CN109689067A - 聚糖组合物和使用方法 - Google Patents

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glycan
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G.A.冯马尔特扎恩
J.R.鲁本斯
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Dsm Nutritional Products Co ltd
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Caledo Biotech Ltd
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Abstract

提供了用于调节外源物质、酶活性、以及药物活性的组合物，例如药物组合物、营养组合物、医疗食物和食物成分，以及它们的使用方法。

Description

聚糖组合物和使用方法
相关申请
本申请要求2016年7月13日提交的美国序列号62/361,998的优先权，其全部内容通过援引并入本文。
背景技术
维持或恢复人体健康面临大量挑战，其中许多是由于缺乏有效的治疗选择而导致。对新型疗法和治疗方案存在持续需求。
发明内容
外源物质(例如，药物、药物代谢物、药物添加剂、食物、食物添加剂、过敏原、毒素或毒物)的加工可以通过哺乳动物机制和/或微生物机制在受试者中进行。在一些情况下，外源物质的加工可以由受试者的微生物成分(例如，受试者肠道中的微生物)介导。通过调节外源物质的加工，例如微生物介导的加工，可以改变外源物质或其加工形式对受试者的作用。
本文描述的方法、组合物、试剂盒等至少部分基于以下发现：聚糖组合物可以改变微生物(例如，肠道微生物)在受试者(例如，人类受试者)中介导外源底物加工的方式。在一个实施例中，聚糖组合物通过增加或减少微生物(例如，细菌分类群)的数量或流行性来调节微生物介导的加工。在一个实施例中，聚糖组合物通过提高或降低微生物的成分或产物(例如，由微生物产生的酶或代谢物)的活性或水平来调节微生物介导的加工。在一个实施例中，聚糖组合物增加或减少酶或导致微生物活性改变的其他微生物蛋白(例如，诸如代谢途径的途径的一种或多种蛋白质成分)的转录。
在一个方面，本发明的特征在于一种用于提高受试者中的药物活性的方法，包括：
a)以对于提高该受试者中的药物活性而言有效的量和足够的时间来施用聚糖组合物；
b)以对于提高该受试者中的药物活性而言有效的量和足够的时间来施用聚糖组合物，并且其中在施用该聚糖组合物时，该受试者包含一定水平的药物，该水平的药物在所施用的聚糖组合物的存在下提供治疗效果；
c)施用该药物，其中在施用该药物时，已经以对于提高该受试者中的药物活性而言有效的量和足够的时间向该受试者施用了该聚糖组合物；
d)以对于提高该受试者中的药物活性而言有效的量和足够的时间来施用该药物，其中已经确定受试者需要该聚糖组合物，例如，以提高该药物的活性；或
e)以对于提高该受试者中的药物活性而言有效的量和足够的时间向该受试者施用该药物和该聚糖组合物，其中该药物和该聚糖组合物的施用重叠；
其中
i)该聚糖制剂包含聚糖聚合物，这些聚糖聚合物包含葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、果糖、木糖、岩藻糖、或鼠李糖聚糖单元；
ii)该聚糖制剂中的这些聚糖聚合物的平均支化度(DB)为0、在0.01与0.6之间、在0.05与0.5之间、在0.1与0.4之间、或在0.15与0.4之间；
iii)该聚糖制剂中的这些聚糖聚合物的至少50％(至少60％、65％、70％、75％、80％或85％、或少于50％)具有至少3个且少于30个聚糖单元、至少3个且少于10个聚糖单元、至少5个且少于25个聚糖单元、或至少10个且少于35个聚糖单元的聚合度(DP)；
iv)该聚糖制剂的平均DP(DP均值)在约5与8之间、在约8与13之间、在约13与25之间、在约5与15之间、在约5与20之间、或在约5与15之间；
v)该聚糖制剂的这些聚糖聚合物中存在的α-糖苷键与β-糖苷键的比率为0、或在约0.8:1至约5:1之间、在约1:1至约5:1之间、在约1:1至约3:1之间、在约3:2至约2:1之间、或在约3:2至约3:1之间；
vi)该聚糖制剂包含在15mol％与75mol％之间(在20mol％与60mol％之间、在25mol％与50mol％之间、或在30mol％与45mol％之间)的1,6糖苷键；
vii)该聚糖制剂包含各自在1mol％与40mol％之间(在1mol％与30mol％之间、在5mol％与25mol％之间、在10mol％与20mol％之间)的1,2糖苷键、1,3糖苷键和1,4糖苷键中的至少一种、两种、或三种中的每一种；
viii)该聚糖制剂在23℃下在水中具有至少约50(至少约60、70、至少约75、或小于50)Brix的最终溶解度极限；或
ix)该聚糖制剂具有至少50％(至少60％、70％、80％、或至少90％、或小于50％)的膳食纤维含量，
x)i)、ii)、iii)、iv)、v)、vi)、vii)、viii)和ix)中的两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个或九个的任何组合，并且
其中该药物包括：
i)强心苷；
ii)磺酰胺；
iii)核苷类似物；或
iv)氨基水杨酸盐；或
其中该药物是：
-非甾类抗炎(NSAID)药物；
-化学治疗药物，或通常是对靶细胞例如癌细胞具有抗增殖作用的药物；
-抗生素或抗菌剂；
-抗真菌剂；
-抗寄生虫剂，例如抗线虫剂；
-激素；
-镇静剂；
-心脏药；
-高血压药；
-集落刺激因子；
-多巴胺；
-阿片样物质受体激动剂；
-他汀类；
-CNS兴奋剂；
-增敏剂/放射治疗剂；
-麻醉性止痛剂；
-催眠药物；
-抗酸剂；
-止痛药；
-尿酸酶抑制剂，
-安定药；
-轻泻剂；或
-向神经剂，例如抗惊厥剂。
在另一方面，本发明的特征在于一种用于提高受试者(例如，人类受试者)中的摄入物质(例如，食物、食物补充剂、或医疗食物中的物质)的活性(例如，植物雌激素或多酚活性)的方法，包括：
a)以对于提高该受试者中的该摄入物质例如，植物雌激素或多酚的活性而言有效的量和足够的时间来施用聚糖组合物；
b)以对于提高该受试者中的该摄入物质例如，植物雌激素或多酚的活性而言有效的量和足够的时间来施用聚糖组合物，并且其中在施用该聚糖组合物时，该受试者包含一定水平的该摄入物质例如，植物雌激素或多酚，该水平的该摄入物质在所施用的聚糖组合物的存在下将提供该摄入物质例如，植物雌激素或多酚的活性的提高，例如有益提高；
c)施用该摄入物质例如，植物雌激素或多酚，其中在施用该摄入物质例如，植物雌激素或多酚时，已经以对于提高该受试者中的该摄入物质例如，植物雌激素或多酚的活性而言有效的量和足够的时间向该受试者施用了该聚糖组合物；
d)施用该摄入物质例如，植物雌激素或多酚，其中已经确定受试者需要该聚糖组合物；或
e)以对于提高该受试者中的药物活性而言有效的量和足够的时间向该受试者施用该摄入物质例如，植物雌激素或多酚和该聚糖组合物，其中该药物和该聚糖组合物的施用重叠；
其中：
i)该聚糖制剂包含聚糖聚合物，这些聚糖聚合物包含葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、果糖、木糖、岩藻糖、或鼠李糖聚糖单元；
ii)该聚糖制剂中的这些聚糖聚合物的平均支化度(DB)为0、在0.01与0.6之间、在0.05与0.5之间、在0.1与0.4之间、或在0.15与0.4之间；
iii)该聚糖制剂中的这些聚糖聚合物的至少50％(至少60％、65％、70％、75％、80％或85％、或少于50％)具有至少3个且少于30个聚糖单元、至少3个且少于10个聚糖单元、至少5个且少于25个聚糖单元、或至少10个且少于35个聚糖单元的聚合度(DP)；
iv)该聚糖制剂的平均DP(DP均值)在约5与8之间、在约8与13之间、在约13与25之间、在约5与15之间、在约5与20之间、或在约5与15之间；
v)该聚糖制剂的这些聚糖聚合物中存在的α-糖苷键与β-糖苷键的比率为0、或在约0.8:1至约5:1之间、在约1:1至约5:1之间、在约1:1至约3:1之间、在约3:2至约2:1之间、或在约3:2至约3:1之间；
vi)该聚糖制剂包含在15mol％与75mol％之间(在20mol％与60mol％之间、在25mol％与50mol％之间、或在30mol％与45mol％之间)的1,6糖苷键；
vii)该聚糖制剂包含各自在1mol％与40mol％之间(在1mol％与30mol％之间、在5mol％与25mol％之间、在10mol％与20mol％之间)的1,2糖苷键、1,3糖苷键和1,4糖苷键中的至少一种、两种、或三种中的每一种；
viii)该聚糖制剂在23℃下在水中具有至少约50(至少约60、70、至少约75、或小于50)Brix的最终溶解度极限；或
ix)该聚糖制剂具有至少50％(至少60％、70％、80％、或至少90％、或小于50％)的膳食纤维含量，
x)i)、ii)、iii)、iv)、v)、vi)、vii)、viii)和ix)中的两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个或九个的任何组合。
在另一方面，本发明的特征在于一种用于降低受试者(例如，人类受试者)中的摄入物质(例如，食物、食物补充剂、或医疗食物中的物质，例如，杂环胺(HCA)或多环芳烃(PAH))的毒性活性的方法，包括：
a)以对于降低该受试者中的该摄入物质(例如，HCA或PAH)的毒性活性而言有效的量和足够的时间来施用聚糖组合物；
b)以对于降低该受试者中的该摄入物质(例如，HCA或PAH)的毒性活性而言有效的量和足够的时间来施用聚糖组合物，并且其中在施用该聚糖组合物时，该受试者包含一定水平的该摄入物质(例如，HCA或PAH)，该水平的该摄入物质在所施用的聚糖组合物的存在下将提供该摄入物质(例如，HCA或PAH)的毒性活性的降低，例如有益降低；
c)施用该摄入物质(例如，HCA或PAH)，其中在施用该摄入物质(例如，HCA或PAH)时，已经以对于降低该受试者中的该摄入物质(例如，HCA或PAH)的毒性活性而言有效的量和足够的时间向该受试者施用了该聚糖组合物；
d)施用该摄入物质(例如，HCA或PAH)，其中已经确定受试者需要该聚糖组合物；或
e)以对于降低该受试者中的该摄入物质(例如，HCA或PAH)的毒性活性而言有效的量和足够的时间向该受试者施用该摄入物质(例如，HCA或PAH)和该聚糖组合物，其中该药物和该摄入物质(例如，HCA或PAH)组合物的施用重叠；
其中：
i)该聚糖制剂包含聚糖聚合物，这些聚糖聚合物包含葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、果糖、木糖、岩藻糖、或鼠李糖聚糖单元；
ii)该聚糖制剂中的这些聚糖聚合物的平均支化度(DB)为0、在0.01与0.6之间、在0.05与0.5之间、在0.1与0.4之间、或在0.15与0.4之间；
iii)该聚糖制剂中的这些聚糖聚合物的至少50％(至少60％、65％、70％、75％、80％或85％、或少于50％)具有至少3个且少于30个聚糖单元、至少3个且少于10个聚糖单元、至少5个且少于25个聚糖单元、或至少10个且少于35个聚糖单元的聚合度(DP)；
iv)该聚糖制剂的平均DP(DP均值)在约5与8之间、在约8与13之间、在约13与25之间、在约5与15之间、在约5与20之间、或在约5与15之间；
v)该聚糖制剂的这些聚糖聚合物中存在的α-糖苷键与β-糖苷键的比率为0、或在约0.8:1至约5:1之间、在约1:1至约5:1之间、在约1:1至约3:1之间、在约3:2至约2:1之间、或在约3:2至约3:1之间；
vi)该聚糖制剂包含在15mol％与75mol％之间(在20mol％与60mol％之间、在25mol％与50mol％之间、或在30mol％与45mol％之间)的1,6糖苷键；
vii)该聚糖制剂包含各自在1mol％与40mol％之间(在1mol％与30mol％之间、在5mol％与25mol％之间、在10mol％与20mol％之间)的1,2糖苷键、1,3糖苷键和1,4糖苷键中的至少一种、两种、或三种中的每一种；
viii)该聚糖制剂在23℃下在水中具有至少约50(至少约60、70、至少约75、或小于50)Brix的最终溶解度极限；或
ix)该聚糖制剂具有至少50％(至少60％、70％、80％、或至少90％、或小于50％)的膳食纤维含量，
x)i)、ii)、iii)、iv)、v)、vi)、vii)、viii)和ix)中的两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个或九个的任何组合。
在另一方面，本发明的特征在于一种
(i)调节受试者中的外源物质的加工(调节加工)，或
(ii)调节受试者的胃肠道中的酶活性(调节活性)的方法，包括：
a)以对于在该受试者中调节加工或调节活性而言有效的量和足够的时间来施用聚糖组合物；
b)以对于在该受试者中调节加工或调节活性而言有效的量和足够的时间来施用聚糖组合物，并且其中在施用该聚糖组合物时，该受试者包含该外源物质或酶；
c)施用该外源物质，其中在施用该外源物质时，已经以对于调节该受试者中的该外源物质的加工而言有效的量和足够的时间向该受试者施用了该聚糖组合物；
d)施用该外源物质，其中已经确定受试者需要该聚糖组合物；或
e)以对于在该受试者中增加调节加工或调节活性而言有效的量和足够的时间向该受试者施用该外源物质和该聚糖组合物，其中该外源物质和该聚糖组合物的施用重叠；
其中：
i)该聚糖制剂包含聚糖聚合物，这些聚糖聚合物包含葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、果糖、木糖、岩藻糖、或鼠李糖聚糖单元；
ii)该聚糖制剂中的这些聚糖聚合物的平均支化度(DB)为0、在0.01与0.6之间、在0.05与0.5之间、在0.1与0.4之间、或在0.15与0.4之间；
iii)该聚糖制剂中的这些聚糖聚合物的至少50％(至少60％、65％、70％、75％、80％或85％、或少于50％)具有至少3个且少于30个聚糖单元、至少3个且少于10个聚糖单元、至少5个且少于25个聚糖单元、或至少10个且少于35个聚糖单元的聚合度(DP)；
iv)该聚糖制剂的平均DP(DP均值)在约5与8之间、在约8与13之间、在约13与25之间、在约5与15之间、在约5与20之间、或在约5与15之间；
v)该聚糖制剂的这些聚糖聚合物中存在的α-糖苷键与β-糖苷键的比率为0、或在约0.8:1至约5:1之间、在约1:1至约5:1之间、在约1:1至约3:1之间、在约3:2至约2:1之间、或在约3:2至约3:1之间；
vi)该聚糖制剂包含在15mol％与75mol％之间(在20mol％与60mol％之间、在25mol％与50mol％之间、或在30mol％与45mol％之间)的1,6糖苷键；
vii)该聚糖制剂包含各自在1mol％与40mol％之间(在1mol％与30mol％之间、在5mol％与25mol％之间、在10mol％与20mol％之间)的1,2糖苷键、1,3糖苷键和1,4糖苷键中的至少一种、两种、或三种中的每一种；
viii)该聚糖制剂在23℃下在水中具有至少约50(至少约60、70、至少约75、或小于50)Brix的最终溶解度极限；或
ix)该聚糖制剂具有至少50％(至少60％、70％、80％、或至少90％、或小于50％)的膳食纤维含量，
x)i)、ii)、iii)、iv)、v)、vi)、vii)、viii)和ix)中的两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个或九个的任何组合。
在另一方面，本发明的特征在于一种本文披露的聚糖组合物。
在一个实施例中，聚糖组合物改变微生物(例如，肠道微生物)介导宿主加工的方式，例如，介导作用于外源物质的微生物实体(例如酶)的产生、水平、结构、分布、作用或活性。
在一个实施例中，聚糖组合物通过增加或减少微生物例如在受试者的肠道中的数量或流行性来改变微生物(例如，肠道微生物)介导加工的方式。在一个实施例中，微生物(例如，细菌分类群)的数量或流行性的增加或减少与例如作用于外源物质的酶的加工活性的提高或降低相关联。在一个实施例中，微生物实体(例如，酶)改变外源化合物的加工，该外源化合物为例如药物、药物代谢物、药物添加剂、食物、食物添加剂、过敏原、毒素或毒物。
在一个实施例中，微生物介导由受试者产生的宿主成分例如酶(诸如哺乳动物酶)的产生、水平、结构、分布或活性的变化。在一个实施例中，宿主实体(例如，酶)改变外源化合物的加工，该外源化合物为例如药物、药物代谢物、药物添加剂、食物、食物添加剂、过敏原、毒素或毒物。
本文所述的方法提供与外源物质组合施用聚糖组合物，该聚糖组合物具有预先选定的特性，例如，改变以下各项的能力：i)改变外源物质的微生物(例如，肠道微生物)的数量或流行性(相对丰度)(例如，通过增加或减少微生物的生长)，ii)微生物(例如，肠道微生物)提供改变外源物质的加工活性(例如，以微生物酶的形式)的能力(例如，通过改变微生物中微生物酶的转录水平/表达水平)，或iii)微生物(例如，肠道微生物)调节改变外源物质的宿主受试者反应(例如，提高或降低宿主加工活性)(例如，以宿主酶的形式))的能力(例如，通过改变微生物的代谢物或信号传导输出)。
在一些实施例中，由微生物提供的酶例如直接改变(例如，改变产生、水平、结构、分布、作用、和/或活性)外源化合物。在一些实施例中，由微生物提供的酶例如间接改变外源化合物(例如，改变产生、水平、结构、分布、作用、和/或活性)，例如，该酶生成改变外源化合的代谢物或以改变外源化合物的方式介导宿主加工。例如，间接改变外源化合物的由微生物提供的酶可生成与宿主酶竞争的代谢物，从而改变宿主酶与外源化合物相互作用的方式，由此改变外源化合物。在另一个实例中，间接改变外源化合物的由微生物提供的酶可活化或抑制加工(例如，代谢)外源化合物的宿主酶。在实施例中，微生物的数量或流行性(例如，相对丰度)或其提供酶活性的能力的提高或降低与和外源物质相互作用的酶的活性的提高或降低相关联。在一个实施例中，酶与外源物质(例如，药物)的相互作用可以优化药物的作用，方式为例如通过提高活性(活化)形式的水平或其生物利用度，或降低无活性(或失活)形式的水平或毒性中间体(例如由宿主或微生物酶，例如通过药物代谢产生)的水平，从而调节药物对宿主的后续作用(例如，治疗作用)。在一个实施例中，酶与外源物质(例如，毒素或毒物)的相互作用可以减少对受试者的有害作用，方式为例如通过增加对从受试者的身体中更快速地分泌出来的(例如，可溶性更高、反应性更低等)无毒或毒性较小形式或中间体的加工。
在一个实施例中，将促进拟杆菌属菌种(Bacteroides sp.)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、和/或乳杆菌属菌种(Lactobacillus sp.)的生长的聚糖组合物与柳氮磺胺吡啶组合施用于受试者，例如患有类风湿性关节炎的受试者。提供了方法(例如，治疗类风湿性关节炎的方法)，这些方法包括将本文所述的聚糖组合物施用于接受(或将要接受)柳氮磺胺吡啶的受试者，该聚糖组合物的施用量有效增加前药柳氮磺胺吡啶向5-氨基水杨酸的转化，方式为例如通过提高微生物偶氮还原酶的水平或活性，从而导致5-氨基水杨酸的水平提高。参见，例如，表1第3行。
在一个实施例中，将减少肠道微生物(例如，需氧肠杆菌或厌氧菌诸如产气荚膜梭状芽孢杆菌(Clostridium perfringens))的生长或减少(例如，由酪氨酸)生成对甲酚的酶的产生的聚糖组合物与对乙酰氨基酚/醋氨酚组合施用。提供了方法，这些方法包括将本文所述的聚糖组合物施用于接受(或将要接受)对乙酰氨基酚/醋氨酚的受试者的方法，该聚糖组合物的施用量有效降低对乙酰氨基酚/醋氨酚的药物引起的毒性和或提高对乙酰氨基酚/醋氨酚的活性，方式为例如通过降低与对乙酰氨基酚竞争作为SILT1A1的底物的对甲酚的水平，从而减少对甲酚对于对乙酰氨基酚/醋氨酚的宿主代谢的干扰。在一个实施例中，将抑制致病性厚壁菌门(例如，艰难梭状芽胞杆菌(Clostridium difficile))、拟杆菌门(Bacteroidetes)、放线菌门(Actinobacteria)、和/或梭杆菌门(Fusobacteria)的生长的聚糖组合物与酪氨酸和/或苯丙氨酸组合施用于受试者，例如具有疼痛、发热或药物引起的毒性(例如，来自对乙酰氨基酚)的受试者。提供了方法，这些方法包括将本文所述的聚糖组合物施用于受试者，该聚糖组合物的施用量有效降低对甲酚的水平，方式为例如通过降低将底物代谢为对甲酚的微生物酶的水平或活性。参见，例如，表1第8行。
在一个实施例中，将促进肠道微生物(例如，变形菌门(Proteobacteria)、厚壁菌门或放线菌门)的生长的聚糖组合物与伊立替康组合施用于受试者，例如患有癌症(例如，结肠直肠癌)的受试者。提供了方法(例如，治疗癌症的方法)，这些方法包括将本文所述的聚糖组合物施用于接受(或将要接受)伊立替康的受试者，该聚糖组合物的施用量有效降低伊立替康的毒性中间体(例如，SN-38葡糖苷酸)的水平，方式为例如通过降低微生物β-葡糖醛酸糖苷酶的水平或活性。在实施例中，提供了治疗与伊立替康治疗相关联的副作用的方法，这些副作用例如骨髓抑制、腹泻和中性粒细胞减少。参见，例如，表1第5行。
在一个实施例中，将促进迟缓埃格特菌(Eggerthella lenta)(例如，菌株DSM2243)的生长的聚糖组合物与地高辛组合施用于受试者，例如患有心脏疾病或病症(例如心律失常或心力衰竭)的受试者。提供了方法(例如，治疗心脏疾病或病症的方法)，这些方法包括将本文所述的聚糖组合物施用于接受(或将要接受)地高辛的受试者，该聚糖组合物的施用量有效提高药物活性，方式为例如通过降低微生物细菌还原酶的水平或活性。参见，例如，表1第7行。
在一个实施例中，将促进屎肠球菌(Enterococcus faecium)、粘膜乳杆菌(Lactobacillus mucosae)、双歧杆菌属菌种(Bifidobacterium sp.)、埃格特菌属菌种(Eggerthella sp.)的生长的聚糖组合物与植物雌激素(例如，异黄酮或木酚素)，例如糖苷异黄酮诸如黄豆苷，组合施用于受试者，例如患有乳腺癌或有此风险的受试者。提供了方法(例如，治疗乳腺癌的方法)，这些方法包括将本文所述的聚糖组合物施用于接受(或将要接受)黄豆苷的受试者，该聚糖组合物的施用量有效提高牛尿酚的水平，方式为例如通过增加催化α,β-不饱和酮的糖苷键裂解和还原的微生物细菌还原酶的水平或活性。参见，例如，表1第14行。
在一个实施例中，将促进放线菌门、拟杆菌门、和/或厚壁菌门的生长的聚糖组合物与植物雌激素(例如，异黄酮或木酚素)，例如，糖苷异黄酮诸如黄豆苷，组合施用于受试者，例如患有乳腺癌或有此风险的受试者。提供了方法(例如，治疗乳腺癌的方法)，这些方法包括将本文所述的聚糖组合物施用于接受(或将要接受)植物雌激素的受试者，该聚糖组合物的施用量有效提高加强植物雌激素向结合雌激素受体的分子的代谢的微生物酶的水平或增强其活性。参见，例如，表1第13行。
在一个实施例中，将抑制或减少携带uidA基因的细菌(例如大肠杆菌)的生长的聚糖组合物与杂环胺(例如，2-氨基-3-甲基咪唑并[4,5-f]喹诺酮(IQ)、2-氨基-1-甲基-6-苯基咪唑并[4,5-b]吡啶(PhIP)、2-氨基-3,8-二甲基咪唑并[4,5-f]-喹喔啉(MeIQx))(例如，在肉类燃烧期间形成)组合施用于受试者，例如有癌症风险的受试者。提供了方法，这些方法包括将本文所述的聚糖组合物施用于接受(或将要接受)(例如，吃或即将吃)杂环胺(例如，作为燃烧的肉的成分)的受试者，该聚糖组合物的施用量有效降低毒性化合物(例如，致癌物)的水平，方式为例如通过降低微生物β-葡糖醛酸糖苷酶的水平或活性。参见，例如，表1第16行。
在一个实施例中，将抑制或减少结肠中微生物(例如，厚壁菌门、变形菌门、放线菌门(例如，不包括拟杆菌属)、和/或携带胆碱利用(cut)基因簇的细菌)的生长的聚糖组合物与含胆碱的化合物(例如，L-肉毒碱)组合施用于受试者，例如具有高胆固醇或心脏病状或有此风险的受试者。提供了方法，这些方法包括将本文所述的聚糖组合物施用于接受(或将要接受)L-肉毒碱的受试者，该聚糖组合物的施用量有效降低三甲胺(TMA)的水平，方式为例如通过降低微生物甘氨酰自由基酶的水平或活性。参见，例如，表1第17行。
在一个实施例中，将抑制厚壁菌门(例如，乳杆菌属)的生长的聚糖组合物与牛磺酸缀合的胆汁酸(例如，牛磺-β-鼠胆酸)组合施用于受试者，例如患有肥胖症(例如，饮食引起的肥胖症)的受试者。提供了方法，这些方法包括将本文所述的聚糖组合物施用于受试者，该聚糖组合物的施用量有效降低游离胆汁酸的水平和/或增加牛磺酸缀合的胆汁酸(例如，乳化脂肪和油类)的水平，方式为例如通过降低微生物胆汁盐水解酶的水平或活性。参见，例如，表1第10行。
在一个实施例中，将抑制放线菌门(例如，戈登氏杆菌属(Gordonibacter))的生长的聚糖组合物与鞣花单宁组合施用于受试者。提供了方法，这些方法包括将本文所述的聚糖组合物施用于受试者，该聚糖组合物的施用量有效降低鞣花单宁的水平和/或增加鞣花酸的水平，方式为例如通过增加将鞣花单宁水解为鞣花酸的微生物酶的水平或活性。参见，例如，表1，第11和12行。
在一个实施例中，将促进粪肠球菌、迟缓埃格特菌、延长布劳特氏菌(Blautiaproduct)、粘液真杆菌(Eubacterium limosum)、梭状芽胞杆菌(Clostridium scindens)、Lactonifactor longoviformis、噬糖梭菌(Clostridium saccharogumia)、和/或产生性变形杆菌(P.producta)的生长的聚糖组合物与木酚素(来自植物)(例如，松脂醇、开环异落叶松脂素)组合施用于受试者，例如患有乳腺癌或有此风险的受试者。提供了方法(例如，治疗乳腺癌的方法)，这些方法包括将本文所述的聚糖组合物施用于受试者，该聚糖组合物的施用量有效提高肠二醇和/或肠内酯的水平，方式为例如通过增加将松脂醇和/或开环异落叶松脂素代谢为肠二醇和/或肠内酯的微生物酶的水平或活性。参见，例如，表1第15行。
在一个实施例中，将抑制肠球菌属、梭菌属(Clostridium)、棒状杆菌属(Corynebacterium)、弯曲菌属(Campylobacter)、和/或埃希氏菌属(Escherichia)的生长的聚糖组合物与无热量的人造甜味剂(例如，环己基氨基磺酸盐、木糖醇或糖精)组合施用于受试者。提供了方法，这些方法包括将本文所述的聚糖组合物施用于受试者，该聚糖组合物的施用量有效降低甜味剂的毒性转化产物(例如，环己基氨基磺酸盐向可以是有毒的环己胺的转化)的水平，方式为例如通过降低代谢人造甜味剂的微生物酶的水平或活性。参见，例如，表1第18行。
在一个实施例中，将抑制或减少肠道微生物(例如，土生克雷伯菌(Klebsiellaterrigena))的生长的聚糖组合物与三聚氰胺(例如，含有三聚氰胺的食物或物质)组合施用于受试者，例如具有肾病状(例如，肾衰竭)或有此风险的受试者。提供了方法，这些方法包括将本文所述的聚糖组合物施用于受试者，该聚糖组合物的施用量有效降低氰尿酸的毒性水平，方式为例如通过降低代谢三聚氰胺的微生物酶的水平或活性。
在一个实施例中，将增加肠道微生物(例如，双歧杆菌属(Bifidobacterium)、乳杆菌属、埃希氏菌属)的生长的聚糖组合物与缀合的羟基肉桂酸酯(例如，存在于诸如水果、蔬菜、谷类和咖啡的食物中)组合施用于受试者，例如具有炎症(例如，炎症性疾病)或有此风险的受试者。提供了方法，这些方法包括将本文所述的聚糖组合物施用于受试者，该聚糖组合物的施用量有效提高抗炎物质和/或抗氧化剂咖啡酸、阿魏酸和对香豆酸的水平，方式为例如通过增加加工这些物质的微生物酶的水平或活性。
在一个实施例中，将抑制或减少微生物生长的聚糖组合物与(例如，存在于一些植物中的)苏铁素组合施用于受试者，例如患有癌症或有此风险的受试者。提供了方法，这些方法包括将本文所述的聚糖组合物施用于受试者，该聚糖组合物的施用量有效降低致癌物甲基氧化偶氮甲醇的毒性水平，方式为例如通过降低加工该物质的微生物酶的水平或活性。
在一个实施例中，将增加微生物生长的聚糖组合物与花青苷组合施用于受试者，例如患有癌症或有此风险的受试者。提供了方法，这些方法包括将本文所述的聚糖组合物施用于受试者，该聚糖组合物的施用量有效提高具有抗癌特性的糖苷配基的水平和/或活性，方式为例如通过提高加工该物质的微生物酶的水平或活性。
在一个实施例中，将增加微生物(例如，产甲酸草酸杆菌(Oxalobacterformigenes))的生长的聚糖组合物与草酸盐组合施用于受试者，例如患有肾结石、肾衰竭、高草酸尿症、和/或心脏传导障碍或有此风险的受试者。提供了方法，这些方法包括将本文所述的聚糖组合物施用于受试者，该聚糖组合物的施用量有效降低与肾毒性相关联的草酸盐的水平，方式为例如通过提高草酸盐加工微生物酶(例如，草酸-甲酸反向转运体、甲酰基-辅酶A转移酶、或草酰基-辅酶A脱羧酶)的水平或活性。
在一个实施例中，将增加微生物(例如，上调一种或多种宿主CYP450酶的表达的微生物)的生长的聚糖组合物与多环芳烃(PAH)例如苯并[a]芘(例如，存在于一些植物和动物食物(例如，在明火上烹饪的肉类)中)组合施用于受试者，例如患有癌症或有此风险的受试者。提供了方法，这些方法包括将本文所述的聚糖组合物施用于受试者，该聚糖组合物的施用量有效上调一种或多种宿主CYP450酶，从而赋予对抗致癌性PAH的保护，方式为例如通过提高合适的微生物酶的水平或活性。
在一个实施例中，调节微生物(例如，控制参与药物代谢的宿主I期(CYP)和II期药物代谢酶(例如UGT、SULT)的表达的微生物)的生长的聚糖组合物可以介导宿主药物反应。提供了方法，这些方法包括将本文所述的聚糖组合物施用于受试者，该聚糖组合物的施用量有效调节微生物的水平或活性，从而改变宿主药物代谢酶，从而提高宿主更好地响应于药物的能力。
在一个实施例中，将减少微生物(例如，生成索利夫定(sorivudine)的代谢物(例如，(E)-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶(BVU))的微生物)的生长的聚糖组合物与索利夫定和5-氟尿嘧啶(5-FU)组合施用于受试者，例如患有病毒感染(例如，带状疱疹)或有此风险的受试者，例如患有带状疱疹或有此风险的癌症患者。提供了方法，这些方法包括将本文所述的聚糖组合物施用于受试者，该聚糖组合物的施用量有效降低5-FU的毒性水平，方式为例如通过调节(提高或降低)合适的微生物酶的水平或活性。
在一个实施例中，将减少肠杆菌(例如，肺炎克雷伯菌)的生长的聚糖组合物与索利夫定组合施用于受试者，例如患有病毒感染(例如，带状疱疹或水痘-带状疱疹)或有此风险的受试者。提供了方法，这些方法包括将本文所述的聚糖组合物施用于受试者，该聚糖组合物的施用量有效减少索利夫定的失活，方式为例如通过降低微生物磷酸化酶(例如，胸苷磷酸化酶或尿苷磷酸化酶)的水平或活性。参见，例如，表1第25行。
在一个实施例中，将减少例如本文所述的细菌(例如，例如产生脂多糖的革兰氏阴性细菌)的生长的聚糖组合物与用于癌症的CpG-寡核苷酸免疫治疗剂组合施用于受试者，例如患有癌症或有此风险的受试者。提供了方法，这些方法包括将本文所述的聚糖组合物施用于受试者，该聚糖组合物的施用量有效提高CpG-寡核苷酸免疫治疗剂的功效，方式为例如通过调节合适的微生物酶的水平或活性。参见，例如，表3第2行。
在一个实施例中，将减少拟杆菌门(例如，多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)和/或脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis))的生长的聚糖组合物与细胞毒性T淋巴细胞蛋白4(CTLA4)抑制剂(例如，抗体)组合施用于受试者，例如患有癌症或有此风险的受试者。提供了方法，这些方法包括将本文所述的聚糖组合物施用于受试者，该聚糖组合物的施用量有效提高CTLA4抑制剂的功效，方式为例如通过调节合适的微生物酶的水平或活性。参见，例如，表3第6行。
在一个实施例中，将减少葡萄球菌属(Staphylococcus)的生长的聚糖组合物与例如用以治疗炎症性肠病的抗炎药物(例如，肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂(例如，抗体))组合施用于受试者，例如具有炎症或炎症性病症(例如炎症性肠病)或有此风险的受试者。提供了方法，这些方法包括将本文所述的聚糖组合物施用于受试者，该聚糖组合物的施用量有效提高抗炎药物的功效，方式为例如通过调节合适的微生物酶的水平或活性。参见，例如，表3第7行。
在一个实施例中，将减少拟杆菌门(例如，拟杆菌目(Bacteroidales))和/或粘液溶解细菌诸如活泼瘤胃球菌(Ruminococcus gnavus))的生长的聚糖组合物与乳化剂(例如，羧甲基纤维素、聚山梨醇酯-80)组合施用于受试者，例如具有炎症、炎症性病症或代谢综合征或有此风险的受试者。提供了方法，这些方法包括将本文所述的聚糖组合物施用于受试者，该聚糖组合物的施用量有效提高乳化剂的功效，方式为例如通过调节合适的微生物酶的水平或活性。参见，例如，表3第8行。
其他外源物质、酶、微生物和病症的实例可见于表1、2和3。
本文所述的方法包括施用聚糖组合物以提高微生物的水平或流行性(相对丰度)，或提高其制备催化药物或前药向活性形式的转化的酶的能力。
本文所述的方法包括施用聚糖组合物以降低微生物的水平或流行性(相对丰度)，或降低其制备抑制药物或前药向活性形式的转化的酶的能力。
本文所述的方法包括施用聚糖组合物以降低微生物的水平或流行性(相对丰度)，或降低其制备将药物或前药转化为不期望形式(例如，毒性中间体/代谢物)的酶的能力。
本文所述的方法包括施用聚糖组合物以提高微生物的水平或流行性，或提高其制备抑制药物或前药向不期望形式(例如，毒性中间体/代谢物)的转化的酶的能力。
如本文所述，聚糖组合物可用于治疗多种病症。此外，聚糖组合物可以与通过微生物加工的物质(例如外源物质)组合使用。因此，本文提供了用于调节外源物质的加工、调节酶活性、鉴定/选择用于受试者的治疗、降低物质的毒性、提高药物功效、以及引发体内特定化学修饰或反应的组合物和方法。
附图说明
图1A、1B和1C：示出通过聚糖介导的微生物群转变进行的外源物质的改变的一组图。(*P<0.05，Welch双样本t检验)。
图2：示出与本文所述的各种聚糖组合物、商业上获得的FOS、以及无外加碳对照接触的12种人粪便培养物(来自健康受试者)中的例如与柳氮磺胺吡啶代谢相关联的拟杆菌科(Bacteroidaceae)/拟杆菌属微生物的丰度变化的盒须图。
图3：示出与本文所述的各种聚糖组合物、商业上获得的FOS、以及无外加碳对照接触的12种人粪便培养物(来自健康受试者)中的例如与柳氮磺胺吡啶代谢、无热量人造甜味剂代谢、以及黄豆苷代谢相关联的肠球菌科(Enterococcaceae)/肠球菌属微生物的丰度变化的盒须图。
图4：示出与本文所述的各种聚糖组合物、商业上获得的FOS、以及无外加碳对照接触的12种人粪便培养物(来自健康受试者)中的例如与伊立替康/SN-38葡糖苷酸代谢和酪氨酸和/或苯丙氨酸代谢相关联的细菌/厚壁菌门微生物的丰度变化的盒须图。
图5：示出与本文所述的各种聚糖组合物、商业上获得的FOS、以及无外加碳对照接触的12种人粪便培养物(来自健康受试者)中的例如与伊立替康/SN-38葡糖苷酸代谢相关联的细菌/变形菌门微生物的丰度变化的盒须图。
图6：示出与本文所述的各种聚糖组合物、商业上获得的FOS、以及无外加碳对照接触的12种人粪便培养物(来自健康受试者)中的例如与伊立替康/SN-38葡糖苷酸代谢、酪氨酸和/或苯丙氨酸代谢、以及鞣花单宁代谢相关联的细菌/放线菌门微生物的丰度变化的盒须图。
图7：示出与本文所述的各种聚糖组合物、商业上获得的FOS、以及无外加碳对照接触的12种人粪便培养物(来自健康受试者)中的与地高辛代谢相关联的迟缓埃格特菌微生物的丰度变化的盒须图。
图8：示出与本文所述的各种聚糖组合物、商业上获得的FOS、以及无外加碳对照接触的12种人粪便培养物(来自健康受试者)中的例如与鞣花单宁代谢相关联的红蝽菌科(Coriobacteriaceae)/戈登氏杆菌属微生物的丰度变化的盒须图。
图9：示出与本文所述的各种聚糖组合物、商业上获得的FOS、以及无外加碳对照接触的12种人粪便培养物(来自健康受试者)中的例如与植物雌激素代谢和CpG-寡核苷酸免疫治疗剂代谢相关联的细菌/拟杆菌门微生物的丰度变化的盒须图。
图10：示出与本文所述的各种聚糖组合物、商业上获得的FOS、以及无外加碳对照接触的12种人粪便培养物(来自健康受试者)中的例如与黄豆苷代谢相关联的双歧杆菌科(Bifidobacteriaceae)/双歧杆菌属微生物的丰度变化的盒须图。
图11：示出与本文所述的各种聚糖组合物、商业上获得的FOS、以及无外加碳对照接触的12种人粪便培养物(来自健康受试者)中的例如与木酚素代谢相关联的毛螺菌科(Lachnospiraceae)/劳特氏菌属微生物的丰度变化的盒须图。
图12：示出与本文所述的各种聚糖组合物、商业上获得的FOS、以及无外加碳对照接触的12种人粪便培养物(来自健康受试者)中的例如与木酚素代谢相关联的丹毒丝菌科(Erysipelotrichaceae)/梭菌属_XVIII微生物的丰度变化的盒须图。
图13：示出与本文所述的各种聚糖组合物、商业上获得的FOS、以及无外加碳对照接触的12种人粪便培养物(来自健康受试者)中的例如与木酚素代谢相关联的Lactonifactor/longoviformis微生物的丰度变化的盒须图。
图14：示出与本文所述的各种聚糖组合物、商业上获得的FOS、以及无外加碳对照接触的12种人粪便培养物(来自健康受试者)中的例如与杂环胺代谢和无热量人造甜味剂代谢相关联的肠杆菌科/埃希氏菌属/志贺氏菌属(Shigella)微生物的丰度变化的盒须图。
图15：示出与本文所述的各种聚糖组合物、商业上获得的FOS、以及无外加碳对照接触的12种人粪便培养物(来自健康受试者)中的例如与索利夫定代谢相关联的肠杆菌目(Enterobacteriales)/肠杆菌科微生物的丰度变化的盒须图。
图16：示出与本文所述的各种聚糖组合物、商业上获得的FOS、以及无外加碳对照接触的12种人粪便培养物(来自健康受试者)中的例如与细胞毒性T淋巴细胞蛋白4(CTLA4)抑制剂代谢相关联的拟杆菌属/多氏(dorei)/脆弱微生物的丰度变化的盒须图。
图17：示出与本文所述的各种聚糖组合物、商业上获得的FOS、以及无外加碳对照接触的12种人粪便培养物(来自健康受试者)中的例如与乳化剂代谢相关联的瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)/瘤胃球菌属(Ruminococcus)微生物的丰度变化的盒须图。
图18A和18B：从第-7天到第6天管饲聚糖的小鼠随时间推移的体重减轻的图。在第0天向小鼠给予200mg伊立替康/kg体重。
