KR20180037074A - 장내 세균총이상을 초래하고/하거나 장내 박테리아 전위에 대한 위험을 증가시키는 질환과 통증으로 인해 고통받고 있는 환자에서 통증을 치료하는데 사용하기 위한 옥시코돈과 날록손의 조합물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 i) 통증과, 장내 세균총이상을 초래하는 하나 이상의 추가 질환 ii)으로 인해 고통받고 있는 환자에서 통증을 치료하는데 사용하거나, 또는 i) 통증과, 장내 박테리아 전위에 대한 위험을 증가시켜, 복막염, SIRS 및/또는 패혈증에 대한 위험을 증가시키는 하나 이상의 추가 질환 iii)으로 인해 고통받고 있는 환자에서 통증을 치료하는데 사용하기 위한, 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염과 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 경구 제약 투여 형태에 관한 것이다.

Description

장내 세균총이상을 초래하고/하거나 장내 박테리아 전위에 대한 위험을 증가시키는 질환과 통증으로 인해 고통받고 있는 환자에서 통증을 치료하는데 사용하기 위한 옥시코돈과 날록손의 조합물 {A COMBINATION OF OXYCODONE AND NALOXONE FOR USE IN TREATING PAIN IN PATIENTS SUFFERING FROM PAIN AND A DISEASE RESULTING IN INTESTINAL DYSBIOSIS AND/OR INCREASING THE RISK FOR INTESTINAL BACTERIAL TRANSLOCATION}

본 발명은 i) 통증과, 장내 세균총이상을 초래하는 하나 이상의 추가 질환 ii) 및/또는 특히 복막염을 초래하는 장내 박테리아 전위에 대한 위험을 증가시키는 하나 이상의 추가 질환 iii)으로 인해 고통받고 있는 환자에서 통증을 치료하는데 사용하기 위한, 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염과 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 경구 제약 투여 형태에 관한 것이다.

지난 수년에 걸쳐 수많은 질환이 특히 장내 미생물총에 악영향을 미치는 것으로 확립되었다. 이와 관련하여 한 예가 결장직장암이다 (Zhu et al., "Gut microbiota and probiotics in colon tumorigeneses ", Cancer Letters, 2011, Vol. 309, pages 119-127). 추가로, 수많은 질환이, 특히 복막염 (예컨대 예를 들어 간경변증) 또는 전신성 염증 반응 증후군 (SIRS) 또는 패혈증 (예컨대 예를 들어 췌장염, 담관염, 화상 손상 또는 외상)을 초래하는 박테리아성 전위에 대한 감수성을 증가시키는 것으로 공지되어 있다 (Gatt et al., "Review article: bacterial translocation in the critically ill - evidence and methods of prevention", Aliment Pharmacol Ther 25, pages 741-757).

장내 미생물총이 인간 체내에서 몇 가지 필수 과정에 중요한 역할을 하는 것으로 추가로 확립되었으므로; 이러한 미생물총은 특히, 보호적 기능, 대사적 기능 및 구조적 기능을 수행한다. 따라서, 장내 미생물총이 손상되면 대사 프로파일 상의 변화가 초래되고, GI 통과가 손상되며 병원체가 과증식될 수 있다. 장내 미생물총에 악영향을 미치는 질환에 대한 치료 요법은 손상된 장내 미생물총을 복원시키거나 또는 적어도 개선시키기 위해 프로바이오틱스(probiotics)를 투여하는 것을 포함할 수 있다.

미생물총 손상을 초래하거나 또는 장내 박테리아 전위에 대한 감수성을 증가시키는 질환으로 인해 고통받고 있는 환자는 기저 질환으로 인해 고통받을 수 있을 뿐만 아니라 각종 이유에 기인한 통증으로 인해서도 고통받을 수 있다. 따라서, 결장직장암으로 인해 고통받고 있는 환자는 또한, 중증의 요통으로 인해 고통받을 수 있는데, 이러한 요통은 완전히 상이한 기원을 가질 수 있다. 요통은 환자에게 장기간의 진통제 요법이 필요할 정도로 중증일 수 있다.

오피오이드(opioid)는 중등도 내지 중증의 통증 치료를 필요로 하는 경우에 가장 효율적인 진통제에 상응한다. 그러나, 오피오이드 요법의 몇 가지 부작용이 공지되어 있는데, 그 중 가장 두드러진 부작용중 하나가 오피오이드-유발 변비이고, 이는 또한 GI-관에 악영향을 미친다.

결장직장암과 요통으로 인해 고통받고 있는 상기 언급된 환자를 오피오이드로 치료한 경우에는, 손상된 미생물총이 아마도 개선될 것 같지 않고, 이와 반대로 오히려 악화될 것으로 예상될 수 있다. 이는 장내 박테리아 전위에 대한 위험을 증가시키는 질환과 통증으로 인해 고통받고 있는 환자에 대해서도 마찬가지로 적용되는데; 이러한 환자에게 오피오이드를 사용하면, 장내 박테리아 전위에 대한 감수성이 훨씬 더 증가될 것이다. 추가로, 췌장염, 담관염, 화상 손상 또는 외상으로 인해 고통받고 있는 환자는 전신성 염증 반응 증후군 (SIRS) 또는 패혈증을 초래하는 박테리아성 전위에 대해 더 감수성일 수 있으므로; 이러한 환자에게 오피오이드를 사용하면, 전신성 염증 반응 증후군 (SIRS) 또는 패혈증에 대한 감수성이 훨씬 더 증가될 것이다. 그 결과로서, 오피오이드는 상기 환자에서 통증 치료에 사용될 수 없으므로, 통증이 불충분하게 치료될 수 있다.

상기로부터, 장내 미생물총에 부정적인 영향을 미치고/미치거나 장내 박테리아 전위 (이로써 특히 복막염이 초래됨)에 대한 감수성을 증가시키는 추가 질환과 통증으로 인해 고통받고 있는 환자에서 통증을 치료할 수 있는 제약 조성물 (이러한 제약 조성물은 장내 미생물총에 대해 부정적인 영향력을 미치지 못하고 장내 미생물총을 훨씬 개선시킬 수 있고/있거나 장내 박테리아 전위에 대한 위험을 감소시킬 수 있음)이 필요하다는 사실이 명백해진다.

본 발명의 목적 및 요약

본 발명의 발명자들은 놀랍게도, 활성제 옥시코돈과 날록손을 포함하는 제약 투여 형태가 특이적 환자 집단, 즉 장내 세균총이상을 초래하는 추가 질환 (즉, 장내 미생물총에 부정적인 영향을 미치는 추가 질환) 및/또는 장내 박테리아 전위 (잠재적으로 SIRS, 패혈증 및/또는 복막염을 유발시킴)에 대한 위험을 증가시키는 추가 질환과 통증으로 인해 고통받고 있는 환자에서 통증을 치료하는데 적합하다는 사실을 밝혀내었다.

따라서 첫 번째 목적에서, 본 발명은 장내 세균총이상을 초래하는 하나 이상의 추가 질환 및/또는 복막염에 대한 위험을 증가시키는 추가 질환과 통증으로 인해 고통받고 있는 환자에서 통증을 치료하는데 사용하기 위한 제약 투여 형태에 관한 것이다.

두 번째 목적에서, 본 발명은 장내 세균총이상을 초래하는 하나 이상의 추가 질환 및/또는 복막염에 대한 위험을 증가시키는 추가 질환과 통증으로 인해 고통받고 있는 대상체에게서 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

따라서, 가장 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 i) 통증과, 결장직장암, 염증성 장 질환 [크론병(Crohn's disease) 및 궤양성 결장염 포함], 비만, 자폐증, 과민성 장 증후군, 대사 증후군, 류마티스 관절염, 알레르기, 당뇨병 (제2형 당뇨병 포함), 패혈증, 파킨슨병(Parkinson's disease), 자율 신경병증 (제2형 당뇨병에서의 자율 신경병증 포함), 경피증, 무위산증(achlorhydria), 췌장 외분비 기능부전, 면역 결핍증, 소장 폐색, 게실염, 누공, 외과적 맹관, 이전의 회장-맹장 절제, 방사선조사후 장병증, 소장 가성-폐색, 소장 박테리아 과도성장 증후군, 질의 진균증, 장 진균증, 다계통 위축증, 음식 과민증, 장 감염, 담석증 및 면역계의 과다활동으로 이루어진 군으로부터 선택된 장내 세균총이상을 초래하는 하나 이상의 추가 질환 ii) 및/또는 간경변증, 간염, 충수염, 췌장염, 만성 신장 질환 및 담낭염으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가 질환 iii) (이러한 하나 이상의 추가 질환 iii)은 복막염에 대한 위험을 증가시킴)으로 인해 고통받고 있는 환자에서 통증을 치료하는데 사용하기 위한, 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염과 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 경구 제약 투여 형태에 관한 것이다.

상기 사용된 단어 선택은 본 명세서 전반에 걸쳐 적용될 다음 의미로 이해되어야 한다: i) 통증과, 결장직장암, 염증성 장 질환 (크론병 및 궤양성 결장염 포함), 비만, 자폐증, 과민성 장 증후군, 대사 증후군, 류마티스 관절염, 알레르기, 당뇨병 (제2형 당뇨병 포함), 패혈증, 파킨슨병, 자율 신경병증 (제2형 당뇨병에서의 자율 신경병증 포함), 경피증, 무위산증, 췌장 외분비 기능부전, 면역 결핍증, 소장 폐색, 게실염, 누공, 외과적 맹관, 이전의 회장-맹장 절제, 방사선조사후 장병증, 소장 가성-폐색, 소장 박테리아 과도성장 증후군, 질의 진균증, 장 진균증, 다계통 위축증, 음식 과민증, 장 감염, 담석증 및 면역계의 과다활동으로 이루어진 군으로부터 선택된 장내 세균총이상을 초래하는 하나 이상의 추가 질환 ii)으로 인해 고통받고 있는 환자에서 통증을 치료하는데 사용하고/하거나 i) 통증과, 간경변증, 간염, 충수염, 췌장염, 만성 신장 질환 및 담낭염으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가 질환 iii) (이러한 하나 이상의 추가 질환 iii)은 복막염에 대한 위험을 증가시킴)으로 인해 고통받고 있는 환자에서 통증을 치료하는데 사용하기 위한, 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염과 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 경구 제약 투여 형태.

따라서, 질환 ii)와 질환 iii) 간의 연관성이 전혀 없으며, 오히려 환자는

- i) 통증과 하나 이상의 추가 질환 ii); 또는

- i) 통증과 하나 이상의 추가 질환 iii); 또는

- i) 통증과 하나 이상의 추가 질환 ii) 및 하나 이상의 추가 질환 iii)

으로 인해 고통받을 수 있다.

달리 말하면, 질환 iii)의 존재는 질환 ii)을 갖는 것에 따른 불가피한 결과가 아니다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 i) 통증과, 결장직장암, 염증성 장 질환 (크론병 및 궤양성 결장염 포함), 비만, 자폐증, 과민성 장 증후군, 대사 증후군, 류마티스 관절염, 알레르기, 당뇨병 (제2형 당뇨병 포함), 패혈증, 파킨슨병, 자율 신경병증 (제2형 당뇨병에서의 자율 신경병증 포함), 경피증, 무위산증, 췌장 외분비 기능부전, 면역 결핍증, 소장 폐색, 게실염, 누공, 외과적 맹관, 이전의 회장-맹장 절제, 방사선조사후 장병증, 소장 가성-폐색, 소장 박테리아 과도성장 증후군, 질의 진균증, 장 진균증, 다계통 위축증, 음식 과민증, 장 감염, 담석증 및 면역계의 과다활동으로 이루어진 군으로부터 선택된 장내 세균총이상을 초래하는 하나 이상의 추가 질환 ii)으로 인해 고통받고 있는 환자에서 통증을 치료하는데 사용하기 위한, 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염과 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 경구 제약 투여 형태에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 하나 이상의 추가 질환 ii)은 결장직장암, 비만, 자폐증, 과민성 장 증후군, 대사 증후군, 류마티스 관절염, 알레르기, 제2형 당뇨병, 패혈증, 제2형 당뇨병에서의 자율 신경병증, 경피증, 무위산증, 췌장 외분비 기능부전, 면역 결핍증, 소장 폐색, 게실염, 누공, 외과적 맹관, 이전의 회장-맹장 절제, 방사선조사후 장병증, 소장 가성-폐색, 소장 박테리아 과도성장 증후군, 질의 진균증, 장 진균증, 다계통 위축증, 음식 과민증, 장 감염, 담석증 및 면역계의 과다활동으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 하나 이상의 추가 질환 ii)은 결장직장암, 비만, 자폐증, 과민성 장 증후군, 대사 증후군, 류마티스 관절염, 알레르기, 제2형 당뇨병, 패혈증, 제2형 당뇨병에서의 자율 신경병증, 경피증, 무위산증, 췌장 외분비 기능부전, 소장 폐색, 게실염, 누공, 이전의 회장-맹장 절제, 방사선조사후 장병증, 소장 가성-폐색 및 소장 박테리아 과도성장 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또한 또 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 하나 이상의 추가 질환 ii)은 결장직장암, 비만, 자폐증, 과민성 장 증후군, 대사 증후군, 패혈증 및 소장 박테리아 과도성장 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특히 바람직한 실시양태에서, 상기 환자는 i) 통증과 ii) 게실염으로 인해 고통받고 있다. 또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 상기 환자는 i) 통증과 ii) 소장 박테리아 과도성장 증후군으로 인해 고통받고 있다. 또한 또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 상기 환자는 i) 통증과 ii) 궤양성 결장염으로 인해 고통받고 있다. 또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 상기 환자는 i) 통증과 ii) 결장직장암으로 인해 고통받고 있다.

또한 또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 i) 통증과, 간경변증, 췌장염, 만성 신장 질환 및 담낭염으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가 질환 iii) (이러한 하나 이상의 추가 질환 iii)은 복막염에 대한 위험을 증가시킴)으로 인해 고통받고 있는 환자에서 통증을 치료하는데 사용하기 위한, 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염과 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 경구 제약 투여 형태에 관한 것이다.

또한 또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 i) 통증과, 복막염에 대한 위험을 증가시키는 하나 이상의 추가 질환 iii) (이러한 하나 이상의 추가 질환 iii)은 간경변증, 만성 신장 질환 및 담낭염으로 이루어진 군으로부터 선택됨)으로 인해 고통받고 있는 환자에서 통증을 치료하는데 사용하기 위한, 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염과 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 경구 제약 투여 형태에 관한 것이다. 특히 바람직한 실시양태에서, 상기 하나 이상의 추가 질환은 간경변증이다.

본 발명은 특히, 첫 번째 목적에서 i) 통증과, 장내 세균총이상을 초래하는 하나 이상의 추가 질환 ii)으로 인해 고통받고 있는 환자에서 통증을 치료하는데 사용하거나, 또는 i) 통증과, 장내 박테리아 전위에 대한 위험을 증가시키는 하나 이상의 추가 질환 iii)으로 인해 고통받고 있는 환자에서 통증을 치료하는데 사용하기 위한, 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염과 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 경구 제약 투여 형태에 관한 것이다. 또한, 상기 하나 이상의 추가 질환 iii)은 박테리아혈증을 초래하고 패혈증, 전신성 염증 반응 증후군 (SIRS) 및/또는 복막염을 유발시키는 장내 박테리아 전위에 대한 위험을 증가시키는 것으로서 지칭될 수 있다. 대안적으로, 상기 하나 이상의 추가 질환 iii)은 장내 박테리아 전위에 대한 위험을 증가시키는 것으로서 지칭될 수도 있는데, 이러한 박테리아성 전위는 복막염, 전신성 염증 반응 증후군 (SIRS) 및/또는 패혈증을 초래할 수 있을 것이다. 결과적으로, 상기 하나 이상의 추가 질환 iii)은 복막염, 전신성 염증 반응 증후군 (SIRS) 및/또는 패혈증에 대한 위험을 증가시키는 것으로서 지칭될 수도 있다. 박테리아성 전위에 대한 증가된 위험 (및 이에 따라, 복막염, 전신성 염증 반응 증후군 (SIRS) 및/또는 패혈증에 대한 증가된 위험)이 기저가 되거나 이러한 위험을 유발시키는 질환으로서 지명될 수도 있는 상기 하나 이상의 추가 질환 iii)은 바람직하게, 외상, 화상 손상, 췌장염 및 담관염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

장내 세균총이상을 초래하는 특이적 질환 ii) 및 장내 박테리아 전위에 대한 위험을 증가시키는 특이적 질환 iii)은 다음에 언급되고, 특히 본 출원의 종속항에 언급되어 있다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 i) 통증과, 위, 소장, 결장, 결장 및 소장과 연계된 질환, 및 일반적으로 GI 관과 연계된 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 장내 세균총이상을 초래하는 하나 이상의 추가 질환 ii)으로 인해 고통받고 있는 환자에서 통증을 치료하는데 사용하기 위한, 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염과 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 경구 제약 투여 형태에 관한 것이다. i) 통증과, 위, 소장, 결장 및 소장과 연계된 질환 및 일반적으로 GI 관과 연계된 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 장내 세균총이상을 초래하는 하나 이상의 추가 질환 ii)으로 인해 고통받고 있는 환자를 치료하는 것이 바람직할 수 있다. 추가로, i) 통증과, 위, 소장, 및 결장 및 소장과 연계된 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 장내 세균총이상을 초래하는 하나 이상의 추가 질환 ii)으로 인해 고통받고 있는 환자를 치료하는 것이 바람직하다. i) 통증과, 위 및 소장과 연계된 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 장내 세균총이상을 초래하는 하나 이상의 추가 질환 ii)으로 인해 고통받고 있는 환자를 치료하는 것이 특히 바람직하다.

특히 바람직한 실시양태에서, i) 통증은 하나 이상의 추가 질환 ii) 및/또는 하나 이상의 추가 질환 iii) (즉, 상기 정의된 바와 같은 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환)의 증상이 아니다. 이러한 실시양태에서, 상기 통증은 하나 이상의 추가 질환 ii) 또는 하나 이상의 추가 질환 iii)에 의해 야기되지 않는다. 달리 말하면, 상기 통증은 하나 이상의 추가 질환 ii) 또는 하나 이상의 추가 질환 iii)과 무관하고 상이한 기원을 갖는다.

