JP2016525138A - 疼痛および腸内ディスバイオシスをもたらす疾患および/または腸内細菌移行に対するリスクを高める疾患に罹患している患者における痛みの治療への使用のためのオキシコドンおよびナロキソンの組み合わせ - Google Patents
疼痛および腸内ディスバイオシスをもたらす疾患および/または腸内細菌移行に対するリスクを高める疾患に罹患している患者における痛みの治療への使用のためのオキシコドンおよびナロキソンの組み合わせ Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016525138A JP2016525138A JP2016528522A JP2016528522A JP2016525138A JP 2016525138 A JP2016525138 A JP 2016525138A JP 2016528522 A JP2016528522 A JP 2016528522A JP 2016528522 A JP2016528522 A JP 2016528522A JP 2016525138 A JP2016525138 A JP 2016525138A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- disease
- dosage form
- intestinal
- pain
- syndrome
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
− i)疼痛および少なくとも1種のさらなる疾患ii);または
− i)疼痛および少なくとも1種のさらなる疾患iii);または
− i)疼痛および少なくとも1種のさらなる疾患ii)および少なくとも1種のさらなる疾患iii)に罹患する恐れがある。言い換えれば、疾患iii)の存在は、疾患ii)を患った必然的な結果ではない。
明細書および特許請求の範囲で用いられる場合、単数形の「1つ(a)」および「1つ(an)」には、別段文脈ではっきりと指示されない限り、対応する複数形が含まれる。
本発明による経口医薬剤形は、i)疼痛ならびに腸内ディスバイオシスをもたらす少なくとも1種のさらなる疾患ii)および/または腸内細菌移行のリスクを高める少なくとも1種のさらなる疾患iii)に罹患している患者母集団における痛みの治療を目的としている。
一般に、剤形の放出挙動は、in vitro放出試験によって特に決定することができる。
適当な材料の以下の説明は、限定されるものでないと理解すべきである。むしろ、放出材料は、剤形に配合されている場合、有効な薬剤、オキシコドンおよびナロキソンに持続放出特性を付与することが可能であることが知られている任意の材料となり得る。
オピオイドアゴニストおよびオピオイドアンタゴニストを含む持続放出マトリックス剤形を提供するために、持続放出マトリックスに含める適当な材料は、以下のものが含まれる。
− 親水性もしくは疎水性ポリマー、例えば、ゴム、セルロースエーテル、アクリル樹脂およびタンパク質由来の材料など。これらのポリマーのうち、セルロースエーテル、特にアルキルセルロースが好ましい。剤形は、1(重量)%から80(重量)%の間で1種もしくは複数の親水性または疎水性ポリマーを好都合には含有することができる;
− 置換または非置換の炭化水素、例えば脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセロールエステル、油、およびろうなど。融点が25℃から90℃の間である炭化水素が好ましい。炭化水素は、長鎖(C8〜C50、好ましくはC12〜C40)炭化水素となり得る。炭化水素は、消化性であってもよい。油およびろうは、植物油、動物油、鉱油または合成油およびろうとなり得る。これらの炭化水素材料のうち、脂肪(脂肪族)アルコールが好ましい。剤形は好都合には、60(重量)%以下の少なくとも1種の消化性、長鎖炭化水素を含有することができる;
− ポリアルキレングリコール。剤形は適当には、60(重量)%以下の1種もしくは複数のポリアルキレングリコールを含有することができる。
