JP2016525138A - 疼痛および腸内ディスバイオシスをもたらす疾患および/または腸内細菌移行に対するリスクを高める疾患に罹患している患者における痛みの治療への使用のためのオキシコドンおよびナロキソンの組み合わせ - Google Patents

疼痛および腸内ディスバイオシスをもたらす疾患および/または腸内細菌移行に対するリスクを高める疾患に罹患している患者における痛みの治療への使用のためのオキシコドンおよびナロキソンの組み合わせ Download PDF

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Abstract

本発明は、i)疼痛および少なくとも1種のさらなる疾患ii)であって、腸内ディスバイオシスをもたらす疾患ii)に罹患している患者における痛みの治療への使用のための、あるいはi)疼痛および少なくとも1種のさらなる疾患iii)であって、腸内細菌移行のリスクを高める、したがって、腹膜炎、SIRSおよび/または敗血症のリスクを高める疾患iii)に罹患している患者における痛みの治療への使用のための、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む経口医薬剤形に関する。

Description

本発明は、i)疼痛ならびに腸内ディスバイオシスをもたらす少なくとも1種のさらなる疾患ii)および/または特に腹膜炎をもたらす腸内細菌移行のリスクを高める少なくとも1種のさらなる疾患iii)に罹患している患者における痛みの治療への使用のための、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む経口医薬剤形に関する。
多くの疾患が、腸内細菌叢に特に影響を与えることが過去数年間にわたって確立されてきた。この点における例としては、結腸直腸癌(Zhu et al., “Gut microbiota and probiotics in colon tumorigeneses”, Cancer Letters, 2011, 309, pages 119-127)である。さらに、多くの疾患が、特に腹膜炎、(例えば肝硬変など)または全身性炎症反応症候群(SIRS)または敗血症(例えば膵炎、胆管炎、熱傷損傷または外傷など)(Gattet al., “Review article:bacterial translocation in the critically ill − evidence and methods of prevention”, Aliment Pharmacol Ther 25,pages 741-757)をもたらす細菌移行に対する感受性を高めることが知られる。
腸内細菌叢は、ヒトの体内のいくつかの必須のプロセスにおいて重要な役割を果たしており;したがって、腸内細菌叢は、特に保護機能、代謝機能および構造機能を果たしていることがさらに確立されている。したがって、損傷を受けた腸内細菌叢は、代謝プロフィールの変化、GI通過の機能障害および病原体の過成長をもたらす恐れがある。腸内細菌叢に影響を与える疾患についての治療レジメンは、損傷を受けた腸内細菌叢を回復するまたは少なくとも改善するために、プロバイオティクスの投与を含むことができる。
細菌叢の損傷から生じるまたは腸内細菌移行の感受性を高める疾患に罹患している患者は、基礎疾患に罹患するだけでなく、様々な理由による疼痛をも患うこともある。したがって、結腸直腸癌に罹患している患者は、重度の背痛に苦しむこともあり得、前記背痛は、起源が完全に異なり得る。背痛は、患者が長期の鎮痛療法を要する重度のものとなり得る。
中等度から重度の疼痛に治療が必要である場合、オピオイドは、最も効果のある鎮痛薬に相当する。しかしながら、オピオイド療法のいくつかの副作用が知られており、最も際立った副作用の1つは、オピオイド誘発性の便秘であり、これはGI管にも影響を与えている。
結腸直腸癌および背痛に罹患している前述の患者をオピオイドで治療することであった場合、細菌叢の損傷は、恐らく改善されず、それとは逆に、むしろ悪化することが予想され得る。同じことが、疼痛および腸内細菌移行のリスクを高める疾患に罹患している患者にも当てはまり;このような患者にオピオイドを使用すると、腸内細菌移行に対する感受性がさらに高まる。さらに、膵炎、胆管炎、熱傷損傷または外傷に罹患している患者は、全身性炎症反応症候群(SIRS)または敗血症をもたらす細菌移行に対してより感受性となり得;かかる患者にオピオイドを使用すると、全身性炎症反応症候群(SIRS)または敗血症に対する感受性がさらに高まる。結果として、オピオイドは、かかる患者における疼痛治療のために用いることができず、疼痛が治療不十分となる。
疼痛および腸内細菌叢に悪い影響を与え、かつ/または(特に腹膜炎をもたらす)腸内細菌移行についての感受性を高めるさらなる疾患に罹患している患者において痛みを治療することが可能である、医薬組成物の必要性があるということが上記から証明されており、この医薬組成物は、腸内細菌叢に悪影響を与えず、腸内細菌叢をさらに改善し、かつ/または腸内細菌移行のリスクを下げることができる。
本発明の発明者らは、有効な薬剤であるオキシコドンおよびナロキソンを含む医薬剤形が、ある特定の患者母集団、すなわち、疼痛および腸内ディスバイオシスをもたらすさらなる疾患(すなわち、腸内細菌叢に悪い影響を与える、さらなる疾患)および/または(潜在的にSIRS、敗血症および/または腹膜炎になる)腸内細菌移行のリスクを高めるさらなる疾患に罹患している患者において痛みを治療するために適していることを驚くべきことに発見した。
したがって、第1の目的において、本発明は、疼痛および腸内ディスバイオシスをもたらす少なくとも1種のさらなる疾患および/または腹膜炎のリスクを高めるさらなる疾患に罹患している患者における痛みの治療に使用するための医薬剤形を対象とする。
第2の目的において、本発明は、疼痛ならびに腸内ディスバイオシスをもたらす少なくとも1種のさらなる疾患および/または腹膜炎のリスクを高めるさらなる疾患に罹患している対象において痛みを治療する方法に関する。
したがって、最も好ましい実施形態では、本発明は、i)疼痛ならびに結腸直腸癌、クローン病および潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患、肥満、自閉症、過敏性腸症候群、メタボリックシンドローム、関節リウマチ、アレルギー、2型糖尿病を含めた糖尿病、敗血症、パーキンソン病、2型糖尿病における自律神経性ニューロパチーを含めた自律神経性ニューロパチー、強皮症、無酸症、膵外分泌機能不全、免疫不全症候群、小腸閉塞、憩室炎、瘻孔、外科的な盲係蹄症候群、以前の回盲部(ileo−caecal)切除、放射線照射後腸疾患(post-radiation enteropathy)、小腸偽閉塞、小腸細菌過剰症候群、膣真菌症、腸管真菌症、多系統萎縮症、食物不耐性、腸管感染症、胆石および免疫系の活動亢進からなる群から選択される少なくとも1種のさらなる疾患ii)であって、腸内ディスバイオシスをもたらす疾患ii)、ならびに/または肝硬変、肝炎、虫垂炎、膵炎、慢性腎疾患および胆のう炎からなる群から選択される少なくとも1種のさらなる疾患iii)であって、腹膜炎のリスクを高める疾患iii)に罹患している患者における痛みの治療への使用のための、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む経口医薬剤形に関する。
上記で用いられる語法は、次の意味において理解されるものであり、本明細書を通して適用されるものであり、経口医薬剤形は、i)疼痛ならびに結腸直腸癌、クローン病および潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患、肥満、自閉症、過敏性腸症候群、メタボリックシンドローム、関節リウマチ、アレルギー、2型糖尿病を含めた糖尿病、敗血症、パーキンソン病、2型糖尿病における自律神経性ニューロパチーを含めた自律神経性ニューロパチー、強皮症、無酸症、膵外分泌機能不全、免疫不全症候群、小腸閉塞、憩室炎、瘻孔、外科的な盲係蹄症候群、以前の回盲部切除、放射線照射後腸疾患、小腸偽閉塞、小腸細菌過剰症候群、膣真菌症、腸管真菌症、多系統萎縮症、食物不耐性、腸管感染症、胆石および免疫系の活動亢進からなる群から選択される少なくとも1種のさらなる疾患ii)であって、腸内ディスバイオシスをもたらす疾患ii)に罹患している患者における痛みの治療への使用のための、ならびに/またはi)疼痛ならびに肝硬変、肝炎、虫垂炎、膵炎、慢性腎疾患および胆のう炎からなる群から選択される少なくとも1種のさらなる疾患iii)であって、腹膜炎のリスクを高める疾患iii)に罹患している患者における痛みの治療への使用のための、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む。
したがって、疾患ii)と疾患iii)との間にまったく関連がなく;むしろ、患者は、
− i)疼痛および少なくとも1種のさらなる疾患ii);または
− i)疼痛および少なくとも1種のさらなる疾患iii);または
− i)疼痛および少なくとも1種のさらなる疾患ii)および少なくとも1種のさらなる疾患iii)に罹患する恐れがある。言い換えれば、疾患iii)の存在は、疾患ii)を患った必然的な結果ではない。
好ましい実施形態において、本発明は、i)疼痛ならびに結腸直腸癌、クローン病および潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患、肥満、自閉症、過敏性腸症候群、メタボリックシンドローム、関節リウマチ、アレルギー、2型糖尿病を含めた糖尿病、敗血症、パーキンソン病、2型糖尿病における自律神経性ニューロパチーを含めた自律神経性ニューロパチー、強皮症、無酸症、膵外分泌機能不全、免疫不全症候群、小腸閉塞、憩室炎、瘻孔、外科的な盲係蹄症候群、以前の回盲部切除、放射線照射後腸疾患、小腸偽閉塞、小腸細菌過剰症候群、膣真菌症、腸管真菌症、多系統萎縮症、食物不耐性、腸管感染症、胆石および免疫系の活動亢進からなる群から選択される少なくとも1種のさらなる疾患ii)であって、腸内ディスバイオシスをもたらす疾患ii)に罹患している患者における痛みの治療への使用のための、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む経口医薬剤形に関する。
好ましい他の実施形態では、前記少なくとも1種のさらなる疾患ii)は、結腸直腸癌、肥満、自閉症、過敏性腸症候群、メタボリックシンドローム、関節リウマチ、アレルギー、2型糖尿病、敗血症、2型糖尿病における自律神経性ニューロパチー、強皮症、無酸症、膵外分泌機能不全、免疫不全症候群、小腸閉塞、憩室炎、瘻孔、外科的な盲係蹄症候群、以前の回盲部切除、放射線照射後腸疾患、小腸偽閉塞、小腸細菌過剰症候群、膣真菌症、腸管真菌症、多系統萎縮症、食物不耐性、腸管感染症、胆石および免疫系の活動亢進からなる群から選択される。
好ましい他の実施形態では、前記少なくとも1種のさらなる疾患ii)は、結腸直腸癌、肥満、自閉症、過敏性腸症候群、メタボリックシンドローム、関節リウマチ、アレルギー、2型糖尿病、敗血症、2型糖尿病における自律神経性ニューロパチー、強皮症、無酸症、膵外分泌機能不全、小腸閉塞、憩室炎、瘻孔、以前の回盲部切除、放射線照射後腸疾患、小腸偽閉塞および小腸細菌過剰症候群からなる群から選択される。
さらに好ましい他の実施形態では、前記少なくとも1種のさらなる疾患ii)は、結腸直腸癌、肥満、自閉症、過敏性腸症候群、メタボリックシンドローム、敗血症および小腸細菌過剰症候群からなる群から選択される。
特に好ましい実施形態では、前記患者は、i)疼痛およびii)憩室炎に罹患している。特に好ましい他の実施形態では、前記患者は、i)疼痛およびii)小腸細菌過剰症候群に罹患している。さらに別の特に好ましい実施形態では、前記患者は、i)疼痛およびii)潰瘍性大腸炎に罹患している。特に好ましい他の実施形態では、前記患者は、i)疼痛およびii)結腸直腸癌に罹患している。
さらに好ましい他の実施形態では、本発明は、i)疼痛ならびに肝硬変、膵炎、慢性腎疾患および胆のう炎からなる群から選択される少なくとも1種のさらなる疾患iii)であって、腹膜炎のリスクを高める疾患iii)に罹患している患者における痛みの治療への使用のための、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む経口医薬剤形に関する。
さらに好ましい他の実施形態では、本発明は、i)疼痛ならびに腹膜炎のリスクを高める少なくとも1種のさらなる疾患iii)であって、肝硬変、慢性腎疾患および胆のう炎からなる群から選択される疾患iii)に罹患している患者における痛みの治療への使用のための、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む経口医薬剤形に関する。特に好ましい実施形態では、前記少なくとも1種のさらなる疾患は、肝硬変である。
本発明は、第1の目的において、i)疼痛および少なくとも1種のさらなる疾患ii)であって、腸内ディスバイオシスをもたらす疾患ii)に罹患している患者における痛みの治療への使用のための、またはi)疼痛および少なくとも1種のさらなる疾患iii)であって、腸内細菌移行のリスクを高める疾患iii)に罹患している患者における痛みの治療への使用のための、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む経口医薬剤形を特に対象としている。また、菌血症(bacteriaemia)をもたらし、敗血症、全身性炎症反応症候群(SIRS)および/または腹膜炎になる、腸内細菌移行のリスクを高めるような前記少なくとも1種のさらなる疾患iii)にも関し得る。あるいは、前記少なくとも1種のさらなる疾患iii)を、腸内細菌移行のリスクを高めると言うこともあり、前記細菌移行は次に腹膜炎、全身性炎症反応症候群(SIRS)および/または敗血症をもたらすであろう。したがって、前記少なくとも1種のさらなる疾患iii)はまた、腹膜炎、全身性炎症反応症候群(SIRS)および/または敗血症のリスクを高めると言うことがある。前記少なくとも1種のさらなる疾患iii)は、細菌移行の(したがって、腹膜炎、全身性炎症反応症候群(SIRS)および/または敗血症の)リスクが根底にあるもしくはこれらのリスクを引き起こす疾患として指定することもでき、外傷、熱傷損傷、膵炎および胆管炎からなる群から好ましくは選択される。
腸内ディスバイオシスをもたらす特定の疾患ii)および腸内細菌移行のリスクを高める特定の疾患iii)は、下記、特に本出願の従属クレームに示される。
好ましい実施形態において、本発明は、i)疼痛ならびに胃、小腸、結腸、結腸および小腸と関連がある疾患、およびGI管と一般に関連がある疾患からなる群から選択される少なくとも1種のさらなる疾患ii)であって、腸内ディスバイオシスをもたらす疾患ii)に罹患している患者における痛みの治療への使用のための、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む経口医薬剤形に関する。i)疼痛ならびに胃、小腸、結腸および小腸と関連がある疾患、およびGI管と一般に関連がある疾患からなる群から選択される少なくとも1種のさらなる疾患ii)であって、腸内ディスバイオシスをもたらす疾患ii)に罹患している患者の治療が、好ましい可能性がある。さらに、i)疼痛および胃、小腸、ならびに結腸および小腸と関連がある疾患からなる群から選択される少なくとも1種のさらなる疾患ii)であって、は腸内ディスバイオシスをもたらす疾患ii)に罹患している患者の治療が好ましい。特に好ましいのは、i)疼痛ならびに胃、および小腸と関連がある疾患からなる群から選択される少なくとも1種のさらなる疾患ii)であって、腸内ディスバイオシスをもたらす疾患ii)に罹患している患者の治療である。
特に好ましい実施形態では、i)疼痛は、少なくとも1種のさらなる疾患ii)および/または少なくとも1種のさらなる疾患iii)(すなわち、上記で定義した群から選択される少なくとも1種の疾患)の症状ではない。本実施形態では、疼痛は、少なくとも1種のさらなる疾患ii)または少なくとも1種のさらなる疾患iii)によって引き起こされない。言い換えれば、疼痛は、少なくとも1種のさらなる疾患ii)または少なくとも1種のさらなる疾患iii)と無関係であり、異なる起源を有する。
言い換えれば、本発明の他の実施形態は、上記で定義した少なくとも1種のさらなる疾患ii)の結果としてオピオイド誘発性腸内ディスバイオシスが存在しない場合により、他の点でオピオイドに基づいた疼痛療法を完全に避けなければならない患者における痛みの治療への使用のための、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む経口医薬剤形に関する。さらに、本発明の他の実施形態は、他の点でオピオイドに基づいた疼痛療法を完全に避けなければならない患者が、上記で定義した少なくとも1種のさらなる疾患iii)の結果として、(特に腹膜炎、SIRSおよび/または敗血症をもたらす)腸内細菌移行のリスクがすでに高い、すなわち、特に(腹膜炎、SIRSおよび/または敗血症についての感受性を含めた)腸内細菌移行について感受性であるため、前記患者における痛みの治療への使用のための、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む経口医薬剤形に関する。