달리 말하면, 본 발명의 또 다른 실시양태는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 추가 질환 ii)의 결과로서 비-오피오이드 유도성 장내 세균총이상의 존재로 인해 오피오이드-기반 통증 요법을 완전히 그만두어야 하는 환자에서 통증을 치료하는데 사용하기 위한, 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염과 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 경구 제약 투여 형태에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명의 또 다른 실시양태는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 추가 질환 iii)의 결과로서, 환자가 이미 장내 박테리아 전위 (특히 복막염, SIRS 및/또는 패혈증을 초래함)에 대한 증가된 위험에 놓여 있기 때문에, 즉 특히 장내 박테리아 전위에 대해 감수성 (복막염, SIRS 및/또는 패혈증에 대한 감수성 포함)이기 때문에 오피오이드-기반 통증 요법을 완전히 그만두어야 하는 환자에서 통증을 치료하는데 사용하기 위한, 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염과 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 경구 제약 투여 형태에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 장내 세균총이상은 오피오이드 효능제에 의해 유발되는 것이 아니라 상기 하나 이상의 추가 질환 ii)에 의해 유발되므로; 상기 장내 세균총이상은 초기에 (즉, 치료 이전에) 오피오이드 효능제에 의해 유발되는 것이 아니라 상기 하나 이상의 추가 질환 ii)에 의해 유발되는 것으로서 언급될 수도 있다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 장내 박테리아 전위에 대한 증가된 위험은 오피오이드 효능제에 의해 유발되는 것이 아니라 상기 하나 이상의 추가 질환 iii)에 의해 유발되므로; 상기 장내 박테리아 전위에 대한 증가된 위험은 초기에 (즉, 치료 이전에) 오피오이드 효능제에 의해 유발되는 것이 아니라 상기 하나 이상의 추가 질환 iii)에 의해 유발되는 것으로서 언급될 수도 있다.

따라서, i) 통증과, 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 추가 질환 ii) 및/또는 하나 이상의 추가 질환 iii)으로 인해 고통받고 있는 상기 환자는 오피오이드를 투여받지 않은 환자로서 언급될 수도 있다.

추가의 바람직한 실시양태에서, 상기 통증은 중등도 내지 중증의 통증이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염과 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염은 상기 투여 형태 내에 포함된 유일한 제약 활성제이다.

추가로, 장내 세균총이상을 개선시키는 것에 관한 활성제 (예컨대 예를 들어 프로바이오틱스) 및/또는 오피오이드-유발 변비 및/또는 오피오이드-유발 장 기능장애를 개선시키는 것에 관한 활성제 (예컨대 예를 들어 완하제)의 공동 투여가 필요하지 않을 수 있다. 따라서, i) 통증과, 상기 정의된 바와 같은 장내 세균총이상을 초래하는 질환 ii)으로 인해 고통받고 있는 환자 집단에게서의 통증 치료 요법은 장내 세균총이상을 개선시키는 것에 관한 활성제 및/또는 오피오이드-유발 변비 및/또는 오피오이드-유발 장 기능장애를 개선시키는 것에 관한 활성제의 공동 투여를 배제할 수 있다.

또한, 장내 박테리아 전위에 대한 위험을 감소시키는 활성제 (예컨대 예를 들어 항생제) 및/또는 오피오이드-유발 변비 및/또는 오피오이드-유발 장 기능장애를 개선시키는 것에 관한 활성제 (예컨대 예를 들어 완하제)의 공동 투여가 필요하지 않을 수 있다. 따라서, i) 통증과, 상기 정의된 바와 같은 장내 박테리아 전위에 대한 위험을 증가시키는 질환 iii)으로 인해 고통받고 있는 환자 집단에게서의 통증 치료 요법은 장내 박테리아 전위에 대한 위험을 저하시키는 것에 관한 활성제 및/또는 오피오이드-유발 변비 및/또는 오피오이드-유발 장 기능장애를 개선시키는 것에 관한 활성제의 공동 투여를 배제할 수 있다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 투여 형태는 약 1 mg 내지 약 160 mg 옥시코돈 HCl에 등가 범위의 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 약 0.5 mg 내지 약 80 mg 날록손 HCl에 등가 범위의 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

상기 투여 형태는 바람직하게, 약 2.5 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 80 mg, 약 100 mg, 약 120 mg, 약 140 mg, 또는 약 160 mg 옥시코돈 HCl에 등가 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다. 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 1.5 mg, 약 2 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 60 mg, 또는 약 80 mg 날록손 HCl에 등가 양으로 존재할 수 있다.

또한 또 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 투여 형태는 약 6:1 내지 약 1:1 (옥시코돈:날록손)의 중량비 범위의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염과 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 투여 형태는 2:1 중량비의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염과 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

따라서, 바람직한 실시양태는 약 2.5 mg 옥시코돈 HCl과 약 1.25 mg 날록손 HCl; 약 5 mg 옥시코돈 HCl과 약 2.5 mg 날록손 HCl; 약 10 mg 옥시코돈 HCl과 약 5 mg 날록손 HCl; 약 20 mg 옥시코돈 HCl과 약 10 mg 날록손 HCl; 약 40 mg 옥시코돈 HCl과 약 20 mg 날록손 HCl; 약 80 mg 옥시코돈 HCl과 약 40 mg 날록손 HCl; 및 약 160 mg 옥시코돈 HCl과 약 80 mg 날록손 HCl에 등가 양을 포함하는 투여 형태에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 오피오이드 효능제 및/또는 오피오이드 길항제의 제약상 허용되는 염은 히드로클로라이드, 술페이트, 비술페이트, 타르트레이트, 니트레이트, 시트레이트, 비타르트레이트, 포스페이트, 말레이트, 말레에이트, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 푸메레이트 및 숙시네이트 염을 포함하는 군으로부터 선택된다. 상기 염이 히드로클로라이드 염인 것이 특히 바람직할 수 있다.

더욱이, 또한 바람직한 실시양태에서, 상기 투여 형태는 추가의 제약상 허용되는 성분 및/또는 아주반트, 예컨대 예를 들어 윤활제, 충전제, 결합제, 유동화제, 착색제, 향미제, 계면활성제, pH-조정제, 항고정제 및/또는 그의 조합물을 포함할 수 있다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 투여 형태는 장시간 방출 투여 형태이다.

장시간 방출 투여 형태가 장시간 방출 매트릭스를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 상기 매트릭스가 지방 알콜 및/또는 소수성 중합체, 바람직하게 알킬셀룰로스 및 보다 바람직하게 에틸셀룰로스를 포함하는 것이 추가로 바람직할 수 있다.

또한, 장시간 방출 투여 형태가 장시간 방출 코팅을 포함하는 것이 바람직할 수 있다.

추가의 바람직한 실시양태에서, 장시간 방출 투여 형태는 삼투성 장시간 방출 투여 형태이다.

추가로, 본 발명에 따르는 투여 형태는 또한, 즉시 방출 투여 형태일 수 있다.

바람직하게, 본 발명에 따르는 투여 형태는 정제, 캡슐, 다중-미립자, 당의정, 과립 및 분말로 이루어진 군으로부터 선택된 투여 형태이다. 특히 바람직한 투여 형태는 정제 또는 다중-미립자이다. 두 활성제, 즉 옥시코돈과 날록손은 단일 투여 형태에 포함되기 때문에, 상기 두 활성제는 순차적으로 투여되지 않는다.

두 번째 목적에서, 본 발명은 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염과 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 경구 제약 투여 형태를, i) 통증과, 결장직장암, 염증성 장 질환 (크론병 및 궤양성 결장염 포함), 비만, 자폐증, 과민성 장 증후군, 대사 증후군, 류마티스 관절염, 알레르기, 당뇨병 (제2형 당뇨병 포함), 패혈증, 파킨슨병, 자율 신경병증 (제2형 당뇨병에서의 자율 신경병증 포함), 경피증, 무위산증, 췌장 외분비 기능부전, 면역 결핍증, 소장 폐색, 게실염, 누공, 외과적 맹관, 이전의 회장-맹장 절제, 방사선조사후 장병증, 소장 가성-폐색, 소장 박테리아 과도성장 증후군, 질의 진균증, 장 진균증, 다계통 위축증, 음식 과민증, 장 감염, 담석증 및 면역계의 과다활동으로 이루어진 군으로부터 선택된 장내 세균총이상을 초래하는 하나 이상의 추가 질환 ii) 및/또는 간경변증, 간염, 충수염, 췌장염, 만성 신장 질환 및 담낭염으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가 질환 iii) (이러한 하나 이상의 추가 질환 iii)은 복막염에 대한 위험을 증가시킴)으로 인해 고통받고 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료 방법에 관한 것이다.

이러한 두 번째 목적에서, 본 발명은 또한, 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염과 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 경구 제약 투여 형태를, i) 통증과 장내 세균총이상을 초래하는 하나 이상의 추가 질환 ii)으로 인해 고통받고 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료 방법, 또는 상기 경구 제약 투여 형태를 , i) 통증과 장내 박테리아 전위에 대한 위험을 증가시키는 하나 이상의 추가 질환 iii)으로 인해 고통받고 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료 방법에 관한 것이다.

첫 번째 목적에 대해 상기 언급된 모든 실시양태가 또한, 본 발명의 두 번째 목적에 적용된다.

본 발명은 i) 통증과, 장내 세균총이상을 초래하는 하나 이상의 추가 질환 ii)으로 인해 고통받고 있는 환자에서 통증을 치료하는데 사용하거나, 또는 i) 통증과, 장내 박테리아 전위에 대한 위험을 증가시켜, 복막염, SIRS 및/또는 패혈증에 대한 위험을 증가시키는 하나 이상의 추가 질환 iii)으로 인해 고통받고 있는 환자에서 통증을 치료하는데 사용하기 위한, 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염과 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 경구 제약 투여 형태를 제공한다.

도 1은 실시예 1의 연구 설계의 그래픽을 도시한 것이다.
도 2는 실시예 3에서 사용된 군, 투여 요법 및 연구 설계의 개요를 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 4의 연구 설계의 그래픽을 도시한 것이다.
도 4는 실시예 4에 기재된 연구의 CRF 모듈당 방문 및 절차의 스케줄을 열거한 것이다. 이탤릭체의 절차는 CRF/일기에 수집될 것이다. 모든 절차 (이탤릭체 및 비이탤릭체)는 출처 문서에 수집될 것이다. 주석은 다음과 같다:
1: 연구자에 의해 필요하다고 여겨지면 연구 과정 동안 스케줄에 없는 방문이 허용된다. 이러한 방문은 특정 대상체가 적당한 통증 제어에 대해 적정할 필요가 있는 경우에 의무적이다. 생명 징후가 유일한 의무 평가로서 기록될 것이다. 다른 모든 평가는 임의적이다. 혹시 가능하다면, 상향 적정 (즉, 보다 고 용량의 연구 의약을 첫 번째로 섭취함)을 연구 현장에서 수행한 다음 생명 징후를 평가해야 한다.
2: 이중 맹검 단계의 종료: 이중 맹검 단계의 종료시 완료되거나 또는 연구 의약의 조기 중단 후 가능한 한 신속하게 완료됨.
3: 방문 4-7 및 방문 10-13에 대한 연구 방문 시간대는 ±3일이다. 방문 8, 9, 14 및 15에 대한 연구 방문 시간대는 ±2일이다. 대상체의 행복을 위해 필요하다고 간주되면 연구 현장에 대한 추가 방문이 수행될 것이다. V3에서 V15까지의 이중 맹검 단계의 총 지속 기간은 48일 ± 3일이어야 한다.
4: 잠재적 가임기 여성은 연구 의약의 첫 번째 용량을 투여하기 이전에 뇨 임신 시험에서 음성으로 나와야만 한다. 지역 규정에 의해 요구되는 바와 같이, 임신 시험을 더 자주 수행하는 것이 허용된다.
5: 발생 시에 하루 종일 기록하였다. 이는 배변의 완료 그 시점의 대상체 보고서를 포함한다. 완하제 섭취가 의약 월릿(wallet) 상에 기록될 것이다. 긴장 또는 압박은 준비 기간에만 기록된다.
6: 후속 진통제 요법과 부작용을 기록하기 위한 추적 방문. 이러한 방문은 대상체의 마지막 방문 후 7일 보다 더 일찍 수행되지 않을 수 있다.
7: 구급약 [비사코딜(bisacodyl) 좌제 및 OXY IR] 섭취가 현장 담당자에 의해 월릿에서 CRF로 옮겨질 것이다.
8: 대변 샘플은 이중 맹검 단계의 방문 8 및 14 이전 주 [즉, 기간 1의 14일 (방문 7)과 21일 (방문 8) 사이, 및 기간 2의 38일 (방문 13)과 45일 (방문 14) 사이]에 3회 이하 제공되어야 하고, 실험실의 지시에 따라서 처리되어야 한다.
9: 치료를 필요로 하는 모든 진행중이거나 새로운 부작용에 대해 동반되는 요법이 기록될 것이다.
도 5는 i) 옥시코돈 또는 ii) 옥시코돈과 날록손을 조합하여 수컷 C57BL/6 RAG1 -/- 녹아웃(knockout) 마우스에게 수회 경구 위관영양 투여한 후 투여된 차콜 밀 (charcoal meal)의 통과 속도를 도시한 것이다 (평균 ± SE). 주: 비히클의 경우 n=6; Oxy (10 mg/kg)의 경우 n=5; Oxy/Nal (10/5.0 mg/kg)의 경우 n=6 (추가의 세부 사항에 대해서는 실시예 3 참조).
도 6은 평균 1일 동물 체중을 도시한 것이다. 체중은 다음과 같이 기록하였다: 1일: 첫 번째 용량을 투여하기 이전 일; 2 내지 7일: 두 번째 용량을 투여한 후의 일 (추가의 세부 사항에 대해서는 실시예 3 참조).
도 7은 언급된 바와 같은 상이한 조건 (aerob = 호기성; anaerob = 혐기성; CO2 = CO₂) 하에 상이한 배지/한천 (혈액 및 BHI [뇌 심장 침출액])을 이용한 장간막 림프절 (MLN)에서의 집락 형성 단위 (CFU)를 도시한 것이다 (추가의 세부 사항에 대해서는 실시예 3 참조). x-축 상의 약어는 다음과 같다:
G1: 처리되지 않은 동물
G3: 비히클 처리된 동물
G6: 옥시코돈-처리된 동물
G7: 옥시코돈과 날록손-처리된 동물.
도 8은 옥시코돈과 날록손-처리된 동물 (G7, n=4)과 비교해서 옥시코돈-처리된 동물 (G6, n=7)의 소장 (SI)에서의 문(phylum) 수준을 도시한 것이다. 상이한 문에 대한 컬러 코드가 본 도면에 제시된다 (추가의 세부 사항에 대해서는 실시예 3 참조).
도 9는 옥시코돈과 날록손-처리된 동물 (G7), 처리되지 않은 동물 (G1) 및 비히클-처리된 동물 (G3)과 비교해서 옥시코돈-처리된 동물 (G6)의 결장에서의 문 개체수를 도시한 것이다. 상이한 문에 대한 컬러 코드가 본 도면에 제시된다 (추가의 세부 사항에 대해서는 실시예 3 참조).
도 10은 소장의 일부인 공장에서의 TLR2 발현의 정량적 RT-PCR의 결과를 도시한 것이다. β-액틴-발현에 대한 표준화를 수행하였다 (추가의 세부 사항에 대해서는 실시예 3 참조). x-축 상의 약어는 다음과 같다:
G1: 처리되지 않은 동물
G3: 비히클 처리된 동물
G6: 옥시코돈-처리된 동물
G7: 옥시코돈과 날록손-처리된 동물.

발명의 상세한 설명

본 발명의 발명자들은 특히, i) 통증과, 장내 세균총이상을 초래하는, 예를 들어 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 추가 질환 ii)으로 인해 고통받고 있는 환자에서 통증을 치료하는데 사용하기 위한 제약 투여 형태를 제공하는 데 성공하였다. 추가로, 본 발명자들은 i) 통증으로 인해 고통받고 있고, 예를 들어 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 추가 질환 iii)에 기인하여, 장내 박테리아 전위 (및 따라서 예를 들어 복막염, SIRS 및/또는 패혈증)에 대해 특히 감수성인 환자에서 통증 치료를 위해 사용될 수 있는 제약 투여 형태를 제공하는 데 성공하였다.

본 발명의 실시양태 중 일부가 보다 상세히 기재되기 전에, 다음 정의가 도입된다.

정의

본 명세서 및 청구범위에 사용된 바와 같은 단일 형태는 또한, 문맥상 달리 명백히 지시되지 않는 한 상응하는 복수 형태를 포함한다.

본 발명의 문맥상 용어 "약"은 통상의 기술자가 해당 특징의 기술적 효과를 여전히 보장하는 것으로 이해될 정확성의 간격을 의미한다. 상기 용어는 전형적으로, 표시된 수치로부터 ±10% 및 바람직하게 ±5%의 편차를 표시한다.

용어 "포함하는"은 제한적이지 않은 것으로 이해될 필요가 있다. 본 발명의 목적상, 용어 "~로 이루어진"은 용어 "포함하는"의 바람직한 실시양태인 것으로 간주된다. 특정 군이 적어도 특정 수의 실시양태를 포함하는 것으로 다음에 규정되는 경우, 이는 또한, 바람직하게 이들 양태로만 이루어진 군을 포괄하는 것을 의미한다.

"통증의 치료"는 환자 통증의 일반적인 개선 또는 심지어 치유를 지칭하거나 또는 통증의 경감을 지칭하는 것으로서 이해되어야 한다. 이러한 개선/치유 또는 경감은 환자의 주관적인 느낌이나 외부 관찰에 의해서 탐지될 수 있다. 통증의 세기는, 예를 들어 통증 세기 등급을 이용하여 평가할 수 있는데; 이러한 등급은 마지막 24시간에 걸친 평균 통증을 지칭할 수 있다 (0 내지 10의 등급: 0=통증 없음; 10=강력한 통증).

용어 "미생물총"은 용어 "미생물 군집" 및 "(미소) 생물"과 본원에서 상호 교환적으로 사용되고, 인체 내의 미생물 세포 전체를 지칭하는데, 본 발명은 GI 관 또는 내장 내의 미생물 세포 전체에 특별한 초점을 맞추고 있다. GI 관에는 10¹³개 내지 10¹⁴개 미생물이 서식하고 있다 (체내의 인간 세포 수의 10배이고 인간 게놈 보다 100배 많은 유전자인 것으로 사료됨). 추정되는 종 수는 크게 다양하지만, 일반적으로 성체 미생물총은 1,000개 초과 종과 700개 초과 균주로 이루어지는 것으로 인정된다. 이는 박테리아, 주로 엄격한 혐기성 미생물이 우세한 환경이지만, 바이러스, 원생생물, 고세균 및 진균을 포함하기도 한다 (추가의 세부 사항에 관해서는 문헌 [Grenham et al., "Brain-gut-microbe communication in health and disease", Frontiers in physiology, 2011, Vol. 2, Article 94]의 도입부 참조).

