组合物或剂型(以及包含这些的试剂盒)：单糖(如单糖、双糖、三糖、四糖或五糖)、糖醇、氨基酸(如单氨基酸、二肽、三肽、四肽或五肽)、肽(如二肽、三肽、四肽或五肽)、脂质或脂肪酸(例如C1、C2、C3等脂肪酸)、微量营养素(例如维生素、元素或矿物质)、多酚或其任何组合。在一些实施例中，微生物组调节剂包含可代谢的糖或可代谢的糖醇，其中糖或糖醇在宿主的胃肠道中代谢。
在一些实施例中，微生物组调节剂的制剂、药物组合物或剂型(以及包含这些的试剂盒)不是合生素。在一些实施例中，微生物组调节剂制剂不是包含益生菌和益生元的营养补充剂。在一些实施例中，微生物组调节剂制剂不含益生菌。在一些实施例中，微生物组调节剂制剂不含膳食纤维(dietary fiber，DF)，例如非淀粉多糖(non-starchpolysaccharides，NSP)或木质素。在一些实施例中，微生物组调节剂制剂不含寡糖(例如大于双糖的糖)。在一些实施例中，微生物组调节剂制剂不含以下中的一个或多个：葡萄糖寡糖、甘露寡糖、菊糖、剪秋罗糖、麦芽四糖、黑曲霉四糖、耐斯糖(nystose)、赛赛糖(sesemose)、水苏糖、异麦芽三糖、黑曲霉三糖、麦芽三糖、松三糖、麦芽三酮糖、棉籽糖、蔗果三糖、果寡糖、2′-岩藻基乳糖、半乳寡糖、依达肝素(idraparinux)、异麦芽寡糖、麦芽糊精以及木寡糖。在一些实施例中，微生物组调节剂不是葡萄糖。
在一些实施例中，微生物组调节剂的制剂、药物组合物或剂型(以及包含这些的试剂盒)包含一个或多个(或多个)单糖或糖醇(例如宿主可代谢的糖或糖醇)。在一个实施例中，糖选自由单糖和双糖组成的组。在一些实施例中，糖是三糖、四糖或五糖。
在一些实施例中，一个或多个糖是单糖，包括但不限于阿拉伯糖、来苏糖、核糖、木糖、半乳糖、葡萄糖、甘露糖、果糖、岩藻糖、鼠李糖以及神经氨酸。在一些实施例中，一个或多个糖是单糖，包括但不限于乙醇醛、甘油醛、二羟基丙酮、赤藓糖、苏糖、赤藓酮糖、核酮糖、木酮糖、阿洛糖、阿卓糖、古洛糖、艾杜糖、塔罗糖、阿洛酮糖、山梨糖、塔格糖、墨角藻糖、甘露庚酮糖以及景天庚酮糖。
在其它实施例中，一个或多个糖或糖醇(例如宿主可代谢的糖或糖醇)是单糖，包含葡萄糖、半乳糖、果糖、岩藻糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、鼠李糖、核糖、山梨糖、山梨糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、塔格糖以及海藻糖。
在一些实施例中，一个或多个糖(例如宿主可代谢的糖)是双糖，包括但不限于纤维二糖、异麦芽酮糖、乳糖、麦芽糖、蜜二糖以及蔗糖。在一些实施例中，一个或多个糖或糖醇(例如宿主可代谢的糖或糖醇)是双糖，包括但不限于阿卡维新(acarviosin)、N-乙酰基乳糖胺、别乳糖、壳二糖、半乳糖-α-1，3-半乳糖、龙胆二糖、异麦芽酮糖醇、异麦芽酮糖、曲二糖、乳糖醇、乳糖酸、乳果糖、昆布二糖、麦芽糖醇、甘露二糖、车前二糖、新橙皮糖、黑曲霉二糖、刺槐糖、芸香糖、山姆布糖(sambubuise)、槐糖、硫糖铝、蔗糖乙酸异丁酸酯、蔗糖八乙酸酯、海藻糖、松二糖、巢菜糖以及木二糖。
在其它实施例中，一个或多个糖或糖醇(例如可代谢的糖或可代谢的糖醇)是双糖，包括但不限于蔗糖、乳糖、乳果糖、乳糖醇、曲二糖、黑曲霉二糖、异麦芽糖、海藻糖、槐糖、昆布二糖、龙胆二糖、松二糖、麦芽酮糖、帕拉金糖、龙胆二酮糖、甘露二糖、车前二糖、芦丁糖以及木二糖。在一些实施例中，一个或多个糖是三糖，包括但不限于异麦芽三糖(葡萄糖α(1→6)葡萄糖α(1→6)葡萄糖)、黑曲霉三糖(葡萄糖α(1→3)葡萄糖α(1→3)葡萄糖)、麦芽三糖(葡萄糖α(1→4)葡萄糖α(1→4)葡萄糖)、松三糖(葡萄糖α(1→2)果糖α(1→3)葡萄糖)、麦芽三酮糖(葡萄糖α(1→4)葡萄糖α(1→4)果糖)、棉籽糖(半乳糖α(1→6)葡萄糖β(1→2)果糖)、蔗果三糖(葡萄糖α()或果糖β(1→2)果糖)。
在一些实施例中，一个或多个糖是四糖，包括但不限于剪秋罗糖(1-α-半乳糖基-棉籽糖)、麦芽四糖、黑曲霉四糖、耐斯糖、芝麻糖或水苏糖。
在一些实施例中，一个或多个糖是五糖。
在一些实施例中，微生物组调节剂的制剂、药物组合物或剂型(以及包含这些的试剂盒)包含一个或多个糖醇。在一些实施例中，糖醇是甲醇、乙二醇、甘油、赤藓糖醇、苏糖醇、阿拉伯糖醇、核糖醇、木糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、半乳糖醇、艾杜糖醇、庚七醇、岩藻糖醇、肌醇、麦芽三糖醇、麦芽四糖醇或聚葡糖醇。
在微生物组调节剂包含双糖、三糖、四糖或五糖的情况下，糖或糖醇的每个末端可具有还原端和非还原端，这取决于还原端的糖实际上是否是还原糖。根据认可的命名法，大部分双糖、三糖、四糖和五糖在本文中按非还原端在左而还原端在右来描绘。另外，本文典型地描述的这些结构描述如下：非还原糖的名称或缩写(例如Gal或D-Gal)，前面或后面是糖苷键的构型(α或β)、环键、与键有关的还原糖的环位置，接着是还原糖的名称或缩写(例如Glc或D-Glc)。两个糖单元之间的键(例如糖苷键、半乳糖苷键、糖苷键等)可以表示为例如1，4、1-＞4或(1-4)，这些在本文中可互换地使用。每个糖可以呈环形式(例如吡喃糖或呋喃糖形式)。举例来说，乳糖是由环形式的半乳糖和葡萄糖构成的双糖，半乳糖和葡萄糖由β(1-4)键连接，其中缩醛氧桥呈β取向。
包含双糖、三糖、四糖或五糖在内的个别糖单元之间的键可以包括α1-＞2、α1-＞3、α1-＞4、α1-＞6、α2-＞1、α2-＞3、α2-＞4、α2-＞6、β1-＞2、β1-＞3、β1-＞4、β1-＞6、β2-＞1、β2-＞3、β2-＞4以及β2-＞6。
在一些实施例中，本文所述的糖和糖醇仅包含α键。在一些实施例中，本文所述的糖和糖醇仅包含β键。在一些实施例中，本文所述的糖和糖醇包含α键和β键的混合物。在一些实施例中，本文所述的特定糖或糖醇中的α∶β糖苷键比是约0.1∶1、0.2∶1、0.3∶1、0.4∶1、0.5∶1、0.6∶1、0.7∶1、0.8∶1、0.9∶1、1∶1、1.2∶1、1.5∶1、1.7∶1、2∶1、2.2∶1、2.5∶1、2.7∶1、3∶1、4∶1、5∶1、6∶1、7∶1、8∶1、9∶1或约10∶1。
在一些实施例中，本文所述的糖和糖醇包含至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％、至少99.9％或甚至100％的α糖苷键。在一些实施例中，本文所述的糖和糖醇包含至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％、至少99.9％或甚至100％的β糖苷键。
在一些实施例中，本文所述的糖和糖醇包含至少两个选自以下组成的组的糖苷键：α1-＞2和α1-＞3、α1-＞2和α1-＞4、α1-＞2和α1-＞6、α1-＞2和β1-＞2、α1-＞2和β1-＞3、α1-＞2和β1-＞4、α1-＞2和β1-＞6、α1-＞3和α1-＞4、α1-＞3和α1-＞6、α1-＞3和β1-＞2、α1-＞3和β1-＞3、α1-＞3和β1-＞4、α1-＞3和β1-＞6、α1-＞4和α1-＞6、α1-＞4和β1-＞2、α1-＞4和β1-＞3、α1-＞4和β1-＞4、α1-＞4和β1-＞6、α1-＞6和β1-＞2、α1-＞6和β1-＞3、α1-＞6和β1-＞4、α1-＞6和β1-＞6、β1-＞2和β1-＞3、β1-＞2和β1-＞4、β1-＞2和β1-＞6、β1-＞3和β1-＞4、β1-＞3和β1-＞6以及β1-＞4和β1-＞6。
在一些实施例中，本文所述的糖和糖醇包含至少一个呈L-形式的糖或糖醇。在一些实施例中，本文所述的糖和糖醇包含至少一个呈D-形式的糖或糖醇。
在一些实施例中，本文所述的糖和糖醇包含L-形式和D-形式的所期望的混合物，例如具有所期望的比率，如1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶9、1∶10、1∶12、1∶14、1∶16、1∶18、1∶20、1∶25、1∶30、1∶35、1∶40、1∶45、1∶50、1∶55、1∶60、1∶65、1∶70、1∶75、1∶80、1∶85、1∶90、1∶100、1∶150的L-形式：D-形式或D-形式：L-形式。
在一些实施例中，本文所述的糖和糖醇包含至少一个丁糖、戊糖、己糖或庚糖。单糖的实例包括己糖，如葡萄糖、半乳糖和果糖，以及戊糖，如木糖。单糖一般具有化学式：Cx(H2O)y，其中按照惯例x≥3。单糖可以通过单糖所含有的碳原子数x来分类，例如：乙糖(2)、丙糖(3)、丁糖(4)、戊糖(5)、己糖(6)和庚糖(7)。单糖可以按非环(开链)形式存在，或可以按两种或更多种立体异构体存在。单糖还可以按环形式存在，例如含5个原子(呋喃糖)或6个原子(吡喃糖)的环。
在一些实施例中，本文所述的糖或糖醇(例如宿主可代谢的糖或糖醇)按改性形式存在，如其酯、乙酰基、羧酸酯、氨基、酰胺基或其它衍生物形式。在一些实施例中，本文所述的糖或糖醇(例如宿主可代谢的糖或糖醇)按盐形式存在，如其硫酸盐、磷酸盐或其它盐形式。
在一些实施例中，本文所述的糖或糖醇(例如宿主可代谢的糖或糖醇)具有小于约1000g/mol(例如小于约950g/mol、约900g/mol、约850g/mol、约800g/mol、约750g/mol、约700g/mol、约650g/mol、约600g/mol、约500g/mol、约450g/mol、约400g/mol、约350g/mol、约300g/mol、约250g/mol、约200g/mol或更小)的分子量。在一些实施例中，本文所述的糖或糖醇(例如宿主可代谢的糖或糖醇)具有小于约500g/mol(例如小于约450g/mol、约400g/mol、约350g/mol、约300g/mol、约250g/mol、约200g/mol或更小)的分子量。
在一些实施例中，本文所述的糖或糖醇(例如宿主可代谢的糖或糖醇)包含具有小于约30个碳原子(例如小于约25个碳原子、约20个碳原子、约18个碳原子、约15个碳原子、约12个碳原子、约10个碳原子、约9个碳原子、约8个碳原子、约7个碳原子、约6个碳原子或约5个碳原子)的分子。在一些实施例中，本文所述的糖或糖醇(例如宿主可代谢的糖或糖醇)包含具有小于约12个碳原子(例如小于约10个碳原子、约9个碳原子、约8个碳原子、约7个碳原子、约6个碳原子或约5个碳原子)的分子。
在一些实施例中，本文所述的糖或糖醇(例如宿主可代谢的糖或糖醇)包含具有小于约30个碳原子(例如小于约25个碳原子、约20个碳原子、约18个碳原子、约15个碳原子、约12个碳原子、约10个碳原子、约9个碳原子、约8个碳原子、约7个碳原子、约6个碳原子或约5个碳原子)和小于约30个杂原子(例如小于约25个杂原子、约20个杂原子、约18个杂原子、小于约15个杂杂原子原子、小于约12个杂原子、小于约10个杂原子、小于约9个杂原子、小于约8个杂原子、小于约7个杂原子、小于约6个杂原子或小于约5个杂原子)的分子，其中杂原子选自氧、硫、氮或磷。在一些实施例中，本文所述的糖或糖醇(例如宿主可代谢的糖或糖醇)包含具有小于约12个碳原子(例如小于约10个碳原子、约9个碳原子、约8个碳原子、约7个碳原子、约6个碳原子或约5个碳原子)和小于约12个杂原子(例如小于约10个杂原子、小于约9个杂原子、小于约8个杂原子、小于约7个杂原子、小于约6个杂原子或小于约5个杂原子)的分子，其中杂原子选自氧、硫、氮或磷。
在一些实施例中，可以确定糖或糖醇相比于参考标准的相对甜度。举例来说，已确定了若干糖和糖醇相对于蔗糖的相对甜度(参见例如http://owlsoft.com/pdf_docs/WhitePaper/Rel_Sweet.pdf)。天然存在的糖和糖醇(例如宿主可代谢的糖和糖醇)如葡萄糖、果糖、半乳糖、乳糖、麦芽糖、木糖和山梨糖醇，发现全部与蔗糖差不多一样甜，或在许多情况下，没蔗糖甜。然而，人造的糖、糖醇以及包括乙酰舒泛钾和阿斯巴甜在内的其它甜味剂经过确定相比于蔗糖具有高得多的相对甜度(例如甜度在蔗糖的150到200倍之间)。在一些实施例中，相对于蔗糖(以蔗糖评分为1)，糖或糖醇的相对甜度是0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10000、25000、50000、75000、100000、150000、200000、250000、300000、350000、40000、450000、500000或大于500,000。在一些实施例中，宿主可代谢的糖或糖醇相对于蔗糖具有小于约1(例如小于约0.95、约0.9、约0.85、约0.8、约0.75、约0.7、约0.65、约0.6、约0.55、约0.5或更小)的甜度。在一些实施例中，宿主可代谢的糖或糖醇制剂甜度适中，或既甜又苦。
在其它实施例中，糖或糖醇在受试者的胃肠道中的吸收速率可取决于糖或糖醇的化学结构而变化。举例来说，可以确定糖或糖醇例如相对于葡萄糖的吸收系数，从而描述受试者对物质的吸收的容易程度(参见例如Cori，C.F.《生物化学杂志(J Biol Chem)》(1925)66：691-715)。在一些实施例中，宿主可代谢的糖或糖醇相对于葡萄糖具有低吸收系数。在一些实施例中，宿主可代谢的糖或糖醇具有小于0.15(例如小于约0.14、约0.13、约0.12、约0.11、约0.10、约0.09、约0.08、约0.07、约0.06、约0.05、约0.04、约0.03、约0.02、约0.01或更小)的吸收系数。
在一些实施例中，糖或糖醇可能不能被给予了糖或糖醇的受试者(例如人类受试者)容易地代谢，或可能更容易在胃肠道的一个区域中吸收，相比于另一个区域而言。举例来说，McCance等人(《生物化学杂志》(1930)24：795-804)的研究指出，某些糖容易被胃肠道吸收，例如葡萄糖和半乳糖，而其它糖却不是这样，例如阿拉伯糖和鼠李糖。具有延长的或延迟的吸收概况的糖可以称为“缓慢代谢”。在一些实施例中，宿主可代谢的糖或糖醇缓慢代谢(例如比葡萄糖更慢地代谢)。在一些实施例中，缓慢代谢的糖或缓慢代谢的糖醇是甘露糖、木糖、阿拉伯糖、木糖、鼠李糖、核糖、山梨糖、乳果糖、麦芽糖醇、美林糖(meliniose)、纤维二糖、木糖醇、乳糖醇或塔格糖。
在一些实施例中，宿主所代谢的糖或糖醇的绝大部分在下胃肠道(例如小肠或大肠)中代谢。在一些实施例中，宿主所代谢的糖或糖醇中大于约50％(w/w)在下胃肠道中代谢(例如大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约99％、约99.9％或更大)。在一些实施例中，微生物群比受试者更容易代谢宿主所代谢的糖或糖醇(例如可缓慢代谢的糖或可缓慢代谢的糖醇)。
在一些实施例中，本文所述的糖或糖醇不包含不可代谢的甜味剂。不可代谢的甜味剂对受试者的卡路里值少到没有，并且可以是非营养性的。在一些实施例中，不可代谢的甜味剂包含烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、卤素、酯、羧基、酰基、硫醇、氨基、酰胺基、氰基、硝基、磺酰基、硫酸酯或磷酸酯部分。在一些实施例中，不可代谢的甜味剂相对于蔗糖具有高甜度。在一些实施例中，不可代谢的甜味剂包含三氯蔗糖、阿斯巴甜、阿斯巴甜乙酰舒泛盐、爱德万甜、甜菊苷、纽甜、糖精、乙酰舒泛钾、阿力甜、环己胺基磺酸盐、新橙皮苷或莱包迪甙。
在一些实施例中，微生物组调节剂是可代谢的糖或可代谢的糖醇并且由蛋白质(例如酶、抗体或凝集素(例如C型、P型或I型凝集素))识别。
在一些实施例中，酶包含糖苷酶、磷酸酶、激酶、转移酶或转运蛋白。在一些实施例中，糖苷酶是类属于糖苷水解酶家族1到128中的一个中的糖苷水解酶。在一些实施例中，糖苷酶是水解酶(例如淀粉酶、蔗糖、乳糖酶或麦芽糖酶)。在一些实施例中，酶是转移酶(例如糖基转移酶，例如类属于糖基转移酶家族1到98中的一个中的糖基转移酶)。
制备糖和糖醇
在一些实施例中，包含单糖、双糖、三糖、四糖或五糖的微生物组调节剂是天然存在的。在其它实施例中，包含双糖、三糖、四糖或五糖的微生物组调节剂使用非酶催化剂或通过其它合适的方法产生，非酶催化剂例如第8,466,242号美国专利，“聚合物酸催化剂和其用途(POLYMERIC ACID CATALYSTS AND USES THEREOF)”中所述的聚合物催化剂。本文所述的聚合物催化剂和固载催化剂的制备方法可见于WO 2014/031956，“聚合物催化剂和固载催化剂以及使用这类催化剂消化纤维素材料的方法(POLYMERIC AND SOLID-SUPPORTEDCATALYSTS，AND METHODS OFDIGESTING CELLULOSIC MATERIALS USING SUCH CATALYSTS)”中。包含双糖、三糖、四糖或五糖的微生物组调节剂可以例如通过使用催化剂产生，例如如WO 2016/007778，“寡糖组合物和其制造方法(OLIGOSACCHARIDE COMPOSITIONSANDMETHODS FOR PRODUCING THEREOF)”中所述。所有专利申请全都以引用的方式并入本文中。
通过使用非酶催化剂(例如第8,466,242号美国专利中所述的聚合物催化剂)产生的微生物组调节剂可以通过以下步骤制备：a)提供一个或多个单糖或双糖或其组合；b)使单糖或双糖与聚合物催化剂(例如第8,466,242号美国专利中所述的聚合物催化剂)和合适的溶剂(例如水或非水性溶剂)接触一段时间，这段时间足够得到所期望的微生物组调节剂；以及c)分离和/或回收所期望的微生物组调节剂的至少一部分。
在一些实施例中，用聚合物催化剂(例如第8,466,242号美国专利中所述的聚合物催化剂)制备的微生物组调节剂是多分子的。在一些实施例中，用聚合物催化剂(例如第8,466,242号美国专利中所述的聚合物催化剂)制备的微生物组调节剂是多分散的。举例来说，用聚合物催化剂(例如第8,466,242号美国专利中所述的聚合物催化剂)制备的微生物组调节剂可以包含不同物种(例如具有不同聚合度和支化度以及不同的α∶β糖苷键比)的混合物。在一些实施例中，用聚合物催化剂(例如第8,466,242号美国专利中所述的聚合物催化剂)制备的微生物组调节剂包含多个不同物种并且可以由1×103、1×104、1×105、1×106、1×107、1×108、1×109、1×1010、1×1011、1×1012、1×1013、1×1014个或更多个物种组成，这些物种彼此呈各种比例。
在所述方法的一些实施例中，聚合反应的起始物质是一个或多个单糖、一个或多个双糖或其组合。在所述方法的一些实施例中，聚合反应的起始物质是一个或多个选自丁糖、戊糖、己糖或庚糖的单糖或双糖。在所述方法的一些实施例中，聚合反应的起始物质是葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、果糖、木糖、岩藻糖以及鼠李糖中的一个或多个，全部任选地采用其L-形式或D-形式，采用α或β构型(对于二聚体来说)和/或适当时采用脱氧形式，以及其任何组合。在一些实施例中，糖或糖醇经过乙酸酯、硫酸半酯、磷酸酯或丙酮环缩醛基团中的一个或多个取代或衍生，或另外在例如一个或多个羟基处衍生。在一些实施例中，糖或糖醇可以按盐(例如药学上可接受的盐)形式存在，例如盐酸盐、氢碘酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲烷硫酸盐、乙酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、葡糖酸盐、丙酮酸盐、富马酸盐、丙酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐。
本文所述方法中所用的糖或糖醇可以从任何商业已知的来源获得，或根据本领域中已知的任何方法产生。
一般来说，将聚合物催化剂和起始物质同时或依序引入到反应器的内部腔室中。所期望的微生物组调节剂(例如如本文所述的)的合成可以按分批法或连续法进行。举例来说，在一个实施例中，糖或糖醇的合成按分批法进行，其中连续地混合或掺合反应器的内含物，并且移出(例如分离和/或回收)所有或大量的反应产物。在其它实施例中，糖或糖醇合成按连续法进行，其中内含物按平均连续流速流动通过反应器，但没有明确的混合。
在一些实施例中，使糖或糖醇和催化剂(例如聚合物催化剂或固载催化剂)反应至少1小时、至少2小时、至少3小时、至少4小时、至少6小时、至少8小时、至少16小时、至少24小时、至少36小时或至少48小时；或1到24小时之间、2到12小时之间、3到6小时之间、1到96小时之间、12到72小时之间或12到48小时之间。
在一些实施例中，反应温度维持在约25℃到约150℃的范围内。在某些实施例中，温度是约30℃到约125℃、约60℃到约120℃、约80℃到约115℃、约90℃到约110℃、约95℃到约105℃或约100℃到110℃。
本文所述方法中所用的起始物质的量相对于所用溶剂的量会影响反应速率和产率。所用的起始物质的量可以通过干固体含量来表征。在某些实施例中，干固体含量是指在干重基础上以百分比计的浆料总固体。在一些实施例中，糖或糖醇的干固体含量在约5wt％到约95wt％之间、在约10wt％到约80wt％之间、在约15wt％到约75wt％之间或在约15wt％到约50wt％之间。
本文所述方法中所用的催化剂的量可取决于若干因素，包括例如单糖或双糖起始物质的类型和浓度以及反应条件(例如温度、时间和pH)。
在某些实施例中，使用催化剂的方法在水性环境中实施，例如水中。在水性溶剂是水的一些实施例中，水具有少于10％的离子物种(例如钠盐、磷盐、铵盐、镁盐)。
另外，随着方法的脱水反应的进行，一个或多个糖或糖醇的每次偶合都产生水。在某些实施例中，本文所述的方法可以进一步包括监测反应混合物中存在的水的量和/或在一段时间内水与单体或催化剂的比率。在一些实施例中，方法进一步包括去除反应混合物产生的水的至少一部分(例如通过去除至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、99％或100％中的任一个，如通过真空过滤)。然而，应了解，可以基于反应条件和所用的特定催化剂来调整水比单体的量。
本领域中已知的任何方法都可以用于去除反应混合物中的水，包括例如通过真空过滤、真空蒸馏、加热和/或蒸发。在一些实施例中，方法包含在反应混合物中包括水。任选地，制剂可以进行额外处理步骤。额外处理步骤可以包括例如纯化步骤。纯化步骤可以包括例如分离、稀释、浓缩、过滤、脱盐或离子交换、色谱分离或脱色或其任何组合。
微生物组调节剂：氨基酸、脂质、脂肪酸和微量营养素
在一些实施例中，微生物组调节剂的制剂、药物组合物或剂型(以及包含这些的试剂盒)包含一个或多个(或多个)氨基酸和其短肽(例如1-5个氨基酸)。在一个实施例中，氨基酸选自由单氨基酸、二肽、三肽、四肽和五肽组成的组。
在一些实施例中，氨基酸是选自以下组成的组的D-氨基酸或L-氨基酸：丙氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸以及酪氨酸。在一些实施例中，氨基酸是牛磺酸、L-赖氨酸、L-脯氨酸、L-精氨酸、L-肉碱或L-半胱氨酸。
在一些实施例中，氨基酸是吡咯赖氨酸、硒半胱氨酸或n-甲酰甲硫氨酸。在一些实施例中，氨基酸是α-氨基-正丁酸、正缬氨酸、正亮氨酸、别异亮氨酸、叔亮氨酸、α-氨基-正庚酸、哌啶酸、α，β-二氨基丙酸、α，γ-二氨基丁酸、鸟氨酸、别苏氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、β-丙氨酸、β-氨基-正丁酸、β-氨基异丁酸、γ-氨基丁酸、α-氨基异丁酸、异缬氨酸、肌氨酸、N-乙基甘氨酸、N-丙基甘氨酸、N-异丙基甘氨酸、N-甲基丙氨酸、N-乙基丙氨酸、N-甲基β-丙氨酸、N-乙基β-丙氨酸、异丝氨酸或α-羟基-γ-氨基丁酸。
在一些实施例中，氨基酸是二肽，包括但不限于肌肽(β-丙氨酰-L-组氨酸)、鹅肌肽(β-丙氨酰-N-甲基组氨酸)、高鹅肌肽(N-(4-氨基丁酰)-L-组氨酸)、京都啡肽(kyotorphin)(L-酪氨酰-L-精氨酸)、鲸肌肽(β-丙氨酰-Nτ-甲基组氨酸)、阿斯巴甜(N-L-αα-天冬氨酰-L-苯丙氨酸1-甲酯)、格里肽(glorin)(N-丙酰-γ-L-谷氨酰-L-鸟氨酸-δ-lac乙酯)、巴蒂肽(barettin)(环-[(6-溴-8-烯-色氨酸)-精氨酸])以及双甘氨肽。
在一些实施例中，氨基酸是三肽，包括但不限于爱森肽(eisenin)(pGlu-Gln-Ala-OH)、GHK-Cu(甘氨酰-L-组氨酰-L-赖氨酸)、谷胱甘肽(γ-L-谷氨酰-L-半胱氨酰甘氨酸)、异亮氨酸-脯氨酸-脯氨酸(isoleucine-proline-proline，IPP)、亮肽素(leupeptin)(N-乙酰-L-亮氨酰-L-亮氨酰-L-精氨酸)、促黑激素抑制素(melanostatin)(脯氨酰-亮氨酰-甘氨酰胺)、眼晶体酸(ophthalmic acid)(L-γ-谷氨酰-L-α-氨基丁酰-甘氨酸)、去甲眼晶体酸(norophthalmic acid)(γ-谷氨酰-丙氨酰-甘氨酸)、促甲状腺素释放激素(thyrotropin-releasing hormone，TRH，L-焦谷氨酰-L-组氨酰-L-脯氨酰胺)以及ACV(δ-(L-α-氨基己二酰)-L-Cys-D-Val)。
在一些实施例中，氨基酸是四肽，包括但不限于他福新(tuftsin)(L-苏氨酰-L-赖氨酰-L-脯氨酰-L-精氨酸)、丽晶肽(rigin)(甘氨酰-L-谷氨酰胺酰-L-脯氨酰-L-精氨酸)、普斯肽(postin)(Lys-Pro-Pro-Arg)、内吗啡肽-1(H-Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2)、内吗啡肽-2(H-Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2)、吗啡感受素(morphiceptin)(H-Tyr-Pro-Phe-Pro-NH2)、麦谷蛋白源外啡肽(gluten exorphine)A4(H-Gly-Tyr-Tyr-Pro-OH)、麦谷蛋白源外啡肽B4(H-Tyr-Gly-Gly-Trp-OH)、酪氨酸-MIF-1(H-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2)、四肽胃泌素(tetragastrin)(N-((苯基甲氧基)羰基)-L-色氨酰-L-甲硫氨酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酰胺)、肯特肽(kentsin)(H-Thr-Pro-Arg-Lys-OH)、玛瑙四肽(achatin)-I(甘氨酰-苯丙氨酰-丙氨酰-天冬氨酸)、腾毒素(tentoxin)(环(N-甲基-L-丙氨酰-L-亮氨酰-N-甲基-反式-脱氢苯基-丙氨酰-甘氨酰))、拉帕肽(rapastinel)(H-Thr-Pro-Pro-Thr-NH2)以及HC毒素环(D-Pro-L-Ala-D-Ala-L-Aeo(Aeo＝2-氨基-8-氧代-9，10-环氧癸酸))。
在一些实施例中，氨基酸是五肽。
在一些实施例中，微生物组调节剂包含至少约1％(w/w)的氨基酸或肽(例如至少约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或更大)。
在一些实施例中，微生物组调节剂的制剂、药物组合物或剂型(以及包含这些的试剂盒)包含一个或多个(或多个)脂质或脂肪酸。在一些实施例中，脂质选自由C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10以及C18脂肪酸组成的组。
在一些实施例中，脂肪酸是短链脂肪酸(SCFA)、中链脂肪酸(MCFA)、长链脂肪酸(LCFA)或超长链脂肪酸(VLCFA)。在一些实施例中，脂肪酸是饱和的。在其它实施例中，脂肪酸是不饱和的。
短链脂肪酸(SCFA)可以包括例如乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸和异戊酸。饱和脂肪酸可以包括但不限于丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、天竺葵酸、癸酸、十一酸、月桂酸、十三酸、肉豆蔻酸、十五酸、棕榈酸、十七酸、硬脂酸、十九酸、花生酸、二十一酸、山嵛酸、二十三酸、木蜡酸、二十五酸、蜡酸、二十七酸、褐煤酸、二十九酸、蜂花酸、三十一酸、虫漆蜡酸、叶虱酸、三十四酸、蜡塑酸以及三十六酸。不饱和脂肪酸包括但不限于a)单不饱和脂肪酸，例如丁烯酸、肉豆蔻脑酸、棕榈油酸、顺式-6-十六碳烯酸(sapienic acid)、油酸、反油酸、异油酸、鳕油酸、二十碳烯酸、芥酸和神经酸；b)二不饱和脂肪酸，例如亚油酸、二十碳二烯酸和二十二碳二烯酸；c)三不饱和脂肪酸，例如亚麻酸、皮诺敛酸(pinolenic acid)、桐酸、二十碳三烯酸(meadacid)、二高-γ-亚麻酸和二十碳三烯酸；d)四不饱和脂肪酸，例如十八碳四烯酸、花生四烯酸、二十碳四烯酸和肾上腺酸；e)五不饱和脂肪酸，例如十八碳五烯酸、二十碳五烯酸、奥唑酸(ozubondo acid)、沙丁酸(sardine acid)和二十四醇五碳酸(tetracosanolpentaenoic acid)；f)六不饱和脂肪酸，例如二十二碳六烯酸和鲱鱼酸(herring acid)。
在一些实施例中，脂肪酸是C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10或C18脂肪酸。实例包括：C1酸，如甲酸；C2酸，如乙酸、草酸、乙醛酸、乙醇酸；C3酸，如丙酸、丙烯酸、丙二酸、丙酮酸、乳酸；C4酸，如丁酸、异丁酸、琥珀酸、乙酰乙酸、富马酸、马来酸、草酰乙酸、苹果酸、酒石酸、丁烯酸；C5酸，如戊酸、戊二酸、α-酮戊二酸；C6酸，如己酸、己二酸、柠檬酸、乌头酸、异柠檬酸、山梨酸；C7酸，如庚酸、庚二酸、苯甲酸、水杨酸；C8酸，如辛酸、邻苯二甲酸；C9酸，如天竺葵酸、苯均三酸、肉桂酸；C10酸，如癸酸、癸二酸；C18酸，如硬脂酸、油酸、亚油酸、α-亚麻酸(α-linolenic acid，ALA)、γ-亚麻酸(γ-linolenic acid，GLA)以及十八碳四烯酸(stearidonic acid，SDA)。
在一些实施例中，微生物组调节剂是短链脂肪酸，包含乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、异戊酸、己酸或辛酸。
在一些实施例中，微生物组调节剂包含至少约0.1％(w/w)的脂肪酸，例如短链脂肪酸(例如至少约0.5％、约1％、约1.5％、约2％、约3％、约4％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或更大)。
在一些实施例中，微生物组调节剂的制剂、药物组合物或剂型(以及包含这些的试剂盒)包含一个或多个(或多个)微量营养素。在一些实施例中，微量营养素包含维生素、元素或矿物质(例如微量矿物质)。在一些实施例中，微量营养素选自由微量矿物质、元素、胆碱或维生素组成的组。
在一些实施例中，微量营养素是维生素。适合作为微量营养素的维生素包括但不限于复合维生素B、维生素B1(硫胺素)、维生素B2(核黄素)、维生素B3(烟酸)、维生素B5(泛酸)、维生素B6群(吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺)、维生素B7(生物素)、维生素B8(5′-腺苷酸(ergadenylic acid))、维生素B9(叶酸)、维生素B12(氰钴胺素)、胆碱、维生素A(视黄醇)、维生素C(抗坏血酸)、维生素D、维生素E(生育酚)、维生素K、类胡萝卜素(α胡萝卜素、β胡萝卜素、隐黄质、叶黄素、番茄红素)以及玉米黄素。
在一些实施例中，微量营养素是元素或微量矿物质。示范性元素或微量矿物质包括但不限于硼、氯、氟、钠、钙、镁、氮、钾、硒、锰、铁(例如Fe2+或Fe3+)、锌、镍、铜以及钴。
在一些实施例中，微生物组调节剂包含至少约0.1％(w/w)的微量营养素，例如维生素、元素或矿物质(例如至少约0.5％、约1％、约1.5％、约2％、约3％、约4％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或更大)。
在一些实施例中，微生物组调节剂包含多酚。多酚是特征在于具有至少一个含一个或多个羟基的芳香族环的化合物或分子。在一些实施例中，多酚是类黄酮或儿茶素。在一些实施例中，类黄酮或儿茶素选自花色素苷、查耳酮、二氢查耳酮、二氢黄酮醇、黄烷醇、黄烷酮、黄酮、黄酮醇以及异黄酮。在一些实施例中，多酚是木酚素。在一些实施例中，多酚选自烷基甲氧基苯酚、烷基苯酚、类姜黄素、呋喃香豆素、羟基苯甲醛、羟基苯甲酮、羟基肉桂醛、羟基香豆素、羟基苯丙烯、甲氧基苯酚、萘醌、酚萜类以及酪醇。在一些实施例中，多酚是单宁或单宁酸。在一些实施例中，多酚选自羟基苯甲酸、羟基肉桂酸、羟基苯乙酸、羟基苯丙酸和羟基苯戊酸。在一些实施例中，多酚包含儿茶素、鞣花单宁、异黄酮、黄酮醇、黄烷酮、花色素苷或木质素。在一些实施例中，多酚是芪。
在一些实施例中，多酚包含从植物源材料分离的植物多酚。在一些实施例中，植物源材料包含蓝莓、蔓越莓、葡萄、桃子、李子、石榴、大豆、红酒、红茶或绿茶。
在一些实施例中，微生物组调节剂包含至少约1％(w/w)的多酚(例如至少约2％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或更大)。
此外，必要时，微生物组调节剂的制剂、药物组合物或剂型可以包含治疗活性剂、益生元物质和/或益生菌。或者或另外，治疗活性剂、益生元物质和/或益生菌可以分开给予(例如在给予微生物组调节剂之前、与给予微生物组调节剂同时或在给予微生物组调节剂之后)，并且不是作为微生物组调节剂的制剂、药物组合物或剂型的一部分(例如作为共同配制品)。
在一些实施例中，微生物组调节剂与推荐膳食或处方膳食组合给予，例如富含含益生菌和/或益生元的食物的膳食，例如它可以由医师或其它健康护理专家确定。可以给予治疗活性剂、益生元物质和/或益生菌来调节受试者的肠道微生物组。在一些实施例中，组合作用(例如对微生物转变的数量或强度的作用)是累加的。在其它实施例中，组合作用(例如对微生物转变的数量或强度的作用)是协同的。
在一些实施例中，微生物组调节剂的制剂、药物组合物或剂型(以及包含这些的试剂盒)进一步包含益生元物质或其制剂。在一些实施例中，可以将益生元给予接受本文所述的微生物组调节剂的受试者。益生元是基本上不易被宿主消化的物质，在食用益生元时，益生元可以通过选择性刺激肠道中有限数目的土著细菌的有利生长或活性而提供对宿主有益的生理作用(Gibson G R，Roberfroid M B.《营养学杂志(J Nutr.)》(1995)125：1401-12)。益生元如膳食纤维或益生元寡糖(例如结晶纤维素、麦麸、燕麦麸、圆锥纤维、大豆纤维、甜菜纤维等)，可以通过为细菌提供可发酵剂量的碳水化合物来进一步促进肠道中的益生菌和/或共生菌的生长并且提高胃肠道中的那些微生物群体(例如乳杆菌属和双歧杆菌属)的水平。