具体实施方式
本文描述了用于调节外源物质的加工的方法，这些外源物质为例如药物、药物代谢物、药物添加剂、食物、食物添加剂、过敏原、毒素或毒物。在实施例中，调节外源物质的加工(例如微生物介导的加工)改变外源物质或其加工形式对受试者的效果。本文还描述了用于调节外源物质的加工的聚糖组合物。在实施例中，聚糖组合物作为药物组合物、医疗食物、营养组合物和食物成分提供。还提供了有效治疗多种疾病、病症或病理状况的方法。
定义
如本文所用，术语“丰度”或“流行性”在涉及到微生物分类群时是指在限定的微生物生态位(诸如胃肠道)中或在整个宿主生物体(例如，人或动物模型)中与另一个微生物分类群相比，一个微生物分类群的存在情况。
如本文使用的术语“获得”(“acquire”或“acquiring”)是指通过“直接获得”或“间接获得”值或物理实体来获得值(例如，数值)或图像或物理实体(例如，样品)。“直接获得”意指执行一个过程(例如，执行合成或分析方法或方案)来获得值或物理实体。“间接获得”是指从另一方或来源(例如，直接获得物理实体或值的第三方实验室)接收值或物理实体。直接获得值或物理实体包括执行包括实物的物理变化的过程或使用机器或装置。直接获得值的实例包括从人类受试者获得样品。直接获得值包括执行使用机器或装置(例如，NMR光谱仪)的方法以获得NMR光谱。
如本文所用，“抗体”以最广义使用并且包括单克隆抗体(包括全长或完整单克隆抗体)、多克隆抗体、多价抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)以及抗体片段，只要它们表现出期望活性即可。
如本文所用，术语“癌症”是指具有异常自发生长或复制能力的一个细胞(或多个细胞)和以增殖性细胞生长为特征的(例如组织或器官的)异常状态或状况。如本文使用的“癌症”包括任何实体或液体、良性或恶性、非浸润性或浸润性癌症或肿瘤，包括增生、赘生物、癌、肉瘤、或再生性造血障碍(hematopoietic neoplastic disorder)(例如，白血病)以及癌前期或癌前病变。
如本文所用，“组合疗法”或“组合施用”意指将两种(或更多种)不同试剂或治疗施用于受试者作为特定疾病或病状的限定治疗方案的一部分。治疗方案限定施用每种试剂使得独立试剂对受试者的效果重叠的剂量和周期。在一些实施例中，同时或并行递送两种或更多种试剂，并且这些试剂可以共同配制。在其他实施例中，这两种或更多种试剂不是共同配制，而是作为规定方案的一部分按顺序施用。在一些实施例中，组合施用两种或更多种试剂或治疗，使得症状或与病症相关的其他参数的下降大于单独递送一种试剂或治疗或没有另一者的情况下将观察到的结果。两种治疗的效果可以部分累加、完全累加或大于累加(例如，协同)。顺序或基本上同时施用各治疗剂可以通过包括口服途径、静脉内途径、肌肉内途径以及通过粘膜组织直接吸收的任何适当途径来实现。可以通过相同途径或通过不同途径施用治疗剂。例如，可以通过静脉内注射施用该组合的第一治疗剂，同时可以经口施用该组合的第二治疗剂。在一些实施例中，组合疗法意指两种(或更多种)不同的试剂或治疗响应于与先前施用这两种(或更多种)不同试剂中的一种(或多种)相关的状况而作为限定的治疗方案的一部分施用于受试者。例如，第一试剂的施用可在受试者中产生不希望的状况，从而促使施用包括第一试剂和第二(或另外)试剂(一起或分开服用/配制)的组合疗法，该组合疗法解决了不希望的状况，例如，治疗、缓解或减轻不希望的状况。
如本文所用的“不同的”，例如，关于聚糖聚合物中的种类，意在表示在化学和/或结构上与另一种不同。例如，如果两种糖在化学上不同，例如岩藻糖和木糖，或在结构上不同，例如环状与无环、L型与D型，则它们是“不同的”。如果两种二聚体由相同的两个单体组成，但一对含有α-1,4键而另一对含有β-1,6键，则它们是不同的。不同的实体可具有任何其他合适的区分特征或特性，该区分特征或特性可以通过本领域已知的和/或本文描述的方法检测。
如本文所用，“毒素”是指天然存在的或由人制造的任何化合物，例如通过人的行为引入环境中。毒素的实例包括毒物、环境污染物(例如，三氯生、TCDD、杀虫剂和砷)、蕈类产生的毒性物质和蛇毒。如本文所用，环境毒素是人在环境中常常遇到的毒素。
如本文所用，“剂量方案”、“给药方案”或“治疗方案”是实现治疗目标的药物施用模式。剂量方案包括以下中的一个、两个、三个或四个的定义：给药途径、单位剂量、剂量频率或治疗长度。
如本文使用的“有效量”和“治疗有效量”是指药物组合物或药剂足以提供期望效果的量。在一些实施例中，医师或其他健康专家决定适当的量和剂量方案。有效量还指药物组合物或药剂预防医学病状发展或复发的量。
如本文所用，“外源物质”是指从生物体、细胞组织、或系统外部(例如在受试者体外)引入或产生的任何物质。在实施例中，将外源物质引入受试者，例如经口、经鼻、静脉内、肌肉内。外源物质可包括例如在受试者中不天然存在的外来物质。外源物质可包括在一些人中天然存在，例如但可能不存在于所有人中的物质，可包括在一些人中在一些时间点天然存在但在他们的生命期间的其他时间不天然存在的物质。在一些实施例中，外源物质包括外源物质的衍生物，条件是该衍生物尚未结合到宿主大分子(例如，蛋白质、脂质、多糖、或核酸分子)中。在一些实施例中，衍生物的分子量与外源物质的分子量相差不超过5％，例如不超过5％、10％、15％或20％。在一个实施例中，衍生物不包括普通代谢的产物，该普通代谢掺入来自食物或其他能量来源的原子、维生素、矿物质等。本文更详细地描述了外源物质。
如本文使用的“聚糖单元”是指本文披露的聚糖的单个单元，例如，制备聚糖的构建块。
如本文所用，“分离的”或“纯化的”聚糖组合物(或其组分)基本上是纯的且不含污染物，例如病原体或其他不想要的生物材料，或毒素或其他不想要的有机或无机化合物。在一些实施例中，纯的或分离的化合物、组合物或制剂可包含痕量溶剂和/或盐(诸如少于10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、少于0.5％或0.1％，以w/w、w/v、v/v或摩尔％计)。纯化的化合物是或制剂包含至少约60％(以w/w、w/v、v/v或摩尔％计)、至少约75％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、至少约98％或至少约99％(以w/w、w/v、v/v或摩尔％计)的感兴趣的一种或多种化合物。例如，纯化的(基本上纯的)或分离的聚糖组合物是至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、98％、99％、99.5％、99.8％、99.9％或100％的聚糖治疗剂，以w/w、w/v、v/v或摩尔％计(即，不包括聚糖组合物可溶解于其中的任何溶剂，例如水)，并且在例如制造、提取/纯化和/或加工期间与伴随它的组分分离(例如使得聚糖组合物基本上不含非期望的化合物)。可以通过任何适当的标准方法测量纯度，例如，通过柱色谱法(例如，尺寸排阻色谱法(SEC))、薄层色谱法(TLC)、气相色谱法(GC)、高效液相色谱法(HPLC)或核磁共振(NMR)光谱法。纯化的或纯度也可以限定对施用于人类受试者安全的无菌程度，例如缺少活的感染剂或毒性剂。
如本文所用，“微生物组”是指持续和暂时居住在受试者(例如人类受试者)中或上的微生物群落的遗传内容物，包括真核生物、古生菌、细菌和病毒(包括细菌病毒(例如，噬菌体))，其中“遗传内容物”包括基因组DNA、RNA(诸如核糖体RNA和信使RNA)、表观基因组、质粒和所有其他类型的遗传信息。在一些实施例中，微生物组具体是指生态位中微生物群落的遗传内容物。
如本文使用的“微生物群”是指出现(持续或暂时)在受试者(例如，人类受试者)中和上的微生物群落，包括真核生物、古细菌、细菌和病毒(包括细菌病毒，例如噬菌体)。在一些实施例中，微生物群具体是指生态位上的微生物群落。
如本文使用的“调节微生物群”(“modulate the microbiota”或“modulating themicrobiota”)是指改变微生物群的状态。改变微生物群的状态可包括改变微生物群的结构和/或功能。微生物群结构的变化是，例如，分类群的相对组成的变化，例如在胃肠道的一个或多个区域中，诸如盲肠、升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠、和/或直肠。在一个实施例中，微生物群的结构变化包括一个分类群例如相对于另一个分类群或相对于在没有调节时将观察到的分类群的丰度变化。调节微生物群也可以或此外包括微生物群的功能变化，诸如微生物群基因表达、基因产物(例如，RNA或蛋白质)水平或微生物群的代谢输出的变化。微生物群的结构或功能的调节此外可以因微生物群或其功能的变化诱导宿主的一个或多个功能途径的变化(例如，基因表达、基因产物水平和/或宿主细胞的代谢输出或宿主过程的变化)。
如本文所用，术语“寡糖”是指由多个(即，两个或更多个)共价连接的单个聚糖单元组成的分子。每个聚糖单元可通过以α或β构型存在的糖苷键(例如，1->2糖苷键、1->3糖苷键、1->4糖苷键、1->5糖苷键或1->6糖苷键)连接。
如本文所用，“药物组合物”或“药物制剂”是对减轻、治疗或预防疾病具有药理学活性或其他直接效果的组合物或制剂，和/或其最终剂型或调配物，且是供人使用。药物组合物或药物制剂通常在良好生产规范(GMP)条件下生产。药物组合物或制剂可以是无菌或非无菌的。如果是非无菌的，此类药物组合物满足如美国药典(USP)或欧洲药典(EP)中所述的非无菌药学产品的微生物指标和标准。药物组合物还可包括另外的活性剂(例如另外的治疗剂)，或可与其共同施用。药物组合物也可以包括药学上可接受的赋形剂、溶剂、载体、填充剂或其任何组合。
如本文所用，术语“多糖”是指由多个共价连接的单个聚糖单元组成的聚合分子。在一些实施例中，多糖包括至少10个或更多个聚糖单元(例如，至少10、至少15、至少20、至少25、或至少50、至少100、至少250、至少500、或至少1000个聚糖单元)。每个聚糖单元可通过以α或β构型存在的糖苷键(例如，1->2糖苷键、1->3糖苷键、1->4糖苷键、1->5糖苷键和1->6糖苷键)连接。在一些实施例中，多糖是包括相同重复单元的均质聚合物。在其他实施例中，多糖是由不同重复单元组成的异质聚合物。多糖还可以通过支化度(DB，每个残基的分支点)或聚合度(DP)表征。
如本文所用，术语“受试者”或“患者”通常是指任何人类受试者。该术语不指示具体的年龄或性别。受试者可包括怀孕妇女。受试者可包括新生儿(早产新生儿、足月新生儿)、最多一岁的婴儿、幼儿(例如，1岁至12岁)、青少年(例如，13-19岁)、成人(例如，20-64岁)和老年人(65岁和以上)。通常，受试者包括宿主及其对应的微生物群。
如本文使用的“大幅减少”是减少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、98％、99％、99.9％或100％。
如本文使用的“大幅增加”是增加10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、150％、200％、250％、300％、350％、400％、450％、500％、550％、600％、650％、700％、750％、800％、850％、900％、950％、1000％、或大于1000％。
如本文使用的“合成的”是指并非天然存在的人造化合物或制剂，诸如聚糖组合物。在一个实施例中，在合适的反应条件下通过例如由加入反应中的单个聚糖单元产生低聚物和聚合物的聚合反应，使用本文所述的聚合催化剂合成制剂的聚糖。在一些实施例中，聚合催化剂充当水解剂且可断裂糖苷键。在其他实施例中，聚合物催化剂可以形成糖苷键。
如本文使用的术语“治疗”(“treating”和“treatment”)是指将试剂或组合物施用于受试者(例如，受不利病状、病症或疾病困扰的有症状受试者)，以减轻症状的严重程度和/或频率，消除症状和/或其根本病因，和/或促进损伤改善或修复，和/或预防无症状受试者中的不利病状、病症或疾病，该受试者易受特定不利病状、病症或疾病的影响或疑似发展该病状、病症或疾病或有此风险。
术语“抗原”是指能够引发免疫应答的物质，并且通常这也是用于通过可用于证实抗原-抗体相互作用的许多体外和体内免疫程序中的一个来检测对应抗体的物质。类似地，术语过敏原用于表示具有诱导抗体和与抗体组合的能力的抗原；然而，该定义并不排除过敏原也可诱导除IgE以外的类别的抗体的可能性。
如本文所用，“衍生物”是指加工的外源物质的产物。衍生物可包括本文所述的任何酶促反应的代谢物和/或产物。
如本文所用，“组合”施用，意指两种(或更多种)不同的治疗(例如本文所述的治疗)被递送至受试者，例如，在受试者罹患病症/病状的过程中。例如，在受试者已被诊断患有病症/病状之后且在病症/病状已治愈或消除或由于其他原因终止治疗之前递送两种或更多种治疗。在实施例中，当第二治疗的递送开始时，仍然发生一种治疗的递送，即就施用而言存在重叠。这有时在本文中称为“同时”或“并行递送”。在其他实施例中，一种治疗的递送在另一种治疗的递送开始之前停止。在任一情况的一些实施例中，由于组合施用，治疗更有效。例如，与在没有第一治疗的情况下施用第二治疗时将看到的情况相比，第二治疗更有效，例如，在较少(例如，较低剂量的)第二治疗下看到等同效果，或第二治疗在更大程度上减轻症状，或利用第一治疗看到类似的情况。在一些实施例中，治疗的递送使得症状或与病症/病状相关的其他参数的下降大于在没有另一者时递送一种治疗的情况下将观察到的结果。在实施例中，两种治疗的效果可以部分累加、完全累加或大于累加。在实施例中，递送可以使得当递送第二治疗时仍可检测到第一递送的治疗的效果。
如本文使用的术语“低聚果糖”或“FOS”是指以下序列的果糖聚合物，任选地包括末端葡萄糖：(Fru)n-Glc，该序列由以下中的一个或多个组成：β2,1、β2,6、α1,2和β-1,2糖苷键，其中n通常为3-10。变体包括主链中果糖基单元之间的菊粉型β-1,2和果聚糖型β-2,6键联。在一个实施例中、FOS由来自软化芽孢杆菌(B.macerans)、运动发酵单胞菌(Z.mobilis)、罗伊氏乳杆菌(L.reutri)、黑曲霉(A.niger)、日本曲霉(A.japonicas)、臭曲霉(A.foetidus)、聚多曲霉(A.sydowi)、出芽短梗霉(A.Pullans)、紫麦角菌(C.purpurea)、尖孢镰刀菌(F.oxysporum)、桔青霉(P.citrinum)、常现青霉(P.frequentans)、小刺青霉(P.spinulosum)、皱褶青霉(P.rigulosum)、寄生霜霉(P.parasitica)、短帚霉(S.brevicaulis)、酿酒酵母(S.cerevisiae)或马克斯克鲁维酵母菌(K.marxianus)的酶制备。在实施例中、FOS通过果糖基转移酶、β-呋喃果糖苷酶(EC 3.2.1.26)、菊粉蔗糖酶(EC2.4.1.9)、果聚糖蔗糖酶(EC 2.4.1.10)或内切菊粉酶的酶促作用产生。
如本文所用，“聚糖聚合物制剂”(也称为“聚糖聚合物的制剂”、“聚糖制剂”或“聚糖聚合物”)是包含表现出期望效果(例如，治疗效果或调节效果，例如关于外源物质，或有益效果，例如关于受试者的健康)的聚糖聚合物的制剂。在一些实施例中，聚糖聚合物的制剂不含一种或多种天然存在的寡糖，包括：葡萄糖寡糖、甘露糖寡糖、菊粉、剪秋罗糖、麦芽四糖、黑曲四糖、耐斯糖、赛斯糖(sesemose)、水苏糖、异麦芽三糖、黑曲三糖、麦芽三糖、松三糖、麦芽三酮糖(maltotriulose)、棉子糖、蔗果三糖、果寡糖、2’-岩藻糖基乳糖、低聚半乳糖、糖基、依达肝素、低聚异麦芽糖、麦芽糖糊精、木寡糖、琼脂、琼脂糖、海藻酸、多糖酸(alguronic acid)、α葡聚糖、支链淀粉、直链淀粉、阿拉伯木聚糖、β-葡聚糖、胼胝质、卡苏兰(capsulan)、卡拉胶、纤维糊精、动物纤维素、纤维素、几丁质、几丁质纳米纤维、几丁质-葡聚糖复合物、壳聚糖、金藻昆布多糖、凝胶多糖、环糊精、α-环糊精、葡聚糖、糊精、双醛淀粉、聚蔗糖、果聚糖、岩藻多糖、半乳葡甘露聚糖、半乳甘露聚糖、半乳糖胺半乳糖(galactosamineogalactan)、结兰胶、葡聚糖、葡甘露聚糖、葡糖醛酸木聚糖(glucoronoxyland)、糖萼、糖原、半纤维素、羟丙甲纤维素、艾考糊精、开菲尔多糖、海带多糖、香菇多糖、果聚糖多聚、地衣淀粉、甘露聚糖、粘液、天然胶、裸藻淀粉、果胶酸、果胶、喷他淀粉(pentastarch)、植物糖原、皮鲁兰(pleuran)、卡拉胶、聚葡萄糖、紫菜聚糖、普鲁兰多糖、裂裥菌素、琼脂糖凝胶、海葱糖、西佐喃、舒更葡糖、韦兰胶、黄原胶、木聚糖、木葡聚糖、酵母聚糖等。在一些实施例中，聚糖聚合物作为盐(例如，药学上可接受的盐)存在。在一些实施例中，聚糖制剂不含山梨糖醇。在一些实施例中，聚糖制剂不含柠檬酸。在一些实施例中，聚糖制剂不含环状聚糖。
如本文所用的该术语“提高药物活性”是指以下任何一种或多种：a)基于重量、摩尔、分子数目或剂量单位提高药物的治疗或其他有益效果。举例来说，当药物活性提高时，施用X mg的药物比在没有提高的情况下施用X mg具有更大的活性。虽然不希望受机制的束缚，但药物活性的提高可包括从无活性形式向活性形式的转化的增加，例如，药物向前药的加工的增加、药物的活性形式向非活性形式的转化的减少、药物活性形式(例如，通过排泄)的消除的减少等；b)相对于在达到非治疗事件之前可以施用的量增加可以施用的药物的量。示例性非治疗事件包括：毒性，例如药物的毒性、或由药物代谢产生的种类的毒性或脱靶活性；c)提高药物功效，其中该药物功效是指药物产生效果的能力，该效果例如期望效果，例如增加胃肠蠕动或降低胆固醇水平。在实施例中，药物功效包括药物的固有活性，可以表示为每单位所形成的药物-受体复合物产生的生物效应的量。药物的生物利用度是指在施用后进入受试者循环且因此能够引起效果的药物的比例。药物效力是指以产生具有预定强度的效果所需的药物量表示的药物活性的量度。可以定性和/或定量测量药物功效。在实施例中，药物功效可以通过检测药物旨在治疗的疾病/病症的一种或多种症状的改善(例如，缺乏)来测量。在实施例中，可以通过确定细胞或组织样品与药物一起孵育后的功能读数(例如，蛋白质例如酶水平或活性、诸如第二信使的分子的产生、诸如蛋白质的磷酸化的翻译后修饰、或基因表达的变化)来在体外(例如，在细胞或组织样品，例如细胞培养物中)测量药物功效。在其他实施例中，药物功效可以离体或在体内测量，测量方式为例如通过确定在药物施用或与来自受试者的样品一起离体孵育之后的功能读数；d)提高药物效力，其中该药物效力可通过确定药物的EC50(半最大有效浓度)来测量，该EC50是效果为Emax(药物的最大可能效果)的50％时的药物浓度。EC50越低，药物的效力越高。药物的EC50可通过标准方法确定，例如，在施用增加剂量的药物之后测量细胞或组织样品(例如，细胞培养物)中的功能读数；或e)提高药物(生物)利用度，其中该药物生物利用度可以通过确定血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)来测量，它与到达受试者的体循环的药物(例如未修饰药物)的总量成正比。
外源物质
本文所述的方法调节外源物质的加工。在一些实施例中，本文所述的方法调节微生物组介导外源物质加工的能力。外源物质可以包括多种试剂，例如药剂、环境毒素或毒物、膳食组分、食物添加剂、药物添加剂、和/或过敏原。
药剂可以是，例如，蛋白质/肽/多肽(例如，抗体分子或其片段)、核酸(例如，DNA、RNA、和/或抑制性核酸，例如siRNA、RNAi、miRNA)、或其修饰形式、或小分子。
药剂包括酶、受体、抗体或衔接蛋白。在实施例中，药剂是FDA批准的试剂，例如，被批准用于预防或治疗本文所述的病症、疾病或病状的试剂。
在一些实施例中，药剂是前药，例如，需要受试者(例如，受试者中的微生物，例如受试者中的肠道微生物)进行生物活化以变成活性药物形式。前药的实例是伊立替康、百浪多息(protonsil)或柳氮磺胺吡啶。例如，前药包括偶氮键，例如百浪多息和柳氮磺胺吡啶。
示例性类别的药剂包括但不限于抗炎剂、非甾类抗炎药物(NSAID)、他汀类、抗氧化剂、抗微生物剂(例如，抗生素或抗真菌剂)、癌症治疗剂、免疫治疗剂(例如，用于癌症)、抗体治疗剂、蛋白质或肽治疗剂、基于细胞的治疗剂、核酸治疗剂、或大环内酯。
示例性药剂(及其一些示例性加工/代谢形式)包括5-氨基水杨酸、5-氟尿嘧啶、巴柳氮、苄青霉素、BILR 355、降钙素、氯霉素、氯硝西泮、地乐波韦(deleobuvir)、双氯芬酸(葡糖苷酸)、地高辛、艾曲波帕、氟胞嘧啶、三硝酸甘油酯、甘草甜素、多息炎(indocine)(n-氧化物)、吲哚美辛葡糖苷酸、胰岛素、二硝酸异山梨酯、酮洛芬(葡糖苷酸)、左旋咪唑、左旋多巴、洛哌丁胺(N-氧化物)、洛伐他汀、甲基苯丙胺、甲氨蝶呤、甲硝唑、米索硝唑、吗啡(6-葡糖苷酸)、新百浪多息(neo-prontosil)、硝基安定、尼扎替丁、奥沙拉嗪、奥美拉唑、非那西汀、氧嗪酸钾、百浪多息、雷尼替丁、利培酮、番泻苷、伊立替康(SN-38G)、匹可硫酸钠、索利夫定、琥珀酰磺胺噻唑(succinylsulfathiazole)、磺胺吡啶、柳氮磺胺吡啶、磺吡酮、舒林酸和/或唑尼沙胺。本文描述了另外的示例性药剂。
示例性药剂(及其一些示例性加工/代谢形式)包括：
i)非甾类抗炎(NSAID)药物，例如5-氨基水杨酸和衍生物，例如巴柳氮、奥沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶(氨基水杨酸盐抗炎药物)、双氯芬酸(＝>葡糖苷酸)(用于疼痛、偏头痛和关节炎)、多息炎(＝>N-氧化物)、吲哚美辛(＝>葡糖苷酸)、酮洛芬(＝>葡糖苷酸)(丙酸类)、舒林酸，
ii)化学治疗药物，例如5-氟尿嘧啶和甲氨蝶呤(用于癌症的抗代谢物抗肿瘤剂和免疫抑制剂)、伊立替康(SN-38G)(结肠和直肠癌)
iii)抗生素/抗菌剂，例如苄青霉素(青霉素类抗菌剂)、氯霉素、甲硝唑、百浪多息、新百浪多息、磺胺吡啶
iv)抗病毒药，例如BILR 355和索利夫定(核苷类似物/逆转录酶抑制剂，例如用于HIV)、地乐波韦(用于丙型肝炎病毒的非核苷聚合酶抑制剂)
v)抗真菌剂，例如氟胞嘧啶(5-FC)(嘧啶类似物)，
vi)抗线虫剂(例如，抗蠕虫药物)，例如左旋咪唑(用于钩虫感染的免疫调节剂)，
vii)激素，例如降钙素(甲状腺激素，例如，用于骨质疏松、癌症相关的骨痛)、胰岛素(葡萄糖水平)
viii)镇静剂，例如氯硝西泮(用于癫痫发作、恐慌症和焦虑症的苯并二氮卓)
ix)心脏药/高血压药，例如强心苷，例如地高辛(用于心力衰竭的抗心律失常剂)、三硝酸甘油酯(用于心力衰竭和高血压)、二硝酸异山梨酯(硝酸酯)(用于胸痛(心绞痛))，
x)集落刺激因子，例如艾曲波帕(eltrombopag)(用于血小板减少症和再生障碍性贫血的骨髓刺激剂)，
xi)乳化剂/凝胶形成剂，例如甘草甜素(皂草苷，例如用于食品和化妆品)
xii)多巴胺，诸如左旋多巴(用于帕金森病和帕金森样症状的多巴胺前体)
xiii)阿片样物质受体激动剂，例如洛哌丁胺(＝>N-氧化物)(用于腹泻)，
xiv)他汀类，例如洛伐他汀(用于高胆固醇和甘油三酯水平)，
xv)CNS兴奋剂，例如甲基苯丙胺(用于ADHD和消遣性用药)
xvi)增敏剂/放射治疗剂，例如米索硝唑(硝基咪唑在放射疗法中充当放射增敏剂)
xvii)麻醉性止痛剂，例如吗啡(＝>6-葡糖苷酸)，
xviii)催眠药，例如硝基安定(用于焦虑、失眠、遗忘的苯并二氮卓类、抗惊厥剂和骨骼肌松弛剂)
xix)抗酸剂/质子泵抑制剂，例如尼扎替丁、雷尼替丁和奥美拉唑(H2拮抗剂)(用于溃疡、胃食管反流病(GERD))，
xx)止痛药，例如非那西汀(疼痛缓解)，
xxi)尿酸酶抑制剂，例如氧嗪酸钾(用于抑制5-氟尿嘧啶引起的胃肠道毒性)，
xxii)安定药，例如利培酮(用于精神分裂症、双相情感障碍和自闭症引起的烦躁)，
xxiii)轻泻剂，例如番泻苷(番泻叶苷)和匹可硫酸钠(用于便秘)
xxiv)磺酰胺，例如琥珀酰磺胺噻唑、磺胺吡啶、柳氮磺胺吡啶，
xxv)抗惊厥剂，例如唑尼沙胺(用于癫痫发作、癫痫)
xxvi)免疫治疗剂，例如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)和CpG寡核苷酸(用于癌症)
在实施例中，膳食组分可以包括来源于饮食且可以具有生物活性(例如，可以影响受试者的健康和/或疾病)的物质。
在实施例中，膳食组分包括咖啡酸、绿原酸、胆碱、苏铁素、鞣花酸、栀子苷、2-氨基-3-甲基咪唑并[4,5-f]喹啉(IQ)、奎尼酸、鞣花单宁(例如，安石榴苷、长梗马兜铃素)、黄酮(例如，黄芩苷、儿茶素/表儿茶素、橙皮苷、槲皮素-3-葡糖苷)、异黄酮(例如，黄豆苷元、染料木黄酮、黄豆黄素)和/或木酚素(例如，松脂醇、开环异落叶松脂素)。
在实施例中，膳食组分包括多酚，例如本文所述的多酚，例如花青苷或原花色素。在实施例中，膳食组分包括植物雌激素，例如本文所述的植物雌激素，例如异黄酮或木酚素。在实施例中，膳食组分包括杂环胺。在实施例中，膳食组分包括含胆碱的化合物，例如L-肉毒碱或磷脂酰胆碱。
食物添加剂和/或药物添加剂可包括添加到食物和/或药物中，例如以增强其保质期和/或风味的化学物质。此类食物添加剂和药物添加剂可以与肠道微生物相互作用。食物添加剂的实例包括人造甜味剂(例如，环己基氨基磺酸盐、木糖醇、糖精)、乳化剂(例如，羧甲基纤维素或聚山梨醇酯-80)、和/或污染物(例如，三聚氰胺)。食物中的一些污染物可能是有毒的，例如三聚氰胺及其加工的中间体。食物和药物添加剂的实例包括醋氨苯酸(acedoben)、环己基氨基磺酸盐、乳糖醇、乳果糖、三聚氰胺、莱鲍迪甙a、和/或甜菊糖甙。
环境毒素和毒物可包括可影响肠道微生物(例如，影响它们的生长和/或代谢)的化学物质。示例性环境毒素可以包括双酚A、羟苯甲酮、氟化物、对羟基苯甲酸酯、邻苯二甲酸酯、丁基化羟基苯甲醚、全氟辛酸、高氯酸盐、十溴二苯醚、以及石棉。
过敏原是对正常应被身体认为无害的抗原产生异常、强烈的免疫应答的一类抗原。示例性类别的过敏原包括动物组分、药物、食物、昆虫组分、霉菌孢子、化学物质以及植物组分。示例性动物组分过敏原包括Fel d1(来自猫)、动物毛皮、动物皮屑、蟑螂萼、羊毛以及尘螨排泄物。示例性药物过敏原包括青霉素、磺酰胺和水杨酸盐。示例性食物过敏原包括芹菜、块根芹、谷物、玉米、蛋(例如，卵清蛋白)、水果、豆类(例如，菜豆、豌豆、花生、大豆)、牛奶、海产品、芝麻、大豆、树坚果(例如，美洲山核桃、杏仁)以及小麦。示例性昆虫组分过敏原包括蜜蜂螫毒、黄蜂螫毒和蚊子叮咬。示例性化学过敏原包括硫酸镍、秘鲁香脂、香氛、季铵盐-15、新霉素、胶乳和金属。示例性植物组分过敏原包括木材、草(例如，黑麦草或梯牧草)、杂草(例如，豚草、车前草、荨麻、藜、酢浆草以及艾草)以及树木(例如，桦树、桤木、榛树、角树、七叶树、柳树、法国梧桐、椴树、洋橄榄、白杨、阿什杜松(Ashe juniper)和糖胶树)。
外源物质的加工
化学反应
在实施例中，外源物质的加工包括调节外源物质的衍生化和/或降解的水平。在一个实施例中，聚糖组合物调节微生物(例如肠道)产生实体(例如酶)的能力，该实体加工(例如衍生化和/或降解)外源物质，例如药物或药物代谢物或中间体。在实施例中，外源物质的加工包括代谢(例如，例如由作为起始材料的外源物质生成一种或多种代谢物或中间体)。
在实施例中，外源物质的加工包括反应，诸如水解、氧化、还原、芳构化、烷化、酰化、磷酸化、糖基化、硫酸化、和/或亚硝基化。在一个实施例中，聚糖组合物调节微生物(例如肠道)产生催化外源物质的水解、氧化、还原、芳构化、烷化、酰化、磷酸化、糖基化、硫酸化、和/或亚硝基化的酶的能力。在实施例中，外源物质是药物、药物代谢物、药物添加剂、食物、食物添加剂、过敏原、毒素或毒物。
在实施例中，加工在体内发生，例如在宿主中，例如本文所述的受试者。
本文提供了在受试者体内(i)羟基化、(ii)甲基化、(iii)磺化、(iv)水解、(v)氧化、(vi)还原、(vii)芳构化、(viii)烷化、(ix)酰化、(x)磷酸化、(xi)糖基化、(xii)硫酸化、和/或(xiii)亚硝基化外源物质的方法，包括向受试者施用聚糖组合物。在一个实施例中，聚糖组合物调节微生物组(例如肠道)的微生物产生i)羟基化、(ii)甲基化、(iii)磺化、(iv)水解、(v)氧化、(vi)还原、(vii)芳构化、(viii)烷化、(ix)酰化、(x)磷酸化、(xi)糖基化、(xii)硫酸化、和/或(xiii)亚硝基化外源物质的酶的能力。在实施例中，外源物质是药物、药物代谢物、药物添加剂、食物、食物添加剂、过敏原、毒素或毒物。
在一些实施例中，可以检测外源物质的改变和/或可以使用质谱法分析确定药代动力学参数，例如，取自受试者的血液、粪便、或尿液样品的质谱分析。在一些实施例中，可以检测外源物质的改变和/或可以使用体外测试确定药代动力学参数，例如，使用分离的外源物质(作为底物)和分离的生物样品(例如，粪便样品，诸如粪便浆液)、分离的微生物(例如，分离的细菌分类群)、和/或分离的酶或纯化的酶提取物(例如，微生物酶)在体外(例如在测试容器中)改变外源物质，任选地使用适当的溶剂、缓冲液、能量源、以及其他合适的反应条件和适用于检测改变的测定。
在实施例中，(i)-(xiii)中的任一个通过微生物(例如，细菌分类群)进行。在实施例中，(i)-(xiii)中的任一个通过酶(例如，微生物酶)进行。在实施例中，(i)-(xiii)中的任一个不通过宿主酶(例如，非微生物的人或哺乳动物酶)进行。在实施例中，(i)-(xiii)中的任一个在胃肠道(例如，胃、小肠和/或大肠)中进行。在实施例中，(i)-(xiii)中的任一个在小肠区域(例如，十二指肠、空肠或回肠)中进行。在实施例中，(i)-(xiii)中的任一个在大肠区域(例如，盲肠、结肠或直肠)中进行。在实施例中，(i)-(xiii)中的任一个基本上在结肠中进行。
加工酶
在实施例中，外源物质的加工通过酶进行，例如，微生物(例如，细菌)酶或宿主酶(例如，真核生物的，例如哺乳动物的，例如人的酶)。在实施例中，加工包括衍生化和/或降解。加工，例如衍生化和/或降解，可以通过本文所述的酶进行。示例性酶包括：(i)氧化还原酶(EC 1)(例如，脱氢酶、氧化酶、过氧化氢酶)，(ii)转移酶(EC 2)(例如，氨基转移酶、肽基转移酶、糖基转移酶)，(iii)水解酶(EC 3)(例如，还原酶(例如，金属还原酶)、芳香酶/环化酶、磷酸化酶、糖苷酶、纤维素酶、淀粉酶、脲酶、脂肪酶、蛋白酶、肽酶、甘露聚糖酶、支链淀粉酶、木聚糖酶)，(iv)裂解酶(EC 4)(例如，果胶酸裂解酶)，(v)异构酶(EC 5)(例如，差向异构酶、变位酶)；(vi)连接酶(EC 6)(例如，合酶)；(vii)偶氮还原酶(例如，芳基胺N-乙酰基转移酶)；(viii)β-葡糖醛酸糖苷酶(例如，尿苷二磷酸(UDP)-葡糖醛酸基转移酶)；和/或(ix)羧酸酯酶。
在实施例中，酶作用于一种或多种以下类型的键：(i)酯键；(ii)醚键；(iii)肽键；(iv)碳-氮键，例如肽键除外；(v)酸酐；(vi)碳-碳键；(vii)卤化物键；(viii)磷-氮键；(ix)硫-氮键；(x)碳-磷键；(xi)硫-硫键；和/或(xii)碳-硫键。
在实施例中，酶包括还原酶，例如硝酸盐/亚硝酸盐/氧化氮还原酶、砷酸盐还原酶、铁/三价铁还原酶、氯酸盐还原酶、富马酸盐还原酶、醛还原酶、过氧化物还原酶、CO2还原酶、吗啡酮还原酶、TMAO还原酶、亚硫酸盐还原酶、DMSO还原酶、核糖核苷酸还原酶、脂肪酸还原酶、木糖还原酶、硫氧还蛋白还原酶、铬还原酶、高氯酸盐还原酶、或二氢叶酸还原酶。
在实施例中，酶包括水解酶，例如羧酸-酯水解酶、硫酯水解酶、磷酸-单(二)(三)酯水解酶、硫酸酯水解酶、二磷酸-单酯水解酶、磷酸-三酯水解酶、外切脱氧核糖核酸酶、外切核酸酶、内切脱氧核糖核酸酶、内切核糖核酸酶、糖基化酶、糖苷酶(O、N或S糖苷酶)、三烷基锍水解酶、醚水解酶或肽酶。
在实施例中，肽酶包括α-氨基-酰基-肽水解酶、肽基-氨基-酸水解酶、二肽水解酶、肽基肽水解酶、氨基肽酶、肽酰基氨基-酸水解酶、酰基氨基-酸水解酶、二肽酶、二肽基-肽酶、三肽基-肽酶、肽基-二肽酶、丝氨酸型羧肽酶、金属羧肽酶、半胱氨酸型羧肽酶、ω肽酶、丝氨酸内肽酶、半胱氨酸内肽酶、天冬氨酸内肽酶、金属内肽酶、苏氨酸内肽酶或内肽酶。
酶可以通过本文(例如，在表1-6中)所述的任何示例性细菌分类群产生。
在实施例中，酶包括活性，例如对底物的作用，如本文(例如，在表1-3中)所述。
本文所述的方法包括使用本文所述的聚糖组合物改变酶活性，例如微生物或哺乳动物酶的活性或水平。在一个实施例中，酶活性的改变是或包括通过增加微生物(例如，包括或能够产生酶或产生或能够产生提高酶活性的实体的微生物)的数量或流行性(相对丰度)来提高活性。在一个实施例中，酶活性的改变是或包括通过减少微生物(例如，包括或能够产生酶或产生或能够产生降低酶活性的实体的微生物)的数量或流行性(相对丰度)来降低活性。
酶活性(或酶促活性)可以包括例如宿主中酶的水平(例如，表达水平)、酶的活性(例如，比活性)、和/或酶的可用性/生物利用度。在一些情况下，可期望提高酶活性，例如，在酶由前药生成活性药物形式的情况下，或酶将底物解毒的情况下。在实施例中，该方法包括例如相对于参考水平(例如，施用聚糖组合物之前在受试者中发生的加工水平)使酶活性提高，例如至少5％(例如，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、98％、99％或至少100％)、或至少1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、20倍、25倍、50倍、100倍、250倍、500倍、至少1000倍或更多)。
在一些情况下，可期望降低酶活性，例如，在酶产生有毒产物，例如代谢物或中间体的情况下，或在酶改变活性药物形式使得该活性药物形式被更快速地消除(例如，排泄)或以其他方式降低其生物利用度的情况下。在实施例中，该方法包括例如相对于参考水平(例如，施用聚糖组合物之前在受试者中发生的加工水平)使加工(例如，加工物质的量和/或物质加工的速率)减少，例如至少5％(例如，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、98％、或至少99％)、或至少1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、20倍、25倍、50倍、100倍、250倍、500倍、至少1000倍或更多)。
加工外源物质的细菌分类群
在实施例中，通过细菌，例如细菌分类群，例如由细菌分类群产生的酶加工外源物质。在实施例中，通过细菌分类群代谢外源物质。在实施例中，加工包括减少对受试者有毒的外源物质或其衍生物/代谢物/中间体的量。
在实施例中，加工包括增加有毒衍生物的排泄，例如减少有毒衍生物的合成。
可以加工外源物质的示例性细菌分类群包括本文(例如，表1-6中)所述的那些。
在实施例中，本文所述的方法包括例如相对于参考水平(例如，施用聚糖组合物之前在受试者中发生的加工水平)使加工(例如，加工物质的量和/或物质加工的速率)增加，例如至少5％(例如，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、98％、99％、或至少100％)、或至少1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、20倍、25倍、50倍、100倍、250倍、500倍、至少1000倍或更多)。
在实施例中，本文所述的方法包括例如相对于参考水平(例如，施用聚糖组合物之前在受试者中发生的加工水平)使加工(例如，加工物质的量和/或物质加工的速率)减少，例如至少5％(例如，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、98％、或至少99％)、或至少1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、20倍、25倍、50倍、100倍、250倍、500倍、至少1000倍或更多)。
靶向/加工的肠区域
在实施例中，外源物质存在于、通过和/或行进至胃肠道(例如，胃、小肠和/或大肠)。在实施例中，外源物质存在于、通过和/或行进至小肠区域(例如，十二指肠、空肠或回肠)。在实施例中，外源物质存在于、通过和/或行进至大肠区域(例如，盲肠、结肠或直肠)。在实施例中，外源物质存在于、通过和/或行进至结肠。在实施例中，外源物质存在于受试者全身(例如，存在于、通过和/或行进至受试者的循环)。在实施例中，外源物质局部累积于例如受试者的器官(例如，肝或肾)中。
在实施例中，外源物质在胃肠道(例如，胃、小肠和/或大肠)中，例如，小肠区域(例如，十二指肠、空肠或回肠)或大肠区域(例如，盲肠、结肠或直肠)中加工(例如，如本文所述)。在实施例中，外源物质在结肠中加工(例如，如本文所述)。
示例性过程和效果
表1、2、3、4、5和6包括示例性加工酶、示例性外源物质，示例性细菌分类群、酶对外源物质的作用的实例、和/或本文所述的聚糖组合物可以对酶和/或分类群产生的效果的实例。这些效果包括期望效果，例如，提高药物功效(例如，在外源物质包含药物的情况下)和/或降低药物毒性、和/或减少对有毒代谢物/物质的暴露。
影响药物毒性/功效的方法
细菌分类群可以加工(例如，使用一种或多种细菌酶)物质，例如药物，以生成或释放有毒化合物/分子。细菌分类群还可以加工(例如，使用一种或多种细菌酶)有毒物质，使得其毒性较小，例如，细菌分类群可以将有毒物质解毒。在其他实例中，细菌分类群可以加工(例如，使用一种或多种细菌酶)物质，例如前药，以将其转化为活性形式，例如从而提高其功效。在其他实例中，细菌分类群可以加工(例如，使用一种或多种细菌酶)物质，例如药物，例如活性药物形式，使得其活性较小或没有活性。本文提供了用于调节微生物分类群和微生物对外源物质的活性的方法，包括以有效量施用本文所述的聚糖组合物以调节微生物分类群和/或微生物对外源物质的活性。本文所述的组合物和方法可以调节一种或多种细菌分类群和/或一种或多种细菌酶，以降低来自物质(诸如药物)的毒性，和/或提高药物的功效。例如，本文所述的组合物和方法可以降低产生有毒化合物/分子的释放的细菌分类群的水平(和/或降低一种或多种细菌酶的活性)。在一些实例中，本文所述的组合物和方法可以提高将物质解毒的细菌分类群的水平(和/或提高一种或多种细菌酶的活性)。在其他实例中，本文所述的组合物和方法可以提高例如将前药转化为活性形式的提高药物功效的细菌分类群的水平(和/或提高一种或多种细菌酶的活性)。在其他实例中，本文所述的组合物和方法可以降低使药物失活或将其转化为活性较低(例如，无活性)形式的细菌分类群的水平(和/或降低一种或多种细菌酶的活性)。