好ましい他の実施形態では、前記腸内ディスバイオシスは、オピオイドアゴニストによって誘発されずに、前記少なくとも1種のさらなる疾患ii)によって誘発され;また、最初に(すなわち、治療前)オピオイドアゴニストによって誘発されずに、前記少なくとも1種のさらなる疾患ii)によって誘発される前記腸内ディスバイオシスにも関し得る。
好ましい他の実施形態では、前記腸内細菌移行のリスクの増加は、オピオイドアゴニストによって誘発されずに、前記少なくとも1種のさらなる疾患iii)によって誘発され;また、最初に(すなわち、治療前)オピオイドアゴニストによって誘発されずに、前記少なくとも1種のさらなる疾患iii)によって誘発される前記腸内細菌移行のリスクの増加にも関し得る。
したがって、また、オピオイド未処置の患者として上記で定義したi)疼痛ならびに少なくとも1種のさらなる疾患ii)および/または少なくとも1種のさらなる疾患iii)に罹患している上記の患者に関し得る。
さらに好ましい実施形態では、前記疼痛は、中等度から重度の疼痛である。
好ましい他の実施形態では、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩は、前記剤形に含まれる薬学的に有効な薬剤のみである。
さらに、腸内ディスバイオシスの改善を対象とする有効な薬剤(例えば、プロバイオティクスなど)および/またはオピオイド誘発性便秘および/またはオピオイド誘発性腸管機能不全の改善を対象とする有効な薬剤(例えば、緩下薬など)の同時投与は、必要とされないこともある。したがって、i)疼痛および上記で定義した腸内ディスバイオシスをもたらす疾患ii)に罹患している患者母集団における疼痛治療レジメンでは、腸内ディスバイオシスの改善を対象とする有効な薬剤および/またはオピオイド誘発性便秘および/またはオピオイド誘発性腸管機能不全の改善を対象とする有効な薬剤の同時投与を除外することができる。
また、腸内細菌移行のリスクを下げる有効な薬剤(例えば、抗生物質など)および/またはオピオイド誘発性便秘および/またはオピオイド誘発性腸管機能不全の改善を対象とする有効な薬剤(例えば、緩下薬など)の同時投与は必要とされないこともある。したがって、i)疼痛および上記で定義した腸内細菌移行のリスクを高める疾患iii)に罹患している患者母集団における疼痛治療レジメンでは、腸内細菌移行のリスクを低下させることに向けられた有効な薬剤および/またはオピオイド誘発性便秘および/またはオピオイド誘発性腸管機能不全の改善を対象とする有効な薬剤の同時投与を除外することができる。
好ましい他の実施形態では、剤形は、オキシコドンHCl約1mgから約160mgに相当する量の範囲のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンHCl約0.5mgから約80mgに相当する量の範囲のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む。
剤形は、オキシコドンHCl約2.5mg、約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約40mg、約50mg、約60mg、約80mg、約100mg、約120mg、約140mg、または約160mgに相当する量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩を好ましくは含むことができる。ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩は、ナロキソンHCl約0.5mg、約1mg、約1.5mg、約2mg、約4mg、約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約40mg、約60mg、または約80mgに相当する量で存在することができる。
さらに好ましい他の実施形態では、剤形は、約6:1から約1:1(オキシコドン:ナロキソン)の範囲の重量比でオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む。
好ましい他の実施形態では、剤形は、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を重量比2:1で含む。
したがって、好ましい実施形態は、オキシコドンHCl約2.5mgおよびナロキソンHCl約1.25mg;オキシコドンHCl約5mgおよびナロキソンHCl約2.5mg;オキシコドンHCl約10mgおよびナロキソンHCl約5mg;オキシコドンHCl約20mgおよびナロキソンHCl約10mg;オキシコドンHCl約40mgおよびナロキソンHCl約20mg;オキシコドンHCl約80mgおよびナロキソンHCl40mg;ならびにオキシコドンHCl約160mgおよびナロキソンHCl約80mgに相当する量を含む剤形に関する。
好ましい他の実施形態では、オピオイドアゴニストおよび/またはオピオイドアンタゴニストの薬学的に許容される塩は、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酒石酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸水素塩、リン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、フマル酸エステルおよびコハク酸塩を含む群から選択される。塩は、塩酸塩であることが特に好ましいこともある。
さらに、やはり好ましい実施形態では、剤形は、さらなる薬学的に許容される成分および/またはアジュバント、例えば滑沢剤、充てん剤、結合剤、流動化剤(flowing agent)、着色料、香味料、界面活性剤、pH−調整剤(pH−adjuster)、粘着防止剤および/またはそれらの組み合わせを含むことができる。
好ましい他の実施形態では、剤形は、持続放出剤形である。
持続放出剤形は、持続放出マトリックスを含むことが好ましいこともある。前記マトリックスが、脂肪アルコールおよび/または疎水性ポリマー、好ましくはアルキルセルロース、より好ましくはエチルセルロースを含むことがさらに好ましいこともある。
持続放出剤形は、持続放出コーティングを含むことがやはり好ましいこともある。
さらに好ましい実施形態では、持続放出剤形は、浸透圧持続放出剤形である。
さらに、本発明による剤形はまた、即時放出剤形となり得る。
好ましくは、本発明による剤形は、錠剤、カプセル剤、マルチパーティキュレート(multi-particulate)、糖衣錠、顆粒剤(granulate)および散剤からなる群から選択される剤形である。特に好ましい剤形は、錠剤またはマルチパーティキュレートである。両方の有効な薬剤、すなわち、オキシコドンおよびナロキソンが、単一の剤形で含まれるため、前記2種の有効な薬剤は、順次投与されない。
第2の目的では、本発明は、痛みを治療する方法であって、i)疼痛ならびに結腸直腸癌、クローン病および潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患、肥満、自閉症、過敏性腸症候群、メタボリックシンドローム、関節リウマチ、アレルギー、2型糖尿病を含めた糖尿病、敗血症、パーキンソン病、2型糖尿病における自律神経性ニューロパチーを含めた自律神経性ニューロパチー、強皮症、無酸症、膵外分泌機能不全、免疫不全症候群、小腸閉塞、憩室炎、瘻孔、外科的な盲係蹄症候群、以前の回盲部切除、放射線照射後腸疾患、小腸偽閉塞、小腸細菌過剰症候群、膣真菌症、腸管真菌症、多系統萎縮症、食物不耐性、腸管感染症、胆石および免疫系の活動亢進からなる群から選択される少なくとも1種のさらなる疾患ii)であり、腸内ディスバイオシスをもたらす疾患ii)、ならびに/または肝硬変、肝炎、虫垂炎、膵炎、慢性腎疾患および胆のう炎からなる群から選択される少なくとも1種のさらなる疾患iii)であり、腹膜炎のリスクを高める疾患iii)に罹患している患者に、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む経口医薬剤形を投与するステップを含む、方法に関する。
第2の目的では、本発明はまた、痛みを治療する方法であって、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンもしくは薬学的に許容されるその塩を含む経口医薬剤形を、i)疼痛および少なくとも1種のさらなる疾患ii)であり、腸内ディスバイオシスをもたらす疾患ii)に罹患している患者に投与するステップを含む、方法、または痛みを治療する方法であって、前記経口医薬剤形を、i)疼痛および少なくとも1種のさらなる疾患iii)であり、腸内細菌移行のリスクを高めるさらなる疾患iii)に罹患している患者に投与するステップを含む、方法に関係している。
第1の目的について上記のすべての実施形態はまた、本発明の第2の目的に適用する。
実施例1の試験デザインの図式を示す図である。 実施例3において用いられる群、投与レジメンおよび試験デザインの概要を示す図である。 実施例4の試験デザインの図式を示す図である。 実施例4に記載されている試験の来院および手順/CRFモジュールのスケジュールを示す図である。イタリック体で示された手順は、CRF/日誌において収集される。すべての手順(イタリック体および非イタリック体)は、元の文書において収集される。注釈は、次の通りである。1:研究者によって必要と考えられた場合、予定外の来院は、本試験の経過中認められる。対象が適切な疼痛コントロールのために用量設定する必要がある場合、予定外の来院は必須である。バイタルサインは、唯一の必須の評価として記録される。すべての他の評価は任意選択である。さらに可能な場合、上方用量設定(uptitration)(すなわち、より高い用量の治療薬の最初の摂取)は、バイタルサインの評価後研究施設で行うべきである。2:二重盲検相の終了:二重盲検相の終了時または治療薬を早期に中断した後可能な限り早く完了させる。3:4〜7回目の来院および10〜13回目の来院についての試験来院ウィンドウは、±3日である。8、9、14および15回目の来院についての試験来院ウィンドウは、±2日である。対象の福祉の必要性が考慮された場合、研究施設にさらに来院させる。V3からV15までの二重盲検相の全期間は、48日±3日とすべきである。4:妊娠の可能性のある女性は、治療薬の最初の投与前に尿による妊娠検査が陰性でなくてはならない。地域の規制当局によって求められた場合、妊娠検査をより頻繁に行うことが可能である。5:発生時に1日を通して記録。この記録には、その時点の対象の報告、腸運動の完全さが含まれる。緩下薬摂取は、投薬ウォレット(medication wallet)に記録される。しぶり腹またはスクイージング(squeezing)は、導入期間にのみ記録される。6:その後の鎮痛療法および有害事象を記録するためのフォローアップ来院。この来院は、対象の最後の来院の7日後よりも早期に行うことはできない。7:緊急時の処方(ビサコジル坐剤およびOXY IR)の摂取は、現場作業者によりウォレットからCRFに移される。8:便試料は、二重盲検相の8および14回目の来院に先行する週の範囲内で(すなわち、期間1における14日目(7回目の来院)から21日目(8回目の来院)の間、および期間2における38日目(13回目)から45日目(14回目の来院)の間)3回まで提出し、実験室による指示に従って処理すべきである。9:併用療法は、治療を要する任意の継続的なまたは新たな有害事象について記録される。 図4−1の続き。 図4−1の続き。 図4−1の続き。 雄のC57BL/6 RAG1−/−ノックアウトマウスに組み合わせてi)オキシコドンまたはii)オキシコドンおよびナロキソンの多回強制経口投与後に投与された木炭食の通過率を示す図である(平均値±SE)。注記:ビヒクルの場合n=6;オキシ(10mg/kg)の場合n=5;オキシ/ナロ(10/5.0mg/kg)の場合n=6(さらに詳しくは実施例3を参照のこと)。 動物の平均1日体重を示す図である。体重は以下の通り記録された。1日目:当日の第1の投与前;2〜7日目:当日の第2の投与後(さらに詳しくは実施例3を参照のこと)。 記載された異なる条件(aerob=好気性;anaerob=嫌気性;CO2=CO)下で異なる培地/寒天(血液およびBHI[脳−心臓−注入])を用いた腸間膜リンパ節(MLN)中のコロニー形成単位(CFU)を示す図である(さらに詳しくは実施例3を参照のこと)。x−軸上の略語は次の通りである。G1:未治療の動物G3:ビヒクルによって治療された動物G6:オキシコドンによって治療された動物G7:オキシコドンおよびナロキソンによって治療された動物。 オキシコドンおよびナロキソンによって治療された動物(G7、n=4)と比較して、オキシコドンによって治療された動物(G6、n=7)の小腸(SI)中の門レベルを示す図である。異なる門についての色コードを図に示す(さらに詳しくは実施例3を参照のこと)。 オキシコドンおよびナロキソンによって治療された動物(G7)、未治療の動物(G1)ならびにビヒクルによって治療された動物(G3)と比較して、オキシコドンによって治療された動物(G6)の結腸中の門レベルを示す図である。異なる門についての色コードを図に示す(さらに詳しくは実施例3を参照のこと)。 小腸の一部である、空腸中のTLR2発現の定量RT−PCの結果を示す図である。β−アクチン発現に対して正規化を行った(さらに詳しくは実施例3を参照のこと)。x−軸上の略語は次の通りである。G1:未治療の動物G3:ビヒクルによって治療された動物G6:オキシコドンによって治療された動物G7:オキシコドンおよびナロキソンによって治療された動物。
本発明の発明者らは、i)疼痛および例えば、本明細書で定義される、腸内ディスバイオシスをもたらす少なくとも1種のさらなる疾患ii)に罹患している患者における痛みの治療への使用のための医薬剤形を提供することに特に成功した。さらに、本発明者らは、i)疼痛に罹患し、本明細書で定義される、例えば少なくとも1種のさらなる疾患iii)により腸内細菌移行(したがって、例えば腹膜炎、SIRSおよび/または敗血症)に対して特に感受性である患者における疼痛治療のために用いることができる医薬剤形を提供することに成功した。
本発明の実施形態の一部をより詳細に記載する前に、次の定義を紹介する。
定義
明細書および特許請求の範囲で用いられる場合、単数形の「1つ(a)」および「1つ(an)」には、別段文脈ではっきりと指示されない限り、対応する複数形が含まれる。
本発明に関連して用語「約」とは、当業者が、問題となる特徴の技術的な効果をやはり保証することを理解する精度の間隔を意味する。用語は、通常、指示された数値からの偏差±10%、好ましくは±5%を示す。
用語「を含む(comprising)」は、限定されないということを理解することが必要である。本発明の目的では、用語「からなる(consisting of)」は、用語「含んでいる(comprising)」の好ましい実施形態であると考えられる。以下、ある群が、少なくともある特定の数の実施形態を含むことを定義する場合、これは、好ましくはこれらの実施形態のみからなる群を包含することをも意味する。
「痛みの治療」は、患者の疼痛の一般的な改善、さらに治癒または疼痛の軽減を意味するものと理解されるべきである。このような改善/治癒または軽減は、患者の主観的な感覚によりまたは外部の観察により検出することができる。疼痛の強度は、例えば、疼痛強度スケールを用いて評価することができ;このスケールは、過去24時間にわたる平均の疼痛(スケール0〜10、0=痛みなし;10=強い痛み)を参照することができる。
「細菌叢」という用語は、本明細書において、用語「マイクロバイオーム」および「(ミクロ)フローラ」と同義的に用いられ、ヒトの体内の微生物細胞の全体を意味し、本発明は、GI管または腸管中の微生物細胞全体に特に焦点を合わせている。GI管は、1013から1014の微生物が生息する(体内のヒト細胞数の10倍であり、ヒトゲノムの100倍の遺伝子数であると考えられる)。推定される種の数は、大きく変わるが、成人の細菌叢は、1000を超える種、および700を超える菌株からなることが一般に認められる。これは、細菌、主に厳格な嫌気性菌によって支配されるが、ウイルス、原生動物、古細菌および真菌をも含む環境である(さらなる詳細は、Grenham et al., “Brain−gut−microbe communication in health and disease”, Frontiers in physiology,2011, Vol.2, Article 94の導入部を参照のこと)。
用語「腸内ディスバイオシス」とは、損傷を受けたまたは変更された腸内細菌叢を意味する。これは、共生ミクロフローラの構造における非生理的な組成への転換として記載することもできる。これは、例えば、偏性細菌、ビフィズス菌(Bifidobacteria)、乳酸菌(Lactobacilli)および大腸菌(E.coli)(非病原性)が正常な腸管内ミクロフローラに対して減少することを意味し得、偏性細菌は、部分的に消失することがあり、ビフィズス菌(Bifidobacteria)は減少し、ほぼ消失する。好気性細菌およびバクテリオイド(Bacterioid)、クロストリジウム(Clostridia)、連鎖球菌(Streptococci)、緑膿菌(P.aeruginosa)および他の病原菌、真菌、糸状菌、乳糖陰性腸内細菌および大腸菌(E.coli)(病原性)は、正常な腸管内ミクロフローラに対して増加し得る。ウィキペディアでは、用語「ディスバイオシス」は、次の通り定義される。「ディスバイオシス(「ディスバクテリオシス(dysbacteriosis)」とも呼ばれる)は、身体上または身体の内側の微生物の不均衡を意味する。ディスバイオシスは、消化管中の状態として報告されることが最も多い。これは、炎症性腸疾患、慢性疲労症候群、肥満、癌および大腸炎などの病気と関連している。身体上または体内で見出される微生物のコロニーは、普通は良性または有益である。これらの有益なおよび適切な規模の微生物のコロニーは、消化を助けるなど、一連の役立つおよび必要な機能を果たす。これらはまた、病原性微生物の貫通から身体を防御する。これらの有益な微生物のコロニーは、空間および資源において互いに競合し、因子10:1によりヒト細胞の数を上回る。用語「ディスバイオシス」は、標準的な医学用語ではない。明らかに類似の概念は、「微生物の不均衡」、「細菌の不均衡」、または「有害な細菌レベルの増加および有益な細菌レベルの減少」としても記載されている。