용어 "장내 세균총이상"은 손상되거나 변경된 장내 미생물총을 의미한다. 이는 또한, 공생 미소 생물의 구성이 비생리적 조성으로 이동하는 것으로서 기재될 수 있다. 이는 예를 들어, 편성(obligate) 박테리아인 비피도박테리아 (Bifidobacteria), 락토바실루스 (Lactobacillus) 및 이. 콜라이 (E. coli) (비병원성)이 정상 장내 미소 생물과 비교해서 감소된다는 것을 의미하는데, 편성 박테리아는 부분적으로 사라질 수 있고 비피도박테리아가 감소되거나 거의 사라진다. 호기성 미생물 및 박테리오이드 (Bacterioids), 클로스트리디아 (Clostridia), 스트렙토코쿠스 (Streptococcus), 피. 아에루기노사 (P. aeruginosa) 및 기타 병원성 박테리아, 진균, 곰팡이, 락토스-음성 엔테로박테리아 및 이. 콜라이 (병원성)는 정상 장내 미소 생물과 비교해서 증가될 수 있다. 위키피디아에서는, 용어 "장내 세균총이상"이 다음과 같이 정의된다: "장내 세균총이상" ("미생물 불균형"으로 지칭되기도 함)은 신체 상의 또는 신체 내부의 미생물 불균형을 지칭한다. 장내 세균총이상은 가장 흔하게는 소화관 내에서의 상태로서 보고된다. 이는 질병, 예컨대 염증성 장 질환, 만성 피로 증후군, 비만, 암 및 결장염과 연관이 있어 왔다. 신체 상에서 또는 신체 내에서 발견된 미생물 집락은 정상적으로 양성이거나 유익하다. 이러한 유익하고 적당한 크기의 미생물 집락은 일련의 도움되고 필요한 기능, 예컨대 소화에 도움을 주는 기능을 수행한다. 이들은 또한, 병원성 미생물이 체 내에 침투하지 못하게 해준다. 이들 유익한 미생물 집락은 공간과 자원을 두고 서로 경쟁하고 인간 세포 보다 10:1 인자 정도로 수적으로 우세하다. 용어 "장내 세균총이상"은 표준화된 의학 용어가 아니다. 외견상 유사한 개념이 또한 "미생물 불균형", "박테리아성 불균형" 또는 "해로운 박테리아의 증가된 수준 및 유익한 박테리아의 감소된 수준"으로서 기재된다.

"복막염"은 그의 일반적 의미, 즉 복막의 염증에 상응하는 것으로서 본원에 사용된다. "전신성 염증 반응 증후군 (SIRS)" 및 "패혈증"은 그의 일반적 의미, 즉 SIRS가 비감염성 발작을 복잡하게 만드는 임상 증후군 (예를 들어, 급성 췌장염, 폐 타박상)이고, 패혈증이 중증 감염을 복잡하게 만드는 임상 증후군이라는 의미로 본원에 각각 사용된다. 질환 iii) 하에 본원에 열거된 바와 같은 하나 이상의 질환으로 인해 고통받고 있는 환자 집단은 특히, 복막염, SIRS 및/또는 패혈증 발병에 취약하다. 이는 상기 환자가 실제적으로 복막염, SIRS 및/또는 패혈증으로 인해 고통받고 있지는 않지만, 질환 iii) 하에 본원에 열거된 바와 같은 질환 중 하나 이상으로 인해 고통받고 있지 않는 환자 보다 복막염, SIRS 및/또는 패혈증 발병 위험이 더 크다는 것을 의미한다. 용어 "위험" 및 "감수성"은 본원에서 상호 교환적으로 사용되는데; "증가된 위험" 또는 "증가된 감수성"은 환자가 특이적 질환에 걸리기 쉽다는 것을 의미한다. 용어 "복막염에 대한 위험을 증가시키는"은 또한, "복막염의 전제 조건을 초래하는" 것으로서 또는 "환자를 복막염에 대해 감수성이 되도록 하는" 것으로서 이해될 수 있다. 용어 "전신성 염증 반응 증후군 (SIRS) 또는 패혈증에 대한 위험을 증가시키는"은 또한, "SIRS 또는 패혈증의 전제 조건을 초래하는" 것으로서 또는 "환자를 SIRS 또는 패혈증에 대해 감수성이 되도록 하는" 것으로서 이해될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "장내 박테리아 전위"는 살아 있는 박테리아 및/또는 그의 생성물이 장내 장벽을 횡단한다는 것을 의미한다. 이러한 전위는 거의 모든 경우에 있어서 감염성 합병증을 초래할 것이다. 상기 언급된 바와 같이, 장내 박테리아 전위로부터 비롯되는 특이적 질환은 복막염, SIRS 및 패혈증이다. 따라서, 용어 "장내 박테리아 전위에 대한 위험을 증가시키는"은 또한, "복막염, SIRS 및/또는 패혈증의 전제 조건을 초래하는" 것으로서 또는 "환자를 복막염, SIRS 및/또는 패혈증에 대해 감수성이 되도록 하는" 것으로서 이해될 수 있다.

용어 "오피오이드를 투여받지 않은 환자"는 환자가 최근에 정기적으로 오피오이드를 투여받지 않았다는 것을 의미한다.

용어 "프로바이오틱스"는 적당한 양으로 투여되는 경우에, 숙주에 대해 건강 상의 이득을 부여해 주는 살아 있는 미생물을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같은 "면역계의 과다활동"은 다음 중 하나 이상을 포함한다: CD3+, CD4+, CD8+ T-세포 및 활성화된 CD25+의 증가; 림프구의 자발적 증식 및 특정 항균 항체, 예를 들어 이. 콜라이 및 에스. 아우레우스 (S. aureus) 항체의 증가된 역가; 그람 음성 엔테로박테리아 또는 그들의 내독소, 예컨대 하프니아 알베이 (Hafnia alvei), 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa), 모르가넬라 모르가니이 (Morganella morganii), 프로테우스 미라빌리스 (Proteus mirabilis), 슈도모나스 푸티다 (Pseudomonas putida), 시트로박터 코세리 (Citrobacter koseri) 및/또는 클레브시엘라 뉴모니아에 (Klebsiella pneumoniae)에 대한 IgA 및 IgM의 증가된 값.

본 발명의 맥락에서, 용어 "장시간 방출"은 동일한 경로에 의해 투여된 제약 투여 형태의 통상적인 방출 보다 더 느린 활성제의 방출을 나타내는 제약 투여 형태를 지칭한다. 장시간 방출은 특수 제제화 설계 및/또는 제작 방법에 의해 달성된다. 일반적으로, 본 발명의 맥락에서 "장시간 방출 투여 형태"는 옥시코돈과 날록손이 연장된 기간에 걸쳐 제약 투여 형태로부터 방출된다는 것을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "즉시 방출"은 특수 제제화 설계 및/또는 제작 방법에 의해 의도적으로 변형되지 않은 활성 물질의 방출을 나타내는 제약 투여 형태를 지칭한다.

"제약상 허용되는 염"은 무기산 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트 등; 유기산 염, 예컨대 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 푸메레이트, 숙시네이트, 시트레이트 등; 술포네이트,예컨대 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등; 아미노산 염, 예컨대 아르기네이트, 아스파르기네이트, 글루타메이트 등; 및 금속 염, 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염, 세슘 염 등; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염 등; 유기 아민 염, 예컨대 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 디시클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

환자 집단 및 경구 투여 형태의 상세한 설명

본 발명에 따르는 경구 제약 투여 형태는 i) 통증과, ii) 장내 세균총이상을 초래하는 하나 이상의 추가 질환 및/또는 iii) 장내 박테리아 전위에 대한 위험을 증가시키는 하나 이상의 추가 질환으로 인해 고통받고 있는 환자 집단에게서 통증을 치료하고자 한다.

장내 세균총이상과의 연관성이 다음 질환에 대해 확립되었다: 결장직장암 (예를 들어, 문헌 [Azcarate-Peril et al., "The intestinal microbiota , gastrointestinal environment and colorectal cancer: a putative role for probiotics in prevention of colorectal cancer?", Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2011, Vol. 301, No. 3, G401-24]; [Zhu et al., "Gut microbiota and probiotics in colon tumorigeneses", Cancer Letters, 2011, Vol. 309, pages 119-127] 참조), 염증성 장 질환 (크론병 및 궤양성 결장염 포함) (예를 들어, 문헌 [Salzmann and Bevins "Negative interactions with the microbiota : IBD", Adv Exp Med Biol, 2008, Vol. 635, pages 67-78]; [Rausch et al., "Colonic mucosa -associated microbiota is influenced by an interaction of Crohn's disease and FUT2 (Secretor) genotype", 2011, Vol. 108, No. 47, pages 19030-5] 참조), 비만 (예를 들어, 문헌 [Ley et al., "Obesity alters gut microbial ecology", PNAS, 2005, Vol. 102, No. 31, pages 11070-11075] 참조), 자폐증 (예를 들어, 문헌 [Grenham et al., "Brain-gut-microbe communication in health and disease", Frontiers in physiology, 2011, Vol. 2, Article 94] 참조), 과민성 장 증후군 (예를 들어, 문헌 [O Noor et al., "Ulcerative colitis and irritable bowel patients exhibit distinct abnormalities of the gut and microbiota", Gastroenterology, 2010, Vol. 10, No. 134]; [Ponnusamy et al., "Microbial Community and metabolomic comparison of irritable bowel syndrome faeces", Journ Med Microbiol, 2011, Vol. 60, pages 817-827] 참조), 대사 증후군 (예를 들어, 문헌 [Zhu et al., "Gut microbiota and probiotics in colon tumorigeneses", Cancer Letters, 2011, Vol. 309, pages 119-127] 참조), 류마티스 관절염 (예를 들어, 문헌 [Scher and Abramson, "The microbiome and rheumatoid arthritis", Nat Rev Rheumatol., 2011, Vol. 7, No. 10, Pages 569-578] 참조), 알레르기 (예를 들어, 문헌 [Shreiner et al., "The ‘ microflora hypothesis’ of allergic disease", Adv Exp Med Bio, 2008, Vol. 635, pages 113-134] 참조), 당뇨병 (제2형 당뇨병 포함) (예를 들어, 문헌 [Larsen et al., "Gut microbiota in human adults with type 2 diabetes differs from non-diabetic adults" PLOS ONE, 2010 (February), Vol. 5, No. 2] 참조), 패혈증 (예를 들어, 문헌 [Harari et al., "The effect of morphine on mast cell-mediated mucosal permeability", 2006, Surgery, Vol. 139, No. 1, pages 54-60]; [Runkel et al., "Alterations in rat intestinal transit by morphine promote bacterial translocation", Dig Diseases and Sciences, 1993, Vol. 38, No. 8, pages 1530-1536] 참조), 파킨슨병 (예를 들어, 문헌 [Jost, "Gastrointestinal dysfunction in Parkinson’s disease", J Neurol Scie, 2010, Vol. 289, No. 1-2, pages 69-73] 참조), 경피증, 무위산증, 췌장 외분비 기능부전, 면역 결핍증, 소장 폐색, 게실염, 누공, 외과적 맹관, 이전의 회장-맹장 절제, 방사선조사후 장병증, 소장 가성-폐색, 소장 박테리아 과도성장 증후군 (예를 들어, 문헌 [Kopacova, "Small intestinal bacterial overgrowth syndrome", 2010, Vo. 16, No. 24, pages 2978-2990] 및 [Quigley EM and Abu-Shanab A, "Small intestinal bacterial overgrowth", Infect Dis Clin North Am, 2010, Vol. 24, No. 4, pages 943-59] 참조), 자율 신경병증 (제2형 당뇨병에서의 자율 신경병증 포함) (예를 들어, 문헌 [Bures et al., "Small intestinal bacterial overgrowth syndrome", 2010, World J Gastroenterol, Vol. 16, No. 24, pages 2978-2990] 참조), 질의 진균증 및 장 진균증 (예를 들어, 문헌 [Achkar and Fries, "Candida infections of the genitourinary tract", 2010, clinical microbiology reviews, Vol. 23, pages 253-273] 참조), 다계통 위축증, 음식 과민증, 장 감염, 담석증 및 면역계의 과다활동.

다음에 언급된 바와 같이, 장내 세균총이상은 위, 소장 및 결장을 포함한 상부 및 중간 GI 관에 악영향을 미치는 것으로 공지되어 있다. GI 관 내의 영역에 따라서 분류되는 경우, 무위산증은 위에서의 세균총이상과 연관이 있는 반면, 다음 질환은 소장에서의 세균총이상과 연관이 있다: 췌장 외분비 기능부전, 소장 박테리아 과도성장 증후군, 소장 가성-폐색, 외과적 맹관, 소장 폐색, 경피증, 음식 과민증 및 면역계의 과다활동. 다음 질환은 결장에서의 세균총이상과 연관이 있다: 결장직장암, 궤양성 결장염, 게실염, 파킨슨병 및 누공; 반면, 다음 질환은 결장 및 소장에서의 세균총이상과 연관이 있다: 크론병, 이전의 회장-맹장 절제, 방사선조사후 장병증, 자율 신경병증 (제1형 및 제2형 당뇨병에서의 자율 신경병증 포함), 장 감염 및 장 진균증. 다음 질환이 또한 세균총이상과 연관이 있는데, GI 관 내의 특이적 영역과는 연관이 없는 것으로 여겨진다: 비만, 자폐증, 대사 증후군, 류마티스 관절염, 알레르기, 당뇨병 (제2형 당뇨병 포함) 및 패혈증.

따라서, 장내 세균총이상은 i) 통증과 ii) 상기 요약된 질환으로부터 선택된 하나 이상의 추가 질환으로 인해 고통받고 있는 상기 언급된 환자 집단에 존재한다.

장내 미생물총은 장내 점막에 대해 중요한 효과, 예컨대 보호적, 구조적 및 대사적 효과를 수행한다. 주요 기능은 다음과 같은 것으로 여겨진다: 보호적 기능 (병원체 변위, 영양분 경쟁, 수용체 경쟁, 항미생물성 인자의 생성), 구조적 기능 (장벽 강화, IgA의 유도, 밀착 연접부의 정점 조임, 면역계 발생) 및 대사적 기능 (상피 세포 분화 및 증식의 제어, 식이 발암 물질의 대사, 비타민의 합성, 비-소화성 식이 잔류물 및 상피 유래 점액의 발효, 철 흡수, 에너지의 재이용).

따라서, 장내 세균총이상은 상기 기능의 손상 또는 심지어 완전한 상실을 초래하고, 특히 대사 프로파일 상의 변화, 가스 생성, GI 통과의 손상, 상피 장벽 기능장애, 병원체 과증식 및 점막 면역 평형 변화로 분명히 나타날 수 있다.

상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 질환 iii)으로 인해 고통받고 있는 환자는 특히, 증가된 장내 박테리아 전위에 대해 감수성이므로, 복막염, SIRS 및/또는 패혈증이 발병한다. 일반적으로, 예를 들어 간경변증 또는 간염, 특히 B형 및 C형 간염으로 인해 간 기능이 손상된 환자는 증가된 장내 박테리아 전위에 대한 위험이 더 높으므로, 예를 들어 복막염에 걸릴 위험이 더 높다. 이는 또한, 만성 신장 질환으로 인해 고통받고 있는 환자에 대해서도 마찬가지이다. 증가된 장내 박테리아 전위에 대한 증가된 위험이 있으므로, 예를 들어 복막염에 걸릴 위험이 더 증가된 특별한 환자 집단은, 예를 들어 만성 신장 질환의 치료 형태로서 복막 투석을 받는 환자에 상응한다. 또한, 확산될 수 있는, 특이적 기관 내에서의 감염으로 인해 고통받고 있는 환자는 복막염, SIRS 및/또는 패혈증을 초래하는 증가된 장내 박테리아 전위에 대한 위험이 더 높다. 이러한 환자는, 예를 들어 충수염, 췌장염, 및 담낭염으로 인해 고통받을 수 있다. 장내 세균총이상을 초래하는 질환 하에 상기 열거되는 크론병 및 게실염으로 인해 고통받고 있는 환자는 또한, 증가된 장내 박테리아 전위에 대한 위험이 증가될 수 있으므로, 예를 들어 복막염, SIRS 및/또는 패혈증이 발병할 수 있다는 것에 주목해야 한다.

따라서, 하나 이상의 질환 iii)으로 인해 고통받고 있는 환자는 특히, 증가된 박테리아성 전위에 취약하고, 훨씬 적은 수의 박테리아성 전위가 복막염, SIRS 및/또는 패혈증을 실제적으로 유도시키기에 충분할 수 있다. 이러한 환자가 통증으로 인해 부가적으로 고통받는 경우에는, 예를 들어 증가된 박테리아성 전위를 유도시킴으로써, 복막염, SIRS 및/또는 패혈증의 위험을 추가로 증가시키지 못하게 하는 통증 치료를 선택해야 한다.

효율적인 통증 치료, 특히 중등도 내지 중증의 통증 치료는 일반적으로, 오피오이드 진통제, 예컨대 예를 들어 모르핀 또는 옥시코돈을 투여함으로써 달성될 수 있다. 그러나, 오피오이드 진통제의 투여로 인해, GI 관에서의 바람직하지 못한 부작용을 포함한 바람직하지 못한 부작용이 초래될 수 있다. 특히 두드러진 부작용은 오피오이드-유발 변비 (OIC) 및 오피오이드-유발 장 기능장애 (OIBD)이다. 추가로, 특히 본원에 제시된 바와 같이, 오피오이드 진통제의 투여는 또한, 장내 미생물총에 부정적인 영향을 미치고 증가된 박테리아성 전위를 초래한다.

OIC 또는 비-오피오이드 유도성 변비와 장내 세균총이상 간의 상관 관계 또는 연계성은 지금까지 전혀 확립되지 못하였다는 사실에 주목하는 것이 중요하다. 이는 특히, 예를 들어 상기 재인용된 바와 같이 위키피디아에서의 용어 "장내 세균총이상"의 정의에 의해 확증되는데, 여기서 변비와 장내 세균총이상 간의 연계성은 전혀 이루어지지 않는다. 오히려, 변비는 하부 GI 관 (결장)에서만 발생되는 것으로서 공지되는 반면, 장내 세균총이상은 상부 및 중간 GI 관 (위 포함)에도 악영향을 미친다. 따라서, 예를 들어 위에서의 세균총이상과 연계된 무위산증, 또는 소장에서의 세균총이상과 연계된 췌장 외분비 기능부전 또는 소장 박테리아 과도성장 증후군은 변비와 완전히 무관하고, 결장에서의 변비부터 이들 질환 중 어느 것까지 어떠한 결론이나 전이도 이루어질 수 없다. 추가로, 변비는 장내 세균총이상에 대한 전제 조건이 아니고; 그와는 반대로, 장내 세균총이상은 어떠한 변비 없이도 또는 심지어 변비를 유발시키지 않으면서도 존재할 수 있는 것으로 여겨진다.

OIC는 오피오이드 진통제 요법의 널리 공지된 부작용에 상응하기 때문에, 상기 언급된 환자 집단 (여기서는, 장내 세균총이상이 존재하고/하거나 박테리아성 전위에 특히 취약함)에 직면한 의사는, 그에 대한 GI 파라미터의 추가 악화, 즉 변비가 공지되어 있는 활성제의 투여를 주저할 것으로 예상된다. 더욱이, 오피오이드 진통제 요법은 본 출원에 제시된 바와 같고 다음 절에 논의된 바와 같이, 장내 세균총이상에 대해 추가의 부정적인 영향력을 미치고 박테리아성 전위에 대한 위험을 증가시킨다. 결과적으로, 이로써 상기 환자에서의 통증이 불충분하게 치료될 것인데, 이는 의사가, 예를 들어 옥시코돈 단독의 투여 처방을 주저하기 때문이다.