上記の通り、医薬剤形の持続放出特性は、剤形からの有効な薬剤の放出を調節するフィルムコーティングによって達成することもできる。このためには、医薬剤形は、オキシコドンおよびナロキソンを伴う担体を含むことができる。例えば、これは、ノンパレイユビーズ、糖ビーズなどを用いることができ、その上におよび/またはその中に、薬学的に有効な薬剤が配置される。
即時放出剤形において用いられる典型的な薬学的に許容される添加剤は、崩壊剤、賦形剤、滑沢剤、流動促進剤、粘着防止剤、可塑剤、着色料、香味料、結合剤、pH調整剤などである。これらの添加剤(崩壊剤を除く)は、これらが即時放出のin vitro放出率を実質的に変更しないように選ばれるべきである。
1.i)疼痛ならびに結腸直腸癌、クローン病および潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患、肥満、自閉症、過敏性腸症候群、メタボリックシンドローム、関節リウマチ、アレルギー、2型糖尿病を含めた糖尿病、敗血症、パーキンソン病、2型糖尿病における自律神経性ニューロパチーを含めた自律神経性ニューロパチー、強皮症、無酸症、膵外分泌機能不全、免疫不全症候群、小腸閉塞、憩室炎、瘻孔、外科的な盲係蹄症候群、以前の回盲部切除、放射線照射後腸疾患、小腸偽閉塞、小腸細菌過剰症候群、膣真菌症、腸管真菌症、多系統萎縮症、食物不耐性、腸管感染症、胆石および免疫系の活動亢進からなる群から選択される、少なくとも1種のさらなる疾患ii)であって、腸内ディスバイオシスをもたらす疾患ii)、ならびに/または肝硬変、肝炎、虫垂炎、膵炎、慢性腎疾患および胆のう炎からなる群から選択される、少なくとも1種のさらなる疾患iii)であり、腹膜炎のリスクを高める疾患iii)に罹患している患者における痛みの治療への使用のための、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む経口医薬剤形。
2.前記少なくとも1種のさらなる疾患ii)が、結腸直腸癌、肥満、自閉症、過敏性腸症候群、メタボリックシンドローム、関節リウマチ、アレルギー、2型糖尿病、敗血症、2型糖尿病における自律神経性ニューロパチー、強皮症、無酸症、膵外分泌機能不全、免疫不全症候群、小腸閉塞、憩室炎、瘻孔、外科的な盲係蹄症候群、以前の回盲部切除、放射線照射後腸疾患、小腸偽閉塞、小腸細菌過剰症候群、膣真菌症、腸管真菌症、多系統萎縮症、食物不耐性、腸管感染症、胆石および免疫系の活動亢進からなる群から選択され、かつ/または前記少なくとも1種のさらなる疾患iii)が、肝硬変、膵炎、慢性腎疾患および胆のう炎からなる群から選択される、1に記載の使用のための剤形。
3.i)疼痛が、少なくとも1種のさらなる疾患ii)および/または少なくとも1種のさらなる疾患iii)の症状でない、1または2に記載の使用のための剤形。
4.前記腸内ディスバイオシスおよび/または前記腹膜炎についてのリスクの増加が、オピオイドアゴニストによって誘発されずに、前記少なくとも1種のさらなる疾患ii)および/またはiii)によって誘発される、1から3のいずれか1つに記載の使用のための剤形。
5.前記疼痛が中等度から重度の疼痛である、1から4のいずれか1つに記載の使用のための剤形。
6.オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩のみが、前記剤形で含まれる薬学的に有効な薬剤である、1から5のいずれか1つに記載の使用のための剤形。
7.疼痛治療レジメンが、腸内ディスバイオシスの改善を対象とする有効な薬剤および/もしくは腹膜炎のリスクを下げる有効な薬剤ならびに/またはオピオイド誘発性便秘および/もしくはオピオイド誘発性腸管機能不全の改善を対象とする有効な薬剤の同時投与を除外する、1から6のいずれか1つに記載の使用のための剤形。
8.剤形が、オキシコドンHCl約1mgから約160mgに相当する量の範囲のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンHCl約0.5mgから約80mgに相当する量の範囲のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む、1から7のいずれか1つに記載の使用のための剤形。
9.剤形が、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を重量比2:1で含む、1から8のいずれか1つに記載の使用のための剤形。