「腹膜炎」は、本明細書では、その一般的な意味で、すなわち、腹膜の炎症に相当するものとして用いられる。「全身性炎症反応症候群(SIRS)」および「敗血症」は、本明細書では、一般的な意味で用いられる、すなわち、SIRSは、非感染性の侵襲(例えば、急性膵炎、肺挫傷)を合併する臨床的症候群であり、敗血症は、重症の感染を合併する臨床的症候群であるという意味でそれぞれ用いられる。本明細書において、疾患iii)に基づいて列挙された少なくとも1種の疾患に罹患している患者母集団は、腹膜炎、SIRSおよび/または敗血症の発症に特に陥りやすい。このことは、患者が、実際に腹膜炎、SIRSおよび/または敗血症に罹患していないが、疾患iii)に基づいて本明細書で列挙された疾患の少なくとも1種に罹患していない患者よりも、腹膜炎、SIRSおよび/または敗血症を発症するリスクが高いことを意味する。用語「リスク」および「感受性」とは、本明細書では同義的に用いられ;「リスクの増加」または「感受性の増加」は、患者が、ある特定の疾患になる傾向があると言う意味である。用語「腹膜炎のリスクの増加」はまた、「腹膜炎の前状態になる」または「患者が腹膜炎に対して感受性になる」と理解することもできる。用語「全身性炎症反応症候群(SIRS)のリスクの増加」または「敗血症」は、「SIRSまたは敗血症の前状態になる」または「患者がSIRSまたは敗血症に対して感受性になる」と理解することもできる。
本明細書で使用される場合、用語「腸内細菌移行」とは、生きた細菌および/またはその産物が腸管障壁を横切ることを意味する。このような移行は、ほぼすべての症例において、感染の合併症をもたらす。上記で述べた通り、腸内細菌移行から生じる特定の疾患は、腹膜炎、SIRSおよび敗血症である。したがって、用語「腸内細菌移行のリスクの増加」は、「腹膜炎、SIRSおよび/または敗血症の前状態になる」または「患者が腹膜炎、SIRSおよび/または敗血症に対して感受性になる」と理解することもできる。
用語「オピオイド未処置の患者」とは、患者が最近定期的にオピオイドを服用していないことを意味する。
用語「プロバイオティクス」とは、生きた微生物を意味し、適切な量で投与される場合、宿主に健康上の利益を付与する。
本明細書で使用される場合、「免疫系の活動亢進」は、次のうちの1つまたは複数を含む。CD3+、CD4+、CD8+T−細胞および活性CD25+の増加、リンパ球の自然増殖ならびにある種の抗菌性抗体、例えば大腸菌(E.coli)および黄色ブドウ球菌(S.aureus)抗体の力価の増加、グラム陰性腸内細菌またはそれらのエンドトキシン、例えばハフニア・アルベイ(Hafnia alvei)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、モルガネラ・モルガニー(Morganella morganii)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、シュードモナス・プチダ(Pseudomonas putida)、シトロバクター・コセリ(Citrobacter koseri)および/またはクレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)に対するIgAおよびIgMの値の増加。
本発明に関連して、用語「持続放出」とは、同じ経路によって投与される従来の放出医薬剤形よりも、有効な薬剤のゆっくりとした放出を示す医薬剤形を意味する。持続放出は、特別な製剤設計および/または製造方法によって達成される。一般に、本発明に関連して「持続放出剤形」とは、オキシコドンおよびナロキソンが延長期間にわたって医薬剤形から放出されることを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「即時放出」とは、特別な製剤設計および/または製造方法によって意図的に改変されてない活性物質の放出を示す医薬剤形を意味する。
「薬学的に許容される塩」は、それだけには限らないが、無機酸塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩など;有機酸塩、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、フメレート(fumerate)、コハク酸塩、クエン酸塩など;スルホン酸塩、例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩など;アミノ酸塩、例えば、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩(asparginate)、グルタミン酸塩など、および金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など;アルカリ土類金属、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など;有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩などが含まれる。
患者母集団および経口剤形の詳細な説明
本発明による経口医薬剤形は、i)疼痛ならびに腸内ディスバイオシスをもたらす少なくとも1種のさらなる疾患ii)および/または腸内細菌移行のリスクを高める少なくとも1種のさらなる疾患iii)に罹患している患者母集団における痛みの治療を目的としている。
腸内ディスバイオシスへの関連は、次の疾患について確立されている。結腸直腸癌(例えば、Azcarate−Peril et al.,「The intestinal microbiota, gastrointestinal environment and colorectal cancer:a putative role for probiotics in prevention of colorectal cancer?」, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2011, Vol 301, No.3, G401-24;Zhu et al., 「Gut microbiota and probiotics in colon tumorigeneses」, Cancer Letters, 2011, Vol 309, pages 119-127頁を参照のこと)、クローン病および潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患(例えば、Salzmann and Bevins 「Negative interactions with the microbiota:IBD」, Adv Exp Med Biol, 2008, Vol 635, pages 67-78;Rausch et al., 「Colonic mucosa-associated microbiota is influenced by an interaction of Crohn's disease and FUT2(Secretor)genotype」, 2011, Vol 108巻, No.47, pages 19030-5を参照のこと)、肥満(例えば、Ley et al., 「Obesity alters gut microbial ecology」, PNAS, 2005, Vol 102, No.31, pages 11070-11075を参照のこと)、自閉症(例えば、Grenham et al.,「Brain−gut−microbe communication in health and disease」, Frontiers in physiology, 2011, Vol 2, Article 94を参照こと)、過敏性腸症候群(例えば、O Noor et al., 「Ulcerative colitis and irritable bowel patients exhibit distinct abnormalities of the gut and microbiota」, Gastroenterology, 2010, Vol 10, No.134;Ponnusamy et al., 「Microbial Community and metabolomic comparison of irritable bowel syndrome faeces」, Journ Med Microbiol, 2011, Vol 60, pages 817-827を参照のこと)、メタボリックシンドローム(例えば、Zhu et al., 「Gut microbiota and probiotics in colon tumorigeneses」, Cancer Letters, 2011, Vol 309, pages 119-127頁を参照のこと)、関節リウマチ(例えば、Scher and Abramson, 「The microbiome and rheumatoid arthritis」, Nat Rev Rheumatol., 2011, Vol 7, No.10, pages 569-578を参照のこと)、アレルギー(例えば、Shreiner et al., 「The 'microflora hypothesis' of allergic disease」, Adv Exp Med Bio, 2008, Vol 635, pages 113-134頁を参照のこと)、2型糖尿病を含めた糖尿病(例えば、Larsen et al., 「Gut microbiota in human adults with type 2 diabetes differs from non−diabetic adults」 PLOS ONE, 2010(February), Vol 5, No.2を参照のこと)、敗血症(例えば、Harari et al., 「The effect of morphine on mast cell−mediated mucosal permeability」, 2006, Surgery, Vol 139, No.1, pages 54-60;Runkel et al., 「Alterations in rat intestinal transit by morphine promote bacterial translocation」, Dig Diseases and Sciences, 1993, Vol 38, No.8, pages 1530-1536を参照のこと)、パーキンソン病(例えば、Jost, 「Gastrointestinal dysfunction in Parkinson's disease」, J Neurol Scie, 2010, Vol 289, No.1-2, pages 69-73頁を参照のこと)、強皮症、無酸症、膵外分泌機能不全、免疫不全症候群、小腸閉塞、憩室炎、瘻孔、外科的な盲係蹄症候群、以前の回盲部切除、放射線照射後腸疾患、小腸偽閉塞、小腸細菌過剰症候群(例えば、Kopacova, 「Small intestinal bacterial overgrowth syndrome」, 2010, Vol 16, No.24, pages 2978-2990およびQuigley EM and Abu−Shanab A, 「Small intestinal bacterial overgrowth」, Infect Dis Clin North Am, 2010, Vol 24, No.4, pages 943-59頁を参照のこと)、2型糖尿病における自律神経性ニューロパチーを含めた自律神経性ニューロパチー(例えば、Bures et al., 「small intestinal bacterial overgrowth syndrome」, 2010, World J Gastroenterol, Vol 16, No.24, pages 2978-2990を参照のこと)、膣真菌症および腸管真菌症(例えば、Achkar and Fries, 「Candida infections of the genitourinary tract」, 2010, clinical microbiology reviews, Vol 23, 253-273を参照のこと)、多系統萎縮症、食物不耐性、腸管感染症、胆石および免疫系の活動亢進。
以下に挙げる通り、ディスバイオシスは、胃、小腸および結腸を含めた上部および中間部GI管に影響を与えることが知られている。GI管中の領域に従って分類される場合、無酸症は、胃におけるディスバイオシスに関連するが、次の疾患:膵外分泌機能不全、小腸細菌過剰症候群、小腸偽閉塞、外科的な盲係蹄症候群、小腸閉塞、強皮症、食物不耐性および免疫系の活動亢進は、小腸におけるディスバイオシスに関連する。次の疾患:結腸直腸癌、潰瘍性大腸炎、憩室炎、パーキンソン病および瘻孔は、結腸におけるディスバイオシスに関連し、次の疾患:クローン病、以前の回盲部切除、放射線照射後腸疾患、1型および2型糖尿病における自律神経性ニューロパチーを含めた自律神経性ニューロパチー、腸管感染症および腸管真菌症は、結腸および小腸におけるディスバイオシスに関連する。次の疾患:肥満、自閉症、メタボリックシンドローム、関節リウマチ、アレルギー、2型糖尿病を含めた糖尿病および敗血症もまた、ディスバイオシスに関連し、GI管中の特定の領域には関連しないと思われる。
したがって、腸内ディスバイオシスは、i)疼痛およびii)上記で概説した疾患から選択される少なくとも1種のさらなる疾患に罹患している前述の患者母集団において存在する。
腸内細菌叢は、腸管粘膜に対して保護性、構造上および代謝性の効果などの重要な効果を達成する。主な機能は、次の通りであると思われる。保護機能(病原体の変位、栄養素の競合、受容体の競合、抗菌因子の産生)、構造機能(障壁強化、IgAの誘導、タイトジャンクションの頂端部密接化(apical tightening)、免疫系発現)および代謝機能(上皮細胞分化および増殖の制御、食物性発癌物質の代謝、ビタミンの合成、消化されない食物残渣の発酵および上皮系由来粘液、鉄吸収、エネルギーの再利用)である。
したがって、腸内ディスバイオシスは、機能障害、さらに上記機能の完全な喪失をもたらし、代謝プロフィールの変化、ガス産生、GI通過の機能障害、上皮性関門機能不全、病原体過成長および粘膜の免疫の平衡状態の変化において特に顕在化し得る。
上記で定義した少なくとも1種の疾患iii)に罹患している患者は、腸内細菌移行の増加について特に感受性であり、したがって、腹膜炎、SIRSおよび/または敗血症を発症する。一般に、例えば、肝硬変または肝炎、特にB型およびC型肝炎による、肝機能障害を伴う患者は、腸内細菌移行の増加のリスクがより高く、したがって、例えば腹膜炎のリスクが高い。これは、慢性腎疾患に罹患している患者の場合もリスクが高い。腸内細菌移行の増加のリスクが高い、したがって、例えば腹膜炎のリスクが高いある特定の患者母集団は、例えば、慢性腎疾患の治療形態として、腹膜透析を受けている患者に対応する。また、ある特定の臓器において感染症に罹患し、伝染する恐れのある患者は、腹膜炎、SIRSおよび/または敗血症をもたらす腸内細菌移行の増加のリスクがより高い。かかる患者は、例えば虫垂炎、膵炎、および胆のう炎に罹患する恐れがある。腸内ディスバイオシスをもたらす疾患に基づいて上記に列挙される、クローン病および憩室炎に罹患している患者はまた、腸内細菌移行の増加のリスクを高める恐れがあり、したがって、例えば、腹膜炎、SIRSおよび/または敗血症を発症する恐れがあることに留意されたい。
したがって、少なくとも1種の疾患iii)に罹患している患者は、細菌移行の増加に特に陥りやすく、さらに、少数の細菌移行は、実際に腹膜炎、SIRSおよび/または敗血症を誘発するのに十分であり得る。このような患者が、さらに疼痛に苦しむ場合、疼痛治療が選択されるべきであり、この疼痛治療は、例えば、細菌移行の増加を誘導することによる、腹膜炎、SIRSおよび/または敗血症のリスクをさらに高めることができない。
効果のある疼痛治療、特に中等度から重度の疼痛の治療は、例えば、モルヒネまたはオキシコドンなどのオピオイド鎮痛薬の投与によって一般に達成することができる。しかしながら、オピオイド鎮痛薬の投与は、GI管における望ましくない副作用を含めた、望ましくない副作用をもたらす恐れがある。特に際立った副作用は、オピオイド誘発性便秘(OIC)およびオピオイド誘発性腸管機能不全(OIBD)である。さらに、特に本明細書で示される通り、オピオイド鎮痛薬の投与はまた、腸内細菌叢に悪影響を及ぼし、細菌移行の増加をもたらす。