대안적으로, 의사가 통증 치료를 위해 오피오이드 진통제를 투여하기로 결정한 경우에는, 장내 세균총이상을 경감시키는 활성제를 부가적으로 투여하는 것이 GI 파라미터의 추가 악화를 선제적으로 반박하기 위해 바람직한 것으로 여겨진다. 이러한 부가 요법은 장내 세균총이상을 개선시키기 위한 프로바이오틱스, 예컨대 예를 들어 락트산 박테리아 또는 비피도박테리아의 투여에 있을 수 있다. 복막염에 대해 특히 감수성인 통증 환자의 경우에는, 이러한 감수성을 저하시키는 활성제를 부가로 투여하는 것이, 가능한 복막염을 선제적으로 해결하기 위해 바람직한 것으로 여겨진다. 이러한 부가 요법은 항생제의 투여에 있을 수 있다. 추가로, 상기 상황 하에서는 OIC를 증상적으로 없애는 활성제, 예컨대 예를 들어 완하제를 투여하는 것이 훨씬 바람직할 수도 있다.

명백하게도, 통증의 불충분한 치료; 또는 오피오이드 진통제 투여 다음에, 추가의 부작용과 부가의 직접 또는 간접 비용 (예를 들어, 부작용을 치료 또는 관리하기 위한 부가 의약의 비용)을 유발시키는 추가 활성제의 부가 치료는 바람직하지 못하다.

본 발명자들은 놀랍게도, 오피오이드 효능제 옥시코돈과 오피오이드 길항제 날록손의 조합물을 투여하는 것이 상기 문제점을 해결한다는 사실을 본 발명에 의해 밝혀냈는데: 본 출원의 실시예 3의 결과는 특히, 옥시코돈 단독의 치료가 i) 체중의 감소, ii) 장간막 림프절 내로의 박테리아의 증가된 전위, iii) 소장과 결장에서의 미생물 군집 (이 경우에는 박테리아성 조성)의 주요 변화 (병원성 박테리아, 예컨대 프로테오박테리아의 분획이 증가됨), 및 iv) 소장에서의 TLR2의 상향조절 (공장에서 결정됨)을 초래한다는 것을 보여준다. 옥시코돈에 의해 유발된 이들 효과 모두는 날록손에 의해 적어도 부분적으로 역전된다. 따라서, i)과 관련하여, 체중의 감소는 옥시코돈과 날록손의 조합물을 투여한 경우에는 명백하게 두드러지지 않는데; 이는 옥시코돈 단독을 이용한 경우에 유도된 GI 벽 내에서의 염증 반응 및/또는 GI 미생물 군집 상의 차이에 기인될 수 있다. ii)와 관련하여, 날록손을 부가하면, 옥시코돈에 의해 유발된 증가된 전위가 정상 수준으로 완전히 역전된다. 옥시코돈의 투여 하에 관찰된 효과 ii)는 상기 관찰 iv)와 연계되는 것으로 추측될 수 있다. 따라서, TLR2 활성 상의 증가는 장간막 림프절 내로의 증가된 박테리아성 전위를 초래하는 점막 장벽 결함에 관여하는 것으로 여겨진다 (또한 문헌 [Meng et al., "Morphine induces bacterial translocation in mice by compromising intestinal barrier function in a TLR -dependent manner", PLOS ONE, 2013, 8(1): e54040] 참조; 저자는 모르핀을 이용하여 관찰된 결과를 설명하고 있다, 하기 참조). TLR2 수준은 옥시코돈과 날록손의 조합물의 투여시 증가되지 않으므로; 날록손의 존재로 인해, TLR2 발현은 증가되지 않고, 아마도 이와 연계해서, 장간막 림프절 내로의 증가된 박테리아성 전위가 일어나지 않는다.

상기 내용을 요약하면, 옥시코돈은 GI 관의 미생물 군집에 대해 몇 가지 부정적인 효과를 나타내는데, 이는 체중 상의 감소, 병원성 집단에 대한 미생물 군집 상의 불리한 변화 (특히 소장에서), 및 장간막 림프절 내로의 박테리아의 증가된 전위 (특히 소장에서)로써 명백히 나타나거나 이들을 포함한다. 특히, 손상된 점막 장벽 기능과 함께 미생물 군집의 불리한 변화 (이들 둘 다는 옥시코돈의 투여시 관찰됨)는 소장으로부터 상행되는 중증의 감염을 초래할 수 있다. 이는 물론, 환자가 GI 관에 부정적으로 영향을 미치는 질환, 즉 장내 세균총이상을 초래하는 질환 또는 복막염 상의 증가된 위험을 초래하는 질환으로 인해 이미 고통받고 있는 경우에 특히 적용된다. 마우스 및 래트에서 모르핀을 이용한 연구 또한, 모르핀이 미생물 군집과 장내 장벽 기능에 부정적인 효과를 나타낸다는 것을 강력하게 제안한다는 사실은 주목할 만하다 (문헌 [Meng et al. supra]; [Nieuwenhuijs et al., "The role of interdigestive small bowel motility in the regulation of gut microflora, bacterial overgrowth, and bacterial translocation in rats", Annals of Surgery, 1998, Vol. 228, No. 2, 188-193]; [Babrowski et al., "Pseudomonas aeruginosa virulence expression is directly activated by morphine and is capable of causing lethal gut-derived sepsis in mice during chronic morphine administration", Annals of Sugery, 2012, Vol. 255, No. 2, 386-393] 참조).

따라서, 상기 조합물은 실제적 진통에 있어서의 어떠한 실질적 손실도 없이 진통을 유지하면서도 부작용 OIC를 없애는 데 있어서 유효할 뿐만 아니라 장내 세균총이상을 개선시키거나 또는 장내 세균총이상을 적어도 추가로 악화시키지 않는 데에 적합하다. 이는 날록손이 상기 조합물에 존재함으로써 달성되는데, 이는 장내 미생물 군집에 대해 특히 긍정적인 효과를 나타내고 장내 장벽 기능을 복원시켜 준다. 이러한 긍정적인 효과는 상기 논의되었고, 특히 본 출원의 실시예 3에 제시된 결과로부터 유래될 수 있다.

따라서, 옥시코돈과 날록손의 조합물을 이용한 통증의 실제적 치료가, 장내 세균총이상을 훨씬 개선시킬 수 있거나 또는 적어도 추가로 악화시키지 않으면서도 장내 세균총이상 환자 집단에게서 가능하므로; 장내 세균총이상 또는 OIC를 개선시키는 것과 관련해서는 부가의 활성제를 투여하는 것이 불필요할 것이다. 따라서, 상기 설정된 바와 같은 환자 집단에게서의 상응하는 통증 치료 요법은 옥시코돈과 날록손 만을 포함하는 투여 형태의 투여에 좌우될 수 있다.

추가로, 옥시코돈과 날록손의 조합물은 증가된 박테리아성 전위를 유도시키지 못하므로, 특히 복막염, SIRS 및/또는 패혈증에 대한 감수성을 저하시키는 데 훨씬 적합하다. 상기 언급된 바와 같이, 날록손은 옥시코돈에 의해 유발된 장내 장벽 기능에 대한 부정적인 효과를 없애는 데에 책임이 있다. 따라서, 상기 조합물은 또한, 실제적인 복막염, SIRS 및/또는 패혈증에 대항한 예방적 조치로서, 복막염, SIRS 및/또는 패혈증에 대한 감수성이 증가된 통증 환자에게 특히 사용될 수 있다. 따라서, 부가의 예방적 활성제, 예컨대 항생제를 투여하는 것은, 옥시코돈과 날록손의 조합물을 투여할 경우에 복막염, SIRS 및/또는 패혈증의 예방과 관련하여 불필요할 것이다. 따라서, 통증으로 인해 고통받고 있고 장내 박테리아 전위에 대한 위험이 증가된 환자 집단에게서의 통증 치료는 옥시코돈과 날록손 만을 포함하는 투여 형태의 투여에 좌우될 수 있다.

이에 따라, 보다 일반적으로, GI 파라미터를 개선시키면서 효율적인 통증 관리로서의 옥시코돈과 날록손의 조합물에 의한 통증 치료를 언급할 수 있는데; 이러한 GI 파라미터는 하부 GI 관에서의 GI 파라미터, 예컨대 예를 들어 OIC를 지칭할 뿐만 아니라 상부 및 중간 GI 관 (위 및 소장 포함)에서의 GI 파라미터, 예컨대 예를 들어 장내 세균총이상, 또는 박테리아성 전위의 증가된 위험을 지칭한다. 상부 및 중간 GI 관에서의 GI 파라미터의 분석은 특히, 장내 미생물총, 구강 맹장 통과 시간, 박테리아성 전위 및 위 내용 배출 또는 파라미터, 예컨대 예를 들어 장내 및 혈청 대사체, 복부 둘레, 대변 일관성 (브리스톨 대변 형태 등급을 이용함), 면역 및 염증 반응, 및 상기 파라미터들 간의 상관 관계를 정량적 분석함으로써 수행될 수 있다. 상관 관계 이유로 인해, 하부 GI 관의 파라미터, 예컨대 예를 들어 OIC를 분석하는 것이 포함될 수 있다.

따라서, 옥시코돈과 날록손의 조합물은 OIC (및 OIC의 결과, 예컨대 치질 또는 치질성 출혈)를 개선시킬 뿐만 아니라 상부 및 중간 GI 관에서의 오피오이드-유발 장 기능장애를 개선시키면서도 통증을 치료하는데 적합한 것으로서 지칭될 수 있다. 오피오이드-유발 장 기능장애는 또한, "GI 기능장애"로서 지칭될 수 있다.

투여 형태의 방출 행동

일반적으로, 특정 투여 형태의 방출 행동은 특히, 시험관내 방출 시험에 의해 결정될 수 있다.

이와 관련하여, 용어 "시험관내 방출"은 문헌 (Ph. Eur. 2.9.3 6^th edition)에 기재된 바와 같이 유럽 약전에 따르는 패들(paddle) 방법에 의해 시험관내 방출 속도를 시험하는 경우에 제약 활성제, 예를 들어 옥시코돈 HCl이 제약 조성물로부터 방출되는 방출 속도를 지칭한다. 패들 속도는 pH 1.2의 모의 위액 (SGF) 용해 배지 내에서 100 rpm으로 설정된다. 이러한 용해 배지의 분취액을 각각의 시점에 빼내고 C18 칼럼을 이용한 HPLC에 의해 분석하며, 1.0 ml/min의 유속으로 아세토니트릴 중의 30 mM 인산염 완충제 (70:70; pH 2.9)로 용출시키고, 220 nm 하에 탐지한다. 용어 "모의 위액, pH 1.2"는 0.1 N HCl, pH 1.2를 지칭한다.

"즉시 방출"과는 반대로, 본 발명에 따르는 "장시간 방출" 투여 형태는 제약 활성제, 즉 옥시코돈과 날록손의 ≤75 중량%를 시험관 내에서 45분에 방출시키는 제약 조성물을 지칭한다.

본 발명의 맥락에서, 용어 "즉시 방출"은 특수 제제 설계 및/또는 제작 방법에 의해 의도적으로 변형시키지 않은 활성 성분(들)의 방출을 나타내는 제약 조성물을 지칭한다. 경구 투여 형태의 경우, 이는 활성 성분(들)의 용해 프로파일이 본질적으로 그의 (그들의) 고유 특성에 좌우된다는 것을 의미한다. 전형적으로, 용어 "즉시 방출"은 제약 활성제(들)의 >75 중량%를 시험관 내에서 45분에 방출시키는 제약 조성물을 지칭한다.

장시간 방출 특성은 상이한 수단, 예컨대 장시간 방출 코팅으로서 지명되는 코팅, 장시간 방출 매트릭스로서 지명되는 매트릭스에 의해, 또는 예를 들어 제약 조성물의 삼투성 구조에 의해 수득될 수 있다.

"장시간 방출" 특성을 수득하기 위하여, 전형적으로 예를 들어, 장시간 방출 매트릭스 및/또는 장시간 방출 코팅을 포함하는 투여 형태로부터의 방출을 연장시키는 것으로 공지되는 물질을 이용한다. 전형적인 예가 다음에 추가로 제시된다. "장시간 방출 물질"의 성질은 방출 특성이 "장시간 방출 매트릭스"에 의해 획득되는지 아니면 "장시간 방출 코팅"에 의해 획득되는지에 좌우될 수 있다. 따라서, 용어 "장시간 방출 물질"은 두 유형의 물질을 설명하고 있다. 용어 "장시간 방출 매트릭스 물질"은 특정 물질이 장시간 방출 매트릭스을 수득하기 위해 사용된다는 것을 표시한다. 마찬가지로, 용어 "장시간 방출 코팅 물질"은 특정 물질이 장시간 방출 코팅을 수득하기 위해 사용된다는 것을 표시한다.

용어 "장시간 방출 매트릭스 제제"는 하나 이상의 장시간 방출 물질, 및 2가지 제약 활성제로서 적어도 옥시코돈과 날록손을 포함한 제약 조성물을 지칭한다. "장시간 방출 매트릭스 제제"에서는, "장시간 방출 물질"을 상기 제약 활성제와 조합하여, 그로부터 장기간에 걸쳐, 예컨대 예를 들어 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24시간에 걸쳐 제약 활성제가 방출되는 혼합물을 형성한다.

제약 활성제의 용해 프로파일이 즉시 또는 통상적인 방출 제제와 비교해서 느려지는 경우에는 특정 물질이 장시간 방출 물질로서 작용하는 것으로 간주될 것이란 사실을 이해해야 한다. 특정의 장시간 방출 물질을 장시간 방출 매트릭스의 제조에 사용할 수 있는 경우에는, 이것이 장시간 방출 매트릭스 물질로서 간주될 것이다.

이미 장시간 방출을 특이적 프로파일로 조정하기 위해 사용되는 제약상 허용되는 부형제가 반드시 장시간 방출 물질인 것으로 간주되지 않는다.

장시간 방출 매트릭스가 반드시 제약 활성제 및 장시간 방출 물질로만 이루어지지 않는다는 것을 이해해야 한다. 이러한 장시간 방출 매트릭스는 또한 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 충전제, 윤활제, 활탁제 등을 포함할 수 있다. 이러한 부형제의 예는 다음에 제시된다.

용어 "장시간 방출 코팅 제제"는 하나 이상의 장시간 방출 물질, 및 2가지 제약 활성제로서 옥시코돈과 날록손을 포함한 제약 조성물을 지칭한다. "장시간 방출 코팅 제제"에서는, "장시간 방출 물질"이 제약 활성제 상에 배치되어 확산 장벽을 형성한다. 장시간 방출 매트릭스 제제에서와 다르게, 상기 활성물이 장시간 방출 물질과 친밀하게 혼합되지 않고, 장시간 방출 코팅은 3차원 구조 (이러한 구조 내에 상기 활성물이 분포되어 있음)를 형성하지 않는다. 상기 용어가 암시하는 바대로, 장시간 방출 물질은 활성제 위에 층을 형성한다. 제약 활성제는 장시간에 걸쳐, 예컨대 예를 들어 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24시간에 걸쳐 장시간 방출 코팅 제제로부터 방출된다.

제약 활성제의 용해 프로파일이 즉시 또는 통상적인 방출 제제와 비교해서 느려지는 경우에는 특정 물질이 장시간 방출 물질로서 작용하는 것으로 간주될 것이란 사실을 이해해야 한다. 특정의 장시간 방출 물질을 장시간 방출 코팅의 제조에 사용할 수 있는 경우에는, 이것이 장시간 방출 코팅 물질로서 간주될 것이다.

이미 장시간 방출을 특이적 프로파일로 조정하기 위해 사용되는 제약상 허용되는 부형제가 반드시 장시간 방출 물질인 것으로 간주되지 않는다.

특정의 장시간 방출 코팅이 제약 활성제 상에 배치된다고 언급되는 경우에는, 이러한 코팅이 반드시 상기 제약 활성제 상에 직접적으로 층을 형성할 것이란 사실을 의미하는 것으로 간주되지 않는다. 물론, 제약 활성제인 옥시코돈과 날록손이 특정 담체, 예컨대 비-파레일(Pareil) 비드 상에 층을 형성하는 경우에는, 상기 코팅이 그 위에 직접 배치될 수 있다. 그러나, 제약 활성제가 먼저, 중합체 층 또는 예를 들어, 장시간 방출 매트릭스 내에 매립될 수도 있다. 이어서, 장시간 방출 코팅이, 예를 들어 장시간 방출 매트릭스를 포함하는 과립 상에 배치되거나 또는 예를 들어, 압축에 의해 상기 과립으로부터 제조되는 정제 상에 배치될 수 있다.

장시간 방출 코팅을 수반한 제약 조성물은 제약 활성제를 특정 담체, 예컨대 비-파레일 비드와 조합하고, 장시간 방출 코팅을 상기 조합물 상에 배치시킴으로써 수득될 수 있다. 이러한 코팅은 중합체, 예컨대 셀룰로스 에테르 (에틸 셀룰로스가 바람직함), 아크릴계 수지, 기타 중합체 및 그의 혼합물로부터 만들 수 있다. 이러한 장시간 방출 코팅은 부가의 부형제, 예컨대 세공-형성제, 결합제 등을 포함할 수 있다.

추가로, 용어 "장시간 방출 매트릭스 제제"는 장시간 방출 매트릭스를 수반하고 부가의 장시간 방출 코팅이 이러한 매트릭스 상에 배치되는 제약 조성물을 배제하지 않는다는 것을 이해해야 한다. 마찬가지로, 용어 "장시간 방출 코팅 제제"는 장시간 방출 매트릭스 상에 배치되는 장시간 방출 코팅을 수반한 제약 조성물을 배제하지 않는다.

용어 "장시간 방출 투여 형태"는 2가지 제약 활성제, 즉 옥시코돈과 날록손을 장시간 방출 형태로, 예컨대 예를 들어 "장시간 방출 매트릭스 제제"의 형태로, "장시간 방출 코팅 제제"의 형태로, 그의 조합 형태로 또는 다른 장시간 방출 제제의 형태로, 예컨대 삼투성 제제의 형태로 포함하는, 본 발명의 제약 조성물의 투여 형태를 지칭한다. 용어 "장시간 방출 매트릭스 제제" 및 "장시간 방출 투여 형태"는, 이러한 장시간 방출 투여 형태가 본질적으로 장시간 방출 매트릭스 제제로 이루어진 경우에는 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 이는 장시간 방출 투여 형태가 장시간 방출 매트릭스 이외에도, 예를 들어 화장용 코팅 및 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 충전제, 윤활제 등을 포함할 수 있다는 것을 의미한다.