本文提供了用于降低人类受试者中的药物毒性的方法。在实施例中，这些方法包括以有效降低药物毒性的量向受试者施用聚糖组合物。在实施例中，受试者先前已经被施用、正在被施用或将被施用药物(例如，与毒性相关联的药物)。在实施例中，聚糖组合物以足以减少受试者中的药物毒性(以及相关症状，例如细胞毒性、腹泻、便秘、恶心、头晕、体重减轻等)的量和/或时间施用(例如，相对于参考水平，例如，施用聚糖组合物之前受试者中的药物毒性)。在实施例中，该方法还包括将药物施用于受试者，例如与聚糖组合物组合。在实施例中，相对于参考水平(例如，施用聚糖组合物之前受试者中的药物毒性)，药物毒性降低至少5％(例如，至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、98％或至少99％)、或至少1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、20倍、25倍、50倍、100倍、250倍、500倍、至少1000倍或更多)。
药物毒性是指由向受试者施用药物导致的受试者的一种或多种不良反应。在一些情况下，不良反应可以在不适(例如，症状，例如细胞毒性、腹泻、便秘、恶心、头晕、体重减轻等)到死亡的范围内。药物毒性可由多种原因导致，包括脱靶活性、在靶(on target)毒性、药物被加工成毒性代谢物或中间体、对于受试者不适当的剂量(例如，剂量过高)、药物的长期使用、和/或药物与第二药物或物质的相互作用。药物的毒性取决于许多因素，包括年龄、先前存在的病状、遗传构成、和/或受试者中其他药物或其代谢物的存在。从机制上讲，药物毒性可以由药物的有毒代谢物或中间体的产生、在靶不良反应(例如，在药物与正确的靶标/受体结合但以不适当的浓度提供、表现出次优动力学、和/或用于错误的指示的情况下)或脱靶不良反应(例如，在药物与错误的靶标/受体结合的情况下)造成。
可以定性和/或定量测量药物毒性。在实施例中，用于测量药物毒性的方法(例如，定量方法)可以包括用于检测宿主细胞(例如，排列在胃肠道或其区段上的宿主细胞)的细胞凋亡和/或坏死的测定(例如，体外测定)。在实施例中，细胞中细胞凋亡和/或坏死的存在表明该药物是有毒的。在实施例中，细胞中较小程度的细胞凋亡和/或坏死(例如，较少的凋亡/坏死细胞)表明药物毒性降低，例如与在用本文所述的聚糖组合物治疗之前相比。
在实施例中，用于测量药物毒性的方法(例如，定量方法)可以包括测量来自受试者的样品(例如，大便样品)中特定微生物分类群(例如，本文所述的微生物分类群)的数量或流行性。在实施例中，微生物分类群的丰度的减小(例如，损失)和/或微生物分类群的多样性的减小(例如，损失)表明药物毒性，例如与用药物治疗之前相比。在实施例中，微生物分类群的丰度的增加和/或微生物分类群的多样性的增加表明药物毒性降低，例如与用本文所述的聚糖组合物治疗之前相比。
在实施例中，用于测量药物毒性的方法可以包括测量指示受试者(例如来自受试者的样品)中对损伤的应答的一种或多种炎症性标志物和/或其他生物标志物的水平。可以使用标准方法测量炎症性标志物和/或其他生物标志物的水平。在实施例中，炎症性标志物包括一种或多种促炎细胞因子，例如TNF-α、IL-1、IL-6和/或IL-10。
在实施例中，用于测量药物毒性的定性方法可以包括检测受试者中药物毒性的一种或多种症状，例如便秘、腹泻、炎症和/或呕吐。
本文还提供了用于提高受试者中的药物功效、效力、和/或生物利用度的方法，包括向受试者施用聚糖组合物。在实施例中，受试者先前已经被施用、正在被施用或将被施用药物。在实施例中，聚糖组合物以对于提高该受试者中的药物功效、效力、和/或生物利用度有效的量和/或足够的时间施用(例如，相对于参考水平，例如，施用聚糖组合物之前受试者中的药物毒性)。
药物功效是指药物产生效果的能力，该效果例如期望效果，例如增加胃肠蠕动或降低胆固醇水平。在实施例中，药物功效包括药物的固有活性，可以表示为每单位所形成的药物-受体复合物产生的生物效应的量。药物的生物利用度是指在施用后进入受试者循环且因此能够引起效果的药物的比例。药物效力是指以产生具有预定强度的效果所需的药物量表示的药物活性的量度。
可以定性和/或定量测量药物功效。在实施例中，药物功效可以通过检测药物旨在治疗的疾病/病症的一种或多种症状的改善(例如，缺乏或温和形式)来测量。在实施例中，可以通过确定细胞或组织样品与药物一起孵育后的功能读数(例如，蛋白质例如酶水平或活性、诸如第二信使的分子的产生、诸如蛋白质的磷酸化的翻译后修饰、或基因表达的变化)来在体外(例如，在细胞或组织样品，例如细胞培养物中)测量药物功效。在其他实施例中，药物功效可以离体或在体内测量，测量方式为例如通过确定在药物施用或与来自受试者的样品(例如，粪便样品)一起离体孵育之后的功能读数。
药物效力可通过确定药物的EC50(半最大有效浓度)来测量，该EC50是效果为Emax(药物的最大可能效果)的50％时的药物浓度。EC50越低，药物的效力越高。药物的EC50可通过标准方法确定，例如，在施用增加剂量的药物之后测量细胞或组织样品(例如，细胞培养物)中的功能读数。
药物生物利用度可以通过确定血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)来测量，它与到达受试者的体循环的药物(例如未修饰药物)的总量成正比。
在一些实施例中，这些组合物和方法可以实现表1、2或3中描述的一种或多种期望效果。在实施例中，这些方法包括调节表1、2或3、或表4、5或6中描述的酶的活性和/或微生物的水平。在实施例中，这些方法包括将组合物施用于已经、正在或将要被施用本文(例如，表1、2或3中)所述的外源物质的受试者。
另外，本文提供了鉴定或选择用于受试者的治疗方案的方法。在实施例中，该方法包括以下步骤：a)获得受试者中细菌分类群或微生物代谢物或酶活性的存在或水平的值；b)响应于该值，选择聚糖组合物以治疗受试者；以及
c)以对于治疗受试者有效的量和/或足够的时间施用聚糖组合物。
在实施例中，该方法在步骤(a)之前还包括以下步骤：选择已经被施用、正在被施用或将被施用外源物质的受试者，该外源物质例如环境毒素或毒物、药剂或药物、膳食组分、食物添加剂、或药物添加剂。
本文还提供了选择用于使用本文所述的聚糖组合物进行治疗的受试者的方法。在实施例中，基于他或她对外源物质(例如，本文所述的外源物质)的暴露来选择受试者。在实施例中，如果他/她已经被施用(已暴露于或接触)、正在被施用(正在暴露于或接触)、或将被施用(将暴露于或接触)外源物质(例如，环境毒素或毒物、药剂或药物、膳食组分、食物添加剂、药物添加剂)，则选择该受试者进行治疗。在实施例中，外源物质包括过敏原。在其他实施例中，如果他/她具有疾病/病状，例如免疫疾病、传染病、代谢疾病、神经变性疾病、癌症、过敏症或另一疾病或病症或有害病状，包括发展疾病或病症的先决条件或倾向，则选择该受试者。在实施例中，如果他/她(例如，被确定)缺乏酶活性(例如，酶水平和/或酶特异性活性)，例如微生物酶活性，则选择该受试者。在实施例中，如果他/她具有(例如，被确定具有)丰度过大的酶和/或活性过大的酶，例如微生物酶，则选择该受试者。在实施例中，酶是本文(例如，表1、2或3中)所述的酶。在实施例中，酶是具有活性的酶或催化本文(例如，在本文的“外源物质的加工”部分中)所述的反应的酶。在实施例中，如果他/她(例如，被确定)缺乏细菌分类群，则选择该受试者。在实施例中，如果他/她具有(例如，被确定具有)丰度过大的细菌分类群，则选择该受试者。在实施例中，细菌分类群包括有益的细菌分类群，例如，根据表1、2、3和4至6期望增大水平的细菌分类群。在实施例中，细菌分类群包括有害的细菌分类群，例如，根据表1、2、3和4至6期望减小水平的细菌分类群。
聚糖聚合物组合物及其制造
聚糖组合物可包含本文所述的聚糖、膳食纤维(例如FOS(低聚果糖))、其他糖(例如，单体、二聚体，例如乳果糖)和糖醇、以及任选的其他组分(例如，多酚、脂肪酸、肽、微量营养素等，诸如WO 2016/172658，“MICROBIOME REGULATORS AND RELATED USES THEREOF[微生物组调节剂及其相关用途]”中描述的那些)、以及微生物，例如细菌。
WO 2016/122889，“GLYCAN THERAPEUTICS AND RELATED METHODS THEREOF[聚糖治疗剂及其相关方法]”和WO 2016/172657，“GLYCAN THERAPEUTICS AND METHODS OFTREATMENT[聚糖治疗剂和治疗方法]”(它们的全部内容据此通过援引并入)中描述的聚糖制剂适用于本文所述的方法和组合物。
包括聚糖的制剂可以利用非酶催化剂(例如，WO 2012/118767，“POLYMERIC ACIDCATALYSTS AND USES THEREOF[聚合酸催化剂及其用途]”中所述的聚合催化剂)或通过其他合适方法生成。制备本文所述的聚合和固体负载型催化剂的方法可以在WO 2014/031956，“POLYMERIC AND SOLID-SUPPORTED CATALYSTS,AND METHODS OF DIGESTINGCELLULOSIC MATERIALS USING SUCH CATALYSTS[聚合和固体负载型催化剂以及使用此类催化剂消化纤维素材料的方法]”中找到。例如通过使用催化剂(例如如WO 2016/007778，“OLIGOSACCHARIDE COMPOSITIONS AND METHODS FOR PRODUCING THEREOF[寡糖组合物及其制备方法]”中所述的)生成的聚糖适用于本文所述的方法和组合物。所有专利申请通过援引整体并入本文。
在一些实施例中，在适于生成聚糖聚合物的条件下使用糖苷酶分子制备聚糖聚合物。
在一些实施例中，使用固相寡糖合成制备聚糖聚合物，例如使用多种保护基团来实现聚糖聚合物合成。示例性方法描述于“Solid-Phase Oligosaccharide Synthesis andCombinatorial Carbohydrate Libraries[固相寡糖合成和组合碳水化合物文库]”,PeterH.Seeberger和Wilm-Christian Haase,American Chemical Society(美国化学学会),2000；以及“Opportunities and challenges in synthetic oligosaccharide andglycoconjugate research[合成寡糖和糖缀合物研究中的机遇和挑战]”,ThomasJ.Boltje等人,Nat Chem.[自然-化学]2009年11月1日；1(8):611–622中。
聚糖制剂特性
聚糖可具有WO2016/122889、WO2016/172657、WO2016/007778和WO2016/172658(其中的每一个通过援引整体并入本文)中披露的特征和特性中的任何一种或多种，以及本文披露的任何特征和特性。
通过本文所述的方法产生的聚糖聚合物可包括寡糖。在一些实施例中，聚糖聚合物包含均寡糖(或均聚糖)，其中聚合物中的所有单糖属于相同的类型。
在一些实施例中，聚糖聚合物包含杂寡糖(或杂聚糖)，其中聚合物中存在多于一种类型的单糖。在一些实施例中，聚糖聚合物具有本文所述的一个或多个特性。在一些实施例中，聚糖聚合物制剂具有本文所述的一个或多个体特性。
聚合度(DP)
在一些实施例中，例如使用本文所述的方法产生具有多分散性(即呈现一系列聚合度)的聚糖聚合物制剂。
任选地，可将制剂分级，例如代表60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、或大于98％的短(约DP1-2)、中等(约DP3-10)、长(约DP11-18)或极长(约DP>18)种类。在一个实施例中，提供了具有多分散性的分级聚糖聚合物制剂，其包括至少85％、90％、或至少95％的DP为约3-10的中等长度的种类。在一个实施例中，提供了具有多分散性的分级聚糖聚合物制剂，其包括至少85％、90％、或至少95％的DP为约11-18的长长度的种类。在一个实施例中，提供了具有多分散性的分级聚糖聚合物制剂，其包括至少85％、90％、或至少95％的DP为约18-30的极长长度的种类。
任选地，可将制剂分级，例如代表制剂中60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、或大于98％的短(约DP1-2)或中等(约DP3-10)聚糖。替代性地，或除分级之外，将小DP级分(例如单体和二聚体)进行酶促发酵，例如使用合适的酵母，以分解这些糖。在一个实施例中，使用本文所述的方法制备具有多分散性的分级聚糖聚合物制剂，它包括至少85％、90％、或至少95％的DP为约3-10的聚糖。
在一些实施例中，聚糖制剂的约55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或约97％的聚糖聚合物具有至少DP3、DP4、DP5、DP6或DP7的DP。在一些实施例中，聚糖制剂的约55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或约97％的聚糖聚合物具有约DP3至约DP10、约DP3至约DP8、约DP3至约DP6、约DP3至约DP5、约DP3至约DP4、约DP2至约DP4、约DP2至约DP5、约DP2至约DP6、约DP2至约DP8、或约DP2至约DP10的DP。在一些实施例中，聚糖制剂的少于1％、2％、3％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％或少于50％的聚糖聚合物具有DP2或更小的DP。
在一些实施例中，约55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或约97％的聚糖聚合物制剂具有在2与25之间、在3与25之间、在4与25之间、在5与25之间、在6与25之间、在7与25之间、在8与25之间、在9与25之间、在10与25之间、在2与30之间、在3与30之间、在4与30之间、在5与30之间、在6与30之间、在7与30之间、在8与30之间、在9与30之间、或在10与30之间的DP。在一个实施例中，聚糖聚合物制剂具有至少3个且少于30个聚糖单元的聚合度(DP)。
在一些实施例中，约55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或约97％的聚糖聚合物制剂具有至少5个且少于30个聚糖单元的DP。在一些实施例中，约55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或约97％的聚糖聚合物制剂具有至少8个且少于30个聚糖单元的DP。在一些实施例中，约55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或约97％的聚糖聚合物制剂具有至少10个且少于30个聚糖单元的DP。在一些实施例中，约55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或约97％的聚糖聚合物制剂具有在3、4、5、6、7、8与10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20个聚糖单元之间的DP。在一些实施例中，约55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或约97％的聚糖聚合物制剂具有在10、11、12、13、14、15、16、17、18、19与20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30个聚糖单元之间的DP。在一些实施例中，约55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或约97％的聚糖聚合物制剂具有在3、4、5、6、7、8、9、10与20、21、22、23、24、25、26、27、28个聚糖单元之间的DP。在一个实施例中，约55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或约97％的聚糖聚合物制剂具有至少2的DP。在一个实施例中，约55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或约97％的聚糖聚合物制剂具有至少3的DP。
平均DP
在一些实施例中，聚糖聚合物制剂具有约DP2、DP3、DP4、DP5、DP6、DP7、DP8或DP9的平均聚合度(DP均值)。在一些实施例中，聚糖聚合物制剂具有在约2与约10之间、在约2与约8之间、在约2与约6之间、在约2与约4之间、在约3与约10之间、在约3与约8之间、在约3与约6之间、或在约3与约4之间的平均聚合度(DP均值)。
在一些实施例中，约55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或约97％的聚糖聚合物制剂具有约DP5、DP6、DP7、DP8、DP9、DP10、DP11、或DP12的平均聚合度(DP)。在一些实施例中，聚糖聚合物制剂的平均DP在约DP5与DP10之间、在约DP6与DP10之间、在约DP6与DP12之间、在约DP6与DP14之间、在约DP8与DP12之间、在约DP8与DP14之间、在约DP8与DP16之间、在约DP10与DP16之间、在约DP10与DP18之间、在约DP4与DP18之间、在约DP6与DP18之间、或在约DP8与DP18之间。
平均分子量
在一些实施例中，制剂的约55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或约97％的聚糖聚合物具有约200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450、1500、1550、1600、1650、1700、1750、1800g/mol且小于400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400、2500、2600、2700、2800、2900、3000、3100、3200、3300、3400、3500、3600、3700、3800、3900、4000、4100、4200、4300、4400、4500、4600、4700、4800、4900、以及5000g/mol的平均分子量。
支化度(DB)
在一些实施例中，聚糖制剂的结构从线性跨度到支化。支化聚糖可含有至少一个通过α或β糖苷键连接以形成分支的聚糖亚基。支化率或支化度(DB)可以不同，使得制剂的聚糖聚合物在聚糖聚合物中包括至少1个、至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、或至少约6个分支点。在一些实施例中，聚糖制剂的聚糖聚合物是非支化的(DB＝0)。
在一些实施例中，聚糖制剂(例如寡糖或多糖)的结构从线性跨度到高度支化。非支化聚糖可仅含α键联或仅含β键联。非支化聚糖可含有至少一个α键联和至少一个β键联。支化聚糖可含有至少一个通过α或β糖苷键连接以形成分支的聚糖单元。支化率或支化度(DB)可以不同，使得约每第2个、第3个、第4个、第5个、第6个、第7个、第8个、第9个、第10个、第15个、第20个、第25个、第30个、第35个、第40个、第45个、第50个、第60个、或第70个单元包括至少一个分支点。例如，动物糖原约每10个单元含有一个分支点。
在一些实施例中，提供了聚糖聚合物的制剂，其中该制剂包括支化聚糖的混合物，其中平均支化度(DB，每个残基的分支点)是0、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、0.95、0.99、1或2。在一些实施例中，提供了聚糖聚合物的制剂，其中平均支化度是至少0.01、0.05、0.1、0.2、0.3或至少0.4。在一些实施例中，提供了聚糖聚合物的制剂，其中平均支化度在约0.01与0.1之间、在0.01与0.2之间、在0.01与0.3之间、在0.01与0.4之间、在0.01与0.5之间、在0.01与0.6之间、或在约0.01与0.7之间。在一些实施例中，提供了聚糖聚合物的制剂，其中平均支化度在约0.05与0.1之间、在0.05与0.2之间、在0.05与0.3之间、在0.05与0.4之间、在0.05与0.5之间、在0.05与0.6之间、或在约0.05与0.7之间。在一些实施例中，提供了聚糖聚合物的制剂，其中平均支化度不是0。在一些实施例中，提供了聚糖聚合物的制剂，其中平均支化度不在至少0.1与小于0.4之间或至少0.2与小于0.4之间。在一些实施例中，聚糖聚合物的制剂包括线性聚糖。在一些实施例中，聚糖聚合物的制剂包括呈现支化或分支上分支(branch-on-branch)结构的聚糖。
在一些实施例中，提供了聚糖聚合物的制剂，其中平均支化度(DB)不是0，而是至少0.01、0.05、0.1或至少0.2、或范围在约0.01与约0.2之间或在约0.05与0.1之间。
糖苷键和键联
存在于聚糖聚合物的制剂中的单个聚糖亚基之间的键联可包括α1->2、α1->3、α1->4、α1->5、α1->6、α2->1、α2->3、α2->4、α2->6、β1->2、β1->3、β1->4、β1->5、β1->6、β2->1、β2->3、β2->4、以及β2->6。
在一些实施例中，聚糖聚合物制剂仅包括α键联。在一些实施例中，聚糖聚合物仅包括β键联。在一些实施例中，聚糖聚合物包含α键联和β键联的混合物。
在一些实施例中，制剂中α:β糖苷键比率为约1:1、2:1、3:1、4:1或5:1。在一些实施例中，制剂中β:α糖苷键比率为约1:1、2:1、3:1、4:1或5:1。
在一些实施例中，制剂中α:β糖苷键比率为约0.1:1、0.2:1、0.3:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.2:1、1.5:1、1.7:1、2:1、2.2:1、2.5:1、2.7:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、或约10:1。
在一些实施例中，聚糖聚合物制剂的聚糖聚合物包含选自由以下各项组成的组的α-和β-糖苷键：1->2糖苷键、1->3糖苷键、1->4糖苷键的、1->5糖苷键和1->6糖苷键。在一些实施例中，聚糖聚合物制剂包括至少两个或至少三个α和β1->2糖苷键、α和β1->3糖苷键、α和β1->4糖苷键、α和β1->5糖苷键、和/或α和β1->6糖苷键。
在一些实施例中，聚糖制剂的聚糖聚合物包含基本上所有α-或β-构型的聚糖亚基，任选地包括约1％、2％、3％、4％5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、或20％的相应的另一构型。
在一些实施例中，聚糖聚合物的制剂包括至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％、至少99.9％或甚至100％的具有α糖苷键的聚糖。在一些实施例中，聚糖聚合物的制剂包括至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％、至少99.9％或甚至100％的具有β糖苷键的聚糖。在一些实施例中，提供了聚糖聚合物的制剂，其中至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、或至少85％的聚糖具有为α糖苷键的糖苷键，至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、或至少85％的聚糖具有为β糖苷键的糖苷键，并且其中α和β糖苷键的百分比不超过100％。
在一些实施例中，提供了聚糖聚合物的制剂，其中至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％、至少99.9％或甚至100％的聚糖糖苷键是以下中的一种或多种：1->2糖苷键、1->3糖苷键、1->4糖苷键和1->6糖苷键。在一些实施例中，提供了聚糖聚合物的制剂，其中至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、至少20％、或25％的聚糖糖苷键各自是1->2、1->3、1->4和1->6糖苷键。任选地，聚糖聚合物的制剂还包括至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％或至少85％的选自下组的聚糖糖苷键，该组由以下各项组成：α2->1、α2->3、α2->4、α2->6、β2->1、β2->3、β2->4、以及β2->6糖苷键。
在一些实施例中，聚糖制剂的聚糖聚合物包含选自下组的至少两个糖苷键，该组由以下各项组成：α1->2和α1->3、α1->2和α1->4、α1->2和α1->6、α1->2和β1->2、α1->2和β1->3、α1->2和β1->4、α1->2和β1->6、α1->3和α1->4、α1->3和α1->6、α1->3和β1->2、α1->3和β1->3、α1->3和β1->4、α1->3和β1->6、α1->4和α1->6、α1->4和β1->2、α1->4和β1->3、α1->4和β1->4、α1->4和β1->6、α1->6和β1->2、α1->6和β1->3、α1->6和β1->4、α1->6和β1->6、β1->2和β1->3、β1->2和β1->4、β1->2和β1->6、β1->3和β1->4、β1->3和β1->6、以及β1->4和β1->6。
L型和D型
在一些实施例中，提供了聚糖聚合物的制剂，其中至少一个聚糖亚基是L型糖。在一些实施例中，提供了聚糖的制剂，其中至少一个聚糖亚基是D型糖。在一些实施例中，提供了聚糖的制剂，其中聚糖亚基是L型或D型糖，因为它们是天然存在的或更常见(例如D-葡萄糖、D-木糖、L-阿拉伯糖)。
在一些实施例中，聚糖聚合物(例如寡糖和多糖)的制剂包括期望比率的L型和D型聚糖亚基的期望混合物，该比率为诸如：1:1、1:2、1:3、1:4、1:5的L型比D型或D型比L型。
在一些实施例中，聚糖聚合物的制剂包括期望比率的L型和D型聚糖单元的期望混合物，该比率为诸如：1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:12、1:14、1:16、1:18、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45、1:50、1:55、1:60、1:65、1:70、1:75、1:80、1:85、1:90、1:100、1:150的L型比D型或D型比L型。
在一些实施例中，聚糖聚合物的制剂包括具有基本上所有L型或D型聚糖亚基的聚糖，任选地包括约1％、2％、3％、4％5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、或20％的相应的另一形式。
聚糖单元含量
在一些实施例中，提供了聚糖聚合物的制剂，其中至少一个聚糖亚基是四糖、戊糖、己糖或庚糖。任选地，参与形成聚糖聚合物制剂的聚糖的聚糖亚基是不同的。单糖聚糖亚基的实例包括己糖，诸如葡萄糖、半乳糖和果糖，以及戊糖，诸如木糖。单糖通常具有以下化学式：Cx(H2O)y，其中常规地x≥3。单糖可以按它们含有的碳原子数x分类，例如：二糖(2)三糖(3)四糖(4)、戊糖(5)、己糖(6)和庚糖(7)。单糖聚糖亚基可以无环(开链)形式存在。具有相同分子图的开链单糖可作为两种或更多种立体异构体存在。单糖也可通过羰基基团与同一分子中的一个羟基之间的亲核加成反应以环状形式存在。该反应产生由一个桥联氧原子封闭的碳原子的环。在这些环状形式中，该环通常具有5(呋喃糖)或6个原子(吡喃糖)。
在一些实施例中，聚糖聚合物的制剂包括不同单糖聚糖亚基的期望混合物，诸如二糖(2)、三糖(3)、四糖(4)、戊糖(5)、己糖(6)或庚糖(7)的混合物。在一些实施例中，聚糖聚合物制剂的聚糖聚合物包含戊糖(5)和己糖(6)的期望混合物。
在一些实施例中，聚糖聚合物的制剂包括两种、三种、四种或五种不同聚糖亚基的期望混合物，诸如以下项的混合物，例如，i)一种或多种选自单糖的聚糖单元，这些单糖选自葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、果糖、木糖、岩藻糖和鼠李糖；ii)一种或多种选自二糖的聚糖亚基，这些二糖选自阿卡波糖(acarviosin)、n-乙酰氨基乳糖、异乳糖、纤维二糖、壳二糖、半乳糖-α-1,3-半乳糖、龙胆二糖、异麦芽、异麦芽糖、异麦芽酮糖、曲二糖、乳糖醇、乳糖酸、乳糖、乳果糖、昆布二糖、麦芽糖醇、麦芽糖、甘露二糖、蜜二糖、蜜二酮糖、新橙皮糖、黑曲霉糖、刺槐糖、芸香糖、山布双糖、槐糖、三氯蔗糖、蔗糖、乙酸异丁酸蔗糖酯、蔗糖八乙酸酯、海藻糖、松二糖、荚豆二糖和木二糖；iii)一种或多种选自氨基糖的聚糖亚基，这些氨基糖选自阿卡波糖、N-乙酰甘露糖胺、N-乙酰胞壁酸、N-乙酰神经氨酸、N-乙酰塔罗糖胺糖醛酸、阿拉伯吡喃糖基-N-甲基-N-亚硝基脲、D-果糖-L-组氨酸、N-羟乙酰神经氨酸、酮胺、贵田霉素、甘露糖胺、1B-甲基硒基-N-乙酰-D-半乳糖胺、胞壁酸、胞壁酰二肽、磷酸核糖胺、PUGNAc、唾液酰-路易斯A、唾液酰-路易斯X、有效霉素、伏格列波糖、N-乙酰半乳糖胺、N-乙酰葡萄糖胺、天门冬氨酰葡萄糖胺、巴利硫醇、六碳氨糖、红霉脱氧糖胺、果糖胺、半乳糖胺、葡萄糖胺、葡甲胺和过骨胺；iv)一种或多种选自脱氧糖的聚糖亚基，这些脱氧糖选自1-5-脱水葡萄糖醇、克拉定糖、可立糖、2-脱氧-D-葡萄糖、3-脱氧葡糖醛酮、脱氧核糖、双脱氧核苷酸、毛地黄糖、氟脱氧葡萄糖、箭毒羊角拗糖和磺基鸡纳糖；v)一种或多种选自亚胺糖的聚糖亚基，这些亚胺糖选自粟树精胺、1-脱氧野尻霉素、亚胺糖、米格列醇、美格鲁特和苦马豆素；一种或多种选自糖酸的聚糖亚基，这些糖酸选自N-乙酰神经氨酸、N-乙酰塔罗糖胺糖醛酸、醛糖二酸、醛糖酸、3-脱氧-D-甘露-辛-2-酮糖酸、葡糖醛酸、葡糖胺糖醛酸、甘油酸、N-羟乙酰神经氨酸、艾杜糖醛酸、异糖精酸、潘氨酸、唾液酸、苏糖酸、酮糖酸、糖醛酸、木糖酸、葡糖酸、抗坏血酸、酮脱氧辛酮糖酸、半乳糖醛酸、半乳糖胺糖醛酸、甘露糖醛酸、甘露糖胺糖醛酸、酒石酸、粘酸、葡糖二酸、乳酸、草酸、琥珀酸、己酸、富马酸、马来酸、丁酸、柠檬酸、氨基葡萄糖酸、苹果酸、琥珀酰胺酸、癸二酸和癸酸；vi)一种或多种选自短链脂肪酸的聚糖亚基，这些短链脂肪酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸和异戊酸；以及vii)一种或多种选自糖醇的聚糖亚基，这些糖醇选自甲醇、乙二醇、甘油、赤藓糖醇、苏糖醇、阿糖醇、核糖醇、木糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、半乳糖醇、艾杜醇、庚七醇、岩藻糖醇、肌醇、麦芽三糖醇、麦芽四糖醇和聚葡糖醇。
示例性聚糖通过代表单体糖组分的三字母代码随后是反映单体构成的材料的百分比的百分数来描述。因此，’glu100’归于由100％D-葡萄糖(聚糖单元)输入产生的聚糖，并且’glu50gal50’归于由50％D-葡萄糖和50％D-半乳糖(聚糖单元)输入或替代性地乳糖二聚体(聚糖单元)输入产生的聚糖。如本文所用：xyl＝D-木糖；ara＝L-阿拉伯糖；gal＝D-半乳糖；glu＝D-葡萄糖；rha＝L-鼠李糖；fuc＝L-岩藻糖；man＝D-甘露糖；sor＝D-山梨糖醇；gly＝D-甘油；neu＝NAc-神经氨酸。
在一些实施例中，聚糖聚合物的制剂包括一种选自以上i)至vii)的聚糖单元A，其中聚糖单元A包括100％的聚糖单元输入。例如，在一些实施例中，聚糖聚合物制剂选自均聚糖xyl100、rha100、ara100、gal100、glu100和man100。在一些实施例中，聚糖聚合物制剂选自均聚糖fuc100和fru100。
在一些实施例中，聚糖聚合物的制剂包括两种独立地选自以上i)至vii)的聚糖单元A和B的混合物，其中A和B可以选自相同或不同的组i)至vii)，并且其中可以选择任何期望比率的A和B(例如1％-99％A和99％-1％B，不超过100％)。
例如，在一些实施例中，聚糖聚合物制剂选自杂聚糖ara50gal50、ara50gal50、xyl75gal25、ara80xyl20、ara60xyl40、ara50xyl50、glu80man20、glu60man40、man80glu20、man60glu40、xyl75ara25、gal75xyl25、Man80gal20、gal75xyl25、Man66gal33、Man75gal25、glu80gal20、glu60gal40、glu40gal60、glu20gal80、gal80man20、gal60man40、gal40man60、glu80xyl20、glu60xyl40、glu40xyl60、glu20xyl80、glu80ara20、glu60ara40、glu40ara60、glu20ara80、gal80xyl20、gal60xyl40、gal40xyl60、gal20xyl80、gal80ara20、gal60ara40、gal40ara60、gal20ara80、man80xyl20、man60xyl40、man40xyl60、man20xyl80、man80ara20、man60ara40、man40ara60、man20ara80、xyl80ara20、xyl60ara40、glu50gal50、以及man62glu38。
在一些实施例中，聚糖聚合物的制剂包括三种独立地选自以上i)至vii)的聚糖单元A、B和C的混合物，其中A、B和C可以选自相同或不同的组i)至vii)，并且其中可以选择任何期望比率的A、B和C(例如1％-99％A、1％-99％B、1％-99％C，不超过100％)。
例如，在一些实施例中，聚糖聚合物制剂选自杂聚糖xyl75glu12gal12、xyl33glu33gal33、xyl75glu12gal12、glu33gal33fuc33、glu33gal33nman33、glu33gal33xyl33、glu33gal33ara33、gal33man33xyl33、gal33man33ara33、man52glu29gal19、Glu33Man33Xyl33、Glu33Man33Ara33、Glu33Xyl33Ara33、Gal33Man33Xyl33、Gal33Man33Ara33、Gal33Xyl33Ara33、Man33Xyl33Ara33、Glu90Gal5Man5、Glu80Gal10Man10、Glu60Gal20Man20、Glu40Gal30Man30、Glu20Gal40Man40、Glu10Gal45Man45、Glu5Gal90Man5、Glu10Gal80Man10、Glu20Gal60Man20、Glu30Gal40Man30、Glu40Gal20Man40、Glu45Gal10Man45、Glu5Gal5Man90、Glu10Gal10Man80、Glu20Gal20Man60、Glu30Gal30Man40、Glu40Gal40Man20、以及Glu45Gal45Man10。
在一些实施例中，聚糖聚合物的制剂包括四种独立地选自以上i)至vii)的聚糖单元A、B、C和D的混合物，其中A、B、C和D可以选自相同或不同的组i)至vii)，并且其中可以选择任何期望比率的A、B、C和D(例如1％-99％A、1％-99％B、1％-99％C、1％-99％D，不超过100％)。
在一些实施例中，聚糖聚合物的制剂包括五种独立地选自以上i)至vii)的聚糖单元A、B、C、D和E的混合物，其中A、B、C、D和E可以选自相同或不同的组i)至vii)，并且其中可以选择任何期望比率的A、B、C、D和E(例如1％-99％A、1％-99％B、1％-99％C、1％-99％D、1％-99％E，不超过100％)。
在一些实施例中，提供了聚糖聚合物的制剂，其中至少一种聚糖亚基选自下组，该组由以下各项组成：葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、果糖、木糖、岩藻糖、和鼠李糖。
在一些实施例中，聚糖聚合物的制剂包括两种不同单糖聚糖亚基的期望混合物，诸如以下项的混合物，例如，葡萄糖和半乳糖、葡萄糖和阿拉伯糖、葡萄糖和甘露糖、葡萄糖和果糖、葡萄糖和木糖、葡萄糖和岩藻糖、葡萄糖和鼠李糖、半乳糖和阿拉伯糖、半乳糖和甘露糖、半乳糖和果糖、半乳糖和木糖、半乳糖和岩藻糖、以及半乳糖和鼠李糖、阿拉伯糖和甘露糖、阿拉伯糖和果糖、阿拉伯糖和木糖、阿拉伯糖和岩藻糖、以及阿拉伯糖和鼠李糖、甘露糖和果糖、甘露糖和木糖、甘露糖和岩藻糖、以及甘露糖和鼠李糖、果糖和木糖、果糖和岩藻糖、以及果糖和鼠李糖、木糖和岩藻糖、木糖和鼠李糖、以及岩藻糖和鼠李糖，例如比率为1:1、1:2、1:3、1:4或1:5或其反比，或比率为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:12、1:14、1:16、1:18、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45、1:50、1:55、1:60、1:65、1:70、1:75、1:80、1:85、1:90或1:100或其反比。
在一些实施例中，聚糖聚合物的制剂包括三种不同的单糖聚糖亚基的期望混合物，诸如以下项的混合物，例如对于含葡萄糖的聚糖制剂，葡萄糖、半乳糖和阿拉伯糖；葡萄糖、半乳糖和甘露糖；葡萄糖、半乳糖和果糖；葡萄糖、半乳糖和木糖；葡萄糖、半乳糖和岩藻糖；葡萄糖、半乳糖和鼠李糖；葡萄糖、阿拉伯糖和甘露糖；葡萄糖、阿拉伯糖和果糖；葡萄糖、阿拉伯糖和木糖；葡萄糖、阿拉伯糖和岩藻糖；葡萄糖、阿拉伯糖和鼠李糖；葡萄糖、甘露糖和果糖；葡萄糖、甘露糖和木糖；葡萄糖、甘露糖和岩藻糖；葡萄糖、甘露糖、鼠李糖；葡萄糖、果糖和木糖；葡萄糖、果糖和岩藻糖；葡萄糖、果糖和鼠李糖；葡萄糖、岩藻糖和鼠李糖，例如比率为1:1:1、1:2:1、1:3:1、1:4:1、1:5:1、1:1:2、1:2:2、1:3:2、1:4:2、1:1:3、1:2:3、1:3:3、1:1:4、1:2:4、1:1:5、1:2:5等，或比率为1:1:1、1:2:1、1:3:1、1:4:1、1:5:1、1:6:1、1:7:1、1:8:1、1:9:1、1:10:1、1:12:1、1:14:1、1:16:1、1:18:1、1:20:1、1:1:2、1:2:2、1:3:2、1:4:2、1:5:2、1:6:2、1:7:2、1:8:2、1:9:2、1:10:2、1:1:3、1:2:3、1:3:3、1:4:3、1:5:3、1:6:3、1:7:3、1:8:3、1:9:3、1:10:3、1:1:4、1:2:4、1:3:4、1:4:4、1:5:4、1:6:4、1:7:4、1:8:4、1:9:4、1:10:4、1:1:5、1:2:5、1:3:5、1:4:5、1:5:5、1:6:5、1:7:5、1:8:5、1:9:5、1:10:5等。
在一些实施例中，聚糖聚合物的制剂不包括N-乙酰半乳糖胺或N-乙酰葡糖胺。在一些实施例中，聚糖的制剂不包括唾液酸。在一些实施例中，聚糖聚合物的制剂不包括脂质和脂肪酸。在一些实施例中，聚糖聚合物的制剂不包括氨基酸。
呋喃糖:吡喃糖