OICもしくは非オピオイド誘導性便秘と腸内ディスバイオシスとの間の相関または関連は、これまで確立されていないことに留意することが重要である。これは、例えば、上記で詳述したウィキペディアにおける用語「ディスバイオシス」の定義によって特に確認され、便秘とディスバイオシスとの間に関連がない。むしろ、便秘は、下部GI管(結腸)のみで発症するものとして知られており、ディスバイオシスはまた、胃を含めた上部および中間部GI管に影響を及ぼす。したがって、例えば、胃におけるディスバイオシスに関連する無酸症または例えば、小腸におけるディスバイオシスに関連する膵外分泌機能不全もしくは小腸細菌過剰症候群は、便秘にまったく無関係であり、結腸における便秘からこれらの疾患のうちのいずれかに結論付けることも移行することもできない。さらに、便秘は腸内ディスバイオシスについての前状態ではないと思われ;それとは反対に、腸内ディスバイオシスは、いかなる便秘も伴わず存在することも、さらに便秘を引き起こすこともできる。
OICが、オピオイド鎮痛療法の周知の副作用に相当するため、(腸内ディスバイオシスが存在し、かつ/または細菌移行に特に陥りやすい)前述の患者母集団に直面する医師は、有効な薬剤を投与することに躊躇するものと考えられ、そのため、GIパラメーター、すなわち、便秘をさらに悪化させることは公知である。さらに、オピオイド鎮痛療法は、腸内ディスバイオシスに対してさらに悪影響を与え、本出願において示される通りおよび次の段落で論じられている通り、細菌移行のリスクを増加させる。したがって、これによって、医師が、例えば、オキシコドン単独の投与を処方するのに躊躇するため、かかる患者において疼痛の処置が不十分になる。
あるいは、医師が、痛みを治療するためにオピオイド鎮痛薬を投与することを決定する場合、GIパラメーターのさらなる悪化に予防的に対処するため、腸内ディスバイオシスを緩和する有効な薬剤をさらに投与することは、得策であると考えられる。このような追加の療法は、例えば、乳酸菌またはビフィズス菌(Bifidobacteria)などのプロバイオティクスを投与してディスバイオシスを改善することにあり得る。腹膜炎に対して特に感受性である疼痛患者の場合、この感受性を低下させる有効な薬剤をさらに投与することは、あり得る腹膜炎を予防的に扱うために得策であると考えられる。このような追加の療法は、抗生物質を投与することにあり得る。さらに、上記の状況下で、OICを症候的に相殺する有効な薬剤、例えば緩下薬などを投与することがさらに得策となり得る。
明らかに、疼痛の処置不十分またはオピオイド鎮痛薬に次いで、さらなる副作用およびさらなる直接的もしくは間接的なコスト(例えば、副作用を治療するまたは管理するため、追加の医薬品のコスト)をもたらす、さらなる有効な薬剤の追加の投与は、望ましくない。
本発明者らは、オピオイドアゴニストであるオキシコドンおよびオピオイドアンタゴニストであるナロキソンの組み合わせの投与が上記の課題を解決すること、すなわち、本出願の実施例3の結果では、オキシコドンを単独で投与すると、i)体重の減少、ii)細菌の腸間膜リンパ節への移行の増加、iii)小腸および結腸におけるマイクロバイオーム(この場合では、細菌性組成物)の大きな変化(プロテオバクテリアなどの病原菌の画分が増加される)、ならびにiv)(空腸において決定される)小腸におけるTLR2のアップレギュレーションをもたらすことが特に示されていることを驚くべきことに現在見出している。オキシコドンによって誘発されるこれらのすべての影響は、ナロキソンによって少なくとも部分的に逆転される。したがって、i)に関しては、オキシコドンおよびナロキソンの組み合わせが投与される場合、体重の減少は明らかに断言されず;これは、GIマイクロバイオームおよび/またはオキシコドンのみで誘発されるGI壁における炎症反応の相違によるものとなり得る。ii)に関しては、ナロキソンを付加することによって、オキシコドンによって誘発される移行の増加が正常なレベルまで完全に逆転される。これは、オキシコドンの投与後に観察された効果ii)が、上記の観察iv)に関連しているということを推測することができる。したがって、TLR2活性の増加は、腸間膜リンパ節への細菌移行の増加をもたらす粘膜障壁欠損に関与するものと考えられる(Meng et al., 「Morphine induces bacterial translocation in mice by compromising intestinal barrier function in a TLR−dependent manner」, PLOS ONE, 2013, 8(1):e54040;著者らは、モルヒネで観察された結果を記載している、下記を参照のこと)。TLR2レベルは、オキシコドンおよびナロキソンの組み合わせの投与時に増加せず;したがって、ナロキソンの存在により、TLR2発現は増加せず、そこに関連付けられる可能性があり、腸間膜リンパ節への細菌移行の増加は起こらない。
上記をまとめると、オキシコドンは、体重の減少、(特に小腸における)病原性母集団に関してマイクロバイオームの有害な変化、および(特に小腸における)腸間膜リンパ節への細菌の移行の増加を顕在化するまたはそれらを含む、GI管のマイクロバイオームに対していくつか悪影響を及ぼす。特に、損傷を受けた粘膜障壁機能と一緒になったマイクロバイオームの有害な変化(その両方は、オキシコドンの投与時に観察される)は、小腸から上行する重症の感染をもたらし得る。もちろん、これは、患者が、GI管に悪影響を及ぼす疾患、すなわち、腸内ディスバイオシスまたは腹膜炎におけるリスクの増加をもたらす疾患にすでに罹患している場合に、特に言える。マウスおよびラットにおけるモルヒネを用いた試験によって、モルヒネが、マイクロバイオームおよび 腸管障壁機能に対して悪影響を及ぼすことがやはり強く示唆されていることも注目に値する(Meng et al., supra;Nieuwenhuijs et al., 「The role of interdigestive small bowel motility in the regulation of gut microflora, bacterial overgrowth, and bacterial translocation in rats」, Annals of Surgery, 1998, Vol 228, No.2, 188-193;Babrowski et al., 「Pseudomonas aeruginosa virulence expression is directly activated by morphine and is capable of causing lethal gut−derived sepsis in mice during chronic morphine administration」, Annals of Sugery, 2012, Vol 255, No.2, 386-393頁を参照のこと)。
したがって、この組み合わせは、OICの副作用を相殺し、実際の無痛においていかなる実質的な喪失もなく無痛を維持する上で有効なだけでなく、腸内ディスバイオシスを改善するまたは少なくとも腸内ディスバイオシスをさらに悪化させないためにやはり適している。これは、組み合わせにおけるナロキソンの存在によって達成され、特に腸管マイクロバイオームに対して正の効果を有し、腸管障壁機能を回復させる。この陽性の効果は、上記で論じられており、本出願の実施例3によって示される結果に特に由来し得る。
したがって、オキシコドンおよびナロキソンの組み合わせを用いた実際の痛みの治療は、腸内ディスバイオシスを伴う患者母集団において可能であり、腸内ディスバイオシスは、さらに改善することができるまたは少なくともさらに悪化する恐れがなく;したがって、追加の有効な薬剤の投与は、腸内ディスバイオシスまたはOICの改善に関して必要ないはずである。したがって、上記で記載される通り患者母集団における対応する疼痛治療レジメン(regime)は、オキシコドンおよびナロキソンのみを含む剤形の投与に依拠し得る。
さらに、オキシコドンおよびナロキソンの組み合わせは、細菌転位の増加を誘発することができず、したがって、特に腹膜炎、SIRSおよび/または敗血症に対する感受性を低下させるのにさらに適している。上記で述べた通り、ナロキソンは、オキシコドンによって誘発される腸管障壁機能に対する悪影響を相殺することを担っている。したがって、この組み合わせはまた、実際の腹膜炎、SIRSおよび/または敗血症に対する予防的な手段として、腹膜炎、SIRSおよび/または敗血症に対して感受性が高い疼痛患者において特に用いることができる。したがって、オキシコドンおよびナロキソンの組み合わせが投与される場合、抗生物質などの追加の有効な予防的な薬剤の投与は、腹膜炎、SIRSおよび/または敗血症の予防に関して必要がないはずである。したがって、疼痛に苦しむおよび腸内細菌移行のリスクの増加を有する患者母集団における疼痛治療は、オキシコドンおよびナロキソンのみを含む剤形の投与に依拠し得る。
したがって、より一般的には、GIパラメーターを改善する間、効果のある疼痛管理としてオキシコドンおよびナロキソンの組み合わせによる疼痛治療に関することもあり;下部GI管におけるGIパラメーター、例えば、OICなどを意味するだけでなく、(胃および小腸を含めた)上部および中間部GI管におけるGIパラメーター、例えば、腸内ディスバイオシスまたは細菌移行のリスクの増加などを意味する。上部および中間部GI管におけるGIパラメーターの分析は、腸内細菌叢の定量分析、口−盲腸通過時間(orocaecal transit time)、細菌移行および胃内容排出または例えば、腸管および血清メタボローム、腹囲、(ブリストル便形状スケールを用いた)便の硬さ、免疫反応および炎症反応などのパラメーター、ならびに前記パラメーター間の相関によって特に行うことができる。相関の理由で、下部GI管のパラメーター、例えば、OICなどの分析は含まれてもよい。
したがって、痛みの治療に適しており、OIC(および痔核または痔核出血などのOICの因果関係)だけでなく、上部および中間部GI管におけるオピオイド誘発性腸管機能不全をも改善するオキシコドンおよびナロキソンの組み合わせに関し得る。オピオイド誘発性腸管機能不全はまた、「GI機能不全」と称することもある。
剤形の放出挙動
一般に、剤形の放出挙動は、in vitro放出試験によって特に決定することができる。
上記を受けて、用語「in vitro放出」とは、in vitro放出率が、Ph.Eur.2.9.3 6th editionに記載されている通り、欧州薬局方によるパドル法によって試験される場合、薬学的に有効な薬剤、例えば、オキシコドンHClが医薬組成物から放出される放出率を意味する。pH1.2を有する疑似胃液(SGF)溶解媒体中でパドル速度を100rpmに設定する。溶解媒体のアリコートを、各時点で取り除き、C18カラムを有するHPLCによって分析し、流量1.0ml/分でアセトニトリル(70:70;pH2.9)中の30mMリン酸緩衝液で溶出させ、220nmで検出する。用語「疑似胃液(pH1.2)」とは、0.1N HCl(pH1.2)を意味する。
「即時放出」に対して、本発明による「持続放出」剤形は、45分で、75(重量)%以下の薬学的に有効な薬剤、すなわちオキシコドンおよびナロキソンをin vitroで放出する医薬組成物を意味する。
本発明に関連して、用語「即時放出」とは、特別な製剤設計および/または製造方法によって意図的に改変されない活性物質の放出を示す医薬組成物を意味する。経口剤形の場合、これは、活性物質の溶解プロフィールが、その(それらの)内因的な特性に本質的に依存することを意味する。通常、用語「即時放出」とは、45分で、75(重量)%超の薬学的に有効な薬剤をin vitroで放出する医薬組成物を意味する。
持続放出特性は、次いで、持続放出コーティングとして指定されるコーティング、次いで、持続放出マトリックスとして指定されるマトリックスによる、または例えば、医薬組成物の浸透圧の構造によるなどの異なる手段によって得ることができる。
「持続放出」特性を得るために、これは、例えば、持続放出マトリックスおよび/または持続放出コーティングを備える剤形からの放出を延長することが知られる材料を通常用いる。典型的な例を、さらに以下に記載する。「持続放出材料」の性質は、放出特性が、「持続放出マトリックス」または「持続放出コーティング」によって達成されるか否かに依存し得る。したがって、用語「持続放出材料」は、両方のタイプの材料を記載している。用語「持続放出マトリックス材料」とは、材料が持続放出マトリックスを得るために用いられることを示す。同様に、用語「持続放出コーティング材料」とは、材料が持続放出コーティングを得るために用いられることを示す。
用語「持続放出マトリックス製剤」とは、少なくとも1種の持続放出材料、ならびに2種の薬学的に有効な薬剤として少なくともオキシコドンおよびナロキソンを含む医薬組成物を意味する。「持続放出マトリックス製剤」中で、「持続放出材料」は、薬学的に有効な薬剤と合わされて、薬学的に有効な薬剤が、例えば8、10、12、14、16、18、20、22または24時間などの長期間にわたって放出される混合物を形成する。
薬学的に有効な薬剤の溶解プロフィールが、即時放出または従来の放出製剤と比較して遅い場合、材料は、持続放出材料として作用するとみなされることが理解されるべきである。持続放出材料が、持続放出マトリックスを製造するために用いることができる場合、それは、持続放出マトリックス材料とみなされる。
既存の持続放出を、ある特定のプロフィールに調整して用いられる薬学的に許容される添加剤は、必ずしも持続放出材料と考えられるものではない。
持続放出マトリックスが、必ずしも薬学的に有効な薬剤および持続放出材料のみからなるものではないと理解されるべきである。持続放出マトリックスは、充てん剤、滑沢剤、流動促進剤などの、追加の薬学的に許容される添加剤に含むことができる。かかる添加剤の例は、以下に記載される。
用語「持続放出コーティング製剤」とは、少なくとも1種の持続放出材料、および2種の薬学的に有効な薬剤として、オキシコドンおよびナロキソンを含む医薬組成物を意味する。「持続放出コーティング製剤」において、「持続放出材料」を、薬学的に有効な薬剤に配置して、拡散障壁を形成する。持続放出マトリックス製剤の形態以外に、活性物は、持続放出材料と均質に混合されず、持続放出コーティングによって、三次元構造が形成されずに、その範囲内で活性物が分布される。この用語が意味する通り、持続放出材料は、活性物よりも上に層を形成する。薬学的に有効な薬剤は、例えば、8、10、12、14、16、18、20、22または24時間などの長期間にわたって、持続放出コーティング製剤から放出される。
薬学的に有効な薬剤の溶解プロフィールが、即時放出または従来の放出製剤と比べて遅い場合、材料は、持続放出材料として作用するとみなされることが理解されるべきである。持続放出材料が、持続放出コーティングを製造するために用いることができる場合、それは持続放出コーティング材料とみなされる。
既存の持続放出を、ある特定のプロフィールに調整して用いられる薬学的に許容される添加剤は、必ずしも持続放出材料と考えられるものではない。
持続放出コーティングが薬学的に有効な薬剤において配置されるということが言及される場合、これは、このようなコーティングが、必ずしもかかる薬学的に有効な薬剤において直接層を成さないという意味としてみなされるべきではない。もちろん、薬学的に有効な薬剤であるオキシコドンおよびナロキソンがヌ−パレイユ(nu-Pareil)ビーズなどの担体(a carries)に層を成す場合、このコーティングは、そこに直接配置することができる。しかしながら、薬学的に有効な薬剤は、ポリマー層または、例えば持続放出マトリックス中に最初に包埋することができる。続いて、持続放出コーティングは、例えば、持続放出マトリックスを含む顆粒剤または例えば圧縮によりかかる顆粒剤から作製される錠剤に配置することができる。
持続放出コーティングを有する医薬組成物は、薬学的に有効な薬剤を非パレイユビーズなどの担体と合わせる、および前記組み合わせにおいて持続放出コーティングを配置することにより得ることができる。かかるコーティングは、セルロースエーテル(エチルセルロースが好ましい)などのポリマー、アクリル樹脂、他のポリマーおよびそれらの混合物から作製することができる。かかる持続放出コーティングは、孔形成剤(pore−former)、結合剤などの追加の添加剤を含むことができる。
用語「持続放出マトリックス製剤」は、持続放出マトリックスを有する医薬組成物を除外せず、追加の持続放出コーティングが、マトリックスにおいて配置されることがさらに理解されるべきである。同様に、用語「持続放出コーティング製剤」は、持続放出マトリックスに配置される持続放出コーティングを含む医薬組成物を除外しない。
用語「持続放出剤形」とは、持続放出形態で、例えば「持続放出マトリックス製剤」の形態で、「持続放出コーティング製剤」の形態で、それらの組み合わせでまたは浸透圧性製剤などの他の持続放出製剤中で、2種の薬学的に有効な薬剤、すなわち、オキシコドンおよびナロキソンを含む、本発明の医薬組成物の投与形態を意味する。持続放出剤形が本質的に持続放出マトリックス製剤からなる場合、用語「持続放出マトリックス製剤」および「持続放出剤形」は、同義的に用いることができる。これは、持続放出剤形が、持続放出マトリックス、例えば化粧コーティングおよび充てん剤、滑沢剤などの薬学的に許容される添加剤に加えて含むことができるという意味である。
いくつかの実施形態の場合、用語「持続放出マトリックス剤形」は、単独の構造が放出を遅延することを担うため、剤形が持続放出マトリックスを備えるということを示すことができる。しかしながら、これは、剤形が、即時放出部分を含むことができるということを除外しない。