益生元可以包括但不限于各种基于半乳聚糖和碳水化合物的树胶，如洋车前子、瓜尔胶、角叉菜胶、结冷胶、乳果糖和魔芋。在一些实施例中，益生元是以下中的一个或多个：半乳寡糖(galactooligosaccharide，GOS)、乳果糖、棉籽糖、水苏糖、乳果寡糖、果寡糖(FOS，例如寡果糖或寡果聚糖)、菊糖、异麦芽寡糖、木寡糖(xylo-oligosaccharide，XOS)、巴拉金糖寡糖(paratinose oligosaccharide)、异麦芽糖寡糖(isomaltoseoligosaccharide，IMOS)、转半乳糖基化寡糖(例如转半乳糖基-寡糖)、转半乳糖基化双糖、大豆寡糖(soybean oligosaccharide)(例如大豆寡糖(soyoligosaccharide))、壳聚糖寡糖(壳寡糖)、龙胆寡糖、大豆和果胶寡糖、葡萄寡糖、果胶寡糖、帕拉金糖缩聚物(palatinose polycondensate)、双果糖酐III、山梨糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、多元醇、聚右旋糖、线性和支化右旋糖酐、普鲁兰、半纤维素、还原型巴拉金糖、纤维素、β-葡萄糖、β-半乳糖、β-果糖、毛蕊花糖、肌醇半乳糖苷、木聚糖、菊糖、壳聚糖、β-葡聚糖、瓜尔胶、阿拉伯胶、果胶、高海藻酸钠以及λ角叉菜胶或其混合物。
可在某些食品中发现益生元，例如菊苣根、菊芋(Jerusalem artichoke)、蒲公英嫩叶(Dandelion greens)、大蒜、韭菜、洋葱、芦笋、麦麸、小麦粉、香蕉、牛奶、酸奶、高粱、牛蒡、椰菜、球芽甘蓝(Brussels sprouts)、甘蓝菜、花椰菜、绿甘蓝、羽衣甘蓝(kale)、萝卜和芜菁甘蓝以及味噌。在一些实施例中，将本文所述的微生物组调节剂与包括富含益生元的食物的膳食一起给予受试者。可溶性纤维和不溶性纤维的合适来源是可在市面上购得。
在一些实施例中，包含微生物组调节剂的组合物进一步包含至少约1％(w/w)的益生元物质(例如至少约2％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或更大)。
在一些实施例中，微生物组调节剂的制剂、药物组合物或剂型(以及包含这些的试剂盒)进一步包含益生菌或其制剂，例如来源于普遍认为安全(generally recognized assafe，GRAS)的或已知的共生或益生微生物的细菌培养物。在一些实施例中，为了使内源性共生微生物或外源性给予的益生菌微生物的有益作用达到最大，给予本文所述的微生物组调节剂来刺激胃肠道中的有利细菌的生长和/或活性。合适的益生菌的实例包括但不限于归类为以下的生物体：拟杆菌属、布劳特氏菌属、梭菌属、梭杆菌属、真杆菌属、瘤胃球菌属、消化球菌属、消化链球菌属、阿克曼氏菌属、粪栖杆菌属、罗斯氏菌属、普雷沃氏菌属、双歧杆菌属、乳杆菌属、芽孢杆菌属(Bacillus)、肠球菌属、埃希氏菌属、链球菌属、酵母属(Saccharomyces)、链霉菌属以及克里斯滕森菌科(Christensenellaceae)。可以用于本文所述的方法和组合物中的益生菌的非排他性实例包括嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)，乳杆菌属物种，例如卷曲乳杆菌(L.crispatus)、干酪乳杆菌(L.casei)、鼠李糖乳杆菌(L.rhamnosus)、罗伊氏乳杆菌(L.reuteri)、发酵乳杆菌(L.fermentum)、植物乳杆菌(L.plantarum)、芽孢乳杆菌(L.sporogenes)和保加利亚乳杆菌(L.bulgaricus)，以及双歧杆菌属(Bifidobacterum)物种，例如乳双歧杆菌(B.lactis)、动物双歧杆菌(B.animalis)、两歧双歧杆菌(B.bifidum)、长双歧杆菌(B.longum)、青春双歧杆菌(B.adolescentis)以及婴儿双歧杆菌(B.infantis)。酵母，如布拉迪酵母(Saccharomyces boulardii)，也适用作益生菌，例如通过口服剂型或食品给予到肠道中。举例来说，酸奶是已经含有细菌物种的产品，细菌物种例如保加利亚乳杆菌(Lactobacillus bulgaricus)和嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)。
用于调节胃肠道微生物群的有益菌可以包括产有机酸(乳酸和乙酸)或产例如过氧化氢(H2O2)和细菌素等细胞毒性剂或细胞生长抑制剂(用于抑制病原性生长)的细菌。细菌素是小型抗微生物肽，可以杀死紧密相关的细菌，或展现较广泛的活性范围(例如乳酸链球菌肽(nisin))。有益菌可以包括以下各个属中的一个或多个：阿克曼氏菌属、厌氧细杆菌属、拟杆菌属、布劳特氏菌属、双歧杆菌属、丁酸弧菌属、梭菌属、粪球菌属、小杆菌属、多尔氏菌属、梭杆菌属、真杆菌属、粪栖杆菌属、毛螺菌属、乳杆菌属、考拉杆菌属、消化球菌属、消化链球菌属、普雷沃氏菌属、罗斯氏菌属、瘤胃球菌属以及链球菌属；和/或以下各个种中的一个或多个：嗜粘蛋白阿克曼氏菌(Akkermansia municiphilia)、小克里斯滕森氏菌(Christensenella minuta)、球形梭菌(Clostridium coccoides)、柔嫩梭菌(Clostridiumleptum)、闪烁梭菌(Clostridium scindens)、隐蔽小杆菌(Dialister invisus)、直肠真杆菌(Eubacterium rectal)、挑剔真杆菌(Eubacterium eligens)、普氏栖粪杆菌(Faecalibacterium prausnitzii)、唾液链球菌(Streptococcus salivarius)和嗜热链球菌。在一些实施例中，益生菌或共生菌包括表1中所列的细菌中的一个或多个。
在一些实施例中，包含微生物组调节剂的组合物进一步包含至少约1％(w/w)的益生菌或其组合(例如至少约2％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或更大)。
可以与微生物组调节剂组合产生组合物或试剂盒的益生元物质和益生菌菌株可以通过标准方法按任何纯度水平分离，并且可以通过本领域的技术人员已知的常规手段，例如蒸馏、重结晶和色谱法实现纯化。用任何方法将待用于组合物中的经过培养的细菌从培养液中分离，方法包括但不限于离心、过滤或倾析。任选地用水、生理盐水(0.9％NaCl)或用任何合适的缓冲剂洗涤从发酵液中分离的细胞。所获得的湿细胞块可以通过任何合适的方法并且优选通过冻干来干燥。
在一个实施例中，微生物组调节剂组合物包含益生元和益生菌。本文所述的微生物组调节剂组合物的益生元物质和益生菌菌株可以单独给予或与药学上可接受的载体或稀释剂组合给予，并且这样的给药可以按单剂量或多剂量进行。
在一个实施例中，组合物包含活力已部分减弱的益生菌或仅由无活性微生物组成的益生菌。必要时，益生菌生物体可以并入微生物组调节剂组合物中，作为于水中或益生菌保持有活性的另一种液体或半固体培养基中的培养物。在另一项技术中，可以通过混合或掺合将含有益生菌生物体的经过冷冻干燥的粉末剂并入颗粒材料或液体或半固体材料中。
在一些实施例中，微生物组调节剂的制剂、药物组合物或剂型(以及包含这些的试剂盒)或其组合进一步包含药学活性剂或其制剂。在一些实施例中，药学活性剂是抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂或抗炎剂(例如细胞因子、激素等)。抗生素可以包括氨基糖苷类，如阿米卡星(amikacin)、庆大霉素(gentamicin)、卡那霉素(kanamycin)、新霉素(neomycin)、链霉素(streptomycin)和托普霉素(tobramycin)；头胞菌素(cephalosporins)，如头孢孟多(cefamandole)、头孢唑林(cefazolin)、头孢氨苄(cephalexin)、氨基苯乙酰头孢菌素(cephaloglycin)、头孢噻啶(cephaloridine)、头孢金素(cephalothin)、头孢匹林(cephapirin)以及头孢拉定(cephradine)；大环内酯(macrolide)，如红霉素(erythromycin)和醋竹桃霉素(troleandomycin)；青霉素(penicillin)，例如青霉素G(penicillin G)、阿莫西林(amoxicillin)、氨苄青霉素(ampicillin)、羧苄青霉素(carbenicillin)、氯唑西林(cloxacillin)、双氯西林(dicloxacillin)、甲氧西林(methicillin)、萘夫西林(nafcillin)、苯唑西林(oxacillin)、非奈西林(phenethicillin)以及替卡西林(ticarcillin)；多肽抗生素，例如杆菌肽(bacitracin)、甲磺酸粘菌素(colistimethate)、粘菌素(colistin)、多粘菌素B(polymyxin B)；四环素(tetracycline)，如氯四环素(chlortetracycline)、地美环素(demeclocycline)、多西环素(doxycycline)、甲烯土霉素(methacycline)、米诺环素(minocycline)、四环素(tetracycline)以及氧四环素(oxytetracycline)；以及各种各样的抗生素，如氯霉素(chloramphenicol)、克林霉素(clindamycin)、环丝氨酸(cycloserine)、林可霉素(lincomycin)、利福平(rifampin)、大观霉素(spectinomycin)、万古霉素(vancomycin)、紫霉素(viomycin)以及甲硝唑(metronidazole)；或其任何组合。
在一些实施例中，组合物结合所选择的细菌分类群包含微生物组调节剂，其中选择特定微生物组调节剂来增强所述分类群在宿主胃肠道微生物群中的生长或定殖。在一些实施例中，所选择的细菌分类群是相对于微生物群中所存在的细菌分类群来说新的分类群。在一些实施例中，结合微生物组调节剂和细菌分类群提供其它药剂以增强所述分类群在宿主胃肠道微生物群中的生长或定殖。在一些实施例中，多种微生物组调节剂(例如至少两种、至少三种或至少四种)与所选择的细菌分类群和另一种药剂组合以增强所述分类群在宿主胃肠道微生物群中的生长或定殖。示范性细菌分类群可以包括以下中的一个或多个：甲烷八叠球菌属、火球菌属、甲烷热杆菌属、放线菌属、拟诺卡氏菌属、丙酸杆菌属、双歧杆菌属、分枝杆菌属、戈登氏菌属、诺卡氏菌属、红球菌属、棒状杆菌属、节杆菌属、微球菌属、考克氏菌属、微杆菌属、假诺卡氏菌属、糖单孢菌属、拟无枝菌酸菌属、链霉菌属、小单孢菌属、柯林斯菌属、环脂酸芽孢杆菌属、莱斯氏属、芽孢八叠球菌属、嗜盐芽孢杆菌属、葡萄球菌属、芽孢乳杆菌属、李斯特菌属、类芽孢杆菌属、明串珠菌属、魏斯氏菌属、链球菌属、肠球菌属、穆尔氏菌属、嗜热厌氧菌属、嗜热厌氧杆菌属、解糖热纤维素菌属、脱亚硫酸菌属、脱硫肠状菌属、布劳特氏菌属、毛螺梭菌属、丁酸弧菌属、真杆菌属、瘤胃梭菌属、梭菌属、韦荣氏球菌属、月单胞菌属、异常球菌属、栖热菌属、亚栖热菌属、梭杆菌属、螺旋体属、支原体属、弯曲杆菌属、螺旋杆菌属、脱硫弧菌属、孢囊杆菌属、堆囊菌属、粘球菌属、珊瑚球菌属、厌氧粘菌属、地杆菌属、无色杆菌属、博德特氏菌属、食酸菌属、代尔夫特菌属、贪噬菌属、丛毛单胞菌属、贪铜菌属、伯克氏菌属、奈瑟菌属、嗜酸硫杆菌属、海杆菌属、希瓦氏菌属、盐单胞菌属、不动杆菌属、假单胞菌属、弧菌属、黄单胞菌属、硫微螺菌属、放线杆菌属、埃希氏菌属、沙门菌属、光杆状菌属、鞘氨醇杆菌属、鞘氨醇单胞菌属、副球菌属、醋杆菌属、驹形杆菌属、固氮螺菌属、根瘤菌属、甲基杆菌属、屈曲杆菌属、黄色杆菌属、苍白杆菌属、钩端螺菌属、螺状菌属、黄杆菌属、碳酸噬胞菌属、卟啉单胞菌属、普雷沃氏菌属、拟杆菌属、绿菌属、鼠孢菌属、脱卤拟球菌属、丁酸弧菌属、甲烷短杆菌属或甲烷球形菌属。示范性微生物组调节剂可以包括糖(例如葡萄糖)、维生素(例如泛酸盐、硫胺、核黄素、烟酸、吡哆醇、生物素、叶酸盐、4-氨基苯甲酸酯、钴啉醇酰胺、钴胺酰胺(例如苯酚基钴胺酰胺、5-甲基苯并咪唑基钴胺酰胺)或钴胺素或其盐或衍生物)、氨基酸(例如半胱氨酸)、元素或矿物质(例如氯、钠、钙、镁、氮、钾、锰、铁(例如Fe2+或Fe3+)、锌、镍、铜或钴)或多酚(例如儿茶素、鞣花单宁、异黄酮、黄酮醇、黄烷酮、花色素苷或木质素)。微生物组调节剂与所选择的细菌分类群的组合可以进一步补充有核苷(例如腺苷)、碳源(例如丙酮酸盐、乙酸盐、硫辛酸盐、HCO3或柠檬酸盐)、乙二胺四乙酸、硼酸、H2S、SO4、CO2、磷酸盐、NH4、钼酸钠、单甲胺、二甲胺、2-甲基腺嘌呤半硫酸盐、5-羟基苯并咪唑、苯酚或对甲酚。特定微生物组调节剂、细菌分类群以及其它药剂的示范性组合绘示于图3中；另外参见Oberhardt，M.A.等人，《自然通讯(Nat Commun)》(2015)6：8493(http://komodo.modelseed.org)；Richards，M.A.等人，《公共科学图书馆·综合(PLoS One)》(2014)9：e103548(http://medialab.systemsbiology.net)；Mok，K.C.和Taga，M.E.(2013)《细菌学杂志(J.Bacteriol)》195：1902-1911；Ti，S.等人(2012)《应用与环境微生物学(ApplEnviron Microbiol)》78：7745-7752；Chaudhary，P.P.等人，(2015)《应用微生物学与生物技术(Appl Microbiol Biotechnol)》99：5801-5815；Anderson，P.J.等人，《细菌学杂志(JBacteriol)》(2008)190：1160-1171；Tzounis，X等人，《英国营养学杂志(Br J Nutr)》(2008)99：782-792；Selma，M.V.(2009)《农业与食物化学杂志(J Agric FoodChem)》57：6485-6501；以及Lagier，J.C.等人，《临床微生物学与传染(Clin MicrobiolInfect)》(2012)18：1185-1193，这些出版物各自以全文引用的方式并入本文中。
在一些实施例中，本文所述的组合物包含微生物组调节剂并且包覆有将组合物的递送靶向胃肠道内的特定部位的物质(例如多糖)。在一些实施例中，可以选择特定包衣(例如多糖)以靶向某些胃肠道小生境或区域内所存在的一个或多个特定微生物分类群。可以将递送靶向胃肠道内的特定部位的示范性多糖包括直链淀粉、阿拉伯半乳聚糖、角叉菜胶、壳聚糖、硫酸软骨素、右旋糖酐、红藻胶、半乳甘露聚糖、葡甘露聚糖、结冷胶、透明质酸、剌梧桐树胶(苹婆树胶)、刺槐豆胶、硬葡聚糖、普鲁兰或木聚糖。关于可适用于本文所述的包含微生物组调节剂的组合物的靶向机制和所选细菌分类群的其它细节可见于Jain，A.等人(《制药与药物科学杂志(J Pharm Pharmaceut Sci)》(2007)10：86-128)中，它以全文引用的方式并入本文中。
在一些实施例中，本文所述的组合物不包含除微生物组调节剂以外的活性剂。示范性的除微生物组调节剂以外的活性剂可以包括但不限于治疗剂(例如具有不是针对微生物组的调节的药物活性的药剂)、载体、填充剂、赋形剂、结合剂、膜发泡剂、增溶剂、促味剂、冻干剂、稳定剂、亲水试剂、乳化剂、粘合剂或毒性减小剂。在一些实施例中，如果在组合物中包括这些药剂，那么这些药剂不被视为活性剂，不包含微生物组调节剂，并且在本发明的范围之外。在一些实施例中，本文所述的组合物(例如包含微生物组调节剂的组合物)包含小于约50％(w/w)的除微生物组调节剂以外的药剂(例如小于约40％、约30％、约25％、约20％、约15％、约10％、约5％、约2.5％、约2％、约1％、约0.5％、约0.1％、约0.05％或更小)。在一些实施例中，微生物组调节剂与除微生物组调节剂以外的药剂的比率(w/w)大于约1∶1(例如约1.1∶1、约1.2∶1、约1.3∶1、约1.4∶1、约1.5∶1、约1.75∶1、约2∶1、约2.25∶1、约2.5∶1、约2.75∶1、约3∶1、约4∶1、约5∶1、约6∶1、约7∶1、约8∶1、约9∶1、约10∶1、约12.5∶1、约15∶1、约20∶1、约30∶1、约40∶1、约50∶1、约100∶1、约500∶1、约1000∶1或更大)。在一些实施例中，组合物基本上不含除微生物组调节剂以外的药剂。
在一些实施例中，除微生物组调节剂以外的药剂是治疗剂。示范性药剂可以包含肽、核酸、寡糖、多糖、蛋白质、非肽小分子、次级代谢物或其前药或代谢物。在一些实施例中，本文所述的组合物基本上不含治疗剂。
在一些实施例中，治疗剂包含分子量大于约200g/mol(例如大于约250g/mol、约300g/mol、约350g/mol、约400g/mol、约500g/mol、约600g/mol、约700g/mol、约800g/mol、约900g/mol、约1000g/mol、约1100g/mol、约1200g/mol、约1300g/mol、约1400g/mol、约1500g/mol、约2000g/mol或更大)的分子。
在一些实施例中，治疗剂包含具有大于约6个碳原子(例如约7个碳原子、约8个碳原子、约9个碳原子、约10个碳原子、约12个碳原子、约15个碳原子、约20个碳原子、约24个碳原子、约30个碳原子或更多)的分子。在其它实施例中，治疗剂包含具有大于约6个碳原子(例如约7个碳原子、约8个碳原子、约9个碳原子、约10个碳原子、约12个碳原子、约15个碳原子、约20个碳原子、约24个碳原子或约30个碳原子或更多)和大于约6个杂原子(例如约7个碳原子、约8个碳原子、约9个碳原子、约10个碳原子、约12个碳原子、约15个碳原子、约20个碳原子、约24个碳原子、约30个碳原子或更多)的分子，其中杂原子选自氧、氮、硫或磷。在其它实施例中，治疗剂包含具有大于约6个碳原子(例如约7个碳原子、约8个碳原子、约9个碳原子、约10个碳原子、约12个碳原子、约15个碳原子、约20个碳原子、约24个碳原子或约30个碳原子或更多)和大于约6个氧原子(例如约7个氧原子、约8个氧原子、约9个氧原子、约10个氧原子、约12个氧原子、约15个氧原子、约20个氧原子、约24个氧原子、约30个氧原子或更多)的分子。
在一些实施例中，治疗剂的特征在于受试者(例如人类受试者)中的特定目标。在一些实施例中，治疗剂对细胞表面受体、离子通道、转运蛋白、酶、抗体或其它生物目标具有特异性。在其它实施例中，治疗剂用于治疗或预防疾病、病症或病况，例如炎症性疾病、感染性疾病、代谢疾病或神经退行性疾病。可以使用治疗剂治疗或预防的示范性疾病、病症或病况包括但不限于癌症、糖尿病、心血管疾病、纤维化疾病或微生物感染(例如细菌、真菌或病毒感染)。
在一些实施例中，治疗剂是杀微生物剂(例如抗生素、抗真菌剂或抗病毒剂)。在一些实施例中，治疗剂是经过FDA批准的原料药。
在其它实施例中，除微生物组调节剂以外的药剂是载体、填充剂或赋形剂(例如聚合物)。在一些实施例中，聚合物是合成的或天然存在的。在一些实施例中，聚合物包含聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚乙烯吡咯烷(PVG)、聚乙烯醇(PVA)、聚丙烯酸(PAA)、聚丙烯酰胺、N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺(HMPA)、二乙烯基醚-马来酸酐(DIVEMA)、聚噁唑啉、多磷酸盐、黄原胶、果胶、几丁质、壳聚糖、右旋糖酐、角叉菜胶、瓜尔胶、纤维素(例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素钠(NaCMC))、透明质酸、透明质素、白蛋白、肝素、软骨素、淀粉或其衍生物。在一些实施例中，组合物基本上不含聚合物(例如本文所述的聚合物)。
在一些实施例中，除微生物组调节剂以外的药剂是结合剂、膜发泡剂、增溶剂、促味剂、冻干剂、稳定剂、亲水试剂、乳化剂、粘合剂或毒性减小剂。
下表1到4汇总了本发明的特征物可以靶向或调节的示范性微生物分类群和其代谢物。
表1：胃肠道的属水平微生物组分
表2：微生物代谢物
表3：健康人的大肠(与小肠相比)中主要的属水平微生物组分
表4：健康人的小肠(与大肠相比)中主要的属水平微生物组分
下表5到6汇总了示范性微生物组调节剂和其选定特性。
表5.示范性微生物组调节剂
表6.微生物组调节剂和其组合物的示范性特性
1杂原子包括氧、硫、氮和磷
2相对甜度是相较于蔗糖而言，蔗糖的甜度等于1
在一些实施例中，本文所述的组合物包含表5中所列举的微生物组调节剂中的至少一个以例如调节表1、表3或表4中所列举的细菌分类群。在一些实施例中，本文所述的组合物包含表5中所列举的微生物组调节剂中的至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或更多个，以例如调节表1、表3或表4中所列举的细菌分类群。
在一些实施例中，本文所述的组合物包含表5中所列举的微生物组调节剂中的至少一个以例如预防或治疗生态失调，例如受试者的胃肠道微生物群的生态失调。在一些实施例中，本文所述的组合物包含表5中所列举的微生物组调节剂中的至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或更多个以例如预防或治疗生态失调，例如受试者的胃肠道微生物群的生态失调。在一些实施例中，生态失调至少与表1、表3或表4中所列举的细菌分类群有关。在一些实施例中，生态失调与表1、表3或表4中所列举的细菌分类群中的至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或更多个有关。在一些实施例中，生态失调与本文所述的疾病、病症或病况(例如感染性疾病、炎症性疾病、代谢疾病、自身免疫疾病、神经疾病或癌症)有关。
在一些实施例中，本文所述的组合物包含表5中所列举的微生物组调节剂。在一些实施例中，微生物组调节剂是选自5-1到5-37的糖中的一个或多个。在一些实施例中，微生物组调节剂是选自5-40到5-53的糖醇中的一个或多个。在一些实施例中，微生物组调节剂是选自5-60到5-79的氨基酸中的一个或多个。在一些实施例中，微生物组调节剂是选自5-80到5-99的维生素中的一个或多个。在一些实施例中，微生物组调节剂是选自5-100到5-111的元素或矿物质中的一个或多个。在一些实施例中，微生物组调节剂是选自5-120到5-167的脂肪酸中的一个或多个。在一些实施例中，微生物组调节剂是选自5-170到5-189的多酚中的一个或多个。
在一些实施例中，本文所述的组合物包含表5中所列举的至少两个微生物组调节剂，例如表5中所列举的至少两个、至少三个或至少四个微生物组调节剂。在一些实施例中，至少两个(例如至少三个或至少四个)微生物组调节剂包含选自5-1到5-37的糖。在一些实施例中，至少两个(例如至少三个或至少四个)微生物组调节剂包含选自5-40到5-53的糖醇。在一些实施例中，至少两个(例如至少三个或至少四个)微生物组调节剂包含选自5-60到5-79的氨基酸。在一些实施例中，至少两个(例如至少三个或至少四个)微生物组调节剂包含选自5-80到5-99的维生素。在一些实施例中，至少两个(例如至少三个或至少四个)微生物组调节剂包含选自5-100到5-111的元素或矿物质。在一些实施例中，至少两个(例如至少三个或至少四个)微生物组调节剂包含选自5-120到5-167的脂肪酸。在一些实施例中，至少两个(例如至少三个或至少四个)微生物组调节剂包含选自5-170到5-189的多酚。
在一些实施例中，组合物包含糖(例如选自5-1到5-37的糖)中的一个或多个和糖醇(例如选自5-40到5-53的糖醇)中的一个或多个。在一些实施例中，组合物包含糖(例如选自5-1到5-37的糖)中的一个或多个和氨基酸(例如选自5-60到5-79的氨基酸)中的一个或多个。在一些实施例中，组合物包含糖(例如选自5-1到5-37的糖)中的一个或多个，和维生素、元素或矿物质(例如选自5-80到5-99的维生素或选自5-100到5-111的元素或矿物质)中的一个或多个。在一些实施例中，组合物包含糖(例如选自5-1到5-37的糖)中的一个或多个和脂肪酸(例如选自5-120到5-167的脂肪酸)中的一个或多个。在一些实施例中，组合物包含糖(例如选自5-1到5-37的糖)中的一个或多个和多酚(例如选自5-170到5-189的多酚)中的一个或多个。
在一些实施例中，微生物组调节剂包含表6中所列举的特性或特征。在一些实施例中，微生物组调节剂是糖(例如选自5-1到5-37的糖)并且具有表6中所列举的分子量(例如6-1到6-20的分子量)。在一些实施例中，微生物组调节剂是糖(例如选自5-1到5-37的糖)并且具有表6中所列举的碳原子数(例如6-21到6-35的碳原子数)。在一些实施例中，微生物组调节剂是糖(例如选自5-1到5-37的糖)并且具有表6中所列举的杂原子数(例如6-40到6-56的杂原子数)。在一些实施例中，微生物组调节剂是糖(例如选自5-1到5-37的糖)并且特征在于没有表6中所列举的化学部分(例如6-60到6-74的化学部分)。在一些实施例中，微生物组调节剂是糖(例如选自5-1到5-37的糖)并且按表6中所列举的重量百分比(％w/w)(例如6-80到6-105的重量百分比(％w/w))存在于本文所述的组合物中。在一些实施例中，微生物组调节剂是糖(例如选自5-1到5-37的糖)并且具有表6中所列举的相对甜度(例如6-110到6-138的相对甜度)。在一些实施例中，微生物组调节剂是糖(例如选自5-1到5-37的糖)并且主要在表6中所列举的宿主胃肠道的一个或多个特定区域(例如6-140到6-149的主要代谢位置)中代谢。
在一些实施例中，微生物组调节剂是糖(例如选自5-1到5-37的糖)并且存在于不进一步包含表6中所列举的治疗剂(例如6-150到6-155的治疗剂)的组合物中。在一些实施例中，微生物组调节剂是糖(例如选自5-1到5-37的糖)并且按表6中所列举的重量百分比(％w/w)(例如6-80到6-105的重量百分比(％w/w))存在于不进一步包含表6中所列举的治疗剂(例如6-150到6-155的治疗剂)的组合物中。在一些实施例中，治疗剂(例如6-150到6-155的治疗剂)的特征在于没有表6中所列举的化学部分(例如6-60到6-74的化学部分)。在一些实施例中，治疗剂(例如6-150到6-155的治疗剂)的特征在于不靶向表6中所列举的化合物或物质(例如6-190到6-198的目标)。在一些实施例中，微生物组调节剂是糖(例如选自5-1到5-37的糖)并且存在于不进一步包含表6中所列举的聚合物(例如6-160到6-186的聚合物)的组合物中。在一些实施例中，微生物组调节剂是糖(例如选自5-1到5-37的糖)并且按表6中所列举的重量百分比(％w/w)(例如6-80到6-105的重量百分比(％w/w))存在于不进一步包含表6中所列举的聚合物(例如6-160到6-186的聚合物)的组合物中。
在一些实施例中，微生物组调节剂是糖醇(例如选自5-40到5-53的糖醇)并且具有表6中所列举的分子量(例如6-1到6-20的分子量)。在一些实施例中，微生物组调节剂糖醇(例如选自5-40到5-53的糖醇)并且具有表6中所列举的碳原子数(例如6-21到6-35的碳原子数)。在一些实施例中，微生物组调节剂是糖醇(例如选自5-40到5-53的糖醇)并且具有表6中所列举的杂原子数(例如6-40到6-56的杂原子数)。在一些实施例中，微生物组调节剂是糖醇(例如选自5-40到5-53的糖醇)并且特征在于没有表6中所列举的化学部分(例如6-60到6-74的化学部分)。在一些实施例中，微生物组调节剂是糖醇(例如选自5-40到5-53的糖醇)并且按表6中所列举的重量百分比(％w/w)(例如6-80到6-105的重量百分比(％w/w))存在于本文所述的组合物中。在一些实施例中，微生物组调节剂是糖醇(例如选自5-40到5-53的糖醇)并且具有表6中所列举的相对甜度(例如6-110到6-138的相对甜度)。在一些实施例中，微生物组调节剂是糖醇(例如选自5-40到5-53的糖醇)并且主要在表6中所列举的宿主胃肠道的一个或多个特定区域(例如6-140到6-149的主要代谢位置)中代谢。
在一些实施例中，微生物组调节剂是糖醇(例如选自5-40到5-53的糖醇)并且存在于不进一步包含表6中所列举的治疗剂(例如6-150到6-155的治疗剂)的组合物中。在一些实施例中，微生物组调节剂是糖醇(例如选自5-40到5-53的糖醇)并且按表6中所列举的重量百分比(％w/w)(例如6-80到6-105的重量百分比(％w/w))存在于不进一步包含表6中所列举的治疗剂(例如6-150到6-155的治疗剂)的组合物中。在一些实施例中，治疗剂(例如6-150到6-155的治疗剂)的特征在于没有表6中所列举的化学部分(例如6-60到6-74的化学部分)。在一些实施例中，治疗剂(例如6-150到6-155的治疗剂)的特征在于不靶向表6中所列举的化合物或物质(例如6-190到6-198的目标)。在一些实施例中，微生物组调节剂是糖醇(例如选自5-40到5-53的糖醇)并且存在于不进一步包含表6中所列举的聚合物(例如6-160到6-186的聚合物)的组合物中。在一些实施例中，微生物组调节剂是糖醇(例如选自5-40到5-53的糖醇)并且按表6中所列举的重量百分比(％w/w)(例如6-80到6-105的重量百分比(％w/w))存在于不进一步包含表6中所列举的聚合物(例如6-160到6-186的聚合物)的组合物中。
在一些实施例中，微生物组调节剂是氨基酸(例如选自5-60到5-79的氨基酸)并且具有表6中所列举的分子量(例如6-1到6-20的分子量)。在一些实施例中，微生物组调节剂是氨基酸(例如选自5-60到5-79的氨基酸)并且按表6中所列举的重量百分比(％w/w)(例如6-80到6-105的重量百分比(％w/w))存在于本文所述的组合物中。在一些实施例中，微生物组调节剂是氨基酸(例如选自5-60到5-79的氨基酸)并且存在于不进一步包含表6中所列举的治疗剂(例如6-150到6-155的治疗剂)的组合物中。在一些实施例中，微生物组调节剂是氨基酸(例如选自5-60到5-79的氨基酸)并且按表6中所列举的重量百分比(％w/w)(例如6-80到6-105的重量百分比(％w/w))存在于不进一步包含表6中所列举的治疗剂(例如6-150到6-155的治疗剂)的组合物中。在一些实施例中，微生物组调节剂是氨基酸(例如选自5-60到5-79的氨基酸)并且存在于不进一步包含表6中所列举的聚合物(例如6-160到6-186的聚合物)的组合物中。在一些实施例中，微生物组调节剂是氨基酸(例如选自5-60到5-79的氨基酸)并且按表6中所列举的重量百分比(％w/w)(例如6-80到6-105的重量百分比(％w/w))存在于不进一步包含表6中所列举的聚合物(例如6-160到6-186的聚合物)的组合物中。
在一些实施例中，微生物组调节剂是维生素、元素或矿物质(例如选自5-80到5-99的维生素或选自5-100到5-111的元素或矿物质)并且具有表6中所列举的分子量(例如6-1到6-20的分子量)。在一些实施例中，微生物组调节剂是维生素、元素或矿物质(例如选自5-80到5-99的维生素或选自5-100到5-111的元素或矿物质)并且按表6中所列举的重量百分比(％w/w)(例如6-80到6-105的重量百分比(％w/w))存在于本文所述的组合物中。在一些实施例中，微生物组调节剂是维生素、元素或矿物质(例如选自5-80到5-99的维生素或选自5-100到5-111的元素或矿物质)并且存在于不进一步包含表6中所列举的治疗剂(例如6-150到6-155的治疗剂)的组合物中。在一些实施例中，微生物组调节剂是维生素、元素或矿物质(例如选自5-80到5-99的维生素或选自5-100到5-111的元素或矿物质)并且按表6中所列举的重量百分比(％w/w)(例如6-80到6-105的重量百分比(％w/w))存在于不进一步包含表6中所列举的治疗剂(例如6-150到6-155的治疗剂)的组合物中。在一些实施例中，微生物组调节剂是维生素、元素或矿物质(例如选自5-80到5-99的维生素或选自5-100到5-111的元素或矿物质)并且存在于不进一步包含表6中所列举的聚合物(例如6-160到6-186的聚合物)的组合物中。在一些实施例中，微生物组调节剂是维生素、元素或矿物质(例如选自5-80到5-99的维生素或选自5-100到5-111的元素或矿物质)并且按表6中所列举的重量百分比(％w/w)(例如6-80到6-105的重量百分比(％w/w))存在于不进一步包含表6中所列举的聚合物(例如6-160到6-186的聚合物)的组合物中。
在一些实施例中，微生物组调节剂是脂肪酸(例如选自5-120到5-167的脂肪酸)并且具有表6中所列举的分子量(例如6-1到6-20的分子量)。在一些实施例中，微生物组调节剂是脂肪酸(例如选自5-120到5-167的脂肪酸)并且按表6中所列举的重量百分比(％w/w)(例如6-80到6-105的重量百分比(％w/w))存在于本文所述的组合物中。在一些实施例中，微生物组调节剂是脂肪酸(例如选自5-120到5-167的脂肪酸)并且存在于不进一步包含表6中所列举的治疗剂(例如6-150到6-155的治疗剂)的组合物中。在一些实施例中，微生物组调节剂是脂肪酸(例如选自5-120到5-167的脂肪酸)并且按表6中所列举的重量百分比(％w/w)(例如6-80到6-105的重量百分比(％w/w))存在于不进一步包含表6中所列举的治疗剂(例如6-150到6-155的治疗剂)的组合物中。在一些实施例中，微生物组调节剂是脂肪酸(例如选自5-120到5-167的脂肪酸)并且存在于不进一步包含表6中所列举的聚合物(例如6-160到6-186的聚合物)的组合物中。在一些实施例中，微生物组调节剂是脂肪酸(例如选自5-120到5-167的脂肪酸)并且按表6中所列举的重量百分比(％w/w)(例如6-80到6-105的重量百分比(％w/w))存在于不进一步包含表6中所列举的聚合物(例如6-160到6-186的聚合物)的组合物中。
在一些实施例中，微生物组调节剂是多酚(例如选自5-170到5-189的多酚)并且具有表6中所列举的分子量(例如6-1到6-20的分子量)。在一些实施例中，微生物组调节剂是多酚(例如选自5-170到5-189的多酚)并且按表6中所列举的重量百分比(％w/w)(例如6-80到6-105的重量百分比(％w/w))存在于本文所述的组合物中。在一些实施例中，微生物组调节剂是多酚(例如选自5-170到5-189的多酚)并且存在于不进一步包含表6中所列举的治疗剂(例如6-150到6-155的治疗剂)的组合物中。在一些实施例中，微生物组调节剂是多酚(例如选自5-170到5-189的多酚)并且按表6中所列举的重量百分比(％w/w)(例如6-80到6-105的重量百分比(％w/w))存在于不进一步包含表6中所列举的治疗剂(例如6-150到6-155的治疗剂)的组合物中。在一些实施例中，微生物组调节剂是多酚(例如选自5-170到5-189的多酚)并且存在于不进一步包含表6中所列举的聚合物(例如6-160到6-186的聚合物)的组合物中。在一些实施例中，微生物组调节剂是多酚(例如选自5-170到5-189的多酚)并且按表6中所列举的重量百分比(％w/w)(例如6-80到6-105的重量百分比(％w/w))存在于不进一步包含表6中所列举的聚合物(例如6-160到6-186的聚合物)的组合物中。
微生物分类群的调节方法
本文提供的化合物和组合物可以用于调节受试者的微生物群中所存在的细菌分类群(例如1、2、3、4、5个或更多个分类群)的方法中。在一些实施例中，调节包含改变微生物群的结构，例如改变分类群的相对组成或改变分类群的相对丰度，例如相对于另一个分类群而言或相对于在没有调节的情况下将观测到的而言。在其它实施例中，调节包含改变微生物群的功能，例如改变微生物群的基因表达、基因产物(例如RNA或蛋白质)的水平或代谢输出，或改变宿主的功能通路(例如改变宿主细胞或宿主过程的基因表达、基因产物水平或代谢输出)。