10.剤形が、持続放出剤形である、1から9のいずれか1つに記載の使用のための剤形。
11.剤形が、持続放出マトリックスを含む、10に記載の使用のための剤形。
12.マトリックスが、脂肪アルコールおよび/または疎水性ポリマー、好ましくはアルキルセルロース、より好ましくはエチルセルロースを含む、11に記載の使用のための剤形。
13.剤形が、持続放出コーティングを含む、10に記載の使用のための剤形。
14.剤形が、即時放出剤形である、1から9のいずれか1つに記載の使用のための剤形。
15.剤形が、錠剤、カプセル剤、マルチパーティキュレート、糖衣錠、顆粒剤および散剤からなる群から選択される剤形である、1から14のいずれか1つに記載の使用のための剤形。
(実施例)
本実施例の主な目標は、オピオイド投与前および投与後の状態を比較し、上部および中間部のGI活性ならびに構造の完全性および健常な対象における(上部/中間部GI管中の細菌の代謝の結果として)血漿のメタボロミックなパラメーターを含めた、いくつかのGI細菌叢パラメーターの決定にある(図1をやはり参照のこと)。
目的2:個別試料(管腔の内容物のみ)の比較のメタゲノムおよびメタトランスクリプトーム(すなわち、細菌叢のトランスクリプトーム)分析。
目的3:MS−技法に基づいたメタボローム符号(metabolome signature)についての血漿および尿−試料を評価することによる比較のメタボローム分析。メタボロームスペクトルの比較は、代謝産物プロフィールの変化を示し、次いで、個別のメタゲノム/メタトランスクリプトームの変化に相関して代謝の変化が引き起こされる細菌叢の分子ベースを同定することができる。
目的4:粘膜生検の上皮性関門機能を評価することならびにIHCおよびFACSに基づいた粘膜の免疫フェノタイピングを行うこと;関門機能(例えば、クローディンなど)の選択された標的およびqRT−PCRに基づいた粘膜の免疫系(炎症誘発性対抗炎症性)を評価すること。
目的5:細菌叢のノトバイオートマウスへの移植ならびに本動物−モデルに基づいた腸管の運動性、粘膜障壁機能および粘膜の免疫系の分析。
本実施例の主な目標は、影響された局所および全身性の免疫応答/炎症に対する影響を含めた、GI細菌叢パラメーターおよびGI構造パラメーターの決定にあり、それによって動物モデルにおいて、コデイン、オキシコドン、ナロキソンおよびオキシコドン/ナロキソンの前記パラメーターに対する効果を比較する。
目的2:GI通過時間についての試験のために、胃管栄養によるカルミンレッドの経胃投与後のカルミンレッドによって染色された糞便の排出を評価する。さらに、粘膜の透過性についての試験のために、胃管栄養によるローダミン−デキストラン胃内投与後のローダミン−デキストランの血液対腸管内腔比を評価する。
目的3:異なる実験群において腸管−脳系に対する治療の影響を評価するために、対応する試験は、動物を用いて行う。疼痛感受性、不安様挙動、うつ病−様挙動および視床下部−下垂体−副腎系活性の活性。さらに、脾臓重量などの免疫学的なパラメーターおよびIL−6などのサイトカインの血漿レベルを評価する。
本実施例の主な目標は、動物モデルにおける局所および全身性の免疫応答/炎症に対する影響を含めた、いくつかのGI細菌叢パラメーターならびにGI構造パラメーターの決定にあり、ベースラインおよびプラセボについての前記パラメーターに対するオキシコドンならびにオキシコドン/ナロキソンの効果を比較する。
動物に、7日間(約4時間の間隔を開けて)1日3回および8日目には1日1回経口胃管栄養により用量を投与した。当日の第1の用量投与の前に、当日に指定された用量製剤バイアルを冷蔵庫から移動させ、短時間に混合し、室温になるまで放置し、バイアルは終日にわたって変化しなかった。7日目の第3の用量の後、すべての動物を安楽死するまで絶食させた。用量体積は、1日目の動物の体重に基づいた。用量体積を記録した。
死前の観察
本試験の投与後の、生前期間の間、一般的な健康および死亡についての動物の観察を平日に1日2回(午前と午後)および週末に1日1回行った。順化期間中、動物を1日1回観察した。健常な動物のみを投薬した。