在一些实施例中，提供了聚糖聚合物的制剂，其中至少一种聚糖亚基是呋喃糖。在一些实施例中，提供了聚糖的制剂，其中至少一种聚糖亚基是吡喃糖。在一些实施例中，聚糖聚合物包含呋喃糖和吡喃糖的混合物。在一些实施例中，制剂中呋喃糖:吡喃糖比率为约0.1:1、0.2:1、0.3:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.2:1、1.5:1、1.7:1、2:1、2.2:1、2.5:1、2.7:1、3:1、4:1、5:1、或约6:1，或制剂中的呋喃糖:吡喃糖比率为约7:1、8:1、9:1、或约10:1。
在一些实施例中，聚糖聚合物的制剂包括基本上全部呋喃糖或吡喃糖，任选地包括1％、2％、3％、4％5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、或20％的相应的另一种糖。
在一些实施例中，聚糖聚合物的制剂在制剂中包括基本上全部吡喃糖以及不超过约0.1％、02％、0.5％、1％、2％、3％、4％、或不超过5％呋喃糖形式的聚糖单元。在一些实施例中，制剂中不超过3％、2％或不超过1％的单体聚糖单元处于呋喃糖形式。
盐类
在一些实施例中，聚糖聚合物的制剂包括以盐形式(例如，药学上可接受的盐形式)存在的一种聚糖亚基或多种聚糖亚基，例如，盐酸盐、氢碘酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲烷磺酸盐、乙酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、葡糖酸盐、丙酮酸盐、富马酸盐、丙酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐。
衍生化
如果期望，聚糖的单糖或寡糖聚糖亚基被进一步取代或衍生化，例如，羟基基团可以被醚化或酯化。例如，聚糖(例如寡糖或多糖)可以含有修饰的糖单元，诸如其中的羟基基团被去除的2’-脱氧核糖、其中的羟基基团被氟替换的2’-氟核糖、或N-乙酰葡糖胺(葡萄糖的含氮形式)(例如，2’-氟核糖、脱氧核糖和己糖)。取代度(DS，每个糖基单元的平均羟基基团数目)可以是1、2或3或另一个合适的DS。在一些实施例中，1％、2％、3％、4％5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％的聚糖亚基被取代或衍生化。在一些实施例中，亚基之间的取代度有所差异，例如，某一百分比未衍生化，呈现1的DS，呈现2的DS，或呈现3的DS。可以产生任何期望的混合物，例如0-99％的亚基未衍生化，0-99％的亚基呈现1的DS，0-99％的亚基呈现2的DS，并且0-99％的亚基呈现3的DS，总体构成100％。可以通过调整添加到糖基部分中的取代基的平均摩尔数来控制取代度(摩尔取代度(MS))。可以通过调整反应条件、试剂类型和取代程度来控制取代基沿着聚糖寡糖或多糖链长度的分布。在一些实施例中，单体亚基被乙酸酯、硫酸半酯、磷酸酯或丙酮酸环缩醛基团中的一个或多个取代。
溶解度
在一些实施例中，制剂中的聚糖聚合物是高度可溶的。在一些实施例中，可以在23℃下将聚糖聚合物制剂浓缩到至少55Brix、65Brix、60Brix、65Brix、70Brix、75Brix、80Brix、或至少85Brix，而不会观察到明显固化或结晶(最终溶解度极限)。在一些实施例中，可以在23℃下将聚糖聚合物制剂浓缩到至少约0.5g/ml、1g/ml、1.5g/ml、2g/ml、2.5g/ml、3g/ml、3.5g/ml或至少4g/ml，而不会观察到明显固化或结晶(最终溶解度极限)。
在一些实施例中，聚糖聚合物制剂(例如寡糖)具有分支，例如具有至少0.01、0.05或0.1的平均DB，且在23℃下在水中具有至少约70Brix、75Brix、80Brix或至少约85Brix的最终溶解度极限，或最终溶解度极限是至少约1g/ml、2g/ml或至少约3g/ml。
在一些实施例中，在去离子水中，或在合适的缓冲液(例如，磷酸盐缓冲盐水，pH7.4或类似生理pH)中并且在20℃下，聚糖聚合物的制剂具有至少0.001g/L、0.005g/L、0.01g/L、0.05g/L、0.1g/L、0.2g/L、0.3g/L、0.4g/L、0.5g/L、0.6g/L、0.7g/L、0.8g/L、0.9g/L、1g/L、5g/L、10g/L、20g/L、30g/L、40g/L、50g/L、100g/L、200g/L、300g/L、400g/L、500g/L、600g/L、700g/L、800g/L、900g/L、1000g/L的最终溶解度极限。在一些实施例中，在去离子水中，或在合适的缓冲液(例如，磷酸盐缓冲盐水，pH 7.4或类似生理pH)中并且在20℃下，聚糖聚合物的制剂的溶解度大于50％、大于60％、大于70％、大于80％、大于90％、大于95％、大于96％、大于97％、大于98％、大于99％、或大于99.5％，并且在大于0.001g/L、0.005g/L、0.01g/L、0.05g/L、0.1g/L、0.2g/L、0.3g/L、0.4g/L、0.5g/L、0.6g/L、0.7g/L、0.8g/L、0.9g/L、1g/L、5g/L、10g/L、20g/L、30g/L、40g/L、50g/L、100g/L、200g/L、300g/L、400g/L、500g/L、600g/L、700g/L、800g/L、900g/L、1000g/L的浓度下未观察到沉淀。
甜度
在一些实施例中，聚糖聚合物的制剂具有期望的甜度。例如，蔗糖(调味糖)是甜味物质的标准。蔗糖在溶液中具有1的甜味感知评级，并且其他物质相对于此进行评级(例如，果糖被评定为蔗糖甜度的1.7倍)。在一些实施例中，聚糖聚合物的制剂的甜度相对于蔗糖在0.1至500,000的范围内。在一些实施例中，相对于蔗糖(蔗糖评分为一)，相对甜度为0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10000、25000、50000、75000、100000、150000、200000、250000、300000、350000、40000、450000、500000或大于500,000。在一些实施例中，聚糖聚合物的制剂具有中等甜度，或同时具有甜味和苦味。
在一些实施例中，聚糖聚合物的制剂，例如基本上为DP2+或DP3+的制剂(例如至少80％、90％、或至少95％，或DP2+或DP3+的分级制剂)基本上无法感知到甜味，并且相对于蔗糖(蔗糖评分为一)，相对甜度为约0、0.0001、0.001、0.005、0.01、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、或约0.8。
聚糖聚合物制剂可以通过任何合适的方法表征，包括在WO2016/122889、WO2016/172657、WO2016/007778和WO2016/172658(通过援引结合在本文中)中描述的那些。
在实施例中，聚糖组合物和聚糖制剂可包括一种或多种(例如，两种、三种、四种、五种、六种或更多种)以下特性(包括体特性)：
a)聚糖聚合物包含葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、果糖、木糖、岩藻糖或鼠李糖中的至少一种，
b)高聚合度(DP)，例如至少约50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％的聚合物的DP范围为约30-100,000、约30-50,000、约30-10,000、约30-5,000、约30-1,000、约30-500、约30-200、约30-100、或约3-50，
c)低聚合度，例如至少约50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％的聚合物的DP范围为约2-29、约2-25、约2-20、约2-15、约2-10、约2-8、约2-6、约3-8、或约4-8，
d)高粘度，例如，在20℃的水中在约100-10,000mPas、100-5,000mPas、100-1,000mPas、100-500mPas的范围内，
e)低粘度，例如，在20℃的水中在约1-99mPas、1-50mPas、1-10mPas、1-5mPas、25-75mPas、或10-50mPas的范围内，
f)在23℃下至少约60、70、或至少约75Brix的在水中的高最终溶解度极限，
g)在23℃下不超过5、10、20、30、40、50Brix的在水中的低最终溶解度极限，或不溶性(例如不超过0.1Brix)
h)约0.1cal/g至3cal/g、0.1cal/g至2cal/g、0.1cal/g至1.5cal/g、0.1cal/g至1cal/g、0.1cal/g至0.5cal/g的热量值，
i)无热量值(例如、约0cal/g至0.09cal/g、0cal/g至0.05cal/g或约0cal/g至0.01cal/g)
j)低可消化度，其中不超过约30％、20％、10％、5％、1％、0.5％的聚糖聚合物是人糖苷酶(例如α-淀粉酶)可消化的
k)高可消化度，其中至少50％、60％、70％、80％、90％、95％的聚糖聚合物是人糖苷酶(例如α-淀粉酶)可消化的
l)低可发酵度，其中不超过约40％、30％、20％、10％、5％、1％、0.5％的聚糖聚合物是人(例如结肠)微生物群落或单一细菌菌株可发酵的，
m)高可发酵度，其中至少50％、60％、70％、80％、90％、95％的聚糖聚合物是人(例如结肠)微生物群落或单一细菌菌株可发酵的，
n)慢发酵速率，其中不超过约0.5％、1％、2％、5％、10％或15％的聚糖聚合物在12-24小时内被人(例如，结肠)微生物群落或单一细菌菌株发酵，
o)快发酵速率，其中至少约15％、20％、30％、40％或50％的聚糖聚合物在12-24小时内被人(例如，结肠)微生物群落或单一细菌菌株发酵，
p)高度胃肠道耐受性(例如，受试者耐受高的日剂量，例如至少约5克/天、10克/天、15克/天、20克/天、30克/天、40克/天、50克/天、60克/天或70克/天，而没有实质性副作用，例如腹胀、过量气体、胃肠道不适、腹泻或便秘)。
本文所述的聚糖组合物可包含一种或多种糖和/或糖醇。组合物可包含简单的糖(诸如单糖、二糖、三糖、四糖或戊糖)、糖醇或其任何组合。在一些实施例中，组合物包含可代谢的糖或可代谢的糖醇，其中糖或糖醇在宿主的胃肠道中代谢。WO2016/172658(据此通过援引并入)中披露的糖和糖醇适于在本文所述的方法和组合物中使用。在实施例中，本文所述的组合物，例如本文所述的聚糖组合物，可以包含多酚、脂肪酸(例如，短链脂肪酸)、氨基酸、肽和微量营养素，例如，如本文和WO 2016/172658(据此通过援引并入)以及表7中所描述的。
表7.聚糖组合物的示例性成分：糖、糖醇、氨基酸、维生素、矿物质、脂肪酸和多酚
益生菌
在实施例中，本文所述的组合物，例如本文所述的聚糖组合物，可包含共生或益生菌细菌分类群(例如，表4-6中所述的那些)、以及通常被视为安全(GRAS)或已知的共生或益生菌微生物的细菌。在实施例中，本文所述的组合物，例如本文所述的聚糖组合物，可包含表1-3中所述的细菌分类群。在一些实施例中，益生菌或共生细菌分类群(或其制剂)可施用于接受聚糖制剂的受试者。
在一些实施例中，组合物还包含至少约1％(w/w)的益生菌或共生细菌或其组合(例如，至少约2％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或更多)。
益生菌微生物也可包括在聚糖组合物中，或与本文所述的聚糖组合物组合使用。益生菌微生物也称为益生菌。益生菌可包括益生菌微生物在发酵过程中产生的代谢物。这些代谢物可释放到发酵培养基中，例如释放到宿主生物体(例如，受试者)中，或它们可储存在微生物内。益生菌微生物包括细菌、细菌匀浆、细菌蛋白、细菌提取物、细菌发酵上清液及其组合，它们例如当以治疗剂量给予时对宿主动物发挥有益作用。
有用的益生菌微生物包括至少一种产生乳酸和/或乙酸和/或丙酸的细菌，例如通过分解碳水化合物诸如葡萄糖和乳糖产生乳酸和/或乙酸和/或丙酸的微生物。优选地，益生菌微生物是乳酸菌。在实施例中，乳酸菌包括乳杆菌属、明串珠菌属、片球菌属、链球菌属和双歧杆菌属。合适的益生菌微生物还可以包括通过改善宿主肠道微生物平衡而有益地影响宿主的其他微生物，诸如但不限于酵母诸如酵母属(Saccharomyces)、德巴利氏酵母属(Debaromyces)、假丝酵母属(Candida)、毕赤酵母属(Pichia)和球拟酵母属(Torulopsis)，霉菌诸如曲霉属(Aspergillus)、根霉属(Rhizopus)、毛霉属(Mucor)以及青霉属(Penicillium)和球拟酵母属，以及其他细菌诸如但不限于拟杆菌属、梭菌属、梭杆菌属、蜜蜂球菌属、丙酸菌属、肠球菌属、乳球菌属、葡萄球菌属、消化链球菌属、芽孢杆菌属、片球菌属、微球菌属、明串珠菌属、魏斯氏菌属、气球菌属和酒球菌属、以及其组合。
可用于本文披露内容的乳酸菌的非限制性实例包括以下各项的菌株：乳酸链球菌(Streptococcus lactis)、乳脂链球菌(Streptococcus cremoris)、二乙酰乳酸链球菌(Streptococcus diacetylactis)、嗜热链球菌、保加利亚乳杆菌(Lactobacillusbulgaricus)、嗜酸乳杆菌、瑞士乳杆菌(Lactobacillus helveticus)、双歧乳杆菌、干酪乳杆菌、乳酸乳杆菌、植物乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、德氏乳杆菌、嗜热乳杆菌、发酵乳杆菌、唾液乳杆菌、副干酪乳杆菌、短乳杆菌、长双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、两歧双歧杆菌、动物双歧杆菌(Bifidobcterium animalis)、乳酸双歧杆菌(Bifidobcterium lactis)、短双歧杆菌(Bifidobcterium breve)、青春双歧杆菌(Bifidobcterium adolescentis)和啤酒片球菌(Pediococcus cerevisiae)以及其组合，尤其是乳杆菌属、双歧杆菌属以及其组合。
尤其可用于本披露的益生菌微生物包括来源于人(或来源于正在被施用益生菌微生物的哺乳动物)(用于人施用)，对宿主不致病、对技术过程具有耐受性(即在加工期间和在递送媒介物中可以保持活力和活性)，对胃酸和胆汁毒性具有耐受性，粘附于肠道上皮组织，具有定殖在胃肠道中、产生抗菌物质、调节宿主的免疫应答并影响代谢活动(例如胆固醇同化、乳糖酶活性、维生素产生)的能力的那些。
益生菌微生物可以作为单一菌株或多种菌株的组合包括在聚糖制剂中，其中一个剂量的益生菌微生物中的细菌总数为每剂量约1×103至约1×1014、或约1×10至约1×1012、或约1×107至约1×1011个CFU。
可将益生菌微生物掺入聚糖制剂中，同时益生菌微生物是活的但处于“休眠”或嗜睡状态。一旦冷冻干燥，对益生菌微生物的一种或多种活培养物进行处理，以使对水分的暴露(这将使培养物恢复活力)最小化，因为一旦恢复活力，培养物即可经历高发病率，除非很快在高水分环境或培养基中培养。另外，处理培养物以减少对高温的可能暴露(尤其是在水分存在下)以降低发病率。
益生菌微生物可以粉末状的干燥形式使用。益生菌微生物也可以在聚糖制剂中或在单独的聚糖制剂中施用，与聚糖制剂同时或在不同时间施用。
益生菌的实例包括但不限于酸化结肠的那些，诸如来自乳杆菌属或双歧杆菌属的那些，它们被认为通过产生有机酸(乳酸和乙酸)、过氧化氢和据报道能抑制肠道病原体的细菌素来维持肠微生物群的健康平衡。
可以使用的其他乳杆菌属细菌包括但不限于卷曲乳杆菌(L.crispatus)、干酪乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、发酵乳杆菌、植物乳杆菌、生孢乳杆菌(L.sporogenes)和保加利亚乳杆菌。适用于聚糖组合物的其他益生菌包括乳酸双歧杆菌、动物双歧杆菌、两歧双歧杆菌、长双歧杆菌、青春双歧杆菌和婴儿双歧杆菌。
在实施例中，可以在本文所述的组合物中使用和/或与其组合使用的共生细菌分类群包括阿克曼氏菌属、厌氧球菌属、拟杆菌属、双歧杆菌属(包括乳酸双歧杆菌、动物双歧杆菌、两歧双歧杆菌、长双歧杆菌、青春双歧杆菌、短双歧杆菌和婴儿双歧杆菌)、劳特氏菌属、梭菌属、棒状杆菌属、小类杆菌属、优杆菌属、粪杆菌属、芬戈尔德菌属、梭杆菌属、乳杆菌属(包括嗜酸乳杆菌、瑞士乳杆菌、双歧乳杆菌、乳酸乳杆菌、发酵乳杆菌、唾液乳杆菌、副干酪乳杆菌、短乳杆菌、德氏乳杆菌、嗜热乳杆菌、卷曲乳杆菌、干酪乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、发酵乳杆菌、植物乳杆菌、生孢乳杆菌和保加利亚乳杆菌)、消化球菌属、消化链球菌属、Peptoniphilus、普氏菌属、罗氏菌属、瘤胃球菌属、葡萄球菌属、和/或链球菌属(包括乳酸链球菌、乳脂链球菌、二乙酰乳酸链球菌、嗜热链球菌)。
在实施例中，可以在本文所述的组合物中使用和/或与其组合使用的共生细菌分类群，例如GRAS菌株，包括凝结芽孢杆菌(Bacillus coagulans)GBI-30，6086；动物双歧杆菌乳酸亚种BB-12；短双歧杆菌Yakult；婴儿双歧杆菌35624；动物双歧杆菌乳酸亚种UNO 19(DR10)；长双歧杆菌BB536；大肠杆菌M-17；大肠杆菌Nissle 1917；嗜酸乳杆菌DDS-1；嗜酸乳杆菌LA-5；嗜酸乳杆菌NCFM；干酪乳杆菌DN 114-001{干酪乳杆菌Immunitas/Defensis)；干酪乳杆菌CRL431；干酪乳杆菌F19；副干酪乳杆菌Stl l(或NCC2461)；约氏乳杆菌(Lactobacillus johnsonii)Lai(乳杆菌LCI，约氏乳杆菌NCC533)；乳酸乳球菌L1A；植物乳杆菌299V；罗伊氏乳杆菌ATTC 55730(罗伊氏乳杆菌SD2112)；鼠李糖乳杆菌ATCC 53013；鼠李糖乳杆菌LB21；酿酒酵母{布拉迪(boulardii))lyo；鼠李糖乳杆菌GR-1和罗伊氏乳杆菌RC-14的混合物；嗜酸乳杆菌NCFM和乳酸双歧杆菌BB-12或BL-04的混合物；嗜酸乳杆菌CL1285和干酪乳杆菌的混合物；以及瑞士乳杆菌R0052、鼠李糖乳杆菌R0011和/或鼠李糖乳杆菌GG(LGG)的混合物。
合生元
本文提供了微生物(例如，细菌分类群)与本文披露的聚糖组合物的组合，这些聚糖组合物可以例如被微生物用作其生长的底物。外源引入的微生物可以提供许多有益效果，例如表1-3中描述的那些。这可通过促进微生物的生长(使用聚糖)而发生，从而允许微生物在定殖部位处生长超过其他细菌。
本文提供的方法包括与聚糖组合物组合地向受试者施用一种或多种(例如，一种或多种、两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种等等)细菌分类群，诸如表1-3或表4-6中列出的那些。这种组合可以增加、抑制、和/或改变某些细菌分类群。本文提供了调节本文所述的外源物质的加工的方法，包括与本文所述的聚糖组合地向受试者施用一种或多种(例如，一种或多种、两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种等等)细菌分类群。受试者可以包括服用、正在服用或将服用抗生素的受试者。受试者可以包括不在服用或尚未服用抗生素的受试者。
益生元
在一些实施例中，聚糖组合物包含益生元物质。在一些实施例中，益生元可施用于接受聚糖制剂的受试者。益生元是宿主基本上不可消化的物质，当食用时，这些益生元可通过选择性地刺激肠道中有限数量的固有细菌的有利生长或活性而对宿主产生有益的生理作用(Gibson G R、Roberfroid M B.J Nutr.[营养学杂志](1995)125:1401-12)。益生元诸如膳食纤维或益生元寡糖(例如结晶纤维素、麦麸、燕麦麸、锥纤维、大豆纤维、甜菜纤维等)可以通过向细菌提供可发酵剂量的碳水化合物而进一步促进肠道中益生菌和/或共生细菌的生长并提高胃肠道中那些微生物群体(例如乳酸杆菌和双歧杆菌)的水平。
益生元可包括但不限于各种基于半乳聚糖和碳水化合物的树胶，诸如欧车前、瓜尔胶、角叉菜胶、结冷胶、乳果糖和魔芋。在一些实施例中，益生元是以下项中的一种或多种：低聚半乳糖(GOS)、乳果糖、棉子糖、水苏糖、乳蔗糖、低聚果糖(FOS，例如果寡糖或寡果聚糖)、菊粉、异麦芽寡糖、木寡糖(XOS)、帕拉金糖寡糖、异麦芽糖寡糖(IMOS)、转半乳糖苷化寡糖(例如转半乳糖基-寡糖)、转半乳糖苷化二糖、大豆寡糖(例如大豆寡糖)、壳聚糖寡糖(chioses)、龙胆寡糖、大豆和果胶寡糖、葡萄糖寡糖、果胶寡糖、帕拉金糖缩聚物、二果糖酐III、山梨糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、多元醇、聚葡萄糖、线性和分支葡聚糖、普鲁兰(pullalan)、半纤维素、还原帕拉金糖、纤维素、β-葡萄糖、β-半乳糖、β-果糖、毛蕊花糖、甜菜苷、木聚糖、菊粉、壳聚糖、β-葡聚糖、瓜尔胶、阿拉伯胶、果胶、高海藻酸钠、以及λ角叉菜胶或其混合物。
益生元可存在于某些食物中，例如菊苣根、菊芋(Jerusalem artichoke)、蒲公英嫩叶(Dandelion greens)、大蒜、韭菜、洋葱、芦笋、麦麸、小麦粉、香蕉、牛奶、酸奶、高粱、牛蒡、花椰菜、球芽甘蓝(Brussels sprouts)、卷心菜、花椰菜、芥蓝菜(collard greens)、羽衣甘蓝(kale)、萝卜和芜菁甘蓝以及味噌。在一些实施例中，将本文所述的微生物组调节剂与包括富含益生元的食物的饮食结合施用于受试者。可溶性纤维和不溶性纤维的合适来源是可商购获得的。
在一些实施例中，聚糖组合物包含至少约1％(w/w)的益生元物质(例如，至少约2％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、或更多)。在实施例中，聚糖组合物包含FOS。在实施例中，聚糖组合物包含乳果糖。
细菌群体的变化可以通过“益生元指数”来测量。益生元指数将双歧杆菌、真细菌和乳酸杆菌生长速率的增加视为正效应，并且将梭菌、拟杆菌、硫酸盐还原细菌和大肠杆菌的增加视为负效应。益生元指数(PI)与以下项的总和相关：(双歧杆菌/总细菌)+(乳酸杆菌/总细菌)-(拟杆菌/总细菌)-(梭菌/总细菌)，(参见Palframan等人,2003,Lett ApplMicrobiol[应用微生物学快报]37:281-284)。在实施例中，向受试者施用聚糖组合物可导致益生元指数增加。向受试者施用聚糖组合物可导致以下项的增加：拟杆菌属、劳特氏菌属、梭菌属、梭杆菌属、真细菌、瘤胃球菌属、消化球菌属、消化链球菌属、阿克曼氏菌属、粪杆菌属、罗氏菌属、普氏菌属、双歧杆菌属、乳酸杆菌、小克里斯滕森氏菌(Christensenellaminuta)以及克里斯滕森氏菌科(Christensenellaceae)。
在一些实施例中，聚糖组合物包含抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂、或抗炎剂(例如细胞因子、激素等)。
在一些实施例中，聚糖组合物还包含第二治疗剂或其制剂，诸如药物。
例如，第二治疗剂是抗癌药物。抗癌药物的实例包括：检查点抑制剂(例如，抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA4、抗TIM-3、抗LAG-3)；疫苗(例如，自体癌症疫苗、同种异体癌症疫苗、新抗原癌症疫苗、共用抗原癌症疫苗(例如NY-ESO-1))；靶向激酶抑制剂(例如，甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate)、依鲁替尼(Ibrutinib)、来那替尼(Neratinib)、帕布昔利布(Palpociclib)、埃罗替尼(Erlotinib)、拉帕替尼(Lapatinib))；抗体(例如，贝伐单抗(Bevacizumab)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、利妥昔单抗(Rituximab)、西妥昔单抗(Cetuximab))；化学治疗剂(例如，伊立替康、5-氟尿嘧啶、来那度胺、卡培他滨(capecitabine)、多西他赛(docetaxel))、抗体-药物缀合物(例如，阿多-曲妥珠单抗美坦新(ado-trastuzumab emtansine))、以及本文其他地方提到的任何其他抗癌药物。
例如，第二治疗剂是疼痛管理药物。在一些实施例中，疼痛管理药物是阿片样物质，例如，可待因、芬太尼、氢可酮、氢可酮/对乙酰氨基酚、氢吗啡酮、哌替啶、美沙酮、吗啡、羟考酮、羟考酮和对乙酰氨基酚、或羟考酮和纳洛酮。在其他实施例中，疼痛管理药物是非阿片样物质，例如，对乙酰氨基酚或非类固醇类抗炎药(NSAID)，诸如阿司匹林和布洛芬。
例如，第二治疗剂是强心苷、磺酰胺(磺胺类药物)、核苷类似物、或氨基水杨酸盐。
在一些实施例中，强心苷是地高辛、洋地黄毒苷、铃兰毒苷、见血封喉苷或夹竹桃苷。
在一些实施例中，磺酰胺(磺胺类药物)是抗微生物剂，例如短效抗微生物剂，例如，磺胺二甲异噁唑、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺二甲异噁唑(磺胺异噁唑)、磺胺索嘧啶(磺胺二甲基异嘧啶)。在一些实施例中，磺酰胺(磺胺类药物)是抗微生物剂，例如中效抗微生物剂，例如磺胺多辛、磺胺甲噁唑、磺胺噁唑或磺胺硝苯。在一些实施例中，磺酰胺(磺胺类药物)是抗微生物剂，例如长效抗微生物剂，例如磺胺二甲氧嘧啶、磺胺甲氧哒嗪或磺胺对甲氧嘧啶。在一些实施例中，磺酰胺(磺胺类药物)是抗微生物剂，例如超长效抗微生物剂，例如磺胺多辛、磺胺甲氧吡嗪或泰瑞夫塔(Terephtyl)。在一些实施例中，磺酰胺(磺胺类药物)是磺酰脲，例如抗糖尿病试剂，例如醋磺己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲(优降糖)、格列波脲、格列齐特、格列吡脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、妥拉磺脲或甲苯磺丁脲(Tolbutamide)。在一些实施例中，磺酰胺(磺胺类药物)是利尿剂，例如乙酰唑胺、布美他尼、氯噻酮、氯帕胺、呋塞米、氢氯噻嗪、吲达帕胺、美夫西特(Mefruside)、美托拉宗(Metolazone)或希帕胺。在一些实施例中，磺酰胺(磺胺类药物)是抗惊厥剂，例如，依索唑胺、舒噻嗪(Sultiame)、托吡酯或唑尼沙胺。在一些实施例中，磺酰胺(磺胺类药物)是抗逆转录病毒剂，例如，安普那韦(Amprenavir)(HIV蛋白酶抑制剂)、地瑞那韦(Darunavir)(HIV蛋白酶抑制剂)、地拉夫定(Delavirdine)(非核苷逆转录酶抑制剂)、福沙那韦(Fosamprenavir)(HIV蛋白酶抑制剂)或替普那韦(Tipranavir)(HIV蛋白酶抑制剂)。在一些实施例中，磺酰胺(磺胺类药物)是丙型肝炎抗病毒剂，例如，阿那匹韦(Asunaprevir)(NS3/4A蛋白酶抑制剂)、贝卡布韦(Beclabuvir)(NS5B RNA聚合酶抑制剂)、达萨布韦(Dasabuvir)(NS5B RNA聚合酶抑制剂)、格拉瑞韦(Grazoprevir)(NS3/4A蛋白酶抑制剂)、帕利瑞韦(Paritaprevir)(NS3/4A蛋白酶抑制剂)或西咪匹韦(Simeprevir)(NS3/4A蛋白酶抑制剂)。在一些实施例中，磺酰胺(磺胺类药物)是例如，阿利考昔(Apricoxib)(COX-2抑制剂)、波生坦(Bosentan)(内皮素受体拮抗剂)、布林佐胺(Brinzolamide)(用于青光眼的碳酸酐酶抑制剂)、塞来考昔(Celecoxib)(COX-2抑制剂)、多非利特(Dofetilide)(III类抗心律失常剂)、多佐胺(Dorzolamide)(抗青光眼的碳酸酐酶抑制剂)、决奈达隆(Dronedarone)(III类抗心律失常剂)、伊布利特(Ibutilide)(III类抗心律失常剂)、帕瑞考昔(Parecoxib)(COX-2抑制剂)、丙磺舒(Probenecid)(促尿酸排泄药)、索他洛尔(Sotalol)(β受体阻滞剂)、柳氮磺胺吡啶(抗炎剂和DMARD)、舒马曲坦(Sumatriptan)(抗偏头痛曲坦)、坦索罗辛(Tamsulosin)(α受体阻滞剂)或乌地那非(Udenafil)(PDE5抑制剂)。
在一些实施例中，核苷类似物是脱氧腺苷类似物，例如去羟肌苷(ddI)(HIV)或阿糖腺苷(抗病毒)。在一些实施例中，核苷类似物是腺苷类似物，例如BCX4430(埃博拉病毒)。在一些实施例中，核苷类似物是脱氧胞苷类似物，例如阿糖胞苷(化学疗法)、吉西他滨(化学疗法)、恩曲他滨(FTC)(HIV)、拉米夫定(3TC)(HIV、乙型肝炎)或扎西他滨(ddC)(HIV)。在一些实施例中，核苷类似物是鸟苷或脱氧鸟苷类似物，例如阿巴卡韦(HIV)、阿昔洛韦或恩替卡韦(乙型肝炎)。在一些实施例中，核苷类似物是胸苷或脱氧胸苷类似物，例如司他夫定(d4T)、替比夫定(乙型肝炎)或齐多夫定(叠氮胸苷或AZT)(HIV)。在一些实施例中，核苷类似物是脱氧尿苷类似物，例如，碘苷或曲氟尿苷。在一些实施例中，核苷类似物是嘧啶类似物，例如5-氟尿嘧啶(5FU)、氟尿苷(FUDR)、阿糖胞苷(胞嘧啶阿拉伯糖苷)或6-氮尿嘧啶(6-AU)。在一些实施例中，核苷类似物是嘌呤类似物，例如硫唑嘌呤、巯嘌呤、硫代嘌呤、氟达拉滨或喷司他丁(Pentostatin)。在一些实施例中，氨基水杨酸盐是4-氨基水杨酸、巴柳氮、奥沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶或美沙拉嗪(5-氨基水杨酸)。
例如，第二治疗剂是抗增殖、抗赘生或抗肿瘤药物或治疗。在一些实施例中，此类药物或治疗包括化学治疗药物，例如细胞毒性药物(例如，烷化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、有丝分裂抑制剂、皮质类固醇)；癌症生长阻滞剂，诸如酪氨酸激酶抑制剂和蛋白酶体抑制剂；其他化学药物，诸如L-天冬酰胺酶和硼替佐米(bortezomib)抗癌药物，例如检查点抑制剂(例如抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA4、抗TIM-3、抗LAG-3)；疫苗(例如，自体癌症疫苗、同种异体癌症疫苗、新抗原癌症疫苗、共用抗原癌症疫苗(例如NY-ESO-1))；靶向激酶抑制剂(例如，甲磺酸伊马替尼、依鲁替尼、来那替尼、帕布昔利布、埃罗替尼、拉帕替尼)；或抗体(例如，贝伐单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗)。可以使用激素疗法(或抗激素疗法)，例如用于激素敏感性癌症。
例如，第二治疗剂是已知会引起腹泻的药物或已知会引起便秘的药物。在一些实施例中，已知会引起腹泻的药物包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲氨蝶呤、伊立替康、紫杉烷、单克隆抗体和激素试剂。在一些实施例中，已知会引起便秘的药物包括长春花生物碱、铂(例如顺铂)、沙利度胺(thalidomide)和激素试剂。
药物组合物、医疗食物、补充剂、食物成分和单位剂型
本文提供了包含聚糖组合物的药物组合物。本文还提供了包含聚糖组合物的医疗食物。本文还提供了包含聚糖组合物的膳食补充剂。本文还提供了包含聚糖组合物的食物成分。
任选地，组合物包含以下各项中的一种或多种：i)益生元物质，例如膳食纤维；ii)细菌分类群，例如益生菌；iii)微量营养素，例如维生素、矿物质或多酚化合物，iv)治疗性药物，例如抗癌药物、疼痛管理药物、管理治疗副作用的药物、管理代谢的药物、抗炎药物、或抗微生物剂。
适用于本文所述的方法和组合物的药物组合物、医疗食物、补充剂和单位剂型可见于WO 2016/122889、WO 2016/172657和WO 2016/172658，这些专利据此通过援引并入。
在一些实施例中，聚糖组合物不含益生元物质。在一些实施例中，聚糖组合物不含益生菌。
在一些实施例中，聚糖组合物包含一种或多种本文所述的聚糖制剂。
本文所述的聚糖聚合物制剂可配制成任何合适的剂型，例如，用于鼻腔、口服、直肠或胃部施用。在一些实施例中，本文所述的聚糖聚合物制剂可配制用于肠内施用。在一些实施例中，本文所述的聚糖聚合物制剂可配制用于管饲(例如鼻-胃、口-胃或胃饲)。本文所述的剂型可以用本领域技术人员已知的方法制备。
剂型可以是小包，诸如任何单个容纳聚糖聚合物制剂的容器，该聚糖聚合物制剂的形式是例如液体(洗剂/冲洗剂)、凝胶、乳膏、软膏、粉末、片剂、丸剂、胶囊、储存剂(depository)、一次性涂药器或医疗装置(例如注射器)。例如，还提供了一种制品，诸如包括聚糖聚合物制剂的单位剂型的容器，以及含有此类聚糖聚合物的使用说明书的标签。
可经口使用的组合物的形式包括片剂、由明胶制成的插接式胶囊类(push-fitcapsule)、连同由明胶和增塑剂(诸如甘油或山梨糖醇)制成的密封式软胶囊类。片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制而制备。可通过在合适的机器中压缩呈自由流动形式的活性成分(诸如粉末或颗粒)来制备压缩片剂，该活性成分任选地与粘合剂(例如，聚维酮、明胶、羟丙甲基纤维素)、惰性稀释剂、防腐剂、抗氧化剂、崩解剂(例如，淀粉乙醇酸钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)、或润滑性表面活性剂或分散剂相混合。模制型片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物而制备。片剂可以任选地被包衣或刻痕，并且可以配制以便提供其中的活性成分的缓慢或控制释放。片剂可以任选地提供有肠溶包衣，以提供在肠道(例如，结肠、下肠)而不是胃的部分中的释放。用于口服施用的所有调配物可以处于适于这种施用的剂量。插接式胶囊可以包含与填充剂(诸如乳糖)、粘合剂(诸如淀粉)和/或润滑剂(诸如滑石或硬脂酸镁)以及任选地稳定剂相混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物和/或其他试剂(例如，益生元或益生菌)可以溶解或悬浮在合适的液体中，诸如脂肪油、液体石蜡、或液体聚乙二醇。此外，可以添加稳定剂。糖衣片核心提供有合适的包衣。为了这个目的，可以使用浓缩的糖溶液，其中这些糖溶液可以任选地包含阿拉伯树胶、云母、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇、或二氧化钛、漆溶液、以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣片包衣中，以用于标识或表征活性化合物剂量的不同组合。
口服使用的调配物还可以以硬明胶胶囊的形式呈现，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或以软明胶胶囊的形式呈现，其中活性成分与水溶性载体(诸如聚乙二醇)或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
在一个实施例中，提供的聚糖聚合物制剂包括软凝胶调配物。软凝胶可以包含基于明胶的壳，该壳包围着液体填充物。壳可以由明胶、增塑剂(例如，甘油和/或山梨糖醇)、改性剂、水、颜料、抗氧化剂或调味剂制成。壳可以用淀粉或角叉菜胶制成。外层可以包肠溶包衣。在一个实施例中，软凝胶调配物可以包括水溶性或油溶性填充溶液、或由明胶层包覆的组合物的悬浮液。
用于口服使用的固体调配物可包括肠溶包衣，该肠溶包衣可控制消化系统中吸收聚糖聚合物制剂的位置。例如，肠溶包衣可以被设计成使得聚糖聚合物制剂不在胃中溶解，而是行进到小肠中进行溶解。肠溶包衣在低pH下(诸如在胃中)可以是稳定的，而在较高pH下(例如在小肠中)可以溶解。可用于肠溶包衣的材料包括例如海藻酸、邻苯二甲酸乙酸纤维素、塑料、蜡、紫胶、以及脂肪酸(例如，硬脂酸、棕榈酸)。
用于口服使用的调配物还可以液体剂型呈现。液体制剂可以呈例如水性或油性混悬液、溶液、乳液、糖浆或酏剂形式，或可以在使用前用水或其他合适的媒介物重构的干燥产品的形式呈现。此类液体制剂可以含有常规添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨糖醇、甲基纤维素、葡萄糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪、乳化剂例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯、阿拉伯胶；非水性媒介物(可以包括食用油)，例如杏仁油、油性酯诸如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，以及常规调味剂或着色剂(如果需要)。在一些实施例中，液体调配物可以包含例如呈水溶液(water-in-solution)和/或悬浮液形式的试剂；以及媒介物，包含聚乙氧基化蓖麻油、醇和/或聚氧乙基化脱水山梨糖醇单油酸酯，存在或不存在调味剂。每种剂型可包含有效量的聚糖聚合物并且可以任选地包含药学上惰性试剂，诸如常规赋形剂、媒介物、填充剂、粘合剂、崩解剂、pH调节物质、缓冲剂、溶剂、增溶剂、甜味剂、着色剂、以及用于施用的药物剂型中可以包括的任何其他无活性试剂。此类媒介物和添加剂的实例可见于雷明顿药物科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，第17版(1985)。
本文提供的药物组合物可以呈单位剂型或多剂型。如本文所用，单位剂型是指适合施用于有需要的人的物理离散单位。在一个实施例中，以包装件提供单位剂型。每个单位剂量可以含有预定量的足以与其他药物载体或赋形剂结合产生期望治疗效果的一种或多种活性成分。单位剂型的实例包括但不限于安瓿、注射器以及单独包装的片剂和胶囊。单位剂型可以按其分数或倍数施用。多剂型是包装在单个容器中的多个相同单位剂型，它们可以分开的单位剂型施用。多剂型的实例包括但不限于片剂或胶囊的小瓶、瓶，或品脱或加仑的瓶。在另一个实施例中，多剂型包括不同药物活性剂。例如，可以提供多单位剂型，该多单位剂型包含第一剂量元素和第二剂量元素，该第一剂量元素包含有包含聚糖聚合物的组合物，该第二剂量元素包含益生元、治疗剂和/或益生菌，这些剂量元素可以呈修改的释放形式。在这个实例中，一对剂量元素可以构成单个单位剂量。在一个实施例中，提供了一种试剂盒，该试剂盒包括多个单位剂量，其中每个单位包含第一剂量元素和第二剂量元素，该第一剂量元素包含有包含聚糖聚合物制剂的组合物，该第二剂量元素包含益生菌、药剂、益生元或其组合，这些剂量元素可以呈修改的释放形式。在另一个实施例中，试剂盒还包括一套说明书。
在一些实施例中，单位剂型包含在约1mg至约100g之间的聚糖聚合物制剂(例如，本文披露的聚糖聚合物)。例如，单位剂型可包含约50mg至约50g、约500mg至约50g、约5g至约50g、约100mg至约100g、约1g至约100g、约10g至约100g、约1g至约10g、约1g至约20g、约1g至约30g、约1g至约40g、约1g至约50g、约1g至约60g、约1g至约70g、约1g至约80g、约1g至约90g、约1g至约100g、约1g至约150g、约1g至约200g的聚糖聚合物。