本文所述的方法包括给予人类受试者可有效调节分类群的量的微生物组调节剂或其药物组合物。在一些实施例中，当给予微生物组调节剂时，细菌分类群的丰度可以相对于其它分类群(或一个时间点相对于另一个时间点而言)增加，并且增加可以是增加至少5％、10％、25％、50％、75％、100％、250％、500％、750％或增加至少1000％。当给予微生物组调节剂时，细菌分类群的丰度可以相对于其它分类群(或一个时间点相对于另一个时间点而言)减小，并且减小可以是减小至少5％、10％、25％、50％、75％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或减小至少99.9％。在一些实施例中，生态失调改变了微生物群，并且增加了一个或多个非所期望的分类群和/或增加了一个或多个所期望的分类群。微生物组调节剂的给予可以调节受试者的胃肠道微生物群中所期望的和/或非所期望的细菌分类群的丰度，从而治疗生态失调。
在一些实施例中，微生物组调节剂能够调节(例如增加或减小)可在胃肠道中发现的一个或多个细菌的生长，例如属于以下各属的细菌：拟杆菌属、臭杆菌属、副拟杆菌属、阿里氏菌属、布劳特氏菌属、梭菌属、粪球菌属、多尔氏菌属、真杆菌属、毛螺菌属、罗斯氏菌属、瘤胃球菌属、粪栖杆菌属、颤螺旋菌属以及罕见小球菌属。在一些实施例中，微生物组调节剂能够调节(例如增加或减小)一个或多个细菌的生长，例如认为与健康的胃肠道状态有关的细菌，例如以下各个属中的一个或多个：阿克曼氏菌属、厌氧细杆菌属、拟杆菌属、布劳特氏菌属、双歧杆菌属、丁酸弧菌属、梭菌属、粪球菌属、小杆菌属、多尔氏菌属、梭杆菌属、真杆菌属、粪栖杆菌属、毛螺菌属、乳杆菌属、考拉杆菌属、消化球菌属、消化链球菌属、普雷沃氏菌属、罗斯氏菌属、瘤胃球菌属和链球菌属，和/或以下各个种中的一个或多个：嗜粘蛋白阿克曼氏菌、小克里斯滕森氏菌、球形梭菌、柔嫩梭菌、闪烁梭菌、隐蔽小杆菌、直肠真杆菌、挑剔真杆菌、普氏栖粪杆菌、唾液链球菌和嗜热链球菌。
在一些实施例中，微生物组调节剂能够调节(例如增加或减小)至少两个选自以下的细菌分类群的生长：普雷沃氏菌属、阿克曼氏菌属、拟杆菌属、梭菌属(丹毒丝菌科)、梭菌属(梭菌科)、双歧杆菌属、凝聚杆菌属、梭菌属(消化链球菌科)、副拟杆菌属、乳杆菌属和肠球菌属。在一些实施例中，微生物组调节剂能够调节两个细菌分类群的生长：阿克曼氏菌属和布劳特氏菌属。
在一些实施例中，微生物组调节剂或其组合物推动胃肠道微生物群的组成和活性(或功能)的选择性改变，从而赋予宿主健康益处。在一些实施例中，微生物组调节剂是存在于胃肠道中的一个或有限数量的潜在有益菌的选择性底物，刺激潜在有益菌的生长和/或代谢活动。在一些实施例中，微生物组调节剂能够将胃肠道微生物群的组成改为特定细菌较多或较少的组成。在一些实施例中，微生物组调节剂刺激与健康和幸福有关的胃肠道细菌的生长和/或选择性活动。在一个实例中，本文所述的微生物组调节剂组合物减小了病原性细菌的丰度或相对数量或密度。
微生物群与其宿主之间的关系不仅仅是共生(commensal)(无害共存)，在多数情况下还是共栖(symbiotic)关系。虽然受试者在没有微生物群的情况下也能存活，但是微生物执行多种有用的功能，例如使未使用的能量底物发酵、训练免疫系统、预防病原性细菌的生长、调节肠道发展、为宿主产生维生素(如生物素和维生素)(参见例如Dominguez-BelloM G和Blaser M J，2008《微生物感染(Microbes Infect)》，10(9)：1072-1076)。常见胃肠道细菌分类群包括拟杆菌属、臭杆菌属、副拟杆菌属、阿里氏菌属、布劳特氏菌属、梭菌属、粪球菌属、多尔氏菌属、真杆菌属、毛螺菌属、罗斯氏菌属、瘤胃球菌属、粪栖杆菌属、颤螺旋菌属以及罕见小球菌属。认为一些细菌属和种与胃肠道的健康状态有关，例如阿克曼氏菌属、厌氧细杆菌属、拟杆菌属、布劳特氏菌属、双歧杆菌属、丁酸弧菌属、梭菌属、粪球菌属、小杆菌属、多尔氏菌属、梭杆菌属、真杆菌属、粪栖杆菌属、毛螺菌属、乳杆菌属、考拉杆菌属、消化球菌属、消化链球菌属、普雷沃氏菌属、罗斯氏菌属、瘤胃球菌属和链球菌属，和/或嗜粘蛋白阿克曼氏菌、小克里斯滕森氏菌、球形梭菌、柔嫩梭菌、闪烁梭菌、隐蔽小杆菌、直肠真杆菌、挑剔真杆菌、普氏栖粪杆菌、唾液链球菌和嗜热链球菌。
然而，在某些条件下，在小生境中存在能够例如通过诱发感染和/或炎症而引起疾病的病原性物种和病生菌和/或与疾病病况有关的细菌，不一定是病原体。在一些实施例中，可以通过本文所述的微生物组调节剂调节的疾病相关的细菌、病生菌或病原体选自以下组成的组：嗜胆菌属、弯曲杆菌属、候选属、柠檬酸杆菌属、梭菌属、柯林斯菌属、脱硫弧菌属、肠杆菌属、肠球菌属、埃希氏菌属、梭杆菌属、嗜血杆菌属、克雷伯氏菌属、毛螺菌科、消化链球菌属、卟啉单胞菌属、波特氏菌属、普罗威登斯菌属、假单胞菌属、沙门菌属、志贺氏菌属、葡萄球菌属、链球菌属、弧菌属以及耶尔森氏菌属。
在一些实施例中，可以通过本文所述的微生物组调节剂调节的疾病相关的细菌、病生菌或病原体选自以下组成的组：沃氏嗜胆菌(Bilophila wadsworthia)、空肠弯曲菌、法氏柠檬酸杆菌(Citrobacter farmer)、艰难梭菌、产气荚膜梭菌(Clostridiumperfringens)、破伤风杆菌(Clostridium tetani)、产气柯林斯菌(Collinsellaaerofaciens)、霍氏肠杆菌(Enterobacter hormaechei)、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、大肠杆菌(Escherichia coli)、变形梭杆菌(Fusobacterium varium)、具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)、副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumonia)、口炎消化链球菌(Peptostreptococcus stomatis)、不解糖卟啉单胞菌(Porphyromonasasaccharolytica)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、邦戈沙门氏菌(Salmonellabongori)、肠沙门氏菌(Salmonella enteric)、鲍氏志贺杆菌(Shigella boydii)、痢疾志贺杆菌(Shigella dysenteriae)、弗氏志贺杆菌(Shigella flexneri)、索氏志贺杆菌(Shigella sonnei)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、婴儿链球菌(Streptococcus infantarius)、霍乱弧菌(Vibrio cholera)以及小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersinia enterocolitica)。
在一些实施例中，可以通过本文所述的微生物组调节剂调节的疾病相关的细菌、病生菌或病原体可能主要存在于胃肠道的一个或多个特定区域中。举例来说，以下疾病相关的细菌、病生菌和病原体主要存在于大肠(结肠)中：李斯特菌属、溶组织内阿米巴(Entamoeba histolytica)、结肠小袋虫(Balantidium coli)、蛙生蛙粪霉(Basidiobolusranarum)、克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、肝片吸虫(Fasciola hepatica)、荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)、轮状病毒(Rotavirus)、曼森氏裂体吸虫(Schistosoma mansoni)、日本裂体吸虫(Schistosomajaponicum)和湄公河裂体吸虫(Schistosoma mekongi)、志贺氏菌属、阿博短螺旋体(Brachyspira aalborgi)、结肠菌毛样小蛇菌(Serpulina pilosicoli)、毛首鞭虫(Trichuris trichiura)以及小肠结肠炎耶尔森氏菌。以下疾病相关的细菌、病生菌和病原体主要存在于小肠中：弧菌属、小肠结肠炎耶尔森氏菌、假结核耶尔森氏菌(Yersiniapseudotuberculosis)、产气荚膜梭菌、菲律宾毛细线虫(Capillaria philippinensis)、微小隐孢子虫(Cryptosporidium parvum)、圆孢子球虫(Cyclospora cayetanensis)以及CMV病毒。以下疾病相关的细菌、病生菌和病原体主要存在于大肠和小肠中：弯曲杆菌属和沙门菌属。在另一个实例中，以下疾病相关的细菌、病生菌和病原体主要存在于胃中：CMV病毒、炭疽杆菌(Bacillus anthracis)、念珠菌属(Candida)、隐孢子虫属(Cryptosporidium)、埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus，EBV)、蓝氏贾第鞭毛虫(Giardia lamblia)、幽门螺杆菌、猫螺旋杆菌(Helicobacter felis)、芬纳尔螺旋杆菌(Helicobacter fennelliae)、同性恋螺旋杆菌(Helicobacter cinaedi)、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)、水痘带状疱疹(Herpes varicella zoster)、组织胞浆菌属(Histoplasma)以及弓形体属(Toxoplasma)。
健康微生物群落例如通过增强肠道屏障，通过竞争排除潜在病原体或疾病相关的细菌，以及通过抑制细菌病原体和疾病相关的细菌的生长来保护宿主。健康细菌群落可以通过产生抗菌物质而对病原体和疾病相关的细菌发挥直接抗菌作用，抗菌物质包括细菌素和酸(Cotter P D等人2005《自然综述(Nat Rev)》，3：777-788；Servin A L，2004《FEMS微生物学评论(FEMS Microbiol Rev)》，28：405-440)。抗菌物质单独或协同发挥其作用来抑制病原体或疾病相关的细菌的生长。健康细菌群落可以降低病原体和其毒素对胃肠道内层的粘附。
在一些实施例中，微生物组调节剂或其组合物调节(例如增加或减少)存在于胃肠道中的一个或多个细菌分类群的生长，例如属于以下各属的可在胃肠道中发现的细菌：拟杆菌属、臭杆菌属、副拟杆菌属、阿里氏菌属、布劳特氏菌属、梭菌属、粪球菌属、多尔氏菌属、真杆菌属、毛螺菌属、罗斯氏菌属、瘤胃球菌属、粪栖杆菌属、颤螺旋菌属以及罕见小球菌属。在一些实施例中，微生物组调节剂或其组合物调节(例如增加或减少)一个或多个细菌分类群的生长，例如认为与健康的胃肠道状态有关的细菌，例如以下各个属中的一个或多个：阿克曼氏菌属、厌氧细杆菌属、拟杆菌属、布劳特氏菌属、双歧杆菌属、丁酸弧菌属、梭菌属、粪球菌属、小杆菌属、多尔氏菌属、梭杆菌属、真杆菌属、粪栖杆菌属、毛螺菌属、乳杆菌属、考拉杆菌属、消化球菌属、消化链球菌属、普雷沃氏菌属、罗斯氏菌属、瘤胃球菌属和链球菌属，和/或以下各个种中的一个或多个：嗜粘蛋白阿克曼氏菌、小克里斯滕森氏菌、球形梭菌、柔嫩梭菌、闪烁梭菌、隐蔽小杆菌、直肠真杆菌、挑剔真杆菌、普氏栖粪杆菌、唾液链球菌和嗜热链球菌。在一些实施例中，微生物组调节剂调节(例如增加或减少)一个或多个细菌分类群的生长，如疣微菌门的分类群，例如阿克曼氏菌属的分类群。
在一些实施例中，微生物组调节剂或其组合物调节(例如增加或减少)主要存在于小肠中的一个或多个细菌分类群的生长。举例来说，微生物组调节剂调节主要存在于小肠中的一个或多个(2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个)细菌分类群，例如放线菌门、厚壁菌门(芽孢杆菌纲、梭菌纲)和变形菌门(α变形菌纲、β变形菌纲)。在一些实施例中，微生物组调节剂或其组合物调节一个或多个(2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个)主要存在于小肠中的细菌分类群，所述细菌分类群选自以下各属：克拉菌属、分枝杆菌属、肠球菌属、乳球菌属、链球菌属、图利杆菌属、布劳特氏菌属、粪球菌属、霍尔德曼氏菌属、假支杆菌属、真杆菌属、土壤杆菌属、鞘氨醇单胞菌属、无色杆菌属、伯克氏菌属以及罗尔斯通氏菌属。
在一些实施例中，微生物组调节剂或其组合物调节(例如增加或减少)主要存在于大肠中的一个或多个细菌分类群的生长。举例来说，微生物组调节剂或其组合物调节主要存在于大肠中的一个或多个(2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个)细菌分类群，例如拟杆菌门、厚壁菌门(梭菌纲)、疣微菌门和变形菌门(δ变形菌纲)。在一些实施例中，微生物组调节剂或其组合物调节一个或多个(2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个)主要存在于大肠中的细菌分类群，所述细菌分类群选自以下各属：拟杆菌属、丁酸菌属、臭杆菌属、副拟杆菌属、普雷沃氏菌属、厌氧棍状菌属、考拉杆菌属、瘤胃球菌属、嗜胆菌属以及阿克曼氏菌属。
在一些实施例中，微生物组调节剂调节(例如增加或减少)一个或多个主要存在于盲肠中的细菌分类群的生长，例如放线菌纲、拟杆菌属、芽孢杆菌纲、梭菌纲、柔膜菌纲、α变形菌纲和疣微菌纲。
在一些实施例中，微生物组调节剂或其组合物调节(例如增加或减少)一个或多个主要存在于升结肠中的细菌分类群的生长，例如放线菌纲、拟杆菌属、芽孢杆菌纲、梭菌纲、梭杆菌纲、β变形菌纲、δ/ε变形菌纲、γ变形菌纲以及疣微菌纲。在一些实施例中，微生物组调节剂调节(例如增加或减少)一个或多个主要存在于横结肠中的细菌分类群的生长，例如放线菌纲、拟杆菌属、梭菌纲、柔膜菌纲、梭杆菌纲以及γ变形菌纲。
在一些实施例中，微生物组调节剂或其组合物调节(例如增加或减少)一个或多个主要存在于降结肠中的细菌分类群的生长，例如拟杆菌属、梭菌纲、柔膜菌纲、梭杆菌纲、δ/ε变形菌纲以及疣微菌纲。
在一些实施例中，微生物组调节剂或其组合物调节(例如增加或减少)一个或多个主要存在于乙状结肠中的细菌分类群的生长，例如放线菌纲、拟杆菌属、芽孢杆菌纲、梭菌纲、柔膜菌纲、α变形菌纲、β变形菌纲以及疣微菌纲。
在一些实施例中，微生物组调节剂或其组合物调节(例如增加或减少)一个或多个主要存在于直肠中的细菌分类群的生长，例如拟杆菌属、梭菌纲、柔膜菌纲、α变形菌纲、γ变形菌纲以及疣微菌纲。
在一些实施例中，微生物组调节剂或其组合物调节(例如刺激/增加或抑制/减少)一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、80、90、100、150、200个或大于200个)内源性共生微生物分类群或外源性给予的益生菌细菌分类群的生长，所述细菌分类群属于不同的属，包括例如阿里氏菌属、阿克曼氏菌属、厌氧细杆菌属、拟杆菌属、布劳特氏菌属、双歧杆菌属、丁酸弧菌属、梭菌属、粪球菌属、小杆菌属、多尔氏菌属、梭杆菌属、真杆菌属、粪栖杆菌属、毛螺菌属、乳杆菌属、、臭杆菌属、颤螺旋菌属、副拟杆菌属、考拉杆菌属、消化球菌属、消化链球菌属、普雷沃氏菌属、罗斯氏菌属、瘤胃球菌属和链球菌属以及罕见小球菌属。
在一些实施例中，微生物组调节剂或其组合物调节(例如刺激/增加或抑制/减少)一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、80、90、100、150、200个或大于200个)属于不同的属的内源性共生或共栖的微生物分类群或外源性给予的益生菌细菌分类群的生长，所述细菌分类群包括但不限于选自以下组成的组的细菌分类群：阿克曼氏菌属、厌氧细杆菌属、拟杆菌属、布劳特氏菌属、双歧杆菌属、丁酸弧菌属、梭菌属、粪球菌属、小杆菌属、多尔氏菌属、梭杆菌属、真杆菌属、粪栖杆菌属、毛螺菌属、乳杆菌属、考拉杆菌属、消化球菌属、消化链球菌属、普雷沃氏菌属、罗斯氏菌属、瘤胃球菌属和链球菌属；和嗜粘蛋白阿克曼氏菌、小克里斯滕森氏菌、球形梭菌、柔嫩梭菌、闪烁梭菌、隐蔽小杆菌、直肠真杆菌、挑剔真杆菌、普氏栖粪杆菌、唾液链球菌和嗜热链球菌，认为与胃肠道健康有关的这些细菌分类群可以通过本文所述的微生物组调节剂调节。
在一些实施例中，微生物组调节剂或其组合物调节(例如基本上增加或基本上减小)表1中所列的属、种或系统发生进化枝中的一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50个或大于50个)的生长(和总数)(或基本上增加或基本上减小总胃肠道群落中的相对表示)。表1提供胃肠道的属水平微生物组分清单。
在一些实施例中，微生物组调节剂或其组合物基本上增加表1、表3和表4中所列的OTU、属、种或系统发生进化枝中的一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50个或大于50个)的生长，例如总数，或总胃肠道群落、大肠群落或小肠群落中的相对表示。
在一些实施例中，微生物组调节剂或其组合物基本上减少表1、表3和表4中所列的OTU、属、种或系统发生进化枝中的一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50个或大于50个)的生长，例如总数，或总胃肠道群落、大肠群落或小肠群落中的相对表示。
在一些实施例中，微生物组调节剂或其组合物基本上增加和减少表1、表3和表4中所列的OTU、属、种或系统发生进化枝中的一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50个或大于50个)的生长，例如总数，或总胃肠道群落、大肠群落或小肠群落中的相对表示。
在一些实施例中，本文提供微生物组调节剂和其组合物，它们仅作为能够利用微生物组调节剂作为食物来源的一组选定细菌的底物。然后微生物组调节剂的分解对宿主的健康发挥有益的作用。有益的健康作用是由胃肠道微生物群中所选数量的微生物属、种或菌株的生长和/或生物活性的选择性刺激产生的，这些微生物属、种或菌株能够利用微生物组调节剂作为食物来源并给宿主带来健康益处。在某些实施例中，微生物组调节剂的作用是由胃肠道中的有益菌的生长的选择性刺激产生的。某些分类群的丰度的这种增加和减小可足够“标准化”所存在的微生物群，例如恢复健康状态或平衡。增加或减小是相对于摄入药物微生物组调节剂组合物之前在人类受试者中所存在的比率，或相对于不服用药物微生物组调节剂组合物的对照组而言的。可以使用益生元指数(prebiotic index，PI)作为本文所述的微生物组调节剂的作用的代表。PI是指如下总和：(双歧杆菌属/总细菌)+(乳杆菌属/总细菌)-(拟杆菌属/总细菌)-(梭菌属/总细菌)，(参见Palframan等人，2003，《应用微生物学快报(LettAppl Microbiol)》37：281-284)。在一些实施例中，还可以考虑直肠真杆菌/总细菌的比率。直肠真杆菌产生丁酸盐，丁酸盐有利于成年人的肠道屏障。
举例来说，刺激某些细菌分类群生长可以降低结肠pH、增加短链脂肪酸的产生、预防病原性微生物的增生和粘附(屏障作用)、增加可能致癌的胺化化合物的代谢和/或增加维生素的产生。
在一些实施例中，本文提供微生物组调节剂和其组合物，它们能够被微生物群(例如通过碳水化合物发酵)消化而没有某些副作用或发酵症状基本上减轻，所述症状例如可引起肠胃气胀、不适和/或腹胀的增加的气体形成。
在某些实施例中，可以改变某些细菌分类群的比率或其相对丰度。这种改变可以相对于在给予药物微生物组调节剂组合物之前在受试者中所存在的比率，或相对于不服用药物微生物组调节剂组合物的对照组进行测量。
在一些实施例中，微生物组调节剂是存在于胃肠道中的一个或有限数量的潜在有益细菌分类群的选择性底物，刺激细菌分类群的生长和/或代谢活动。在一些实施例中，微生物组调节剂能够将胃肠道微生物群的组成改为特定细菌分类群较多或较少的组成。在一些实施例中，微生物组调节剂选择性刺激与健康和幸福有关的胃肠道细菌分类群的生长和/或选择活性。
提供方法，方法包含给予有需要的受试者可有效调节微生物多样性的量的药物微生物组调节剂组合物。在一些实施例中，微生物组调节剂的给予调节(例如增加或减少)了人类受试者的胃肠道中(或尤其是大肠或小肠中)的微生物多样性。当给予有效量的微生物组调节剂时，多样性可以增加或减少。
在一些实施例中，微生物组调节剂增加多样性。在一些实施例中，微生物组调节剂减少多样性。在一些实施例中，生态失调改变了微生物群并且增加或减少了微生物多样性，以致达到干扰状态。给予微生物组调节剂能够调节微生物多样性，从而治疗生态失调。在一些实施例中，微生物多样性减少并且一个或多个、两个或更多个、三个或更多个或四个或更多个细菌分类群的丰度增加，所述细菌分类群包括阿克曼氏菌属、布劳特氏菌属、拟杆菌属、双歧杆菌属、乳杆菌属以及副拟杆菌属。
微生物多样性可以通过本领域中已知的任何合适方法来测量，包括分析本文所述的16S rDNA序列。多样性可以例如使用香农多样性指数(香农熵)、观测到的OTU数量、Chaol指数等表示。在一些实施例中，微生物组调节剂调节(例如增加或减少)微生物群落、例如胃肠道微生物群落内的多样性，该多样性可以使用香农熵作为量度来表示。
在一些实施例中，微生物组调节剂使微生物多样性和相关香农熵增加了0.0001％、0.0005％、0.001％、0.005％、0.01％、0.05％、0.1％、0.5％、1％、5％、10％、50％、100％、500％、1000％、5000％或10000％。在一些实施例中，微生物组调节剂使微生物多样性和相关香农熵增加了(log)1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍或更多倍。在一些实施例中，微生物组调节剂使微生物多样性和相关香农熵减小了0.0001％、0.0005％、0.001％、0.005％、0.01％、0.05％、0.1％、0.5％、1％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或99％或更多。在一些实施例中，微生物组调节剂使微生物多样性和相关香农熵减小了(log)1倍、2倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍或更多倍。
在一些实施例中，微生物组调节剂使微生物多样性和相关香农熵增加了至少1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或至少50％。在一些实施例中，微生物组调节剂使微生物多样性和相关香农熵增加了至少(log)0.2倍、0.3倍、0.4倍、0.5倍、0.8倍、1倍、1.2倍、1.5倍、1.8倍或至少2倍。
在一些实施例中，微生物组调节剂使微生物多样性和相关香农熵减小了至少1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或至少75％。在一些实施例中，微生物组调节剂使微生物多样性和相关香农熵减小了至少(log)0.2倍、0.3倍、0.4倍、0.5倍、0.8倍、1倍、1.2倍、1.5倍、1.8倍、2倍、3倍、4倍或至少5倍。
本文所述的一些方法包括给予微生物组调节剂或其组合物来调节宿主的免疫功能和肠上皮细胞功能。微生物组调节剂可以上调免疫功能，例如提高宿主对抗感染的能力，而免疫功能的下调可以预防过敏或肠炎的发作。经过调节的有益菌可以刺激肠上皮细胞反应，包括恢复受损的上皮屏障、产生抗菌物质和细胞保护性蛋白质以及阻断细胞因子诱导的肠上皮细胞凋亡。
细菌可以引发宿主(哺乳动物)细胞的促炎性和抗炎性两个反应，并且不同细菌物种可以引发不同的宿主反应。在一个实施例中，使用微生物组调节剂来改变细菌群体以引发所期望的宿主反应。宿主反应可以通过与细菌群体的直接相互作用或通过所分泌的或脱落的细菌产物(例如短链脂肪酸)的间接相互作用进行调节。微生物组调节剂可以改变细菌群体，使得细菌群体在与宿主细胞直接或间接相互作用之后刺激抗微生物肽(antimicrobial peptide，AMP)的产生；或调节炎性和免疫调节细胞因子(即，增加或减少其产生)，所述细胞因子包括介白素-1α(IL-1α)、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、IL-17A、IL-17F、IL-22、IL-23、肿瘤坏死因子(TNF)、趋化因子(C-C模体)配体5(CCL5，又称为RANTES)、转化生长因子β(TGF-β)、干扰素γ(IFN-γ)；或调节其它先天性或适应性免疫反应。
在一些实施例中，通过口服微生物组调节剂来调节胃肠道的炎症状态。在一些实施例中，微生物组调节剂在肠道中的细菌发酵产生短链脂肪酸(SCFA)。由肠道微生物群产生的SCFA充当结肠上皮细胞的能源并被认为有助于维持肠道屏障功能，这又限制了血浆内毒素水平并预防了全身性炎症(Cani等人，《肠道(Gut)》，2009，58：1091)。另外，SCFA促进调节性T(Treg)细胞的产生，并认为在限制炎症反应中起一定作用(Arpaia等人，《自然》，2013，504：451)。在一些实施例中，给予微生物组调节剂来诱导例如SCFA和其它微生物产生的免疫调节分子或代谢物的全身性作用，从而调节远端部位的炎症状态。
微生物组调节剂当按有效量给予受试者时可以调节一个或多个微生物代谢物的产生，微生物代谢物例如表2中所列的那些。在一些实施例中，微生物组调节剂当按有效量给予受试者时可以调节(例如增加或减少)以下微生物代谢物中的一个或多个：甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、异戊酸、抗坏血酸、乳酸、色氨酸、血清素和/或吲哚。在一些实施例中，微生物组调节剂当按有效量给予受试者时可以调节(例如增加或减少)以下微生物代谢物中的一个或多个：琥珀酸、三甲胺(trimethylamine，TMA)、三甲胺N-氧化物(trimethylamine N-oxide，TMAO)、脱氧胆酸、硫酸乙基苯酯、乙醛、过氧化氢和/或丁二酮。在一些实施例中，可以检测到代谢物基本上增加或减少。在一些实施例中，肠道微生物群(例如梭菌属)消化微生物组调节剂，引起例如可以起到免疫调节(例如消炎)作用的短链脂肪酸和可以给宿主带来有益健康作用的其它代谢物(例如胆汁酸和乳酸盐)的释放，短链脂肪酸例如丁酸盐、乙酸盐和丙酸盐。
微生物组调节剂当按有效量给予受试者时可以调节一个或多个宿主通路。短链脂肪酸(SCFA)是由共生菌在肠道中产生的细菌代谢物，共生菌包括瘤胃菌科和毛螺菌科的成员(Vital M，Howe AC，Tiedje JM.2014.mBio 5(2)：e00889-14)。SCFA调节多个人类免疫因素；例如小鼠中或体外SCFA丙酸盐处理提高了结肠调节性T细胞中的T细胞调节因子Foxp3和抗炎性细胞因子IL-10的表达。另外显示，暴露于SCFA增加了无菌小鼠中的结肠调节性T细胞(cTreg)和CD4+ T细胞的频率和数量(Smith PM等人2013.《科学(Science)》；341(6145))。SCFA通过影响粘蛋白产生和胃肠道肽LL-37促进了肠道屏障功能，并且SCFA通过抑制NF-kB和例如IL-6和TNF-α等炎性细胞因子的产生额外调节炎症(Kim CH等人2014.《免疫网络(Immune Network)》14(6)：277-288)。在一些实施例中，微生物组调节剂当按有效量给予时调节产生SCFA的细菌物种，例如瘤胃菌科和/或毛螺菌科的细菌物种。在一些实施例中，微生物组调节剂调节宿主免疫和炎症。
在一些实施例中，提供调节胃肠道微生物群的功能通路的方法。方法包括给予人类受试者可有效调节功能通路的量的包含微生物组调节剂的药物组合物。在一些实施例中，功能通路调节抗微生物剂、次级胆汁酸、短链脂肪酸、含铁细胞或表2中所列的微生物群代谢物的产生。在一些实施例中，短链脂肪酸由瘤胃菌科和/或毛螺菌科的一个或多个细菌成员产生。在一些实施例中，受试者有肥胖症。
在一些实施例中，药物微生物组调节剂组合物包含一种或多种多酚。药物组合物中的微生物组调节剂制剂和一种或多种多酚可以具有累加或协同作用。在一些实施例中，多酚能够调节胃肠道中的一个或多个细菌组分。在一些实施例中，包含微生物组调节剂和多酚制剂的药物组合物调节(例如增加或减少)一个或多个细菌分类群的生长，所述细菌分类群例如疣微菌门的细菌，例如阿克曼氏菌属的细菌。在一些实施例中，包含微生物组调节剂和多酚制剂的药物组合物增加了疣微菌门，包括阿克曼氏菌属的细菌的丰度。
在一些实施例中，组合物中的多酚具有抗氧化功能。在一些实施例中，组合物中的多酚具有抗菌功能。在一些实施例中，组合物中的多酚的抗氧化和/或抗菌功能调节存在于胃肠道中的一个或多个细菌的丰度。在一些实施例中，药物微生物组调节剂组合物包含充当抗菌剂的多酚，例如通过抑制例如病原体或病生菌等物种亚组的生长。(Puupponen-R等人2001.《应用微生物学杂志(Journal of Applied Microbiology)》90：494-507；Puupponen-R等人2005.《应用微生物学杂志》98：991-1000)。在一些实施例中，组合物中的多酚是存在于胃肠道中的一个或多个细菌分类群的选择性底物(例如Selma MV等人2009.《农业与食品化学杂志(Journal of Agricultural and Food Chemistry)》57：6485-6501；Déprez S等人)。
本文所述的微生物组调节剂当按有效量给予受试者时可调节一个或多个宿主通路。微生物组调节剂处理可引起一个或多个生物标志物的增加或减少，这可以通过本领域中众所周知的方法确定。研究者容易确定应该在治疗期间的哪个点或哪些点测量生物标志物，例如在治疗之前、在治疗期间按各种时间间隔和/或在治疗之后。可以从受试者获取任何合适的样品，例如胃肠道特异性样品，例如组织样品或活检、拭子、胃肠道分泌物(如粪便/粪便样品)等，并可以分析样品。在一些实施例中，可以检测到生物标志物基本上增加或减少。在一些实施例中，肠道微生物群(例如梭菌属)消化微生物组调节剂，引起例如可以起到免疫调节(例如消炎)作用的短链脂肪酸和可以给宿主带来有益健康作用的其它代谢物(例如胆汁酸和乳酸盐)的释放，短链脂肪酸例如丁酸盐、乙酸盐和丙酸盐。
为了评定所给予的微生物组调节剂组合物对肠道中的SCFA产生的作用，可以收集粪粒。可以定量SCFA水平，尤其是乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。SCFA、肌酸和羟基-SCFA可以通过将粪便样品碱化、使用例如1D 1H NMR波谱仪获得样品的代谢组成的指纹并用有监督的多元统计方法分析来定量。菊糖可以充当阳性对照。
在一些实施例中，使用患者样品或来自受试者样品的微生物培养物的微生物代谢物概况来鉴别患上胃肠道感染和/或炎症性疾病、病症或病况的风险因素。用于诊断、预后风险评估或治疗评估的目的的示范性代谢物包括表2中所列的代谢物。在一些实施例中，在受试者的疾病和治疗期间的不同时间点取得微生物代谢物概况以便更好地评定受试者的疾病病况，包括恢复或复发事件。这类监测对于降低受试者患上新的胃肠道疾病、病症或病况的风险来说也很重要。在一些实施例中，由代谢物概况获悉后续治疗。
此外，如果治疗医师或其他医疗保健提供者确定有用，那么本文所述的微生物组调节剂组合物可以与各种其它护理标准疗法组合给予。微生物组调节剂组合物可以在用护理标准疗法治疗之前、与此同时或在此之后给予。在一些情况下，疗法破坏了胃肠道正常微生物群的组成和健康(例如抗细菌剂、抗病毒剂或抗真菌剂的使用)，这可能导致有害细菌或病原体不合需要地增生，可能引起本文所述的症状中的一种或多种。在一些实施例中，本文所述的微生物组调节剂组合物的给予适用于缓解那些症状并改善胃肠道微生物群落的组成。
治疗方法
本文公开了用微生物组调节剂或其组合物治疗有疾病、病症或病况的受试者的方法。在一些实施例中，本文所述的方法包括以下中的一个或两个：i)鉴别有或疑似有疾病、病症或病况的受试者，和ii)给予受试者可有效治疗疾病、病症或病况的量的包含微生物组调节剂的药物组合物。
在一些实施例中，有疾病、病症或病况的受试者可能具有生态失调，例如胃肠道微生物群的生态失调。在一些实施例中，本文所述的方法包括以下中的一个或两个：i)鉴别有或疑似有胃肠道微生物群的生态失调的人类受试者，和ii)给予人类受试者可有效治疗生态失调的量的包含微生物组调节剂的药物组合物。可能因为各种因素(例如遗传因素或环境因素)而出现有益微生物群紊乱，这些因素包括但不限于：抗生素、化疗药物和其它诱发生态失调的药物或治疗(例如放射治疗)的使用；病原体感染；病生菌活动；错误校准的卡路里摄入(例如高脂肪、高糖)；错误校准的(不易消化的)纤维摄入(例如低纤维或零纤维)；宿主因素(例如宿主遗传改变)；等等。在一些实施例中，通过治疗生态失调来治疗疾病、病症或病况。
可能与胃肠道微生物群的生态失调和/或胃肠道疾病、病症或病况有关的症状包括但不限于胀气、胃灼热、胃部不适、腹胀、肠胃气胀、腹泻、腹痛、痉挛、恶心以及呕吐。与胃肠相关的次要消化问题还包括偶尔腹胀、腹泻、便秘、胀气或胃部不适。
在一些实施例中，使用本文所述的微生物组调节剂和其组合物来治疗疾病，包含感染性疾病、炎症性疾病、代谢疾病、自身免疫疾病、神经疾病或癌症。这些疾病、病症或病况各自概述如下。
感染性疾病
在一些实施例中，本文所述的微生物组调节剂或组合物的给予减少了感染。在一些实施例中，如果受试者有或疑似有包括以下各病的疾病、病症或病况，那么将受试者鉴别为适合治疗：胃肠道感染性疾病，包括艰难梭菌感染(CDI)；抗万古霉素肠球菌(VRE)感染、感染性结肠炎和艰难梭菌结肠炎；霉菌病，例如白色念珠菌感染、空肠弯曲菌感染、幽门螺杆菌感染；腹泻，例如艰难梭菌相关性腹泻(CDAD)、抗生素相关性腹泻(AAD)、抗生素诱发的腹泻、旅行者腹泻(TD))、小儿腹泻、(急性)感染性腹泻、结肠癌和肝癌、阿米巴瘤(ameboma)；坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis，NEC)以及小肠细菌过度生长(small intestine bacterial overgrowth，SIBO)；消化不良或非溃疡性消化不良；肛裂、肛周脓肿和肛瘘；憩室病或憩室炎；消化性溃疡；以及肠胃炎。
在一个实施例中，被鉴别为适合用微生物组调节剂治疗的受试者有或疑似有艰难梭菌感染(CDI)；抗万古霉素肠球菌(VRE)感染、感染性结肠炎或艰难梭菌结肠炎。
在一个实施例中，被鉴别适合用微生物组调节剂治疗的受试者有或疑似有霉菌病，例如白色念珠菌感染、空肠弯曲菌感染或幽门螺杆菌感染。
在一些实施例中，胃肠道感染是细菌或病毒感染，例如感染了例如VRE、艰难梭菌、大肠杆菌、沙门菌属、志贺氏菌属、弯曲杆菌属、霍乱弧菌、魏氏梭菌(Clostridiumperfringes)、蜡样芽孢杆菌(Bacillus cereus)、副溶血性弧菌(Vibrioparahemolyticus)、小肠结肠炎耶尔森氏菌、幽门螺杆菌、轮状病毒或诺如病毒(norovirus)。
在一些实施例中，胃肠道感染是真菌感染，例如感染了例如念珠菌属、曲霉属(Aspergillus)、毛霉属(Mucor)、隐球菌属(Cryptococcus)、组织胞浆菌属或球孢子菌属(Coccidioides)。
在一些实施例中，胃肠道感染是原虫感染，例如感染了例如溶组织内阿米巴、蓝氏贾第鞭毛虫、微小隐孢子虫。