いくつかの実施形態の場合、用語「持続放出コーティング剤形」は、単独の構造が放出を遅延することを担うため、剤形が持続放出コーティングを備えるということを示すことができる。しかしながら、これは、剤形が、即時放出部分を含むことができるということを除外しない。
指示された放出率は、一体型錠剤またはマルチパーティキュレートなどの製剤を常に意味する。この放出率は、医薬組成物が、例えば1日2回または1日1回ベースで、すなわち12時間毎または24時間毎に投与することができるように選ばれる。通常、この放出は、持続放出マトリックスおよび/もしくはコーティングによる拡散、持続性マトリックスおよび/もしくはコーティングの浸食またはそれらの組み合わせによって行われる。
放出材料
適当な材料の以下の説明は、限定されるものでないと理解すべきである。むしろ、放出材料は、剤形に配合されている場合、有効な薬剤、オキシコドンおよびナロキソンに持続放出特性を付与することが可能であることが知られている任意の材料となり得る。
持続放出マトリックス材料
オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを含む持続放出マトリックス剤形を提供するために、持続放出マトリックスに含める適当な材料は、以下のものが含まれる。
− 親水性もしくは疎水性ポリマー、例えば、ゴム、セルロースエーテル、アクリル樹脂およびタンパク質由来の材料など。これらのポリマーのうち、セルロースエーテル、特にアルキルセルロースが好ましい。剤形は、1(重量)%から80(重量)%の間で1種もしくは複数の親水性または疎水性ポリマーを好都合には含有することができる;
− 置換または非置換の炭化水素、例えば脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセロールエステル、油、およびろうなど。融点が25℃から90℃の間である炭化水素が好ましい。炭化水素は、長鎖(C〜C50、好ましくはC12〜C40)炭化水素となり得る。炭化水素は、消化性であってもよい。油およびろうは、植物油、動物油、鉱油または合成油およびろうとなり得る。これらの炭化水素材料のうち、脂肪(脂肪族)アルコールが好ましい。剤形は好都合には、60(重量)%以下の少なくとも1種の消化性、長鎖炭化水素を含有することができる;
− ポリアルキレングリコール。剤形は適当には、60(重量)%以下の1種もしくは複数のポリアルキレングリコールを含有することができる。
好ましい実施形態において、本発明に記載されている医薬剤形は、医薬剤形からのオキシコドンおよびナロキソンの持続放出を達成するための拡散マトリックスを用いる。
このためには、拡散マトリックスは、疎水性ポリマーおよび/またはC12〜C36脂肪アルコールから作製することができる。
疎水性ポリマーに関しては、疎水性セルロースエーテル、特にエチルセルロースの使用が好ましいこともある。
脂肪アルコールに関しては、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルステアリルアルコール、セリルアルコールおよび/またはセチルアルコールの使用が好ましくは考えられる。ステアリルアルコールの使用が特に好ましい。
特に好ましい実施形態は、オキシコドンおよびナロキソンの持続放出特性が、疎水性ポリマーから、例えばエチルセルロースおよび脂肪アルコールなどから作製される拡散マトリックスにより提供される、医薬剤形に関する。例えば、エチルセルロースおよびステアリルアルコールの前述の組み合わせから作製することができる、本発明の好ましい実施形態のいくつかのマトリックスは、実質的に非膨潤性の拡散マトリックスである。
用語「実質的に非膨潤性の拡散マトリックス」は、マトリックスが実質的に非浸食性である、すなわち、マトリックスのサイズが体液と接触時に有意に増加しないことを示す。通常、実質的に非膨潤性の拡散マトリックスの体積は、水溶液に接触後の体積で、最大で100%まで、好ましくは最大で75%まで、より好ましくは最大で50%まで、さらにより好ましくは最大で25%までおよび最も好ましくは最大で10%までまたは最大で5%まで増加する。
単独または持続放出(非膨潤性の)拡散マトリックスを提供するための構成成分の1種として好ましい、疎水性セルロースエーテル、例えばエチルセルロースなどを有する疎水性ポリマーを含む医薬剤形は、5重量%から20重量%の間、好ましくは6重量%から15重量%の間、より好ましくは7重量%から10重量%の間のかかるポリマーの量を用いる。百分率は、医薬剤形の総重量に対するマトリックス形成材料の量を示す。
持続放出拡散マトリックスを提供するために単独でまたは構成成分の1つとして脂肪アルコールを含む医薬剤形は、10重量%から40重量%の間、好ましくは15重量%から35重量%の間、より好ましくは17重量%から25重量%の間のマトリックス中の脂肪アルコールの量を用いる。これらの百分率は再度、剤形の総重量に対する脂肪アルコールの量を示す。
当業者は、このような持続放出マトリックスが、医薬品分野において慣習的である他の薬学的に許容される成分および添加剤、例えば、滑沢剤、充てん剤、結合剤、流動化剤、着色料、矯味剤、界面活性剤、pH−調整剤、粘着防止剤および顆粒化助剤(granulating aid)などをも含み得ることをさらに知っている。これらの添加剤は、通常、医薬剤形の全放出挙動に対して実質的な影響がない。
充てん剤(賦形剤)の典型的な例は、乳糖、好ましくは無水乳糖、ブドウ糖、ショ糖、デンプンおよびそれらの加水分解産物、結晶セルロース、セラトース(cellatose)、糖アルコール、例えばソルビトールまたはマンニトールなど、リン酸水素カルシウム、リン酸二カルシウムまたはリン酸三カルシウムなどのカルシウム塩を含む。顆粒化助剤は、特にポビドンを含む。流動化剤および滑沢剤は、特に、高度に分散したシリカ、タルク(talcum)、酸化マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、水和ヒマシ油およびジベヘン酸グリセリルなどのファスト(fast)を含む。結合剤は、ヒプロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン(polyvinyl pyrollidone)(ポビドン)、酢酸ビニルエステル(コポビドン)およびカルボキシメチセルロースナトリウム(carboxymetycellulose sodium)を含むことができる。粘着防止剤は、モノステアリン酸グリセロールを含むことができる。さらに、マトリックスに基づいた剤形は、例えば、化粧コーティングを含むことができる。
持続放出コーティング材料
上記の通り、医薬剤形の持続放出特性は、剤形からの有効な薬剤の放出を調節するフィルムコーティングによって達成することもできる。このためには、医薬剤形は、オキシコドンおよびナロキソンを伴う担体を含むことができる。例えば、これは、ノンパレイユビーズ、糖ビーズなどを用いることができ、その上におよび/またはその中に、薬学的に有効な薬剤が配置される。
次いで、かかる活性を伴う担体は、持続放出特性を示すコーティングを上塗りすることができる。適当な持続放出コーティング材料には、セルロースエーテルおよび/またはアクリルポリマー樹脂などの疎水性ポリマーが含まれる。エチルセルロースが好ましいこともある。
持続放出コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリエチレングリコールなどの親水性ポリマーを含めた親水性物質などの他の構成成分を含むことができる。これらの構成成分は、コーティングの持続放出特性を調整するために用いることができる。例えば、HPMCの場合、これらの物質は、孔形成剤として作用することができる。もちろん、このコーティングは、例えばマトリックスについて上記に記載される通り、追加の薬学的に許容される添加剤をも含むことができる。
即時放出材料
即時放出剤形において用いられる典型的な薬学的に許容される添加剤は、崩壊剤、賦形剤、滑沢剤、流動促進剤、粘着防止剤、可塑剤、着色料、香味料、結合剤、pH調整剤などである。これらの添加剤(崩壊剤を除く)は、これらが即時放出のin vitro放出率を実質的に変更しないように選ばれるべきである。
本発明の医薬組成物では、特に本発明の医薬組成物が錠剤として提供される場合、薬学的に許容される添加剤として、少なくとも1種の賦形剤、場合によっては崩壊剤を含むことが好ましいこともある。本発明の医薬組成物では、特に本発明の医薬組成物が錠剤として提供される場合、薬学的に許容される添加剤として、少なくとも1種の崩壊剤、場合によっては賦形剤を含むことがやはり好ましいこともある。崩壊剤としても賦形剤としても作用する添加剤を用いることがさらに好ましいこともある。
崩壊剤は、例えば、有効な薬剤が吸収のために容易に利用可能になるように、投与後の錠剤を速やかに崩壊させることを保証する。
賦形剤は、それだけには限らないが、乳糖、例えば、乳糖一水和物、無水乳糖、デンプン、例えば、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプン、結晶セルロース、ブドウ糖、マンニトール、マルチトール、StarLac(登録商標)(85%のスプレー乾燥乳糖、15%のトウモロコシデンプン)、ショ糖、リン酸水素カルシウムなどのカルシウム塩または上記の任意の組み合わせから選択することができる。
崩壊剤は、それだけには限らないが、特に、StarLac(登録商標)(85%のスプレー乾燥乳糖、15%のトウモロコシデンプン)、クロスカルメロース、例えば、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、アルギン酸、または低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選択することができる。
乳糖およびデンプンの組み合わせ、例えばStarlac(登録商標)製品は、充てん剤および崩壊剤の特性を兼ね備えているため、特に好ましいことがある。
流動促進剤および滑沢剤は、それだけには限らないが、特に、高度に分散したシリカ、タルク、酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウムなどから選択することができる。
流動化剤および滑沢剤は、特に、高度に分散したシリカ、タルク、酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウムなどを含む。
本発明の医薬組成物が錠剤として提供される場合、これらは、識別する目的のために化粧コーティングでコーティングすることができる。かかるコーティングは、本発明による医薬組成物の即時放出特性に実質的な影響はない。
好ましくは、崩壊剤として、例えば、デンプンおよび乳糖の組み合わせを用いることができる。乳糖は単独で、同時に充てん剤として機能することができる。特に好ましい実施形態は、Starlac(登録商標)製品、乳糖85%およびデンプン15%の組み合わせに依拠し、この製品は、崩壊剤および充てん剤の両方として機能することができる。合わせた充てん剤/崩壊剤は、本組成物の重量に対して約40重量%から約90重量%の量で、好ましくは約50重量%から約85重量%の量で、さらにより好ましくは約60重量%から約80重量%の量で医薬組成物中に含むことができる。崩壊剤および充てん剤として二重の機能を有する添加剤、例えばStarlac(登録商標)などが用いられる場合、これらの数は、特に適用される。
本発明のさらに特に好ましい実施形態を、次に挙げる。
1.i)疼痛ならびに結腸直腸癌、クローン病および潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患、肥満、自閉症、過敏性腸症候群、メタボリックシンドローム、関節リウマチ、アレルギー、2型糖尿病を含めた糖尿病、敗血症、パーキンソン病、2型糖尿病における自律神経性ニューロパチーを含めた自律神経性ニューロパチー、強皮症、無酸症、膵外分泌機能不全、免疫不全症候群、小腸閉塞、憩室炎、瘻孔、外科的な盲係蹄症候群、以前の回盲部切除、放射線照射後腸疾患、小腸偽閉塞、小腸細菌過剰症候群、膣真菌症、腸管真菌症、多系統萎縮症、食物不耐性、腸管感染症、胆石および免疫系の活動亢進からなる群から選択される、少なくとも1種のさらなる疾患ii)であって、腸内ディスバイオシスをもたらす疾患ii)、ならびに/または肝硬変、肝炎、虫垂炎、膵炎、慢性腎疾患および胆のう炎からなる群から選択される、少なくとも1種のさらなる疾患iii)であり、腹膜炎のリスクを高める疾患iii)に罹患している患者における痛みの治療への使用のための、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む経口医薬剤形。
2.前記少なくとも1種のさらなる疾患ii)が、結腸直腸癌、肥満、自閉症、過敏性腸症候群、メタボリックシンドローム、関節リウマチ、アレルギー、2型糖尿病、敗血症、2型糖尿病における自律神経性ニューロパチー、強皮症、無酸症、膵外分泌機能不全、免疫不全症候群、小腸閉塞、憩室炎、瘻孔、外科的な盲係蹄症候群、以前の回盲部切除、放射線照射後腸疾患、小腸偽閉塞、小腸細菌過剰症候群、膣真菌症、腸管真菌症、多系統萎縮症、食物不耐性、腸管感染症、胆石および免疫系の活動亢進からなる群から選択され、かつ/または前記少なくとも1種のさらなる疾患iii)が、肝硬変、膵炎、慢性腎疾患および胆のう炎からなる群から選択される、1に記載の使用のための剤形。
3.i)疼痛が、少なくとも1種のさらなる疾患ii)および/または少なくとも1種のさらなる疾患iii)の症状でない、1または2に記載の使用のための剤形。
4.前記腸内ディスバイオシスおよび/または前記腹膜炎についてのリスクの増加が、オピオイドアゴニストによって誘発されずに、前記少なくとも1種のさらなる疾患ii)および/またはiii)によって誘発される、1から3のいずれか1つに記載の使用のための剤形。
5.前記疼痛が中等度から重度の疼痛である、1から4のいずれか1つに記載の使用のための剤形。
6.オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩のみが、前記剤形で含まれる薬学的に有効な薬剤である、1から5のいずれか1つに記載の使用のための剤形。
7.疼痛治療レジメンが、腸内ディスバイオシスの改善を対象とする有効な薬剤および/もしくは腹膜炎のリスクを下げる有効な薬剤ならびに/またはオピオイド誘発性便秘および/もしくはオピオイド誘発性腸管機能不全の改善を対象とする有効な薬剤の同時投与を除外する、1から6のいずれか1つに記載の使用のための剤形。
8.剤形が、オキシコドンHCl約1mgから約160mgに相当する量の範囲のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンHCl約0.5mgから約80mgに相当する量の範囲のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む、1から7のいずれか1つに記載の使用のための剤形。
9.剤形が、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を重量比2:1で含む、1から8のいずれか1つに記載の使用のための剤形。
10.剤形が、持続放出剤形である、1から9のいずれか1つに記載の使用のための剤形。
11.剤形が、持続放出マトリックスを含む、10に記載の使用のための剤形。
12.マトリックスが、脂肪アルコールおよび/または疎水性ポリマー、好ましくはアルキルセルロース、より好ましくはエチルセルロースを含む、11に記載の使用のための剤形。
13.剤形が、持続放出コーティングを含む、10に記載の使用のための剤形。
14.剤形が、即時放出剤形である、1から9のいずれか1つに記載の使用のための剤形。
15.剤形が、錠剤、カプセル剤、マルチパーティキュレート、糖衣錠、顆粒剤および散剤からなる群から選択される剤形である、1から14のいずれか1つに記載の使用のための剤形。
(実施例)
胃腸(GI)細菌叢、GIメタゲノム(すなわち、微生物コミュニティーの全遺伝情報)および宿主メタボローム(すなわち、微生物コミュニティーによって産生された産物および/または代謝産物)に対するコデインの影響。
本実施例の主な目標は、オピオイド投与前および投与後の状態を比較し、上部および中間部のGI活性ならびに構造の完全性および健常な対象における(上部/中間部GI管中の細菌の代謝の結果として)血漿のメタボロミックなパラメーターを含めた、いくつかのGI細菌叢パラメーターの決定にある(図1をやはり参照のこと)。
健常なボランティアを募集し、コデイン−用量120mg/日(1日4回30mg)を10日間投与した。食事を制限せず、ボランティアは腸/大便挙動を毎日書き留めた。最初の用量の前および最終用量の後に、上部および下部GI管内視鏡検査を個体に行い、管腔の内容物および粘膜生検を採取した。さらに、ノトバイオートマウスに移植するためにグリセロールを用いて、管腔の内容物を保存した(実施例2を参照のこと)。血漿および尿試料を収集する。ボランティアはまた、経口ラクツロースを用いてH呼気検査を行って、微生物の代謝活性(特にメタン生成)および口−盲腸通過時間を評価する。下部GI内視鏡検査のための腸の前処置がH呼気検査の結果に影響を与えるため、これらの実験のために事前の経口洗浄なしのS状結腸鏡検査のみを行う。
以下の目的はすべて、0日目から10日目の間の比較に基づいている(図1をやはり参照のこと)。
目的1:比較の16S rDNAに基づいた微生物コミュニティープロファイリングに対する小腸細菌叢の比較。
目的2:個別試料(管腔の内容物のみ)の比較のメタゲノムおよびメタトランスクリプトーム(すなわち、細菌叢のトランスクリプトーム)分析。