個別の体重を1日目の第1の用量の投与前に記録した。1日目の用量投与前の体重決定を用いて、その後のすべての用量について投与される用量を決定した。その後の体重を、2日目から7日目の第2の用量の後毎日記録した。
第2群、第4群、および第5群:腸管の運動性の木炭試験
8日目の朝の投薬の15分後、木炭懸濁液0.1mL(水中の5%活性木炭粉末、10%アラビアゴム)を、胃管栄養針を用いて各マウスの胃に送達した。
試料収集中に汚染を最小限にするために、以下の手段を実施した。
・(購入され予め滅菌されたまたは院内でオートクレーブされた)無菌の管をすべての試料用に用いた。
・安楽死後可能な限りすぐに試料を収集した。
・無菌の器具を用いてすべての試料を取り扱った。器具を消毒し、かつ/またはそれぞれ別々の試料収集間に熱減菌した。
・試料を収集するすべての作業者は、使い捨て手袋、ならびに減菌された使い捨ての白衣、靴カバー、マスクおよび縁なし帽を着用した。試料収集前に手袋を70%イソプロピルアルコールで噴霧した。
8日目の投薬直後に、各動物を、CO2で麻酔し、血液(得られた最大体積)を心臓穿刺により注射器に収集した。血液を遠心管に移し、最低5分間室温で血餅になるまで放置し、その後、血液を室温で10分間10,000rpmで遠心した。血清を収集し、−80℃の冷凍庫で貯蔵する前にドライアイスの上に置いた。血液収集後、動物をCO2過量投与によって安楽死させた。
安楽死後、腹部を開いた。腸間膜根を見えるようにし、腸間膜網(mesenteric net)を広げた。腸間膜リンパ節(MLN)を除去し、周囲の脂肪を取り除いた。次いで、減菌された管の中でMLNを秤量した。秤量後、MLNを液体窒素で凍結させた。凍結後、MLNを−70℃の冷凍庫に貯蔵する前に(−20℃のリンパ節)ドライアイスの上に置いた。
腸間膜リンパ節の除去後、胃腸管(胃から結腸まで)を除去した。腸間膜の癒着を取って腸を伸ばした。胃腸管を以下の区域に分けた。胃;小腸;盲腸;結腸。胃を廃棄した。小腸を蛇行パターンに伸ばし、結腸をその長さまで伸ばした。小腸および結腸を定規または類似の参照物と並行に置き、別々に写真撮影をした。小腸および結腸の長さを記録した。
小腸、盲腸、および結腸を縦方向に切断した。それぞれの内容物を、小型のへらまたは類似の器具を用いて別々の容器に個別に収集し、可能な限り組織の損傷を少なくするよう留意した。各部分から収集した内容物の重量を記録した。内容物の除去後の小腸、盲腸、および結腸の重量もやはり記録した。次いで、収集された管腔の内容物試料を液体窒素において凍結した。次いで、管腔の内容物試料を、−80℃の冷凍庫に移す前にドライアイスの上に置いた。
収集された粘膜の擦過標本試料の収集、貯蔵、および運搬用の緩衝液を調製した。RLT緩衝液(Qiagen;カタログ番号79216)を、1%β−メルカプトエタノール(Applichem;カタログ番号A1108)で補強し、完全に混合し、次いで、無菌のRNAseなしのエッペンドルフカップ中で減菌されたフィルターでろ過し、無菌の粘膜の擦過標本緩衝液を生成した。
腸管の運動性の木炭試験
GI通過に関連する試験の結果を図5に示す。オキシコドンによる減少は、ビヒクルと比較して67%であり、統計的に有意であった。オキシコドンおよびナロキソンの組み合わせによるGI通過の減少は、ビヒクルと比較して16%であり、統計的に有意でなかった。オキシコドン/ナロキソンと比較したオキシコドンによるGI通過の減少は、統計的に有意であった。これらの結果から、オキシコドンは、耐性の発現の兆しもなく7.5日にわたってGI通過を遅延させ、ナロキソンは、この効果を逆転させることが示されている。
7日にわたる体重の結果を、図6に示す。すべての群について、体重の低下は、2日目から、すなわち投薬の開始後から観察することができる。体重のこの減少は、主に、すべての動物の操作のくり返しに伴うストレスに帰され得る。オキシコドン10mg/kgを投与されている動物は、体重減少の平均百分率が最も高く、1.09%から9.23%までに及び、平均が4.17%であった。オキシコドン10mg/kg/ナロキソン5mg/kgの組み合わせを投与されている動物についての体重の変化は、体重増加5.96%から体重減少8.16%までの範囲であり、体重減少は平均2.58%であった。したがって、ナロキソンを加えると、オキシコドンによって誘発される体重の減少は、部分的に逆転される。オキシコドンを投与されているマウスに存在するGIマイクロバイオームおよび/または炎症反応の差は、観察された効果を担い得る。