在一个实施例中，被鉴别为适合用微生物组调节剂治疗的受试者有或疑似有腹泻，例如艰难梭菌相关性腹泻(CDAD)、抗生素相关性腹泻(AAD)、抗生素诱发的腹泻、旅行者腹泻(TD)、小儿腹泻或(急性)感染性腹泻。
在一个实施例中，被鉴别为适合用微生物组调节剂治疗的受试者有或疑似有坏死性小肠结肠炎(NEC)；肠胃炎；小肠细菌过度生长(SIBO)或与胃肠道感染有关的类似疾病、病症或病况。
在一个实施例中，被鉴别为适合用微生物组调节剂治疗的受试者有或疑似有阿米巴瘤；消化不良或非溃疡性消化不良；肛裂、肛周脓肿和肛瘘；憩室病或憩室炎；消化性溃疡或与胃肠道的结构变化有关的类似疾病、病症或病况。
在一些实施例中，可以根据本文所提供的方法治疗患有艰难梭菌感染(CDI)诱发的结肠炎的受试者。患有CDI诱发的结肠炎的受试者可能存在水泻、痉挛、腹痛、厌食、不舒服、发热、脱水、下腹压痛和/或反跳痛。患者粪便中艰难梭菌的存在可以通过粪便培养、谷氨酸脱氢酶免疫分析、用于检测艰难梭菌毒素的基因的PCR分析、粪便细胞毒素分析或针对艰难梭菌毒素A和B的酶免疫分析来测试。患者群体包括患有原发性CDI的受试者、患有复发性CDI的受试者、患有不同严重程度的CDI相关性腹泻(轻度、中度、重度)的受试者以及由于存在风险因素而具有CDI风险的受试者，风险因素例如抗生素治疗、广谱抗生素治疗、住院或长期住在保健机构中、胃肠道手术、结肠疾病、免疫系统薄弱、化疗、高龄、肾病或使用质子泵抑制剂。CDI的标准护理治疗包括抗生素，例如甲硝唑、非达霉素(fidaxomicin)或万古霉素。治疗还可以包括益生菌、粪便移植以及用于预防脱水的流体。通过腹泻的减轻(例如24小时内不存在超过三次不成形粪便)和上述其它症状的消退来测量疾病的消退。可以通过不存在对艰难梭菌呈阳性的粪便测试来证实感染的清除。
在一个实施例中，提供了用于预防病原体、治疗病原体、改善病原体的症状和/或预防病原体的初始定殖或定殖复发的方法。在一些实施例中，在一线治疗方案或标准护理治疗方案期间或之后发生复发。在一些情况下，在标准护理治疗时病原体负载最初会减轻，但后来负载开始再次增加，可能触发疾病的复发。在一些实施例中，可以给予(例如在初始治疗方案开始时、在此期间或在此之后)微生物组调节剂或其组合物来预防一种或多种复发症状的复发或治疗这一种或多种复发症状。在一些实施例中，疾病相关的细菌、病生菌或病原体选自以下物种组成的组：沃氏嗜胆菌、空肠弯曲菌、法氏柠檬酸杆菌、艰难梭菌、产气荚膜梭菌、破伤风杆菌、产气柯林斯菌、霍氏肠杆菌、粪肠球菌、屎肠球菌、大肠杆菌、变形梭杆菌、具核梭杆菌、副流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯氏菌、口炎消化链球菌、不解糖卟啉单胞菌、绿脓杆菌、邦戈沙门菌、肠沙门氏菌、鲍氏志贺杆菌、痢疾志贺杆菌、弗氏志贺杆菌、索氏志贺杆菌、金黄色葡萄球菌、婴儿链球菌、霍乱弧菌以及小肠结肠炎耶尔森氏菌。
在一些实施例中，疾病相关的细菌、病生菌或病原体包括嗜胆菌属、弯曲杆菌属、候选属、柠檬酸杆菌属、梭菌属、柯林斯菌属、脱硫弧菌属、肠杆菌属、肠球菌属、埃希氏菌属、梭杆菌属、嗜血杆菌属、克雷伯氏菌属、毛螺菌科、消化链球菌属、卟啉单胞菌属、波特氏菌属、普罗威登斯菌属、假单胞菌属、沙门菌属、志贺氏菌属、葡萄球菌属、链球菌属、弧菌属以及耶尔森氏菌属。
在一个实施例中，本文提供了一种预防已用一线药物(例如万古霉素、甲硝唑、非达霉素)治疗过的受试者的艰难梭菌症状复发的方法。方法包括以下步骤：鉴别感染了艰难梭菌并已经给予过抗生素的受试者；和给予受试者可有效预防与艰难梭菌感染有关的一种或多种症状的复发的量的包含微生物组调节剂的药物组合物。在一些实施例中，即使在用抗生素治疗后，在受试者的胃肠道中仍然残留活的艰难梭菌病原体(例如在从受试者取得的样品，例如粪便样品中可检测到CFU计数)，但艰难梭菌相关的症状显著减少。在一些实施例中，可以根据本文所提供的方法治疗展现抗万古霉素肠球菌(VRE)定殖和感染的受试者。肠球菌属细菌是肠道微生物群的常见成员。这个属的抗万古霉素成员通常是粪肠球菌和屎肠球菌，会引起抗万古霉素肠球菌(VRE)定殖和感染。VRE定殖的受试者可能存在VRE阳性粪便样品、直肠拭子、直肠周拭子或来自别的身体部位的样品。万古霉素抗性可以通过细菌培养或通过基于PCR的分析，检测万古霉素抗性(Van)基因操纵子来评估。虽然有定殖的受试者可能无症状，但是这个群体具有增加的感染VRE的风险。感染VRE的受试者可能存在腹泻、发热、发冷、泌尿道感染(urinary tract infection，UTI)、菌血症、心内膜炎、腹内和骨盆感染、呼吸道感染或别的身体部位的感染。患者群体包括VRE定殖的受试者、患有VRE感染的受试者以及因为存在风险因素而具有VRE定殖或感染风险的受试者，风险因素例如住院、长期住在护理机构、长期使用抗生素、免疫抑制、手术、开放性伤口、留置装置(例如静脉内管线或导尿管)或被雇佣为健康护理工作人员。针对VRE定殖或感染的标准预防措施包括严格遵守良好的卫生习惯(例如洗手)并且如果可能就避免风险因素(例如去除留置装置)。有VRE定殖但没有VRE感染的受试者通常不进行治疗。针对VRE感染的标准护理治疗选项因为对标准抗生素的抗性而是有限的，但是可以包括抗生素的组合和/或抗生素，例如喹奴普丁(quinupristin)-达福普汀(dalfopristin)、利奈唑胺(linezolid)、达托霉素(daptomycin)和泰格环霉素(tigecycline)，这些抗生素已被证明对VRE的许多菌株都保有活性。治疗还可以包括益生菌或支持性护理。通过感染的清除和上述其它症状的消退来测量疾病的消退。可以通过相关生物样品中不存在VRE阳性测试来证实感染或定殖的清除。可以用类似方式定量感染或定殖的预防。
炎症性疾病
在一些实施例中，给予微生物组调节剂或其组合物减少了炎症。在一些实施例中，如果受试者有或疑似有包括以下各病的疾病、病症或病况，那么受试者被鉴别为适合治疗：胃肠道炎症性疾病，包括炎症性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩病(CD)、小肠特发性炎症、未定型结肠炎、储袋炎；肠易激综合征(IBS)、结肠癌和肝癌、坏死性小肠结肠炎(NEC)、肠炎、便秘、显微性结肠炎、腹泻；移植物抗宿主疾病(GVHD)；(食物)过敏；假膜性结肠炎；消化不良或非溃疡性消化不良；憩室病或憩室炎、缺血性结肠炎；放射性结肠炎或肠炎；胶原性结肠炎；肠胃炎；以及息肉。
在一个实施例中，被鉴别为适合用微生物组调节剂治疗的受试者有或疑似有炎症性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩病(CD)、肠炎、显微性结肠炎或与肠道炎症有关的类似疾病、病症或病况。
在一个实施例中，被鉴别为适合用微生物组调节剂治疗的受试者有或疑似有小肠特发性炎症、未定型结肠炎、储袋炎、假膜性结肠炎、缺血性结肠炎、放射性结肠炎(肠炎)、胶原性结肠炎或与肠道炎症有关的类似疾病、病症或病况。
在一个实施例中，被鉴别为适合用微生物组调节剂治疗的受试者有或疑似有肠胃炎；移植物抗宿主疾病(GVHD)或(食物)过敏。
在一个实施例中，被鉴别为适合用微生物组调节剂治疗的受试者有或疑似有肠易激综合征(IBS)、便秘、腹泻、消化不良、非溃疡性消化不良或与改变的肠道传输有关的类似疾病、病症或病况。
在一个实施例中，被鉴别为适合用微生物组调节剂治疗的受试者有或疑似有坏死性小肠结肠炎(NEC)；憩室病或憩室炎；息肉或与肠道的结构改变有关的类似疾病、病症或病况。
患有炎症性肠病(IBD)的受试者可能存在腹部痉挛和疼痛、可能出血的腹泻、排便紧急、便秘、恶心、呕吐、发热、体重减轻、食欲不振和/或由于失血而产生缺铁性贫血。IBD的症状可能暴发，有症状疾病和无症状疾病阶段交替。IBD可以通过测试组合来诊断，测试包括粪便检查(用于消除腹泻的感染原因的可能性、检查粪便中的微量血液以及定量与IBD有关的生物标志物，例如粪便钙卫蛋白(calprotectin))、用于评估炎症水平的全血细胞计数、用于评估包括C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)和核周抗嗜中性粒细胞细胞质抗体(perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibody，pANCA)在内的生物标志物的血液测试、钡X射线、乙状结肠镜检查、结肠镜检查以及内窥镜检查。患者群体包括患有溃疡性结肠炎(UC；限于结肠或大肠)的受试者、患有克罗恩病(CD；影响胃肠道的任何节段)的受试者以及具有不同疾病严重程度(轻度、中度、重度)的受试者。IBD标准护理治疗包括氨基水杨酸盐(例如柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、美沙拉嗪(mesalamine)、巴柳氮(balsalazide)、奥沙拉嗪(olsalazine))、皮质类固醇(例如氢化可的松(hydrocortisone)、泼尼松(prednisone)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、泼尼松龙(prednisolone)、布地奈德(budesonide)、地塞米松(dexamethasone))、免疫抑制剂(例如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤(methotrexate)、环孢霉素(cyclosporine))、抗生素(例如甲硝唑、环丙沙星(ciprofloxacin)、利福昔明(rifaximin))、肿瘤坏死因子抑制剂(例如英利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)、聚乙二醇化赛妥珠单抗(certolizumab pegol))、整合素抑制剂(例如那他珠单抗(natalizumab)、维多珠单抗(vedolizumab))以及手术。可以通过以下定量疾病的消退或控制：根据标准评分指标对疾病严重程度的内窥镜检查或乙状结肠镜检查评估、上述症状的减轻、如通过例如克罗恩病活动指数(Crohn′s Disease Activity Index，CDAI)的复杂指数确定的疾病严重程度的下降或如通过IBD问卷(IBD-Q)所测量的健康相关的生活质量的改善。
代谢疾病
在一些实施例中，如果受试者有或疑似有包括以下各病的疾病、病症或病况，那么受试者被鉴别为适合用微生物组调节剂或其组合物治疗：肥胖症、前驱糖尿病、II型糖尿病、高血胆固醇、高LDL、高血压、高空腹血糖、高甘油三酯水平、低HDL非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis，NASH)；代谢综合征；高氨血症、必需营养素缺乏、血色沉着病、乳糖不耐受、麸质不耐受；以及肠病性肢端皮炎。
在一个实施例中，被鉴别为适合用微生物组调节剂治疗的受试者有或疑似有肥胖症、(胰岛素抗性)前驱糖尿病、II型糖尿病、高空腹血糖(高血糖症)、代谢综合征或与代谢疾病症状有关的类似疾病、病症或病况。
在一个实施例中，被鉴别为适合用微生物组调节剂治疗的受试者有或疑似有高血胆固醇、高LDL、高血压(高血压症)、高甘油三酯水平、低HDL或类似心血管风险因素。
在一个实施例中，被鉴别为适合用微生物组调节剂治疗的受试者有或疑似有非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、高氨血症或肝脏的类似疾病、病症或病况。
在一个实施例中，被鉴别为适合用微生物组调节剂治疗的受试者有或疑似有乳糖不耐受、麸质不耐受或与食物不耐受有关的类似疾病、病症或病况。
在一个实施例中，被鉴别为适合用微生物组调节剂治疗的受试者有或疑似有必需营养素缺乏、血色沉着病、肠病性肢端皮炎或与营养素管理不当有关的类似疾病、病症或病况。
在一个实施例中，提供一种治疗有需要的人类的代谢病症的方法，所述方法是通过给予人类药物微生物组调节剂组合物来治疗代谢病症。在一个实施例中，代谢病症选自肥胖症、脂肪过多、胰岛素抗性、糖尿病以及脂肪肝综合征。
代谢病症可以包括由以下引起或特征为以下的病症、疾病和病况：异常体重增长；能量使用或消耗；对营养素、能源、激素或其它信号传导分子的反应改变；或碳水化合物、脂质、蛋白质或核酸的代谢改变，或其组合。代谢病症的实例包括胰岛素抗性、胰岛素敏感性、脂肪肝综合征、肥胖症、脂肪过多以及糖尿病(例如1型糖尿病、2型糖尿病)。在一种变化形式中，本文所提供的方法治疗肥胖症。本文提供了使用药物微生物组调节剂组合物治疗有需要的受试者的肥胖症的方法，所述药物微生物组调节剂组合物以引起受试者的体重减轻和/或体脂下降的方式改变受试者的肠道微生物群。
在一个实施例中，提供了一种减少有需要的受试者的脂肪过多的方法，所述方法是通过给予人类可有效减少脂肪过多的量的药物微生物组调节剂组合物。脂肪过多可以使用本领域中已知的任何恰当方法确定，包括例如腰围、腰臀比、皮褶厚度、生物电阻抗、水下称重、空气置换体积描记法或液体比重测定法。
在一个实施例中，提供了一种改善有需要的受试者的葡萄糖代谢的方法，所述方法是通过给予受试者可有效改善葡萄糖代谢的量的药物微生物组调节剂组合物。葡萄糖代谢可以通过本领域中已知的任何恰当方法来测定，包括例如空腹血糖水平、空腹胰岛素水平、餐后血糖测试、餐后胰岛素测试、口服葡萄糖耐量测试、静脉内葡萄糖耐量测试、糖化血红蛋白水平或随机血糖测试。
在一个实施例中，提供了一种提高人类的胰岛素敏感性的方法，所述方法是通过给予受试者可有效提高胰岛素敏感性的量的药物微生物组调节剂组合物，其中人类具有给予微生物组调节剂之前的胰岛素敏感性和给予微生物组调节剂之后的胰岛素敏感性，并且在给予微生物组调节剂之后的人类胰岛素敏感性比在给予微生物组调节剂之前的人类胰岛素敏感性高。胰岛素敏感性可以通过本领域中已知的任何恰当方法来测定，包括例如空腹血糖水平、空腹胰岛素水平、餐后血糖测试、餐后胰岛素测试、口服葡萄糖耐量测试、静脉内葡萄糖耐量测试、糖化血红蛋白水平或随机血糖测试。
在一些实施例中，可以根据本文所提供的方法治疗患有2型糖尿病的受试者。患有2型糖尿病的受试者可能存在视力模糊、周围神经病、排尿增加、口渴增加、疲劳、饥饿增加、体重减轻、或酵母感染、膀胱感染、肾脏感染、皮肤感染或其它感染。2型糖尿病通过美国糖尿病协会(American Diabetes Association，ADA)描述的标准来诊断，包括以下：126mg/dL(7mM)或更高的空腹血浆葡萄糖(fasting plasma glucose，FPG)，或在75g口服葡萄糖耐量测试(oral glucose tolerance test，OGTT)期间200mg/dL(11.1mM)或更高的2小时血浆葡萄糖水平，或在具有高血糖症或高血糖危机的经典症状的患者中200mg/dL(11.1mM)或更高的随机血浆葡萄糖，或6.5％或更高的血红蛋白A1c(HbA1c)水平。患者群体包括患有2型糖尿病的成人和儿童、具有患2型糖尿病风险的受试者(例如患有前驱糖尿病的受试者或体重过重的受试者)以及具有2型糖尿病以及代谢综合征病况的受试者，代谢综合征病况包括肥胖症、升高的血压、升高的血清甘油三酯和低高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)水平。2型糖尿病的标准护理治疗包括生活方式管理(膳食、运动和行为调整)、α-葡糖苷酶抑制剂、双胍(例如二甲双胍(metformin))、磺酰脲、二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂、升糖素样肽-1(glucagon-like peptide-l，GLP-1)类似物、美格替耐(meglitinide)、选择性钠-葡萄糖转运蛋白-2(selective sodium-glucose transporter-2，SGLT2)抑制剂、噻唑烷二酮、胰岛素以及普兰林肽(amylinomimetics)。治疗功效可以通过上文所列的症状的消退或诊断标准(例如FPG减少到健康水平)来评估，或在有患2型糖尿病风险的受试者中，通过转化成2型糖尿病状态的转化率减小来评估。
在一些实施例中，可以根据本文所提供的方法治疗展现非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的受试者。非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的特征在于肝脏中脂肪的异常积聚。NAFLD可以进展到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，NASH的特征在于肝脏炎症、纤维化和肝硬化。患有NAFLD的受试者可能无症状。患有NAFLD或NASH的受试者可能存在肝脏大小增加(在体检期间注意到)、疲劳、体重减轻、全身虚弱和/或腹部右上方疼痛。NAFLD/NASH的诊断包括丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)或天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)的血液水平升高、增大的肝脏和特定组织病理学标志物(例如通过肝脏活检、腹部超声波、CT扫描或MRI扫描)。患者群体包括患有NAFLD的受试者、患有NASH的受试者、具有患上NAFLD/NASH的风险的受试者(例如体重过重或具有升高的胆固醇水平的受试者)以及患有NAFLD/NASH以及代谢综合征病况的受试者，代谢综合征病况包括肥胖症、升高的空腹血浆葡萄糖、升高的血压、升高的血清甘油三酯以及低高密度脂蛋白(HDL)水平。NAFLD/NASH的标准护理治疗包括生活方式管理(膳食、运动和行为调整，并忌酒)。处于临床试验或研发中的治疗包括类法尼醇X受体(farnesoid X receptor，FXR)激动剂(例如奥贝胆酸(obeticholic acid))、武田G蛋白偶合受体5(Takeda G protein-coupled receptor 5，TGR5)激动剂、脂肪酸-胆汁酸结合物(例如阿拉克(aramchol))、抗氧化剂(例如维生素E)、抗纤维化剂、过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisomeproliferator-activated receptor，PPAR)-γ激动剂、PPARα/δ激动剂、卡斯蛋白酶(caspase)抑制剂(例如恩利卡生(Emricasan))和/或半乳糖凝集素-3抑制剂。治疗功效可以通过上文所列的症状的消退或诊断标准(例如ALT减少到健康水平)来评估，或在有患NAFLD/NASH风险的受试者中，通过转化成NAFLD/NASH的转化率减小来评估。
在一些实施例中，可以根据本文所提供的方法治疗肥胖受试者。肥胖症是一个突出的健康问题，并且会对健康造成负面影响。举例来说，肥胖症可导致预期寿命缩短和/或健康问题增加，例如糖尿病、高血压、心脏病、中风、高胆固醇、睡眠呼吸暂停以及关节炎。肥胖受试者展现大于30kg/m2的身体质量指数(body mass index，BMI)。或者，可以基于体脂百分比(男性大于25％，或女性大于33％)对肥胖受试者进行分类。诊断还可以包括评估空腹脂质水平(胆固醇、甘油三酯)、肝功能、葡萄糖水平、胰岛素水平、糖基化血红蛋白(HbAlc)和/或葡萄糖耐量。患者群体包括患有儿童肥胖症、中度肥胖症、病态/重度肥胖症、因遗传原因引起的肥胖症(包括普拉德-威利综合征(Prader-Willi syndrome)、巴迪特-别铎综合征(Bardet-Biedl syndrome)、柯亨综合征(Cohen syndrome)和MOMO综合征)以及结合有代谢综合征的其它病状(升高的血压、升高的空腹血浆葡萄糖、升高的血清甘油三酯和低高密度脂蛋白(HDL)水平)的肥胖症的受试者。肥胖症的标准护理治疗包括生活方式管理(膳食、运动和行为调整)、减肥手术、削弱膳食吸收的药物(例如四氢利普司他汀(tetrahydrolipstatin))、削弱膳食摄入的药物、增加能量消耗的药物以及用于治疗常见共病的药物(例如用于2型糖尿病或高血压的药物)。治疗终点包括体重、空腹脂质水平、肝功能、葡萄糖水平、胰岛素水平、HbA1C和/或葡萄糖耐量改变。
癌症
在一些实施例中，如果受试者有或怀疑患有癌症，那么受试者被鉴别为适合用微生物组调节剂或其组合物治疗。在一些实施例中，癌症可以是任何实体癌或液体癌症(liquid cancer)，并且包括良性或恶性、非浸润性或浸润性肿瘤、增生以及癌变前病变。在一些实施例中，受试者有转移性癌症。在其它实施例中，受试者有非转移性癌症。在一些实施例中，受试者有良性肿瘤。在一些实施例中，受试者有癌变前病变或癌前病况。癌变前病变或癌前病况的实例包括：光化性角化病、巴雷特食管(Barrett′s esophagus)、萎缩性胃炎、乳腺导管内原位癌(ductal carcinoma in situ)、先天性角化不良、缺铁性吞咽困难、扁平苔癣、口腔粘膜下纤维化、日光性弹性组织变性(solar elastosis)、宫颈非典型增生、粘膜白斑病以及红斑。
在一些实施例中，癌症是高度免疫原性癌症，例如癌症具有(例如，如通过分析癌症活检所确定)以下特性中的一个或多个：(a)肿瘤浸润性淋巴细胞(tumor infiltratinglymphocytes，TIL)，例如每1000个肿瘤细胞1个TIL；(b)突变，例如每兆碱基肿瘤基因组DNA0.1个或更多个体细胞突变；(c)新抗原，例如1个或多个具有一个或多个内源性T细胞受体和/或一个或多个独特型克隆的新抗原，独特型克隆识别新抗原的经过加工和呈递的部分；(d)三级淋巴结构；(e)高表达的炎症基因表达，例如细胞因子表达超过非癌性组织中的基线表达增加2倍；以及(f)展现免疫抑制表型的免疫细胞，例如缺乏细胞因子表达的树突状细胞。在一些实施例中，癌症是黑素瘤、肺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、食道癌、子宫颈癌、头颈癌、胃癌、子宫癌、肝癌、肾癌、卵巢癌、前列腺癌、骨髓瘤、B细胞淋巴瘤或神经胶质瘤。评估癌症的这些特性的方法是已知的(参见例如《临床癌症研究(Clin Cancer Res.)》2000年5月；6(5)：1875-81；《自然》2013年8月22日；500(7463)：415-21)。
在一些实施例中，癌症是原发性肿瘤。在一些实施例中，癌症是转移的肿瘤。在一些实施例中，癌症患者：切除了一个或多个肿瘤，接受了化疗或其它针对癌症的药理学治疗，接受了放疗，和/或接受了其它癌症疗法。
可以用微生物组调节剂或其组合物(例如如本文所述的)治疗的示范性癌症包括听神经瘤；腺癌；肾上腺癌；肛门癌；血管肉瘤(例如淋巴管肉瘤、淋巴内皮肉瘤、血管内皮瘤)；阑尾癌；良性单克隆丙种球蛋白病；胆癌(例如胆管癌)；膀胱癌；乳癌(例如乳腺腺癌、乳腺乳头状癌、乳腺癌、乳腺髓样癌)；脑癌(例如脑膜瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤(例如星形细胞瘤、少突神经胶质瘤)、成神经管细胞瘤)；支气管癌；类癌肿瘤；子宫颈癌(例如宫颈腺癌)；绒膜癌；脊索瘤；颅咽管瘤；结肠直肠癌(例如结肠癌、直肠癌、结肠直肠腺癌)；结缔组织癌；上皮癌；室管膜瘤；内皮肉瘤(例如卡波西肉瘤(Kaposi′s sarcoma)、多发性特发性出血性肉瘤)；子宫内膜癌(例如子宫癌、子宫肉瘤)；食道癌(例如食道腺癌、巴雷特腺癌(Barrett′s adenocarcinoma))；尤文氏肉瘤(Ewing′s sarcoma)；眼癌(例如眼内黑素瘤、成视网膜细胞瘤)；熟悉的嗜酸性粒细胞增多症(familiar hypereosinophilia)；胆囊癌；胃癌(例如胃腺癌)；胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)；生殖细胞癌；头颈癌(例如头颈部鳞状细胞癌、口腔癌(例如口腔鳞状细胞癌)、喉癌(例如喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌))；造血细胞癌症(例如白血病，如急性淋巴细胞性白血病(acutelymphocytic leukemia，ALL)(例如B细胞ALL、T细胞ALL)、急性髓细胞性白血病(acutemyelocytic leukemia，AML)(例如B细胞AML、T细胞AML)、慢性髓细胞性白血病(chronicmyelocytic leukemia，CML)(例如B细胞CML、T细胞CML)和慢性淋巴细胞性白血病(chroniclymphocytic leukemia，CLL)(例如B细胞CLL、T细胞CLL))；淋巴瘤，如霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma，HL)(例如B细胞HL、T细胞HL)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkinlymphoma，NHL)(例如B细胞NHL，如弥漫性大细胞淋巴瘤(diffuse large cell lymphoma，DLCL)(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤)、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma，CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)、边缘区B细胞淋巴瘤(例如粘膜相关淋巴组织(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、脾脏边缘区B细胞淋巴瘤)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、淋巴浆细胞淋巴瘤(即瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(macroglobulinemia))、毛细胞白血病(hairy cell leukemia，HCL)、成免疫细胞性大细胞淋巴瘤、前体B成淋巴细胞性淋巴瘤和原发性中枢神经系统(central nervous system，CNS)淋巴瘤；和T细胞NHL，如前体T成淋巴细胞性淋巴瘤/白血病、外周T细胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphoma，PTCL)(例如皮肤T细胞淋巴瘤(cutaneous T-cell lymphoma，CTCL)(例如蕈样真菌病、塞扎里综合征(Sezarysyndrome))、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、结外自然杀伤T细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤)；如上所述的一种或多种白血病/淋巴瘤的混合物；以及多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM))、重链疾病(例如α链疾病、γ链疾病、μ链疾病)；成血管细胞瘤；下咽癌；炎性肌纤维母细胞性肿瘤；免疫细胞淀粉样变性；肾癌(例如肾胚细胞瘤，又名韦尔姆斯氏瘤(Wilms′tumor)；肾细胞癌)；肝癌(例如肝细胞癌(hepatocellular cancer，HCC)、恶性肝细胞瘤)；肺癌(例如支气管癌、小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)、非小细胞肺癌(non-smallcell lung cancer，NSCLC)、肺腺癌)；平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma，LMS)；肥大细胞增多症(例如全身性肥大细胞增多症)；肌肉癌；骨髓发育不良综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)；间皮瘤；骨髓增生性病症(myeloproliferative disorder，MPD)(例如真性红细胞增多症(polycythemiavera，PV)、特发性血小板增多症(essential thrombocytosis，ET)、原因不明性骨髓细胞化生(agnogenic myeloid metaplasia，AMM)，又名骨髓纤维化(myelofibrosis，MF)、慢性特发性骨髓纤维化、慢性髓细胞性白血病(chronic myelocytic leukemia，CML)、慢性中性粒细胞白血病(chronic neutrophilic leukemia，CNL)、嗜酸性粒细胞增多综合征(hypereosinophilic syndrome，HES))；成神经细胞瘤；神经纤维瘤(例如1型或2型神经纤维瘤(neurofibromatosis，NF)、许旺细胞瘤病(schwannomatosis))；神经内分泌癌(例如胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine tumor，GEP-NET)、类癌肿瘤)；骨肉瘤(例如骨癌)；卵巢癌(例如囊腺癌、卵巢胚胎性癌、卵巢腺癌)；乳头状腺癌；胰腺癌(例如胰腺腺癌、导管内乳头状粘液瘤(intraductal papillary mucinousneoplasm，IPMN)、胰岛细胞瘤)；阴茎癌(例如阴茎和阴囊的佩吉特氏病(Paget′sdisease))；松果体瘤；原始神经外胚层瘤(primitive neuroectodermal tumor，PNT)；浆细胞瘤形成；副肿瘤综合征；上皮内赘瘤；前列腺癌(例如前列腺腺癌)；直肠癌；横纹肌肉瘤；唾液腺癌；皮肤癌(例如鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)、角化棘皮瘤(keratoacanthoma，KA)、黑素瘤、基底细胞癌(basal cell carcinoma，BCC))；小肠癌(例如阑尾癌)；软组织肉瘤(例如恶性纤维组织细胞瘤(malignant fibrous histiocytoma，MFH)、脂肪肉瘤、恶性外周神经鞘膜瘤(malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤)；皮脂腺癌瘤；小肠癌；汗腺癌瘤；滑膜瘤；睾丸癌(例如精原细胞瘤、睾丸胚胎性癌)；甲状腺癌(例如甲状腺乳头状癌、乳头状甲状腺癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)、甲状腺髓样癌)；尿道癌；阴道癌；以及外阴癌(例如外阴的佩吉特氏病)。
在一些实施例中，本文所述的微生物组调节剂可与其它抗增殖性、抗赘瘤或抗肿瘤药物或治疗组合使用。这类药物或治疗包括化疗药物，例如细胞毒性药物(例如烷化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、有丝分裂抑制剂、皮质类固醇)；癌症生长阻断剂，如酪氨酸激酶抑制剂和蛋白酶体抑制剂；其它化学药物，如L-天冬酰胺酶和硼替佐米(bortezomib)()。可以使用激素疗法(或抗激素疗法)，例如针对激素敏感性癌症。
在一些实施例中，本文所述的微生物组调节剂可与其它抗增殖性、抗赘瘤或抗肿瘤药物或治疗组合使用，其它抗增殖性、抗赘瘤或抗肿瘤药物或治疗包括抗癌药物，例如检查点抑制剂(例如抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA4、抗TIM-3、抗LAG-3)；疫苗(例如，自体癌症疫苗、同种异体癌症疫苗、新抗原癌症疫苗、共用抗原癌症疫苗(例如NY-ESO-1))；靶向激酶抑制剂(例如甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate)、依鲁替尼(Ibrutinib)、来那替尼(Neratinib)、帕布昔利布(Palpociclib)、埃罗替尼(Erlotinib)、拉帕替尼(Lapatinib))；抗体(例如贝伐单抗(Bevacizumab)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、利妥昔单抗(Rituximab)、西妥昔单抗(Cetuximab))；化疗药物(例如伊立替康(irinotecan)、5-氟尿嘧啶、来那度胺(lenalidomide)、卡培他滨(capecitabine)、多西他赛(docetaxel))；抗体-药物结合物(例如阿多-曲妥珠单抗恩他新(ado-trastuzumab emtansine))。
在一些实施例中，给予微生物组调节剂以使葡萄糖全身暴露降到最低并控制受试者的血糖水平。可基本上改善癌症患者的预后，控制癌症的优选燃料葡萄糖的供应。给予微生物组调节剂或其组合物可以减缓受试者的癌症的生长，并且从而使他的/她的免疫系统和例如化疗、放射以及手术等医疗减积(medical debulking)能够减小肿瘤块的体积，压制疾病。举例来说，给大鼠喂食卡路里数与糖和淀粉相等的膳食的研究发现，高糖膳食的动物有更多例乳癌。类似地，人类乳癌的小鼠模型证实，肿瘤对血糖水平敏感。在一些实施例中，与监测膳食和其它防护措施一起，给予受试者微生物组调节剂或其组合物以便控制血糖水平。
自身免疫疾病、神经疾病和其它疾病
在一些实施例中，如果受试者有或疑似有包括以下各病的疾病、病症或病况，那么受试者被鉴别为适合用微生物组调节剂或其组合物治疗：自身免疫性关节炎、I型糖尿病、异位性皮炎、孤独症、哮喘、心血管疾病、慢性肾病、多发性硬化症、心脏病、牛皮癣、高氨血症、肝性脑病、恶病质、痛风、药物不耐受(例如针对二甲双胍)、药物口服生物利用率低、大便失禁、赫希施普龙氏病(Hirschsprung′s disease)、肛门痉挛、绞痛、肠梗阻、痔疮以及肠套叠。
在一个实施例中，被鉴别为适合用微生物组调节剂治疗的受试者有或疑似有自身免疫性关节炎、I型糖尿病、多发性硬化症、牛皮癣或类似的自身免疫疾病、病症或病况。
在一个实施例中，被鉴别为适合用微生物组调节剂治疗的受试者有或疑似有哮喘、异位性皮炎或类似的环境导致的过敏。
在一个实施例中，被鉴别为适合用微生物组调节剂治疗的受试者有或疑似有慢性肾病、心脏病、心血管疾病或与器官衰竭有关的类似疾病、病症或病况。
在一个实施例中，被鉴别为适合用微生物组调节剂治疗的受试者有或疑似有孤独症、高氨血症、肝性脑病或与神经症状有关的类似疾病、病症或病况。
在一个实施例中，被鉴别为适合用微生物组调节剂治疗的受试者有或疑似有恶病质、痛风或类似营养病症。
在一个实施例中，被鉴别为适合用微生物组调节剂治疗的受试者有或疑似有赫希施普龙氏病、肠梗阻、肛门痉挛、肠套叠、大便失禁、痔疮或类似胃肠道病症。