目的3:MS−技法に基づいたメタボローム符号(metabolome signature)についての血漿および尿−試料を評価することによる比較のメタボローム分析。メタボロームスペクトルの比較は、代謝産物プロフィールの変化を示し、次いで、個別のメタゲノム/メタトランスクリプトームの変化に相関して代謝の変化が引き起こされる細菌叢の分子ベースを同定することができる。
目的4:粘膜生検の上皮性関門機能を評価することならびにIHCおよびFACSに基づいた粘膜の免疫フェノタイピングを行うこと;関門機能(例えば、クローディンなど)の選択された標的およびqRT−PCRに基づいた粘膜の免疫系(炎症誘発性対抗炎症性)を評価すること。
目的5:細菌叢のノトバイオートマウスへの移植ならびに本動物−モデルに基づいた腸管の運動性、粘膜障壁機能および粘膜の免疫系の分析。
ネズミの腸管機能、GI細菌叢および腸管−脳系に対するオキシコドン/ナロキソンの影響。
本実施例の主な目標は、影響された局所および全身性の免疫応答/炎症に対する影響を含めた、GI細菌叢パラメーターおよびGI構造パラメーターの決定にあり、それによって動物モデルにおいて、コデイン、オキシコドン、ナロキソンおよびオキシコドン/ナロキソンの前記パラメーターに対する効果を比較する。
C57BL/6マウス(1群当たりn=10)に、10日間胃管栄養によりコデイン(1日2回40mg/kg)、オキシコドン(1日2回10mg/kg)またはナロキソン(1日2回15mg/kg)を、単独または組み合わせて投与し、8日から10日間読み取りを行った。洗い出し実験を行い、これは、マウスを、まず、オピオイドアゴニストまたはアンタゴニストで10日間治療し、その後、20日間の休薬期間を行い、休薬期間の18から20日間読み取りを行う。
目的1:屠殺後、GI検体(胃、上部小腸、下部小腸、盲腸および結腸)を採取し、比較の16S rDNAに基づいた微生物コミュニティープロファイリングを行う。
目的2:GI通過時間についての試験のために、胃管栄養によるカルミンレッドの経胃投与後のカルミンレッドによって染色された糞便の排出を評価する。さらに、粘膜の透過性についての試験のために、胃管栄養によるローダミン−デキストラン胃内投与後のローダミン−デキストランの血液対腸管内腔比を評価する。
目的3:異なる実験群において腸管−脳系に対する治療の影響を評価するために、対応する試験は、動物を用いて行う。疼痛感受性、不安様挙動、うつ病−様挙動および視床下部−下垂体−副腎系活性の活性。さらに、脾臓重量などの免疫学的なパラメーターおよびIL−6などのサイトカインの血漿レベルを評価する。
雄のC57BL/6 RAG1ノックアウトマウスにおけるオキシコドンおよびオキシコドン/ナロキソンの組み合わせの多回経口投与後の腸管内ミクロフローラ組成物ならびに細菌移行に対する効果。
本実施例の主な目標は、動物モデルにおける局所および全身性の免疫応答/炎症に対する影響を含めた、いくつかのGI細菌叢パラメーターならびにGI構造パラメーターの決定にあり、ベースラインおよびプラセボについての前記パラメーターに対するオキシコドンならびにオキシコドン/ナロキソンの効果を比較する。
これらの群および投与レジメンを図2に示す。本目的は、オキシコドンとオキシコドン/ナロキソンとの間の腸管内ミクロフローラ組成物および細菌移行についての差を実証することである。こうしたねらいのために、指定された血清、胃腸管試料および腸間膜リンパ節を、下記に概説するプロトコールに従って収集した。さらに、腸管の運動性を分析した。
5から10週齢の近似の年齢で出生時20±7gの近似の体重を有するC57BL/6 RAG−/−系の雄マウス(Taconicモデル4175−M、Taconic Laboratories)を本試験に用いた。
適切な量のオキシコドンおよびナロキソンを無菌水に溶解して、オキシコドンおよびナロキソンの次の名目上の濃度:(i)オキシコドン1mg/mLおよび(ii)オキシコドン1mg/mL+ナロキソン0.5mg/mLを含有する、2つの用量の製剤を作製した。製剤を0日目に調製し、1日目から8日目の投薬のために用いた。無菌水をビヒクルとして用いた。2つの用量の製剤のそれぞれを、滅菌フィルターを通して8個の個別の無菌バイアルに移し、一方を投薬の各日について指定した。これらの用量の製剤を冷蔵保存し光を防いだ。
投薬手順:
動物に、7日間(約4時間の間隔を開けて)1日3回および8日目には1日1回経口胃管栄養により用量を投与した。当日の第1の用量投与の前に、当日に指定された用量製剤バイアルを冷蔵庫から移動させ、短時間に混合し、室温になるまで放置し、バイアルは終日にわたって変化しなかった。7日目の第3の用量の後、すべての動物を安楽死するまで絶食させた。用量体積は、1日目の動物の体重に基づいた。用量体積を記録した。
動物の観察
死前の観察
本試験の投与後の、生前期間の間、一般的な健康および死亡についての動物の観察を平日に1日2回(午前と午後)および週末に1日1回行った。順化期間中、動物を1日1回観察した。健常な動物のみを投薬した。
体重
個別の体重を1日目の第1の用量の投与前に記録した。1日目の用量投与前の体重決定を用いて、その後のすべての用量について投与される用量を決定した。その後の体重を、2日目から7日目の第2の用量の後毎日記録した。
試料収集:
第2群、第4群、および第5群:腸管の運動性の木炭試験
8日目の朝の投薬の15分後、木炭懸濁液0.1mL(水中の5%活性木炭粉末、10%アラビアゴム)を、胃管栄養針を用いて各マウスの胃に送達した。
木炭送達の30分後、動物をCOの過量投与により安楽死させた。各マウスの腹腔を開き、木炭食の先端を結紮した。小腸全体(胃の幽門部から盲腸まで)を除去した。その完全な長さおよび移動した木炭食の長さをセンチメートルで測定した。腸管通過を、食事を含有する腸の長さの百分率、すなわち100×(幽門から前方の食事(meal front)まで/幽門から盲腸までの長さ)として表した。測定後、小腸を屍体と共に捨てた。
第1群、第3群、第6群、および第7群:血清;腸間膜リンパ節;胃腸管管腔の内容物および粘膜の擦過標本
試料収集中に汚染を最小限にするために、以下の手段を実施した。
・(購入され予め滅菌されたまたは院内でオートクレーブされた)無菌の管をすべての試料用に用いた。
・安楽死後可能な限りすぐに試料を収集した。
・無菌の器具を用いてすべての試料を取り扱った。器具を消毒し、かつ/またはそれぞれ別々の試料収集間に熱減菌した。
・試料を収集するすべての作業者は、使い捨て手袋、ならびに減菌された使い捨ての白衣、靴カバー、マスクおよび縁なし帽を着用した。試料収集前に手袋を70%イソプロピルアルコールで噴霧した。
血清
8日目の投薬直後に、各動物を、COで麻酔し、血液(得られた最大体積)を心臓穿刺により注射器に収集した。血液を遠心管に移し、最低5分間室温で血餅になるまで放置し、その後、血液を室温で10分間10,000rpmで遠心した。血清を収集し、−80℃の冷凍庫で貯蔵する前にドライアイスの上に置いた。血液収集後、動物をCO過量投与によって安楽死させた。
腸間膜リンパ節(MLN)
安楽死後、腹部を開いた。腸間膜根を見えるようにし、腸間膜網(mesenteric net)を広げた。腸間膜リンパ節(MLN)を除去し、周囲の脂肪を取り除いた。次いで、減菌された管の中でMLNを秤量した。秤量後、MLNを液体窒素で凍結させた。凍結後、MLNを−70℃の冷凍庫に貯蔵する前に(−20℃のリンパ節)ドライアイスの上に置いた。
胃および腸
腸間膜リンパ節の除去後、胃腸管(胃から結腸まで)を除去した。腸間膜の癒着を取って腸を伸ばした。胃腸管を以下の区域に分けた。胃;小腸;盲腸;結腸。胃を廃棄した。小腸を蛇行パターンに伸ばし、結腸をその長さまで伸ばした。小腸および結腸を定規または類似の参照物と並行に置き、別々に写真撮影をした。小腸および結腸の長さを記録した。
管腔の内容物(小腸、盲腸、結腸)
小腸、盲腸、および結腸を縦方向に切断した。それぞれの内容物を、小型のへらまたは類似の器具を用いて別々の容器に個別に収集し、可能な限り組織の損傷を少なくするよう留意した。各部分から収集した内容物の重量を記録した。内容物の除去後の小腸、盲腸、および結腸の重量もやはり記録した。次いで、収集された管腔の内容物試料を液体窒素において凍結した。次いで、管腔の内容物試料を、−80℃の冷凍庫に移す前にドライアイスの上に置いた。
粘膜の擦過標本(小腸、盲腸、結腸)
収集された粘膜の擦過標本試料の収集、貯蔵、および運搬用の緩衝液を調製した。RLT緩衝液(Qiagen;カタログ番号79216)を、1%β−メルカプトエタノール(Applichem;カタログ番号A1108)で補強し、完全に混合し、次いで、無菌のRNAseなしのエッペンドルフカップ中で減菌されたフィルターでろ過し、無菌の粘膜の擦過標本緩衝液を生成した。
小腸、盲腸、および結腸から管腔の内容物を除去した後、小腸を、十二指腸、空腸および回腸に分けた。およそ37℃でリン酸緩衝食塩水(PBS)10%ウシ胎児血清(FCS)中で振動させることにより、残りの管腔の内容物を、十二指腸、空腸、回腸、盲腸、および結腸から除去した。残りの管腔の内容物を除去した後、薄型の長い金属へらまたは類似の器具を用いて近位から遠位までの管腔組織に沿って掃引するまたは擦過することにより、およそ2cmの長さの粘膜を、残りの組織から分離した。これらの粘膜の擦過標本を、臓器(十二指腸、空腸、回腸、盲腸、結腸)毎に別々に収集し、個別に減菌されたエッペンドルフCABE安全ロック付きスナップキャップ管または調製された無菌の粘膜の擦過標本緩衝液350μLを含有する類似物中で秤量した。これらの管を閉じ、ボルテックスし、試料を液体窒素において凍結した。次いで、試料を、−80℃の冷凍庫に移す前にドライアイスの上に置いた。残りの胃腸組織を屍体と共に処分した。
読み出し:体重を毎日評価し;ベースライン群および試験終了の場合、次のパラメーターを決定する。腸の長さおよび重量/16SrDNA(小腸および盲腸)による腸内細菌叢組成物/腸間膜リンパ節(移行)中の微生物カウント/LPS、sCD14、LBP、TNF−α(心臓の血液)の濃度/粘膜の擦過標本(小腸、結腸、盲腸)におけるIL−6、TNFα mRNA発現/メタボローム分析。
結果:
腸管の運動性の木炭試験
GI通過に関連する試験の結果を図5に示す。オキシコドンによる減少は、ビヒクルと比較して67%であり、統計的に有意であった。オキシコドンおよびナロキソンの組み合わせによるGI通過の減少は、ビヒクルと比較して16%であり、統計的に有意でなかった。オキシコドン/ナロキソンと比較したオキシコドンによるGI通過の減少は、統計的に有意であった。これらの結果から、オキシコドンは、耐性の発現の兆しもなく7.5日にわたってGI通過を遅延させ、ナロキソンは、この効果を逆転させることが示されている。
体重
7日にわたる体重の結果を、図6に示す。すべての群について、体重の低下は、2日目から、すなわち投薬の開始後から観察することができる。体重のこの減少は、主に、すべての動物の操作のくり返しに伴うストレスに帰され得る。オキシコドン10mg/kgを投与されている動物は、体重減少の平均百分率が最も高く、1.09%から9.23%までに及び、平均が4.17%であった。オキシコドン10mg/kg/ナロキソン5mg/kgの組み合わせを投与されている動物についての体重の変化は、体重増加5.96%から体重減少8.16%までの範囲であり、体重減少は平均2.58%であった。したがって、ナロキソンを加えると、オキシコドンによって誘発される体重の減少は、部分的に逆転される。オキシコドンを投与されているマウスに存在するGIマイクロバイオームおよび/または炎症反応の差は、観察された効果を担い得る。
(細菌移行についてのパラメーターとしての)腸間膜リンパ節の分析
MLNを上記で示した通り取得し、MLN中の細菌の量を、図7に示される異なる培地中および異なる条件下でMLN1g当たりのコロニー形成単位(CFU)を決定することにより分析した。汚染された試料は考慮に入れなかった(異なる群における汚染された試料:G1において1、G3において1、G6において2およびG7において3)。統計解析を、一元ANCOVAを用いて行った。MLN中のCFUの増加を、この群において決定し、オキシコドンを投与した(G6、すべての群を図2の概要に示す)。
小腸の内容物の分析
異なる群の小腸の内容物を、前述した通りに得た。次いで、異なる門の細菌の存在および量を、標準的な方法に従ってオキシコドン(G6)治療群およびオキシコドン/ナロキソン(G7)治療群において決定した。これらの結果を図8に示し、図8は、異なる門についての色コードをも示す。
G6−群のグラフから導くことができるように、G7−群と比べて(病原性の)プロテオバクテリアの明らかな増加がある。この増加は、オキシコドンの投与の結果としてこれまで記載されていなかった。さらに、G7−群と比べたG6−群におけるバクテリオイドの明らかな減少を観察することができる。再度、このような変化は、オキシコドンの投与の結果としてこれまで観察されていなかった。ナロキソンは、オキシコドンによって誘発される細菌性組成物のこれらのマイナスの変化を逆転することが可能である。
小腸試料の結果を、異なる2群(G6[オキシコドンのみ]の場合n=7およびG7[オキシコドン/ナロキソン]の場合n=4)のマウスについての個別のレベルにおいて以下に示す。
上記の表から導くことができるように、G6−群の2匹のマウス03−SIおよび04−SIでは、完全に変更された小腸組成物は、任意のバクテロイデス門(Bacteroidetes)をほとんど示さず、むしろファーミキューテス門(Firmicutes)、またプロテオバクテリアを示す。マウス03SI、04SI、06SI、07SIおよび08SIはすべて、プロテオバクテリア(0.5から17%)の有意な量を示すことが留意される。これらのデータから、オキシコドンが小腸マイクロバイオームの組成物を劇的に変え(2/7)、プロテオバクテリア(5/7)などの病原性母集団に屈し得ることが示唆される。
上記の表から導くことができるように、完全に変更された組成物は、オキシコドン/ナロキソンの組み合わせの投与時に観察されなかった。さらに、プロテオバクテリアなどの病原性母集団は、オキシコドン/ナロキソンの組み合わせによって治療したマウスにおいて検出されなかった。
結腸の分析
異なる群の結腸の内容物を前述した通りに得た。次いで、異なる門の細菌の存在および量を、標準的な方法に従って、対照[未治療](G1)、ビヒクル−治療群(G3)、オキシコドン−治療群(G6)およびオキシコドン/ナロキソン−治療群(G7)において決定した。これらの結果を図9に示し、図9は、異なる門についての色コードをも示す。
G6−群におけるプロテオバクテリアの増加が、残りの群と比べて観察された。したがって、ナロキソンを加えると、オキシコドンによって誘発される結腸中のマイクロバイオームに対する効果は逆転する。
小腸の空腸の粘膜の擦過標本の分析:TLR2−発現
空腸の粘膜の擦過標本を、前述した通り取得し、TLR2−mRNAの発現レベルを正規化対照としてβ−アクチンmRNAを用いて標準的な方法に従って、定量RT−PCRによって決定した。図10は定量RT−PCRの結果を示し、TLR2およびβ−アクチンの量のTLR2/β−アクチン比をy−軸上で付与した。
明らかに、TLR2−発現は、オキシコドン−治療マウスにおいて空腸中でアップレギュレートされ、オキシコドン/ナロキソン−治療マウスにおいてTLR2のレベルは正常に戻る。したがって、ナロキソンは、オキシコドン−誘発TLR2アップレギュレーションを防止している。Mengらによる発表(上記参照)から特に導くことができるように、TLR2アップレギュレーションは、細菌移行から生じる粘膜障壁欠損に関与することが予想される。
オキシコドン持続放出錠剤(オキシPR)と比較したオキシコドン/ナロキソン持続放出錠剤(OXN PR)の腸内細菌叢に対する影響およびオキシコドンPR1日20〜50mg当量を要する、非悪性疼痛に罹患している対象における他の胃腸管系(GI)パラメーターを評価するための、探索的二重盲検ダブルダミーランダム化2期クロスオーバー第IIa相試験。
本実施例の主な目標は、疼痛および便秘に苦しみ、オキシコドンまたはオキシコドン/ナロキソンで治療している患者におけるいくつかのGIパラメーターの比較にある。便秘(例えば、細菌叢)とは別に他のGIパラメーターがまた、これらの患者において変更することもできる、ならびにかかる他のGIパラメーターに対するオキシコドンおよびオキシコドン/ナロキソンの効果の比較をやはり行い、オキシコドンおよびナロキソンの組み合わせが投与される場合、潜在的な可逆性の分析を可能にするという可能性があると思われることから、疼痛およびオピオイド誘発性便秘に苦しむ患者を選んだ。
主な興味の対象となる目的:
− オキシPRで治療した対象と比べたOXN PRで治療した対象の便試料において決定される腸内細菌叢の定量分析;
− オキシPRで治療した対象と比べたOXN PRで治療した対象における呼気検査(H呼気検査、CH呼気検査および13C−アセテート呼気検査)により決定される腸管吸収に基づいた口−盲腸通過時間および胃内容排出ならびに細菌の中間代謝を評価すること。
さらなる目的:
− 代謝産物を評価し、対応する代謝経路にそれぞれの化合物をマッピングすることにより、腸管および血清メタボロームに対するOXN PRおよびオキシPRの影響を探索すること;
− オキシPRで治療した対象と比較したOXN PRで治療した対象における腹囲の変化を決定すること;
− オキシPRで治療した対象と比較したOXN PRで治療した対象におけるブリストル便形状スケール(BSFS)に基づいて便の硬さを評価すること;