일부 실시양태의 경우, 용어 "장시간 방출 매트릭스 투여 형태"는 이러한 투여 형태가, 방출을 연장시키는 데에 책임이 있는 단독 구조물로서 장시간 방출 매트릭스를 포함한다는 것을 표시할 수 있다. 그러나 이는, 상기 투여 형태가 즉시 방출 부분을 포함할 수 있다는 것을 배제하지 않는다.

일부 실시양태의 경우, 용어 "장시간 방출 코팅 투여 형태"는 이러한 투여 형태가, 방출을 연장시키는 데에 책임이 있는 단독 구조물로서 장시간 방출 코팅을 포함한다는 것을 표시할 수 있다. 그러나 이는, 상기 투여 형태가 즉시 방출 부분을 포함할 수 있다는 것을 배제하지 않는다.

표시된 방출 속도는 항상, 모놀리식 정제 또는 다중-미립자와 같은 제제를 지칭한다. 방출 속도는 특정 제약 조성물이, 예를 들어 1일 2회 또는 1일 1회, 즉 12시간 마다 또는 24시간 마다 투여될 수 있도록 선택될 것이다. 전형적으로, 상기 방출은 상기 장시간 방출 매트릭스 및/또는 코팅을 통한 확산, 장기간 매트릭스 및/또는 코팅의 부식 또는 그의 조합에 의해 일어날 것이다.

방출 물질

적합한 물질에 관한 다음 설명은 제한적이지 않은 것으로 이해되어야 한다. 오히려, 이러한 방출 물질은 투여 형태로 제제화되는 경우에, 활성제인 옥시코돈과 날록손에 장시간 방출 특성을 부여할 수 있는 것으로 공지되어 있는 모든 물질일 수 있다.

장시간 방출 매트릭스 물질

오피오이드 효능제와 오피오이드 길항제를 포함하는 장시간 방출 매트릭스 투여 형태를 제공하기 위해 장시간 방출 매트릭스 내에 봉입시키기에 적합한 물질은 다음을 포함한다:

- 친수성 또는 소수성 중합체, 예컨대 검, 셀룰로스 에테르, 아크릴계 수지 및 단백질 유래 물질. 이들 중합체 중에서, 셀룰로스 에테르, 특히 알킬셀룰로스가 바람직하다. 상기 투여 형태는 편리하게, 하나 이상의 친수성 또는 소수성 중합체를 1 중량% 내지 80 중량% 함유할 수 있다;

- 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소, 예컨대 지방산, 지방 알콜, 지방산의 글리세롤 에스테르, 오일 및 왁스. 25 내지 90℃의 융점을 갖는 탄화수소가 바람직하다. 이 탄화수소는 장쇄 (C₈-C₅₀, 바람직하게 C₁₂-C₄₀) 탄화수소일 수 있다. 탄화수소는 소화되기 쉬울 수 있다. 오일 및 왁스는 식물성, 동물성, 광물성 또는 합성 오일 및 왁스일 수 있다. 이들 탄화수소 물질 중에서, 지방 (지방족) 알콜이 바람직하다. 상기 투여 형태는 하나 이상의 소화되기 쉬운 장쇄 탄화수소를 60 중량% 이하 함유할 수 있다;

- 폴리알킬렌 글리콜. 상기 투여 형태는 적합하게, 하나 이상의 폴리알킬렌 글리콜을 60 중량% 이하 함유할 수 있다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명에 기재된 바와 같은 제약 투여 형태는 이러한 제약 투여 형태로부터 옥시코돈과 날록손을 장시간 방출시키는 것을 달성하기 위하여 확산 매트릭스를 이용할 것이다.

이 목적을 달성하기 위해서, 상기 확산 매트릭스는 소수성 중합체 및/또는 C₁₂-C₃₆ 지방 알콜로부터 만들 수 있다.

소수성 중합체와 관련하여, 소수성 셀룰로스 에테르 및 특히 에틸 셀룰로스를 사용하는 것이 바람직할 수 있다.

지방 알콜과 관련하여, 라우릴, 미리스틸, 스테아릴, 세틸스테아릴, 세릴 및/또는 세틸 알콜을 사용하는 것이 바람직하게 간주될 것이다. 스테아릴 알콜을 사용하는 것이 특히 바람직하다.

특히 바람직한 실시양태는 옥시코돈과 날록손의 장시간 방출 특성이 소수성 중합체, 예컨대 에틸 셀룰로스 및 지방 알콜로부터 만든 확산 매트릭스에 의해 제공되는 제약 투여 형태에 관한 것이다. 예를 들어 에틸 셀룰로스와 스테아릴 알콜의 전술된 조합물로부터 만들 수 있는, 본 발명의 바람직한 실시양태 중 일부의 매트릭스는 실질적으로 비-팽윤성 확산 매트릭스일 것이다.

용어 "실질적으로 비-팽윤성 확산 매트릭스"는 이러한 매트릭스가 실질적으로 비-부식성일 거라는 것을 표시하는데, 즉 상기 매트릭스의 크기가 유체와의 접촉시 상당히 증가되지 않을 거라는 것을 표시한다. 전형적으로, 실질적으로 비-팽윤성 확산 매트릭스의 부피는 수용액과의 접촉시 부피가 최대 100% 이하, 바람직하게 최대 75% 이하, 보다 바람직하게 최대 50% 이하, 보다 더 바람직하게 최대 25% 이하 및 가장 바람직하게 최대 10% 이하 또는 최대 5% 이하 증가될 것이다.

장시간 방출 (비-팽윤성) 확산 매트릭스를 제공하기 위한 성분들 중 단독 또는 하나로서 소수성 중합체 (소수성 셀룰로스 에테르, 예컨대 에틸 셀룰로스가 바람직함)를 포함하는 제약 투여 형태는 상기 중합체를 5 내지 20 중량%, 바람직하게 6 내지 15 중량% 및 보다 바람직하게 7 내지 10 중량%의 양으로 이용할 것이다. 이러한 %는 상기 제약 투여 형태의 총 중량을 기준을 한 상기 매트릭스-형성성 물질의 양을 표시한다.

장시간 방출 확산 매트릭스를 제공하기 위한 성분들 중 단독 또는 하나로서 지방 알콜을 포함하는 제약 투여 형태는 이러한 매트릭스 내의 지방 알콜을 10 내지 40 중량%, 바람직하게 15 내지 35 중량% 및 보다 바람직하게 17 내지 25 중량%의 양으로 이용할 것이다. 이러한 %는 또한, 상기 투여 형태의 총 중량을 기준으로 한 지방 알콜의 양을 표시한다.

통상의 기술자는 이러한 장시간 방출 매트릭스가 또한, 제약 분야에서 통상적인 기타 제약상 허용되는 성분 및 부형제, 예컨대 윤활제, 충전제, 결합제, 유동화제, 착색제, 향미제, 계면활성제, pH-조정제, 항고정제 및 과립화 보조제를 함유할 수 있다는 것을 추가로 인식하고 있다. 이들 부형제는 전형적으로, 제약 투여 형태의 전반적인 방출 행동에 대해 실질적인 영향력을 미치지 않을 것이다.

충전제 (희석제)의 전형적인 예는 락토스, 바람직하게 무수 락토스, 글루코스, 사카로스, 전분 및 그들의 가수분해물, 미세결정성 셀룰로스, 셀라토스, 당 알콜, 예컨대 소르비톨 또는 만니톨, 칼슘 염, 예컨대 인산수소칼슘, 인산이칼슘 또는 인산삼칼슘을 포함한다. 과립화 보조제는 특히, 포비돈을 포함한다. 유동화제 및 윤활제는 특히, 고도로 분산된 실리카, 탈쿰, 산화마그네슘, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 패스트(fast), 예컨대 수화 피마자유 및 글리세릴 디베헤네이트를 포함한다. 결합제는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (히프로멜로스), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시에틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈 (포비돈), 아세트산 비닐 에스테르 (코포비돈) 및 카르복시메틸셀룰로스 소듐을 포함할 수 있다. 항고정제는 글리세롤 모노스테아레이트를 포함할 수 있다. 추가로, 매트릭스-기반 투여 형태는 예를 들어, 화장용 코팅을 포함할 수 있다.

장시간 방출 코팅 물질

상기 언급된 바와 같이, 특정 제약 투여 형태의 장시간 방출 특징은 또한, 이러한 투여 형태로부터 활성제의 방출을 통제하는 필름 코팅에 의해 달성될 수 있다. 이 목적을 달성하기 위해서, 상기 제약 투여 형태는 옥시코돈 및 날록손과 연관되는 담체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 그 위로 및/또는 그 내부로 제약 활성제가 배치되는 비-파레일 비드, 당 비드 등을 이용할 수 있다.

이어서, 상기 활성제 관련 담체를, 장시간 방출 특징을 제공하는 코팅으로 오버코팅할 수 있다. 적합한 장시간 방출 코팅 물질은 소수성 중합체, 예컨대 셀룰로스 에테르 및/또는 아크릴성 중합체 수지를 포함한다. 에틸셀룰로스가 바람직할 수 있다.

장시간 방출 코팅은 기타 성분, 예컨대 친수성 물질, 예를 들어 친수성 중합체, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 폴리에틸렌글리콜 등을 포함할 수 있다. 이들 성분은 상기 코팅의 장시간 방출 특징을 조정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어 HPMC의 경우에는, 상기 물질이 세공 형성제로서 작용할 수 있다. 코팅은 물론, 예를 들어 매트릭스에 대해 상기 제시된 바와 같은 부가의 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수도 있다.

즉시 방출 물질

즉시 방출 투여 형태에 사용된 전형적인 제약상 허용되는 부형제는 붕해제, 희석제, 윤활제, 활탁제, 항고정제, 가소화제, 착색제, 향미제, 결합제, pH 조정제 등이다. 이들 부형제 (붕해제는 제외됨)는 이들이 즉시 방출 시험관내 방출 속도를 실질적으로 변경시키지 않도록 선택되어야 한다.

특히 본 발명의 제약 조성물이 정제로서 제공되는 경우에는, 이러한 본 발명의 제약 조성물이 제약상 허용되는 부형제로서 적어도 희석제 및 임의로 붕해제를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 특히 본 발명의 제약 조성물이 정제로서 제공되는 경우에는, 이러한 본 발명의 제약 조성물이 제약상 허용되는 부형제로서 적어도 붕해제 및 임의로 희석제를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 추가로, 붕해제와 희석제 둘 다로서 작용하는 부형제를 사용하는 것이 바람직할 수 있다.

붕해제는, 예를 들어 투여 후의 정제가 신속하게 붕해되어 상기 활성제가 용이하게 흡수에 이용될 수 있도록 해야 할 것이다.

희석제는 락토스, 예컨대 락토스 일수화물, 무수 락토스, 전분, 예컨대 옥수수 전분, 예비젤라틴화 전분, 미세결정성 셀룰로스, 글루코스, 만니톨, 말티톨, 스타락(StarLac®) (85% 분무 건조된 락토스, 15% 옥수수 전분), 사카로스, 칼슘 염, 예컨대 인산수소칼슘 또는 이들의 모든 조합물로부터 선택될 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.

붕해제는 특히, 스타락® (85% 분무 건조된 락토스, 15% 옥수수 전분), 크로스카르멜로스, 예컨대 크로스카르멜로스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 알진산 또는 저 치환된 히드록시프로필 셀룰로스로부터 선택될 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.

락토스와 전분의 조합물, 예컨대 스타락® 제품이 특히 바람직할 수 있는데, 이는 충전제의 특성과 붕해제의 특성이 조합되기 때문이다.

활탁제 및 윤활제는 특히, 고도로 분산된 실리카, 탈쿰, 산화마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트 등으로부터 선택될 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.

유동화제 및 윤활제는 특히, 고도로 분산된 실리카, 탈쿰, 산화마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트 등을 포함한다.

본 발명의 제약 조성물이 정제로서 제공되는 경우에는, 식별 목적을 위해 화장용 코팅으로 코팅할 수 있다. 이러한 코팅은 본 발명에 따르는 제약 조성물의 즉시 방출 특성에 대해 실질적인 영향력을 미치지 않을 것이다.

바람직하게, 붕해제로서 예를 들어, 전분과 락토스의 조합물을 이용할 수 있다. 락토스 단독은 이와 동시에 충전제로서 기능할 수 있다. 특히 바람직한 실시양태는 붕해제와 충전제 둘 다로서 기능할 수 있는, 락토스 85%와 전분 15%의 조합물인 제품 스타락®에 의존한다. 이와 같이 조합된 충전제/붕해제는 상기 제약 조성물 내에, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 40 중량% 내지 약 90 중량%, 바람직하게 약 50 중량% 내지 약 85 중량%, 보다 더 바람직하게 약 60 중량% 내지 약 80 중량%의 양으로 포함될 수 있다. 붕해제와 충전제 둘 다로서의 이중 기능을 갖는 부형제, 예컨대 스타락®이 사용된 경우에는, 이들 수치가 특별히 적용된다.

본 발명의 추가의 특히 바람직한 실시양태가 다음에 언급된다:

1. i) 통증과, 결장직장암, 염증성 장 질환 (크론병 및 궤양성 결장염 포함), 비만, 자폐증, 과민성 장 증후군, 대사 증후군, 류마티스 관절염, 알레르기, 당뇨병 (제2형 당뇨병 포함), 패혈증, 파킨슨병, 자율 신경병증 (제2형 당뇨병에서의 자율 신경병증 포함), 경피증, 무위산증, 췌장 외분비 기능부전, 면역 결핍증, 소장 폐색, 게실염, 누공, 외과적 맹관, 이전의 회장-맹장 절제, 방사선조사후 장병증, 소장 가성-폐색, 소장 박테리아 과도성장 증후군, 질의 진균증, 장 진균증, 다계통 위축증, 음식 과민증, 장 감염, 담석증 및 면역계의 과다활동으로 이루어진 군으로부터 선택된 장내 세균총이상을 초래하는 하나 이상의 추가 질환 ii) 및/또는 간경변증, 간염, 충수염, 췌장염, 만성 신장 질환 및 담낭염으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가 질환 iii) (이러한 하나 이상의 추가 질환 iii)은 복막염에 대한 위험을 증가시킴)으로 인해 고통받고 있는 환자에서 통증을 치료하는데 사용하기 위한, 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염과 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 경구 제약 투여 형태.

2. 실시양태 1에 있어서, 상기 하나 이상의 추가 질환 ii)이 결장직장암, 비만, 자폐증, 과민성 장 증후군, 대사 증후군, 류마티스 관절염, 알레르기, 제2형 당뇨병, 패혈증, 제2형 당뇨병에서의 자율 신경병증, 경피증, 무위산증, 췌장 외분비 기능부전, 면역 결핍증, 소장 폐색, 게실염, 누공, 외과적 맹관, 이전의 회장-맹장 절제, 방사선조사후 장병증, 소장 가성-폐색, 소장 박테리아 과도성장 증후군, 질의 진균증, 장 진균증, 다계통 위축증, 음식 과민증, 장 감염, 담석증 및 면역계의 과다활동으로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나 상기 하나 이상의 추가 질환 iii)이 간경변증, 췌장염, 만성 신장 질환 및 담낭염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 투여 형태.

3. 실시양태 1 또는 2에 있어서, i) 통증이 하나 이상의 추가 질환 ii) 및/또는 하나 이상의 추가 질환 iii)의 증상이 아닌 것인 투여 형태.

4. 실시양태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 장내 세균총이상 및/또는 상기 복막염에 대한 증가된 위험이 오피오이드 효능제에 의해 유발되는 것이 아니라 상기 하나 이상의 추가 질환 ii) 및/또는 iii)에 의해 유발되는 것인 투여 형태.

5. 실시양태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 통증이 중등도 내지 중증의 통증인 투여 형태.

6. 실시양태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염과 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염이 상기 투여 형태에 포함된 유일한 제약 활성제인 투여 형태.

7. 실시양태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 통증 치료 요법이 장내 세균총이상을 개선시키는 것에 관한 활성제 및/또는 복막염에 대한 위험을 감소시키는 활성제 및/또는 오피오이드-유발 변비 및/또는 오피오이드-유발 장 기능장애를 개선시키는 것에 관한 활성제의 공동 투여를 배제하는 것인 투여 형태.

8. 실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 약 1 mg 내지 약 160 mg 옥시코돈 HCl에 등가 범위의 양의 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 약 0.5 mg 내지 약 80 mg 날록손 HCl에 등가 범위의 양의 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 투여 형태.

9. 실시양태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염과 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 2:1 중량비로 포함하는 투여 형태.

10. 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 장시간 방출 투여 형태인 투여 형태.

11. 실시양태 10에 있어서, 장시간 방출 매트릭스를 포함하는 투여 형태.

12. 실시양태 11에 있어서, 매트릭스가 지방 알콜 및/또는 소수성 중합체, 바람직하게 알킬셀룰로스 및 보다 바람직하게 에틸셀룰로스를 포함하는 것인 투여 형태.

13. 실시양태 10에 있어서, 장시간 방출 코팅을 포함하는 투여 형태.

14. 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 즉시 방출 투여 형태인 투여 형태.

15. 실시양태 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 정제, 캡슐, 다중 미립자, 당의정, 과립 및 분말로 이루어진 군으로부터 선택된 투여 형태.

실시예

실시예 1: 위장 (GI) 미생물총, GI 메타게놈 (즉, 미생물 군집의 완전 유전 정보) 및 숙주 대사체 (즉, 미생물 군집에 의해 생성된 생성물 및/또는 대사물)에 대한 코데인의 영향.

본 실시예의 주요 목적은 오피오이드 투여 이전 및 투여 후의 상황과 비교하여 건강한 대상체에게서 상부 및 중간 GI 활성 및 구조적 완전성 및 몇 가지 GI 미생물총 파라미터 [혈장의 대사체성 파라미터 (상부/중간 GI 관에서의 박테리아 대사의 결과로서) 포함]를 결정하는 데 있다 (또한 도 1 참조).

10명의 건강한 자원자를 모집할 것이고, 이들에게 120 mg/d의 코데인 용량 (30 mg씩 1일 4회 투여함)을 10일 동안 제공할 것이다. 식이는 제한하지 않을 것이고, 배뇨/배변 행동은 자원자가 매일 기록할 것이다. 첫 번째 용량 투여 전과 마지막 용량 투여 후에, 개개인에게 상부 GI 관 및 하부 GI 관 내시경 검사를 진행할 것이고, 관강내 내용물과 점막 생검을 취할 것이다. 관강내 내용물은 부가적으로, 무균 마우스 내로의 후속 이식을 위하여 글리세롤과 함께 보존될 것이다 (실시예 2 참조). 혈장과 뇨 샘플을 수집할 것이다. 자원자에게 또한, 경구 락툴로스를 이용한 H₂ 호흡 시험을 진행하여 미생물성 대사 활성 (특히 메탄 생성)과 구강 맹장 통과 시간을 평가할 것이다. 하부 GI 내시경 검사를 위한 장 제제가 H₂ 호흡 시험의 결과에 영향을 미치기 때문에, 미리 경구 위관영양하지 않는 S상 결장경 검사만이 이들 실험을 위해 수행될 것이다.