在其他实施例中，单位剂型包含在约0.001mL至约1000mL之间的聚糖聚合物(例如，本文披露的聚糖聚合物)。例如，单位剂型可包含约0.001mL至约950mL、约0.005mL至约900mL、约0.01mL至约850mL、约0.05mL至约800mL、约0.075mL至约750mL、约0.1mL至约700mL、约0.25mL至约650mL、约0.5mL至约600mL、约0.75mL至约550mL、约1mL至约500mL、约2.5mL至约450mL、约5mL至约400mL、约7.5mL至约350mL、约10mL至约300mL、约12.5mL至约250mL、约15mL至约200mL、约17.5mL至约150mL、约20mL至约100mL、或约25mL至约75mL的聚糖聚合物。
在某些实施例中，单位剂型包含约0.001mL至约10mL、约0.005mL至约7.5mL、约0.01mL至约5mL、约0.05mL至约2.5mL、约0.1mL至约1mL、约0.25mL至约1mL、或约0.5mL至约1mL的聚糖聚合物。在其他实施例中，单位剂型包含约0.01mL至约10mL、约0.025mL至约7.5mL、约0.05mL至约5mL、或约0.1mL至约2.5mL的聚糖聚合物。在其他实施例中，单位剂型包含约0.1mL至约10mL、约0.25mL至约7.5mL、约0.5mL至约5mL、约0.5mL至约2.5mL、或约0.5mL至约1mL的聚糖聚合物。
在一些实施例中，单位剂型，例如片剂、胶囊(例如，硬胶囊、插接式胶囊、或软胶囊)或软凝胶，具有在约0.1英寸至约1.5英寸之间(例如，在约0.5英寸与约1英寸之间)或约5mm至约50mm(例如，约10mm至约25mm)的主体长度。在一些实施例中，单位剂型，例如片剂、胶囊(例如，硬胶囊、插接式胶囊、或软胶囊)、或软明胶，具有约0.05英寸至约1英寸(例如，约0.1英寸至约0.5英寸)、或约1mm至约25mm(例如，约5mm至约10mm)的外径。
聚糖聚合物的每个单位剂型可具有在约0.01kcal至约1000kcal之间的热量值。例如，单位剂型可具有约0.01kcal至约100kcal、约0.05kcal至约50kcal、约0.1kcal至约10kcal、约0.25kcal至约2.5kcal、约0.5kcal至约5kcal、约0.75kcal至约7.5kcal、约1kcal至10kcal、约5kcal至约50kcal、或约10kcal至约100kcal的热量值。在某些实施例中，聚糖聚合物的单位剂型具有在10kcal至约500kcal之间的热量值。。在某些实施例中，聚糖聚合物的单位剂型具有在1kcal至约100kcal之间的热量值。在某些实施例中，聚糖聚合物的单位剂型具有在0.1kcal至约10kcal之间的热量值。
在其他实施例中，单位剂型可具有约0.001kcal至约10kcal、约0.005kcal至约10kcal、约0.01kcal至约10kcal、约0.025kcal至约25kcal、约0.05kcal至约50kcal、约0.075kcal至约75kcal、约0.1kcal至100kcal、约0.25kcal至约10kcal、约0.5kcal至约5kcal、约0.25kcal至约25kcal、或约0.1kcal至约1kcal的热量值。
聚糖聚合物的单位剂型可配制成溶解于水溶液(例如，水、牛奶、果汁等等)中并且按饮料、糖浆、溶液或悬浮液形式经口施用。例如，聚糖聚合物的单位剂型可包含被配制成在口服施用前溶解成水溶液的立方体、小包、锭剂、丸剂、片剂、胶囊、糖果、粉末剂、酏剂或浓缩糖浆。在其他实施例中，聚糖聚合物的单位剂型可包含被配制成在口服施用时在体内(例如，在受试者的口、胃、肠或结肠中)溶解的立方体、小包、锭剂、丸剂、片剂、胶囊、糖果、粉末剂、酏剂或浓缩糖浆。
在一些实施例中，聚糖聚合物制剂经肠施用。这优选包括口服施用、或通过口管或鼻管(包括鼻胃管、鼻空肠管、口胃管或口空肠管)。在其他实施例中，施用包括经直肠施用(包括灌肠剂、栓剂或结肠镜检查)。
本文所述的剂型可以用本领域技术人员已知的方法制备。例如，为了制造片剂，可以使用例如高剪切造粒、低剪切造粒、流化床造粒或通过共混进行直接压缩，将有效量的益生元均匀分散在一种或多种赋形剂或添加剂中。赋形剂和添加剂包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、分散剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、表面活性剂、抗粘剂、吸附剂、甜味剂和着色剂或其组合。稀释剂，也称为填充剂，可以用于增加片剂的体积，从而提供实用尺寸供压缩。稀释剂的非限制性实例包括乳糖、纤维素、微晶纤维素、甘露糖醇、干淀粉、水解淀粉、粉末状糖、滑石、氯化钠、二氧化硅、氧化钛、二水合磷酸二钙、硫酸钙、碳酸钙、氧化铝和高岭土。粘合剂可以赋予片剂调配物粘着性质，并且可以用于帮助片剂在压缩后保持完整。合适的粘合剂的非限制性实例包括淀粉(包括玉米淀粉和预胶化淀粉)、明胶、糖(例如，葡萄糖、右旋糖、蔗糖、乳糖和山梨糖醇)、纤维素、聚乙二醇、海藻酸、糊精、酪蛋白、甲基纤维素、蜡、天然和合成胶(例如，阿拉伯胶、黄蓍胶、海藻酸钠、阿拉伯树胶、黄原胶)以及合成聚合物(诸如聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮)。润滑剂还可有利于片剂制造；其非限制性实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、山嵛酸甘油酯以及聚乙二醇。崩解剂可以有利于片剂在施用后崩解，并且其非限制性实例包括淀粉、海藻酸、交联聚合物例如交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲纤维素钠、羟基乙酸淀粉钾或羟基乙酸淀粉钠、粘土、纤维素(例如，羧甲基纤维素(例如羧甲基纤维素(CMC)、CMC-Na、CMC-Ca))、淀粉、树胶等等。合适的助流剂的非限制性实例包括二氧化硅、滑石等。稳定剂可以抑制或延迟药物分解反应，包括氧化反应。表面活性剂还可以包括且可以是阴离子的、阳离子的、两性的或非离子的。示例性甜味剂可包括甜叶菊提取物、天冬甜素、蔗糖、阿力甜、糖精等。如果需要，这些片剂也可以包括无毒性辅助物质，诸如pH缓冲剂、防腐剂(例如，抗氧化剂)、润湿剂或乳化剂、增溶剂、包衣剂、调味剂(例如薄荷、樱桃、茴芹、桃、杏、甘草、覆盆子、香草)等。其他赋形剂和添加剂可以包括乙酸铝、苯甲醇、对羟基苯甲酸丁酯、丁基化羟基甲苯、乙二胺四乙酸二钠钙、二水磷酸氢钙、磷酸氢钙、磷酸三钙、小烛树蜡、巴西棕榈蜡(carnuba wax)、氢化蓖麻油、氯化十六烷基吡啶、柠檬酸、胶体二氧化硅、共聚维酮、玉米淀粉、半胱氨酸盐酸盐、聚二甲基硅氧烷、磷酸氢二钠、赤藓红钠、乙基纤维素、明胶、甘油、甘油单油酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘氨酸、HPMC邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、氧化铁红或氧化铁、氧化铁黄、四氧化三铁或三氧化二铁、碳酸镁、氧化镁、硬脂酸镁、甲硫氨酸、甲基丙烯酸共聚物、对羟基苯甲酸甲酯、硅化微晶纤维素、矿物油、磷酸、纯磷酸钙、无水磷酸钙、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、纯泊洛沙姆、聚氧乙烯、聚氧140硬脂酸酯、聚山梨醇酯80、碳酸氢钾、山梨酸钾、马铃薯淀粉、聚维酮、丙二醇、对羟基苯甲酸亚丙酯、对羟基苯甲酸丙酯、棕榈酸视黄酯、糖精钠、硒、二氧化硅、硅胶、煅制二氧化硅、苯甲酸钠、碳酸钠、柠檬酸钠二水合物、交联甲基纤维素钠、月桂基硫酸钠、焦亚硫酸钠、丙酸钠、淀粉钠、羟乙酸淀粉钠、硬脂酰富马酸钠、山梨酸、山梨醇、失水山梨醇单油酸酯、预胶化淀粉、琥珀酸、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、植物脂、维生素A、维生素E、维生素C或其组合。可以基于与其他组分的关系和制剂特性以及生产方法适当选择这些赋形剂和添加剂的量。
有效量的聚糖聚合物制剂的速释调配物可以包含允许药物活性剂快速释放(诸如施用后1分钟至1小时)的赋形剂的一种或多种组合。控制释放调配物(也称为持续释放(SR)、缓释(ER、XR或XL)、时间释放或定时释放、控制释放(CR)或连续释放)是指聚糖聚合物制剂在剂型施用于受试者后在所期望的特定时间点从剂型中释放。
在一个实施例中，控制释放剂型开始释放，并在延长时间段内持续释放。释放可以差不多立即开始或可以持续。释放可以是恒定的，可以随时间推移增加或减少，可以脉冲化，可以连续或间歇等。在一个实施例中，控制释放剂型是指从组合物或剂型释放试剂，其中该试剂根据期望曲线在延长时间段内释放。在一个方面，控制释放是指延迟从组合物或剂型释放试剂，其中该试剂根据期望曲线释放，其中释放在一定时间段后发生。
适于施用本文提供的化合物的药物载体或媒介物包括本领域技术人员已知适合特定施用模式的所有此类载体。此外，这些组合物可以包含一种或多种不削弱期望作用的组分，或补充期望作用的组分，或具有另一种作用的组分。
在另一方面，剂型可以是泡腾剂剂型。泡腾剂意指在与液体(包括水和唾液)混合时产生气体的剂型。一些泡腾剂(或泡腾剂对)通过化学反应产生气体，该化学反应在泡腾剂崩解剂暴露于水或口中唾液时发生。这个反应可以是可溶性酸源与碱性一元碳酸盐或碳酸盐源反应的结果。这两种一般化合物在接触水或唾液时反应产生二氧化碳气体。泡腾对(或分别是各自的酸和碱)可以包有溶剂保护或肠溶包衣以防过早反应。这样的对还可以与预先冻干的颗粒(诸如聚糖聚合物)混合。酸源可以是对人食用来说安全的任何酸，并且一般可以包括食物酸、酸和水解抗酸剂，例如：柠檬酸、酒石酸、柔和酸(amalic)、富马酸、己二酸以及琥珀酸。碳酸盐源包括干固体碳酸盐和碳酸氢盐，诸如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸钾、碳酸镁等等。还包括放出氧气或其他气体并且对人食用来说安全的反应物。在一个实施例中，使用柠檬酸和碳酸氢钠。
在另一个方面，剂型可以处于糖果形式(例如，基质)，诸如棒棒糖或锭剂。在一个实施例中，将有效量的聚糖聚合物分散在糖果基质中。在一个实施例中，糖果基质包括一种或多种糖(诸如右旋糖或蔗糖)。在另一个实施例中，糖果基质是无糖基质。特定糖果基质的选择取决于宽变量。可以使用常规甜味剂(例如，蔗糖)、适合糖尿病患者使用的糖醇(例如，山梨糖醇或甘露糖醇)或其他甜味剂(例如，本文所述的甜味剂)。糖果基可以很软且快速溶解，或可以是硬的且较缓慢溶解。各种形式在不同情形下将各有优点。
包含有效量的聚糖聚合物的糖果块组合物可以经口施用于有需要的受试者，使得糖果块溶解时将有效量的聚糖聚合物释放到受试者口中并被咽下。有需要的受试者包括成人或儿童。
本文所述的剂型也可以表现为通过多种方法制造的药物颗粒的形式，包括但不限于高压均化、湿法或干法球磨或小颗粒沉淀(例如，nGimat的纳米喷雾(NanoSpray))。可用于制造合适的粉末调配物的其他方法是制备活性成分和赋形剂的溶液，然后沉淀、过滤和粉碎，或然后通过冷冻干燥去除溶剂，然后将粉末粉碎成期望粒度。在一个实施例中，药物颗粒具有3-1000微米，诸如至多3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000微米的最终尺寸。在另一个实施例中，药物颗粒具有10-500微米的最终尺寸。在另一个实施例中，药物颗粒具有50-600微米的最终尺寸。在另一个实施例中，药物颗粒具有100-800微米的最终尺寸。
在另一方面，本披露提供了一种制备本文所述的单位剂型的方法，包括提供聚糖聚合物(例如，本文所述的聚糖聚合物)；将聚糖聚合物配制成单位剂型(例如，本文所述的单位剂型)，包装单位剂型，标记包装的单位剂型，和/或出售或供应以销售经包装且经标记的单位剂型。
还可以加工本文所述的单位剂型。在一个实施例中，加工包括以下各项中的一个或多个：将剂型加工成药物组合物，例如与第二组分(例如，赋形剂或缓冲剂)一起配制、组合；分成较小或较大的等分试样；放到容器，例如，气密性或液密性容器中；包装；与标记相关联；运送或移动到不同位置。在一个实施例中，加工包括以下各项中的一个或多个：分类、选择、接受或丢弃、释放或保留、加工成药物组合物、运送、移动到不同位置、配制、标记、包装、投入商业中或出售或供应以销售，这取决于是否满足预定阈值。在一些实施例中，加工的剂型包括本文所述的聚糖聚合物。
在一些实施例中，加工包括以下各项中的一个或多个：将剂型加工成药物组合物，例如与第二组分(例如，赋形剂或缓冲剂)一起配制、组合；分成较小或较大的等分试样；放到容器，例如，气密性或液密性容器中；包装；与标记相关联；运送或移动到不同位置。在一个实施例中，加工包括以下各项中的一个或多个：分类、选择、接受或丢弃、释放或保留、加工成药物组合物、运送、移动到不同位置、配制、标记、包装、投入商业中或出售或供应以销售，这取决于决定。
在另一个实施例中，提供了一种包含聚糖聚合物制剂的口服剂型，其中口服剂型是糖浆。糖浆可以包括约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、或85％的固体。糖浆可以包括约15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、或50％的液体，例如，水。固体可以包括聚糖聚合物制剂。固体可以是例如约1％至96％、10％至96％、20％至96％、30％至96％、40％至96％、50％至96％、60％至96％、70％至96％、80％至96％、或90％至96％的聚糖聚合物制剂。在另一个实施例中，将聚糖聚合物制剂配制为粘性流体。
在一个实施例中，组合物包含发泡组分、中和组分或不溶于水的膳食纤维。发泡组分可以是至少一种选自下组的成员，该组由以下各项组成：碳酸氢钠、碳酸钠和碳酸钙。在一个实施例中，中和组分可以是至少一种选自下组的成员，该组由以下各项组成：柠檬酸、L-酒石酸、富马酸、L-抗坏血酸、DL-苹果酸、乙酸、乳酸、以及无水柠檬酸。在一个实施例中，不溶于水的膳食纤维可以是至少一种选自下组的成员，该组由以下各项组成：结晶纤维素、麦麸、燕麦麸、锥纤维、大豆纤维以及甜菜纤维。调配物可以含有蔗糖脂肪酸酯、糖粉、果汁粉和/或调味材料。
在一些实施例中，将剂型配制成用于将包含聚糖聚合物制剂的药物组合物释放在胃肠道的一个或多个特定区域，诸如小肠或大肠中。在一些实施例中，将剂型配制成用于将包含聚糖聚合物制剂的药物组合物释放在胃肠道的一个或多个特定区域，诸如盲肠、升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠和/或直肠中。
在一些实施例中，用于本文所述的聚糖聚合物制剂的剂型是酶反应性递送系统。例如，可以使用通过由胰蛋白酶降解的肽交联的水凝胶制备胰蛋白酶反应性聚合物。胰蛋白酶在小肠中具有活性。胰蛋白酶反应性递送系统可以用于将聚糖聚合物制剂靶向递送至小肠。在另一个实例中，由与白蛋白交联的聚(乙烯基吡咯烷酮)组成的酶可消化的水凝胶在胃蛋白酶的存在下降解。
在一些实施例中，用于本文所述的聚糖聚合物制剂的剂型是能够长期滞留在胃肠道的特定部位的递送装置。例如，胃滞留递送系统能够长期释放聚糖聚合物制剂到胃中。胃滞留递送可用于调节胃中或小肠上部中的细菌的聚糖聚合物制剂。
在一些实施例中，用于本文所述的聚糖聚合物制剂的剂型是粘附到胃的粘膜表面的粘膜粘附性递送系统。它们通常由具有许多氢键合基团的聚合物组成，例如，交联聚丙烯酸、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、角叉菜胶、卡波姆934P或硫醇化聚卡波非。
在一些实施例中，用于本文所述的聚糖聚合物制剂的剂型是膨胀递送系统，该膨胀递送系统在胃中尺寸快速增大，这使得它通过幽门变慢。此类系统包括在胃中展开的系统。例如，可以将诸如四面体、环、圆盘等几何形状包装到明胶胶囊中。当胶囊溶解时，形状展开。系统可以由一种或多种可侵蚀聚合物(例如，羟丙基纤维素)、一种或多种不可侵蚀聚合物(例如，聚烯烃、聚酰胺、聚氨酯)构成。接着可将聚糖聚合物分散在聚合物基质内。滞留时间可以通过聚合物共混物细调。替代性地，可以使用由弹性聚合物制成的装置，这些弹性聚合物在胃的酸性pH下稳定但沿着胃肠道深入在中性/碱性条件下溶解。此类聚合物调配物可以防止装置离开胃时阻塞肠道。还可以使用由羧基基团之间的氢键交联的超分子聚合物凝胶，例如由聚(丙烯酰基6-氨基己酸)(PA6ACA)和聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)(EUDRAGIT L100-55)构成。其他系统包括可溶胀的赋形剂，诸如胶原蛋白海绵。例如，水凝胶基质(例如可溶胀的核心：聚乙烯吡咯烷酮XL、卡波姆934P、碳酸钙)在胃中溶胀2至50倍。超多孔水凝胶复合物在几分钟内溶胀到其初始体积的数百倍。一些系统利用气体生成来实现膨胀，例如由亲水性膜包围的生成二氧化碳的可膨胀系统。
在一些实施例中，用于本文所述的聚糖聚合物制剂的剂型是密度控制的递送系统。这些系统被设计成漂浮或沉没在胃液中，这延迟了从胃中排空这些系统。例如，高密度系统能够使装置下沉到胃底部、幽门以下，并由此避免胃排空。其他系统是低密度/漂浮系统。此类装置可例如在空心室中包含截留的空气并可并入低密度材料，如脂肪、油或发泡粉。低密度可通过溶胀实现，例如含有水解胶体的胶囊在接触胃液时溶解并且水解胶体溶胀形成粘性体。替代性聚合物包含：壳聚糖、海藻酸钠和单油酸甘油酯基质。可以通过气体生成实现低密度。例如，负载有碳酸盐和任选地柠檬酸的片剂在接触酸性水性介质后生成二氧化碳。生成的二氧化碳被截留在胶凝水解胶体内，从而引起系统漂浮。水解胶体包括羟丙基甲基纤维素和卡波姆934P。
在一些实施例中，用于本文所述的聚糖聚合物制剂的剂型采用将装置滞留在小肠或大肠中的设计。通过特定触发方法(例如pH、酶等)提供装置的位置特异性。这些包括被设计用于粘膜粘附的系统以及微针丸剂。微针丸剂包含钉有微针的药物储集器，它被封装在pH反应性包衣中。当丸剂到达胃肠道中的期望位置并且包衣溶解时，微针能够使丸剂粘住胃肠道的内层。在其他实施例中，微针丸剂包括由分别填充有柠檬酸和碳酸氢钠的两个化学隔室组成的胶囊。当丸剂在消化系统中溶解时，两种物质之间的屏障侵蚀，使得这两种物质混合并发生化学反应，该化学反应推动糖的微针穿过胶囊外层到小肠内层中。糖针可以填充有药物，这些药物在糖被吸收时递送到邻近血管中。
在一些实施例中，用于本文所述的聚糖聚合物制剂的剂型采用pH敏感性聚合物包衣。例如，pH依赖性聚合物(两相或三相)可以在低pH水平(例如胃中抗酸性，pH 1-2)下不溶，并且随着pH上升，例如上升到十二指肠中约5.5-6.2、升结肠中约pH 5.7、盲肠中约pH6.4、横结肠中约pH 6.6、降结肠中约pH 7.0、回肠中约7.2至7.5或远端小肠中约pH 7.5，变得逐渐可溶。在一个实例中，可以将TARGITTM技术用于聚糖聚合物制剂在胃肠(GI)道中的部位特异性递送。系统在注射成型的淀粉胶囊上采用pH敏感性包衣，以靶向末端回肠和结肠。
在一些实施例中，用于本文所述的聚糖聚合物制剂的剂型是延迟释放系统或时间控制释放系统。此类系统通常采用肠溶包衣，肠溶包衣可与pH敏感性和时间释放功能组合。例如，可使用ETP(包覆肠溶包衣、时间释放、压制包衣)片剂，这些片剂由三种组分构成：含聚糖聚合物的核心片剂(快速释放功能)、压制包衣可溶胀疏水性聚合物层(例如羟丙基纤维素层(HPC))和时间释放功能。停滞期的持续时间可以通过聚合物层和肠溶包衣层(抗酸性功能)的重量或组成来控制。
在一些实施例中，用于本文所述的聚糖聚合物制剂的剂型采用片剂和胶囊的肠溶包衣。其他合适的合成聚合物包括：紫胶、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯以及聚谷氨酸包衣，诸如聚-γ-谷氨酸(γ-PGA)。这些包衣将粘膜粘附策略和pH依赖性释放策略相组合。为了增强结肠靶向递送，是具有不同的侧基组成的甲基丙烯酸共聚物，这些侧基改变了共聚物溶解时的pH。例如，对于包覆的系统，在胃(例如pH 1.4)和小肠(例如pH 6.3)中未发生显著的药物释放，而在回盲肠区域中在pH 7.8下可以看到显著的药物释放。
在一些实施例中，用于本文所述的聚糖聚合物制剂的剂型是微生物触发系统，诸如基于多糖的递送系统。基于多糖的递送系统含有生物可降解且粘膜粘附的聚合物包衣，包括壳聚糖和果胶的包衣。其他合适的天然聚合物包括例如瓜尔胶、菊粉、环糊精、右旋糖酐、淀粉酶、硫酸软骨素以及刺槐豆胶。这些递送系统可以用于将聚糖聚合物靶向小肠。具有如瓜尔胶、黄原胶、壳聚糖、海藻酸盐等天然存在的多糖的包衣由结肠微生物群降解，例如酶，诸如木糖苷酶、阿拉伯糖苷酶、半乳糖苷酶等。例如，可以使用CODESTM技术递送聚糖聚合物制剂。该系统将多糖包衣与pH敏感性包衣相组合。在一些实施例中，系统由包覆有三层聚合物包衣的核心片剂组成：外包衣由Eudragit L构成。此包衣在十二指肠中溶解并暴露出下一个包衣。下一个包衣由Eudragit E构成。此层允许存在于内核心中的乳果糖的释放。乳果糖代谢成短链脂肪酸，短链脂肪酸降低了周围的pH，Eudragit E层在该pH下溶解。Eudragit E的溶解导致聚糖聚合物的暴露。结肠中存在的细菌负责从核心片剂释放的多糖的降解。多糖的降解可引起有机酸的形成，这降低了片剂周围的内含物的pH。
在一些实施例中，用于本文所述的聚糖聚合物制剂的剂型是压力控制的递送系统。系统利用如下事实：结肠中遇到的压力比小肠中高。例如，对于不可溶于水的乙基纤维素系统来说，在不溶于水的聚合物胶囊崩解之后，由于结肠内腔中的压力，开始释放聚糖聚合物。释放概况可通过改变乙基纤维素的厚度、胶囊尺寸和/或胶囊密度来调整。
在一些实施例中，用于本文所述的聚糖聚合物制剂的剂型是靶向结肠的脉冲式递送系统。例如，该系统可以是脉冲塞囊系统(pulsincap system)。所采用的胶囊包含放在胶囊中的塞子，该塞子控制聚糖聚合物的释放。可溶胀的水凝胶(例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚甲基丙烯酸甲酯或聚乙酸乙烯酯)密封药物内含物。当胶囊接触流体时，塞子被推离胶囊并且释放出聚糖聚合物。释放概况可以通过改变塞子的长度和/或塞子与胶囊主体的相交点来控制。另一个系统是端口系统。将胶囊主体封闭在半渗透膜中。由渗透活性剂和聚糖聚合物组成不溶性塞子。当胶囊接触流体时，半渗透膜允许流体流入，增加胶囊主体中的压力。这导致塞子脱开并释放聚糖聚合物。
在一些实施例中，用于本文所述的聚糖聚合物制剂的剂型是渗透控制的靶向结肠的递送系统。示范性系统OROS-CT由封装在硬明胶胶囊中的渗透单元(最多至5个或6个推拉单元(push pull unit))组成。推拉单元是双层的，具有外部肠不可渗透的膜和内部半渗透膜。推拉的内部中心部分由药物层和推动层组成。聚糖聚合物穿过半渗透膜释放。封闭推拉单元的胶囊主体在施用后立即溶解。在胃肠道中，肠不可渗透的膜防止吸水。肠溶包衣溶解于小肠(较高pH，>7)中，水穿过半渗透膜进入单元，引起推动层溶胀并将聚糖聚合物推出。
在一些实施例中，用于本文所述的聚糖聚合物制剂的剂型是“聪明丸剂(smartpill)”，它可以用于在即将到达回盲瓣时释放聚糖聚合物。
在一些实施例中，用于本文所述的聚糖聚合物制剂的剂型是经直肠施用的调配物。例如，灌肠剂将液体调配物中的聚糖聚合物制剂引入直肠中。施用的体积通常小于10mL。栓剂将聚糖聚合物制剂引入直肠中。栓剂是固体剂型，它在插入到直肠中时融化或溶解，从而释放聚糖聚合物。用于栓剂调配物的典型赋形剂包括可可油、聚乙二醇和琼脂。
剂型
本文所述的聚糖组合物可被配制成任何合适的剂型，例如，以用于口服或肠内施用或被配制用于注射。适用于本文所述的方法和组合物的剂型可见于WO 2016/122889、WO2016/172657和WO 2016/172658，这些专利据此通过援引整体并入。
本文所述的剂型可以用本领域技术人员已知的方法制备。剂型可适用于任何施用途径，包括经口或肠胃外施用，诸如静脉内、肌肉内、皮下、眼眶内、囊内、腹膜内、直肠内、脑池内、肿瘤内、血管内、皮内或通过透过皮肤的被动或易化吸收施用。
剂型可以是小包，诸如任何单个容纳聚糖组合物的容器，该聚糖组合物的形式是例如液体(洗剂/冲洗剂)、固体、凝胶、乳膏、软膏、粉末、片剂、丸剂、胶囊、锭剂、栓剂、储存剂、一次性涂药器、软凝胶或医疗装置(例如注射器)。例如，还提供了一种制品，诸如包括聚糖组合物的单位剂型的容器，以及含有此类聚糖组合物的使用说明书的标签。
本文提供的组合物可以呈单位剂型或多剂型。如本文所用，单位剂型是指适合施用于有需要的人的物理离散单位。在一个实施例中，以包装件提供单位剂型。每个单位剂量可以含有预定量的足以与其他药物载体或赋形剂结合产生期望治疗效果的一种或多种活性成分。单位剂型的实例包括安瓿、注射器以及单独包装的片剂和胶囊。单位剂型可以按其分数或倍数施用。多剂型是包装在单个容器中的多个相同单位剂型，它们可以分开的单位剂型施用。
试剂盒
还设想了试剂盒。例如，试剂盒可以包括聚糖聚合物制剂的单位剂型和包含聚糖聚合物治疗胃肠道病症或病状的使用说明书的包装插页。试剂盒包括在合适包装中的聚糖聚合物制剂，以供有需要的受试者使用。本文所述的任何组合物都可以以试剂盒形式包装。试剂盒可以包含足够整个治疗过程或治疗过程的一部分的量的聚糖聚合物制剂(任选地另外包含益生元物质、益生菌和/或第二治疗剂)。聚糖聚合物制剂的剂量可以单独包装，或聚糖聚合物制剂可以按散装形式提供，或其组合。因此，在一个实施例中，试剂盒以合适包装提供对应于治疗方案中给药点的聚糖聚合物制剂的个别剂量，其中这些剂量包装在一个或多个小包中。
在一个实施例中，聚糖聚合物制剂可以散装提供在单个容器、或在两个、三个、四个、五个或多于五个容器中。例如，每个容器可包含足够进行一个月的治疗计划的特定一周使用的聚糖聚合物制剂。如果提供超过一个散装容器，这些散装容器可以适当地包装在一起，以提供足够所有或部分治疗期使用的聚糖聚合物制剂。该容器或这些容器可以用指示对有需要的受试者或对执行治疗方案(例如给药时间表)的医师有用的信息的标记进行标记。
可以将聚糖聚合物制剂与其他合适的物质(诸如如本文所述的益生菌、益生元物质或其他物质)一起包装。其他一种或多种物质可以与聚糖聚合物制剂分开包装，或与聚糖聚合物制剂混合，或其组合。因此，在一个实施例中，试剂盒包括这样的剂型，它包含旨在在治疗过程中或治疗过程的一部分中使用的所有成分，例如聚糖聚合物制剂和任选地缓冲剂、赋形剂等、益生菌、益生元或聚合物试剂。在一个实施例中，将聚糖聚合物制剂包装在一个包装件或一组包装件中，并且将另外组分(诸如益生菌、益生元和治疗剂)与聚糖聚合物制剂分开包装。
试剂盒还可以包括书面材料，诸如说明书、预期结果、证明书、解释、警告、临床数据、健康专业人士的信息等。在一个实施例中，试剂盒包含指示该试剂盒只能在健康专业人士指导下使用的标记或其他信息。容器还可以包括匙、注射器、瓶、杯、涂药器或其他测量或服务装置。
医疗食物
本文还提供了被配制为医疗食物的聚糖聚合物的制剂。本文所述的任何聚糖聚合物制剂可以被配制为医疗食物以及包含聚糖聚合物制剂的药物组合物。
医疗食物在Orphan Drug Act[孤儿药法案]的第5(b)(3)章节(21 U.S.C.360ee(b)(3))中有定义。医疗食物被配制成在例如医师的医务监督下食用(口服摄入)或经肠施用(例如饲管/鼻胃管)。预期将它用于疾病或病状(例如，菌群失调或胃肠道疾病)的特定膳食管理。如本文所用的医疗食物不包括医师所推荐的仅作为用于管理疾病或病状的症状或降低疾病或病状的风险的整体饮食的一部分的食物。包含聚糖聚合物的制剂的医疗食物是合成的(例如，经过配制和/或加工的产品，诸如被配制用于使患者通过口服摄入或用管肠内喂饲进行部分喂饲或唯一喂饲)并且不是以天然状态使用的天然存在的食品的食物。
在一些实施例中，受试者摄入、消化、吸收或代谢普通食品或某些营养素的能力有限或受损。在其他实施例中，受试者具有其他特殊的医学上确定的营养需求，其膳食管理不可仅通过正常饮食的改变实现。包含聚糖聚合物的制剂的医疗食物在医务监督(可以是主动的和持续的)下施用于有需要的受试者，并且受试者通常会收到医疗食物的使用说明书。医疗食物可包含一种或多种食物添加剂、着色添加剂、GRAS赋形剂以及适合于医疗食物的其他试剂或物质。医疗食物制剂可以是营养学上完全或不完全的配方。
膳食补充剂
本文所述的任何聚糖聚合物制剂可被配制为膳食补充剂，例如以用于本文所述的方法中。根据1994年的Dietary Supplement Health and Education Act[膳食补充剂健康与教育法案](DSHEA)管理膳食补充剂。膳食补充剂是口服产品，含有旨在用于补充饮食的“膳食成分”。除本文所述的聚糖聚合物制剂之外，这些产品中的“膳食成分”可以包括以下各项中的一个或多个：维生素、矿物质、草本植物或其他植物性药材、氨基酸、以及诸如酶、器官组织、腺体和代谢物等物质。膳食补充剂还可以是提取物或浓缩物，并且可以许多形式存在，诸如片剂、胶囊、软凝胶、胶囊锭、液体或粉末剂。它们还可以处于其他形式，诸如条状物，但是如果是其他形式，则其标签上的信息不得表示产品是常规食物或餐食或饮食的唯一项目。DSHEA要求每种补充剂都贴上膳食补充剂而不是通用食物的标记。
食物成分
本文所述的任何聚糖聚合物制剂可被配制为食物成分或食物添加剂，例如以用于本文所述的方法中。食物成分可以是普遍认为安全的(GRAS)或可需要FDA批准。可以将聚糖聚合物制剂添加到任何希望的食物中，例如，饮料(包括例如果汁)、乳制品(例如，牛奶、酸奶、奶酪)、谷类(任何谷粒产品)、面包、涂抹酱等。
聚糖制剂可被配制为食物。如Federal Food,Drug and Cosmetic Act[联邦食物、药物和化妆品法案](21 U.S.C.第321(a)(f)章节)中定义的术语“食物”是指用于人或其他动物的食物或饮料的制品、口香糖、以及用于任何这种制品的组分的制品。食物被配制以被食用(口服摄入)。除了聚糖制剂之外，食物可包含一种或多种食物添加剂、颜色添加剂、GRAS赋形剂以及适用于食物的其他试剂或物质。食物制剂可以是营养学上完全或不完全的配方。
调节微生物分类群的方法
本文提供的化合物和组合物可用于调节受试者的微生物群中存在的细菌分类群(例如1、2、3、4、5个或更多个分类群)的方法中。在一些实施例中，调节包括改变微生物群的结构，诸如改变分类群的相对组成或改变分类群的相对丰度，例如相对于另一个分类群而言或相对于在没有调节的情况下将观测到的结果而言。在其他实施例中，调节包括改变微生物群的功能，诸如改变微生物群的基因表达、基因产物(例如，RNA或蛋白质)的水平或代谢输出，或改变宿主的功能通路(例如，改变宿主细胞或宿主过程的基因表达、基因产物水平或代谢输出)。WO 2016/122889和WO 2016/172657(据此通过援引并入)中披露的调节微生物分类群的方法适用于本文所述的方法。
本文所述的方法包括以有效调节分类群的量向受试者施用本文所述的组合物，例如，包含本文所述的聚糖组合物。在一些实施例中，当施用组合物时，细菌分类群的丰度可相对于其他分类群(或一个时间点相对于另一个时间点而言)增加，并且增加可以是增加至少5％、10％、25％、50％、75％、100％、250％、500％、750％或增加至少1000％。当施用组合物时，细菌分类群的丰度也可相对于其他分类群(或一个时间点相对于另一个时间点而言)减小，并且减小可以是减小至少5％、10％、25％、50％、75％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、或减小至少99.9％。组合物的施用可以调节受试者的胃肠道微生物群中期望和/或非期望的细菌分类群的丰度。
在一些实施例中，本文所述的组合物(例如，包含本文所述的聚糖组合物)调节(例如增加或减少)一种或多种细菌的生长，例如属于以下各属的可在胃肠道中发现的那些细菌：拟杆菌属、臭杆菌属(Odoribacter)、副拟杆菌属、阿里氏菌属(Alistipes)、布劳特氏菌属、梭菌属、粪球菌属、多尔氏菌属、真杆菌属(Eubacterium)、毛螺菌属、罗氏菌属、瘤胃球菌属、粪杆菌属、颤螺旋菌属(Oscillospira)以及罕见小球菌属(Subdoligranulum)。在一些实施例中，本文所述的组合物(例如，包含本文所述的聚糖组合物)调节(例如，增加或减少)一种或多种细菌的生长，细菌例如以下各属的细菌：阿克曼氏菌属、厌氧细杆菌属、拟杆菌属、布劳特氏菌属、双歧杆菌属、丁酸弧菌属(Butyrivibrio)、梭菌属、粪球菌属、小类杆菌属、多尔氏菌属、梭杆菌属、真杆菌属、粪杆菌属、毛螺菌属、乳杆菌属、考拉杆菌属、消化球菌属、消化链球菌属、普氏菌属、罗氏菌属、瘤胃球菌属和链球菌属，和/或以下种中的一个或多个：嗜粘蛋白阿克曼氏菌、小克里斯滕森氏菌、球形梭菌(Clostridium coccoides)、柔嫩梭菌(Clostridium leptum)、梭状芽胞杆菌、隐蔽小杆菌(Dialister invisus)、直肠真杆菌(Eubacterium rectal)、挑剔真杆菌(Eubacterium eligens)、普氏粪杆菌(Faecalibacterium prausnitzii)、唾液链球菌和嗜热链球菌。
在一些实施例中，本文所述的组合物(例如，包含本文所述的聚糖组合物)调节(例如，增加或减少)选自以下的至少两个细菌分类群的生长：普氏菌属、阿克曼氏菌属、拟杆菌属、梭菌属(丹毒丝菌科)、梭菌属(梭菌科)、双歧杆菌属、凝聚杆菌属(Aggregatibacter)、梭菌属(消化链球菌科)、副拟杆菌属、乳杆菌属和肠球菌属。
在一些实施例中，本文所述的组合物(例如，包含本文所述的聚糖组合物)调节(例如增加或减少)驻留在胃肠道中的一个或多个细菌分类群的生长，例如属于以下各属的可在胃肠道中发现的那些：拟杆菌属、臭杆菌属、副拟杆菌属、阿里氏菌属、布劳特氏菌属、梭菌属、粪球菌属、多尔氏菌属、真杆菌属、毛螺菌属、罗氏菌属、瘤胃球菌属、粪杆菌属、颤螺旋菌属以及罕见小球菌属。在一些实施例中，本文所述的组合物(例如，包含本文所述的聚糖组合物)调节(例如，增加或减少)一个或多个细菌分类群的生长，诸如被认为与健康胃肠状态相关联的那些，例如以下各属中的一种或多种：阿克曼氏菌属、厌氧细杆菌属、拟杆菌属、布劳特氏菌属、双歧杆菌属、丁酸弧菌属、梭菌属、粪球菌属、小类杆菌属、多尔氏菌属、梭杆菌属、真杆菌属、粪杆菌属、毛螺菌属、乳杆菌属、考拉杆菌属、消化球菌属、消化链球菌属、普氏菌属、罗氏菌属、瘤胃球菌属和链球菌属，和/或以下种中的一个或多个：嗜粘蛋白阿克曼氏菌、小克里斯滕森氏菌、球形梭菌、柔嫩梭菌、梭状芽胞杆菌、隐蔽小杆菌、直肠真杆菌、挑剔真杆菌、普氏粪杆菌、唾液链球菌和嗜热链球菌。在一些实施例中，本文所述的组合物(例如，包含本文所述的聚糖组合物)调节(例如，增加或减少)一个或多个细菌分类群的生长，诸如疣微菌门的分类群，诸如阿克曼氏菌属的那些。
在一些实施例中，本文所述的组合物(例如，包含本文所述的聚糖组合物)调节(例如增加或减少)主要驻留于小肠中的一个或多个细菌分类群的生长。例如，本文所述的组合物(例如，包含本文所述的聚糖组合物)调节主要驻留于小肠中的一个或多个(2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)细菌分类群，例如放线菌门、厚壁菌门(芽孢杆菌纲、梭菌纲)以及变形菌门(α-变形菌纲、β-变形菌纲)。在一些实施例中，本文所述的组合物(例如，包含本文所述的聚糖组合物)调节主要驻留于小肠中的一个或多个(2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)细菌分类群，该一个或多个细菌分类群选自以下属：克拉菌属、分枝杆菌属、肠球菌属、乳球菌属、链球菌属、苏黎世杆菌属、布劳特氏菌属、粪球菌属、霍尔德曼氏菌属、假枝杆菌属、真杆菌属、农杆菌属、鞘氨醇单胞菌属、无色杆菌属、伯克氏菌属以及劳尔氏菌属。
在一些实施例中，本文所述的组合物(例如，包含本文所述的聚糖组合物)调节(例如增加或减少)主要驻留于大肠中的一个或多个细菌分类群的生长。例如，本文所述的组合物(例如，包含本文所述的聚糖组合物)调节主要驻留于大肠中的一个或多个(2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)细菌分类群，例如拟杆菌门、厚壁菌门(梭菌纲)、疣微菌门、以及变形菌门(δ-变形菌纲)。在一些实施例中，本文所述的组合物(例如，包含本文所述的聚糖组合物)调节主要驻留于大肠中的一个或多个(2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)细菌分类群，该一个或多个细菌分类群选自以下属：拟杆菌属、丁酸菌属、臭杆菌属、副拟杆菌属、普氏菌属、厌氧棍状菌属、考拉杆菌属、瘤胃球菌属、嗜胆菌属、以及阿克曼氏菌属。
在一些实施例中，本文所述的组合物(例如，包含本文所述的聚糖组合物)调节(例如增加或减少)主要驻留于盲肠中的一个或多个细菌分类群的生长，例如放线菌门、拟杆菌属、芽孢杆菌纲、梭菌纲、柔膜菌纲、α-变形菌纲和疣微菌门。
在一些实施例中，本文所述的组合物(例如，包含本文所述的聚糖组合物)调节(例如增加或减少)主要驻留于升结肠中的一个或多个细菌分类群的生长，例如放线菌门、拟杆菌属、芽孢杆菌纲、梭菌纲、梭杆菌门、β-变形菌纲、δ/ε-变形菌纲、γ-变形菌纲和疣微菌门。
在一些实施例中，本文所述的组合物(例如，包含本文所述的聚糖组合物)调节(例如增加或减少)主要驻留于横结肠中的一个或多个细菌分类群的生长，例如放线菌门、拟杆菌属、梭菌纲、柔膜菌纲、梭杆菌门以及γ-变形菌纲。
在一些实施例中，本文所述的组合物(例如，包含本文所述的聚糖组合物)调节(例如增加或减少)主要驻留于降结肠中的一个或多个细菌分类群的生长，例如拟杆菌属、梭菌纲、柔膜菌纲、梭杆菌门、δ/ε-变形菌纲以及疣微菌门。
在一些实施例中，本文所述的组合物(例如，包含本文所述的聚糖组合物)调节(例如增加或减少)主要驻留于乙状结肠中的一个或多个细菌分类群的生长，例如放线菌门、拟杆菌属、芽孢杆菌纲、梭菌纲、柔膜菌纲、α-变形菌纲、β-变形菌纲以及疣微菌门。
在一些实施例中，本文所述的组合物(例如，包含本文所述的聚糖组合物)调节(例如增加或减少)主要驻留于直肠中的一个或多个细菌分类群的生长，例如拟杆菌属、梭菌纲、柔膜菌纲、α-变形菌纲、γ-变形菌纲以及疣微菌门。
在一些实施例中，本文所述的组合物(例如，包含本文所述的聚糖组合物)调节(例如刺激/增加或抑制/减少)一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)细菌分类群的生长，细菌分类群属于包括以下的属：例如阿里氏菌属、阿克曼氏菌属、厌氧细杆菌属、拟杆菌属、布劳特氏菌属、双歧杆菌属、丁酸弧菌属、梭菌属、粪球菌属、小类杆菌属、多尔氏菌属、梭杆菌属、真杆菌属、粪杆菌属、毛螺菌属、乳杆菌属、臭杆菌属、颤螺旋菌属、副拟杆菌属、考拉杆菌属、消化球菌属、消化链球菌属、普氏菌属、罗氏菌属、瘤胃球菌属和链球菌属以及罕见小球菌属。