− 腸機能インデックス(BFI:Bowel Function Index)によって測定される、オキシPRを投与されている対象と比較したOXN PRを投与されている対象における便秘の症状を評価すること;
− 疼痛およびDoloTest(登録商標)によって測定される、オキシPRと比較したOXN PRによる治療後の対象の生活の質(QoL)に対するその影響を評価すること;
− オキシPRで治療した対象と比較したOXN PRで治療した対象における腸内細菌叢と呼気検査との間の相関を探索すること;
− オキシPRで治療した対象と比較したOXN PRで治療した対象における腸内細菌叢とBFIとの間の相関を探索すること;
− オキシPRで治療した対象と比較したOXN PRで治療した対象における腸内細菌叢とメタボロームとの間の相関(化合物のマッピング)を探索すること;
− 次の実験室パラメーター:TNFα(腫瘍壊死因子α)、CRP(C反応性タンパク質)、IL−6(インターロイキン6)、LPS(リポ多糖類)、LPB(リポ多糖結合タンパク質)、sCD14(可溶性CD14)、GLP−2(グルカゴン様タンパク質2)に基づき、オキシPRで治療した対象と比較したOXN PRで治療した対象における免疫反応および炎症反応のパラメーターを決定すること;
− オキシPRで治療した対象と比較したOXN PRで治療した対象における免疫反応/炎症反応のパラメーターと呼気検査結果との間の相関を探索すること。
試験デザイン(方法論):
本試験は、ランダム化の、オキシコドンPRの1日量20〜50mgでのWHOステップII/IIIオピオイド療法を必要とする重度非悪性疼痛を伴う対象における多施設探索的二重盲検ダブルダミーランダム化2期クロスオーバー、第IIa相試験である。導入期間の対象の事前試験(prestudy)中、オピオイド治療を終了させ、オキシコドンPRに切り替えるが、これは、オキシPR1日当たり20〜50mgの間の有効な鎮痛薬用量に用量設定する。オキシコドン即時放出(OxyIR)を、本試験中鎮痛薬の緊急時の処方として1日当たり最大6回の投薬まで許可する。2回目の来院(導入期間の開始)以降、対象は、便秘の場合の緊急時の処方としてビサコジル坐剤のみ投与することが可能である。対象を、2つの治療群の比1:1でランダム化し、治療薬(OXN PRまたはオキシPRのいずれか一方)を投与する。開始用量は、対象が導入期間の終了時に投与されたオキシPR用量である。二重盲検相は、24日の2期間(期間1:24日;期間2:24日)からなり、各期間中、対象に、治療薬を投与する。第1の期間中OXN PRを投与されている対象には、その後の期間にオキシPRを投与し、第1の期間中オキシPRを投与されている対象には、第2の期間中OXN PRを投与する。二重盲検相中、治療薬用量の設定は許可されない。研究施設訪問もしくは電話による来院として行うことができるフォローアップ来院(AE−FU)時に、安全性評価は行われる。
試験デザイン:図3を参照のこと。図4は、来院のスケジュールおよび手順を示す。
対象数:
計画される総人数は、評価可能な対象80名である。対象の脱落率20%と仮定すると、全体でおよそ100名の対象がランダム化され、約120〜130名の対象がスクリーニングされる。
組み入れ/除外に関する指示および基準:
組み入れ基準:
− 年齢が少なくとも18歳の男性または女性の対象(閉経後1年未満の女性は、治療薬の第1の投与前に血清もしくは尿による妊娠検査が陰性であり、授乳中でなく、本試験を通して、避妊の適当かつ非常に有効な方法を用いる意思がなくてはならない);
− 非悪性疼痛の治療のためのWHOステップII/IIIオピオイド鎮痛剤を投与されている対象;
− 24時間オピオイド療法(最短の試験期間中オキシコドンPR当量1日20〜50mg)を必要とする非悪性疼痛歴の文書化;
− オピオイドによって引き起こされるまたは悪化する便秘を伴う対象:
i)腸排泄が1週間に少なくとも3回である、または緩下薬を服用しない場合腸排泄が3回未満であるため、緩下剤を規則的に摂取する対象の医学的必要性;
ii)対象および研究者の意見において、対象の便秘が、(スクリーニング時に存在する)対象の事前試験オピオイド薬剤によって誘発される、または悪化することを確認する。
− 対象は、現在のオピオイド鎮痛薬のルーチンを中止する意思がなくてはならない;
− 対象は、現在の緩下薬レジメンを中止する意思があり、緩下薬の緊急時の処方としてビサコジル坐剤の使用に応じる意思がなくてはならない;
− 毎日天然の食物繊維を補給している対象は、本試験を通してそのような食事を維持することができる場合、および研究者の意見において、適切な水分補給を維持する意思があり、それが可能である場合、適格である;
− 対象は、ルーチン的な食習慣において安定したままである意思がある;
− 対象は、薬剤の使用、主観的な評価の完了、疼痛管理および胃腸病専門医のクリニックに予定通り来院すること、電話連絡をすべて行うこと、書面を提示することにより証明されるプロトコール要件によるコンプライアンス、インフォームドコンセントを含めて、本試験のすべての側面において参加する意思があり、それらが可能(例えば精神状態および身体状態)でなくてはならない;
− 研究者の意見において、うつ病の治療用の医薬品を含めた、対象の非鎮痛薬併用医薬品が、安定性があると考えられ、本試験の二重盲検相を通して安定したままである;
− 研究者の意見において、非オピオイド鎮痛剤用量は、二重盲検相の間安定したままである;
− 現在のWHOステップII/IIIオピオイド鎮痛剤に不満がある(効果の不足または許容されない忍容性)対象。
スクリーニング除外基準:
− オキシコドン、ナロキソン、関連する製品または治療薬の他の成分に対する過敏症の任意の病歴;
− オキシコドン、ナロキソン、ビサコジルおよび治療薬の他の成分に対する任意の禁忌;
− 能動的なアルコールもしくは薬物の乱用および/またはオピオイドの乱用歴;
− スクリーニング来院(1回目の来院)で尿による薬物検査が陽性である対象、これは、未報告の違法薬物の使用または対象の医学的状況を治療するために必要でない未報告の併用医薬品を示す;
− 研究者の意見において、オピオイド治療薬によるさらなる中枢神経系(CNS)のうつ病のリスクをもたらす恐れがある、催眠薬または他のCNS抑制薬を投与されている対象;
− ナロキソンおよびナルトレキソンを現在投与されているまたはスクリーニング期間開始前30日以内にナロキソンおよびナルトレキソンを投与されていた対象;
− スクリーニング期間を開始する前の過去4週間以内に定期的に浣腸を行っている対象;
− オピオイドが禁忌である任意の状態を伴う対象(例えば、低酸素および/または高炭酸ガス血症を伴う重症の呼吸抑制、麻痺性イレウス);
− スクリーニング期間を開始する前の過去4週間以内に抗生物質および/またはステロイドの連続的な全身の使用;
− 病歴、臨床検査、ECG結果および身体検査によって決定される臨床的に重要な心血管疾患、腎疾患、肝疾患、胃腸疾患(例えば、麻痺性イレウス)、または精神疾患の証拠;
− 線維筋痛症もしくは関節リウマチによって生じる慢性痛または間欠痛;
− 制御の効かない発作またはけいれん性障害を伴う対象;
− スクリーニング期間を開始する前の2カ月以内の手術またはGI運動性もしくは疼痛に影響を与える恐れがある7週間の二重盲検相中の計画された手術;
− 下痢に苦しむ対象;
− 潰瘍性大腸炎またはクローン病(Morbus Crohn)に罹患している対象;
− 臨床的に適切で遺伝性のまたは後天的な自律神経性ニューロパチーの診断を伴う対象;
− 食物不耐性、炎症性および/または自己免疫疾患の診断を伴う対象;
− 未治療の甲状腺機能低下症、アジソン病、頭蓋内圧の増加を伴う対象;
− 公知のまたは疑われる遺伝性の果糖不耐性を伴う対象;
− 呼気検査を行うことができない対象;
− 異常なアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST;SGOT)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT;SGPT)、またはアルカリホスファターゼレベル(正常の上限の3倍超)または異常な総ビリルビンおよび/もしくはクレアチニンレベル(正常の上限の1.5倍超)、γ−グルタミルトランスペプチダーゼ(GGTまたはGGTP)正常の上限の3倍以上を有する対象;
− 試験参加の30日以内に、新しい化学成分(chemical entity)または実験薬を使用する臨床試験に参加した対象。
二重盲検相に参加するための基準:
− 除外基準のいずれも損なわずにスクリーニング組み入れ基準を満たし続ける対象;
− 対象は、ランダム化前に少なくとも連続4日で1日2回オキシコドンPR10、15、20もしくは25mgの安定した用量を用いるべきである;
− 対象は、過去7日のうち過去連続3日間または4日間、1日当たりOxyIR鎮痛薬の緊急時の処方2回以下の用量で、0〜10のスケールにおいて4以下として、これらの疼痛(過去24時間にわたる「平均疼痛」)を評価しなければならない;
− ランダム化来院(3回目の来院)においてBFI>30を有する対象;
− 対象は、オピオイドに関連する便秘を確認しなければならず、これは、導入期間の過去7日間CSBM3回未満を有するものと定義される;
− 対象は、緩下薬(ビサコジル坐剤)を使用し、非盲検のオキシPRおよびOxyIRを摂取し、毎日の日誌を完成するコンプライアンスを実証する;
− 導入期間中、ビサコジル坐剤の摂取の最大許容数は、導入期間の過去7日以内の4回の投薬である。
試験治療、用量および投与のやり方:
二重盲検相
参照治療、用量、および投与のやり方:
ランダム化前の導入相(非盲検)
導入期間中、投薬は固定され、対称的である(オキシPR1日当たり20、30、40および50mg)。有効な鎮痛薬の用量が確立されるまで、オキシPR用量は、用量設定されるべきである。
二重盲検相
二重盲検相中、投薬は固定され、対称的である(オキシPRを投与されている対象の場合オキシPR1日当たり20、30、40および50mgならびにOXN PRを投与されている対象の場合、1日当たり20/10、30/15、40/20および50/25mg)。対象は、対象が導入期間の終了時に投与されたオキシPR用量で二重盲検相を開始する。
緊急を含めた併用医薬品:
プロトコールによって禁止されず、対象の福祉のために必要と考えられるすべての他の医薬品は、投与することができ、かつ/または研究者の監督下で継続することができる。
鎮痛薬の緊急時の処方(導入期間、二重盲検相)
緩下薬の緊急時の処方(導入期間、二重盲検相)
治療の期間および試験期間:
ランダム化前の相:
スクリーニング期間:14日まで/導入期間:7から28日まで
二重盲検相:
期間1:3.5週間(およそ24日)
期間2:3.5週間(およそ24日)
AEフォローアップ期間:7日
全期間:およそ97日まで
治療スケジュール(手順):
ランダム化前の相(42日まで):
スクリーニング(14日まで):書面によるインフォームドコンセントが得られた後、1回目の来院で、対象は、適格性についての完全な評価を行う。事前定義された評価基準(組み入れ/除外)を満たしている対象は、本試験を続行することができる。3回目の来院で別々のインフォームドコンセントを自発的に提出している対象から、遺伝分析用の血液試料を採取する。対象は、2回目の来院までこれらの事前試験治療薬を続ける。
導入期間(7日から28日まで):2回目の来院時に、対象を、それらのオピオイド療法を非盲検オキシPRに切り換え、オキシPR1日当たり20〜50mgの間の有効な鎮痛薬の用量に設定される。OxyIRは、鎮痛薬の緊急時の処方として使用可能である。対象はまた、これらの事前試験緩下薬療法を、この期間中(便秘用の緊急時の処方として最新のBMの72時間後まもなく)便秘についてのルーチン的な試験毎に用いられる試験緩下薬(ビサコジル坐剤)に切り換えられる。導入期間における7日のベースライン評価は、オキシPRへの初回量切り換えの日にまもなく開始する。
二重盲検相(7週間):
対象は、3回目の来院時に1:1の比でOXN PRまたはオキシPRにランダム化される。対象は、導入期間の終了時に投与される、同じ用量のオキシPRで二重盲検相を開始する。対象は、期間1の間、OXN PRまたはオキシPRを投与される。治療のおよそ3.5週間後、対象は、二重盲検相の期間2に参加し、治療を転換する。期間1においてOXN PRを投与される対象は、期間2においてオキシPRを投与され、一方、期間1においてオキシPRを投与される対象は、期間2においてOXN PRを投与される。二重盲検治療薬は、ダブルダミー方式で投与される。対象は、緊急の鎮痛薬としてOxyIRを服用することが認められ;OxyIRは、必要に応じ4時間毎に投与することができる。
治療薬用量の用量設定は、二重盲検相中認められない。二重盲検相中、対象は、緩下薬レジメンに従う。規則的な天然の食物繊維の補給の場合を除き、他の緩下薬は、認められない。各クロスオーバー期間中、対象は、4回の研究施設訪問および2回の電話による来院に参加する。対象は、各期間の開始後、7日目(6および12回目の来院)、14日目(7および13回目の来院)および24日目(9および15回目の来院)に疼痛管理クリニックの研究施設に来訪する。さらに、各期間の開始後21日目(8および14回目の来院)に、対象は、胃腸病専門医施設に来院する。
安全性フォローアップ(7日):対象は、治療薬の最終用量投与の7日後に安全性についてフォローアップされる。
呼気検査の一般指針:
− 対象は、呼気検査の少なくとも12時間前にいかなるものも食べることはできず;さらに、対象は、試験前に炭水化物、特に食物繊維を避けるために詳細な食事に関する助言を受ける。
− 対象は、試験の少なくとも2時間前の飲料を許可されず;試験日の朝に、少量のカロリーのある液体(acaloric fluid)は認められる。
− 対象は、呼気検査の前日および朝、メトクロプラミドおよびドンペリドンを服用することは許可されない;
− 緩下剤(ビサコジル坐剤、浣腸)は、呼気検査の前日および朝、投与するべきではない;
− 腸洗浄(例えば、大腸内視鏡検査)は、試験の1週間前を避けるべきである。
評価のための基準
分析母集団:
登録された母集団− 登録された母集団は、インフォームドコンセントに署名したすべての対象として定義される;
最大の分析母集団− 最大の分析母集団は、IMPの少なくとも1回の用量を投与され、少なくとも1つのベースライン後のエンドポイントを有するすべてのランダム化された対象として定義される;
導入期間安全性母集団− この安全性母集団は、導入期間において治療薬の少なくとも1回の用量を投与されているすべての対象として定義される;
二重盲検安全性母集団− この安全性母集団は、二重盲検相においてIMPの少なくとも1回の用量を投与されているすべてのランダム化された対象として定義される。
主な興味の対象となるパラメーター:
腸内細菌叢分析:各対象について、便試料は、ランダム化前の週の間、期間1中の7回目から8回目の来院の間、および期間2中の13回目から14回目の来院の間収集される。腸内細菌叢に対するOXN PRおよびオキシPRの効果を探索する。16S rRNAに基づくディープシークエンシング技法を、定量的遺伝子発現分析のために用いて、腸管細菌叢標的指向化特異的細菌の系統発生群(門−レベル分類)および選択された種(属または種−レベル分類)の多様性を調査する。次の細菌群/個別の細菌、すなわち、バクテロイデス属(Bacteroides)(B.ヴルゲテス(B.vulgates)またはB.フラジリス(B.fragilis))、ビフィズス菌(Bifidobacteria)、腸球菌(Enterococci)、大腸菌(Escherichia coli)、乳酸菌(Lactobacilli)、クロストリジウム(Clostridia)(C.パーフリンジェス(C.perfringes)、C.ディフィシル(C.difficile))および真正細菌について分析を行う。
口−盲腸通過時間および胃内容排出の複合測定:
ラクツロース−H呼気検査:ラクツロースは、ヒト小腸において加水分解するおよび吸収することができない合成の二糖類である。ラクツロースは、酸、水および気体(H、CH、COなど)を生成する結腸の細菌叢によって発酵される。ラクツロースの摂取後肺胞気(呼気)中のH(またはCH)の出現は、ラクツロースが、盲腸に達し、結腸の嫌気性細菌によって発酵していることを反映している。したがって、ラクツロース−H−呼気検査は、口−盲腸通過時間のマーカー/手段として用いられる。肺胞気中のHの早期の上昇は、口−盲腸通過の加速によって小腸の運動性の増加を通常伴うことを示している。しかしながら、これはまた、小腸細菌の過成長(SIBO)の結果となり得る。肺胞気中のH濃度の増加の遅延は、小腸の運動性の減少によって、口−盲腸通過時間が持続的になることを通常示している。
(ラクツロース−H呼気検査に基づいた)CH−呼気検査:CHは、結腸中のHを生成する細菌の代わりにメタン生成の結腸の微生物叢によって生成される。したがって、肺胞気中のH濃度と共にCHの測定は、ラクツロース−H呼気検査の精度および信頼性を高める。CHは、腸管通過時間を減速させると思われ、その生成は、症状として便秘を伴う。13C−アセテート呼気検査(液体の胃内容排出):13C−アセテートが、胃から通過した後、これが十二指腸において吸収され、速やかに放散される13C−二酸化炭素(13CO)を形成する肝臓において代謝される。呼吸CO中の13Cの出現は、液体および半固形の食物の胃内容排出の速度を反映する。