다음 목표 모두는 0일째와 10일째 사이를 비교하는 것에 근거한다 (또한 도 1 참조).

목표 1: 비교되는 16S rDNA-기반 미생물 군집 프로파일링에 근거한 소장 미생물총의 비교.

목표 2: 개개의 샘플 (관강내 내용물 단독)의 비교되는 메타게놈 및 메타전사체 (즉, 미생물총의 전사체) 분석.

목표 3: MS-기술에 근거한 대사체 시그너처(signature)를 알아보기 위하여 혈장과 뇨 샘플을 평가함으로써 비교되는 대사체 분석. 대사체 스펙트럼의 비교는 변경된 대사물 프로파일을 보여줄 것인데, 이때 이는 개개의 메타게놈/메타전사체 상의 변화와 상관이 있으므로 대사시 미생물총 야기된 변화의 분자 기초를 확인할 수 있다.

목표 4: 점막 생검의 상피 장벽 기능을 평가하고 IHC 및 FACS에 근거한 점막 면역-표현형별 검사를 수행하며; 장벽 기능의 선택된 표적 (예컨대 예를 들어 클라우딘)을 평가하고 qRT-PCR에 근거하여 점막 면역계 (염증 유발성 대 항염증성)를 평가한다.

목표 5: 미생물총을 무균 마우스 내로 이식하고, 이러한 동물 모델을 기준으로 하여 내장 운동성, 점막 장벽 기능 및 점막 면역계를 분석한다.

실시예 2: 뮤린 내장 기능, GI 미생물총 및 내장-뇌 축에 대한 옥시코돈/날록손의 영향.

본 실시예의 주요 목적은 GI 미생물총 파라미터와 GI 구조적 파라미터에 대한 코데인, 옥시코돈, 날록손 및 옥시코돈/날록손의 효과를 비교하여, 동물 모델에게서 영향을 받은 국소 및 전신 면역 반응/염증에 대한 영향력을 포함한 상기 GI 미생물총 파라미터와 GI 구조적 파라미터를 결정하는 데 있다.

C57BL/6 마우스 (n=10/군)에게 코데인 (40 mg/kg 1일 2회), 옥시코돈 (10 mg/kg 1일 2회) 또는 날록손 (15 mg/kg 1일 2회)을 단독으로 또는 조합하여 10일 동안 위관영양에 의해 제공할 것이며, 그 판독은 8일 내지 10일째에 수행된다. 상기 마우스를 먼저, 오피오이드 효능제 또는 길항제로 10일 동안 처리한 다음, 20일 장세척 기간을 수행하는 장세척 실험을 수행할 것이고, 그 판독은 장세척 기간의 18일 내지 20일째에 수행된다.

목표 1: 희생시킨 후, GI 표본 (위, 상부 소장, 하부 소장, 맹장 및 결장)을 취하고, 비교되는 16S rDNA-기반 미생물 군집 프로파일링을 수행할 것이다.

목표 2: GI 통과 시간을 시험하기 위하여, 카민 레드(carmine red)를 위관영양에 의해 경위장 투여한 후 카민 레드-염색된 대변의 배출을 평가할 것이다. 추가로, 점막 투과성을 시험하기 위하여, 로다민-덱스트란을 위관영양에 의해 위내 투여한 후 로다민-덱스트란의 혈액 대 내장 루멘 비를 평가할 것이다.

목표 3: 상이한 실험군에서 내장-뇌 축에 대한 처리의 영향력을 평가하기 위하여, 상기 동물을 이용하여 상응하는 시험을 수행할 것이다: 통증 민감성, 불안 유사 행동, 우울증 유사 행동 및 시상하부-뇌하수체-부신 축의 활성. 추가로, 면역학적 파라미터, 예컨대 비장 중량 및 시토카인, 예컨대 IL-6의 혈장 수준을 평가할 것이다.

실시예 3: 수컷 C57BL/6 RAG1 녹아웃 마우스에서 옥시코돈 및 옥시코돈/날록손 조합물을 수회 경구 투여한 후 장내 미소 생물 조성 및 박테리아성 전위에 대한 효과.

본 실시예의 주요 목적은 몇 가지 GI 미생물총 파라미터와 GI 구조적 파라미터에 대한 옥시코돈 및 옥시코돈/날록손의 효과를 기준선 및 위약과 비교하여, 동물 모델에게서 국소 및 전신 면역 반응/염증에 대한 영향력을 포함한 상기 몇 가지 GI 미생물총 파라미터와 GI 구조적 파라미터를 결정하는 데 있다.

군 및 투여 요법은 도 2에 도시되어 있다. 그 목표는 옥시코돈과 옥시코돈/날록손 간의 장내 미소 생물 조성 및 박테리아성 전위에 대한 차이를 입증하는 것이다. 이러한 목표를 달성하기 위해, 명시된 혈청, 위장관 샘플 및 장간막 림프절을 다음에 요약된 바와 같은 프로토콜에 따라서 수집하였다. 추가로, 장 운동을 분석하였다.

도착시 대략적인 중량이 20±7 g이고 연령이 대략 5 내지 10주령인, 균주 C57BL/6 RAG -/-의 수컷 마우스 [타코닉(Taconic) 모델 4175-M; 타코닉 래보러토리즈(Taconic Laboratories)]를 본 연구에 사용하였다.

적당한 양의 옥시코돈과 날록손을 멸균수에 용해시켜, 옥시코돈과 날록손의 다음 명목 농도를 함유하는 2개 용량 제제를 만들었다: (i) 1 mg/mL 옥시코돈 및 (ii) 1 mg/mL 옥시코돈 + 0.5 mg/mL 날록손. 이들 제제는 0일째에 제조하였고, 1일 내지 8일 투여 동안 사용하였다. 멸균수를 비히클로서 사용하였다. 이러한 2개 용량 제제 각각을, 멸균 필터를 통하여 8개의 개별적인 멸균 바이알 내로 옮겼는데, 매일 투여할 때마다 1개가 지정되었다. 이러한 용량 제제를 냉장 저장하고 빛으로부터 보호하였다.

투여 절차:

동물에게 상기 용량을 7일 동안 1일 3회 (대략 4시간 간격으로) 경구 위관영양에 의해 투여하고 8일째에는 1회 투여하였다. 투여 당일에 첫 번째 용량을 투여하기에 앞서, 그 날로 지정된 용량 제제 바이알을 냉장고에서 꺼내고, 간략하게 혼합한 다음, 실온이 되도록 하였는데, 이 바이알들은 하루 동안 유지되었다. 7일째 세 번째 용량을 투여한 후, 안락사를 통하여 모든 동물을 금식시켰다. 용량 부피는 1일째 상기 동물의 체중에 근거한 것이었다. 용량 부피를 기록하였다.

동물의 관찰:

사망 직전의 관찰

용량 투여 후 살아 있는 일부 연구 기간 동안에, 동물을 대상으로 하여 일반적인 건강과 사망률을 알아보기 위하여 주중에는 1일 2회 (AM 및 PM) 관찰하였고 주말에는 1일 1회 관찰하였다. 순응 기간 동안에는, 동물을 1일 1회 관찰하였다. 건강한 동물에게만 투여하였다.

체중

1일째에 첫 번째 용량을 투여하기에 앞서 개개의 체중을 기록하였다. 1일째 용량 투여에 앞서 체중 결정을 이용하여, 모든 후속 용량에 대해 투여된 용량을 결정하였다. 2일째부터 7일째까지 당일 두 번째 용량 투여 후에 후속 체중을 매일 기록하였다.

샘플 수집:

군 2, 4, 및 5: 장 운동의 차콜 시험

8일째 아침에 투여한지 15분 후에, 0.1 mL의 차콜 현탁액 (수중 5% 활성화 차콜 분말, 10% 아라비아 검)을, 위관영양 바늘을 이용하여 각 마우스의 위에 전달하였다.

차콜 전달 후 30분에, CO₂를 과다투여함으로써 동물을 안락사시켰다. 각 마우스의 복강을 개봉하고 차콜 밀의 가장자리를 묶었다. 전체 소장 (유문에서의 위에서부터 맹장까지)을 제거하였다. 그의 전체 길이와 이동한 차콜 밀의 길이를 센티미터로 측정하였다. 장 통과는 상기 밀을 함유하는 장 길이의 비율 (%), 즉 100 X (유문에서 밀 정면/유문에서 맹장까지의 길이)로서 표현되었다. 측정 후, 상기 소장을 사체와 함께 폐기하였다.

군 1, 3, 6, 및 7: 혈청; 장간막 림프절; 위장관 관강내 내용물 및 점막 스크래핑 (scraping)

샘플 수집 동안의 오염을 최소화하기 위하여, 다음 측정을 적용하였다:

● 멸균성 튜브 (사내에서 오토클레이빙시켰거나 또는 미리 멸균시킨 것으로 구입함)를 모든 샘플에 사용하였다.

● 안락사시킨 후 가능한 한 신속하게 샘플을 수집하였다.

● 멸균성 기기를 이용하여 모든 샘플을 조작하였다. 각각의 별도의 샘플 수집 사이에 기기를 소독하고/하거나 열 멸균시켰다.

● 샘플을 수집하는 모든 직원은 1회용 장갑을 착용할 뿐만 아니라 멸균된 1회용 실험실 코트, 신발 커버, 마스크 및 모자를 착용하였다. 샘플 수집에 앞서 장갑에 70% 이소프로필 알콜을 분무하였다.

혈청

8일째 투여 직후, 각 동물을 CO₂로 마취시키고, 심장 천자함으로써 주사기 내로 혈액 (최대 수득 가능한 부피)을 수집하였다. 혈액을 원심분리용 튜브 내로 옮기고, 실온 하에 최소 5분 동안 응고되도록 하였고, 그 후에 혈액을 실온에서 10,000 rpm 하에 10분 동안 원심분리하였다. 혈청을 수집하고, -80℃ 냉동고 내에서 저장하기에 앞서 드라이 아이스 상에 놓아두었다. 혈액 수집 후, CO₂를 과다투여함으로써 동물을 안락사시켰다.

장간막 림프절 ( MLN )

안락사시킨 후, 복부를 개봉하였다. 장간막 뿌리가 제시되었고 장간막 그물이 전개되었다. 장간막 림프절 (MLN)을 제거하고 주변 지방을 제거하였다. 이어서, MLN을 멸균성 튜브로 칭량하였다. 칭량한 후, MLN을 액체 질소에서 동결시켰다. 동결시킨 후, MLN을 -70℃ 냉동고에 저장하기에 앞서 드라이 아이스 상에 놓아두었다 (-20℃ 하의 림프절).

위 및 장

장간막 림프절을 제거한 후, 위장관 (위에서부터 결장까지)을 제거하였다. 장간막 접착력을 제거하면 장이 감기지 않았다. 위장관을 다음 섹션으로 나누었다: 위; 소장; 맹장; 결장. 위는 폐기하였다. 소장은 구불구불한 패턴으로 확산되었고, 결장은 그의 길이로 확산되었다. 소장과 결장은 특정 자(ruler) 또는 유사한 참조물 옆에 놓아두고 별개로 사진을 찍었다. 소장과 결장의 길이를 기록하였다.

관강내 내용물 (소장, 맹장, 결장)

소장, 맹장, 및 결장을 세로로 절단하였다. 가능한 한 상기 조직에 대한 손상이 거의 유발되지 않도록 주의하면서 소형 주걱(spatula) 또는 유사한 기기를 이용하여 각각의 내용물을 별도의 용기 내로 개별적으로 수집하였다. 각 부분으로부터 수집된 내용물의 중량을 기록하였다. 내용물을 제거한 후의 소장, 맹장, 및 결장의 중량을 또한 기록하였다. 이어서, 수집된 관강내 내용물 샘플을 액체 질소에서 동결시켰다. 이어서, 관강내 내용물 샘플을 -80℃ 냉동고로 옮기기 전에 드라이 아이스 상에 놓아두었다.

점막 스크래핑 (소장, 맹장, 결장)

수집된 점막 스크래핑 샘플의 수집, 저장 및 운송을 위한 완충제 용액을 제조하였다: RLT 완충제 [퀴아젠(Qiagen); 카탈로그 번호 79216]를 1% 베타-메르캅토에탄올 [애플리켐(Applichem); 카탈로그 번호 A1108]로 강화시키고 철저히 혼합한 다음, 멸균성 RNAse 무함유 에펜도르프(Eppendorf) 컵 내로 필터 멸균시켜, 멸균성 점막 스크래핑 완충제 용액을 산출하였다.

소장, 맹장, 및 결장으로부터 관강내 내용물을 제거한 후, 소장을 십이지장, 공장, 및 회장으로 나누었다. 잔류성 관강내 내용물을 대략 37℃ 하에 인산염 완충 식염수 (PBS) 10% 소 태아 혈청 (FCS)에서 흔들리게 함으로써 십이지장, 공장, 회장, 맹장, 및 결장으로부터 제거하였다. 잔류성 관강내 내용물을 제거한 후, 길고 얇은 금속 주걱 또는 유사한 기기를 이용하여 근위에서 원위까지 관강내 조직을 따라 스위핑 또는 스크래핑함으로써, 점막의 대략 2 cm 길이를 잔여 조직으로부터 분리하였다. 이들 점막 스크래핑은 기관 별로 (십이지장, 공장, 회장, 맹장, 결장) 별개로 수집하였고, 350 μL의 상기 제조된 멸균성 점막 스크래핑 완충제 용액을 함유하는 개개의 멸균된 에펜도르프 CABE 안전 잠금 스냅-캡 튜브 또는 유사한 기기로 칭량하였다. 상기 튜브를 밀봉하고, 와동시킨 다음, 샘플을 액체 질소에서 동결시켰다. 이어서, 샘플을 -80℃ 냉동고로 옮기기 전에 드라이 아이스 상에 놓아두었다. 나머지 위장 조직은 사체와 함께 폐기하였다.

판독: 체중은 매일 평가하였고; 기준선 군 및 연구 종료에 대해서는, 다음 파라미터를 결정할 것이다: 장의 길이와 중량 / 16SrDNA에 의한 장내 미생물총 조성 (소장 및 맹장) / 장간막 림프절에서의 미생물 계수 (전위) / LPS, sCD14, LBP, TNF-α의 농도 (심장 혈액) / 점막 스크래핑에서의 IL-6, TNFα mRNA 발현 (소장, 결장, 맹장) / 대사체 분석.

결과:

장 운동의 차콜 시험

GI 통과에 관한 연구 결과가 도 5에 도시되어 있다: 옥시코돈을 이용한 경우의 감소는 비히클과 비교해서 67%였는데, 이는 통계상 유의적이었다. 옥시코돈과 날록손의 조합물을 이용한 경우의 GI 통과의 감소는 비히클과 비교해서 16%였는데, 이는 통계상 유의적이지 않았다. 옥시코돈/날록손과 비교해서 옥시코돈을 이용한 경우의 GI 통과에 있어서의 감소는 통계상 유의적이었다. 그 결과는 옥시코돈이 내성 발생에 대한 징후 없이 7.5일의 기간에 걸쳐 GI 통과를 지연시키고 날록손은 그 효과를 역전시킬 수 있다는 것을 보여준다.

체중

7일간에 걸친 체중 결과가 도 6에 도시되어 있다. 모든 군에 대해, 2일째부터 시작하여, 즉 투여를 시작한 후에 체중 감소가 관찰될 수 있다. 이러한 체중 감소는 모든 동물을 반복해서 조작하는 것과 연관된 스트레스에 주로 기인될 수 있다. 10 mg/kg 옥시코돈을 투여한 동물은 1.09% 내지 9.23% 범위 (평균 4.17%)의 가장 높은 평균 체중 감소율을 나타냈다. 10 mg/kg 옥시코돈/ 5 mg/kg 날록손 조합물을 투여한 동물에 대한 체중 변화는 5.96%의 증가 내지 8.16%의 감소로 나타났는데, 평균 2.58% 체중 감소를 나타냈다. 따라서, 날록손을 부가하는 것이 옥시코돈에 의해 유발된 체중 감소를 부분적으로 역전시킨다. 옥시코돈을 투여한 마우스에 존재하는 GI 미생물 군집 및/또는 염증 반응 상의 차이는 상기 관찰된 효과에 대해 책임이 있을 것이다.

장간막 림프절 (박테리아성 전위에 대한 파라미터로서)의 분석

MLN을 상기 표시된 바와 같이 수득하였고, 도 7에 표시된 바와 같은 상이한 조건 하 및 상이한 배지에서 MLN 1 g 당 집락 형성 단위 (CFU)를 결정함으로써, MLN 내에서의 박테리아의 양을 분석하였다. 오염된 샘플은 고려하지 않았다 (상이한 군 내에서의 오염된 샘플: G1에서 1, G3에서 1, G6에서의 2 및 G7에서의 3). 일원 ANCOVA를 이용하여 통계 분석을 수행하였다. 옥시코돈을 투여한 군 (G6; 모든 군은 도 2의 개요에 제시되어 있음)에서는 MLN 내에서 증가된 CFU가 결정되었다.

소장 내용물의 분석

상이한 군의 소장 내용물을 상기 언급된 바와 같이 수득하였다. 이어서, 상이한 문의 박테리아의 존재와 양을 표준 방법에 따라서 옥시코돈 처리된 군 (G6) 및 옥시코돈/날록손 처리된 군 (G7)에서 결정하였다. 그 결과가 도 8에 도시되어 있는데, 도 8은 또한, 상이한 문에 대한 컬러 코드를 나타내고 있다.

G6-군의 그래프로부터 유래될 수 있는 바와 같이, G7-군과 비교해서 (병원성) 프로테오박테리아에 있어서의 명백한 증가가 있다. 따라서, 이러한 증가는 옥시코돈의 투여에 따른 결과로서 지금까지 보고된 적이 없었다. 추가로, G7-군과 비교해서 G6-군에서는 박테리오이드 상의 명백한 감소가 관찰될 수 있다. 다시 언급하면, 따라서 이러한 변화는 옥시코돈의 투여에 따른 결과로서 지금까지 보고된 적이 없었다. 날록손은 옥시코돈에 의해 유발된 박테리아성 조성 상의 상기 부정적인 변화를 역전시킬 수 있다.

2개의 상이한 군의 마우스 (G6 [옥시코돈 단독]의 경우 n = 7 및 G7 [옥시코돈/날록손]의 경우 n=4)에 대한 개개의 수준에 대한 소장 샘플의 결과가 다음에 제시된다.

상기 표로부터 유래될 수 있는 바와 같이, G6-군의 2마리 마우스 03-S1 및 04-S1는 어떠한 박테로이데테스도 거의 표시하지 않지만, 피르미쿠테스와 또한 프로테오박테리아를 표시하는 완전히 변경된 소장 조성을 보여준다. 마우스 03S1, 04S1, 06S1, 07S1 및 08S1 모두는 상당한 양의 프로테오박테리아 (0.5 내지 17%)를 나타내는 것에 주목해야 한다. 이들 데이터는 옥시코돈이 소장 미생물 군집의 조성을 현저하게 변경시킬 수 있고 (2 / 7), 병원성 집단, 예컨대 프로테오박테리아를 산출시킬 수 있다는 것을 (5 / 7) 제안한다.