在一些实施例中，可以根据本文所提供的方法治疗患有异位性皮炎(atopicdermatitis，AD)的受试者。患有异位性皮炎(AD)的受试者可能存在皮肤干燥、发痒和/或发炎。AD的诊断和严重程度可以通过使用SCORAD指数(Oranje，A.P.等人《英国皮肤病杂志(Brit J Dermatol)》157.4(2007)：645-648)或湿疹面积与严重程度指数(Eczema Areaand Severity Index，EASI)评分(Hanifin等人，《实验皮肤病学(Exper Dermat)》，2001，10：11)来确定。AD可能暴发，有症状疾病和无症状疾病阶段交替。金黄色葡萄球菌与AD共同存在于皮肤部位上，并且在发生病变的皮肤中或全身性地，包括IgE和炎性细胞因子或Th2细胞因子以及趋化因子在内的生物标志物还会增加。患者群体包括患有早发型AD的婴儿、患有小儿AD的儿童、患有迟发型AD的成人、具有AD暴发风险的孕妇(“妊娠期异位性皮疹”)、具有轻度、中度或重度AD暴发的受试者或具有患AD风险的受试者。AD的标准护理治疗包括局部涂敷的保湿剂；局部涂敷的类固醇软膏，如氢化可的松；漂白浴；抗生素；免疫调节剂，如他克莫司(tacrolimus)；抗组胺剂；基于抗体的疗法(包括用于阻断IgE、IL-4受体、IL-4和IL-13的抗体)以及其它抗炎剂。治疗还可以包括益生菌。疾病的消退或控制可以通过上述标准SCORAD或EASI标准来定量。
在一些实施例中，可以根据本文所提供的方法治疗患有哮喘的受试者。患有哮喘的受试者可能存在喘鸣、咳嗽、呼吸急促和/或胸闷或疼痛。这些症状通常是间歇性的，并且可能由例如运动或暴露于过敏原等因素而引发。另外，患有哮喘的儿童可能存在复发性支气管炎、细支气管炎或肺炎或持久性咳嗽与感冒的病史。哮喘的诊断通过肺功能测试，在存在和不存在支气管扩张剂治疗的情况下进行肺活量测量法来确定。患者群体包括患有哮喘的婴儿；患有儿童哮喘；成人时期发作的哮喘；间歇性、轻度持久性、中度持久性或重度持久性哮喘；运动诱发的哮喘；过敏性哮喘；咳嗽变异性哮喘；职业性哮喘；夜间哮喘的受试者；以及例如因为遗传性过敏症家族病史而有患哮喘的风险的受试者。哮喘的标准护理治疗包括吸入型皮质类固醇(例如布地奈德、氟替卡松(fluticasone)、倍氯米松(beclomethasone)、莫米松(mometasone)和环索奈德(ciclesonide))、短效支气管扩张剂(例如沙丁胺醇(albuterol))、长效支气管扩张剂(例如沙美特罗(salmeterol))、白三烯调节剂(例如孟鲁司特(montelukast))或其它抗炎剂、抗胆碱能剂(例如异丙托铵(ipratropium)、噻托铵(tiotropium))、针对过敏性哮喘的抗IgE(例如奥马珠单抗(omalizumab))和/或全身性类固醇(例如泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、地塞米松)。治疗还可以包括益生菌。治疗功效可以通过上述症状的频率或严重程度降低、肺功能改善(通过例如最高呼气流速(peak expiratory flow rate，PEFR)或1秒用力呼气量(forcedexpiratory volume in 1 second，FEV1)等测量值来评估)、继续或起始哮喘治疗的需求减少或气道炎症的生物标志物(例如血清IgE、呼出的一氧化氮、痰液或血液嗜酸性细胞计数、炎性细胞因子、Th2细胞因子等)的水平改变来评估。
在一些实施例中，可以根据本文所提供的方法治疗患有慢性肾病(chronickidney disease，CKD)的受试者。患有CKD的受试者可能存在疲劳、无法集中注意力、食欲差、无法入睡、夜间肌肉痉挛、脚和脚踝肿胀、皮肤皮疹/发痒、恶心、呕吐、口中有金属味、呼吸急促和/或排尿增加。包括CKD在内的肾病的诊断通过测试肾小球滤过率(glomerularfiltration rate，GFR)、尿素和肌酐的血液水平、白蛋白的尿液水平、肾活检、超声波和/或CT扫描来进行。患者群体包括患有由糖尿病性肾病引起的CKD的受试者；患有由高血压引起的CKD的受试者；患有多囊性肾病、肾盂肾炎或肾小球性肾炎的受试者；患有由长期使用破坏肾的药物而引起的肾损伤的受试者；以及由于存在例如糖尿病、高血压或肾病家族病史等风险因素而具有患CKD风险的受试者。CKD的标准护理治疗包括用于降低血压、控制血糖和降低血胆固醇的药物。治疗还可以包括膳食调整和益生菌。治疗功效可以通过上文所列的症状的消退或诊断标准(例如尿液白蛋白和血清肌酐减少)、开始透析的需求减少或开始透析前的时间延长、尿毒症溶质(例如硫酸对甲酚和硫酸吲哚酚)或其它可能有害的循环因素(例如三甲胺N-氧化物(TMAO))的血液水平下降或在有患CKD风险的受试者中通过转化成CKD的转化率减小来评估。
在一些实施例中，可以根据本文所提供的方法治疗患有肝性脑病(hepaticencephalopathy，HE)的受试者。肝性脑病包括在肝脏不能够从血液中去除例如氨等有毒物质时出现的多发性不良神经症状。患有HE的受试者可能存在意识模糊、健忘、焦虑或兴奋、人格或行为突然发生改变、睡眠模式改变、迷失方向、香甜的或发霉的气息、说话含糊不清和/或难以控制运动功能。HE的诊断通过测试肝功能、血清氨水平、EEG和其它血液和神经测试来进行。患者群体包括患有轻度HE、重度HE、明显HE的受试者、先前经历过HE的一个或多个事件的受试者以及由于存在例如肝损伤等风险因素而具有HE风险的患者。HE的标准护理治疗包括乳果糖、乳糖醇和抗生素(例如利福昔明或新霉素)。治疗还可以包括膳食调整和益生菌。治疗功效可以通过上文所列的症状的消退或诊断标准(例如血清氨水平下降)、HE的未来事件的发生率降低或在具有HE风险的受试者中通过HE的初始事件的发生减少来评估。
药物或治疗诱发的消化异常
本文提供用微生物组调节剂或其组合物减轻人类受试者的药物或治疗诱发的症状的方法。这类药物或治疗诱发的症状包括任何消化异常。示范性消化异常包括但不限于体重增长、便秘、胃灼热、胃部不适、胀气、腹胀、肠胃气胀、腹泻、腹痛、痉挛、恶心以及呕吐。在一些实施例中，消化异常是腹泻。方法包括给予人类受试者可有效减轻药物或治疗诱发的一种或多种症状的量的包含微生物组调节剂的药物组合物。在一个实施例中，治疗是放射治疗。
在一个实施例中，被鉴别为适合用微生物组调节剂治疗的受试者有或疑似有药物诱发的腹泻、药物诱发的便秘、药物诱发的毒性、药物诱发的不耐受(例如针对二甲双胍、针对化疗)、药物诱发的微生物组破坏、药物诱发的微生物组疾病、药物诱发的胃肠道疾病、药物诱发的肠炎或结肠炎或类似的药物诱发的病症或病况。
在一些实施例中，在给予药物(或放射治疗)之前、与此同时或在此之后给予包含微生物组调节剂的药物组合物，药物(或放射治疗)的给予诱发症状。常常与药物或治疗诱发的症状有关的示范性药物包括但不限于癌症药物、抗糖尿病药、免疫抑制药物、抗微生物药物、化疗、抗精神病药、质子泵抑制剂以及非类固醇抗炎药(non-steroid anti-inflammatory drug，NSAID)。这些药物的给予通常与可能在例如治疗方案期间出现的生态失调有关。在一些实施例中，生态失调引起或放大了药物或治疗诱发的症状，例如消化异常。在一些实施例中，给予微生物组调节剂来调节微生物组，使得药物或治疗诱发的症状减轻。在一些实施例中，微生物组调节剂促进共生菌的生长和/或支持有益的微生物群落的生长，共生菌和/或有益的微生物群落响应于药物治疗会受到负面影响或损失，或可以补充响应于药物治疗而受到负面影响或损失的共生菌。
与可通过给予微生物组调节剂减轻的消化异常症状有关的药物的特定实例包括但不限于环丙沙星、克林霉素、阿莫西林-克拉维酸盐(amoxicillin-clavulanate)、头孢克肟(cefixime)、头孢菌素(ephalosporins)、氟喹诺酮(fluoroquinolones)、阿奇霉素(azithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)、红霉素、四环素、阿奇霉素、伊立替康(坎普土沙(camptosar))、5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、硼替佐米、伊马替尼、来那度胺、依鲁维卡(imbruvica)、伊匹单抗(ipilimumab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、卡培他滨、多西他赛、拉帕替尼、埃罗替尼、卡莫司汀(carmustine)、依托泊苷(etoposide)、阿糖胞嘧啶(aracytine)、美法仑(melphalan)、阿糖胞苷(cytarabine)、道诺霉素(daunorubicine)、安吖啶(amsacrine)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奥氮平(olanzapine)、雷尼替丁(ranitidine)、法莫替丁(famotidine)、西咪替丁(cimetidine)、奥美拉唑(omeprazole)、硫糖铝、埃索美拉唑(esomeprazole)、萘普生(naproxen)、双氯芬酸(diclofenac)、吲哚美辛(indomethacin)、布洛芬(ibuprofen)、酮基布洛芬(ketoprofen)、吡罗昔康(piroxicam)、塞来昔布(celecoxib)、尼美舒利(nimesulid)、阿司匹林(aspirin)、二甲双胍、帕罗西汀(paroxetine)、丙戊酸(valproicacid)或氯氮平(clozapine)。
在一些实施例中，消化异常与用化疗剂治疗受试者有关。在一个实施例中，消化异常是腹泻。在特定实施例中，化疗剂是伊立替康、5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸或其组合。在特定实施例中，化疗剂是奥沙利铂、甲酰四氢叶酸、5-氟尿嘧啶或其组合。在特定实施例中，化疗剂是硼替佐米、伊马替尼、来那度胺、依鲁维卡、伊匹单抗、帕妥珠单抗、卡培他滨、多西他赛、拉帕替尼、埃罗替尼或其组合。在一些实施例中，化疗剂是卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞嘧啶、美法仑或其组合。在特定实施例中，化疗剂是阿糖胞苷、道诺霉素、依托泊苷或其组合。在特定实施例中，化疗剂是安吖啶、阿糖胞苷、依托泊苷或其组合。在特定实施例中，化疗剂是米托蒽醌、阿糖胞苷或其组合。
在一些实施例中，消化异常与用抗生素治疗受试者有关。在一个实施例中，消化异常是腹泻。在特定实施例中，抗生素是环丙沙星、克林霉素、阿莫西林-克拉维酸盐、头孢克肟、头孢菌素、氟喹诺酮、阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、四环素或阿奇霉素。
在一些实施例中，消化异常与用抗精神病药治疗受试者有关。在一个实施例中，消化异常是体重增长。在一个实施例中，药物是奥氮平。
在一些实施例中，消化异常与用质子泵抑制剂药物治疗受试者有关。在一个实施例中，消化异常是腹泻。在特定实施例中，药物是雷尼替丁、法莫替丁、西咪替丁、奥美拉唑、硫糖铝或埃索美拉唑。
在一些实施例中，消化异常与用非类固醇抗炎药(NSAID)治疗受试者有关。在一个实施例中，消化异常是腹泻。在特定实施例中，药物是萘普生、双氯芬酸、吲哚美辛、布洛芬、酮基布洛芬、吡罗昔康、塞来昔布、尼美舒利或阿司匹林。在一些实施例中，消化异常与用二甲双胍、帕罗西汀、丙戊酸或氯氮平治疗受试者有关。
在一个实施例中，减轻一种或多种症状提高了受试者对治疗方案的遵从性。在一个实施例中，减轻一种或多种症状使得医师能够开出更高剂量的药物用来给予。在这类实施例中，潜在疾病的治疗更有效(例如症状的减轻增加、实现无疾病或无症状状态的时间更短或无疾病或无症状状态能维持更久等等)。
其它实施例
在一些实施例中，受试者在用微生物组调节剂或其组合物治疗之后经历了胃肠道疾病、病症或病况的至少一个症状的减轻。在一些实施例中，可以确定在治疗之后症状的严重程度下降(例如通过测量已知生物标志物)并且大约下降了约3％、5％、7％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或约100％。在一些实施例中，相比于在给予药物微生物组调节剂组合物之前的症状，如本文所述测量的症状平均减轻了约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或约100％。在一些实施例中，症状严重程度的下降在治疗后持续至少约一天、两天、三天、四天、五天、一周、两周、三周、一个月、3个月、6个月、9个月、一年、两年、五年、十年，或这种下降是永久性的。
在一个实施例中，在终止治疗后受试者的胃肠道疾病、病症或病况的症状保持部分、基本上或完全消除或严重程度下降，持续至少约1天、1周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、9个月、一年、18个月、两年、三年、四年、五年、十年或超过十年。在另一个实施例中，在终止治疗后受试者的胃肠道疾病、病症或病况的症状永久消除或严重程度下降。
在一些实施例中，给予药物微生物组调节剂组合物，通过例如调节(例如增加或减少)小生境中微生物群落的一个或多个成员(例如所存在的共生菌和/或获得性病原体或病生菌)的生长或丰度，改善了宿主的总体健康和/或例如胃肠道等特定小生境的健康。
肠道研究已经鉴别出具有展现益生元的健康作用的潜能的生物标志物，这些生物标志物还可以用于表征本文所述的药物微生物组调节剂组合物对胃肠道微生物群和环境的健康作用和治疗功效。这些标志物包括：i)改变胃肠道微生物群和胃环境的总体代谢，代谢例如有机酸的产生；ii)调节免疫系统，评估炎性和免疫球蛋白；iii)增加结肠中例如钙、锌或镁等矿物质的吸收；iv)调节脂质代谢，降低胆固醇；v)诱导宿主稳态的其它重要过程(参见Pool-Zobel B L.的综述(2005)《英国营养学杂志(Brit J Nutr)》93增刊1：S73-90；和Liong M T.(2008).《国际分子科学杂志(Int J Mol Sci)》9(5)：854-63)。
药物微生物组调节剂组合物当按有效量给予受试者时可调节一个或多个宿主通路。微生物组调节剂处理可引起一个或多个生物标志物的增加或减少，这可以通过本领域中已知的方法确定。研究者容易确定应该在治疗期间的哪个点或哪些点测量生物标志物，例如在治疗之前、在治疗期间按各种时间间隔和/或在治疗之后。可以从受试者获取任何合适的样品，例如胃肠道特异性样品，例如组织样品或活检、拭子、胃肠道分泌物(如粪便/粪便样品)等，并可以分析样品。在一些实施例中，可以检测到生物标志物基本上增加或减少。
在一些实施例中，肠道微生物群(例如梭菌属)消化微生物组调节剂或其组合物，引起例如可以起到免疫调节作用(例如消炎)的短链脂肪酸和可以给宿主带来有益健康作用的其它代谢物(例如胆汁酸和乳酸盐)的释放，短链脂肪酸例如丁酸盐、乙酸盐和丙酸盐。
为了评定所给予的药物微生物组调节剂组合物对肠道中SCFA产生的影响，可以收集粪便样品。可以定量SCFA水平，尤其是乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。SCFA、肌酸和羟基-SCFA可以通过将粪便样品碱化、使用例如1D 1H NMR波谱仪获得样品的代谢组成的指纹并用有监督的多元统计方法分析来定量。菊糖可以充当阳性对照。
在一些实施例中，使用患者样品或来自受试者样品的微生物培养物的微生物代谢物概况来鉴别患上胃肠道感染和/或炎症性疾病、病症或病况的风险因素。用于诊断、预后风险评估或治疗评估的目的的示范性代谢物包括表2中所列的代谢物。在一些实施例中，在受试者的疾病和治疗期间的不同时间点取得微生物代谢物概况以便更好地评定受试者的疾病病况，包括恢复或复发事件。这类监测对于降低受试者患上新的胃肠道疾病、病症或病况的风险来说也很重要。在一些实施例中，由代谢物概况获悉后续治疗。
此外，如果治疗医师或其他医疗保健提供者确定有用，那么本文所述的药物微生物组调节剂组合物可以与各种其它护理标准疗法组合给予。在一些实施例中，组合给予微生物组调节剂和护理标准疗法药剂具有累加或协同治疗作用。药物微生物组调节剂组合物可以在用护理标准疗法治疗之前、与此同时或在此之后给予。在一些情况下，疗法破坏了胃肠道正常微生物群的组成和健康(例如抗细菌剂、抗病毒剂或抗真菌剂的使用)，这可能导致有害细菌或病原体不合需要地增生，可能引起本文所述的症状中的一种或多种。在一些实施例中，本文所述的药物微生物组调节剂组合物的给予适用于缓解那些症状并改善胃肠道微生物群落的组成。
药物组合物、医疗食品和剂型
本文提供包含微生物组调节剂(例如本文所述的微生物组调节剂)的药物组合物、医疗食品和膳食补充剂。在一些实施例中，药物组合物、医疗食品和膳食补充剂包含以下中的一个或多个：糖(例如宿主所代谢的糖)、糖醇(例如宿主所代谢的糖醇)、氨基酸、肽、脂肪酸、微量营养素、多酚或其任何组合。任选地，药物组合物和微生物组调节剂制剂进一步包含第二药剂，例如益生元物质和/或益生菌。在一些实施例中，药物组合物、医疗食品和膳食补充剂不含益生元物质。在一些实施例中，药物组合物、医疗食品和膳食补充剂不含益生菌。此外，任选地，药物组合物、医疗食品和膳食补充剂包含一种或多种赋形剂或载体，包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、分散剂、润滑剂、滑动剂、稳定剂、表面活性剂以及着色剂。
在一些实施例中，药物组合物、医疗食品和膳食补充剂包含糖或糖醇，包含葡萄糖、半乳糖、果糖、岩藻糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、鼠李糖、核糖、蔗糖、山梨糖、乳糖、山梨糖醇、麦芽糖、甘露糖醇、乳果糖、乳糖醇、赤藓糖醇、塔格糖、曲二糖、黑曲霉二糖、异麦芽糖、海藻糖、槐糖、昆布二糖、龙胆二糖、松二糖、麦芽酮糖、帕拉金糖、龙胆二酮糖、甘露二糖、车前二糖、芦丁糖或木二糖。在一些实施例中，药物组合物、医疗食品和膳食补充剂包含糖或糖醇宿主可代谢的糖或糖醇，包含葡萄糖、半乳糖、果糖、岩藻糖、甘露糖、木糖、核糖、蔗糖、乳糖、山梨糖醇、麦芽糖、甘露糖醇或赤藓糖醇。
在一些实施例中，药物组合物、医疗食品和膳食补充剂不包含宿主不可代谢的甜味剂。在一些实施例中，药物组合物、医疗食品和膳食补充剂不包含三氯蔗糖、阿斯巴甜、阿斯巴甜乙酰舒泛盐、爱德万甜、甜菊苷、纽甜、糖精、乙酰舒泛钾、阿力甜、环己胺基磺酸盐、新橙皮苷或莱包迪甙。在一些实施例中，药物组合物、医疗食品和膳食补充剂不包含葡萄糖。
在一些实施例中，药物组合物、医疗食品和膳食补充剂包含氨基酸，包含丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸。在一些实施例中，药物组合物、医疗食品和膳食补充剂包含微量营养素(例如维生素、元素或矿物质)。在一些实施例中，药物组合物、医疗食品和膳食补充剂包含维生素，包含泛酸盐、硫胺、核黄素、烟酸、吡哆醇、生物素、叶酸盐、4-氨基苯甲酸酯、钴啉醇酰胺、钴胺酰胺(例如苯酚基钴胺酰胺、5-甲基苯并咪唑基钴胺酰胺)或钴胺素或其盐或衍生物。在一些实施例中，药物组合物、医疗食品和膳食补充剂包含元素或矿物质，包含氯、钠、钙、镁、氮、钾、锰、铁(例如Fe2+或Fe3+)、锌、镍、铜或钴。在一些实施例中，药物组合物、医疗食品和膳食补充剂包含脂肪酸(例如短链脂肪酸)。在一些实施例中，药物组合物、医疗食品和膳食补充剂包含短链脂肪酸，包含乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、异戊酸、己酸或辛酸。在一些实施例中，药物组合物、医疗食品和膳食补充剂包含多酚，包含儿茶素、鞣花单宁、异黄酮、黄酮醇、黄烷酮、花色素苷或木质素。
微生物组调节剂、益生元物质和益生菌可以按单一制剂共混或混合。在其它实施例中，可以将它们容纳在单独的容器中(和/或各种合适的剂型中)，但共同包装在一个或多个试剂盒中。在一些实施例中，制剂不包装或放在一起。然后可以由医师一起给予这些制剂，例如在另一种制剂之前、与此同时或在此之后。在一些实施例中，制剂以协同方式发挥调节胃肠道中的微生物群的作用。
在一个实施例中，包含微生物组调节剂的药物组合物包含以w/w、w/v、v/v或摩尔％计在0.1％与100％之间的微生物组调节剂。在另一个实施例中，微生物组调节剂的药物组合物包含以w/w、w/v、v/v或摩尔％计约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、32％、53％、34％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％或100％的微生物组调节剂。在一个实施例中，微生物组调节剂的药物组合物包含以w/w、w/v、v/v或摩尔％计约1-90％、约10-90％、约20-90％、约30-90％、约40-90％、约40-80％、约40-70％、约40-60％、约40-50％、约50-90％、约50-80％、约50-70％、约50-60％、约60％-90％、约60-80％、约60-70％、约70-90％、约70-80％、约70-90％、约70-80％、约80-90％、约90-96％、约93-96％、约93-95％、约94-98％、约93-99％或约90-100％的微生物组调节剂。
本文还提供了被配制为医疗食品的微生物组调节剂制剂。本文所述的任何微生物组调节剂如同包含微生物组调节剂的药物组合物一样，可以被配制为医疗食品。
医疗食品在《孤儿药法案(Orphan Drug Act)》的第5(b)(3)章节(21 U.S.C.360ee(b)(3))中有定义。将医疗食品配制成可在例如医师的医务监督下食用(口服摄入)或经肠给予(例如饲管/鼻胃管)。打算将它用于疾病或病况的特定膳食管理，疾病或病况例如本文所述的胃肠道微生物群生态失调或胃肠道疾病。如本文所用的医疗食品不包括医师所推荐的仅作为用于管理疾病或病况的症状或降低疾病或病况的风险的整体膳食的一部分的食品。包含微生物组调节剂的医疗食品是合成的(例如经过配制和/或加工的产品，例如被配制成用于使患者通过口服摄入或用管肠内喂食进行部分喂食或唯一喂食)并且不是呈天然状态使用的天然存在的食物的食品。包含微生物组调节剂的医疗食品可以代表管理胃肠道疾病或病况的主要组分，例如医疗食品可以代表需要医疗食品的受试者的部分或唯一食品来源。在一些实施例中，受试者摄入、消化、吸收或代谢普通食物或某些营养素的能力有限或受损。在其它实施例中，受试者具有其它特殊的医学上确定的营养需求，其膳食管理不能仅通过正常膳食的改良实现。在医务监督(可以是主动的和持续的)下给予有需要的受试者包含微生物组调节剂的医疗食品，并且受试者通常会收到医疗食品的使用说明书。医疗食品可以包含一种或多种食品添加剂、着色添加剂、GRAS赋形剂以及适合于医疗食品的其它试剂或物质。医疗食品可以进一步是营养学上完整或不完整的配方。
本文所述的任何微生物组调节剂都可以配制为膳食补充剂，例如用于本文所述的方法中。
根据1994年的《膳食补充剂健康与教育法案(Dietary Supplement Health andEducation Act，DSHEA)》管理膳食补充剂。膳食补充剂是口服产品，含有打算用于补充膳食的“膳食成分”。除本文所述的微生物组调节剂之外，这些产品中的“膳食成分”可以包括以下中的一个或多个：维生素、矿物质、草本植物或其它植物性药材、氨基酸以及例如酶、器官组织、腺和代谢物等物质。膳食补充剂还可以是提取物或浓缩物，并且可以按多种形式存在，如片剂、胶囊、软凝胶、胶囊锭、液体或粉末剂。它们还可以采用其它形式，例如条状物，但是如果是其它形式，那么其标签上的信息不得表示产品是常规食品或餐食或膳食的唯一项目。DSHEA要求每种补充剂都贴上膳食补充剂而不是通用食品的标签。
剂型可以是包装，例如含有呈例如液体(洗液/清洗剂)、凝胶、乳膏、软膏、粉末剂、片剂、丸剂、胶囊、贮藏体(depository)、一次性涂药器或医疗装置(例如注射器)形式的药物微生物组调节剂组合物的任何单独容器。举例来说，还提供了一种制品，例如包含药物微生物组调节剂组合物的单位剂型的容器，和含有此类微生物组调节剂的使用说明书的标签。
可以口服使用的组合物形式包括片剂、由明胶制成的推入配合胶囊(push-fitcapsule)以及由明胶和如甘油或山梨糖醇等塑化剂制成的软密封胶囊。可以通过任选地与一或多种辅助成分一起压缩或模制来制得片剂。压缩片剂可以如下制备：在合适的机器中对例如粉末或颗粒等自由流动形式的活性成分进行压缩，任选地与粘合剂(例如聚维酮(povidone)、明胶、羟丙基甲基纤维素)、惰性稀释剂、防腐剂、抗氧化剂、崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物来制造。片剂可以任选地包覆包衣或刻痕并且可以配制成用于提供其中的活性成分的缓慢或控制释放。片剂可以任选地具有肠溶包衣，实现在肠的各部分(例如结肠、下肠道)中而不是胃中释放。所有口服配制品都可以呈适合这样给药的剂量。推入配合胶囊可以含有活性成分与例如乳糖等填充剂、例如淀粉等粘合剂和/或例如滑石或硬脂酸镁等润滑剂以及任选的稳定剂的混杂物。在软胶囊中，活性化合物和/或其它药剂(例如益生元或益生菌)可以溶解或悬浮于合适液体，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外，可以加入稳定剂。糖衣药丸芯具有合适的包衣。出于此目的，可以使用浓缩的糖溶液，所述溶液可以任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇或二氧化钛、紫胶漆溶液(lacquer solution)以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。片剂或糖衣药丸包衣中可以加入染料或颜料以标识或表征活性化合物剂量的不同组合。
口服配制品还可以按硬明胶胶囊形式呈现，其中活性成分与惰性固体稀释剂混合，惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土；或按软明胶胶囊形式呈现，其中活性成分与例如聚乙二醇等水溶性载体或例如花生油、液体石蜡或橄榄油等油性介质混合。
在一个实施例中，所提供的微生物组调节剂组合物包括软凝胶配制品。软凝胶可以含有基于明胶的壳，壳包围着液体填充物。壳可以由明胶、塑化剂(例如甘油和/或山梨糖醇)、调节剂、水、颜料、抗氧化剂或调味剂制成。壳可以用淀粉或角叉菜胶制得。外层可以包覆肠溶包衣。在一个实施例中，软凝胶配制品可以包括水溶性或油溶性填充溶液或由明胶层包覆的组合物的悬浮液。
口服固体配制品可以包含肠溶包衣，肠溶包衣可以控制消化系统中吸收微生物组调节剂组合物的位置。举例来说，肠溶包衣可以被设计成使微生物组调节剂组合物不在胃中溶解，而是行进到小肠中进行溶解。肠溶包衣在低pH下(如胃中)稳定，而在较高pH下(例如小肠中)能够溶解。可以用于肠溶包衣中的材料包括例如海藻酸、邻苯二甲酸乙酸纤维素、塑料、蜡、虫胶以及脂肪酸(例如硬脂酸、棕榈酸)。
口服配制品还可以按液体剂型呈现。液体制剂可以呈例如水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂形式，或可以按在使用前用水或其它合适媒剂重构的干燥产品形式呈现。这类液体制剂可以含有常规添加剂，例如悬浮剂，例如山梨糖醇、甲基纤维素、葡萄糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪、乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯、阿拉伯胶；非水性媒剂(其可以包括食用油)，例如杏仁油、油性酯，例如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，以及必要时常规调味剂或着色剂。在一些实施例中，液体配制品可以包含例如呈水溶液(water-in-solution)和/或悬浮液形式的药剂；以及媒剂，包含聚乙氧基化蓖麻油、醇和/或聚氧乙基化脱水山梨糖醇单油酸酯，存在或不存在调味剂。每种剂型都可以包含有效量的微生物组调节剂并且可以任选地包含药学上的惰性试剂，例如常规赋形剂、媒剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、pH调节物质、缓冲剂、溶剂、增溶剂、甜味剂、着色剂以及用于给予的药物剂型中可以包括的任何其它非活性试剂。这类媒剂和添加剂的实例可见于《雷明顿药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)》，第17版(1985)中。
在另一个实施例中，提供一种包含微生物组调节剂组合物的口服剂型，其中口服剂型是糖浆。糖浆可以包含约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％或85％的固体。糖浆可以包含约15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的液体，例如水。固体可以包含微生物组调节剂组合物。固体可以是例如约1-96％、10-96％、20-96％、30-96％、40-96％、50-96％、60-96％、70-96％、80-96％或90-96％的微生物组调节剂组合物。在另一个实施例中，将微生物组调节剂组合物配制为粘性流体。
在一个实施例中，组合物进一步包含泡腾组分、中和组分或不溶于水的膳食纤维。泡腾组分可以是选自由碳酸氢钠、碳酸钠和碳酸钙组成的组的至少一个成员。在一个实施例中，中和组分可以是选自由柠檬酸、L-酒石酸、富马酸、L-抗坏血酸、DL-苹果酸、乙酸、乳酸以及无水柠檬酸组成的组的至少一个成员。在一个实施例中，不溶于水的膳食纤维可以是选自由结晶纤维素、麦麸、燕麦麸、圆锥纤维、大豆纤维以及甜菜纤维组成的组的至少一个成员。配制品可以含有蔗糖脂肪酸酯、糖粉、果汁粉和/或调味材料。
本文提供的药物组合物可以呈单位剂型或多单位剂型。如本文所用，单位剂型是指适合给予有需要的人类的物理离散单元(physically discrete unit)。在一个实施例中，单位剂型提供于包装中。每个单位剂量都可以含有足够产生所期望的治疗作用的预定数量的活性成分，以及其它药物载体或赋形剂。单位剂型的实例包括但不限于安瓿、注射器以及单独包装的片剂和胶囊。单位剂型可以按其分数或倍数给予。多单位剂型是包装在单个容器中的多个相同单位剂型，它们可以按分开的单位剂型给予。多单位剂型的实例包括但不限于小瓶、片剂瓶或胶囊瓶或品脱瓶或加仑瓶。在另一个实施例中，多单位剂型包含不同的药物活性剂。举例来说，可以提供一种多单位剂型，它包含第一剂量要素和第二剂量要素，第一剂量要素包含有包含微生物组调节剂的组合物，第二剂量要素包含益生元、治疗剂和/或益生菌，剂量要素可以呈改良释放形式。在此实例中，一对剂量要素可以制成单个单位剂量。在一个实施例中，提供一种试剂盒，它包含多个单位剂量，其中每个单位包含第一剂量要素和第二剂量要素，第一剂量要素包含有包含微生物组调节剂的组合物，第二剂量要素包含益生菌、药剂、益生元或其组合，剂量要素可以呈改良释放形式。在另一个实施例中，试剂盒进一步包含一套说明书。
在一些实施例中，单位剂型包含约0.001mg到约10g之间的微生物组调节剂(例如本文所述的微生物组调节剂)。举例来说，单位剂型可以包含约0.001mg到约9.5g、约0.005mg到约9g、约0.01mg到约8.5g、约0.05mg到约8g、约0.075mg到约7.5g、约0.1mg到约7g、约0.25mg到约6.5g、约0.5mg到约6g、约0.75mg到约5.5g、约1mg到约5g、约2.5mg到约4.5g、约5mg到约4g、约7.5mg到约3.5g、约10mg到约3g、约12.5mg到约2.5g、约15mg到约2g、约17.5mg到约1.5g、约20mg到约1g、约25mg到约750mg、约50mg到约500g或约75mg到约250mg的微生物组调节剂。
在某些实施例中，单位剂型包含约0.001mg到约100mg、约0.005mg到约75mg、约0.01mg到约50mg、约0.05mg到约25mg、约0.1mg到约10mg、约0.5mg到约7.5mg或约1mg到约5mg的微生物组调节剂。在其它实施例中，单位剂型包含约1mg到约100mg、约2.5mg到约75mg、约5mg到约50mg或约10mg到约25mg的微生物组调节剂。在其它实施例中，单位剂型包含约100mg到约1og、约250mg到约7.5g、约500mg到约5g、约750mg到约2.5g或约1g到约2g的微生物组调节剂。
在其它实施例中，单位剂型包含约0.001mL到约1000mL之间的微生物组调节剂(例如本文所述的微生物组调节剂)。举例来说，单位剂型可以包含约0.001 mL到约950mL、约0.005mL到约900mL、约0.01mL到约850mL、约0.05mL到约800mL、约0.075mL到约750mL、约0.1mL到约700mL、约0.25mL到约650mL、约0.5mL到约600mL、约0.75mL到约550mL、约1mL到约500mL、约2.5mL到约450mL、约5mL到约400mL、约7.5mL到约350mL、约10mL到约300mL、约12.5mL到约250mL、约15mL到约200mL、约17.5mL到约150mL、约20mL到约100mL或约25mL到约75mL的微生物组调节剂。
在某些实施例中，单位剂型包含约0.001 mL到约10mL、约0.005mL到约7.5mL、约0.01mL到约5mL、约0.05mL到约2.5mL、约0.1mL到约1mL、约0.25mL到约1mL或约0.5mL到约1mL的微生物组调节剂。在其它实施例中，单位剂型包含约0.01mL到约10mL、约0.025mL到约7.5mL、约0.05mL到约5mL或约0.1mL到约2.5mL的微生物组调节剂。在其它实施例中，单位剂型包含约0.1mL到约10mL、约0.25mL到约7.5mL、约0.5mL到约5mL、约0.5mL到约2.5mL或约0.5mL到约1mL的微生物组调节剂。
在一些实施例中，单位剂型，例如片剂、胶囊(例如硬胶囊、推入配合胶囊或软胶囊)或软凝胶，具有约0.1英寸到约1.5英寸之间(例如约0.5英寸与约1英寸之间)或约5mm到约50mm(例如约10mm到约25mm)的主体长度。在一些实施例中，单位剂型，例如片剂、胶囊(例如硬胶囊、推入配合胶囊或软胶囊)或软凝胶，具有约0.05英寸到约1英寸(例如约0.1英寸到约0.5英寸)或约1mm到约25mm(例如约5mm到约10mm)的外径。
包含微生物组调节剂的每个单位剂型都可以具有约0.01kcal与约1000kcal之间的卡路里值。举例来说，单位剂型可以具有约0.01kcal到约900kcal、约0.05kcal到约800kcal、约0.1kcal到约700kcal、约0.25kcal到约600kcal、约0.5kcal到约500kcal、约0.75kcal到约400kcal、约1kcal到300kcal、约5kcal到约200kcal或约10kcal到约100kcal的卡路里值。在某些实施例中，包含微生物组调节剂的单位剂型具有10kcal到约500kcal之间的卡路里值。在其它实施例中，包含微生物组调节剂的单位剂型具有50kcal到约500kcal之间的卡路里值。在其它实施例中，包含微生物组调节剂的单位剂型可以具有约0.001kcal到约100kcal、约0.005kcal到约90kcal、约0.01kcal到约80kcal、约0.025kcal到约70kcal、约0.05kcal到约60kcal、约0.075kcal到约50kcal、约0.1kcal到40kcal、约0.25kcal到约30kcal、约0.5kcal到约25kcal、约0.25kcal到约20kcal或约0.1kcal到约10kcal的卡路里值。
微生物组调节剂的单位剂型可以配制成溶解于水溶液(例如水、牛奶、果汁等等)中并且按饮料、糖浆、溶液或悬浮液形式口服。举例来说，包含微生物组调节剂的单位剂型可以包含被配制成在口服前溶解成水溶液的立方体、包装、锭剂、丸剂、片剂、胶囊、糖果、粉末剂、酏剂或浓缩糖浆。在其它实施例中，包含微生物组调节剂的单位剂型可以包含被配制成在口服后在体内，例如在受试者的口、胃、肠或结肠中溶解的立方体、包装、锭剂、丸剂、片剂、胶囊、糖果、粉末剂、酏剂或浓缩糖浆。