在一些实施例中，本文所述的组合物(例如，包含本文所述的聚糖组合物)调节(例如刺激/增加或抑制/减少)一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个)微生物分类群的生长，微生物分类群属于以下属：阿克曼氏菌属、厌氧细杆菌属、拟杆菌属、布劳特氏菌属、双歧杆菌属、丁酸弧菌属、梭菌属、粪球菌属、小类杆菌属、多尔氏菌属、梭杆菌属、真杆菌属、粪杆菌属、毛螺菌属、乳杆菌属、考拉杆菌属、消化球菌属、消化链球菌属、普氏菌属、罗氏菌属、瘤胃球菌属和链球菌属；以及以下种：嗜粘蛋白阿克曼氏菌、小克里斯滕森氏菌、球形梭菌、柔嫩梭菌、梭状芽胞杆菌、隐蔽小杆菌、直肠真杆菌、挑剔真杆菌、普氏粪杆菌、唾液链球菌和嗜热链球菌。
在一些实施例中，本文所述的组合物(例如，包含本文所述的聚糖组合物)调节(例如基本上增加或基本上减少)表1至3或4至6中所列的细菌分类群中的一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多个)的生长(和总数)(或基本上增加或基本上减少总(胃肠道)群落中的相对表示/丰度)。
在一些实施例中，本文所述的组合物(例如，包含本文所述的聚糖组合物)基本上增加表1至3或4至6中所列的细菌分类群中的一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多个)的生长，例如总数，或总(胃肠道)群落中的相对表示/丰度)。
在一些实施例中，本文所述的组合物(例如，包含本文所述的聚糖组合物)基本上减少表1至3或4至6中所列的细菌分类群中的一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多个)的生长，例如总数，或总(胃肠道)群落中的相对表示/丰度)。
在一些实施例中，本文所述的组合物(例如，包含本文所述的聚糖组合物)基本上增加和减少表1至3或4至6中所列的细菌分类群中的一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多个)的生长，例如总数，或总(胃肠道)群落中的相对表示/丰度)。
在某些实施例中，某些细菌分类群的比率或它们的相对丰度可以转变。此类转变可相对于在施用药物聚糖组合物之前在受试者中存在的比率，或相对于不服用药物聚糖组合物的对照组进行测量。
微生物群体的蛋白质组学分析
聚糖组合物的制剂可基于其调节与如例如表1至3中所述的外源物质的加工相关联的微生物蛋白质(例如酶)的表达的能力进行选择。适用于微生物群体的蛋白质组学分析的方法可见于WO 2016/122889和WO 2016/172657，这些专利据此通过援引并入。在一些实施例中，可以按照例如Cordwell,Exploring and exploiting bacterial proteomes[细菌蛋白质组的探索和利用],Methods in Molecular Biology[分子生物学方法],2004,266:115中描述的方案进行蛋白质组学分析。
微生物(例如细菌)成分的鉴定
可以使用本领域已知的和本文描述的任何数量的方法分析由本文所述的聚糖组合物进行的(例如，在胃肠道中体内发生的)微生物调节(例如，分类群的表示/丰度的调节)。合适的方法可见于WO WO 2016/122889、WO 2016/172657和WO 2016/172658，这些专利据此通过援引并入。在一些实施例中，可以使用定量PCR(qPCR)作为用于确定聚糖组合物是否可引起胃肠道中细菌群体的转变的方法。
在一些实施例中，可以通过表征微生物16S小亚基核糖体RNA基因(16S rRNA基因)的DNA序列鉴定微生物成分。在其他实施例中，可以通过表征核苷酸标志物或基因，尤其是高度保守基因(例如，“管家”基因)，或其组合，或全基因组鸟枪序列(WGS)来鉴定微生物组成。
向受试者施用
本文所述的聚糖组合物、药物组合物和治疗剂可以通过各种途径(例如，全身或局部地)施用于有需要的受试者，包括例如，经口或肠胃外，诸如静脉内、肌肉内、皮下、眼眶内、囊内、腹膜内、直肠内、脑池内、肿瘤内、血管内、皮内或通过透过皮肤的被动或易化吸收。治疗剂可局部施用于病理状况的部位，例如静脉内或动脉内施用到给肿瘤供血的血管中。在一些实施例中，聚糖组合物经肠施用。这包括口服施用、或通过口管或鼻管(包括鼻胃管、鼻空肠管、口胃管或口空肠管)。在其他实施例中，施用包括经直肠施用(包括灌肠剂、栓剂或结肠镜检查)。适合与本文所述的方法和组合物一起使用的施用受试者的方法可见于WO 2016/122889、WO 2016/172657和WO 2016/172658，这些专利据此通过援引整体并入。
活性化合物和药剂(例如，益生元物质、益生菌或药物)可以分开施用，例如，在施用聚糖组合物之前、同时或之后，并且不作为聚糖组合物的药物组合物或医疗食物或膳食补充剂的一部分(例如作为共同调配物)。在一些实施例中，包含聚糖组合物的制剂的药物组合物或医疗食物与推荐或处方饮食(例如富含含益生菌和/或益生元的食物的饮食，诸如它可以通过医师或其他健康专业人士判定)组合施用。
治疗方法
本文提供了治疗疾病、病症、病状或病理状况的方法，包括向有需要的受试者施用聚糖组合物，例如本文所述的聚糖组合物。本文还提供了用于本文所述的任何方法的外源物质(例如，药剂)。外源物质可以包括在包含聚糖组合物的组合物中，或可以单独施用/配制。在实施例中，药剂用于治疗本文所述的疾病、病症、病状或病理状况。
可以用本文所述的方法和组合物治疗的疾病和病症可见于WO 2016/122889、WO2016/172657和WO 2016/172658，这些专利据此通过援引整体并入。示例性疾病、病症、病状或病理状况可包括但不限于：增生性疾病(例如癌症)、菌群失调、传染病、代谢疾病、神经变性疾病、过敏症等。
可用本文所述的方法治疗的疾病、病症和病状包括：疼痛、偏头痛、关节炎、癌症、结肠和直肠癌、细菌感染、病毒感染、HIV、肝炎、丙型肝炎、真菌感染、线虫感染、钩虫感染、骨质疏松、与癌症相关的疼痛、糖尿病、血糖失衡、癫痫发作、恐慌症、焦虑症、心脏病状、心力衰竭、心律失常、高血压、心绞痛、胸痛、血小板减少症、再生障碍性贫血、帕金森病和帕金森病样症状、腹泻、高胆固醇和甘油三酯水平、ADHD、消遣性用药、失眠、溃疡、胃食管反流病(GERD)、烧心、药物毒性(例如，5-氟尿嘧啶引起的胃肠道毒性)、精神分裂症、双相情感障碍、自闭症引起的烦躁、便秘和癫痫。
在一些实施例中，包含聚糖组合物的药物组合物在施用(例如抗癌)药物或非药物(例如抗癌)治疗(它们的施用诱导症状)之前、同时或之后施用。
在一个实施例中，提供了一种降低受试者中药物治疗(例如，抗癌药物治疗)的毒性的方法。该方法包括：a)将包含聚糖组合物的药物组合物施用于已接受药物治疗的受试者；b)将药物治疗施用于已用包含聚糖组合物的药物组合物治疗的受试者；或c)向受试者施用包含聚糖组合物的药物组合物并施用药物治疗，从而治疗受试者。在一些实施例中，毒性是剂量限制性毒性。在一些实施例中，该方法提高了受试者对药物治疗(例如抗癌药物治疗)的耐受性。
在一些实施例中，剂量限制性毒性阻止用药物的最大有效剂量治疗受试者。作为剂量限制性毒性的一个实例，可以由化学疗法药物伊立替康和5-氟尿嘧啶引起腹泻。在一些实施例中，施用聚糖组合物以治疗剂量限制性毒性，例如，增加受试者耐受的剂量。在一些实施例中，通过限制与相应的有效药物剂量相关联的一种或多种消化异常来提高耐受性。
本说明书中引述或引用的所有出版物、专利和专利申请都通过援引并入本文，如同每一独立的出版物、或专利公开案具体且单独地指明通过援引并入本文一样。
实例
通过以下实例进一步说明本发明。提供这些实例仅是出于说明的目的，并且不得以任何方式解释为限制本发明的范围或内容。除非另有说明，否则本发明的实施将使用本领域常规的蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药学方法。此类技术在文献中有充分说明。参见，例如，T.E.Creighton,Proteins:Structures and Molecular Properties[蛋白质：结构和分子特性](W.H.弗里曼公司(W.H.Freeman and Company),1993)；Green和Sambrook等人,Molecular Cloning:A Laboratory Manual[分子克隆实验指南],第4版(冷泉港实验室出版社(Cold Spring Harbor Laboratory Press),2012)；Colowick和Kaplan,Methods In Enzymology[酶学方法](美国学术出版社(Academic Press))；Remington:TheScience and Practice of Pharmacy[药物科学与实践],第22版(英国医药出版社(Pharmaceutical Press),2012)；Sundberg和Carey,Advanced Organic Chemistry:PartsA and B[高等有机化学：A部分和B部分],第5版(施普林格(Springer),2007)。
实例1：聚糖对离体微生物群体的作用
为了确定聚糖的期望组成，使细菌培养物在候选聚糖的存在下生长并分析其生长、群落组成(例如，通过16S rRNA基因测序)、代谢物的产生以及表型或转录组学特性。期望的聚糖基于其在细菌培养物内引发期望特性的能力加以选择。细菌培养物包括单一培养物、混合培养物、从人或实验室动物模型中分离的培养物、从人或实验室动物模型分离并掺有一种分离株或一批分离株的培养物、或从人或实验室动物模型分离且耗尽一批物种(例如，通过施用抗生素)的培养物。该测定可以在抗生素或其他测试化合物的存在下进行。将由体外测定获得的结果与在用聚糖治疗人或向实验室动物施用聚糖之后获得的那些结果进行比较，从而建立结果的体外-体内相关性。
实例2：β-葡糖醛酸糖苷酶相关菌株、非相关菌株和其他肠道共生菌在几种聚糖上的生长
进行体外测定以评估各种细菌菌株(包括胃肠道的共生菌)利用不同聚糖作为生长底物的能力。该测定被设计来评估所选聚糖促进与β-葡糖醛酸糖苷酶产生相关联的微生物群、与β-葡糖醛酸糖苷酶产生无关的那些微生物群以及其他肠道共生菌的生长的能力。对加氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)进行有氧处理，并且所有其他细菌菌株在所有步骤中在特征在于钯催化剂的厌氧室(AS-580，厌氧菌系统公司(Anaerobe Systems))中处理。最初通过用5％氢气、5％二氧化碳和90％氮气的厌氧气体混合物进行吹扫来使该室厌氧化，并且随后使用这种相同的厌氧气体混合物来保持厌氧状态。每天使用在氧气存在下改变颜色的Oxoid厌氧指示剂条来确认该室的厌氧性。在与细菌接触之前，将所有培养基、测定板、其他试剂和塑料消耗品在厌氧室中预先还原24-48小时。在测定中，聚糖glu33gal33fuc33、gal100、glu50gal50、man80glu20、man60glu40、man80gal20、glu100、man100、man52glu29gal19、man66gal33、xyl75ara25、glu80man20和glu60man40、可商购获得的对照FOS(Nutraflora FOS；NOW食品公司(NOW Foods)，伊利诺斯州布鲁明戴尔(Bloomingdale IL))以及右旋糖在水中以5％w/v制备，过滤灭菌并且添加到Costar 3370测定板中以达到0.5％w/v的终浓度，在2至4个非相邻孔中测定每种聚糖，并且供应右旋糖和水作为阳性对照和阴性对照。
从美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC)和莱布尼茨研究所的德国微生物和细胞培养研究所(Leibniz Institute DSMZ-GermanInstitute of Microorganisms and Cell Cultures，DSMZ)获得细菌分离株。使以下各菌株的培养物在碎肉葡萄糖肉汤(Chopped Meat Glucose broth，CMG，厌氧菌系统公司)中在37℃下厌氧生长18至48小时：卵形瘤胃球菌(Ruminococcus obeum)ATCC 29714“ROB.74”、粪拟杆菌(Bacteroides caccae)ATCC 43185“BCA.26”、多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)ATCC 29741“BTH.8”、解纤维素拟杆菌(Bacteroidescellulosilyticus)DSM 14838“BCE.71”、迪氏副拟杆菌(Parabacteroides distasonis)ATCC 8503“PDI.6”、普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus)ATCC 8482“BVU.10”、梭状芽胞杆菌ATCC 35704“CSC.32”、长链多尔氏菌(Dorea formicigenerans)ATCC 27755“DFO.36”以及双歧杆菌长双歧杆菌ATCC 15707“BLO.16”和长双歧杆菌DSM 20088“BLO.83”，碎肉葡萄糖肉汤是一种预还原的加富培养基，包括瘦牛肉糜、酪蛋白的酶促消化物、酵母提取物、磷酸钾、右旋糖、半胱氨酸、氯化血红素以及维生素K1。使加氏乳杆菌ATCC 33323“LGA.44”的培养物在37℃下在CMG中有氧生长18至48小时。根据制造商的方案，通过在Costar 3370聚苯乙烯96孔平底测定板中使用Biotek Synergy 2读板器以Gen5 2.0一体化微板读取器软件(All-In-One Microplate Reader Software)测定每种培养物在600nM(OD600)的光密度，并在没有糖的情况下制备的限定和半限定培养基中将细胞稀释至最终为OD600 0.01，来制备接种物。在补充有0％至5％(v/v)CMG的900mg/L氯化钠、26mg/L二水合氯化钙、20mg/L六水合氯化镁、10mg/L四水合氯化锰、40mg/L硫酸铵、4mg/L七水合硫酸铁、1mg/L六水合氯化钴、300mg/L磷酸氢二钾、1.5g/L磷酸氢二钠、5g/L碳酸氢钠、0.125mg/L生物素、1mg/L吡哆醇、1m/L泛酸盐、75mg/L组氨酸、75mg/L甘氨酸、75mg/L色氨酸、150mg/L精氨酸、150mg/L甲硫氨酸、150mg/L苏氨酸、225mg/L缬氨酸、225mg/L异亮氨酸、300mg/L亮氨酸、400mg/L半胱氨酸和450mg/L脯氨酸(Theriot CM等人Nat Commun.[自然通讯]2014；5:3114)中测试普通拟杆菌、长链多尔氏菌、迪氏副拟杆菌和长双歧杆菌分离株。在100mM磷酸钾缓冲液(pH7.2)、15mM氯化钠、8.5mM硫酸铵、4mM L-半胱氨酸、1.9μM血红素、200μM L-组氨酸、100μM氯化镁、1.4μM七水合硫酸铁、50μM氯化钙、1μg/mL维生素K3和5ng/mL维生素B12(Martens EC等人.Cell Host&Microbe[细胞宿主与微生物]2008；4,447–457)中测试多形拟杆菌、粪拟杆菌和解纤维素拟杆菌。在补充有0％至5％CMG的10g/L胰蛋白胨、5g/L酵母提取物、0.5g/LL-半胱氨酸盐酸盐、0.1M磷酸钾缓冲液pH 7.2、1μg/mL维生素K3、0.08％w/v氯化钙、0.4μg/mL七水合硫酸铁、1μg/mL刃天青、1.2μg/mL血红素、0.2mM组氨酸、0.05％Tween 80、0.5％肉提取物(西格玛公司(Sigma))、1％痕量矿物质补充剂(ATCC)、1％维生素补充剂(ATCC)、0.017％v/v乙酸、0.001％v/v异戊酸、0.2％v/v丙酸和0.2％v/v N-丁酸(Romano KA等人mBio 2015；6(2):e02481-14)中测试加氏乳杆菌、梭状芽胞杆菌和卵形瘤胃球菌。在96孔微板(每孔200μL终体积)中，在37℃下，使细菌厌氧暴露于终浓度0.5％w/v的聚糖ara50gal50、glu33gal33fuc33、glu50gal50、gal100、glu100、xyl100、ara100、ara60xyl40、glu80man20、glu60man40、man52glu29gal19、man100、xyl75ara25、商业FOS和右旋糖18至48小时。根据制造商的说明使用Biotek Synergy2读取器以Gen5 2.0软件获得孵育期结束时每个分离株的OD600测量值。
通过将测试聚糖上的分离株的OD600读数除以补充有0.5％w/v右旋糖的培养基中的分离株的平均OD600来标准化测量结果，以有利于比较在显著不同的OD600范围内生长的菌株的聚糖利用。表8总结了获得的结果。
表8：β-葡糖醛酸糖苷酶相关菌株、非相关菌株和其他肠道共生菌在聚糖上的生长。
加氏乳杆菌、卵形瘤胃球菌和长双歧杆菌属于与报道的β-葡糖醛酸糖苷酶产生物相同的种或属且因此与β-葡糖醛酸糖苷酶的产生相关联(Russell,W.M.和Klaenhammer,T.R.Identification and cloning of gusA,encoding a new β-glucuronidase fromLactobacillus gasseri ADH[编码来自加氏乳杆菌ADH的新β-葡糖醛酸糖苷酶的gusA的鉴定和克隆].Appl Environ.Microbiol.[应用与环境微生物学]2001；Beaud等人,Geneticcharacterization of the β-glucuronidase enzyme from a human intestinalbacterium,Ruminococcus gnavus[来自人肠细菌活泼瘤胃球菌的β-葡糖醛酸糖苷酶的基因表征].Microbiology[微生物学]2005；Roy,D&Ward,P.Rapid detection ofBifidobacterium dentium by enzymatic hydrolysis of β-glucuronide substrates[通过β-葡糖苷酸底物的酶促水解进行的齿双歧杆菌的快速检测].J Food Protect.[食物保护杂志]1992)。多形拟杆菌和普通拟杆菌被报道在体外没有可检测的β-葡糖醛酸糖苷酶活性(Dabek等人,Distribution of β-glucosidase activity and of β-glucuronidasegenegus in human colonic bacteria[β-葡糖醛酸糖苷酶活性和β-葡糖醛酸糖苷酶基因gus在人结肠细菌中的分布].FEMS Microbiol Ecol[FEMS微生物生态学]2008)，并且在多尔氏菌属菌种(包括长链多尔氏菌)的NCBI蛋白质数据库中未发现β-葡糖醛酸糖苷酶；因此，这3种分离株被认为与β-葡糖醛酸糖苷酶的产生无关。
在该测定中，与β-葡糖醛酸糖苷酶相关菌株相比，许多聚糖更好地支持非β-葡糖醛酸糖苷酶相关菌株和其他肠道共生菌的生长，在β-葡糖醛酸糖苷酶相关菌株的情况下产生相对低的平均标准化生长值。
Glu33gal33fuc33和gal100不支持测定中的任何β-葡糖醛酸糖苷酶相关菌株的生长，但支持5-6种非β-葡糖醛酸糖苷酶相关菌株和其他肠道共生菌菌株的生长，并且平均标准化生长值大于0.15。在该测定中，glu50gal50、man80glu20、man60glu40、man80gal20、glu100、man100、man52glu29gal19和man66gal33在非β-葡糖醛酸糖苷酶相关菌株多形拟杆菌和1-3种其他肠道共生菌的情况下支持至少0.3的标准化生长值，而它们不支持β-葡糖醛酸糖苷酶产生物的相对弱的生长以致不支持其生长，并且对于加氏乳杆菌，平均标准化生长值<0.3，且对于卵形瘤胃球菌和长双歧杆菌，平均标准化生长值<0.15。
细菌β-葡糖醛酸糖苷酶与一些药物的毒性相关。例如，肠道中的微生物β-葡糖醛酸糖苷酶将癌症药物伊立替康的无毒形式转化为对肠上皮细胞呈现毒性的形式(Spanogiannopoulos P.等人The microbial pharmacists within us:a metagenomicsview of xenobiotic metabolism[我们体内的微生物药剂师：异生物质代谢的宏基因组观点].Nature Reviews Microbiology[自然综述：微生物学]第14卷,2016年5月)。向进行伊立替康化学疗法的患者施用选择性地支持非β-葡糖醛酸糖苷酶相关菌株生长的聚糖可降低肠道中β-葡糖醛酸糖苷酶产生菌株的相对丰度，从而减少伊立替康相关腹泻。
表9：实例2聚糖的检索表
表10：实例2符号的检索表
符号 NGV
- <0.15
+ 0.15-0.3
++ 0.3-0.6
+++ >0.6
实例3：与植物雌激素代谢相关联的细菌的聚糖支持的生长
进行体外测定以评估各种细菌菌株(包括胃肠道的共生菌)利用不同聚糖作为生长底物的能力。该测定被设计来评估所选聚糖促进与植物雌激素代谢相关联的微生物群的生长的能力，植物雌激素代谢与对抗乳腺癌的保护作用相关联。在特征在于钯催化剂的厌氧室(AS-580，厌氧菌系统公司)中在所有步骤中处理细菌菌株。最初通过用5％氢气、5％二氧化碳和90％氮气的厌氧气体混合物进行吹扫来使该室厌氧化，并且随后使用这种相同的厌氧气体混合物来保持厌氧状态。每天使用在氧气存在下改变颜色的Oxoid厌氧指示剂条来确认该室的厌氧性。在与细菌接触之前，将所有培养基、测定板、其他试剂和塑料消耗品在厌氧室中预先还原24-48小时。在测定中，聚糖glu80man20、glu60man40、glu100、gal100、man80glu20、glu33gal33fuc33、man60glu40、man80gal20、man66gal33、man100、man52glu29gal19、xyl75ara25和xyl100在水中以5％w/v制备，过滤灭菌并且添加到Costar3370测定板中以达到0.5％w/v的终浓度，在两个非相邻孔中测定每种聚糖，并且供应右旋糖和水作为阳性对照和阴性对照。
从美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC)和莱布尼茨研究所的德国微生物和细胞培养研究所(Leibniz Institute DSMZ-GermanInstitute of Microorganisms and Cell Cultures，DSMZ)获得细菌分离株。使以下各项的培养物在碎肉葡萄糖肉汤(CMG，厌氧菌系统公司)中在37℃下厌氧生长18至48小时：延长布劳特氏菌ATCC 27340“BPR.22”、梭状芽胞杆菌ATCC 35704“CSC.32”、屎肠球菌ATCC700221“EFM.66”以及双歧杆菌长双歧杆菌ATCC 15707“BLO.16”和长双歧杆菌DSM 20088“BLO.83”，碎肉葡萄糖肉汤是一种预还原的加富培养基，包括瘦牛肉糜、酪蛋白的酶促消化物、酵母提取物、磷酸钾、右旋糖、半胱氨酸、氯化血红素以及维生素K1。根据制造商的方案，通过在Costar 3370聚苯乙烯96孔平底测定板中使用Biotek Synergy 2读板器以Gen5 2.0一体化微板读取器软件测定每种培养物在600nM(OD600)的光密度，并在没有糖的情况下制备的限定和半限定培养基中将细胞稀释至最终为OD6000.01，来制备接种物。在补充有0％至5％(v/v)CMG的900mg/L氯化钠、26mg/L二水合氯化钙、20mg/L六水合氯化镁、10mg/L四水合氯化锰、40mg/L硫酸铵、4mg/L七水合硫酸铁、1mg/L六水合氯化钴、300mg/L磷酸氢二钾、1.5g/L磷酸氢二钠、5g/L碳酸氢钠、0.125mg/L生物素、1mg/L吡哆醇、1m/L泛酸盐、75mg/L组氨酸、75mg/L甘氨酸、75mg/L色氨酸、150mg/L精氨酸、150mg/L甲硫氨酸、150mg/L苏氨酸、225mg/L缬氨酸、225mg/L异亮氨酸、300mg/L亮氨酸、400mg/L半胱氨酸和450mg/L脯氨酸(Theriot CM等人Nat Commun.[自然通讯]2014；5:3114)中测试延长布劳特氏菌、屎肠球菌和长双歧杆菌分离株。在10g/L胰蛋白胨、5g/L酵母提取物、0.5g/L L-半胱氨酸盐酸盐、0.1M磷酸钾缓冲液pH 7.2、1μg/mL维生素K3、0.08％w/v氯化钙、0.4μg/mL七水合硫酸铁、1μg/mL刃天青、1.2μg/mL血色素、0.2mM组氨酸、0.05％Tween 80、0.5％肉膏(西格玛公司(Sigma))、1％痕量矿物质补充物(ATCC)、1％维生素补充物(ATCC)、0.017％v/v乙酸、0.001％v/v异戊酸、0.2％v/v丙酸和0.2％v/v N-丁酸(Romano KA等人mBio 2015；6(2):e02481-14)中测试梭状芽胞杆菌。在96孔微板(每孔200μL终体积)中，在37℃下，使细菌厌氧暴露于终浓度0.5％w/v的glu80man20、glu60man40、glu100、gal100、man80glu20、glu33gal33fuc33、man60glu40、man80gal20、man66gal33、man100、man52glu29gal19、xyl75ara25、xyl100和右旋糖18至48小时。根据制造商的说明使用Biotek Synergy2读取器以Gen5 2.0软件获得孵育期结束时每个分离株的OD600测量值。通过将测试聚糖上的分离株的OD600读数除以补充有0.5％w/v右旋糖的培养基中的分离株的平均OD600来标准化测量结果，以有利于比较在显著不同的OD600范围内生长的菌株的聚糖利用。表11总结了获得的结果。
表11与植物雌激素代谢相关联的细菌的聚糖支持的生长
表12：实例3符号的检索表
符号 NGV
- <0.15
+ 0.15-0.3
++ 0.3-0.6
+++ >0.6
双歧杆菌属菌种和屎肠球菌已经被报道将植物雌激素黄豆苷、异黄酮代谢为牛尿酚。延长布劳特氏菌、梭状芽胞杆菌和粪肠球菌已经被报道将植物木酚素(一种不同类别的植物雌激素)代谢为肠二醇和肠内酯(Spanogiannopoulos等人The microbialpharmacists within us:a metagenomics view of xenobiotic metabolism.NatureReviews Microbiology[我们体内的微生物药剂师：异生物质代谢的宏基因组观点].[自然综述：微生物学]第14卷,2016年5月)。长双歧杆菌、延长布劳特氏菌、梭状芽胞杆菌和粪肠球菌因此与植物雌激素的代谢相关联。
在该测定中，不同的聚糖支持与植物雌激素代谢相关联的不同数量的这些细菌菌株的不同生长水平。在该测定中，glu80man20、glu60man40和glu100支持5种菌株中4-5种的生长，产生至少0.15的平均标准化生长值。Glu100和gal100支持3种菌株的生长，在测定中平均标准化生长值为至少0.15。Glu33gal33fuc33、man60glu40、man80gal20、man66gal33、man100和man52glu29gal19在测定中支持2种菌株的生长，并且xyl75ara25和xyl100在测定中支持1种菌株的生长。
通过肠道中的细菌将植物雌激素诸如植物木酚素和异黄酮代谢为结合雌激素受体的分子可具有对抗乳腺癌的保护作用(Mabrook,H.B等人Lignan transformation bygut bacteria lowers tumor burden in a gnotobiotic rat model of breast cancer[肠道细菌对木酚素的转化降低乳腺癌的限菌大鼠模型中的肿瘤负荷].Carcinogenesis[致癌作用]33,203-208(2012))。因此，促进与植物雌激素代谢相关联的细菌菌种生长的聚糖的施用可在人体中引发对抗乳腺癌和/或其他类型癌症的保护作用。
表13：实例3聚糖的检索表
实例4：微生物群对外源物质的改变
使用基于Metabolon的基于LC-MS的DiscoveryHD4平台，对来自喂饲高脂肪饮食(Research Diets D12492)或高脂肪饮食+聚糖的小鼠的30-50mg盲肠内含物进行非靶向代谢组学研究。
鉴定了三种外源物质，即肠内酯、水苏碱和奎尼酸盐，通过在饮用水中添加1％的man52glu29gal19，这些物质被微生物群改变。参见图1A、1B和1C。
在用man52glu29gal19处理的动物中肠内酯增加，肠内酯是通过肠细菌的作用由存在于饮食中的植物木质素前体形成的一种哺乳动物木质素。据信肠内酯可在人体中具有有益的健康影响。已经将肠内酯的减少与许多人病理学相关联。例如，已经证明，当与健康对照相比时，患有2型糖尿病的个体具有显著的尿肠内酯减少(Sun等人,Diabetes Care[糖尿病护理],2014)。肠内酯也已显示出具有一定的抗癌作用，因为肠内酯的施用已显示出抑制或延迟实验性乳房癌的生长(Saarinen等人,Molecular Nutrition&Food Research[分子营养与食物研究],2013)。在流行病学研究中，与健康对照相比，在乳腺癌患者中观察到较低的肠内酯浓度，这可表明肠内酯具有抗癌性。肠内酯和木酚素还可具有针对心血管疾病的保护作用。
此外，通过在饮用水中添加1％的man52glu29gal19来减少水苏碱。水苏碱也被称为脯氨酸甜菜碱。脯氨酸甜菜碱是在许多柑橘类食物中发现的甘氨酸甜菜碱类似物。水苏碱已被证明是饮食中柑橘摄入的标志物(Guertin等人,AJCN,2014)。在食用柑橘类水果和果汁后，发现人尿液中的脯氨酸甜菜碱水平升高。
此外，发现通过向高脂肪饮食中添加glu100或man52glu29gal19增加了奎尼酸盐。奎尼酸盐是用作多种微生物的碳源的一种丰富的植物产物(Teramoto等人,[应用与环境微生物学],2009)。这些数据表明，通过微生物分类群(诸如驻留在例如人类受试者的胃肠道中的那些)进行的各种外源物质的微生物循环(microbial turnover)可以通过以有效调节(例如，提高或降低)受试者中的外源物质水平的量向受试者施用聚糖组合物(诸如本文所述的)来调节。
实例5：通过聚糖调节人类受试者和小鼠模型的胃肠道中的β-葡糖醛酸糖苷酶水平，以减少/预防伊立替康毒性
患有经组织学或细胞学证实的结肠直肠腺癌的患者在施用化学治疗方案一周之前随机接受聚糖治疗或安慰剂，该化学治疗方案由FOLFIRI[亚叶酸(甲酰四氢叶酸)，400mg/m^2，通过静脉(IV)，第1天；5-FU，400mg/m^2，IV注射，第1天，紧接着2.4g/m^2，IV，在第1-3天经46小时；伊立替康，180mg/m^2，IV，在第1天]组成。主要治疗结局将是在FOLFIRI方案后一周内患有2级或更高级别腹泻的聚糖或安慰剂患者的比例。第一次要结局将是在FOLFIRI方案后一周内患有3级或更高级别腹泻的聚糖或安慰剂患者的比例。第二次要结局将是在FOLFIRI方案后一周内需要进行止泻治疗(诸如洛哌丁胺)的聚糖或安慰剂患者的比例。相对于表达β-葡糖醛酸糖苷酶的细菌，预期聚糖治疗增加患者胃肠道中不表达β-葡糖醛酸糖苷酶的细菌的生长，并因此将成比例地降低胃肠道中可活化伊立替康的有毒代谢物(SN38)的β-葡糖醛酸糖苷酶的浓度。例如，预期聚糖1增加肠道共生细菌菌株BTH.8、BVU.10和DFO.36的生长，而不增加LGA.44、ROB.74、BLO.16和BLO.83的生长(参见实例2和表8)。
进行概念验证实验以阐明聚糖对使用伊立替康化学治疗的小鼠模型中的化学疗法诱发的毒性的作用。
在该研究中，将150只雄性BALB/c小鼠(查尔斯河实验室(Charles RiverLaboratories))随机分成每组13只小鼠，7组；3组18只小鼠；以及1组5只小鼠；并分组饲养。使小鼠在到达后适应环境五天。5只小鼠的一组接受伊立替康。所有小鼠都接受特殊饮食，并在第-7天开始监测每日体重。
用去离子水或聚糖组合物对小鼠管饲14天。在第-6天开始，聚糖处理组中的动物开始通过管饲以6g/kg/天用聚糖组合物或FOS进行治疗；继续用聚糖治疗到第7天。在此同一时期，对照组的动物接受水。所有组(除未接受伊立替康的对照组之外)在第0天接受单剂量的伊立替康，以250mg/kg剂量腹膜内注射。在伊立替康给药以防止短暂腹泻时，以0.03mg/kg通过皮下注射给予阿托品。
每天对小鼠称重并监测存活。在第-1天，对来自4组的5只小鼠实施安乐死，收集盲肠和结肠内含物以用于16S测序和短链脂肪酸评估。在第-6天、第-1天、第1天、第3天、第5天和第7天收集粪便并储存于-80℃。在第7天，对剩余的动物实施安乐死以进行血液和组织收集。图18A和18B显示，喂饲FOS、Glu50Gal50或Gal100的小鼠在实验时段内比未喂饲聚糖组合物的小鼠损失更少的重量。体重减轻的减少表明动物更健康并且遇到更少由伊立替康代谢造成的毒性。这些数据表明，聚糖可以转变动物中的微生物群落，转变方式是限制动物中通过外源物质(如上所述)的微生物加工实现的有毒伊立替康产物/中间体的产生，从而限制药物的总体毒性。
实例6：通过聚糖调节植物雌激素代谢相关细菌以治疗乳腺癌
通过肠道中的细菌将植物雌激素诸如植物木酚素和异黄酮代谢为结合雌激素受体的分子可具有对抗乳腺癌的保护作用(Mabrook,H.B等人Lignin transformation bygut bacteria lowers tumor burden in a gnotobiotic rat model of breast cancer[肠道细菌对木质素的转化降低乳腺癌的限菌大鼠模型中的肿瘤负荷].[致癌作用]33,203-208(2012))。聚糖的施用增加植物雌激素代谢相关细菌(诸如BPR.22和EFM.66)的相对生长(参见实例3和表11)，并且因此将增加植物雌激素的浓度并引起对抗乳腺癌和/或人体中其他类型的癌症的保护作用。处于乳腺癌高风险的妇女随机接受聚糖治疗或安慰剂治疗12个月。入选标准是以下任一项：i)五年Gail风险>1.7％，ii)已知BRCA1/BRCA2突变携带者，iii)与遗传性乳腺癌一致的家族史，iv)先前活检显示出非典型增生或原位小叶癌(LCIS)，或v)浸润性乳腺癌或原位导管癌(DCIS)病史并已完成包括他莫昔芬(tamoxifen)/芳香酶抑制剂的标准疗法或将不用他莫昔芬/芳香酶抑制剂进行治疗。在1年的聚糖或安慰剂治疗后，对患者进行以下各项的评估：i)与安慰剂(微晶纤维素)相比，每日补充聚糖的高风险妇女或患有浸润性乳腺癌或DCIS的那些妇女中磁共振成像(MRI)体积(相当于三维乳房X线摄影密度)减小，ii)与安慰剂相比，在聚糖治疗情况下乳腺上皮细胞的细胞增殖和凋亡减少，如分别通过Ki67和胱天蛋白酶3染色所测量的，iii)与安慰剂相比，用聚糖治疗的妇女中雌激素受体α(ERα)和ERβ的中间体分子标志物表达减少。
实例7：通过聚糖调节植物雌激素代谢相关细菌以治疗2型糖尿病
微生物组影响2型糖尿病的发生和进展。已经发现，患有2型糖尿病的患者具有改变的微生物代谢物循环水平，如通过尿液测量的。例如，微生物产生的木酚素肠内酯的浓度与2型糖尿病的风险负相关(Sun等人[糖尿病护理]37.5(2014):1287-95)。增加诸如肠内酯的分子的浓度可改善患有2型糖尿病的患者的结局。如图6所示，聚糖可以增加来自小鼠饮食的肠内酯产生。
可以用聚糖治疗患有2型糖尿病的患者，以与安慰剂对照治疗相比增加循环中肠内酯的浓度。基于以下标准中的至少一个将患者包括在内：1)升高的葡萄糖浓度(空腹血糖≥7.0mmol/L，随机血糖≥11.1mmol/L，或口服葡萄糖负荷后血糖≥11.1mmol/L)和至少一种与糖尿病相关的症状；2)没有症状，但在两个独立的场合出现葡萄糖浓度升高；或3)使用胰岛素或口服降糖药进行治疗。将患者用聚糖或安慰剂对照治疗6个月。在6个月结束时，与安慰剂相比，预期聚糖治疗增加患者尿液中的肠内酯浓度，如通过电喷雾电离轨道阱液相色谱-质谱法所评估的。此外，在6个月结束时，与用安慰剂治疗的患者相比，预期聚糖治疗降低空腹血糖或口服负荷后的血糖。
实例8：用于实例9-21的方案
实例9-21根据以下方案进行：
离体测定被设计来确定聚糖是否可用于调节复杂的微生物群落，以及聚糖是否在从多个(12个)受试者获得的群落中产生一致的效果。在特征在于钯催化剂的厌氧室(AS-580，厌氧菌系统公司)中处理粪便样品和浆液。本研究中包括聚糖ara100、gal100、glu60man40、glu100、glu50gal50、gal33man33ara33、man75gal25、glu33gal33man34、glu33gal33Ara33、man100、man52glu29gal19和可商购获得的聚糖乳果糖(阿法埃莎(AlfaAesar))以及FOS(Nutraflora FOS；NOW食品公司，伊利诺斯州布鲁明戴尔)。将从12名受试者获得的捐赠的粪便样品储存于-80℃。为了制备工作储液，将粪便样品转移到厌氧室中并将其解冻。将粪便样品在pH 7.4的磷酸盐缓冲盐水(PBS)(P0261，天惠华公司(TeknovaInc.)，加利福尼亚州霍利斯特(Hollister,CA))、15％甘油中制备成20％w/v，并在-80℃下储存。将20％w/v粪便浆液+15％甘油以2,000x g离心，移除上清液，将沉淀物悬浮于pH 7.4的PBS中，达到1％w/v粪便浆液。在96孔深孔微板(每孔500μL终体积)中，在37℃下，使所制备的1％w/v粪便浆液厌氧暴露于终浓度0.5％w/v的所研究的聚糖18小时。从粪便样品中提取基因组DNA并对16S rRNA基因的可变区4进行扩增和测序(Earth Microbiome Projectprotocol(地球微生物组计划方案)www.earthmicrobiome.org/emp-standard-protocols/16s/和Caporaso JG等人2012.Ultra-high-throughput microbial community analysison the Illumina HiSeq and MiSeq platforms[Illumina HiSeq和MiSeq平台上的超高通量微生物群落分析].ISME J.[国际微生物生态学会杂志])。通过在97％一致性下比对16SrRNA序列来产生操作分类单元(OTU)。使用UniFrac距离量度，将微生物群落彼此比较(Lozupone C.等人,[应用与环境微生物学]2005年12月第71卷第12期8228-8235)。
实例9：通过聚糖调节强心苷(例如，地高辛)代谢相关细菌
肠道放线菌迟缓埃格特菌先前已显示出使心脏药物地高辛失活(参见，例如，Haiser等人2014.Gut Microbes[肠道微生物]:5(2):233-238)。与地高辛失活的关联局限于具有心脏糖基还原酶(cardiac glycoyl reductase，cgr)操纵子的迟缓埃格特菌的菌株，但是抑制地高辛治疗的患者中的迟缓埃格特菌水平可以预防或减少地高辛药物的失活。