胃内容排出および口−盲腸通過時間に対するOXN PRおよびオキシPRの効果を決定するために、ラクツロースおよび13C−アセテートとの合わせた呼気検査を、胃腸病専門医のクリニックの研究施設訪問(8および14日目の来院)で行った。終夜絶食後、水200ml中にラクツロース10g、13C−アセテート150mgおよびブドウ糖15gを含有する溶液の摂取前および摂取後に、呼吸試料を収集する。呼吸H−濃度の事前定義された増加の時間は、口−盲腸通過時間のマーカーとしての役割をする。Hを放散しない患者(母集団の2〜5%)において、CH呼気は、口−盲腸通過時間を推定するのに役立つ。呼吸CO中の13Cの出現の速度論に基づいて、胃内容排出の速度を推定する。さらに、小腸通過時間を、口−盲腸通過時間から胃排出時間を差し引くことにより算出する。
さらなるパラメーター:
腸管メタボロミクス:各対象について、便試料は、ランダム化前の週の間、期間1中の7回目から8回目の来院の間、および期間2中の13回目から14回目の来院の間収集される(同じ便試料を、細菌叢分析に関して用いる)。腸管メタボロームに対するOXN PRおよびオキシPRの効果を探索する。メタボロミック技術を用いて、代謝産物評価および対応する代謝経路へのそれぞれの化合物のマッピングに基づいた腸の生化学的組成物を評価する。
血清メタボロミクス:各対象について、血液試料は、1、9および15回目の来院時に収集される。血清メタボロームに対するOXN PRおよびオキシPRの効果を探索する。メタボロミック技術を用いて、代謝産物評価および対応する代謝経路へのそれぞれの化合物のマッピングに基づいた血清の生化学的組成物を評価する。
腹囲:8回目の来院および14回目の来院時に試験食の摂取前および摂取の2時間後に各患者の腹囲を測定する。OXN PRまたはオキシPRを投与している対象における腸管ガスの蓄積、腹部膨満および鼓脹の任意の変化を決定する。腹囲は、臍(へそ(belly button))のレベルで腹部周りの距離として測定する。
便の硬さ:便の硬さを、ランダム化(3回目の来院)時、ならびに二重盲検相の期間1(9回目の来院)および期間2(15回目の来院)の終了時に評価する。
便秘の主観的評価:これは、BFI、オピオイド誘発性便秘の評価についてのバリデーションされたスケールにより測定される。BFIを、スクリーニング(1回目の来院)時、導入期間の開始(2回目の来院)時、ランダム化(3回目の来院)時、ならびに6、7、9、12、13および15回目の来院時に測定する。BFIは、(各来院時に評価された)次の項目の平均:排便の容易性(数値アナログスケール[NAS]、0=容易/難しくない;100=ひどく難しい)、不完全な腸排泄の感覚(NAS、0=まったくない、100=非常に強い)、便秘の個人的な判断(NAS、0=まったくない、100=非常に強い)である。
DoloTest(登録商標):DoloTest(登録商標)は、主観的疼痛評価およびQoLに対するその影響を示している疼痛患者において用いられる、バリデーションされた視覚的な健康に関連した(HR)QoL測定ツールである。本試験は、レーダープロットに配置した8つの視覚的アナログスケール(VAS)線によって表される8つのドメインから構成される。本試験のレーダープロットの形状は、DoloTest(登録商標)プロフィールと呼ばれる試験の図の提示を示す。VAS線を用いて、疼痛を含めた、対応するドメインを採点する。各採点されたドメインを加算して、DoloTest(登録商標)スコアと呼ばれる合計スコアを提供する。オキシPRで治療した対象と比べてOXN PRで治療した対象におけるQoLに対する疼痛の影響を比較するために、DoloTest(登録商標)は、スクリーニング(1回目の来院)時、ランダム化(3回目の来院)時、ならびに二重盲検相の期間1(9回目の来院)および期間2(15回目の来院)の終了時に行う。
腸内細菌叢およびGIパラメーター(呼気検査)の相関:腸内細菌叢分析の結果は、探索的方式で呼気検査の結果と相関する。OXN PRおよびオキシPR治療の結果を比較する。
腸内細菌叢およびBFIの相関:腸内細菌叢分析の結果は、探索的な方式でBFIの結果と相関する。OXN PRおよびオキシPR治療の結果を比較する。
腸内細菌叢およびメタボロームの相関:腸内細菌叢分析の結果は、探索的な方式で腸管メタボローム分析の結果と相関する。OXN PRおよびオキシPR治療の結果を比較する。
免疫反応および炎症反応パラメーター(細菌叢の相関):各対象について、血液試料は、スクリーニング(1回目の来院)時、9回目の来院および15回目の来院時に収集される。オキシPRとのOXN PRの効果を比較するために、次のパラメーターの血清レベルを、推定する。TNFα(マクロファージによって産生される急性期における炎症性メディエーターとして働く)、CRP(脂肪細胞によって放出される因子に応答して肝臓によって合成される古典的急性期タンパク質)、IL−6(T細胞およびマクロファージによって産生される急性期サイトカイン)、LPS(血漿内毒素およびグラム陰性細菌の細胞壁の主な成分)、LBP(肝細胞によって主に産生される急性期タンパク質)、sCD14(CD14は2つの形態で存在し、膜によって固定されたCD14(mCD14)グリコホスファチジルイノシタールアンカータンパク質(glycophosphatidylinosital anchored protein)はまた、ヒト腸管上皮細胞系(Funda DP、2001)の表面、および可溶性の形態(sCD14)で見出される。mCD14は、LPS(内毒素)−LBP(セプチン)−複合体についての受容体として働き、血液中のLPSの存在は、その領域においてmCD14の合成を増加させる。白血球からのプロテアーゼによって媒介される脱粒は別として、sCD14はまた、肝細胞によって産生され(Matsuura K 1994年;Fearns C、1995年;Liu S、1998;Su GL、1999;Pan Z、2000;Bas S、2004)、これは、急性期タンパク質の主な供給源を表す(Baumann H、1994)。肝臓中のsCD14の合成は、IL−6(Dinarello CA、1984;Baumann H、1987)、IL−1β(Dinarello CA、1984;Baumann H、1990)、TNFα(Perlmutter DH、1986)、およびグルココルチコイド(デキサメタゾン)(Baumann H、1987;Gabay C、1999)によって調節される。sCD14は、免疫反応および/または炎症反応をもたらす、T細胞およびB細胞(Arias MA、2000;Rey Nores JE、1999)と直接相互作用することができる。[LPS、LBPおよびsCD14は、「内毒素−シグナル伝達カスケード活性化の徴候」と記載されている]、GLP−2(GLP−2は、栄養素依存方式において腸内分泌細胞により分泌される(Orskov C、1987;Brubaker PL、1997)。これは、腸管粘膜に栄養性であり、上皮の透過性を減少させ、食事によって刺激される胃の酸分泌物および胃腸の運動性を低下させる(Drucker DJ、2002、オンライン2007))。
免疫反応および炎症反応パラメーターならびにGIパラメーター(呼気検査)の相関:胃内容排出は、炎症性腸疾患および憩室炎を伴う患者において損傷を与えるという証拠がある(Keller J、2009)。免疫および炎症性パラメーターの結果は、探索的な方式で呼気検査の結果と相関する。OXN PRおよびオキシPR治療の結果を比較する。
安全性評価:安全性は、有害事象(AEs)、臨床検査結果、バイタルサイン、身体検査、心電図(ECG)の考証によって評価される。
統計的方法:
有効性解析:すべてのパラメーターを、記述的/探索的な方式で分析する。治療による95%CIを含めた統計を示す。少なくとも主な興味の対象となるパラメーターの場合、治療、期間および/または配列因子によるANCOVAをやはり行う。
安全性分析:AEが報告されている対象の数および百分率を、治療群毎にまとめて示す。さらに、重症度によるAE、治療薬との関連性によるAE、試験からの中断をもたらすAE、および重篤なAEをまとめて示す。試験日に関するAE率、例えば、累積発生率をもまとめて示す。臨床検査パラメーターおよびバイタルサインを記述的にまとめて示す。正常範囲に対する実験室およびバイタルサインの結果の頻度をやはり示す。
試料サイズの根拠:
本試験が探索的仮説を生成する試験として使用されるため、評価可能な対象80名の試料サイズは、統計的に推定されないが、本試料サイズは、臨床的な観点から十分な証拠を提示するものと考えられる。

Claims (25)

  1. i)疼痛および少なくとも1種のさらなる疾患ii)であって、腸内ディスバイオシスをもたらす疾患ii)に罹患している患者における痛みの治療への使用のための、またはi)疼痛および少なくとも1種のさらなる疾患iii)であって、腸内細菌移行のリスクを高める疾患iii)に罹患している患者における痛みの治療への使用のための、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む、経口医薬剤形。
  2. 前記少なくとも1種のさらなる疾患ii)が、無酸症、膵外分泌機能不全、小腸細菌過剰症候群、小腸偽閉塞、外科的な盲係蹄症候群、小腸閉塞、強皮症、食物不耐性、免疫系の活動亢進、結腸直腸癌、潰瘍性大腸炎、憩室炎、パーキンソン病、瘻孔、クローン病、以前の回盲部切除、放射線照射後腸疾患、1型および2型糖尿病における自律神経性ニューロパチーを含めた自律神経性ニューロパチー、腸管感染症、腸管真菌症、肥満、自閉症、メタボリックシンドローム、関節リウマチ、アレルギー、2型糖尿病を含めた糖尿病および敗血症からなる群から選択され、および/または前記少なくとも1種のさらなる疾患iii)が、肝硬変、肝炎、虫垂炎、膵炎、慢性腎疾患、胆管炎、熱傷損傷、外傷および胆のう炎からなる群から選択される、請求項1に記載の使用のための剤形。
  3. 前記少なくとも1種のさらなる疾患ii)が、無酸症、膵外分泌機能不全、小腸細菌過剰症候群、小腸偽閉塞、外科的な盲係蹄症候群、小腸閉塞、強皮症、食物不耐性、免疫系の活動亢進、結腸直腸癌、潰瘍性大腸炎、憩室炎、瘻孔、以前の回盲部切除、放射線照射後腸疾患、1型および2型糖尿病における自律神経性ニューロパチーを含めた自律神経性ニューロパチー、腸管感染症、腸管真菌症、肥満、自閉症、メタボリックシンドローム、関節リウマチ、アレルギー、2型糖尿病を含めた糖尿病および敗血症からなる群から選択され、および/または前記少なくとも1種のさらなる疾患iii)が、肝硬変、肝炎、虫垂炎、膵炎、慢性腎疾患、胆管炎、熱傷損傷、外傷および胆のう炎からなる群から選択される、請求項1または2に記載の使用のための剤形。
  4. 前記少なくとも1種のさらなる疾患ii)が、無酸症、膵外分泌機能不全、小腸細菌過剰症候群、小腸偽閉塞、外科的な盲係蹄症候群、小腸閉塞、強皮症、食物不耐性、免疫系の活動亢進、結腸直腸癌、潰瘍性大腸炎、憩室炎、瘻孔、以前の回盲部切除、放射線照射後腸疾患、1型および2型糖尿病における自律神経性ニューロパチーを含めた自律神経性ニューロパチー、腸管感染症および腸管真菌症からなる群から選択され、および/または前記少なくとも1種のさらなる疾患iii)が、肝硬変、肝炎、虫垂炎、膵炎、慢性腎疾患、胆管炎、熱傷損傷、外傷および胆のう炎からなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用のための剤形。
  5. 前記少なくとも1種のさらなる疾患ii)が、無酸症、膵外分泌機能不全、小腸細菌過剰症候群、小腸偽閉塞、外科的な盲係蹄症候群、小腸閉塞、強皮症、食物不耐性、免疫系の活動亢進、以前の回盲部切除、放射線照射後腸疾患、1型および2型糖尿病における自律神経性ニューロパチーを含めた自律神経性ニューロパチー、腸管感染症および腸管真菌症からなる群から選択され、および/または前記少なくとも1種のさらなる疾患iii)が、肝硬変、肝炎、虫垂炎、膵炎、慢性腎疾患、胆管炎、熱傷損傷、外傷および胆のう炎からなる群から選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用のための剤形。
  6. 前記少なくとも1種のさらなる疾患ii)が、無酸症、膵外分泌機能不全、小腸細菌過剰症候群、小腸偽閉塞、外科的な盲係蹄症候群、小腸閉塞、強皮症、食物不耐性および免疫系の活動亢進からなる群から選択され、および/または前記少なくとも1種のさらなる疾患iii)が、 肝硬変、肝炎、虫垂炎、膵炎、慢性腎疾患、胆管炎、熱傷損傷、外傷および胆のう炎からなる群から選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の使用のための剤形。
  7. 前記少なくとも1種のさらなる疾患ii)が、無酸症、膵外分泌機能不全、小腸細菌過剰症候群、小腸偽閉塞、外科的な盲係蹄症候群、小腸閉塞、強皮症、食物不耐性、免疫系の活動亢進、結腸直腸癌、潰瘍性大腸炎、憩室炎、瘻孔、以前の回盲部切除、放射線照射後腸疾患、1型および2型糖尿病における自律神経性ニューロパチーを含めた自律神経性ニューロパチー、腸管感染症、腸管真菌症、肥満、自閉症、メタボリックシンドローム、関節リウマチ、アレルギー、2型糖尿病を含めた糖尿病および敗血症からなる群から選択される、請求項1に記載の使用のための剤形。
  8. 前記少なくとも1種のさらなる疾患ii)が、無酸症、膵外分泌機能不全、小腸細菌過剰症候群、小腸偽閉塞、外科的な盲係蹄症候群、小腸閉塞、強皮症、食物不耐性、免疫系の活動亢進、結腸直腸癌、潰瘍性大腸炎、憩室炎、瘻孔、以前の回盲部切除、放射線照射後腸疾患、1型および2型糖尿病における自律神経性ニューロパチーを含めた自律神経性ニューロパチー、腸管感染症および腸管真菌症からなる群から選択される、請求項1または7に記載の使用のための剤形。
  9. 前記少なくとも1種のさらなる疾患ii)が、無酸症、膵外分泌機能不全、小腸細菌過剰症候群、小腸偽閉塞、外科的な盲係蹄症候群、小腸閉塞、強皮症、食物不耐性、免疫系の活動亢進、以前の回盲部切除、放射線照射後腸疾患、1型および2型糖尿病における自律神経性ニューロパチーを含めた自律神経性ニューロパチー、腸管感染症および腸管真菌症からなる群から選択される、請求項1、7または8に記載の使用のための剤形。
  10. 前記少なくとも1種のさらなる疾患ii)が、無酸症、膵外分泌機能不全、小腸細菌過剰症候群、小腸偽閉塞、外科的な盲係蹄症候群、小腸閉塞、強皮症、食物不耐性および免疫系の活動亢進からなる群から選択される、請求項1、7、8または9に記載の使用のための剤形。
  11. 前記少なくとも1種のさらなる疾患iii)が、肝硬変、肝炎、虫垂炎、膵炎、慢性腎疾患、胆管炎、熱傷損傷、外傷および胆のう炎からなる群から選択される、請求項1に記載の使用のための剤形。
  12. 前記少なくとも1種のさらなる疾患iii)が、肝硬変、膵炎、慢性腎疾患、胆管炎、熱傷損傷および胆のう炎からなる群から選択される、請求項1または11に記載の使用のための剤形。
  13. i)疼痛が、少なくとも1種のさらなる疾患ii)または少なくとも1種のさらなる疾患iii)の症状ではない、請求項1から12のいずれか一項に記載の使用のための剤形。
  14. 前記腸内ディスバイオシス、および/または前記腸内細菌移行についてのリスクの増加が、オピオイドアゴニストによって誘発されず、前記少なくとも1種のさらなる疾患ii)またはiii)によって誘発される、請求項1から13のいずれか一項に記載の使用のための剤形。
  15. 前記疼痛が、中等度から重度の疼痛である、請求項1から14のいずれか一項に記載の使用のための剤形。
  16. オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩のみが、前記剤形に含まれる薬学的に有効な薬剤である、請求項1から15のいずれか一項に記載の使用のための剤形。
  17. 疼痛治療レジメンが、腸内ディスバイオシスの改善を対象とする有効な薬剤および/もしくは腸内細菌移行のリスクを下げる有効な薬剤ならびに/またはオピオイド誘発性便秘および/もしくはオピオイド誘発性腸管機能不全の改善を対象とする有効な薬剤の同時投与を除外する、請求項1から16のいずれか一項に記載の使用のための剤形。
  18. オキシコドンHCl約1mgから約160mgに相当する量の範囲のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンHCl約0.5mgから約80mgに相当する量の範囲のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のための剤形。
  19. オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を重量比2:1で含む、請求項1から18のいずれか一項に記載の使用のための剤形。
  20. 持続放出剤形である、請求項1から19のいずれか一項に記載の使用のための剤形。
  21. 持続放出マトリックスを含む、請求項20に記載の使用のための剤形。
  22. 前記マトリックスが、脂肪アルコールおよび/または疎水性ポリマー、好ましくはアルキルセルロース、より好ましくはエチルセルロースを含む、請求項21に記載の使用のための剤形。
  23. 持続放出コーティングを含む、請求項20に記載の使用のための剤形。
  24. 即時放出剤形である、請求項1から19のいずれか一項に記載の使用のための剤形。
  25. 錠剤、カプセル剤、マルチパーティキュレート、糖衣錠、顆粒剤および散剤からなる群から選択される剤形である、請求項1からの24のいずれか一項に記載の使用のための剤形。
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