상기 표로부터 유래될 수 있는 바와 같이, 옥시코돈/날록손 조합물의 투여시 완전히 변경된 조성은 관찰되지 않았다. 추가로, 옥시코돈/날록손 조합물로 처리된 마우스에서는 병원성 집단, 예컨대 프로테오박테리아가 전혀 탐지되지 않았다.

결장의 분석

상이한 군의 결장 내용물을 상기 언급된 바와 같이 수득하였다. 이어서, 상이한 문의 박테리아의 존재와 양을 표준 방법에 따라서 대조군 [처리되지 않음] (G1), 비히클 처리된 군 (G3), 옥시코돈 처리된 군 (G6) 및 옥시코돈/날록손 처리된 군 (G7)에서 결정하였다. 그 결과가 도 9에 도시되어 있는데, 도 9는 또한, 상이한 문에 대한 컬러 코드를 나타내고 있다.

나머지 군과 비교해서 G6-군에서 프로테오박테리아에 있어서의 증가가 관찰되었다. 따라서, 날록손을 부가하는 것이 옥시코돈에 의해 유발된 결장에서의 미생물 군집에 대한 효과를 역전시켜 준다.

소장의 공장의 점막 스크래핑의 분석: TLR2 -발현

공장의 점막 스크래핑을 상기 언급된 바와 같이 수득하였고, 표준화 대조군으로서 β-액틴 mRNA를 이용하는 표준 방법에 따라서 정량적 RT-PCR함으로써 TLR2-mRNA의 발현 수준을 결정하였다. 도 10은 정량적 RT-PCR의 결과를 도시한 것인데, TLR2와 β-액틴의 양의 TLR2/β-액틴 비가 y-축 상에 제시되어 있다.

명백하게도, TLR2-발현은 옥시코돈-처리된 마우스의 공장에서 상향조절되는 반면, TLR2의 수준은 옥시코돈/날록손-처리된 마우스에서 정상치로 돌아온다. 따라서, 날록손은 옥시코돈-유도된 TLR2 상향조절을 방지한다. 특히 멩(Meng) 등의 공개 문헌 (상기 참조)로부터 유래될 수 있는 바와 같이, TLR2 상향조절은 박테리아성 전위를 초래하는 점막 장벽 결함에 관여하는 것으로 추정된다.

실시예 4: 옥시코돈 장시간 방출 정제 (OxyPR)와 비교해서, 1일 20 내지 50 mg 옥시코돈 PR의 등가를 필요로 하는 비-악성 통증으로 인해 고통받고 있는 대상체에게서 장내 미생물총 및 기타 위장 (GI) 파라미터에 대한 옥시코돈/날록손 장시간 방출 정제 (OXN PR)의 영향을 평가하기 위한, 탐구적, 이중 맹검, 이중 더미(dummy), 무작위, 2-기간, 교차, IIa 상 연구.

본 실시예의 주요 목적은 통증과 변비로 인해 고통받고 있고 옥시코돈 또는 옥시코돈/날록손으로 처리된 환자에서 몇 가지 GI 파라미터를 비교하는 데 있다. 통증과 오피오이드-유발 변비로 인해 고통받고 있는 환자를 선택하였는데, 이는 변비를 제외한 기타 GI 파라미터 (예를 들어 미생물총)가 이들 환자에서 변경될 수도 있고, 이러한 기타 GI 파라미터에 대한 옥시코돈의 효과와 옥시코돈/날록손의 효과를 비교하는 것이 수행될 수도 있으며, 옥시코돈과 날록손의 조합물이 투여되는 경우의 잠재적 가역성을 분석할 수 있게 해주는 것으로 예상되기 때문이다.

주요 관심 목표:

- OxyPR로 처리된 대상체와 비교해서 OXN PR로 처리된 대상체의 대변 샘플에서 결정된 바와 같은 장내 미생물총의 정량적 분석;

- OxyPR로 처리된 대상체와 비교해서 OXN PR로 처리된 대상체에서 호흡 시험 (H₂ 호흡 시험, CH₄ 호흡 시험 및 ¹³C-아세테이트 호흡 시험)에 의해 결정된 바와 같이 장 흡수와 중간 박테리아 대사를 기초로 하여 구강 맹장 통과 시간 및 위 내용 배출을 평가하기 위함.

추가 목표:

- 대사물을 평가하고 각각의 화합물을 상응하는 대사 경로에 대해 지도화함으로써 장내 및 혈청 대사체에 대한 OXN PR 및 OxyPR의 영향력을 탐구하기 위함;

- OxyPR로 처리된 대상체와 비교해서 OXN PR로 처리된 대상체에게서 복부 둘레 상의 변화를 결정하기 위함;

- OxyPR로 처리된 대상체와 비교해서 OXN PR로 처리된 대상체에게서 브리스톨 대변 형태 등급 (BSFS)에 근거한 대변 일관성을 평가하기 위함;

- 장 기능 지수 (BFI)에 의해 측정된 바와 같이 OxyPR을 섭취한 대상체와 비교해서 OXN PR을 섭취한 대상체에게서 변비의 증상을 평가하기 위함;

- 돌로테스트(DoloTest®)에 의해 측정된 바와 같이 OxyPR과 비교해서 OXN PR로 처리된 후 대상체의 삶의 질 (QoL)에 대한 통증 및 그의 영향력을 평가하기 위함;

- OxyPR로 처리된 대상체와 비교해서 OXN PR로 처리된 대상체에게서 장내 미생물총과 호흡 시험 간의 상관 관계를 탐구하기 위함;

- OxyPR로 처리된 대상체와 비교해서 OXN PR로 처리된 대상체에게서 장내 미생물총과 BFI 간의 상관 관계를 탐구하기 위함;

- OxyPR로 처리된 대상체와 비교해서 OXN PR로 처리된 대상체에게서 장내 미생물총과 대사체 (화합물의 지도화) 간의 상관 관계를 탐구하기 위함;

- 다음 실험용 파라미터에 근거하여, OxyPR로 처리된 대상체와 비교해서 OXN PR로 처리된 대상체에게서 면역 및 염증 반응의 파라미터를 결정하기 위함: TNFα (종양 괴사 인자 알파), CRP (C-반응성 단백질), IL-6 (인터루킨 6), LPS (리포폴리사카라이드), LPB (리포폴리사카라이드 결합성 단백질), sCD 14 (가용성 CD 14), GLP-2 (글루카곤 유사 단백질 2);

- OxyPR로 처리된 대상체와 비교해서 OXN PR로 처리된 대상체에게서 면역/염증 반응의 파라미터와 호흡 시험 결과 간의 상관 관계를 탐구하기 위함.

연구 설계 (방법론):

본 연구는 무작위 배정 하에 20 내지 50 mg 옥시코돈 PR의 1일 용량으로 WHO 단계 II/III 오피오이드 요법을 필요로 하는 중증의 비-악성 통증이 있는 대상체에게서 다중심, 탐구적, 이중 맹검, 이중 더미, 무작위화, 2-기간, 교차, IIa 상 연구이다. 준비 기간 동안, 오피오이드 치료를 이용한 대상체의 예비 연구를 종결하고, 옥시코돈 PR로 전환시킬 것인데, 이는 OxyPR의 유효한 진통 용량 20 내지 50 mg/일이 되도록 적정될 것이다. 옥시코돈 즉시 방출 (OxyIR)은 1일 최대 6회 이하 투여되는 연구 동안 진통제 구급약으로서 허용된다. 방문 2 (준비 기간의 시작)부터는 계속해서, 대상체가 변비에 대한 구급약으로서만 비사코딜 좌제를 투여받을 수 있게 될 것이다. 대상체는 1:1 비로 2개 처리 군으로 무작위로 배정될 것이고, 연구 의약 (OXN PR 또는 OxyPR)이 제공될 것이다. 출발 용량은 대상체가 준비 기간이 끝날 무렵에 투여받게 되는 OxyPR 용량이다. 이중 맹검 단계는 24일의 2개 기간으로 이루어지고 (기간 1: 24일; 기간 2: 24일), 각 기간 동안 대상체에게 연구 의약이 제공될 것이다. 제1 기간 동안 OXN PR이 제공된 대상체에게는 후속 기간에서 OxyPR이 제공될 것이며, 제1 기간 동안 OxyPR이 제공된 대상체에게는 제2 기간 동안 OXN PR이 제공될 것이다. 이중 맹검 단계 동안에는, 연구 의약 용량의 적정이 허용되지 않는다. 연구 현장 방문 또는 전화 방문으로서 수행될 수 있는 추적 방문시 (AE-FU), 안전성 평가가 수행될 것이다.

연구 설계: 도 3 참조. 도 4는 방문 및 절차의 스케줄을 도시한 것이다.

대상체의 수:

계획된 총 수는 평가 가능한 80명의 대상체이다. 대상체의 20%가 중도 탈락한다고 추정해 보면, 대략 총 100명의 대상체가 무작위 배정될 것이고, 약 120명 내지 130명이 스크리닝될 것이다.

시험 대상/시험 제외 환자에 대한 기준 및 지표:

시험 대상 환자 기준:

- 18세 이상의 남성 또는 여성 대상체 (폐경 후 1년 미만 여성은 연구 의약의 첫 번째 용량 투여 이전에 혈청 또는 뇨 임신 시험에서 음성이어야만 하고, 비수유기여야 하며, 연구 내내 적당하고 고도로 유효한 피임 방법을 사용할 의지가 있어야 함);

- 비-악성 통증을 치료하기 위하여 WHO 단계 II/III 오피오이드 진통제 의약을 투여받고 있는 대상체;

- 24시간 계속되는 오피오이드 요법 (최소 연구 기간 동안 1일 20 내지 50 mg 옥시코돈 PR 등가)을 필요로 하는 비-악성 통증의 확인된 병력;

- 오피오이드에 의해 유발되거나 악화된 변비가 있는 대상체:

i) 1주당 장 변통이 3회 이상이 되도록 의학적으로 완하제를 규칙적으로 섭취할 필요가 있거나, 또는 완하제를 섭취하지 않을 경우에는 장 변통이 3회 미만인 대상체;

ii) 대상체와 연구 조사자의 생각으로는, 대상체의 변비가 대상체의 예비 연구 오피오이드 의약 (스크리닝시 존재함)에 의해 유발되거나 악화되는 것으로 확증됨.

- 대상체는 현재 자신이 일상적으로 하고 있는 오피오이드 진통제의 복용을 중단할 의지가 있어야만 한다;

- 대상체는 현재 자신의 완하제 요법을 중단할 의지가 있어야 하고, 완하제 구급약으로서 비사코딜 좌제의 사용을 준수할 의지가 있어야만 한다;

- 매일 자연 식이 섬유 보충제를 복용하는 대상체가 연구 내내 자신의 식이를 유지할 수 있을 경우에, 그리고 연구자의 생각으로 적당한 수화를 유지할 의지가 있고 유지할 수 있는 상기 대상체가 적격하다;

- 자신의 일상적인 식이 습관을 안정적으로 유지할 의지가 있는 대상체;

- 대상체는 의약의 사용, 객관적인 평가의 완료, 통증 관리 및 위장병 전문의 클리닉에 예정된 방문 참석, 전화 접촉 완료, 및 고지에 입각한 서면 동의서를 제공함으로써 입증된 바와 같은 프로토콜 요구 사항의 준수를 포함한, 연구의 모든 측면에 참여할 의지가 있고 참여할 수 있어야만 한다 (예를 들어 정신적 및 신체적 조건);

- 연구 조사자의 생각으로, 대상체의 비-진통성 동반 의약 (우울증 치료용 의약 포함)이 안정적인 것으로 사료되고, 본 연구의 이중 맹검 단계 전반에 걸쳐 여전히 안정적일 것이다;

- 연구 조사자의 생각으로, 비-오피오이드 진통제 의약 용량이 이중 맹검 단계 동안 여전히 안정적일 것이다;

- 자신의 현재 WHO 단계 II/III 오피오이드 진통제 의약에 불만스러워 하는 (효능 결여 또는 허용되지 않는 내성) 대상체.

스크리닝 제외 환자 기준:

- 옥시코돈, 날록손, 관련 생성물 또는 연구 의약의 기타 성분에 대한 과민증 병력;

- 옥시코돈, 날록손, 비사코딜 및 연구 의약의 기타 성분에 대한 금기 사항;

- 활동적 알콜 또는 약물 남용 및/또는 오피오이드 남용 병력;

- 스크리닝 방문시의 (방문 1) 소변 약물 검사에서 양성으로 나타난 대상체 (이는 보고되지 않은 불법 약물 사용 또는 대상체의 의학적 병태(들)를 치료하는데 요구되지 않는 동반 의약의 보고되지 않은 사용을 표시함);

- 연구 조사자의 생각으로는, 오피오이드 연구 의약을 사용하는 경우에 부가의 중추 신경계 (CNS) 우울증에 걸릴 위험을 야기시킬 수 있는 수면제 또는 기타 CNS 진정제를 투여한 대상체;

- 현재 날록손 및 날트렉손을 복용하고 있거나 또는 스크리닝 기간을 시작하기 이전 ≤30일에 날록손 및 날트렉손을 복용한 적이 있는 대상체;

- 스크리닝 기간을 시작하기 이전 마지막 4주 내에 관장제를 규칙적으로 투여한 대상체;

- 오피오이드의 사용이 금지되는 상황 (예를 들어 저산소증 및/또는 고탄산혈증을 수반한 중증의 호흡 기능 저하, 마비성 장폐색증)을 수반한 대상체;

- 스크리닝 기간을 시작하기 이전 마지막 4주 내에 항생제 및/또는 스테로이드를 지속적으로 전신에 사용함;

- 의학적 병력, 임상 실험실 시험, ECG 결과 및 신체 검사에 의해 결정된 바와 같이, 임상적으로 유의적인 심혈관계, 신장, 간, 위장 (예를 들어 마비성 장폐색증) 또는 정신의학적 질환의 명백한 증거;

- 섬유근육통 또는 류마티스 관절염으로부터 비롯되는 만성 또는 간헐성 통증;

- 제어되지 않는 발작 또는 경련성 장애가 있는 대상체;

- 스크리닝 기간을 시작하기 이전 2개월 이내에 수술을 받았거나, 또는 GI 운동 또는 통증에 영향을 미칠 수 있는 7주 이중 맹검 단계 동안 수술이 계획된 대상체;

- 설사로 인해 고통받고 있는 대상체;

- 궤양성 결장염 또는 크론병으로 인해 고통받고 있는 대상체;

- 임상적으로 관련된 유전성 또는 후천성 자율 신경병증으로 진단된 대상체;

- 음식 과민증, 염증성 및/또는 자가면역 질환으로 진단된 대상체;

- 치료되지 않은 갑상선 기능 저하증, 애디슨병 (Addison's disease), 두개 내압의 증가를 수반한 대상체;

- 공지되거나 의심되는 유전성 프럭토스 불내성이 있는 대상체;

- 호흡 시험을 수행할 수 없는 대상체;

- 비정상적인 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST; SGOT), 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT; SGPT), 또는 알칼리성 포스파타제 수준(정상 상한치의 > 3배) 또는 비정상적인 총 빌리루빈 및/또는 크레아티닌 수준(들) (정상 상한치의 > 1.5배), 감마 글루타밀 트랜스펩티다제 (GGT 또는 GGTP) (정상 상한치의 ≥ 3배)를 갖는 대상체;

- 연구 진입 30일 이내에 새로운 화학물질 또는 실험용 약물과 관련된 임상 조사 연구에 참여한 적이 있는 대상체.

이중 맹검 단계에 진입하기 위한 기준:

- 시험 제외 환자 기준 중 어느 것과도 타협하지 않으면서 스크리닝 대상 환자 기준을 지속적으로 만족시키는 대상체;

- 대상체는 무작위 배정에 앞서 적어도 4일 연속해서 10, 15, 20 또는 25 mg 옥시코돈 PR의 안정적 용량을 1일 2회 투여받아야 한다;

- 대상체는 마지막 3일 연속해서 또는 마지막 7일 중 4일 동안 1일 OxyIR 진통제 구급약 2회 이하 용량을 이용한 경우에 0 내지 10 등급을 기준으로 자신의 통증 (마지막 24시간에 걸친 "평균 통증")을 ≤ 4로서 평가해야만 한다;

- 무작위 방문 (방문 3)시 BFI > 30을 나타내는 대상체;

- 대상체는 준비 기간의 마지막 7일 동안 3 CSBM 미만을 갖는 것으로서 정의되는, 오피오이드 관련 변비가 있는 것으로 확인되어야만 한다;

- 대상체는 개방-표지 OxyPR 및 OxyIR을 복용하고 1일 일기를 완료하여, 완하제 (비사코딜 좌제) 사용 지침을 준수하였다는 것을 명확하게 보여주어야 한다;

- 준비 기간 동안, 비사코딜 좌제 투여의 최대 허용 횟수는 준비 기간의 마지막 7일 이내에 4회 투여이다.

시험 치료, 용량 및 투여 방식:

이중 맹검 단계

참조 치료, 용량, 및 투여 방식:

예비 무작위 배정 준비 단계 (개방-표지)

준비 기간 동안 투여 용량은 고정되고 대칭적이다 (20, 30, 40 및 50 mg/일 OxyPR). 이러한 OxyPR 용량은 유효한 진통제 용량이 확립될 때까지 적정되어야 한다.

이중 맹검 단계

이중 맹검 단계 동안 투여 용량은 고정되고 대칭적이다 (OxyPR을 투여하는 대상체의 경우에는 20, 30, 40 및 50 mg/일 OxyPR이고, OXN PR을 투여하는 대상체의 경우에는 20/10, 30/15, 40/20 및 50/25 mg/일임). 대상체는 상기 OxyPR 용량으로 이중 맹검 단계를 시작할 것이고, 준비 기간이 끝날 무렵에 투여받게 된다.

구급약을 포함한 동반 의약:

상기 프로토콜에 의해 금지되지 않고 대상체의 행복을 위해 필요한 것으로 간주되는 기타 모든 의약이 연구 조사자의 감독 하에 투여되고/되거나 지속될 수 있다.

진통제 구급약 (준비 기간, 이중 맹검 단계)

완하제 구급약 (준비 기간, 이중 맹검 단계)

치료 지속 기간 및 연구 지속 기간:

예비 무작위 배정 단계:

스크리닝 기간: 14일 이하 / 준비 기간: 7일 내지 28일

이중 맹검 단계:

기간 1: 3.5주 (대략 24일)

기간 2: 3.5주 (대략 24일)

AE 추적 기간: 7일

총 지속 기간: 대략 97일 이하

치료 스케줄 (절차):

예비 무작위 배정 단계 (42일 이하):

스크리닝 (14일 이하): 고지에 입각한 서면 동의를 얻은 후 방문 1에서는, 대상체에게 적격성에 관한 완전한 평가가 진행될 것이다. 미리 규정된 평가 기준 (시험 대상/시험 제외 환자 기준)을 충족하는 대상체가 본 연구를 지속할 수 있다. 별도의 고지에 입각한 동의를 자발적으로 제공하는 대상체로부터 방문 3에서 유전 분석용 혈액 샘플을 채취할 것이다. 대상체는 방문 2까지 예비 연구 의약와 함께 머물것이다.