离体测定显示，几种聚糖显著降低了迟缓埃格特菌的水平(图9)。在接种后45小时，当与对照相比时，所有具有聚糖制剂的样品均显示出迟缓埃格特菌的相对组成的统计学上显著的(Wilcoxon秩和检验–p值<0.05)减少。四种聚糖还显示出比天然存在的果糖寡糖(FOS)更高的减少。
实例10：通过聚糖调节磺酰胺(例如，柳氮磺胺吡啶)代谢相关细菌
已知在拟杆菌属菌种、粪肠球菌和乳杆菌属菌种中发现的微生物偶氮还原酶将用于治疗类风湿性关节炎的柳氮磺胺吡啶转化为其活性形式。提高表达微生物偶氮还原酶的微生物的水平或活性可提高柳氮磺胺吡啶治疗的有效性。
离体测定显示，几种聚糖显著提高拟杆菌属菌种和肠球菌科(Enteroccaceae)/肠球菌属的水平(图2和图3)。
在该测定中，man100、glu100、man75gal25、man52glu29gal19、glu50gal50、ara100、FOS、gal100和glu60man40表现为提高拟杆菌属菌种和/或肠球菌科/肠球菌属的水平。此外、man100提高乳杆菌属菌种的水平。
实例11：通过聚糖调节SN-38葡糖苷酸代谢相关细菌
已知在变形菌门、厚壁菌门和放线菌门中发现的微生物β-葡糖醛酸糖苷酶可通过移除糖部分修改用于治疗癌症(例如结肠直肠癌)且具有腹泻副作用的SN-38葡糖苷酸，从而产生对肠上皮细胞有毒的化合物。降低表达微生物β-葡糖醛酸糖苷酶的微生物的水平或活性可提高SN-38葡糖苷酸治疗的有效性和/或减少/预防副作用。
离体测定显示，几种聚糖显著降低厚壁菌门、变形菌门和放线菌门的水平(图4至图6)。
在该测定中，man100、gal100、man52glu29gal19、man75gal25、glu33gal33man34、glu100、glu50gal50、乳果糖、glu33gal33ara33、FOS、glu60man40和ara100表现为降低厚壁菌门、变形菌门和/或放线菌门的水平。
实例12：通过聚糖调节NSAID(例如，酪氨酸和苯丙氨酸)代谢相关细菌
已知在厚壁菌门(例如，艰难梭状芽胞杆菌)、拟杆菌门、放线菌门和/或梭杆菌门中发现的微生物酶将酪氨酸和/或苯丙氨酸修改为与对乙酰氨基酚竞争SULT1A1的对甲酚。降低表达所述微生物酶的微生物的水平或活性可提高对乙酰氨基酚的有效性和/或降低药物引起的毒性。
离体测定显示，几种聚糖显著降低厚壁菌门和放线菌门的水平(图4和图6)。
在该测定中，man100、gal100、man52glu29gal19、man75gal25、glu33gal33man34、glu33gal33ara33和gal33man33ara33表现为降低厚壁菌门和/或放线菌门的水平。
实例13：通过聚糖调节多酚(例如，鞣花单宁)代谢相关细菌
已知在放线菌门和红蝽菌科/戈登氏杆菌属中发现的微生物酶将鞣花单宁水解为鞣花酸。
离体测定显示，几种聚糖显著降低放线菌门和红蝽菌科/戈登氏杆菌属的水平(图6和图8)。在该测定中，man100、gal100、man75gal25、man52glu29gal19、glu33gal33man34、glu33gal33ara33、glu50gal50、glu100、乳果糖、glu60man40、FOS和ara100表现为降低放线菌门和/或红蝽菌科/戈登氏杆菌属的水平。
实例14：通过聚糖调节植物雌激素代谢相关细菌
已知在放线菌门、拟杆菌门和厚壁菌门中发现的微生物酶将植物雌激素代谢为结合雌激素受体且可具有对抗乳腺癌的保护作用的分子。提高表达所述微生物酶的微生物的水平或活性可对癌症(例如乳腺癌)具有预防作用或可治疗癌症(例如乳腺癌)。
离体测定显示，几种聚糖显著提高拟杆菌门的水平(图9)。
在该测定中，gal100、man75gal25、man100、glu33gal33man34、man52glu29gal19、glu100、glu50gal50、glu33gal33ara33、glu60man40和gal33man33ara33表现为提高拟杆菌门的水平。
实例15：通过聚糖调节多酚/异黄酮(例如，黄豆苷元)代谢相关细菌
已知在屎肠球菌、粘膜乳杆菌、双歧杆菌属菌种和埃格特菌属菌种中发现的微生物酶将黄豆苷代谢成牛尿酚，牛尿酚与雌激素受体-β结合并且可能与较低的乳腺癌风险/发病率相关联。提高表达所述微生物酶的微生物的水平或活性可增加对癌症(例如乳腺癌)所具有的预防作用或可治疗癌症(例如乳腺癌)。
离体测定显示，几种聚糖显著提高肠球菌科/肠球菌属和双歧杆菌科/双歧杆菌属的水平(图3和图10)。
在该测定中，glu60man40、gal33man33ara33、man75gal25、glu50gal50、man100、FOS和乳果糖表现为提高肠球菌科/肠球菌属和/或双歧杆菌/双歧杆菌属的水平。
实例16：通过聚糖调节植物雌激素/多酚(例如，木酚素)代谢相关细菌
已知在粪肠球菌、迟缓埃格特菌、延长布劳特氏菌、粘液真杆菌、梭状芽胞杆菌、Lactonifactor longoviformis、噬糖梭菌和产生性变形杆菌中发现的微生物酶将木酚素(例如，松脂醇和开环异落叶松脂素)代谢成可具有对抗乳腺癌的保护性作用的肠二醇和肠内酯。提高表达所述微生物酶的微生物的水平或活性可增加对癌症(例如乳腺癌)所具有的预防作用或可治疗癌症(例如乳腺癌)。
离体测定显示，几种聚糖显著提高毛螺菌科/布劳特氏菌属、丹毒丝菌科/梭菌属_XVIII、和/或Lactonifactor/longoviformis的水平(图11至图13)。
在该测定中，glu100、glu60man40、ara100、gal33man33ara33、glu33gal33ara33、glu50gal50、man75gal25、man52glu29gal19和glu33gal33man34表现为提高毛螺菌科/布劳特氏菌属、丹毒丝菌科/梭菌属_XVIII、和/或Lactonifactor/longoviformis的水平。
实例17：通过聚糖调节杂环胺(HCA)/多环芳烃(PAH)代谢相关细菌
已知在携带uidA基因的细菌(例如大肠杆菌)中发现的微生物β-葡糖醛酸糖苷酶通过移除缀合物重新活化葡糖醛酸化的底物，例如杂环胺(通过肝葡萄糖醛酸化解毒)，从而生成有毒化合物。降低表达微生物β-葡糖醛酸糖苷酶的微生物的水平或活性可减少有毒(例如致癌性)化合物的生成，这可对癌症具有预防作用。
离体测定显示，几种聚糖显著降低肠杆菌科/埃希氏菌属/志贺氏菌属微生物的水平(图14)。
在该测定中、ara100、gal33man33ara33、glu33gal33ara33、glu60man40、man75gal25、man100、FOS、glu33gal33man34、man52glu29gal19、gal100、乳果糖、glu100和glu50gal50表现为降低肠杆菌科/埃希氏菌属/志贺氏菌属微生物的水平。
实例18：通过聚糖调节无热量的人造甜味剂代谢相关细菌
已知在肠球菌属、梭菌属、棒状杆菌属、弯曲菌属和埃希氏菌属中发现的微生物酶将甜味剂转化为可以有毒的化合物，例如将环己基氨基磺酸盐转化为可以有毒的环己胺。降低表达所述微生物酶的微生物的水平或活性可减少有毒化合物的生成。
离体测定显示，几种聚糖显著降低肠球菌科/肠球菌属和肠杆菌科/埃希氏菌属/志贺氏菌属微生物的水平(图3和图14)。
在该测定中、ara100、gal33man33ara33、glu33gal33ara33、glu60man40、man75gal25、man100、FOS、glu33gal33man34、man52glu29gal19、gal100、乳果糖、glu100和glu50gal50表现为降低肠球菌科/肠球菌属和/或肠杆菌科/埃希氏菌属/志贺氏菌属微生物的水平。
实例19：通过聚糖调节核苷类似物(例如，索利夫定)代谢相关细菌
已知在肠杆菌(例如肺炎克雷伯菌)中发现的微生物磷酸化酶(例如，胸苷磷酸化酶或尿苷磷酸化酶)使索利夫定去糖基化，从而使其失活。索利夫定用于治疗病毒感染(例如1型单纯疱疹病毒和水痘-带状疱疹病毒)。降低表达所述微生物磷酸化酶的微生物的水平或活性可减少索利夫定的失活并提高索利夫定治疗对病毒感染的有效性。
离体测定显示，几种聚糖显著降低肠杆菌目/肠杆菌科微生物的水平(图15)。
在该测定中、ara100、gal33man33ara33、glu60man40、FOS、man75gal25、glu33gal33man34、glu33gal33ara33、man52glu29gal19、man100、gal100、glu100、乳果糖和glu50gal50表现为降低肠杆菌目/肠杆菌科微生物的水平。
实例20：通过聚糖调节免疫治疗性抗原(例如，CTLA4抑制剂)代谢相关细菌
已知在拟杆菌属(例如多形拟杆菌和/或脆弱拟杆菌)中发现的微生物酶修改免疫治疗性抗原。提高表达所述微生物酶的微生物的水平或活性可提高CTLA4抑制剂例如治疗癌症的有效性。
离体测定显示，几种聚糖显著提高拟杆菌属/多氏/脆弱和拟杆菌科/拟杆菌属微生物的水平(图16和图2)。
在该测定中，man72gal25、glu33gal33man34、glu50gal50、man100、glu100、man52glu29gal19、ara100、FOS、gal100和glu60man40表现为提高拟杆菌属/多氏/脆弱和拟杆菌科/拟杆菌属微生物的水平。
实例21：通过聚糖调节药物添加剂(例如，乳化剂)代谢相关细菌
已知在拟杆菌门(例如，拟杆菌目)和粘液溶解细菌诸如活泼瘤胃球菌中发现的微生物酶引起对乳化剂的代谢和炎症反应。降低表达所述微生物酶的微生物的水平或活性可提高乳化剂(例如，羧甲基纤维素或聚山梨醇酯-80)例如降低代谢综合征和/或炎症的风险/发生率的有效性。
离体测定显示，几种聚糖显著降低瘤胃球菌科/瘤胃球菌属微生物的水平(图17)。
在该测定中、ara100、乳果糖、gal33man33ara33、glu60man40、man100、glu33gal33ara33、glu33gal33man34、man75gal25、glu50gal50、man52glu29gal19、gal100和glu100表现为降低瘤胃球菌科/瘤胃球菌属微生物的水平。
等同物和范围
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Claims (100)

1.一种用于提高受试者中的药物活性的方法，其包括：
a)以对于提高该受试者中的药物活性而言有效的量和足够的时间来施用聚糖组合物；
b)以对于提高该受试者中的药物活性而言有效的量和足够的时间来施用聚糖组合物，并且其中在施用该聚糖组合物时，该受试者包含一定水平的药物，该水平的药物在所施用的聚糖组合物的存在下提供治疗效果；
c)施用该药物，其中在施用该药物时，已经以对于提高该受试者中的药物活性而言有效的量和足够的时间向该受试者施用了该聚糖组合物；
d)以对于提高该受试者中的药物活性而言有效的量和足够的时间来施用该药物，其中已经确定受试者需要该聚糖组合物，例如，以提高该药物的活性；或
e)以对于提高该受试者中的药物活性而言有效的量和足够的时间向该受试者施用该药物和该聚糖组合物，其中该药物和该聚糖组合物的施用重叠；
其中：
i)该聚糖制剂包含聚糖聚合物，这些聚糖聚合物包含葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、果糖、木糖、岩藻糖、或鼠李糖聚糖单元；
ii)该聚糖制剂中的这些聚糖聚合物的平均支化度(DB)为0、在0.01与0.6之间、在0.05与0.5之间、在0.1与0.4之间、或在0.15与0.4之间；
iii)该聚糖制剂中的这些聚糖聚合物的至少50％(至少60％、65％、70％、75％、80％或85％、或少于50％)具有至少3个且少于30个聚糖单元、至少3个且少于10个聚糖单元、至少5个且少于25个聚糖单元、或至少10个且少于35个聚糖单元的聚合度(DP)；
iv)该聚糖制剂的平均DP(DP均值)在约5与8之间、在约8与13之间、在约13与25之间、在约5与15之间、在约5与20之间、或在约5与15之间；
v)该聚糖制剂的这些聚糖聚合物中存在的α-糖苷键与β-糖苷键的比率为0、或在约0.8:1至约5:1之间、在约1:1至约5:1之间、在约1:1至约3:1之间、在约3:2至约2:1之间、或在约3:2至约3:1之间；
vi)该聚糖制剂包含在15mol％与75mol％之间(在20mol％与60mol％之间、在25mol％与50mol％之间、或在30mol％与45mol％之间)的1,6糖苷键；
vii)该聚糖制剂包含各自在1mol％与40mol％之间(在1mol％与30mol％之间、在5mol％与25mol％之间、在10mol％与20mol％之间)的1,2糖苷键、1,3糖苷键和1,4糖苷键中的至少一种、两种、或三种；
viii)该聚糖制剂在23℃下在水中具有至少约50(至少约60、70、至少约75、或小于50)Brix的最终溶解度极限；或
ix)该聚糖制剂具有至少50％(至少60％、70％、80％、或至少90％、或小于50％)的膳食纤维含量，
x)i)、ii)、iii)、iv)、v)、vi)、vii)、viii)和ix)中的两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个或九个的任何组合；并且
其中该药物包括：
v)强心苷；
vi)磺酰胺；
vii)核苷类似物；或
viii)氨基水杨酸盐；或
其中该药物是：
-非甾类抗炎(NSAID)药物；
-化学治疗药物，或通常是对例如癌细胞的靶细胞具有抗增殖作用的药物；
-抗生素或抗菌剂；
-抗真菌剂；
-抗寄生虫剂，例如抗线虫剂；
-激素；
-镇静剂；
-心脏药；
-高血压药；
-集落刺激因子；
-多巴胺；
-阿片样物质受体激动剂；
-他汀类；
-CNS兴奋剂；
-增敏剂/放射治疗剂；
-麻醉性止痛剂；
-催眠药物；
-抗酸剂；
-止痛药；
-尿酸酶抑制剂，
-安定药；或
-轻泻剂；或向神经剂，例如抗惊厥剂。
2.如权利要求1所述的方法，其包括a。
3.如权利要求1所述的方法，其包括b。
4.如权利要求1所述的方法，其包括c。
5.如权利要求1所述的方法，其包括d。
6.如权利要求1所述的方法，其包括e。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中该药物活性相对于参考水平有提高，例如相对于参考水平，例如预先选定的水平、该聚糖组合物施用时的基线水平、或在不施用该聚糖组合物的情况下看到的水平有提高。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中该药物包括强心苷，例如地高辛、洋地黄毒苷、铃兰毒苷、见血封喉苷或夹竹桃苷。
9.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中该药物包括磺酰胺(磺胺类药物)，例如抗微生物剂，例如磺胺二甲异噁唑、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺二甲异噁唑(磺胺异噁唑)、磺胺索嘧啶(磺胺二甲基异嘧啶)、磺胺多辛、磺胺甲噁唑、磺胺噁唑、磺胺硝苯、磺胺二甲氧嘧啶、磺胺甲氧哒嗪、磺胺对甲氧嘧啶、磺胺多辛、磺胺甲氧吡嗪、或泰瑞夫塔。
10.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中该药物包括磺酰胺，例如磺酰脲，例如醋磺己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲(优降糖)、格列波脲、格列齐特、格列吡脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、妥拉磺脲或甲苯磺丁脲。
11.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中该药物包括磺酰胺，例如利尿剂，例如乙酰唑胺、布美他尼、氯噻酮、氯帕胺、呋塞米、氢氯噻嗪、吲达帕胺、美夫西特、美托拉宗或希帕胺。
12.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中该药物包括磺酰胺，例如抗惊厥剂，例如依索唑胺、舒噻嗪、托吡酯或唑尼沙胺。
13.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中该药物包括磺酰胺，例如抗逆转录病毒剂，例如安普那韦(或其他HIV蛋白酶抑制剂)、地瑞那韦、地拉夫定(或其他非核苷逆转录酶抑制剂)、福沙那韦或替普那韦。
14.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中该药物包括磺酰胺，例如，丙型肝炎抗病毒剂，例如，阿那匹韦(或其他NS3/4A蛋白酶抑制剂)、贝卡布韦(或其他NS5B RNA聚合酶抑制剂)、达萨布韦、格拉瑞韦、帕利瑞韦或西咪匹韦。
15.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中该药物包括磺酰胺(磺胺类药物)，例如，阿利考昔(COX-2抑制剂)、波生坦(内皮素受体拮抗剂)、布林佐胺(用于青光眼的碳酸酐酶抑制剂)、塞来考昔(COX-2抑制剂)、多非利特(III类抗心律失常剂)、多佐胺(抗青光眼的碳酸酐酶抑制剂)、决奈达隆(III类抗心律失常剂)、伊布利特(III类抗心律失常剂)、帕瑞考昔(COX-2抑制剂)、丙磺舒(促尿酸排泄药)、索他洛尔(β受体阻滞剂)、柳氮磺胺吡啶(抗炎剂和DMARD)、舒马曲坦(抗偏头痛曲坦)、坦索罗辛(α受体阻滞剂)、乌地那非(PDE5抑制剂)。
16.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中该药物包括核苷类似物，例如，a)脱氧腺苷类似物：去羟肌苷(ddI)(HIV)、阿糖腺苷(抗病毒)，b)腺苷类似物：BCX4430(埃博拉病毒)；c)脱氧胞苷类似物：阿糖胞苷(化学疗法)、吉西他滨(化学疗法)、恩曲他滨(FTC)(HIV)、拉米夫定(3TC)(HIV、乙型肝炎)、扎西他滨(ddC)(HIV)，d)鸟苷和脱氧鸟苷类似物：阿巴卡韦(HIV)、阿昔洛韦、恩替卡韦(乙型肝炎)，e)胸苷和脱氧胸苷类似物：司他夫定(d4T)、替比夫定(乙型肝炎)、齐多夫定(叠氮胸苷或AZT)(HIV)；f)脱氧尿苷类似物：碘苷、曲氟尿苷；g)嘧啶类似物：5-氟尿嘧啶(5FU)、氟尿苷(FUDR)、阿糖胞苷(胞嘧啶阿拉伯糖苷)、6-氮尿嘧啶(6-AU)，或h)嘌呤类似物：硫唑嘌呤、巯嘌呤、硫代嘌呤、氟达拉滨、喷司他丁。
17.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中该药物包括氨基水杨酸盐，例如4-氨基水杨酸、巴柳氮、奥沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶、或美沙拉嗪(5-氨基水杨酸)。
18.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中该药物包括非甾类抗炎(NSAID)药物，例如5-氨基水杨酸和衍生物，例如巴柳氮、奥沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶(氨基水杨酸盐抗炎药物)、双氯芬酸、多息炎、吲哚美辛、酮洛芬、或舒林酸。
19.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中该药物包括化学治疗药物，或通常是对靶细胞例如癌细胞具有抗增殖作用的药物，例如5-氟尿嘧啶和甲氨蝶呤(抗代谢物抗肿瘤剂和免疫抑制剂)、或伊立替康(SN-38G)。
20.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中该药物包括抗生素或抗细菌剂，例如苄青霉素、氯霉素、甲硝唑、百浪多息、新百浪多息、或磺胺吡啶。
21.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中该药物包括抗病毒剂，例如BILR 355、索利夫定或地乐波韦。
22.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中该药物包括抗真菌剂，例如氟胞嘧啶(5-FC)。
23.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中该药物包括抗寄生虫剂，例如抗线虫剂，例如左旋咪唑。
24.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中该药物包括激素，例如降钙素、或胰岛素。
25.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中该药物包括镇静剂，例如氯硝西泮。
26.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中该药物包括心脏药或高血压药，例如强心苷，例如地高辛、三硝酸甘油酯、或二硝酸异山梨酯。
27.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中该药物包括集落刺激因子，例如艾曲波帕。
28.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中该药物包括多巴胺，例如左旋多巴。
29.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中该药物包括阿片样物质受体激动剂，例如洛哌丁胺。
30.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中该药物包括他汀类，例如洛伐他汀。
31.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中该药物包括CNS兴奋剂，例如甲基苯丙胺。
32.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中该药物包括增敏剂或放射治疗剂，例如米索硝唑。
33.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中该药物包括麻醉性止痛剂，例如吗啡。
34.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中该药物包括催眠药物，例如硝基安定。
35.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中该药物包括抗酸剂或质子泵抑制剂，例如尼扎替丁、雷尼替丁或奥美拉唑。
36.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中该药物包括止痛药，例如非那西汀。
37.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中该药物包括尿酸酶抑制剂，例如氧嗪酸钾。
38.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中该药物包括安定药，例如利培酮。
39.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中该药物包括轻泻剂，例如番泻苷(番泻叶苷)或匹可硫酸钠。
40.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中该药物包括磺酰胺，例如琥珀酰磺胺噻唑、磺胺吡啶、或柳氮磺胺吡啶。
41.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中该药物包括向神经剂，例如抗惊厥剂，例如唑尼沙胺。
42.如权利要求1-54中任一项所述的方法，其中以与参考剂量相比更高的剂量施用该药物，该参考剂量为例如施用于未施用该聚糖组合物的受试者的药物的剂量或监管机构例如FDA(美国)或EMA(欧洲)或PMDA(日本)批准的剂量。
43.如权利要求1-55中任一项所述的方法，其中该方法包括与参考水平相比，将该受试者中例如该受试者的胃肠道中的微生物或微生物分类群的流行性改变，例如增加或减少，例如至少25％(例如，至少25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、98％、99％、100％、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、20倍、25倍、50倍、100倍、250倍、500倍、1000倍或更多)，该参考水平为例如基线水平、施用前的水平、或不施用该聚糖组合物时的水平。
44.如权利要求1-56中任一项所述的方法，其中该方法包括与参考水平相比，将该受试者中例如该受试者的胃肠道中的该酶活性的底物、代谢物或产物的量改变，例如增加或减少，例如至少25％(例如，至少25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、98％、99％、100％、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、20倍、25倍、50倍、100倍、250倍、500倍、1000倍或更多)，该参考水平为例如基线水平、施用前的水平、或不施用该聚糖组合物时的水平。
45.如权利要求1-57中任一项所述的方法，其中该方法包括调节(i)羟基化、(ii)甲基化、(iii)磺化、(iv)水解、(v)氧化、(vi)还原、(vii)芳构化、(viii)烷化、(ix)酰化、(x)磷酸化、(xi)糖基化、(xii)硫酸化、和/或(xiii)亚硝基化该药物或药物代谢物。
46.如权利要求1-58中任一项所述的方法，其中该受试者是人类受试者。
47.如权利要求1-59中任一项所述的方法，其中该方法包括调节该人类受试者的胃肠道中的酶活性。
48.如权利要求1-60中任一项所述的方法，其中该聚糖组合物还包含多酚。
49.如权利要求1-61中任一项所述的方法，其中该聚糖组合物还包含益生菌或其制剂。
50.如权利要求1-62中任一项所述的方法，其中该聚糖组合物包含聚糖聚合物，这些聚糖聚合物包含葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、果糖、木糖、岩藻糖、以及鼠李糖中的至少两种不同的聚糖单元。
63A.如权利要求1-63中任一项所述的方法，其中该聚糖组合物包含聚糖聚合物，这些聚糖聚合物包含葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、果糖、木糖、岩藻糖、以及鼠李糖中的至少三种不同的聚糖单元。
63B.如权利要求1-63A中任一项所述的方法，其中该聚糖组合物包含聚糖聚合物，这些聚糖聚合物由葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、果糖、木糖、岩藻糖、或鼠李糖聚糖单元中的一种或多种组成。
63C.如权利要求1-63A中任一项所述的方法，其中该聚糖组合物包含聚糖聚合物，这些聚糖聚合物由葡萄糖、半乳糖、甘露糖、或阿拉伯糖聚糖单元中的一种或多种组成。
63D.如权利要求1-63C中任一项所述的方法，其中这些糖苷键中的至少两种独立地包括1->2糖苷键、1->3糖苷键、1->4糖苷键、或1->6糖苷键。
63E.如权利要求1-63C中任一项所述的方法，其中这些糖苷键中的至少三种独立地包括1->2糖苷键、1->3糖苷键、1->4糖苷键、或1->6糖苷键。
63F.如权利要求1-63中任一项所述的方法，其中：
i)该聚糖制剂包含聚糖聚合物，这些聚糖聚合物包含葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、果糖、木糖、岩藻糖、或鼠李糖聚糖单元；并且
ii)该聚糖制剂的平均DP(DP均值)在约3与25之间。
63G.如权利要求1-63F中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂中的这些聚糖聚合物的至少50％具有至少3个且少于30个聚糖单元的聚合度(DP)。
63H.如权利要求1-63F中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂中的这些聚糖聚合物的至少60％具有至少3个且少于30个聚糖单元的聚合度(DP)。
63I.如权利要求1-63H中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂中的这些聚糖聚合物的至少60％具有至少3个且少于10个聚糖单元、至少5个且少于25个聚糖单元、或至少10个且少于35个聚糖单元的聚合度(DP)。
63.J如权利要求1-63I中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂包含在15mol％与75mol％之间的1,6糖苷键。
63K.如权利要求1-63I中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂包含在25mol％与50mol％之间的1,6糖苷键。
63L.如权利要求1-63I中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂包含在30mol％与45mol％之间的1,6糖苷键。
63M.如权利要求1-63I中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂包含在1mol％与40mol％之间的1,2糖苷键、1,3糖苷键和1,4糖苷键中的每一种。
63N.如权利要求1-63I中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂包含在5mol％与25mol％之间的1,2糖苷键、1,3糖苷键和1,4糖苷键中的每一种。
63O.如权利要求1-63I中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂包含在10mol％与20mol％之间的1,2糖苷键、1,3糖苷键和1,4糖苷键中的每一种。
63P.如权利要求1-63O中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂在23℃下在水中具有至少约50Brix的最终溶解度极限。
63Q.如权利要求1-63O中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂在23℃下在水中具有至少约70Brix的最终溶解度极限。
63R.如权利要求1-63Q中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂具有至少50％的膳食纤维含量。
63S.如权利要求1-63Q中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂具有至少70％的膳食纤维含量。
63T.如权利要求1-63S中任一项所述的方法，其中这些聚糖聚合物不是支化的(平均支化度为0)。
63U.如权利要求1-63T中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂中的这些聚糖聚合物的平均支化度(DB)在0.01与0.6之间；
63V.如权利要求1-63T中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂中的这些聚糖聚合物的平均支化度(DB)在0.05与0.5之间或在0.15与0.4之间。
63W.如权利要求1-63V中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂的平均DP(DP均值)在约5与8之间、在约8与13之间或在约13与25之间。
63X.如权利要求1-63W中任一项所述的方法，其中这些聚糖聚合物仅包含α-糖苷键。
63Y.如权利要求1-63W中任一项所述的方法，其中这些聚糖聚合物仅包含β-糖苷键。
63Z.如权利要求1-63W中任一项所述的方法，其中这些聚糖聚合物包含α-糖苷键和β-糖苷键两者。
63AA.如权利要求1-63W中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂的这些聚糖聚合物中存在的α-糖苷键与β-糖苷键的比率在约0.8:1至约5:1之间。
63BB.如权利要求1-63W中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂的这些聚糖聚合物中存在的α-糖苷键与β-糖苷键的比率在约1:1至约3:1之间、或在约3:2至约3:1之间。
63CC.如权利要求1-63BB中任一项所述的方法，其中该聚糖组合物包含聚糖聚合物，这些聚糖聚合物包含葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、果糖、木糖、岩藻糖、以及鼠李糖中的至少两种不同的聚糖单元。
63DD.如权利要求1-63BB中任一项所述的方法，其中该聚糖组合物包含聚糖聚合物，这些聚糖聚合物包含葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、果糖、木糖、岩藻糖、以及鼠李糖中的至少三种不同的聚糖单元。
63EE.如权利要求1-63BB中任一项所述的方法，其中该聚糖组合物包含聚糖聚合物，这些聚糖聚合物由葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、果糖、木糖、岩藻糖、或鼠李糖聚糖单元中的一种或多种组成。
63FF.如权利要求1-63BB中任一项所述的方法，其中该聚糖组合物包含聚糖聚合物，这些聚糖聚合物由葡萄糖、半乳糖、甘露糖、或阿拉伯糖聚糖单元中的一种或多种组成。
63GG.如权利要求1-63FF中任一项所述的方法，其中这些糖苷键中的至少两种独立地包括1->2糖苷键、1->3糖苷键、1->4糖苷键、或1->6糖苷键。
63HH.如权利要求1-63FF中任一项所述的方法，其中这些糖苷键中的至少三种独立地包括1->2糖苷键、1->3糖苷键、1->4糖苷键、或1->6糖苷键。
51.如权利要求1-63中任一项所述的方法，其中用FOS代替该聚糖组合物。
52.如权利要求1-63中任一项所述的方法，其中用乳果糖代替该聚糖组合物。
53.一种用于提高受试者例如人类受试者中的摄入物质，例如食物、食物补充剂、或医疗食物中的物质的活性，例如植物雌激素或多酚活性的方法，包括：
a)以对于提高该受试者中的该摄入物质例如植物雌激素或多酚的活性而言有效的量和足够的时间来施用聚糖组合物；
b)以对于提高该受试者中的该摄入物质例如植物雌激素或多酚的活性而言有效的量和足够的时间来施用聚糖组合物，并且其中在施用该聚糖组合物时，该受试者包含一定水平的该摄入物质例如植物雌激素或多酚，该水平的该摄入物质在所施用的聚糖组合物的存在下将提供该摄入物质例如植物雌激素或多酚活性的提高，例如有益提高；
c)施用该摄入物质例如植物雌激素或多酚，其中在施用该摄入物质例如植物雌激素或多酚时，已经以对于提高该受试者中的该摄入物质例如植物雌激素或多酚的活性而言有效的量和足够的时间向该受试者施用了该聚糖组合物；
d)施用该摄入物质例如植物雌激素或多酚，其中已经确定受试者需要该聚糖组合物；或
e)以对于提高该受试者中的药物活性而言有效的量和足够的时间向该受试者施用该摄入物质例如植物雌激素或多酚、和该聚糖组合物，其中该药物和该聚糖组合物的施用重叠；
其中：
i)该聚糖制剂包含聚糖聚合物，这些聚糖聚合物包含葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、果糖、木糖、岩藻糖、或鼠李糖聚糖单元；
ii)该聚糖制剂中的这些聚糖聚合物的平均支化度(DB)为0、在0.01与0.6之间、在0.05与0.5之间、在0.1与0.4之间、或在0.15与0.4之间；
iii)该聚糖制剂中的这些聚糖聚合物的至少50％(至少60％、65％、70％、75％、80％或85％、或少于50％)具有至少3个且少于30个聚糖单元、至少3个且少于10个聚糖单元、至少5个且少于25个聚糖单元、或至少10个且少于35个聚糖单元的聚合度(DP)；
iv)该聚糖制剂的平均DP(DP均值)在约5与8之间、在约8与13之间、在约13与25之间、在约5与15之间、在约5与20之间、或在约5与15之间；
v)该聚糖制剂的这些聚糖聚合物中存在的α-糖苷键与β-糖苷键的比率为0、或在约0.8:1至约5:1之间、在约1:1至约5:1之间、在约1:1至约3:1之间、在约3:2至约2:1之间、或在约3:2至约3:1之间；
vi)该聚糖制剂包含在15mol％与75mol％之间(在20mol％与60mol％之间、在25mol％与50mol％之间、或在30mol％与45mol％之间)的1,6糖苷键；
vii)该聚糖制剂包含各自在1mol％与40mol％之间(在1mol％与30mol％之间、在5mol％与25mol％之间、在10mol％与20mol％之间)的1,2糖苷键、1,3糖苷键和1,4糖苷键中的至少一种、两种、或三种中的每一种；
viii)该聚糖制剂在23℃下在水中具有至少约50(至少约60、70、至少约75、或小于50)Brix的最终溶解度极限；或
ix)该聚糖制剂具有至少50％(至少60％、70％、80％、或至少90％、或小于50％)的膳食纤维含量，
x)i)、ii)、iii)、iv)、v)、vi)、vii)、viii)和ix)中的两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个或九个的任何组合。
54.如权利要求66所述的方法，包括a)。
55.如权利要求66所述的方法，包括b)。
56.如权利要求66所述的方法，包括c)。
57.如权利要求66所述的方法，包括d)。
58.如权利要求66所述的方法，包括e)。
59.如权利要求66-71中任一项所述的方法，其中施用包括自我施用。
60.如权利要求66-72中任一项所述的方法，其中该摄入物质包括植物雌激素或多酚。
61.如权利要求66-73中任一项所述的方法，其中该植物雌激素或多酚包括异黄酮或香豆素，例如染料木黄酮和黄豆苷元、木酚素、鞣花单宁。
62.如权利要求66-74中任一项所述的方法，其中该聚糖组合物包含聚糖聚合物，这些聚糖聚合物包含葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、果糖、木糖、岩藻糖、以及鼠李糖中的至少两种不同的聚糖单元。
75A.如权利要求66-75中任一项所述的方法，其中该聚糖组合物包含聚糖聚合物，这些聚糖聚合物包含葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、果糖、木糖、岩藻糖、以及鼠李糖中的至少三种不同的聚糖单元。
75B.如权利要求66-75A中任一项所述的方法，其中该聚糖组合物包含聚糖聚合物，这些聚糖聚合物由葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、果糖、木糖、岩藻糖、或鼠李糖聚糖单元中的一种或多种组成。