在一些实施例中，经肠给予微生物组调节剂组合物。这优先包括口服，或通过口管或鼻管(包括鼻胃管、鼻空肠管、口胃管或口空肠管)。在其它实施例中，给药包括经直肠给药(包括灌肠剂、栓剂或结肠镜检查)。
本文所述的剂型可以使用本领域的技术人员已知的方法制造。举例来说，为了制造片剂，可以使用例如高剪切造粒、低剪切造粒、流化床造粒或通过掺合进行直接压缩，将有效量的益生元均匀地分散在一种或多种赋形剂或添加剂中。赋形剂和添加剂包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、分散剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、表面活性剂、抗粘剂、吸附剂、甜味剂以及着色剂或其组合。稀释剂，也称为填充剂，可以用于增加片剂的体积，从而提供实用尺寸供压缩。稀释剂的非限制性实例包括乳糖、纤维素、微晶纤维素、甘露糖醇、干淀粉、水解淀粉、糖粉、滑石、氯化钠、二氧化硅、氧化钛、二水合磷酸二钙、硫酸钙、碳酸钙、氧化铝以及高岭土。粘合剂可以赋予片剂配制品粘着性质，并且可以用于帮助片剂在压缩后保持完整。合适的粘合剂的非限制性实例包括淀粉(包括玉米淀粉和预胶凝化淀粉)、明胶、糖(例如葡萄糖、右旋糖、蔗糖、乳糖和山梨糖醇)、纤维素、聚乙二醇、海藻酸、糊精、酪蛋白、甲基纤维素、蜡、天然树胶和合成树胶，例如阿拉伯胶、黄蓍胶、海藻酸钠、阿拉伯胶、黄原胶，以及合成聚合物，例如聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、羟丙基纤维素以及聚乙烯吡咯烷酮。润滑剂也有助于片剂制造；其非限制性实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、山嵛酸甘油酯以及聚乙二醇。崩解剂可以促进片剂在给予后崩解，并且其非限制性实例包括淀粉、海藻酸、交联聚合物，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲纤维素钠、羟基乙酸淀粉钾或羟基乙酸淀粉钠、粘土、纤维素(例如羧甲基纤维素(例如羧甲基纤维素(carboxymethylcellulose，CMC)、CMC-Na、CMC-Ca))、淀粉、树胶等等。合适的助流剂的非限制性实例包括二氧化硅、滑石等等。稳定剂可以抑制或延缓药物分解反应，包括氧化反应。表面活性剂还可以包括并且可以是阴离子型、阳离子型、两性或非离子型。必要时，片剂还可以包含无毒辅助物质，例如pH缓冲剂、防腐剂(例如抗氧化剂)、湿润剂或乳化剂、增溶剂、包衣剂、调味剂(例如薄荷、樱桃、茴香、桃、杏、甘草、树莓、香草)等等。额外赋形剂和添加剂可以包括乙酸铝、苯甲醇、对羟基苯甲酸丁酯、丁基化羟基甲苯、EDTA钙二钠、二水合磷酸氢钙、磷酸氢二钙、磷酸三钙、小烛树蜡、巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、十六烷基氯化吡啶、柠檬酸、胶状二氧化硅、共聚维酮、玉米淀粉、半胱氨酸盐酸盐、二甲基硅油、磷酸氢二钠、赤藓红钠、乙基纤维素、明胶、甘油、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、甘氨酸、HPMC邻苯二甲酸盐、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙甲纤维素、氧化铁红或三氧化二铁、氧化铁黄、氧化铁或三氧化二铁、碳酸镁、氧化镁、硬脂酸镁、甲硫氨酸、甲基丙烯酸共聚物、对羟基苯甲酸甲酯、硅酸化微晶纤维素、矿物油、磷酸、纯磷酸钙、无水磷酸钙、泊洛沙姆(polaxamer)407、泊洛沙姆188、纯泊洛沙姆、聚氧化乙烯、聚氧140硬脂酸酯、聚山梨醇酯80、碳酸氢钾、山梨酸钾、马铃薯淀粉、聚维酮、丙二醇、对羟基苯甲酸丙二酯、对羟基苯甲酸丙酯、棕榈酸视黄酯、糖精钠、硒、二氧化硅、硅胶、烟雾状二氧化硅、苯甲酸钠、碳酸钠、二水合柠檬酸钠、交联羧甲纤维素钠、月桂基硫酸钠、偏亚硫酸氢钠、丙酸钠、淀粉钠、羟基乙酸淀粉钠、硬脂酰富马酸钠、山梨酸、山梨糖醇、脱水山梨糖醇单油酸酯、预胶凝化淀粉、琥珀酸、三醋精、柠檬酸三乙酯、植物硬脂、维生素A、维生素E、维生素C或其组合。这些赋形剂和添加剂的量可以基于其与制剂的其它组分和特性以及制造方法的关系来恰当地选择。
包含微生物组调节剂的速释配制品可以另外包含允许药物活性剂快速释放(例如给药后1分钟到1小时)的赋形剂的一种或多种组合。控制释放配制品(又称为持续释放(sustained release，SR)、缓释(extended-release，ER、XR或XL)、时间释放或定时释放、控制释放(controlled-release，CR)或连续释放)是指微生物组调节剂在剂型给予受试者后在所期望的特定时间点从剂型中释放。
在一个实施例中，控制释放剂型开始释放并在较长一段时段内继续释放。释放可以几乎立刻开始或可以持续。释放可以是恒定的，可以随时间推移而增加或减少，可以按脉冲进行，可以是连续的或间歇的等等。在一个实施例中，控制释放给药是指从组合物或剂型释放药剂，其中药剂根据所期望的概况在较长一段时段内释放。在一方面，控制释放是指药剂从组合物或剂型延迟释放，其中药剂根据所期望的概况释放，其中在一段时间后发生释放。
适合给予本文所提供的化合物的药物载体或媒剂包括本领域的技术人员已知适合特定给药模式的任何这类载体。另外，组合物可以一种或多种不削弱所期望的作用的组分，或补充所期望的作用的组分，或具有另一种作用的组分。
在另一方面中，剂型可以是泡腾剂型。泡腾意指当与包括水和唾液在内的液体混合时放出气体的剂型。一些泡腾药剂(或泡腾对(effervescent couple))借助于化学反应放出气体，化学反应发生于泡腾崩解剂暴露于水或口中的唾液时。这个反应可以是可溶性酸来源与碱金属单碳酸盐或碳酸盐来源的反应的结果。这两种通用化合物在与水或唾液接触时反应产生二氧化碳气体。泡腾对(或分别是各自的酸和碱)可以包覆有溶剂保护或肠溶包衣以防过早反应。这种泡腾对还可以与预先冻干的颗粒(例如微生物组调节剂)混合。酸来源可以是对人类食用来说安全的任何酸，并且一般可以包括食物酸、酸和水解抗酸剂，例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸以及琥珀酸。碳酸盐来源包括干固体碳酸盐和碳酸氢盐，例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸钾、碳酸镁等等。还包括放出氧气或其它气体并且对人类食用来说安全的反应物。在一个实施例中，使用柠檬酸和碳酸氢钠。
在另一方面中，剂型可以呈糖果形式(例如基质)，例如棒棒糖或锭剂。在一个实施例中，有效量的微生物组调节剂分散在糖果基质内。在一个实施例中，糖果基质包含一种或多种糖(例如右旋糖或蔗糖)。在另一个实施例中，糖果基质是无糖基质。具体糖果基质的选择有很大变化。可以采用常规甜味剂(例如蔗糖)、适合用于糖尿病患者的糖醇(例如山梨糖醇或甘露糖醇)或其它物质(例如本文所述)。糖果基剂可以非常软并快速溶解，或可以是硬的并较慢溶解。各种形式在不同情形下将各有优点。
包含有效量的微生物组调节剂的糖果块组合物可以让有需要的受试者口服，从而使得有效量的微生物组调节剂将随着糖果块溶解而释放到受试者的口中并被咽下。有需要的受试者包括成人或儿童。
本文所述的剂型也可以采取药物颗粒的形式，药物颗粒通过多种方法制造，方法包括但不限于高压均质化、湿式或干式球磨或小颗粒沉淀(例如nGimat的纳米喷雾(NanoSpray))。适用于制得合适的粉末配制品的其它方法是制备活性成分和赋形剂的溶液，接着沉淀、过滤和粉碎，或接着通过冷冻干燥去除溶剂，接着将粉末粉碎成所期望的粒径。在一个实施例中，药物颗粒所具有的最终尺寸是3-1000微米，例如最多3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000微米。在另一个实施例中，药物颗粒具有10-500微米的最终尺寸。在一个实施例中，药物颗粒具有50-600微米的最终尺寸。在另一个实施例中，药物颗粒具有100-800微米的最终尺寸。
在一些实施例中，药物颗粒具有特定流动性或水分含量。药物颗粒的流动性可以用静止角(static angle of reponse)来量度，并且在一些实施例中，可以在10°与50°之间的范围内。在一个实施例中，本文所述的药物颗粒所具有的静止角在10°与50°之间，或在其它实施例中，在20°与50°之间或在25°与40°之间。药物粉末剂的水分含量可以在0％到100％的范围内。在一些实施例中，本文所述的药物颗粒所具有的水分含量在约0％与约100％之间，或约0.1％、约0.25％、约0.5％、约0.75％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约15％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约95％。在一些实施例中，本文所述的药物颗粒所具有的水分含量在约0.1％到约10％、或约0.1％到约1％、或约1％到约10％之间。
在另一方面，本公开提供了一种制造本文所述的单位剂型的方法，方法包含提供微生物组调节剂(例如本文所述的微生物组调节剂)；将微生物组调节剂配制成单位剂型(例如本文所述的单位剂型)，将单位剂型进行包装，给包装好的单位剂型贴上标签，和/或将包装好并贴有标签的单位剂型出售或供出售。本文所述的单位剂型还可以进行加工。在一个实施例中，加工包含以下中的一个或多个：将剂型加工成药物组合物，例如与例如赋形剂或缓冲剂等第二组分一起配制、组合；分成更小或更大的等分试样；安置于容器中，例如气密或液密容器；包装；贴上标签；运送或移动到不同地点。在一个实施例中，取决于是否满足预定阈值，加工包含以下中的一个或多个：分类、选择、接受或丢弃、释放或保留、加工成药物组合物、运送、移动到不同地点、配制、贴标签、包装、投放到商业中、或出售或供出售。在一些实施例中，经过加工的剂型包含本文所述的微生物组调节剂。在一些实施例中，加工包含以下中的一个或多个：将剂型加工成药物组合物，例如与例如赋形剂或缓冲剂等第二组分一起配制、组合；分成更小或更大的等分试样；安置于容器中，例如气密或液密容器；包装；贴上标签；运送或移动到不同地点。在一个实施例中，取决于决定，加工包含以下中的一个或多个：分类、选择、接受或丢弃、释放或保留、加工成药物组合物、运送、移动到不同地点、配制、贴标签、包装、投放到商业中、或出售或供出售。
本文所述的微生物组调节剂组合物可以配制成任何适合例如口服或肠内给药的剂型。本文所述的剂型可以使用本领域的技术人员众所周知的方法制造。
在一些实施例中，将剂型配制成用于将微生物组调节剂的药物组合物或制剂释放在胃肠道的特定区域中，例如小肠或大肠中。在一些实施例中，将剂型配制成用于将微生物组调节剂的药物组合物或制剂释放在胃肠道的特定区域中，例如盲肠、升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠和/或直肠中。
在一些实施例中，用于本文所述的微生物组调节剂组合物的剂型是酶反应性递送系统。举例来说，可以使用通过肽交联的水凝胶制得胰蛋白酶反应性聚合物，所述肽由胰蛋白酶降解。胰蛋白酶在小肠中具有活性。胰蛋白酶反应性递送系统可以用于将微生物组调节剂组合物定向递送到小肠。在另一个实例中，由白蛋白交联的聚(乙烯基吡咯烷酮)组成的酶可消化的水凝胶在胃蛋白酶存在下降解。
在一些实施例中，用于本文所述的微生物组调节剂组合物的剂型是能够长期滞留在胃肠道的特定部位的递送装置。举例来说，胃滞留递送系统能够长期释放微生物组调节剂组合物到胃中。胃滞留递送可以用于调节胃中或小肠上部中的细菌的微生物组调节剂组合物。
在一些实施例中，用于本文所述的微生物组调节剂组合物的剂型是粘附到胃粘膜表面的粘膜粘附递送系统。它们通常由具有大量氢键结基团的聚合物构成，例如交联聚丙烯酸、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、角叉菜胶、卡波普934P或硫醇化聚卡波非。
在一些实施例中，用于本文所述的微生物组调节剂组合物的剂型是一种膨胀递送系统，它在胃中尺寸快速增大，这使得它通过幽门变慢。这类系统包括在胃中展开的系统。举例来说，可以将例如四面体、环、圆盘等几何形状包装到明胶胶囊中。当胶囊溶解时，形状展开。系统可以由一种或多种可侵蚀聚合物(例如羟丙基纤维素)、一种或多种不可侵蚀聚合物(例如聚烯烃、聚酰胺、聚氨酯)构成。接着可以将微生物组调节剂分散在聚合物基质内。滞留时间可以通过聚合物掺合物细调。或者，可以使用由弹性聚合物制成的装置，所述弹性聚合物在胃的酸性pH下稳定但沿着胃肠道深入在中性/碱性条件下溶解。这类聚合物配制品可以防止装置离开胃时阻塞肠道。还可以使用由羧基之间的氢键交联的超分子聚合物凝胶，例如由聚(丙烯酰基6-氨基己酸)(poly(acryloyl 6-aminocaproic acid)，PA6ACA)和聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)(EUDRAGIT L 100-55)构成。其它系统包括可溶胀的赋形剂，例如胶原蛋白海绵。举例来说，水凝胶基质(例如可溶胀的核心：聚乙烯吡咯烷酮XL、卡波普934P、碳酸钙)在胃中溶胀2-50倍。超多孔水凝胶复合物在几分钟内溶胀到其初始体积的数百倍。一些系统利用产生气体来实现膨胀，例如由亲水性膜包围的产生二氧化碳的可膨胀系统。
在一些实施例中，用于本文所述的微生物组调节剂组合物的剂型是密度控制的递送系统。这些系统被设计成漂浮或沉没在胃液中，这延迟了从胃中排空这些系统。举例来说，高密度系统能够使装置下沉到胃底部、幽门以下，并由此避免胃排空。其它系统是低密度/漂浮系统。这类装置可以例如在空心腔室中包含截留的空气并可以并入低密度材料，如脂肪、油或发泡粉。低密度可以通过溶胀实现，例如含有亲水胶体的胶囊在接触胃液时溶解并且亲水胶体溶胀形成粘性体。替代聚合物包括：壳聚糖、海藻酸钠和单油酸甘油酯基质。低密度可以通过产生气体实现。举例来说，负载碳酸盐和任选地柠檬酸的片剂在接触酸性水性介质后产生二氧化碳。产生的二氧化碳被截留在胶凝亲水胶体内，引起系统漂浮。亲水胶体包括羟丙基甲基纤维素和卡波普934P。
在一些实施例中，用于本文所述的微生物组调节剂组合物的剂型采用一种将装置滞留在小肠或大肠中的设计。通过特定触发方法，例如pH、酶等，来提供装置的位置特异性。这些系统包括被设计成用于粘膜粘附的系统以及微针丸剂。微针丸剂包含钉有微针的药物储集器，它被封装在pH反应性包衣内。当丸剂到达胃肠道中的所期望的位置并且包衣溶解时，微针能够使丸剂粘住胃肠道的内层。在其它实施例中，微针丸剂包含由分别填充有柠檬酸和碳酸氢钠的两个化学隔室组成的胶囊。当丸剂在消化系统中溶解时，两种物质之间的屏障侵蚀，使得这两种物质混合并发生化学反应，化学反应推动糖微针穿过胶囊外层到小肠内层中。糖针可以填充有药物，药物在糖被吸收时递送到邻近血管中。
在一些实施例中，用于本文所述的微生物组调节剂组合物的剂型采用pH敏感性聚合物包衣。举例来说，pH依赖性聚合物(两相或三相)可以在低pH水平(例如胃中抗酸性，pH1-2)下不溶，但随着pH上升，例如上升到十二指肠中约5.5-6.2、升结肠中约pH 5.7、盲肠中约pH 6.4、横结肠中约pH 6.6、降结肠中约pH 7.0、回肠中约7.2-7.5或远端小肠中约pH7.5，变得逐渐可溶。在一个实例中，可以将TARGITTM技术用于微生物组调节剂组合物在胃肠道(GI)中的位点特异性递送。系统在注射成型的淀粉胶囊上采用pH敏感性包衣以靶向末端回肠和结肠。
在一些实施例中，用于本文所述的微生物组调节剂组合物的剂型是延迟释放系统或时间控制释放系统。这类系统通常采用肠溶包衣，肠溶包衣可与pH敏感性和时间释放功能组合。举例来说，可以使用包覆肠溶包衣、时间释放、压制包衣(enteric coated time-release press coated，ETP)片剂，这类片剂由三种组分构成：含微生物组调节剂的核心片剂(快速释放功能)、压制包衣可溶胀疏水性聚合物层(例如羟丙基纤维素层(hydroxypropyl cellulose layer，HPC))和时间释放功能。停滞期的持续时间可以通过聚合物层和肠溶包衣层(抗酸性功能)的重量或组成来控制。
在一些实施例中，用于本文所述的微生物组调节剂组合物的剂型采用片剂和胶囊的肠溶包衣。其它合适的合成聚合物包括：虫胶、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯以及聚谷氨酸包衣，例如聚-γ-谷氨酸(poly-γ-glutamic acid，γ-PGA)。这些包衣将粘膜粘附策略与pH依赖性释放策略相组合。为了增强结肠定向递送，是具有不同的侧基组成的甲基丙烯酸共聚物，这些侧基改变了聚合物溶解时的pH。举例来说，对于包覆的系统，在胃(例如pH 1.4)和小肠(例如pH 6.3)中未发生显著药物释放，而在回盲肠区域中在pH7.8下可以看到显著药物释放。
在一些实施例中，用于本文所述的微生物组调节剂组合物的剂型是微生物触发系统，例如基于多糖的递送系统。基于多糖的递送系统含有生物可降解和粘膜粘附的聚合物包衣，包括壳聚糖和果胶的包衣。其它合适的天然聚合物包括例如瓜尔胶、菊糖、环糊精、右旋糖酐、淀粉酶、硫酸软骨素以及刺槐豆胶。这些递送系统可以用于将微生物组调节剂靶向小肠。具有如瓜尔胶、黄原胶、壳聚糖、海藻酸盐等天然存在的多糖的包衣由结肠微生物群降解，例如酶，如木糖苷酶、阿拉伯糖苷酶、半乳糖苷酶等。举例来说，可以使用CODESTM技术递送微生物组调节剂组合物。这种系统将多糖包衣与pH敏感性包衣相组合。在一些实施例中，系统由包覆有三层聚合物包衣的核心片剂组成：外包衣由Eudragit L构成。这个包衣在十二指肠中溶解并暴露出下一个包衣。下一个包衣由Eudragit E构成。这一层实现内核中所存在的乳果糖的释放。乳果糖代谢成短链脂肪酸，短链脂肪酸降低了周围的pH，EudragitE层在此pH下溶解。Eudragit E的溶解导致微生物组调节剂暴露。结肠中所存在的细菌负责从核心片剂释放的多糖的降解。多糖的降解可以引起有机酸的形成，有机酸降低了片剂周围的内含物的pH。
在一些实施例中，用于本文所述的微生物组调节剂组合物的剂型是压力控制的递送系统。系统利用如下事实：结肠中遇到的压力比小肠中高。举例来说，对于不可溶于水的乙基纤维素系统来说，在不溶于水的聚合物胶囊崩解之后，由于结肠内腔中的压力，故开始释放微生物组调节剂。释放概况可以通过改变乙基纤维素的厚度、胶囊尺寸和/或胶囊密度来调整。
在一些实施例中，用于本文所述的微生物组调节剂组合物的剂型是靶向结肠的脉冲式递送系统。举例来说，系统可以是脉冲塞囊系统(pulsincap system)。所采用的胶囊包含放在胶囊中的塞子，这个塞子控制微生物组调节剂的释放。可溶胀的水凝胶(例如羟丙基甲基纤维素(hydroxyl propyl methyl cellulose，HPMC)、聚甲基丙烯酸甲酯或聚乙酸乙烯酯)密封药物内含物。当胶囊接触流体时，塞子被推离胶囊，释放出微生物组调节剂。释放概况可以通过改变塞子的长度和/或塞子与胶囊体的相交点来调整。另一个系统是端口系统。将胶囊体封闭在半渗透膜中。由渗透活性剂和微生物组调节剂组成不溶塞子。当胶囊接触流体时，半渗透膜允许流体流入，增加胶囊体中的压力。这引起塞子脱开并释放出微生物组调节剂。
在一些实施例中，用于本文所述的微生物组调节剂组合物的剂型是渗透控制的靶向结肠的递送系统。示范性系统OROS-CT由封装在硬明胶胶囊中的渗透单元(高达5个或6个推拉单元(push pull unit))组成。推拉单元是双层的，具有外部肠不可渗透的膜和内部半渗透膜。推拉的内部中心部分由药物层和推动层组成。微生物组调节剂穿过半渗透膜释放。封闭推拉单元的胶囊体在给予后立即溶解。胃肠道中，肠不可渗透的膜防止吸水。肠溶包衣溶解于小肠(较高pH，＞7)中，水穿过半渗透膜进入单元，引起推动层溶胀并将微生物组调节剂制剂推出。
在一些实施例中，用于本文所述的微生物组调节剂组合物的剂型是“聪明药丸(smart pill)”，它可以用于在即将到达回盲瓣时释放微生物组调节剂。
在一些实施例中，用于本文所述的微生物组调节剂组合物的剂型是经直肠给予的配制品。举例来说，灌肠剂将液体配制品中的微生物组调节剂组合物引入直肠中。所给予的体积通常小于10mL。栓剂将微生物组调节剂组合物引入直肠中。栓剂是固体剂型，它在插入到直肠中时融化或溶解，释放出微生物组调节剂。用于栓剂配制品的典型赋形剂包括可可油、聚乙二醇和琼脂。
试剂盒
还公开了含有针对胃肠道病症或病况的治疗过程的试剂盒。举例来说，试剂盒可以包含微生物组调节剂组合物的单位剂型和含有微生物组调节剂治疗胃肠道病症或病况的使用说明书的包装插页。试剂盒可包括微生物组调节剂组合物于合适包装中供有需要的受试者使用。本文所述的任何组合物都可以按试剂盒形式包装。试剂盒可以含有足够整个治疗过程或治疗过程的一部分的量的微生物组调节剂组合物(任选地包含益生元物质、益生菌和/或治疗剂)。可以单独包装微生物组调节剂组合物的各剂量，或可以按散装形式提供微生物组调节剂组合物，或其组合。因此，在一个实施例中，试剂盒提供对应于治疗方案中的给药点的微生物组调节剂组合物的个别剂量于合适包装中，其中各剂量包装在一个或多个小包中。
在一个实施例中，微生物组调节剂组合物可以散装提供于单个容器中，或提供于二个、三个、四个、五个或更多个容器中。举例来说，每个容器可以含有足够历时一个月的治疗计划中的特定一周用的微生物组调节剂组合物。如果提供超过一个散装容器，那么可以适当地将散装容器包装在一起以提供足够整个治疗期或治疗期的一部分用的微生物组调节剂组合物。单个容器或多个容器可以贴上标签，指示对有需要的受试者或进行治疗方案的医师有用的信息，例如给药安排。
可以将微生物组调节剂可与其它合适的物质一起包装，其它合适的物质例如如文本所述的益生菌、益生元物质或其它物质。其它物质可以与微生物组调节剂组合物分开包装，或与微生物组调节剂组合物混合，或其组合。因此，在一个实施例中，试剂盒包括这样的剂型，它含有打算在治疗过程中或治疗过程的一部分中使用的所有成分，例如微生物组调节剂组合物和任选地缓冲剂、赋形剂等、益生菌、益生元或治疗剂。在一个实施例中，将微生物组调节剂组合物包装在一个包装或一组包装中，并且将额外组分与微生物组调节剂组合物分开包装，额外组分例如益生菌、益生元和治疗剂。
试剂盒可以进一步包括书面材料，如说明书、预期结果、证明书、解释、警告、临床数据、用于医疗专业人员的信息等等。在一个实施例中，试剂盒含有标签或其它信息，指示试剂盒仅仅在医疗专业人员的指导下使用。容器可以进一步包括匙、注射器、瓶、杯、涂药器或其它测量或服务装置。
微生物组调节剂的给予
关于本文所述的方法中所用的任何微生物组调节剂化合物或组合物，治疗有效剂量最初可以从本领域的技术人员众所周知的实验动物模型估计。这类信息可以用于更准确地确定人类中的适用剂量。初始剂量也可以由体外或体内数据估计。初始剂量也可以通过在模型分析中比较本文所述的方法中所用的化合物的有效性与已知化合物的有效性来配制。举例来说，初始剂量可以通过在模型分析中比较微生物组调节剂制剂的有效性与在治疗本发明病况时显示出功效的其它化合物的有效性来配制。在这种方法中，初始剂量可以通过在模型分析中获得的本文所述的方法中所用的微生物组调节剂制剂与对照化合物的有效浓度比乘以对照化合物的有效剂量来获得。举例来说，如果在模型分析中适用于本发明方法的制剂的有效性是已知化合物的两倍(例如在同一个分析中，微生物组调节剂制剂的EC50等于已知化合物的EC50的一半)，那么微生物组调节剂制剂的初始有效剂量将是已知化合物的已知剂量的一半。使用这些初始指南，普通技术人员就可以容易地确定受试者中，例如人类中的有效剂量。可以单独地调整给药量和时间间隔以提供足以维持治疗作用的微生物组调节剂化合物水平。本领域的技术人员不需要过多的实验就能够优化治疗有效局部剂量。
取决于待治疗的病症和受试者以及给药途径，组合物可以按不同剂量给予。在一个实施例中，使用最小有效量或最小剂量的微生物组调节剂。在一些实施例中，微生物组调节剂按以下剂量给予：约0.01mg/kg到约10,000mg/kg、约0.1mg/kg到约1,000mg/kg、约1mg/kg到约100mg/kg、0.05mg/kg到约5,000mg/kg、约0.5mg/kg到约5,000mg/kg、约5mg/kg到约500mg/kg。这种剂量可以按毫克/千克/天给予并且可以按初始剂量给予，或可以随时间(例如天或周)增加或减少以达到最终剂量。
在一些实施例中，通过给予受试者递增、递减或恒定量(或剂量)的微生物组调节剂组合物一段时间(例如治疗期)，减轻或消除展示症状的受试者的胃肠道疾病、病症或病况的症状。
在一个实施例中，组合物按包含1×107到1×1013CFU/剂量和细菌菌株或1×109到1×1011CFU/剂量和细菌菌株的量含有有益的、共生的和/或益生菌类细菌菌株。
在一些实施例中，药物组合物一天给予一次、两次或三次。在一些实施例中，药物组合物一天给予两次。在一些实施例中，药物组合物每天给予，持续预定天数(治疗期)。在一些实施例中，治疗期是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、21、28、35、42、49、56、63、70、100、200、300或365天。在一些实施例中，治疗期是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月。在一些实施例中，治疗期是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12年或终身。
在一个实施例中，胃肠道疾病、病症或病况的治疗期的总持续期间可以是约一天到10年、一天到1年、1天到6个月、1天到3个月、1天到1个月、一天到一周、一天到五天、一天到10天、一周到约12周、或约四周到约十周、或约四周到约八周、或约六周。受试者可以经历合适数量的治疗期，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或大于10个治疗期。在治疗期期间，受试者服用本文所述的微生物组调节剂组合物，任选地连同摄入含有益生元和/或益生菌的食品产品一起。在一个实施例中，微生物组调节剂组合物也可以与如本文所述的另一种物质(如益生菌或共生有益细菌、益生元物质或治疗剂)组合给予。
在一些实施例中，微生物组调节剂组合物还可以与破坏正常胃肠道微生物群生长的抗生素组合。抗生素治疗的持续时间通常是1-14天、或2-10天、或5-7天。在一些实施例中，在一个或多个抗生素治疗结束之后立即给予有需要的受试者本文所述的微生物组调节剂。在抗生素治疗过程期间，微生物组调节剂组合物可以在抗生素治疗开始时提供；在抗生素治疗后不久，例如治疗后1、2、3、4、5、6、7天或更多天提供；或可以在诊断出不合需要的病原体生长时给予。
在一些实施例中，药物微生物组调节剂组合物还可以与引起生态失调的药物组合，引起生态失调的药物例如破坏正常胃肠道微生物群生长的药物，例如化疗药物、抗糖尿病药、免疫抑制药物、抗微生物药、抗精神病药、质子泵抑制剂药物或非类固醇抗炎药(NSAID)。在一些实施例中，药物微生物组调节剂组合物减轻人类受试者的药物或治疗诱发的症状。症状包括消化异常，例如体重增长、便秘、胃灼热、胃部不适、胀气、腹胀、肠胃气胀、腹泻、腹痛、痉挛、恶心以及呕吐。在一些实施例中，紧接在一个或多个药物治疗结束之后(例如在抗生素治疗结束之后1小时、6小时、12小时、24小时、36小时、48小时、3天、4天、5天、6天、7天、2周、3周或4周)，给予有需要的受试者微生物组调节剂。在药物治疗过程期间，药物微生物组调节剂组合物可以在药物治疗开始前(例如开始前1、2、3、4、5、6、7天)提供；在药物治疗开始当天提供；或在抗生素治疗后不久，例如治疗后1、2、3、4、5、6、7天或更多天提供，并且可以任选地仅仅在最初(例如短期)提供或在整个药物治疗持续期间提供，并且甚至可以在药物治疗期结束后继续所期望的一段时间(例如此后1-7天、1-14天或1-21天)。在一些实施例中，当出现和/或诊断出一个或多个不良作用(例如消化异常或病原体生长)时，配合药物治疗，开始给予或继续给予药物微生物组调节剂组合物。在一些实施例中，引起生态失调的治疗剂不是药物，而是放射治疗或手术，并且药物微生物组调节剂组合物也可以如本文所述地给予。
在一些实施例中，治疗期的总数和持续时间基于受试者对治疗的反应。举例来说，个体可在用微生物组调节剂组合物治疗1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天之后感到症状减轻。在另一个实例中，个体可在用微生物组调节剂组合物治疗1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月之后感到症状减轻。因此，治疗持续时间由个体受试者对微生物组调节剂组合物的反应和一种或多种症状开始缓解所决定。因此，受试者在指定剂量的微生物组调节剂组合物下可能出现症状，并且可能需要受试者保持该剂量或更低剂量，直到症状消退。因此，在一个实施例中，治疗持续时间不是一开始就确定的，而是持续到每天达到微生物组调节剂组合物的最大剂量，或直到实现所期望水平的症状减轻为止。在一个实施例中，治疗是连续的。
在一个实施例中，可以在治疗方案期间给受试者针对第一治疗期的一个剂量并在第二治疗期期间给第二剂量。举例来说，可以给予受试者一个剂量的微生物组调节剂组合物持续一周时间，接下来一周时间给予第二剂量。
受试者可以自己服用微生物组调节剂组合物，并由保健专家，例如医师或其他合格的保健专家提供或推荐(或开处方)微生物组调节剂组合物，并且任选地由保健专家监测测试结果(例如关于从受试者取得的样品的生物标志物所获得的)和/或健康改变和治疗终点。在一些实施例中，由保健专家给予微生物组调节剂组合物。
在一个实施例中，有需要的受试者可以重复微生物组调节剂组合物治疗过程。可以在症状重现或增加到不合需要的水平时重复治疗过程。或者，可以定期地或按预定时间间隔重复治疗过程。因此，可以在约一个月、两个月、三个月、四个月、六个月、八个月、十个月、一年、18个月、两年、三年、四年、五年或超过五年后重复治疗或其任何组合(例如可以在一年后重复治疗，接着此后每两到五年重复治疗)。可以按与第一治疗中所用相同的形式(例如持续时间、剂量、给药时序、额外物质等)重复治疗，或可以修改治疗。举例来说，可以缩短或延长治疗持续时间，可以增加或减少剂量。任选地，可结合不同数量或不同组成的药剂进行微生物组调节剂治疗，例如含有更多或更少的其它物质，或更少或更多的除了微生物组调节剂之外的物质(例如益生元物质、益生菌或治疗剂)。
可以配合微生物组调节剂组合物给予额外物质。这些物质可以通过例如促进胃肠道中缓解胃肠道疾病、病症或病况的症状的细菌的生长，增加小生境中或肠道中的益生菌或有益共生菌的粘附来增强一定剂量的微生物组调节剂的作用。这些物质可以在用微生物组调节剂治疗之前、在用微生物组调节剂治疗期间、在用微生物组调节剂治疗之后给予，或其任何组合。如果在微生物组调节剂治疗期间给予，那么它们可以与指定剂量的微生物组调节剂一起给予，或在该剂量的微生物组调节剂之前或之后给予，或其任何组合。在一个实施例中，配合微生物组调节剂组合物使用的物质包括益生菌微生物、益生元、治疗剂或缓冲剂/载体/赋形剂。这些物质中的一个或多个可以与微生物组调节剂组合物组合使用，在治疗之前、治疗期间、治疗之后的任何合适时间使用，或其某一组合。
鉴别微生物(例如细菌)组分
在一些实施例中，给予受试者本文所述的微生物组调节剂以在胃肠道中增加有益菌的生长和/或减少病原体的生长。在一些实施例中，微生物群落通过微生物组调节剂向健康状态转变。胃肠道中发生的微生物改变可以使用本领域中已知并且本文所述的多种方法分析。作为一种用于确定微生物组调节剂组合物是否引起胃肠道中的细菌群体转变的定量方法，可以进行定量PCR(qPCR)。可使用市售试剂盒根据制造商的说明书从样品中提取基因组DNA，市售试剂盒例如Mo Bio -htp 96孔土壤DNA分离试剂盒(加利福尼亚州卡尔斯巴德的莫拜实验室(Mo Bio Laboratories，Carlsbad，CA))、Mo Bio DNA分离试剂盒(加利福尼亚州卡尔斯巴德的莫拜实验室)或QIAamp DNA粪便微型试剂盒(加利福尼亚州巴伦西亚的凯杰公司(QIAGEN，Valencia，CA))。
在一些实施例中，可以使用HotMasterMix(马里兰州盖瑟斯堡(Gaithersburg，MD)的5PRIME)和对某些(例如有益的或所期望的)细菌具有特异性的引物进行qPCR，并且可以在具有Barcode(0.1mL)的快速光学96孔反应板(纽约州格兰德岛的生命技术公司(Life Technologies，Grand Island，NY))上进行，并在配备有CFX96TM实时系统的伯乐C1000TM热循环仪(加利福尼亚州埃库莱斯的伯乐(BioRad，Hercules，CA))上进行，利用FAM和ROX通道的荧光读数。FAM通道上每个孔的Cq值用2.1版CFX ManagerTM软件确定。通过输入指定样品的Cq值到由标准曲线产生的线性回归模型中，比较标准曲线孔的Cq值与那些样品的已知log10(cfu/ml)来计算每个实验样品的log10(cfu/ml)。熟练的技术人员可以采用替代性qPCR模式。在一些实施例中，通过表征微生物的16S小亚单元核糖体RNA基因(16S rRNA基因)的DNA序列来鉴别微生物组分。16S rRNA基因长约1,500个核苷酸，并且一般在生物体间高度保守，但含有特定可变区和高变区(V1-V9)，所述可变区和高变区具有足够区分大部分生物体的物种和菌株水平的分类群的核苷酸多样性。使用基于大肠杆菌系统命名法的编号，分别通过核苷酸69-99、137-242、433-497、576-682、822-879、986-1043、1117-1173、1243-1294和1435-1465定义细菌中的这些区域。(参见例如Brosius等人，PNAS 75(10)：4801-4805(1978))。
微生物群落的组成可以通过对完整的16S rRNA基因或对这个基因的V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7、V8和V9区中的至少一个进行测序，或通过对来自这个基因的可变区的任何组合(例如V1-3或V3-5)进行测序来推断。在一个实施例中，使用V1、V2和V3区表征微生物群。在另一个实施例中，使用V3、V4和V5区表征微生物群。在另一个实施例中，使用V4区表征微生物群。
将彼此至少97％相同的序列分成一组：操作分类单元(Operational TaxonomicUnit，OTU)。含有相似性达97％的序列的OTU对应于近似物种水平分类群。从每个OTU中选出至少一个代表性序列，并通过与高度管理的16S rRNA基因序列的参考数据库(例如Greengenes或SILVA数据库)比较，用该至少一个代表性序列获得OTU的分类学分配(taxonomic assignment)。微生物群落中OTU之间的关系可以通过从来自每个OTU的代表性序列构建系统发生树来推断。