준비 기간 (7 내지 28일): 방문 2에서, 대상체는 개방-표지 OxyPR로 전환된 오피오이드 요법을 받을 것이고, 이는 OxyPR 20 내지 50 mg/일의 유효 진통제 용량으로 적정될 것이다. OxyIR은 진통제 구급약으로서 입수 가능할 것이다. 대상체는 또한, 연구용 완하제 (비사코딜 좌제)로 전환된 예비 연구 완하제 요법을 받을 것인데, 이는 본 기간 동안 (변비에 대한 구급약으로서 가장 최근의 BM 후 바로 72시간 이내) 변비에 대한 일상적인 연구에 따라서 사용될 것이다. 준비 기간에서 7-일 기준선 평가는 OxyPR로의 초기 용량 전환 당일에 바로 시작할 것이다.

이중 맹검 단계 (7주):

대상체는 방문 3에서 OXN PR 또는 OxyPR로 1:1 비로 무작위 배정될 것이다. 대상체는 준비 기간이 끝날 무렵에 투여받는 OxyPR의 동일한 용량으로 이중 맹검 단계를 시작할 것이다. 대상체는 기간 1 동안 OXN PR 또는 OxyPR을 투여받을 것이다. 치료한지 대략 3.5주 후에, 대상체는 이중 맹검 단계의 기간 2에 진입할 것인데, 이 기간에는 치료가 전환될 것이다. 기간 1에서 OXN PR을 투여받은 대상체는 기간 2에서 OxyPR을 투여받을 것이지만, 기간 1에서 OxyPR을 투여받은 대상체는 기간 2에서 OXN PR을 투여받을 것이다. 이중 맹검 연구 의약은 이중 더미 방식으로 투여될 것이다. 대상체는 진통제 구급약로서 OxyIR 섭취가 허용될 것인데; 이는 필요에 따라 4시간마다 투여될 수 있다.

연구 의약 용량의 적정은 이중 맹검 단계 동안 허용되지 않는다. 이중 맹검 단계 동안, 대상체는 완하제 요법을 따를 것이다. 정규 자연 식이 섬유 보충제를 제외한 다른 완하제는 허용되지 않을 것이다. 각 교차 기간 동안, 대상체는 4회의 연구 현장 방문과 2회의 전화 방문에 참석할 것이다. 대상체는 각 기간의 시작 후 7일째 (방문 6 및 12), 14일째 (방문 7 및 13) 및 24일째 (방문 9 및 15)에 통증 관리 클리닉에 있는 연구 조사 현장 방문에 참석할 것이다. 더욱이, 각 기간의 시작 후 21일째 (방문 8 및 14)에는 대상체가 위장병 전문의 현장 방문에 참석할 것이다.

안전성 추적 (7일): 대상체는 연구 의약의 마지막 용량 투여 후 7일째에 안전성을 알아보기 위해 추적될 것이다.

호흡 시험에 대한 일반적인 지침:

- 대상체는 호흡 시험하기 전 적어도 12시간 동안은 아무 것도 먹을 수 없고; 더욱이, 대상체는 시험 전에 탄수화물, 특히 식이 섬유의 섭취를 피하도록 상세한 식이 요법 조언을 받을 것이다.

- 대상체는 호흡 시험하기 전 적어도 2시간 동안은 음료를 마실수 없는데; 연구 당일 아침에는 소량의 열량이 없는 유체가 허용된다.

- 대상체는 호흡 시험하기 전날 및 시험 당일 아침에 메토클로프라미드 및 돔페리돈의 투여가 허용되지 않는다;

- 호흡 시험하기 전날 및 시험 당일 아침에 완하제 (비사코딜 좌제, 관장제)를 투여하지 않아야 한다;

- 호흡 시험하기 1주 전에는 장 세척 (예를 들어 결장 내시경)을 피해야 한다.

평가 기준

분석 집단:

참여 집단 - 참여 집단은 고지에 입각한 동의서에 서명한 모든 대상체로서 규정되고;

완전 분석 집단 - 완전 분석 집단은 IMP의 1회 이상 용량을 투여받고 하나 이상의 기준선 후 종말점을 갖는, 모든 무작위 배정된 대상체로서 규정되며;

준비 기간 안전성 집단 - 이러한 안전성 집단은 준비 기간에 연구 의약의 1회 이상 용량을 투여받은 모든 대상체로서 규정되고;

이중 맹검 안전성 집단 - 이러한 안전성 집단은 이중 맹검 단계에 IMP의 1회 이상 용량을 투여받은 모든 무작위 배정된 대상체로서 규정된다.

주요 관심 파라미터:

장내 미생물총 분석: 각 대상체에 대해, 무작위로 배정하기 전주에, 기간 1 동안에는 방문 7과 8 사이, 및 기간 2 동안에는 방문 13과 14 사이에 대변 샘플을 수집할 것이다. 장내 미생물총에 대한 OXN PR 및 OxyPR의 효과를 탐구할 것이다. 16S rRNA 기반 심층 서열 분석 기술을 정량적 유전자 발현 분석에 사용하여, 특이적 박테리아 계통발생적 군 (문-수준 분류) 및 선택된 종 (속 또는 종-수준 분류)을 표적으로 하는 내장 미생물총의 다양성을 조사할 것이다. 분석은 다음 박테리아 군/개개 박테리아에 대해 수행될 것이다: 박테로이데스 [비. 불가테스 (B. vulgates) 또는 비. 프라길리스 (B. fragilis)], 비피도박테리아, 엔테로코쿠스, 에스케리키아 콜라이 (Escherichia coli), 락토바실루스, 클로스트리디아 (Clostridia) [씨. 페르프린게스 (C. perfringes), 씨. 디피실레 (C. difficile)] 및 유박테리아 (Eubacteria).

구강 맹장 통과 시간 및 위 내용 배출의 복합 측정:

락툴로스 - H ₂ 호흡 시험: 락툴로스는 인간 소장에서 가수분해될 수 없고 흡수될 수 없는 합성 디사카라이드이다. 이는 산, 물 및 가스 (H₂, CH₄, CO₂ 등)를 생성하는 결장 박테리아 무리에 의해 발효된다. 락툴로스의 섭취 후 폐포 가스 (호기)에서 H₂ (또는 CH₄)가 출현된다는 것은 락툴로스가 맹장에 도착하였고 결장 혐기성 박테리아에 의해 발효되었다는 것을 반영한다. 따라서, 락툴로스-H₂-호흡 시험은 구강 맹장 통과 시간의 마커/측정치로서 사용된다. 폐포 가스에서의 H₂의 초기 상승은 증가된 소장 운동과 통상적으로 연관된, 가속화된 구강 맹장 통과를 표시한다. 그러나, 이는 소장 박테리아 과증식 (SIBO)의 결과일 수도 있다. 폐포 가스에서의 H₂ 농도 상의 증가 지연은 통상적으로, 장시간 구강 맹장 통과 시간을 초래하는 감소된 소장 운동을 표시한다.

CH ₄ -호흡 시험 ( 락툴로스 - H ₂ 호흡 시험에 근거함): CH₄는 결장에서 H₂ 생산 박테리아 대신 메탄 생성 결장 박테리아 무리에 의해 생산된다. 따라서, 폐포 가스에서 CH₄를 H₂ 농도와 함께 측정하는 것이 락툴로스 - H₂ 호흡 시험의 정확성과 신뢰성을 증강시킬 것이다. CH₄는 장내 통과 시간을 느리게 하는 것으로 여겨지고, 그의 생성은 증상으로서의 변비와 연관이 있다.

¹³ C - 아세테이트 호흡 시험 ( 액상물의 위 내용 배출): 일단 ¹³C-아세테이트가 위을 통과하면, 이는 십이지장에서 흡수되고, ¹³C-이산화탄소 (¹³CO₂) (이는 신속하게 발산됨)를 형성하는 간에서 대사된다. 호흡 CO₂에 ¹³C가 출현된다는 것은 액상물과 반고형물 음식의 위 내용 배출 속도를 반영한다.

위 내용 배출 및 구강 맹장 통과 시간에 대한 OXN PR 및 OxyPR의 효과를 결정하기 위하여, 락툴로스 및 ¹³C-아세테이트를 이용한 복합 호흡 시험을 위장병 전문의 클리닉에 있는 연구 조사 현장 방문 (방문 8 및 14)시 수행할 것이다. 밤새 금식한 후, 200 ml 수 중의 10 g 락툴로스, 150 mg ¹³C-아세테이트 및 15 g 글루코스를 함유하는 용액을 섭취하기 전 및 후에 호흡 샘플을 수집할 것이다. 호흡 H₂-농도 상의 미리 규정된 증가 시간이 구강 맹장 통과 시간의 마커로서 제공될 것이다. H₂를 발산하지 않는 환자 (집단의 2 내지 5%)에서는, CH₄ 발산이 구강 맹장 통과 시간을 평가하는 데 제공될 것이다. 호흡 CO₂에서의 ¹³C의 출현의 역학에 근거하여, 위 내용 배출 속도를 평가할 것이다. 더욱이, 소장 통과 시간은 구강 맹장 통과 시간으로부터 위 내용 배출 시간을 공제함으로써 계산될 것이다.

추가 파라미터:

장내 대사체학: 각 대상체에 대해, 무작위로 배정하기 전주에, 기간 1 동안에는 방문 7과 8 사이, 및 기간 2 동안에는 방문 13과 14 사이에 대변 샘플을 수집할 것이다 (동일한 대변 샘플은 미생물총 분석에 대해서도 사용될 것임). 장내 대사체에 대한 OXN PR 및 OxyPR의 효과를 탐구할 것이다. 대사체 기술을 이용하여, 상응하는 대사 경로에 대한 각각의 화합물의 지도화 및 대사물 평가에 근거하여 장의 생화학적 조성을 평가할 것이다.

혈청 대사체학: 각 대상체에 대해, 방문 1, 9 및 15에 혈액 샘플을 수집할 것이다. 혈청 대사체에 대한 OXN PR 및 OxyPR의 효과를 탐구할 것이다. 대사체 기술을 이용하여, 상응하는 대사 경로에 대한 각각의 화합물의 지도화 및 대사물 평가에 근거하여 혈청의 생화학적 조성을 평가할 것이다.

복부 둘레: 방문 8 및 방문 14에 시험용 밀을 섭취하기 전 및 섭취 후 2시간에 각 환자의 복부 둘레를 측정할 것이다. OXN PR 또는 Oxy PR을 투여한 대상체에게서 장내 가스의 축적, 복부 팽만 및 부풀어 오르는 것에 있어서의 어떠한 변화도 결정할 것이다. 복부 둘레는 배꼽 수준에서 복부 주변의 거리로서 측정될 것이다.

대변 일관성: 대변 일관성은 무작위 배정 (방문 3), 및 이중 맹검 단계의 기간 1이 끝날 무렵 (방문 9) 및 기간 2가 끝날 무렵 (방문 15)에 평가될 것이다.

변비의 주관적인 평가: 이는 오피오이드-유발 변비의 평가에 대한 검증된 등급인 BFI에 의해 측정될 것이다. BFI는 스크리닝시 (방문 1), 준비 기간의 시작시 (방문 2), 무작위 배정 (방문 3), 및 방문 6, 7, 9, 12, 13 및 15에 측정될 것이다. BFI는 다음 항목 (각 방문시 평가됨)의 평균일 것이다: 배변의 용이성 (수치 아날로그 등급 [NAS], 0=용이함/어려움이 없음; 100=심하게 어려움), 불완전한 장 변통의 느낌 (NAS, 0=전혀 없음, 100=매우 강함), 변비의 개인적 판단 (NAS, 0=전혀 없음, 100=매우 강함).

돌로테스트 ®: 돌로테스트®는 주관적인 통증 평가 및 QoL에 대한 그의 영향력을 제공하는 통증 환자에게 사용된 검증된 가시적 건강 관련 (HR) QoL 측정 도구이다. 이 시험은 레이더 플롯(radar plot)에서 배열된 8 시각적 아날로그 척도 (VAS) 라인으로써 나타낸 8개 도메인으로 구성된다. 이 시험의 레이더 플롯 모양은 돌로테스트® 프로파일로 불리우는 시험의 그래픽 제시를 제공한다. VAS 라인을 이용하여, 통증을 포함한 상응하는 도메인을 스코어링한다. 각각의 스코어링된 도메인의 부가는 돌로테스트® 스코어로 불리우는 합 스코어를 제공한다. Oxy PR로 처리된 대상체와 비교해서 OXN PR로 처리된 대상체에게서 QoL에 대한 통증의 영향력을 비교하기 위하여, 돌로테스트®를 스크리닝 (방문 1), 무작위 배정 (방문 3), 및 이중 맹검 단계의 기간 1이 끝날 무렵 (방문 9) 및 기간 2가 끝날 무렵 (방문 15)에 수행할 것이다.

장내 미생물총 및 GI 파라미터 (호흡 시험) 상관 관계: 장내 미생물총 분석 결과는 호흡 시험의 결과와 탐구적 방식으로 상관이 있을 것이다. OXN PR 처리 결과와 OxyPR 처리 결과를 비교할 것이다.

장내 미생물총 및 BFI 상관 관계: 장내 미생물총 분석 결과는 BFI의 결과와 탐구적 방식으로 상관이 있을 것이다. OXN PR 처리 결과와 OxyPR 처리 결과를 비교할 것이다.

장내 미생물총 및 대사체 상관 관계: 장내 미생물총 분석 결과는 장내 대사체 분석의 결과와 탐구적 방식으로 상관이 있을 것이다. OXN PR 처리 결과와 OxyPR 처리 결과를 비교할 것이다.

면역 및 염증 반응 파라미터 (미생물총 상관 관계 ): 각 대상체에 대해, 혈액 샘플을 스크리닝 (방문 1), 방문 9 및 방문 15에 수집할 것이다. OXN PR과 OxyPR의 효과를 비교하기 위하여, 다음 파라미터의 혈청 수준을 평가할 것이다: TNFα (대식 세포에 의해 생성된, 급성기에 염증 매개인자로서 작용함), CRP (지방 세포에 의해 방출된 인자에 반응하여 간에 의해 합성된 전통적인 급성기 단백질), IL-6 (T 세포 및 대식 세포에 의해 생성된 급성기 시토카인), LPS (그람 음성 박테리아의 세포벽의 주요 성분 및 혈장 내독소), LBP (주로 간세포에 의해 생성된 급성기 단백질), sCD14 [CD14는 2가지 형태로 존재하는데, 즉 인간 장내 상피 세포주의 표면 상에서 또한 발견된 막 고정 CD14 (mCD14) 글리코포스파티딜이노시탈 고정된 단백질 (문헌 [Funda DP, 2001]) 및 가용성 형태 (sCD14)로 존재한다]. mCD14는 LPS (내독소)-LBP (셉틴)-복합체에 대한 수용제로서 작용하고, 혈중 LPS의 존재는 그러한 영역에서의 mCD14의 합성을 증가시킨다. 백혈구로부터의 프로테아제 매개된 발산과는 별도로, sCD14가 또한 간세포에 의해 생성되는데 (문헌 [Matsuura K 1994; Fearns C, 1995; Liu S, 1998; Su GL, 1999; Pan Z, 2000; Bas S, 2004]), 이는 급성기 단백질의 주요 공급원을 나타낸다 (Baumann H, 1994). 간에서의 sCD14의 합성은 IL-6 (문헌 [Dinarello CA, 1984; Baumann H, 1987]), IL-1β (문헌 [Dinarello CA, 1984; Baumann H, 1990]), TNFα (문헌 [Perlmutter DH, 1986]), 및 글루코코르티코이드 (덱사메타손) (문헌 [Baumann H, 1987; Gabay C, 1999])에 의해 조절된다. sCD14는 T 및 B 세포와 직접적으로 상호 작용하여 (문헌 [Arias MA, 2000; Rey Nores JE, 1999]) 면역 및/또는 염증 반응을 유발시키고 [LPS, LBP 및 sCD14는 '내독소-신호 전달 캐스케이드 활성화의 징후'로서 기재되어 있다], GLP-2와 직접적으로 상호 작용할 수 있다 [GLP-2는 영양분 의존적 방식으로 장내독소 세포에 의해 분비된다 (Orskov C, 1987; Brubaker PL, 1997). 이는 장내 점막에 대해 영양을 주고, 상피 투과성을 저하시키며, 밀-자극된 위산 분비와 위장 운동을 감소시킨다 (Drucker DJ, 2002, online 2007)].

면역 및 염증 반응 파라미터 및 GI 파라미터 (호흡 시험) 상관 관계: 위 내용 배출이 염증성 장 질환 및 게실염 환자에서 손상된다는 명백한 증거가 있다 (Keller J, 2009). 면역 및 염증 파라미터의 결과는 호흡 시험의 결과와 탐구적 방식으로 상관이 있을 것이다. OXN PR 처리 결과와 OxyPR 처리 결과를 비교할 것이다.

안전성 평가: 안전성은 부작용 (AE), 임상 실험실 결과, 생명 징후, 신체 검사, 심전도 (ECG)의 문서화에 의해 평가될 것이다.

통계학적 방법:

효능 분석: 모든 파라미터는 서술적/탐구적 방식으로 분석될 것이다. 처리에 의한 95% CI를 포함한 통계학이 제공될 것이다. 적어도 주요 관심 파라미터에 대해서는, 처리, 기간 및/또는 순차 인자를 수반한 ANCOVA가 또한 수행될 것이다.

안전성 분석: AE가 있는 것으로 보고된 대상체의 수 및 비율 (%)은 처리군에 의해 요약될 것이다. 또한, 중증도에 의한 AE, 연구 의약과의 관계에 의한 AE, 연구 중단을 야기하는 AE, 및 중증의 AE가 요약될 것이다. 연구 일수와 관련된 AE 비율, 예를 들어 누적 발생률이 또한 요약될 것이다. 임상 실험실 파라미터 및 생명 징후가 서술적으로 요약될 것이다. 정상 범위를 기준으로 한 실험실 및 생명 징후 결과의 빈도수가 또한 제시될 것이다.

샘플 크기 이론적 근거:

80명의 평가 가능한 대상체의 샘플 크기는 통계상 평가되지 않았는데, 이는 본 연구가 탐구적 가설 생성 연구로서 제공되기 때문이지만, 이러한 샘플 크기는 임상 관점에서 충분한 증거를 제공하는 것으로서 간주된다.

Claims (1)

1. 환자에서 통증을 치료하는데 사용하기 위한 옥시코돈 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 날록손 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 경구 제약 투여 형태의 용도.

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