75C.如权利要求66-75A中任一项所述的方法，其中该聚糖组合物包含聚糖聚合物，这些聚糖聚合物由葡萄糖、半乳糖、甘露糖、或阿拉伯糖聚糖单元中的一种或多种组成。
75D.如权利要求66-75C中任一项所述的方法，其中这些糖苷键中的至少两种独立地包括1->2糖苷键、1->3糖苷键、1->4糖苷键、或1->6糖苷键。
75E.如权利要求66-75C中任一项所述的方法，其中这些糖苷键中的至少三种独立地包括1->2糖苷键、1->3糖苷键、1->4糖苷键、或1->6糖苷键。
75F.如权利要求66-75中任一项所述的方法，其中：
i)该聚糖制剂包含聚糖聚合物，这些聚糖聚合物包含葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、果糖、木糖、岩藻糖、或鼠李糖聚糖单元；并且
ii)该聚糖制剂的平均DP(DP均值)在约3与25之间。
75G.如权利要求66-75F中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂中的这些聚糖聚合物的至少50％具有至少3个且少于30个聚糖单元的聚合度(DP)；
75H.如权利要求66-75F中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂中的这些聚糖聚合物的至少60％具有至少3个且少于30个聚糖单元的聚合度(DP)；
75I.如权利要求66-75H中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂中的这些聚糖聚合物的至少60％具有至少3个且少于10个聚糖单元、至少5个且少于25个聚糖单元、或至少10个且少于35个聚糖单元的聚合度(DP)。
75.J如权利要求66-75I中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂包含在15mol％与75mol％之间的1,6糖苷键。
75K.如权利要求66-75I中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂包含在25mol％与50mol％之间的1,6糖苷键。
75L.如权利要求66-75I中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂包含在30mol％与45mol％之间的1,6糖苷键。
75M.如权利要求66-75I中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂包含在1mol％与40mol％之间的1,2糖苷键、1,3糖苷键和1,4糖苷键中的每一种。
75N.如权利要求66-75I中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂包含在5mol％与25mol％之间的1,2糖苷键、1,3糖苷键和1,4糖苷键中的每一种。
75O.如权利要求66-75I中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂包含在10mol％与20mol％之间的1,2糖苷键、1,3糖苷键和1,4糖苷键中的每一种。
75P.如权利要求66-75O中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂在23℃下在水中具有至少约50Brix的最终溶解度极限。
75Q.如权利要求66-75O中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂在23℃下在水中具有至少约70Brix的最终溶解度极限。
75R.如权利要求66-75Q中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂具有至少50％的膳食纤维含量。
75S.如权利要求66-75Q中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂具有至少70％的膳食纤维含量。
75T.如权利要求66-75S中任一项所述的方法，其中这些聚糖聚合物不是支化的(平均支化度为0)。
75U.如权利要求66-75T中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂中的这些聚糖聚合物的平均支化度(DB)在0.01与0.6之间；
75V.如权利要求66-75T中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂中的这些聚糖聚合物的平均支化度(DB)在0.05与0.5之间或在0.15与0.4之间。
75W.如权利要求66-75V中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂的平均DP(DP均值)在约5与8之间、在约8与13之间或在约13与25之间。
75X.如权利要求66-75W中任一项所述的方法，其中这些聚糖聚合物仅包含α-糖苷键。
75Y.如权利要求66-75W中任一项所述的方法，其中这些聚糖聚合物仅包含β-糖苷键。
75Z.如权利要求66-75W中任一项所述的方法，其中这些聚糖聚合物包含α-糖苷键和β-糖苷键两者。
75AA.如权利要求66-75W中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂的这些聚糖聚合物中存在的α-糖苷键与β-糖苷键的比率在约0.8:1至约5:1之间。
75BB.如权利要求66-75W中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂的这些聚糖聚合物中存在的α-糖苷键与β-糖苷键的比率在约1:1至约3:1之间、或在约3:2至约3:1之间。
75CC.如权利要求66-75BB中任一项所述的方法，其中该聚糖组合物包含聚糖聚合物，这些聚糖聚合物包含葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、果糖、木糖、岩藻糖、以及鼠李糖中的至少两种不同的聚糖单元。
75DD.如权利要求66-75BB中任一项所述的方法，其中该聚糖组合物包含聚糖聚合物，这些聚糖聚合物包含葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、果糖、木糖、岩藻糖、以及鼠李糖中的至少三种不同的聚糖单元。
75EE.如权利要求66-75BB中任一项所述的方法，其中该聚糖组合物包含聚糖聚合物，这些聚糖聚合物由葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、果糖、木糖、岩藻糖、或鼠李糖聚糖单元中的一种或多种组成。
75FF.如权利要求66-75BB中任一项所述的方法，其中该聚糖组合物包含聚糖聚合物，这些聚糖聚合物由葡萄糖、半乳糖、甘露糖、或阿拉伯糖聚糖单元中的一种或多种组成。
75GG.如权利要求66-75FF中任一项所述的方法，其中这些糖苷键中的至少两种独立地包括1->2糖苷键、1->3糖苷键、1->4糖苷键、或1->6糖苷键。
75HH.如权利要求66-75FF中任一项所述的方法，其中这些糖苷键中的至少三种独立地包括1->2糖苷键、1->3糖苷键、1->4糖苷键、或1->6糖苷键。
63.一种用于降低受试者例如人类受试者中的摄入物质，例如食物、食物补充剂、或医疗食物中的物质，例如杂环胺(HCA)或多环芳烃(PAH))的毒性活性的方法，包括：
a)以对于降低该受试者中的该摄入物质例如HCA或PAH的毒性活性而言有效的量和足够的时间来施用聚糖组合物；
b)以对于降低该受试者中的该摄入物质例如HCA或PAH的毒性活性而言有效的量和足够的时间来施用聚糖组合物，并且其中在施用该聚糖组合物时，该受试者包含一定水平的该摄入物质例如HCA或PAH，该水平的该摄入物质在所施用的聚糖组合物的存在下将提供该摄入物质例如HCA或PAH的毒性活性的降低，例如有益降低；
c)施用该摄入物质，例如HCA或PAH，其中在施用该摄入物质，例如HCA或PAH时，已经以对于降低该受试者中的该摄入物质例如HCA或PAH的毒性活性而言有效的量和足够的时间向该受试者施用了该聚糖组合物；
d)施用该摄入物质，例如HCA或PAH，其中已经确定受试者需要该聚糖组合物；或
e)以对于降低该受试者中的该摄入物质例如HCA或PAH的毒性活性而言有效的量和足够的时间向该受试者施用该摄入物质，例如HCA或PAH、和该聚糖组合物，其中该药物和该摄入物质例如HCA或PAH组合物的施用重叠；
其中：
i)该聚糖制剂包含聚糖聚合物，这些聚糖聚合物包含葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、果糖、木糖、岩藻糖、或鼠李糖聚糖单元；
ii)该聚糖制剂中的这些聚糖聚合物的平均支化度(DB)为0、在0.01与0.6之间、在0.05与0.5之间、在0.1与0.4之间、或在0.15与0.4之间；
iii)该聚糖制剂中的这些聚糖聚合物的至少50％(至少60％、65％、70％、75％、80％或85％、或少于50％)具有至少3个且少于30个聚糖单元、至少3个且少于10个聚糖单元、至少5个且少于25个聚糖单元、或至少10个且少于35个聚糖单元的聚合度(DP)；
iv)该聚糖制剂的平均DP(DP均值)在约5与8之间、在约8与13之间、在约13与25之间、在约5与15之间、在约5与20之间、或在约5与15之间；
v)该聚糖制剂的这些聚糖聚合物中存在的α-糖苷键与β-糖苷键的比率为0、或在约0.8:1至约5:1之间、在约1:1至约5:1之间、在约1:1至约3:1之间、在约3:2至约2:1之间、或在约3:2至约3:1之间；
vi)该聚糖制剂包含在15mol％与75mol％之间(在20mol％与60mol％之间、在25mol％与50mol％之间、或在30mol％与45mol％之间)的1,6糖苷键；
vii)该聚糖制剂包含各自在1mol％与40mol％之间(在1mol％与30mol％之间、在5mol％与25mol％之间、在10mol％与20mol％之间)的1,2糖苷键、1,3糖苷键和1,4糖苷键中的至少一种、两种、或三种中的每一种；
viii)该聚糖制剂在23℃下在水中具有至少约50(至少约60、70、至少约75、或小于50)Brix的最终溶解度极限；或
ix)该聚糖制剂具有至少50％(至少60％、70％、80％、或至少90％、或小于50％)的膳食纤维含量，
x)i)、ii)、iii)、iv)、v)、vi)、vii)、viii)和ix)中的两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个或九个的任何组合。
64.如权利要求76所述的方法，包括a)。
65.如权利要求76所述的方法，包括b)。
66.如权利要求76所述的方法，包括c)。
67.如权利要求76所述的方法，包括d)。
68.如权利要求76所述的方法，包括e)。
69.如权利要求76-81中任一项所述的方法，其中施用包括自我施用。
70.如权利要求76-82中任一项所述的方法，其中该食物包括例如在足以形成HCA或PAH的高温下烹饪的瘦肉，例如牛肉、猪肉、鱼肉、或家禽肉。
71.如权利要求76-83中任一项所述的方法，其中该摄入物质包括HCA或PAH。
72.如权利要求76-84中任一项所述的方法，其中该聚糖组合物包含聚糖聚合物，这些聚糖聚合物包含葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、果糖、木糖、岩藻糖、以及鼠李糖中的至少两种不同的聚糖单元。
85A.如权利要求76-84中任一项所述的方法，其中该聚糖组合物包含聚糖聚合物，这些聚糖聚合物包含葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、果糖、木糖、岩藻糖、以及鼠李糖中的至少三种不同的聚糖单元。
85B.如权利要求76-85A中任一项所述的方法，其中该聚糖组合物包含聚糖聚合物，这些聚糖聚合物由葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、果糖、木糖、岩藻糖、或鼠李糖聚糖单元中的一种或多种组成。
85C.如权利要求76-85A中任一项所述的方法，其中该聚糖组合物包含聚糖聚合物，这些聚糖聚合物由葡萄糖、半乳糖、甘露糖、或阿拉伯糖聚糖单元中的一种或多种组成。
85D.如权利要求76-85C中任一项所述的方法，其中这些糖苷键中的至少两种独立地包括1->2糖苷键、1->3糖苷键、1->4糖苷键、或1->6糖苷键。
85E.如权利要求76-85C中任一项所述的方法，其中这些糖苷键中的至少三种独立地包括1->2糖苷键、1->3糖苷键、1->4糖苷键、或1->6糖苷键。
85F.如权利要求76-85中任一项所述的方法，其中：
i)该聚糖制剂包含聚糖聚合物，这些聚糖聚合物包含葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、果糖、木糖、岩藻糖、或鼠李糖聚糖单元；并且
ii)该聚糖制剂的平均DP(DP均值)在约3与25之间。
85G.如权利要求76-85F中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂中的这些聚糖聚合物的至少50％具有至少3个且少于30个聚糖单元的聚合度(DP)；
85H.如权利要求76-85F中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂中的这些聚糖聚合物的至少60％具有至少3个且少于30个聚糖单元的聚合度(DP)；
85I.如权利要求76-85H中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂中的这些聚糖聚合物的至少60％具有至少3个且少于10个聚糖单元、至少5个且少于25个聚糖单元、或至少10个且少于35个聚糖单元的聚合度(DP)。
85.J如权利要求76-85I中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂包含在15mol％与75mol％之间的1,6糖苷键。
85K.如权利要求76-85I中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂包含在25mol％与50mol％之间的1,6糖苷键。
85L.如权利要求76-85I中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂包含在30mol％与45mol％之间的1,6糖苷键。
85M.如权利要求76-85I中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂包含在1mol％与40mol％之间的1,2糖苷键、1,3糖苷键和1,4糖苷键中的每一种。
85N.如权利要求76-85I中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂包含在5mol％与25mol％之间的1,2糖苷键、1,3糖苷键和1,4糖苷键中的每一种。
85O.如权利要求76-85I中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂包含在10mol％与20mol％之间的1,2糖苷键、1,3糖苷键和1,4糖苷键中的每一种。
85P.如权利要求76-85O中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂在23℃下在水中具有至少约50Brix的最终溶解度极限。
85Q.如权利要求76-85O中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂在23℃下在水中具有至少约70Brix的最终溶解度极限。
85R.如权利要求76-85Q中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂具有至少50％的膳食纤维含量。
85S.如权利要求76-85Q中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂具有至少70％的膳食纤维含量。
85T.如权利要求76-85S中任一项所述的方法，其中这些聚糖聚合物不是支化的(平均支化度为0)。
85U.如权利要求76-85T中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂中的这些聚糖聚合物的平均支化度(DB)在0.01与0.6之间；
85V.如权利要求76-85T中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂中的这些聚糖聚合物的平均支化度(DB)在0.05与0.5之间或在0.15与0.4之间。
85W.如权利要求76-85V中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂的平均DP(DP均值)在约5与8之间、在约8与13之间或在约13与25之间。
85X.如权利要求76-85W中任一项所述的方法，其中这些聚糖聚合物仅包含α-糖苷键。
85Y.如权利要求76-85W中任一项所述的方法，其中这些聚糖聚合物仅包含β-糖苷键。
85Z.如权利要求76-85W中任一项所述的方法，其中这些聚糖聚合物包含α-糖苷键和β-糖苷键两者。
85AA.如权利要求76-85W中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂的这些聚糖聚合物中存在的α-糖苷键与β-糖苷键的比率在约0.8:1至约5:1之间。
85BB.如权利要求76-85W中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂的这些聚糖聚合物中存在的α-糖苷键与β-糖苷键的比率在约1:1至约3:1之间、或在约3:2至约3:1之间。
85CC.如权利要求76-85BB中任一项所述的方法，其中该聚糖组合物包含聚糖聚合物，这些聚糖聚合物包含葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、果糖、木糖、岩藻糖、以及鼠李糖中的至少两种不同的聚糖单元。
85DD.如权利要求76-85BB中任一项所述的方法，其中该聚糖组合物包含聚糖聚合物，这些聚糖聚合物包含葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、果糖、木糖、岩藻糖、以及鼠李糖中的至少三种不同的聚糖单元。
85EE.如权利要求76-85BB中任一项所述的方法，其中该聚糖组合物包含聚糖聚合物，这些聚糖聚合物由葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、果糖、木糖、岩藻糖、或鼠李糖聚糖单元中的一种或多种组成。
85FF.如权利要求76-85BB中任一项所述的方法，其中该聚糖组合物包含聚糖聚合物，这些聚糖聚合物由葡萄糖、半乳糖、甘露糖、或阿拉伯糖聚糖单元中的一种或多种组成。
85GG.如权利要求76-85FF中任一项所述的方法，其中这些糖苷键中的至少两种独立地包括1->2糖苷键、1->3糖苷键、1->4糖苷键、或1->6糖苷键。
85HH.如权利要求76-85FF中任一项所述的方法，其中这些糖苷键中的至少三种独立地包括1->2糖苷键、1->3糖苷键、1->4糖苷键、或1->6糖苷键。
73.一种
(i)调节受试者中的外源物质的加工(调节加工)，或
(ii)调节受试者的胃肠道中的酶活性(调节活性)的方法，包括：
a)以对于在该受试者中调节加工或调节活性而言有效的量和足够的时间来施用聚糖组合物；
b)以对于在该受试者中调节加工或调节活性而言有效的量和足够的时间来施用聚糖组合物，并且其中在施用该聚糖组合物时，该受试者包含该外源物质或酶；
c)施用该外源物质，其中在施用该外源物质时，已经以对于调节该受试者中的该外源物质的加工而言有效的量和足够的时间向该受试者施用了该聚糖组合物；
d)施用该外源物质，其中已经确定受试者需要该聚糖组合物；或
e)以对于在该受试者中增加调节加工或调节活性而言有效的量和足够的时间向该受试者施用该外源物质和该聚糖组合物，其中该外源物质和该聚糖组合物的施用重叠；
其中：
i)该聚糖制剂包含聚糖聚合物，这些聚糖聚合物包含葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、果糖、木糖、岩藻糖、或鼠李糖聚糖单元；
ii)该聚糖制剂中的这些聚糖聚合物的平均支化度(DB)为0、在0.01与0.6之间、在0.05与0.5之间、在0.1与0.4之间、或在0.15与0.4之间；
iii)该聚糖制剂中的这些聚糖聚合物的至少50％(至少60％、65％、70％、75％、80％或85％、或少于50％)具有至少3个且少于30个聚糖单元、至少3个且少于10个聚糖单元、至少5个且少于25个聚糖单元、或至少10个且少于35个聚糖单元的聚合度(DP)；
iv)该聚糖制剂的平均DP(DP均值)在约5与8之间、在约8与13之间、在约13与25之间、在约5与15之间、在约5与20之间、或在约5与15之间；
v)该聚糖制剂的这些聚糖聚合物中存在的α-糖苷键与β-糖苷键的比率为0、或在约0.8:1至约5:1之间、在约1:1至约5:1之间、在约1:1至约3:1之间、在约3:2至约2:1之间、或在约3:2至约3:1之间；
vi)该聚糖制剂包含在15mol％与75mol％之间(在20mol％与60mol％之间、在25mol％与50mol％之间、或在30mol％与45mol％之间)的1,6糖苷键；
vii)该聚糖制剂包含各自在1mol％与40mol％之间(在1mol％与30mol％之间、在5mol％与25mol％之间、在10mol％与20mol％之间)的1,2糖苷键、1,3糖苷键和1,4糖苷键中的至少一种、两种、或三种中的每一种；
viii)该聚糖制剂在23℃下在水中具有至少约50(至少约60、70、至少约75、或小于50)Brix的最终溶解度极限；或
ix)该聚糖制剂具有至少50％(至少60％、70％、80％、或至少90％、或小于50％)的膳食纤维含量，
x)i)、ii)、iii)、iv)、v)、vi)、vii)、viii)和ix)中的两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个或九个的任何组合。
74.如权利要求86所述的方法，包括a)。
75.如权利要求86所述的方法，包括b)。
76.如权利要求86所述的方法，包括c)。
77.如权利要求86所述的方法，包括d)。
78.如权利要求86所述的方法，包括e)。
79.如权利要求86-91中任一项所述的方法，其中以与参考剂量相比更高的剂量施用该外源物质，该参考剂量为例如施用于未施用该聚糖组合物的受试者的外源物质的剂量或施用于被施用该聚糖组合物之前的受试者的外源物质的剂量。
80.如权利要求86-91中任一项所述的方法，其中以与参考剂量相比更低的剂量施用该外源物质，该参考剂量为例如施用于未施用该聚糖组合物的受试者的外源物质的剂量或施用于被施用该聚糖组合物之前的受试者的外源物质的剂量。
81.如权利要求86-93中任一项所述的方法，其中该方法包括与参考水平相比，将该受试者中例如该受试者的胃肠道中的微生物或微生物分类群的流行性改变，例如增加或减少，例如至少25％(例如，至少25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、98％、99％、100％、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、20倍、25倍、50倍、100倍、250倍、500倍、1000倍或更多)，该参考水平为例如基线水平、施用前的水平、或不施用该聚糖组合物时的水平。
82.如权利要求86-94中任一项所述的方法，其中该方法包括与参考水平相比，将该受试者中例如该受试者的胃肠道中的酶活性的底物、代谢物、或产物的量改变，例如增加或减少，例如至少25％(例如，至少25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、98％、99％、100％、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、20倍、25倍、50倍、100倍、250倍、500倍、1000倍或更多)，该参考水平为例如基线水平、施用前的水平、或不施用该聚糖组合物时的水平。
83.如权利要求86-95中任一项所述的方法，其中该方法包括调节(i)羟基化、(ii)甲基化、(iii)磺化、(iv)水解、(v)氧化、(vi)还原、(vii)芳构化、(viii)烷化、(ix)酰化、(x)磷酸化、(xi)糖基化、(xii)硫酸化、和/或(xiii)亚硝基化外源物质。
84.如权利要求86-96中任一项所述的方法，其中该受试者是人类受试者。
85.如权利要求86-97中任一项所述的方法，其中该方法包括调节该人类受试者的胃肠道中的酶活性。
86.如权利要求86-98中任一项所述的方法，其中该聚糖组合物还包含多酚。
87.如权利要求86-99中任一项所述的方法，其中该聚糖组合物还包含益生菌或其制剂。
88.如权利要求86-100中任一项所述的方法，其中该酶选自：
(i)氧化还原酶(EC 1)(例如，脱氢酶、氧化酶、过氧化氢酶)，
(ii)转移酶(EC 2)(例如，氨基转移酶、肽基转移酶、糖基转移酶)，
(iii)水解酶(EC 3)(例如，还原酶(例如金属还原酶)、芳香酶/环化酶、磷酸化酶、糖苷酶、纤维素酶、淀粉酶、脲酶、脂肪酶、蛋白酶、肽酶、甘露聚糖酶、支链淀粉酶、木聚糖酶)，(iv)裂解酶(EC 4)(例如，果胶酸裂解酶)，
(v)异构酶(EC 5)(例如，差向异构酶、变位酶)；(vi)连接酶(EC 6)(例如，合酶)；(vii)偶氮还原酶(例如，芳基胺N-乙酰基转移酶)；(viii)β-葡糖醛酸糖苷酶(例如，尿苷二磷酸(UDP)-葡糖醛酸基转移酶)；和/或(ix)羧酸酯酶。
89.如权利要求86-102中任一项所述的方法，其中该酶是哺乳动物(例如人)酶。
90.如权利要求86-102中任一项所述的方法，其中该酶是微生物(例如细菌)酶。
91.如权利要求86-103中任一项所述的方法，其中该方法包括例如相对于参考水平(例如，施用该聚糖组合物之前在该受试者中发生的加工水平)使酶活性提高，例如至少25％(例如，至少25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、98％、99％、100％、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、20倍、25倍、50倍、100倍、250倍、500倍、1000倍或更多)。
92.如权利要求86-104中任一项所述的方法，其中该方法包括例如相对于参考水平(例如，施用该聚糖组合物之前在该受试者中发生的加工水平)使酶活性减小，例如至少25％(例如，至少25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、98％、99％、100％、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、15倍、20倍、25倍、50倍、100倍、250倍、500倍、1000倍或更多)。
93.如权利要求86-105中任一项所述的方法，其中该外源物质包括乳化剂、凝胶形成剂、或皂草苷，例如甘草甜素。
94.如权利要求86-106中任一项所述的方法，其中该外源物质包括药剂、膳食组分、食物、食物添加剂、药物添加剂、或环境毒素。
95.如权利要求86-106中任一项所述的方法，其中该外源物质包括过敏原。
96.如权利要求86-106中任一项所述的方法，其中该受试者已被暴露、被暴露或将被暴露于外源物质。
97.如权利要求86-106中任一项所述的方法，其中该外源物质经口或经鼻施用。
98.如权利要求86-110中任一项所述的方法，其中该聚糖组合物包含聚糖聚合物，这些聚糖聚合物包含葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、果糖、木糖、岩藻糖、以及鼠李糖中的至少两种不同的聚糖单元。
111A.如权利要求86-111中任一项所述的方法，其中该聚糖组合物包含聚糖聚合物，这些聚糖聚合物包含葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、果糖、木糖、岩藻糖、以及鼠李糖中的至少三种不同的聚糖单元。
111B.如权利要求86-111A中任一项所述的方法，其中该聚糖组合物包含聚糖聚合物，这些聚糖聚合物由葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、果糖、木糖、岩藻糖、或鼠李糖聚糖单元中的一种或多种组成。
111C.如权利要求86-111A中任一项所述的方法，其中该聚糖组合物包含聚糖聚合物，这些聚糖聚合物由葡萄糖、半乳糖、甘露糖、或阿拉伯糖聚糖单元中的一种或多种组成。
111D.如权利要求86-111C中任一项所述的方法，其中这些糖苷键中的至少两种独立地包括1->2糖苷键、1->3糖苷键、1->4糖苷键、或1->6糖苷键。
111E.如权利要求86-111C中任一项所述的方法，其中这些糖苷键中的至少三种独立地包括1->2糖苷键、1->3糖苷键、1->4糖苷键、或1->6糖苷键。
111F.如权利要求86-111中任一项所述的方法，其中：
i)该聚糖制剂包含聚糖聚合物，这些聚糖聚合物包含葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、果糖、木糖、岩藻糖、或鼠李糖聚糖单元；并且
ii)该聚糖制剂的平均DP(DP均值)在约3与25之间。
111G.如权利要求86-111F中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂中的这些聚糖聚合物的至少50％具有至少3个且少于30个聚糖单元的聚合度(DP)；
111H.如权利要求86-111F中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂中的这些聚糖聚合物的至少60％具有至少3个且少于30个聚糖单元的聚合度(DP)；
111I.如权利要求86-111H中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂中的这些聚糖聚合物的至少60％具有至少3个且少于10个聚糖单元、至少5个且少于25个聚糖单元、或至少10个且少于35个聚糖单元的聚合度(DP)。
111.J如权利要求86-111I中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂包含在15mol％与75mol％之间的1,6糖苷键。
111K.如权利要求86-111I中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂包含在25mol％与50mol％之间的1,6糖苷键。
111L.如权利要求86-111I中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂包含在30mol％与45mol％之间的1,6糖苷键。
111M.如权利要求86-111I中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂包含在1mol％与40mol％之间的1,2糖苷键、1,3糖苷键和1,4糖苷键中的每一种。
111N.如权利要求86-111I中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂包含在5mol％与25mol％之间的1,2糖苷键、1,3糖苷键和1,4糖苷键中的每一种。
111O.如权利要求86-111I中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂包含在10mol％与20mol％之间的1,2糖苷键、1,3糖苷键和1,4糖苷键中的每一种。
111P.如权利要求86-111O中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂在23℃下在水中具有至少约50Brix的最终溶解度极限。
111Q.如权利要求86-111O中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂在23℃下在水中具有至少约70Brix的最终溶解度极限。
111R.如权利要求86-111Q中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂具有至少50％的膳食纤维含量。
111S.如权利要求86-111Q中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂具有至少70％的膳食纤维含量。
111T.如权利要求86-111S中任一项所述的方法，其中这些聚糖聚合物不是支化的(平均支化度为0)。
111U.如权利要求86-111T中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂中的这些聚糖聚合物的平均支化度(DB)在0.01与0.6之间；
111V.如权利要求86-111T中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂中的这些聚糖聚合物的平均支化度(DB)在0.05与0.5之间或在0.15与0.4之间。
111W.如权利要求86-111V中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂的平均DP(DP均值)在约5与8之间、在约8与13之间或在约13与25之间。
111X.如权利要求86-111W中任一项所述的方法，其中这些聚糖聚合物仅包含α-糖苷键。
111Y.如权利要求86-111W中任一项所述的方法，其中这些聚糖聚合物仅包含β-糖苷键。
111Z.如权利要求86-111W中任一项所述的方法，其中这些聚糖聚合物包含α-糖苷键和β-糖苷键两者。
111AA.如权利要求86-111W中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂的这些聚糖聚合物中存在的α-糖苷键与β-糖苷键的比率在约0.8:1至约5:1之间。
111BB.如权利要求86-111W中任一项所述的方法，其中该聚糖制剂的这些聚糖聚合物中存在的α-糖苷键与β-糖苷键的比率在约1:1至约3:1之间、或在约3:2至约3:1之间。
111CC.如权利要求86-111BB中任一项所述的方法，其中该聚糖组合物包含聚糖聚合物，这些聚糖聚合物包含葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、果糖、木糖、岩藻糖、以及鼠李糖中的至少两种不同的聚糖单元。
111DD.如权利要求86-111BB中任一项所述的方法，其中该聚糖组合物包含聚糖聚合物，这些聚糖聚合物包含葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、果糖、木糖、岩藻糖、以及鼠李糖中的至少三种不同的聚糖单元。
111EE.如权利要求86-111BB中任一项所述的方法，其中该聚糖组合物包含聚糖聚合物，这些聚糖聚合物由葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、果糖、木糖、岩藻糖、或鼠李糖聚糖单元中的一种或多种组成。
111FF.如权利要求86-111BB中任一项所述的方法，其中该聚糖组合物包含聚糖聚合物，这些聚糖聚合物由葡萄糖、半乳糖、甘露糖、或阿拉伯糖聚糖单元中的一种或多种组成。
111GG.如权利要求86-111FF中任一项所述的方法，其中这些糖苷键中的至少两种独立地包括1->2糖苷键、1->3糖苷键、1->4糖苷键、或1->6糖苷键。
111HH.如权利要求86-111FF中任一项所述的方法，其中这些糖苷键中的至少三种独立地包括1->2糖苷键、1->3糖苷键、1->4糖苷键、或1->6糖苷键。
99.一种鉴定或选择用于受试者的治疗方案的方法，包括
i)获得该受试者中的细菌分类群或微生物代谢物或酶活性的存在或水平的值；
ii)响应于该值，选择包含聚糖组合物的治疗以治疗该受试者，以及
iii)以对于治疗该受试者而言有效的量和足够的时间来施用该聚糖组合物，其中：
i)该聚糖制剂包含聚糖聚合物，这些聚糖聚合物包含葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、果糖、木糖、岩藻糖、或鼠李糖聚糖单元；
ii)该聚糖制剂中的这些聚糖聚合物的平均支化度(DB)为0、在0.01与0.6之间、在0.05与0.5之间、在0.1与0.4之间、或在0.15与0.4之间；
iii)该聚糖制剂中的这些聚糖聚合物的至少50％(至少60％、65％、70％、75％、80％或85％、或少于50％)具有至少3个且少于30个聚糖单元、至少3个且少于10个聚糖单元、至少5个且少于25个聚糖单元、或至少10个且少于35个聚糖单元的聚合度(DP)；
iv)该聚糖制剂的平均DP(DP均值)在约5与8之间、在约8与13之间、在约13与25之间、在约5与15之间、在约5与20之间、或在约5与15之间；
v)该聚糖制剂的这些聚糖聚合物中存在的α-糖苷键与β-糖苷键的比率为0、或在约0.8:1至约5:1之间、在约1:1至约5:1之间、在约1:1至约3:1之间、在约3:2至约2:1之间、或在约3:2至约3:1之间；
vi)该聚糖制剂包含在15mol％与75mol％之间(在20mol％与60mol％之间、在25mol％与50mol％之间、或在30mol％与45mol％之间)的1,6糖苷键；
vii)该聚糖制剂包含各自在1mol％与40mol％之间(在1mol％与30mol％之间、在5mol％与25mol％之间、在10mol％与20mol％之间)的1,2糖苷键、1,3糖苷键和1,4糖苷键中的至少一种、两种、或三种中的每一种；
viii)该聚糖制剂在23℃下在水中具有至少约50(至少约60、70、至少约75、或小于50)Brix的最终溶解度极限；或
ix)该聚糖制剂具有至少50％(至少60％、70％、80％、或至少90％、或小于50％)的膳食纤维含量，
x)i)、ii)、iii)、iv)、v)、vi)、vii)、viii)和ix)中的两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个或九个的任何组合。
100.一种本文披露的聚糖组合物。
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