使用众所周知的技术，为了确定完整16S序列或16S序列的任何可变区的序列，从细菌样品中提取基因组DNA，使用聚合酶链反应(polymerase chain reaction，PCR)扩增16S rRNA(完整区域或特定可变区)，清洗PCR产物，并且描绘核苷酸序列以确定16S rRNA基因或基因可变区的遗传组成。如果进行完整16S测序，那么所用测序方法可以是但不限于桑格测序(Sanger sequencing)。如果使用一个或多个可变区，例如V4区，那么测序可以但不限于使用桑格方法或使用下一代测序方法，例如伊路米那法(Illumina method)进行。被设计成用于退火到16S rRNA基因的保守区的引物可含有能够实现同时表征多个微生物群落的独特条形码序列。
另一种用于鉴别微生物组成的方法是表征核苷酸标志物或基因，尤其是高度保守的基因(例如“看家(house-keeping)”基因)或其组合，或全基因组鸟枪序列(whole genomeshotgun sequence，WGS)。使用定义明确的方法，从细菌样品中提取的DNA将具有特定基因组区域，使用PCR扩增这个区域并进行测序，确定扩增产物的核苷酸序列。在WGS方法中，所提取的DNA将片段化成各种长度的碎片(300到约40,000个核苷酸)并且不扩增，直接测序。可以使用任何测序技术产生序列数据，测序技术包括但不限于桑格、伊路米那、454生命科学(Life Sciences)、离子激流(Ion Torrent)、ABI、太平洋生物科学(PacificBiosciences)和/或牛津纳米孔(Oxford Nanopore)。除了16S rRNA基因之外，还分析了所选的一组基因来评估微生物群落的组成，已知这组基因是指定物种或分类组的标志基因。或者可以使用基于PCR的筛选策略分析这些基因。举例来说，可以使用编码以下的基因区分病原性大肠杆菌的多个菌株：热不稳定(LTI、LTIIa以及LTIIb)和热稳定(STI和STII)毒素；1型、2型以及2e型维罗毒素(verotoxin)(分别是VT1、VT2以及VT2e)；细胞毒性坏死性因子(CNF1和CNF2)；附着擦抹(attaching and effacing)机制(eaeA)；肠聚集性机制(Eagg)以及肠侵袭性机制(Einv)。通过使用标志基因来确定微生物群落的分类组成所采用的最佳基因是基于序列的分类鉴别领域的一般技术人员所熟悉的。
分析核酸序列，使用序列相似性和系统发生放置法或两个策略的组合来定义分类学分配。使用类似方法注解蛋白质名称、蛋白质功能、转录因子名称以及用于核酸序列的任何其它分类法。基于序列相似性的方法包括BLAST、BLASTx、tBLASTn、tBLASTx、RDP分类器、DNAclust、RapSearch2、DIAMOND以及例如QIIME或Mothur等这些演算法的各种实施方案。这些方法将序列读段映射到参考数据库上并选择最佳匹配。有关分类学分配的常见数据库包括KEGG、MetaCyc、NCBI非冗余数据库、Greengenes、RDP以及Silva。关于功能分配，将读段映射到各种功能数据库，例如COG、KEGG、BioCyc、MetaCyc以及碳水化合物活性酶(CAZy)数据库。使用软件分配微生物进化枝，软件包括MetaPhlAn。
微生物组调节剂制剂还可以基于其增加与健康状态有关的微生物蛋白质的表达或减少与疾病状态有关的微生物蛋白质的表达的能力来进行选择。微生物群体的蛋白质组分析可以根据本领域技术人员已知的方案进行(例如Cordwell，《分子生物学方法(Methodsin Molecular Biology)》，2004，266：115)。为了鉴别差异表达蛋白(例如，为了鉴别在用微生物组调节剂处理微生物群体之后蛋白质表达的改变)，可以如例如Juste等人(《肠道》，2014，63：1566)中所述进行蛋白质组分析。举例来说，从两个样品(例如，未经过处理的微生物群体和已用微生物组调节剂处理过的群体)的微生物溶解产物中分离出蛋白质。给每个蛋白质样品做标记并通过二维差异凝胶电泳(two-dimensional differential gelelectrophoresis，2D-DIGE)分析。将凝胶染色并且将被鉴别为在两个样品之间显著不同的蛋白质点切下、消化并通过液相色谱-串联质谱(liquid chromatography-tandem massspectrometry，LC-MS/MS)进行分析。可使用X！TandemPipeline(http://pappso.inra.fr/bioinfo/xtandempipeline/)鉴别差异表达蛋白。
筛选微生物组调节剂和其组合物
为了表征本文所述的微生物组调节剂的作用，提供一种基于微量培养板的体外筛选系统，该系统证实了微生物组调节剂组合物的功效，包括抑制(或拮抗/遏制)某些微生物组分的生长的能力，和促进(或增加)其它微生物组分的生长的能力。这些方法提供了能够改善胃肠道微生物组的健康和/或促进受试者的健康的新颖微生物组调节剂组合物。实例中描述了一些合适的筛选方法。在一些实施例中，提供具有阻止病原性细菌生长的能力的微生物组调节剂，例如通过促进有益菌的生长。本文提供这样的微生物组调节剂，它们促进能够显著降低病原体生长速率和/或能够部分或完全恢复与健康胃肠道有关的细菌群落的细菌菌株的生长。可以在体外分析中并且使用实验动物模型测试微生物组调节剂对细菌生长的作用。可以从相关小生境取得的样品(例如含有粪便的粪便样品)收集细菌并用本领域中已知的方法进行繁殖。接着可以使用适合来自相关小生境的细菌的条件，例如可以模拟小生境的天然环境，例如胃肠道或其亚组，例如大肠和小肠的条件，进行竞争性体外生长分析。这类条件包括但不限于好氧性、厌氧性、低/高/中性pH、环境温度等。
在一些实施例中，进行体内分析来检测微生物组调节剂对胃肠道中的细菌生长的作用。为了确定微生物组调节剂组合物是否调节受试者的胃肠道中的微生物群体，可以使用实验动物模型，如人类疾病的小鼠模型。模型可以通过评估小鼠的微生物群开始。可以使用正常小鼠的胃肠道中的微生物群落的16S概况分析实现定性评估。这也可以通过完整基因组测序、全基因组鸟枪测序(WGS)或传统微生物学技术来实现。可以使用本文所述的定量PCR(qPCR)或通过使用传统微生物学技术并计数菌落形成来进行定量评估。任选地，小鼠可以接受抗生素处理来模拟受干扰胃肠道微生物群的情况，其中胃肠微生物群展现生态失调。众所周知，抗生素处理可以降低肠道群落的分类群丰富度、多样性和均匀性，包括降低相当大数量的细菌分类群的丰度。(Dethlefsen等人，《科学公共图书馆·生物学(PLoSBiology)》6(11)：3280(2008))。
在一些实施例中，筛选方法包括：i)提供多个微生物组调节剂制剂；ii)对制剂进行一个或多个选择筛选；iii)基于选择筛选选择微生物组调节剂制剂；以及任选地iv)分离所选择的微生物组调节剂制剂。普通技术人员知晓合适的选择筛选，并且仅仅使用常规实验即可调整任何必需的实验参数。在一些实施例中，选择筛选是一种体外分析，其中一个或多个细菌分类群在生长培养基中生长并且监测在存在微生物组调节剂的情况下的生长并将其与在没有微生物组调节剂的情况下的生长进行比较。任何实际数量的细菌分类群都可以在培养基中生长，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40或50个分类群。在一些实施例中，选择能够调节(例如增加或减少)至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15或至少20个细菌分类群的生长的微生物组调节剂制剂。
在一些实施例中，在1小时、6小时、12小时、18小时或24小时的接触之后，一个或多个细菌的生长增加了至少2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、250％、300％、350％、400％、450％、500％、600％、700％、800％、900％或至少1000％。在其它实施例中，在1小时、6小时、12小时、18小时或24小时的接触之后，一个或多个细菌的生长减少了至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或至少99.9％。
在一些实施例中，微生物组调节剂还调节选自表2中所列的代谢物组成的组的一个或多个微生物代谢物的浓度。在一些实施例中，在1小时、6小时、12小时、18小时或24小时的接触之后，代谢物浓度增加了至少2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％、200％、250％、300％、350％、400％、450％、500％、600％、700％、800％、900％或至少1000％。在其它实施例中，在1小时、6小时、12小时、18小时或24小时的接触之后，代谢物浓度降低了至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或至少99.9％。
在一些实施例中，使用合适的实验动物模型进行筛选方法。举例来说，可以给予实验动物微生物组调节剂制剂，并在一段时间后，从实验动物的胃肠道取得样品并分析细菌分类群的生长。必要时，可以在给予微生物组调节剂之前或与此同时，使实验动物接触病原体或其它细菌以促进动物定殖。在一些实施例中，选择能够调节(例如增加或减少)实验动物中的至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15或至少20个细菌分类群的生长的微生物组调节剂制剂。
微生物群体的蛋白质组分析
微生物组调节剂制剂可以基于其增加与健康状态有关的微生物蛋白质的表达或减少与疾病状态有关的微生物蛋白质的表达的能力来进行选择。微生物群体的蛋白质组分析可以根据本领域技术人员已知的方案进行(例如Cordwell，《分子生物学方法》，2004，266：115)。为了鉴别差异表达蛋白(例如，为了鉴别在用微生物组调节剂处理微生物群体之后蛋白质表达的改变)，可以如例如Juste等人(《肠道》，2014，63：1566)中所述进行蛋白质组分析。举例来说，从两个样品(例如，未经过处理的微生物群体和已用微生物组调节剂处理过的群体)的微生物溶解产物中分离出蛋白质。标记(例如用荧光染料，例如通用电气医疗集团(GE Healthcare)的Cy3或Cy5CyDye DIGE荧光最小染料)每个蛋白质样品并通过二维差异凝胶电泳(two-dimensional differential gel electrophoresis，2D-DIGE)进行分析。将凝胶染色并且将被鉴别为在两个样品之间显著不同的蛋白质点切下、消化并通过液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)进行分析。可使用X！TandemPipeline(http://pappso.inra.fr/bioinfo/xtandempipeline/)鉴别差异表达蛋白。
还可以基于微生物组调节剂制剂对微生物发酵产物的存在的影响来选择微生物组调节剂制剂对人类受试者给药。举例来说，可以根据微生物组调节剂制剂诱导或促进产生例如丙酸盐(丙酸)、乙酸盐和/或丁酸盐(丁酸)等短链脂肪酸的细菌的生长来选择微生物组调节剂制剂。类似地，可以根据微生物组调节剂制剂诱导或促进产生乳酸的细菌的生长来选择微生物组调节剂制剂，乳酸可以通过产生酸性环境调节其它细菌的生长。这种分析还可以用于将益生菌与微生物组调节剂配对，以使得微生物组调节剂成为用于产生所期望的发酵产物的底物。
新鲜的或用过的培养基中或从人类收集的生物样品中所存在的代谢物可以使用本文所述的方法来确定。可以使用无偏法(unbiased method)确定样品中的代谢物的相对浓度，无偏法是本领域技术人员所已知的，如气相或液相色谱与质谱法或1H-NMR联用。这些测量可以通过使代谢物标准跑一遍同一个分析系统来验证。
在气相色谱-质谱(GC-MS)或液相色谱-质谱(LC-MS)分析的情况下，极性代谢物和脂肪酸可以使用有机溶剂和水性样品的单相或双相系统萃取并衍生化(Fendt等人，《自然通讯(Nat Commun)》，2013，4：2236；Fendt等人，《癌症研究(Cancer Res)》，2013，73：4429；Metallo等人，《自然》，2011，481：380)。极性代谢物的示范性衍生方案包括通过使代谢物与含2％甲氧胺盐酸盐的吡啶一起孵育，接着加入N-叔丁基二甲基甲硅烷基-N-甲基三氟乙酰胺(MTBSTFA)与1％叔丁基二甲基氯硅烷(t-BDMCS)，形成甲肟-tBDMS衍生物。非极性级分包括三酰甘油和磷脂，可以例如通过与含2％H2SO4的甲醇一起孵育或通过使用甲基-8试剂(赛默科技(Thermo Scientific))而皂化成游离脂肪酸并酯化形成脂肪酸甲酯。接着可以通过GC-MS，使用标准LC-MS方法，例如安装在与质谱仪(MS)连接的气相色谱(GC)上的DB-35MS柱(30m×0.25mm i.d.×0.25μm，安捷伦J&W科学(Agilent J&W Scientific))来分析衍生化样品。质量同位素异构体分布可以通过整合代谢物离子碎片来确定，并使用标准演算法针对天然丰度进行校正，例如从Fernandez等人(Fernandez等人，《质谱学报(J MassSpectrom)》，1996，31：255)改编的演算法。在液相色谱-质谱(LC-MS)的情况下，极性代谢物可以使用配备有例如SeQuant ZIC-pHILIC聚合物柱(2.1×150mm；EMD密理博(EMDMillipore))等柱的标准台式LC-MS/MS进行分析。用于分离的示范性流动相可以包括被调整到特定pH值的缓冲液和有机溶剂。在组合或替代方案中，可以通过1H-核磁共振(1H-NMR)分析所萃取的样品。样品可以与例如D2O等同位素富集的溶剂组合，任选地在缓冲溶液(例如含Na2HPO4、NaH2PO4的D2O，pH 7.4)存在下。样品还可以补充有用于校准和确定化学位移的参考标准(例如5mM 2，2-二甲基-2-硅戊烷-5-磺酸钠盐(DSS-d6，Isotec，USA))。在分析前，可以对溶液进行过滤或离心以去除任何沉降物或沉淀，接着转移到合适的NMR管或容器中进行分析(例如5mm NMR管)。可以在配备有5mm QXI-Z C/N/P探针头的标准NMR波谱仪，例如Avance II+500布鲁克波谱仪(Bruker spectrometer)(500MHz)(特拉华州布鲁克(Bruker，DE))上获得1H-NMR谱图，并用谱图整合软件(例如Chenomx NMR套件7.1；阿尔伯塔省埃德蒙顿(Edmonton，AB)的Chenomx公司)进行分析。(Duarte等人，用于对所培养的哺乳动物细胞进行胞外代谢组分析的1H-NMR方案(1H-NMR protocol for exometabolome analysis ofcultured mammalian cells)，《分子生物学方法(Methods Mol Biol)》，2014：237-47)。或者，可以根据本领域中已知的其它公开方案进行1H-NMR(Chassaing等人，可溶性纤维的缺乏驱动小鼠中膳食诱发的肥胖症(Lack of soluble fiber drives diet-inducedadiposity in mice)，《美国胃肠生理和肝脏生理学杂志(Am J Physiol GastrointestLiver Physiol)，2015；Bai等人，用于人阴道微生物组研究的储存条件的比较(Comparisonof Storage Conditions for Human VaginalMicrobiome Studies)，《公共科学图书馆·综合(PLoS ONE)》，2012：e36934)。
实例
通过以下实例进一步说明本发明。这些实例只是出于说明的目的而提供，并且不应解释为以任何方式限制本发明的范围或内容。除非另外指示，否则本发明的实践将在本领域技术范围内采用蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术以及药理学的常规方法。在文献中充分说明了这类技术。参见例如T.E.Creighton，《蛋白质：结构和分子特性(Proteins：Structures and Molecular Properties)》(W.H.弗里曼公司(W.H.Freeman andCompany)，1993)；Green和Sambrook等人，《分子克隆实验指南(Molecular Cloning：ALaboratory Manual)》，第4版(冷泉港实验室出版社(Cold Spring Harbor LaboratoryPress)，2012)；Colowick和Kaplan，《酶学方法》(美国学术出版社(Academic Press))；《雷明顿：药物科学和实践(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)》，第22版(英国医药出版社(Pharmaceutical Press)，2012)；Sundberg和Carey，《高等有机化学：A部分和B部分(Advanced Organic Chemistry：Parts A and B)》，第5版(施普林格(Springer)，2007)。
实例1：聚糖对体外/离体微生物群体的作用
为了确定所期望的微生物组调节剂组成，细菌培养基在候选微生物组调节剂存在下生长并分析其生长、群落组成(例如通过16S rRNA基因测序)、代谢物的产生和表型或转录组学特性。所期望的微生物组调节剂基于其在细菌培养物内引发所期望的特性的能力加以选择。细菌培养基包括单培养基、混合培养基、从人或实验动物模型分离的培养基、从人或实验动物模型分离并外加一种分离株或一批分离株的培养基、或从人或实验动物模型分离并消耗掉一批物种(例如通过施加抗生素)的培养基。这些分析可以在存在抗生素或其它测试化合物的情况下进行。比较由体外分析获得的结果与在用微生物组调节剂处理人类或给予实验动物微生物组调节剂之后获得的结果，建立结果的体外-体内相关性。
实例2：聚糖对体外共生菌的作用
进行体外分析来评估各种细菌菌株利用不同的糖作为生长底物的能力，细菌菌株包括胃肠道的共生体。这种分析被设计成用于评估所选择的天然单糖、双糖和合成糖促进与健康状态有关的微生物群的生长的能力。所有步骤都在具有钯催化剂的厌氧室(AS-580，Anaerobe Systems)中处置细菌菌株。厌氧室最初通过用5％氢气、5％二氧化碳和90％氮气的厌氧气体混合物净化而变成厌氧的，随后使用这同一种厌氧气体混合物维持在厌氧状态。每天使用Oxoid厌氧指示带确认厌氧室的厌氧性，Oxoid厌氧指示带在氧气存在下会变色。所有的培养基、分析培养板、其它试剂以及塑料消耗品在接触细菌前24-48小时在厌氧室中预还原。在水中制备5％w/v的糖，对其进行过滤灭菌，并将其加入到Costar 3370分析培养板中，分析时的最终浓度是0.5％w/v，其中分析两个非相邻孔中的每个微生物组调节剂并提供右旋糖和水作为阳性对照和阴性对照。
从美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC)和莱布尼茨研究所的德国微生物和细胞培养研究所(Leibniz Institute DSMZ-GermanInstitute of Microorganisms and Cell Cultures，DSMZ)获得细菌分离株。使以下各项的培养物在碎肉葡萄糖肉汤(Chopped Meat Glucose broth，CMG，Anaerobe Systems)中在37℃下厌氧性生长18-48小时：拟杆菌门粪拟杆菌(Bacteroides caccae)ATCC 43185“BCA.26”、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)ATCC 29741“BTH.8”、溶纤维素拟杆菌(Bacteroides cellulosilyticus)DSM 14838“BCE.71”、吉氏副拟杆菌(Parabacteroides distasonis)ATCC 8503“PDI.6”以及普氏菌(Prevotella copri)DSM18205“PCO.72”；梭菌目闪烁梭菌ATCC 35704“CSC.32”、产甲酸多尔氏菌(Doreaformicigenerans)ATCC 27755“DFO.36”以及卵瘤胃球菌ATCC 29714“ROB.74”；以及双歧杆菌属长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)ATCC 15707“BLO.16”和长双歧杆菌DSM 20088“BLO.83”，碎肉葡萄糖肉汤是一种预还原加富培养基，包括瘦牛肉糜、酪蛋白的酶消化产物、酵母提取物、磷酸钾、右旋糖、半胱氨酸、氯化血红素以及维生素K1。接种体制备如下：通过使用Biotek Synergy 2读板仪与Gen52.0一体化微量培养板读板仪软件(All-In-OneMicroplate Reader Software)，根据制造商的方案，测定Costar 3370聚苯乙烯96孔平底分析板中的每个培养物在600nM下的光密度(OD600)，并且在所制备的不含糖的确定成分培养基(defined media)和半组合培养基(semi-defined media)中将细胞最终稀释到OD6000.01。在以下各物中测试产甲酸多尔氏菌、吉氏副拟杆菌和长双歧杆菌：900mg/L氯化钠、26mg/L二水合氯化钙、20mg/L六水合氯化镁、10mg/L四水合氯化锰、40mg/L硫酸铵、4mg/L七水合硫酸铁、1mg/L六水合氯化钴、300mg/L磷酸氢二钾、1.5g/L磷酸氢二钠、5g/L碳酸氢钠、0.125mg/L生物素、1mg/L吡哆醇、1m/L泛酸盐、75mg/L组氨酸、75mg/L甘氨酸、75mg/L色氨酸、150mg/L精氨酸、150mg/L甲硫氨酸、150mg/L苏氨酸、225mg/L缬氨酸、225mg/L异亮氨酸、300mg/L亮氨酸、400mg/L半胱氨酸以及450mg/L脯氨酸(Theriot CM等人《自然通讯》2014；5：3114)，补充有0-3.5％(v/v)CMG。在以下各物中测试多形拟杆菌、粪拟杆菌和溶纤维素拟杆菌：100mM磷酸钾缓冲液(pH 7.2)、15mM氯化钠、8.5mM硫酸铵、4mM L-半胱氨酸、1.9μM血色素、200μM L-组氨酸、100μM氯化镁、1.4μM七水合硫酸铁、50μM氯化钙、1μg/mL维生素K3以及5ng/mL维生素B12(Martens EC等人《细胞宿主与微生物(Cell Host&Microbe)》2008；4，447-457)。在以下各物中测试闪烁梭菌、普氏菌和卵瘤胃球菌：10g/L胰蛋白胨、5g/L酵母提取物、0.5g/L L-半胱氨酸盐酸盐、0.1M磷酸钾缓冲液pH 7.2、1μg/mL维生素K3、0.08％w/v氯化钙、0.4μg/mL七水合硫酸铁、1μg/mL刃天青、1.2μg/mL血色素、0.2mM组氨酸、0.05％吐温(Tween)80、0.5％肉提取物(西格玛(Sigma))、1％微量矿物质补充剂(ATCC)、1％维生素补充剂(ATCC)、0.017％v/v乙酸、0.001％v/v异戊酸、0.2％v/v丙酸以及0.2％v/v N-丁酸(Romano KA等人mBio 2015；6(2)：e02481-14)。使细菌在96孔微量培养板中以每孔200μL最终体积在37℃下在最终浓度为0.5％w/v的以下各物中厌氧性暴露18-24小时：天然单糖右旋糖、D-果糖、D-半乳糖、L-阿拉伯糖、D-甘露糖、D-木糖、D(-)阿拉伯糖、核糖、L-岩藻糖和L-鼠李糖；天然双糖乳糖、D(+)麦芽糖和蔗糖；以及合成糖乳果糖、D-山梨糖醇、D-甘露糖醇和三氯蔗糖。在孵育期结束时，使用Biotek Synergy2读取器与Gen52.0软件，根据制造商的说明书，获得每个分离株的OD600测量值。通过分离株在测试微生物组调节剂上的OD600读数除以分离株在补充有0.5％w/v右旋糖的培养基中的平均OD600，将测量值归一化，从而方便比较在显著不同的OD600范围内生长的菌株对微生物组调节剂的利用。表7汇总了所获得的结果。
表7.糖支持的共生菌生长
在分析中，大部分天然单糖和天然双糖都支持大部分测试共生体的生长，平均归一化生长值是至少0.2。在分析中，天然单糖D-果糖、D-半乳糖和L-阿拉伯糖和天然双糖乳糖、D(+)麦芽糖和蔗糖支持来自分类群拟杆菌门、厚壁菌门和双歧杆菌属的一些共生体，厚壁菌门包括毛螺菌科。在分析中，D-木糖支持来自分类群拟杆菌门和双歧杆菌属的一些共生体，D-甘露糖、D(+)阿拉伯糖、核糖和L-岩藻糖支持来自分类群拟杆菌门和厚壁菌门的一些共生体。在分析中，合成糖支持生长的菌株的数量不同。在分析中乳果糖支持来自分类群拟杆菌门和双歧杆菌属的一些菌株的生长，并且在分析中在一组10个共生体中，D-山梨糖醇和D-甘露糖醇各自仅支持CSC.32的生长。在分析中在一组10个共生体中，三氯蔗糖仅支持PCO.72的生长。
实例3.包含糖、短链脂肪酸、氨基酸和维生素的微生物组调节剂组合物对细菌生长的协同作用
进行体外生长分析来确定当补充有氨基酸、短链脂肪酸或维生素时天然单体糖对细菌肠道共生体的生长是否发挥了协同作用，天然单体糖例如葡萄糖、果糖或木糖，氨基酸例如半胱氨酸、组氨酸或亮氨酸，短链脂肪酸例如乙酸盐、丁酸盐或丙酸盐，维生素例如泛酸盐。在每个分析中，结合单氨基酸、维生素或短链脂肪酸测试单糖。在严格的厌氧条件下用预还原试剂和材料处置菌株。使肠道共生体吉氏副拟杆菌ATCC 8503“PDI.6”、普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)ATCC 8482“BVU.10”和长双歧杆菌ATCC 15707“BLO.16”在厌氧条件下在碎肉葡萄糖肉汤(CMG，Anaerobe Systems)中在37℃下生长18-24小时，碎肉葡萄糖肉汤是一种预还原加富培养基，包括瘦牛肉糜、酪蛋白的酶消化产物、酵母提取物、磷酸钾、右旋糖、半胱氨酸、氯化血红素以及维生素K1。将菌株在基本培养基中最终稀释到OD6000.01，基本培养基包括900mg/L氯化钠、26mg/L二水合氯化钙、20mg/L六水合氯化镁、10mg/L四水合氯化锰、40mg/L硫酸铵、4mg/L七水合硫酸铁、1mg/L六水合氯化钴、300mg/L磷酸氢二钾、1.5g/L磷酸氢二钠、5g/L碳酸氢钠、0.125mg/L生物素、1mg/L吡哆醇、75mg/L甘氨酸、75mg/L色氨酸、150mg/L精氨酸、150mg/L甲硫氨酸、150mg/L苏氨酸、225mg/L缬氨酸、225mg/L异亮氨酸以及450mg/L脯氨酸(Theriot CM等人《自然通讯》2014；5∶3114)，补充有0-3.5％(v/v)CMG；如下所述的果糖、葡萄糖或木糖；如下所述的泛酸盐、组氨酸、半胱氨酸和亮氨酸；以及如下所述的短链脂肪酸。果糖测试如下：0.06-0.13％(w/v)，BVU.10；0.03％-0.13％，BLO.16；以及0.016％-0.06％，PDI.6。葡萄糖测试如下：0.016％-0.06％，BVU.10和PDI.6；以及0.03％-0.13％，BLO.16。木糖测试如下：0.03％-0.13％，BVU.10；0.06％-0.25％，BLO.16；以及0.016％-0.06％，PDI.6。在通过从最高浓度2倍连续稀释产生的一系列8个浓度中，单独评估每种补充剂(泛酸盐、组氨酸、半胱氨酸、亮氨酸、乙酸盐、丁酸盐或丙酸盐)，而其它氨基酸或和/或维生素保持不变。针对每个菌株，泛酸盐在0-2mg/L下测试，组氨酸在0-150mg/L下测试，半胱氨酸在0-800mg/L下测试，亮氨酸在0-600mg/L下测试，并且乙酸盐、丁酸盐和丙酸盐在0-0.75ml/L下测试。当不是在剂量反应中测试时，包括1mg/L泛酸盐，包括75mg/L组氨酸，包括300mg/L亮氨酸，并且包括400mg/L半胱氨酸。当在剂量反应中评估时，在分析中仅包括短链脂肪酸乙酸盐、丁酸盐和丙酸盐。在每孔200μL体积的96孔聚苯乙烯培养板中一式三份地进行分析，并在37℃下孵育18-24小时。在孵育期之后，用Biotek协同微量培养板读板仪获得OD600测量。一式三份地测试总共1456个条件以评估菌株、糖和补充剂的63种不同组合的潜在协同作用。
通过减去不含相对应的补充剂的对照的OD600获得OD600偏移量。计算每一组3个平行测定的平均OD600偏移量。为了在分析中评估糖和补充剂的特定组合是否具有促进指定菌株的生长的协同作用，计算产生至少0.07的OD600偏移量的最低浓度的补充剂的促生长指数(Growth Promotion Index，GPI)。GPI通过由糖和补充剂的指定组合获得的平均OD600偏移量除以由一半糖浓度和相同补充剂浓度获得的平均OD600偏移量加上由相同糖浓度和一半补充剂浓度获得的平均OD600偏移量的总和来计算：GPI＝在糖[X]、补充剂[Y]下的OD600偏移量/[(在糖[X/2]、补充剂[Y]下的OD600偏移量)+(在糖[X]、补充剂[Y/2]下的OD600偏移量)]。因为当作用大于各部分的总和时存在协同作用，例如当0.5+0.5＞1时，所以GPI＞1指示协同作用。结果汇总在表8中。
表8.糖和补充剂的协同组合
在分析中，15种条件(所测试条件的约1％)产生了大于1的GPI，符合所测试的糖和短链脂肪酸、氨基酸或维生素对所测试菌株的生长的协同作用。糖、补充剂和菌株的63种测试组合中的48种未检测到协同作用。对于在分析中观测到协同作用的糖和菌株来说，短链脂肪酸不同：丙酸盐和葡萄糖对PDI.6、BVU.10和BLO.16具有协同作用；乙酸盐和葡萄糖对BLO.16具有协同作用；丁酸盐和葡萄糖对PDI.6具有协同作用；并且丁酸盐和果糖对BLO.16具有协同作用。对于在分析中观测到协同作用的糖和菌株来说，氨基酸不同。在分析中，半胱氨酸与果糖、葡萄糖和木糖组合对BLO.16具有协同作用，并且半胱氨酸与葡萄糖和木糖组合对PDI.6也有协同作用。在分析中，亮氨酸和葡萄糖对BLO.16和PDI.6具有协同作用。在分析中，维生素泛酸盐与葡萄糖对BLO.16具有协同作用。在分析中，在15种协同相互作用中，BLO.16观测到9种，PDI.6观测到5种，并且BVU.10观测到1种。在分析中，在15种协同相互作用中，半胱氨酸观测到6种，丙酸盐观测到3种协同相互作用。
实例4：收集粪便样品
通过提供受试者Fisherbrand便桶样本收集系统(飞世尔科技(FisherScientific))和相关使用说明书来收集粪便样品。在处理之前，将收集到的样品用冰包储存或储存在-80℃下(McInnes和Cutting，人类微生物组计划的程序手册：核心微生物组取样方案A(Manual of Procedures for Human Microbiome Project：Core MicrobiomeSampling Protocol A)，v12.0，2010，hmpdacc.org/doc/HMP_MOP_Version12_0_072910.pdf)。也可以使用替代收集装置。举例来说，可以用匙将样品收集到GlobeScientific带螺旋盖的容器(飞世尔科技)中或收集到OMNIgene-GUT收集系统(DNAGenotek公司)中，这使得微生物DNA稳定以供下游核酸提取和分析。根据本领域的技术人员已知的标准方案，将粪便样品的等分试样储存在-20℃和-80℃下。
实例5：确定从粪便收集的微生物样品的滴度并培养样品
为了确定胃肠道常见细菌的滴度，如实例7中所述收集粪便样品，并将粪便样品制成无菌磷酸盐缓冲盐水(phosphate buffered saline，PBS)中的10％重量/体积悬浮液。在无菌PBS中制备十倍连续稀释液，并将其涂铺(每份稀释液100μL)到布鲁氏菌属(Brucella)血琼脂(Anaerobe Systems；厌氧孵育以非选择性地滴定肠道微生物群的常见成员，包括拟杆菌属；或有氧孵育以非选择性地滴定兼性厌氧菌，如变形菌门(Proteobacteria))。还可以使用拟杆菌属胆汁七叶苷琼脂(Bile Esculin Agar)(Anaerobe Systems；厌氧培养以滴定脆弱拟杆菌群)、环丝氨酸-头孢西丁(Cefoxitin)果糖琼脂(Anaerobe Systems；厌氧培养以滴定艰难梭菌)、乳杆菌属-MRS琼脂(Anaerobe Systems；厌氧培养以滴定乳杆菌属)、伊红美蓝琼脂(Eosin Methylene Blue Agar)(Teknova；有氧培养以滴定大肠杆菌和其它革兰氏阴性(Gram-negative)肠道细菌)、胆汁七叶苷琼脂(BD；有氧培养以滴定肠球菌属物种)、双歧杆菌属选择性琼脂(Anaerobe Systems；用于滴定双歧杆菌属物种)或MacConkey琼脂(飞世尔科技；用于滴定大肠杆菌和其它革兰氏阴性肠道细菌)。在37℃下在针对目标物种适当的有氧或厌氧条件下孵育培养板。24到48小时后，计数群落，并用于反演计算(back-calculate)初始样品中活细胞的浓度。
为了非选择性培养从人或实验动物模型收集的含有细菌的样品，使用丰富培养基或琼脂，如布鲁氏菌属血琼脂(Anaerobe Systems)、脑心浸出液肉汤(Teknova)或碎肉葡萄糖肉汤(Anaerobe Systems)。补充有氨基酸、碳源或所需要的其它营养素的基本培养基配制品，如M9(生命技术公司(Life Technologies))，用于在测试微生物组调节剂或其它化合物对细菌群体的作用的体外分析期间非选择性地培养细菌。或者，使用本领域技术人员已知的其它基本培养基配制品，举例来说，如Martens等人(粘膜聚糖觅食增强糖分解的人类肠道细菌共生体的健康和传输(Mucosal Glycan Foraging Enhances Fitness andTransmission of a Saccharolytic Human Gut Bacterial Symbiont)，2008，《细胞宿主与微生物》，4：447-457)中所报导。或者，在存在或不存在额外培养基要素的情况下，使用浓度为PBS中0.1％-10％重量/体积的粪便浆料进行体外分析，测试微生物组调节剂或其它化合物对细菌群体的作用。
实例6：微生物组调节剂对离体人粪便微生物群落的作用
离体分析被设计成用于确定天然单糖，如葡萄糖是否能够调节复杂的人粪便微生物群落。在具有钯催化剂的厌氧室(AS-580，Anaerobe Systems)中处置粪便样品和浆料。在水中制备5％w/v的葡萄糖和市售对照FOS(Nutraflora FOS；伊利诺斯州布卢明代尔的NOWFoods)，对其进行过滤灭菌，并将其加入到96深孔分析培养板中，最终浓度为0.5％w/v。<
将人粪便样品供给物储存在-80℃下。为了制备操作储备液，将粪便样品转移到厌氧室中并进行解冻。在磷酸盐缓冲盐水(PBS)pH7.4(P0261，加利福尼亚州霍利斯特(Hollister，CA)的Teknova公司)、15％甘油中制备20％w/v的粪便样品，在2,000×g下离心，去除上清液，并将离心块在PBS pH 7.4中悬浮为1％w/v粪便浆料。使所制备的1％w/v粪便浆料与微生物组调节剂以每孔最终体积500μL在37℃下厌氧接触18小时。从粪便样品中提取基因组DNA并对16S rRNA基因的可变区4进行扩增和测序(地球微生物组计划方案；www.earthmicrobiome.org/emp-standard-protocols/16s/和Caporaso JG等人2012.《国际微生物生态学会杂志(ISME J.)》)。通过在97％同一性下比对16S rRNA序列来产生操作分类单元(Operational Taxonomic Unit，OTU)。使用UniFrac距离度量对微生物群落进行相互比较(Lozupone C.等人，《应用与环境微生物学(Appl.Environ.Microbiol.)》2005年12月第71卷第12期8228-8235)。.
在分析中，相比于缺乏外加碳源的对照粪便浆料，葡萄糖提高了1％w/v粪便浆料中的双歧杆菌目(图1A)和双歧杆菌属(图1D)的相对丰度。葡萄糖的这种作用与FOS类似。FOS和葡萄糖中的拟杆菌目(图1B)和梭菌目(图1C)的相对丰度降低。
另外，相比于缺乏外加碳源的对照粪便浆料，在1％w/v粪便浆料中，葡萄糖和FOS的存在提高了放线菌门的相对丰度，而拟杆菌门和厚壁菌门的相对降低(图1E)。
实例7.微生物组调节剂对体外微生物SCFA代谢物产生的作用
进行体外分析以评估与作为碳源的葡萄糖或市售FOS一起培养的肠道共生菌的短链脂肪酸产生。在AS-580厌氧室(Anaerobe Systems)中在绝对厌氧条件下使用预还原试剂和材料处置菌株。在以下各物中测试拟杆菌门单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)(ATCC8492)“BUN.80”：100mM磷酸钾缓冲液(pH 7.2)、15mM氯化钠、8.5mM硫酸铵、4mM L-半胱氨酸、1.9μM血色素、200μM L-组氨酸、100μM氯化镁、1.4μM七水合硫酸铁、50μM氯化钙、1μg/mL维生素K3以及5ng/mL维生素B12(Martens EC等人《细胞宿主与微生物》2008；4，447-457)。在以下各物中测试毛螺菌科长链多尔氏菌(DSM 13814)“DLO.76”：900mg/L氯化钠、26mg/L二水合氯化钙、20mg/L六水合氯化镁、10mg/L四水合氯化锰、40mg/L硫酸铵、4mg/L七水合硫酸铁、1mg/L六水合氯化钴、300mg/L磷酸氢二钾、1.5g/L磷酸氢二钠、5g/L碳酸氢钠、0.125mg/L生物素、1mg/L吡哆醇、1m/L泛酸盐、75mg/L组氨酸、75mg/L甘氨酸、75mg/L色氨酸、150mg/L精氨酸、150mg/L甲硫氨酸、150mg/L苏氨酸、225mg/L缬氨酸、225mg/L异亮氨酸、300mg/L亮氨酸、400mg/L半胱氨酸以及450mg/L脯氨酸(Theriot CM等人《自然通讯》2014；5：3114)，补充有10％(v/v)碎肉葡萄糖肉汤(Anaerobe Systems)。将细菌暴露于最终0.5％(w/v)的葡萄糖(右旋糖)或FOS中并在37℃下孵育39-50小时。在孵育之后，通过在18,000×g下离心五分钟，从1.5mL培养物等分试样一式两份地对细胞进行球粒化，通过0.22μm聚醚砜过滤器对上清液进行灭菌，并将上清液在分析前一直储存在-80℃下或储存在干冰上。使用短链脂肪酸冷萃取对过滤后的培养上清液进行短链脂肪酸(SCFA)分析，通过EI-CGMS测量，不进行衍生。图2汇总了所获得的结果。
在分析中，与葡萄糖或FOS一起生长的拟杆菌门BUN.80和毛螺菌科DLO.76的培养物产生了总SCFA浓度超过15,000μM的上清液。乙酸盐是分析中所产生的最高浓度的SCFA，丙酸盐按第二高的水平产生。分析中还检测到了丁酸盐、异戊酸盐、戊酸盐、己酸盐和辛酸盐。
同等物和范围
本申请提到了各种颁予的专利、公开的专利申请、杂志文章和其它出版物，这些都以引用的方式并入本文中。如果任何并入的参考文献与本说明书之间存在冲突，那么应以本说明书为准。另外，属于现有技术内的本发明的任何特定实施例可以从权利要求书中的任一项或多项明确排除。因为这类实施例被认为是本领域的技术人员已知的，所以它们可被排除，即使本文中并未明确阐述排除。无论与否与现有技术的存在相关，都可以出于任何原因从任一项权利要求中排除本发明的任何特定实施例。
本领域的技术人员最多使用常规实验即可识别或能够确定本文所述的特定实施例的许多同等物。本文所述的本发明实施例的范围不打算限于以上说明、附图或实例，而是如所附权利要求书中所阐述。本领域的技术人员将了解可以在不脱离如以下权利要求书中所限定的本发明的精神或范围的情况下对本说明书作出各种改变和修改。

Claims (172)

1.一种剂型，包含有包含微生物组调节剂的组合物，其中所述剂型将所述组合物的释放基本上靶向于胃、小肠或大肠中的一个或多个中，其中：
i)所述微生物组调节剂包含糖、糖醇、氨基酸、肽、微量营养素、脂肪酸或多酚；
ii)所述微生物组调节剂不包含烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、卤素、酰基、硫醇、氰基、硝基或磺酰基部分；
iii)所述微生物组调节剂包含具有小于约12个碳原子和小于约12个杂原子的分子，其中所述杂原子选自氧、氮、硫或磷；
或iv)所述组合物包含大于约50％(w/w)的所述微生物组调节剂。
2.根据权利要求1所述的剂型，其中所述组合物被配制为单位剂型。
3.根据权利要求2所述的剂型，其中所述单位剂型包含液体、凝胶、乳膏、软膏、粉末剂、片剂、丸剂、胶囊、贮藏体(depository)、一次性涂药器或医疗装置(例如注射器)。
4.根据权利要求2到3中任一项所述的剂型，其中所述单位剂型包含液体剂型或固体剂型。
5.根据权利要求2到4中任一项所述的剂型其中所述单位剂型被配制成用于口服。
6.根据权利要求4所述的剂型，其中所述单位剂型是被配制成用于口服的液体剂型。
7.根据权利要求6所述的剂型，其中所述用于口服的液体剂型包含溶液、糖浆、悬浮液、乳液、酊剂或酏剂。
8.根据权利要求4所述的剂型，其中所述单位剂型是被配制成用于口服的固体剂型。
9.根据权利要求8所述的剂型，其中所述用于口服的固体剂型包含丸剂、片剂或胶囊。
10.根据权利要求9所述的剂型，其中所述用于口服的固体剂型包覆肠溶包衣、包覆包衣以便定时释放或包覆包衣以便控制释放。
11.根据权利要求2到4中任一项所述的剂型，其中所述单位剂型被配制成用于肠内给药。
12.根据权利要求4所述的剂型，其中所述单位剂型是被配制成用于肠内给药的液体剂型。
13.根据权利要求12所述的剂型，其中所述用于肠内给药的液体剂型包含溶液、糖浆、悬浮液、乳液、酊剂或酏剂。
14.根据权利要求4所述的剂型其中所述单位剂型是被配制成用于肠内给药的固体剂型。
15.根据权利要求14所述的剂型，其中所述用于肠内给药的固体剂型包含丸剂、片剂、胶囊、软膏、栓剂或灌肠剂。
16.根据权利要求1到15中任一项所述的剂型，其中所述剂型靶向小肠，例如十二指肠、空肠或回肠。
17.根据权利要求1到15中任一项所述的剂型，其中所述剂型靶向大肠，例如盲肠、结肠或直肠。
18.根据前述权利要求中任一项所述的剂型其中所述组合物包含至少两种微生物组调节剂。
19.根据权利要求1到17中任一项所述的剂型，其中所述组合物包含至少三种微生物组调节剂。
20.根据权利要求1到17中任一项所述的剂型，其中所述微生物组调节剂包含糖或糖醇。
21.根据权利要求20所述的剂型，其中所述糖或糖醇包含葡萄糖、半乳糖、果糖、岩藻糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、鼠李糖、核糖、蔗糖、山梨糖、乳糖、山梨糖醇、麦芽糖、甘露糖醇、乳果糖、乳糖醇、赤藓糖醇、塔格糖(tagatose)、曲二糖(kojibiose)、黑曲霉二糖(nigerose)、异麦芽糖、海藻糖、槐糖、昆布二糖(laminaribiose)、龙胆二糖、松二糖、麦芽酮糖、帕拉金糖(palatinose)、龙胆二酮糖(gentiobiulose)、甘露二糖、车前二糖(melibiulose)、芦丁糖(rutinulose)或木二糖。
22.一种药物组合物，用于将细菌分类群移植到受试者的胃肠道微生物群中或改善细菌分类群在受试者的胃肠道微生物群中的定殖，所述药物组合物包含：
i)微生物组调节剂；和
ii)需要移植或改善定殖的细菌分类群；
其中所述组合物按用于将所述微生物组调节剂基本上释放在胃、小肠或大肠中的一个或多个中的剂型或给药方案配制，其中所述
23.根据权利要求22所述的组合物，其中所述剂型靶向小肠，例如十二指肠、空肠或回肠。
24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述剂型靶向大肠，例如盲肠、结肠或直肠。
25.根据权利要求22到25中任一项所述的组合物，其中所述微生物组调节剂包含糖、糖醇、氨基酸、肽、微量营养素、脂肪酸或多酚。
26.根据权利要求22到25中任一项所述的组合物，其中所述微生物组调节剂包含糖或糖醇。
27.根据权利要求26所述的组合物，其中所述糖或糖醇包含葡萄糖、半乳糖、果糖、岩藻糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、鼠李糖、核糖、蔗糖、山梨糖、乳糖、山梨糖醇、麦芽糖、甘露糖醇、乳果糖、乳糖醇、赤藓糖醇、塔格糖、曲二糖、黑曲霉二糖、异麦芽糖、海藻糖、槐糖、昆布二糖、龙胆二糖、松二糖、麦芽酮糖、帕拉金糖、龙胆二酮糖、甘露二糖、车前二糖、芦丁糖或木二糖。
28.根据权利要求22到27中任一项所述的组合物，其中所述细菌分类群是益生菌。
29.根据权利要求22到28中任一项所述的组合物，其中所述受试者没有寄生所述细菌分类群(例如，所述受试者基本上不含所述细菌分类群)。
30.根据权利要求22到29中任一项所述的组合物，其中所述微生物组调节剂基本上促进了所述细菌分类群的生长。
31.根据权利要求28所述的组合物，其中所述益生菌为所述受试者提供健康或治疗作用。
32.一种用于调节受试者的胃肠道微生物群中的细菌分类群的药物组合物，包含微生物组调节剂，所述组合物按一种剂型配制或按一种给药方案给予以便将所述组合物基本上释放在所述受试者的胃肠道中，从而调节所述细菌分类群。
33.根据权利要求32所述的组合物，其中调节细菌分类群包含增加或减小所述分类群的丰度。
34.根据权利要求33所述的组合物，其中调节细菌分类群包含相对于所述细菌分类群在没有所述组合物的情况下的丰度增加或减小所述分类群的丰度。
35.根据权利要求32到34中任一项所述的组合物其中调节细菌分类群包含相对于第二细菌分类群的丰度增加或减小所述分类群的丰度。
36.根据权利要求32所述的组合物，其中给予所述受试者所述组合物调节了所述受试者的微生物多样性。
37.根据权利要求32所述的组合物，其中给予所述受试者所述组合物调节了所述微生物群的功能。
38.根据权利要求32所述的组合物，其中调节细菌分类群包含调节(例如刺激或下调)代谢通路。
39.根据权利要求38所述的组合物，其中所述调节代谢通路包含增加或减小抗微生物剂、次级胆汁酸、短链脂肪酸、铁载体或表2中所列的所述微生物群的代谢物的水平。
40.根据权利要求32所述的组合物，其中所述微生物组调节剂包含糖、糖醇、氨基酸、肽、微量营养素、脂肪酸或多酚。
41.根据权利要求40所述的组合物，其中所述微生物组调节剂包含糖或糖醇。
42.根据权利要求41所述的组合物，其中所述糖或糖醇包含葡萄糖、半乳糖、果糖、岩藻糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、鼠李糖、核糖、蔗糖、山梨糖、乳糖、山梨糖醇、麦芽糖、甘露糖醇、乳果糖、乳糖醇、赤藓糖醇、塔格糖、曲二糖、黑曲霉二糖、异麦芽糖、海藻糖、槐糖、昆布二糖、龙胆二糖、松二糖、麦芽酮糖、帕拉金糖、龙胆二酮糖、甘露二糖、车前二糖、芦丁糖或木二糖。
43.根据权利要求41所述的组合物，其中所述糖或糖醇包含半乳糖、果糖、岩藻糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、鼠李糖、核糖、蔗糖、山梨糖、乳糖、山梨糖醇、麦芽糖、甘露糖醇、乳果糖、乳糖醇、赤藓糖醇、塔格糖、曲二糖、黑曲霉二糖、异麦芽糖、海藻糖、槐糖、昆布二糖、龙胆二糖、松二糖、麦芽酮糖、帕拉金糖、龙胆二酮糖、甘露二糖、车前二糖、芦丁糖或木二糖。
44.根据权利要求32所述的组合物，其中所述微生物组调节剂包含宿主可代谢的糖或糖醇。
45.根据权利要求32所述的组合物，其中所述微生物组调节剂包含宿主不可代谢的糖或糖醇。
46.根据权利要求41所述的组合物，其中所述组合物包含大于约50％(w/w)的糖或糖醇(例如大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或更大)。
47.根据权利要求32所述的组合物，其中所述微生物组调节剂包含具有小于约12个碳原子(例如小于约10个碳原子、约9个碳原子、约8个碳原子、约7个碳原子、约6个碳原子或约5个碳原子)和小于约12个杂原子(例如小于约10个杂原子、小于约9个杂原子、小于约8个杂原子、小于约7个杂原子、小于约6个杂原子或小于约5个杂原子)的分子，其中所述杂原子选自氧、氮、硫或磷。
48.根据权利要求32所述的组合物，其中所述微生物组调节剂不包含烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、卤素、酰基、硫醇、氰基、硝基或磺酰基部分。
49.根据权利要求41所述的组合物，其中所述糖或糖醇相对于蔗糖具有低甜度。
50.根据权利要求48所述的组合物，其中所述糖或糖醇相对于蔗糖具有小于约1的甜度(例如小于约0.95、约0.9、约0.85、约0.8、约0.75、约0.7、约0.65、约0.6、约0.55、约0.5或更小)。
51.根据权利要求48所述的组合物，其中所述糖或糖醇相对于蔗糖具有小于约2的甜度(例如小于约3、约4、约5、约10、约20、约25、约50、约75、约100、约250、约500、约1000或更大)。
52.根据权利要求41所述的组合物，其中所述糖或糖醇相对于葡萄糖具有低吸收系数。
53.根据权利要求51所述的组合物，其中所述糖或糖醇具有小于0.15(例如小于约0.14、约0.13、约0.12、约0.11、约0.10、约0.09、约0.08、约0.07、约0.06、约0.05、约0.04、约0.03、约0.02、约0.01或更小)的吸收系数。
54.根据权利要求44所述的组合物，其中宿主所代谢的所述糖或糖醇的绝大部分在下胃肠道(例如小肠或大肠)中代谢。
55.根据权利要求54所述的组合物，其中宿主所代谢的所述糖或糖醇的绝大部分在小肠中代谢，例如十二指肠、空肠或回肠。
56.根据权利要求54所述的组合物，其中宿主所代谢的所述糖或糖醇的绝大部分在大肠中代谢，例如盲肠、结肠或直肠。
57.根据权利要求32所述的组合物，其中所述微生物组调节剂包含氨基酸(例如L-氨基酸或D-氨基酸)。
58.根据权利要求32所述的组合物，其中所述微生物组调节剂包含微量营养素。
59.根据权利要求58所述的组合物，其中所述微量营养素包含维生素、元素或矿物质。
60.根据权利要求32所述的组合物，其中所述微生物组调节剂包含脂肪酸。
61.根据权利要求60所述的组合物，其中所述脂肪酸包含短链脂肪酸(SCFA)、中链脂肪酸(MCFA)、长链脂肪酸(LCFA)或超长链脂肪酸(VLCFA)。
62.根据权利要求32所述的组合物，其中所述微生物组调节剂包含多酚。
63.根据权利要求62所述的组合物，其中所述多酚包含儿茶素、鞣花单宁、异黄酮、黄酮醇、黄烷酮、花色素苷或木质素。
64.一种用于治疗有胃肠道微生物群生态失调的受试者的药物组合物，包含微生物组调节剂，所述组合物按一种剂型配制或按一种给药方案给予以便将所述组合物基本上释放在胃肠道中，从而治疗所述受试者。
65.根据权利要求64所述的组合物，其中所述生态失调是特发性的(例如，所述受试者基本上没有可观察到的生态失调病因)。
66.根据权利要求64所述的组合物，其中所述生态失调与所述受试者的疾病、病症或病况有关。
67.根据权利要求66所述的组合物，其中所述疾病、病症或病况包含感染性疾病、炎症性疾病、代谢疾病、自身免疫疾病、神经疾病或癌症。
68.根据权利要求67所述的组合物，其中感染性疾病包含艰难梭菌感染(Clostridiumdifficile infection，CDI)、抗万古霉素肠球菌(Vancomycin-resistant enterococci，VRE)感染、感染性结肠炎、艰难梭菌结肠炎、霉菌病(例如白色念珠菌感染(Candidaalbicans infection)、空肠弯曲菌感染(Campylobacter jejuni infection)或幽门螺杆菌感染(Helicobacter pylori infection))、艰难梭菌相关性腹泻(Clostridiumdifficile associated diarrhea，CDAD)、抗生素相关性腹泻(antibiotic-associateddiarrhea，AAD)、抗生素诱发的腹泻、旅行者腹泻(travellers′diarrhea，TD)、小儿腹泻或(急性)感染性腹泻。
69.根据权利要求67所述的组合物，其中所述炎症性疾病包含炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)、克罗恩病(Crohn′s disease，CD)、小肠特发性炎症、未定型结肠炎、储袋炎、肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)、坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis，NEC)、肠炎、便秘、显微性结肠炎、腹泻、移植物抗宿主疾病(graft versus host disease，GVHD)、过敏(例如食物过敏)、假膜性结肠炎、消化不良、非溃疡性消化不良、憩室病、憩室炎、缺血性结肠炎、放射性结肠炎、放射性肠炎、胶原性结肠炎、肠胃炎或息肉。
70.根据权利要求67所述的组合物，其中所述代谢疾病包含肥胖症、(胰岛素抗性)前驱糖尿病、II型糖尿病、高空腹血糖(高血糖症)、代谢综合征或心血管风险因素(例如高血胆固醇、高LDL、高血压(高血压症)、高甘油三酯水平、低HDL)。
71.根据权利要求67所述的组合物，其中所述自身免疫疾病包含自身免疫性关节炎、I型糖尿病、多发性硬化症、牛皮癣、过敏、哮喘或异位性皮炎。
72.根据权利要求67所述的组合物，其中所述神经疾病包含孤独症、高氨血症或肝性脑病。
73.根据权利要求67所述的组合物，其中所述癌症包含脑、皮肤、血液、骨骼、眼、乳房、肺、前列腺、肝脏或胃肠道的癌症。
74.根据权利要求64所述的组合物，其中所述生态失调与胃肠道疾病有关。
75.根据权利要求64所述的组合物，其中所述微生物组调节剂是糖、糖醇、氨基酸、肽、微量营养素、脂肪酸或多酚。
76.根据权利要求75所述的组合物，其中所述微生物组调节剂包含糖或糖醇。
77.根据权利要求76所述的组合物，其中所述糖或糖醇包含葡萄糖、半乳糖、果糖、岩藻糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、鼠李糖、核糖、蔗糖、山梨糖、乳糖、山梨糖醇、麦芽糖、甘露糖醇、乳果糖、乳糖醇、赤藓糖醇、塔格糖、曲二糖、黑曲霉二糖、异麦芽糖、海藻糖、槐糖、昆布二糖、龙胆二糖、松二糖、麦芽酮糖、帕拉金糖、龙胆二酮糖、甘露二糖、车前二糖、芦丁糖或木二糖。
78.根据权利要求76所述的组合物，其中所述糖或糖醇包含半乳糖、果糖、岩藻糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、鼠李糖、核糖、蔗糖、山梨糖、乳糖、山梨糖醇、麦芽糖、甘露糖醇、乳果糖、乳糖醇、赤藓糖醇、塔格糖、曲二糖、黑曲霉二糖、异麦芽糖、海藻糖、槐糖、昆布二糖、龙胆二糖、松二糖、麦芽酮糖、帕拉金糖、龙胆二酮糖、甘露二糖、车前二糖、芦丁糖或木二糖。
79.根据权利要求76所述的组合物，其中所述微生物组调节剂包含宿主可代谢的糖或糖醇。
80.根据权利要求76所述的组合物，其中所述微生物组调节剂包含宿主不可代谢的糖或糖醇。
81.根据权利要求64所述的组合物，其中所述组合物包含大于约50％(w/w)的糖或糖醇(例如大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或更大)。
82.根据权利要求64所述的组合物，其中所述微生物组调节剂包含具有小于约12个碳原子(例如小于约10个碳原子、约9个碳原子、约8个碳原子、约7个碳原子、约6个碳原子或约5个碳原子)和小于约12个杂原子(例如小于约10个杂原子、小于约9个杂原子、小于约8个杂原子、小于约7个杂原子、小于约6个杂原子或小于约5个杂原子)的分子，其中所述杂原子选自氧、氮、硫或磷。
83.根据权利要求64所述的组合物，其中所述微生物组调节剂不包含烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、卤素、酰基、硫醇、氰基、硝基或磺酰基部分。
84.根据权利要求76所述的组合物，其中所述糖或糖醇相对于蔗糖具有低甜度。
85.根据权利要求84所述的组合物，其中所述糖或糖醇相对于蔗糖具有小于约1的甜度(例如小于约0.95、约0.9、约0.85、约0.8、约0.75、约0.7、约0.65、约0.6、约0.55、约0.5或更小)。
86.根据权利要求84所述的组合物，其中所述糖或糖醇相对于蔗糖具有小于约2的甜度(例如小于约3、约4、约5、约10、约20、约25、约50、约75、约100、约250、约500、约1000或更大)。
87.根据权利要求76所述的组合物，其中所述糖或糖醇相对于葡萄糖具有低吸收系数。
88.根据权利要求87所述的组合物，其中所述糖或糖醇具有小于0.15(例如小于约0.14、约0.13、约0.12、约0.11、约0.10、约0.09、约0.08、约0.07、约0.06、约0.05、约0.04、约0.03、约0.02、约0.01或更小)的吸收系数。
89.根据权利要求78所述的组合物，其中宿主所代谢的所述糖或糖醇的绝大部分在下胃肠道(例如小肠或大肠)中代谢。
90.根据权利要求88所述的组合物，其中宿主所代谢的所述糖或糖醇的绝大部分在小肠中代谢，例如十二指肠、空肠或回肠。
91.根据权利要求88所述的组合物，其中宿主所代谢的所述糖或糖醇的绝大部分在大肠中代谢，例如盲肠、结肠或直肠。
92.根据权利要求64所述的组合物，其中所述微生物组调节剂包含氨基酸。
93.根据权利要求64所述的组合物，其中所述微生物组调节剂包含微量营养素(例如维生素、元素或矿物质)。
94.根据权利要求64所述的组合物，其中所述微生物组调节剂包含脂肪酸。
95.根据权利要求94所述的组合物，其中所述脂肪酸包含短链脂肪酸(SCFA)、中链脂肪酸(MCFA)、长链脂肪酸(LCFA)或超长链脂肪酸(VLCFA)。
96.根据权利要求64所述的组合物，其中所述微生物组调节剂包含多酚。
97.根据权利要求96所述的组合物，其中所述多酚包含儿茶素、鞣花单宁、异黄酮、黄酮醇、黄烷酮、花色素苷或木质素。
98.一种用于减轻受试者的药物或治疗诱发的症状的药物组合物，包含微生物组调节剂，所述组合物按一种剂型配制或按一种给药方案给予以便将所述组合物基本上释放在胃肠道中，从而减轻所述受试者的所述症状。
99.根据权利要求98所述的组合物，其中所述组合物包含以下中的一个或多个：
i)包含糖、糖醇、氨基酸、肽、微量营养素、脂肪酸或多酚的微生物组调节剂；
ii)不包含烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、卤素、酰基、硫醇、氰基、硝基或磺酰基部分的微生物组调节剂；
iii)包含具有小于约12个碳原子(例如小于约10个碳原子、约9个碳原子、约8个碳原子、约7个碳原子、约6个碳原子或约5个碳原子)和小于约12个杂原子(例如小于约10个杂原子、小于约9个杂原子、小于约8个杂原子、小于约7个杂原子、小于约6个杂原子或小于约5个杂原子)的分子的微生物组调节剂，其中所述杂原子选自氧、氮、硫或磷；
以及iv)包含大于约50％(w/w)的微生物组调节剂的组合物(例如大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或更大)。
100.根据权利要求98到99中任一项所述的组合物，其中所述药物或治疗诱发的症状是腹胀、腹泻、呕吐、恶心以及便秘。
101.根据权利要求100所述的组合物，其中所述药物或治疗诱发的是腹泻。
102.根据权利要求100所述的组合物，其中所述药物或治疗诱发的症状是便秘。
103.根据权利要求98所述的组合物，其中所述组合物在所述药物的给予之前、与此同时或在此之后给予。
104.根据权利要求99所述的组合物，其中所述组合物包含i)、ii)、iii)或iv)中的至少两个。
105.根据权利要求99所述的组合物，其中所述组合物包含i)、ii)、iii)或iv)中的至少三个。
106.根据权利要求99所述的组合物，其中所述组合物由i)、ii)、iii)和iv)组成。
107.根据权利要求99所述的组合物，其中所述微生物组调节剂包含糖或糖醇。
108.根据权利要求107所述的组合物，其中所述微生物组调节剂包含宿主可代谢的糖或糖醇。
109.根据权利要求107所述的组合物，其中所述微生物组调节剂包含宿主不可代谢的糖或糖醇。
110.根据权利要求108所述的组合物，其中宿主所代谢的所述糖或糖醇的绝大部分在下胃肠道(例如小肠或大肠)中代谢。
111.根据权利要求110所述的组合物，其中宿主所代谢的所述糖或糖醇的绝大部分在小肠中代谢，例如十二指肠、空肠或回肠。
112.根据权利要求110所述的组合物，其中宿主所代谢的所述糖或糖醇的绝大部分在大肠中代谢，例如盲肠、结肠或直肠。
113.一种用于治疗具有疾病、病症或病况的受试者的药物组合物，所述疾病、病症或病况需要控制所述受试者的血糖水平(例如血液葡萄糖水平)，并且其中所述受试者将受益于用包含微生物组调节剂的组合物的治疗，所述组合物按一种剂型配制或按一种给药方案给予以便基本上释放在下胃肠道(例如小肠或大肠)中，从而基本上限制全身暴露于所述微生物组调节剂。
114.根据权利要求113所述的组合物，其中所述微生物组调节剂包含糖、糖醇、氨基酸、肽、微量营养素、脂肪酸或多酚。
115.根据权利要求113所述的组合物，其中所述微生物组调节剂包含糖或糖醇。
116.根据权利要求113所述的组合物，其中所述微生物组调节剂包含宿主可代谢的糖或糖醇。
117.根据权利要求113所述的组合物，其中所述微生物组调节剂包含宿主不可代谢的糖或糖醇。
118.根据权利要求115所述的组合物，其中所述糖或糖醇包含葡萄糖、半乳糖、果糖、岩藻糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、鼠李糖、核糖、蔗糖、山梨糖、乳糖、山梨糖醇、麦芽糖、甘露糖醇、乳果糖、乳糖醇、赤藓糖醇、塔格糖、曲二糖、黑曲霉二糖、异麦芽糖、海藻糖、槐糖、昆布二糖、龙胆二糖、松二糖、麦芽酮糖、帕拉金糖、龙胆二酮糖、甘露二糖、车前二糖、芦丁糖或木二糖。
119.根据权利要求115所述的组合物，其中所述糖或糖醇包含葡萄糖。
120.根据权利要求113所述的组合物，其中所述疾病、病症或病况包含癌症。
121.根据权利要求113所述的组合物，其中所述疾病、病症或病况是代谢疾病。
122.根据权利要求121所述的组合物，其中所述代谢疾病、病症或病况包含糖尿病。
123.根据权利要求113所述的组合物，其中受益于包含微生物组调节剂的组合物的治疗包含以下中的一个或多个：
i)治疗所述受试者的生态失调；
ii)治疗减轻所述受试者的药物或治疗诱发的症状；或
iii)调节所述受试者的所述胃肠道微生物群中的细菌分类群，为所述受试者提供健康益处。
124.根据权利要求123所述的组合物，其中所述组合物包含i)、ii)或iii)中的至少两个。
125.根据权利要求123所述的组合物，其中所述组合物由i)、ii)和iii)组成。
126.根据权利要求113所述的组合物，其中所述微生物组调节剂不包含烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、卤素、酰基、硫醇、氰基、硝基或磺酰基部分。
127.根据权利要求113所述的组合物，其中所述微生物组调节剂包含具有小于约12个碳原子(例如小于约10个碳原子、约9个碳原子、约8个碳原子、约7个碳原子、约6个碳原子或约5个碳原子)和小于约12个杂原子(例如小于约10个杂原子、小于约9个杂原子、小于约8个杂原子、小于约7个杂原子、小于约6个杂原子或小于约5个杂原子)的分子，其中所述杂原子选自氧、氮、硫或磷。
128.根据权利要求113所述的组合物，其中所述组合物包含大于约50％(w/w)的微生物组调节剂(例如大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或更大)。
129.根据权利要求113所述的组合物，其中宿主所代谢的所述糖或糖醇的绝大部分在小肠中代谢，例如十二指肠、空肠或回肠。
130.根据权利要求113所述的组合物，其中宿主所代谢的所述糖或糖醇的绝大部分在大肠中代谢，例如盲肠、结肠或直肠。
131.根据权利要求113所述的组合物，其中所述组合物是被配制成用于口服或肠内给药的液体剂型或固体剂型。
132.一种用于调节受试者的胃肠道微生物群的微生物多样性的药物组合物，包含微生物组调节剂，所述组合物按一种剂型配制或按一种给药方案给予以便将所述组合物基本上释放在胃肠道中，从而调节所述受试者的微生物多样性。
133.根据权利要求132所述的组合物，其中所述微生物多样性包含细菌多样性。
134.根据权利要求132所述的组合物，其中所述微生物群的香农多样性增加或减小了至少约5％(例如至少约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％或更大)。
135.根据权利要求132所述的组合物，其中所述微生物群的香农多样性增加或减小了至少约0.1log倍(例如约0.2log倍、约0.3log倍、约0.4log倍、约0.5log倍、约0.6log倍、约0.7log倍、约0.8log倍、约0.9log倍、约1log倍、约1.5log倍、约2log倍或更大)。
136.一种用于治疗有胃肠道疾病的受试者的药物组合物，包含微生物组调节剂，所述组合物按一种剂型配制或按一种给药方案给予以便将所述组合物基本上释放在所述受试者的胃肠道中，条件是如果所述微生物组调节剂包含葡萄糖，那么按包覆肠溶包衣的剂型提供所述微生物组调节剂。
137.根据权利要求136所述的组合物，其中所述微生物组调节剂是糖或糖醇，包含以下中的一个或多个：
i)宿主所代谢的单糖、双糖、三糖、四糖或五糖；其中如果所述糖或糖醇是双糖、三糖、四糖或五糖，那么：
a)至少一个、至少两个、至少三个、至少四个或更多个糖苷键包含1-＞2糖苷键、1-＞3糖苷键、1-＞4糖苷键或1-＞6糖苷键；并且
b)所述糖苷键中的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个或更多个按α构型或β构型存在；
ii)分子量小于约1000g/mol(例如小于约950g/mol、约900g/mol、约850g/mol、约800g/mol、约750g/mol、约700g/mol、约650g/mol、约600g/mol、约500g/mol、约450g/mol、约400g/mol、约350g/mol、约300g/mol、约250g/mol、约200g/mol或更小)；
iii)小于约30个碳原子(例如小于约25个碳原子、约20个碳原子、约18个碳原子、约15个碳原子、约12个碳原子、约10个碳原子、约9个碳原子、约8个碳原子、约7个碳原子、约6个碳原子或约5个碳原子)；
iv)小于约30个杂原子(例如小于约25个杂原子、约20个杂原子、约18个杂原子、小于约15个杂原子、小于约12个杂原子、小于约10个杂原子、小于约9个杂原子、小于约8个杂原子、小于约7个杂原子、小于约6个杂原子或小于约5个杂原子)；或
v)不包含烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、卤素、酰基、硫醇、氰基、硝基或磺酰基部分。
138.根据权利要求137所述的组合物，其中所述组合物包含i)、ii)、iii)、iv)或v)中的至少两个。
139.根据权利要求137所述的组合物，其中所述组合物包含i)、ii)、iii)、iv)或v)中的至少三个。
140.根据权利要求137所述的组合物，其中所述组合物包含i)、ii)、iii)、iv)或v)中的至少四个。
141.根据权利要求137所述的组合物，其中所述组合物由i)、ii)、iii)、iv)和v)组成。
142.根据权利要求136所述的组合物，其中所述组合物包含糖或糖醇和以下中的一个或多个：
i)基本上不含宿主不代谢的糖或糖醇；并且
ii)基本上不含除微生物组调节剂以外的药剂，例如治疗剂(例如肽、核酸、寡糖、多糖、蛋白质、非肽小分子或其前药或代谢物)，或
聚合物(例如是聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚乙烯吡咯烷(PVG)、聚乙烯醇(PVA)、聚丙烯酸(PAA)、聚丙烯酰胺、N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺(HMPA)、二乙烯基醚-马来酸酐(DIVEMA)、聚噁唑啉、多磷酸盐、黄原胶、果胶、几丁质、壳聚糖、右旋糖酐、角叉菜胶、瓜尔胶、纤维素(例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素钠(NaCMC))、透明质酸、透明质素、白蛋白、肝素、软骨素、淀粉或其衍生物)。
143.根据权利要求142所述的组合物，其中所述组合物由i)和ii)组成。
144.根据权利要求142所述的组合物，其中所述除微生物组调节剂以外的药剂是治疗剂并且包含以下中的一个或多个：
i)肽、核酸、寡糖、多糖、蛋白质、非肽小分子或其前药或代谢物；
ii)分子量大于约500g/mol；
iii)大于约6个碳原子；
iv)对细胞表面受体、离子通道、转运蛋白、酶、抗体或其它生物目标的特异性；
或
v)疾病、病症或病况的治疗中所用的药剂。
145.根据权利要求144所述的组合物，其中所述组合物包含i)、ii)、iii)、iv)或v)中的至少两个。
146.根据权利要求144所述的组合物，其中所述组合物包含i)、ii)、iii)、iv)或v)中的至少三个。
147.根据权利要求144所述的组合物，其中所述组合物包含i)、ii)、iii)、iv)或v)中的至少四个。
148.根据权利要求145所述的组合物，其中所述组合物由i)、ii)、iii)、iv)和v)组成。
149.根据权利要求136所述的组合物，进一步包含鉴别需要治疗胃肠道疾病的受试者。
150.根据权利要求149所述的组合物，其中所述需要治疗胃肠道疾病的受试者基于对所述受试者的微生物群的状态的评估来鉴别。
151.根据权利要求150所述的组合物，其中所述评估包含获取(例如直接或间接)所述受试者的所述胃肠道微生物群的特定OTU或微生物多样性的知识。
152.根据权利要求149所述的组合物，其中所述鉴别包含从所述受试者获取(例如直接或间接)样品(例如粪便样品)。
153.根据权利要求150或152中任一项所述的组合物，其中基于所述评估的结果给予有效量的包含微生物组调节剂的组合物。
154.根据权利要求136所述的组合物，进一步包含鉴别有生态失调的受试者。
155.一种药物组合物，包含微生物组调节剂，所述微生物组调节剂包含糖、糖醇、氨基酸、肽、微量营养素、脂肪酸或多酚，所述组合物按将所述组合物的释放基本上靶向胃肠道的剂型配制或按将所述组合物的释放基本上靶向胃肠道的给药方案给予。
156.根据权利要求155所述的组合物，其中所述微生物组调节剂包含糖或糖醇。
157.根据权利要求155所述的组合物，其中所述糖或糖醇包含葡萄糖、半乳糖、果糖、岩藻糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、鼠李糖、核糖、蔗糖、山梨糖、乳糖、山梨糖醇、麦芽糖、甘露糖醇、乳果糖、乳糖醇、赤藓糖醇、塔格糖、曲二糖、黑曲霉二糖、异麦芽糖、海藻糖、槐糖、昆布二糖、龙胆二糖、松二糖、麦芽酮糖、帕拉金糖、龙胆二酮糖、甘露二糖、车前二糖、芦丁糖或木二糖。
158.根据权利要求155所述的组合物，其中所述糖或糖醇包含半乳糖、果糖、岩藻糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、鼠李糖、核糖、蔗糖、山梨糖、乳糖、山梨糖醇、麦芽糖、甘露糖醇、乳果糖、乳糖醇、赤藓糖醇、塔格糖、曲二糖、黑曲霉二糖、异麦芽糖、海藻糖、槐糖、昆布二糖、龙胆二糖、松二糖、麦芽酮糖、帕拉金糖、龙胆二酮糖、甘露二糖、车前二糖、芦丁糖或木二糖。
159.根据权利要求156所述的组合物，其中所述微生物组调节剂包含宿主可代谢的糖或糖醇。
160.根据权利要求156所述的组合物，其中所述微生物组调节剂包含宿主不可代谢的糖或糖醇。
161.根据权利要求155所述的组合物，其中所述组合物包含大于约50％(w/w)的糖或糖醇(例如大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或更大)。
162.根据权利要求155所述的组合物，其中所述微生物组调节剂包含具有小于约12个碳原子(例如小于约10个碳原子、约9个碳原子、约8个碳原子、约7个碳原子、约6个碳原子或约5个碳原子)和小于约12个杂原子(例如小于约10个杂原子、小于约9个杂原子、小于约8个杂原子、小于约7个杂原子、小于约6个杂原子或小于约5个杂原子)的分子，其中所述杂原子选自氧、氮、硫或磷。
163.根据权利要求159所述的组合物，其中宿主所代谢的所述糖或糖醇的绝大部分在下胃肠道(例如小肠或大肠)中代谢。
164.根据权利要求163所述的组合物，其中宿主所代谢的所述糖或糖醇的绝大部分在小肠中代谢，例如十二指肠、空肠或回肠。
165.根据权利要求163所述的组合物，其中宿主所代谢的所述糖或糖醇的绝大部分在大肠中代谢，例如盲肠、结肠或直肠。
166.根据权利要求155所述的组合物，其中所述微生物组调节剂包含氨基酸。
167.根据权利要求155所述的组合物其中所述微生物组调节剂包含微量营养素。
168.根据权利要求167所述的组合物，其中所述微量营养素包含维生素、元素或矿物质。
169.根据权利要求155所述的组合物，其中所述微生物组调节剂包含脂肪酸。
170.根据权利要求169所述的组合物，其中所述脂肪酸包含短链脂肪酸(SCFA)、中链脂肪酸(MCFA)、长链脂肪酸(LCFA)或超长链脂肪酸(VLCFA)。
171.根据权利要求155所述的组合物，其中所述微生物组调节剂包含多酚。
172.根据权利要求171所述的组合物，其中所述多酚包含儿茶素、鞣花单宁、异黄酮、黄酮醇、黄烷酮、花色素苷或木质素。
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