MLNを上記で示した通り取得し、MLN中の細菌の量を、図7に示される異なる培地中および異なる条件下でMLN1g当たりのコロニー形成単位(CFU)を決定することにより分析した。汚染された試料は考慮に入れなかった(異なる群における汚染された試料:G1において1、G3において1、G6において2およびG7において3)。統計解析を、一元ANCOVAを用いて行った。MLN中のCFUの増加を、この群において決定し、オキシコドンを投与した(G6、すべての群を図2の概要に示す)。
異なる群の小腸の内容物を、前述した通りに得た。次いで、異なる門の細菌の存在および量を、標準的な方法に従ってオキシコドン(G6)治療群およびオキシコドン/ナロキソン(G7)治療群において決定した。これらの結果を図8に示し、図8は、異なる門についての色コードをも示す。
異なる群の結腸の内容物を前述した通りに得た。次いで、異なる門の細菌の存在および量を、標準的な方法に従って、対照[未治療](G1)、ビヒクル−治療群(G3)、オキシコドン−治療群(G6)およびオキシコドン/ナロキソン−治療群(G7)において決定した。これらの結果を図9に示し、図9は、異なる門についての色コードをも示す。
空腸の粘膜の擦過標本を、前述した通り取得し、TLR2−mRNAの発現レベルを正規化対照としてβ−アクチンmRNAを用いて標準的な方法に従って、定量RT−PCRによって決定した。図10は定量RT−PCRの結果を示し、TLR2およびβ−アクチンの量のTLR2/β−アクチン比をy−軸上で付与した。
本実施例の主な目標は、疼痛および便秘に苦しみ、オキシコドンまたはオキシコドン/ナロキソンで治療している患者におけるいくつかのGIパラメーターの比較にある。便秘(例えば、細菌叢)とは別に他のGIパラメーターがまた、これらの患者において変更することもできる、ならびにかかる他のGIパラメーターに対するオキシコドンおよびオキシコドン/ナロキソンの効果の比較をやはり行い、オキシコドンおよびナロキソンの組み合わせが投与される場合、潜在的な可逆性の分析を可能にするという可能性があると思われることから、疼痛およびオピオイド誘発性便秘に苦しむ患者を選んだ。
− オキシPRで治療した対象と比べたOXN PRで治療した対象の便試料において決定される腸内細菌叢の定量分析;
− オキシPRで治療した対象と比べたOXN PRで治療した対象における呼気検査(H2呼気検査、CH4呼気検査および13C−アセテート呼気検査)により決定される腸管吸収に基づいた口−盲腸通過時間および胃内容排出ならびに細菌の中間代謝を評価すること。
さらなる目的:
− 代謝産物を評価し、対応する代謝経路にそれぞれの化合物をマッピングすることにより、腸管および血清メタボロームに対するOXN PRおよびオキシPRの影響を探索すること;
− オキシPRで治療した対象と比較したOXN PRで治療した対象における腹囲の変化を決定すること;
− オキシPRで治療した対象と比較したOXN PRで治療した対象におけるブリストル便形状スケール(BSFS)に基づいて便の硬さを評価すること;
− 腸機能インデックス(BFI:Bowel Function Index)によって測定される、オキシPRを投与されている対象と比較したOXN PRを投与されている対象における便秘の症状を評価すること;
− 疼痛およびDoloTest(登録商標)によって測定される、オキシPRと比較したOXN PRによる治療後の対象の生活の質(QoL)に対するその影響を評価すること;
− オキシPRで治療した対象と比較したOXN PRで治療した対象における腸内細菌叢と呼気検査との間の相関を探索すること;
− オキシPRで治療した対象と比較したOXN PRで治療した対象における腸内細菌叢とBFIとの間の相関を探索すること;
− オキシPRで治療した対象と比較したOXN PRで治療した対象における腸内細菌叢とメタボロームとの間の相関(化合物のマッピング)を探索すること;
− 次の実験室パラメーター:TNFα(腫瘍壊死因子α)、CRP(C反応性タンパク質)、IL−6(インターロイキン6)、LPS(リポ多糖類)、LPB(リポ多糖結合タンパク質)、sCD14(可溶性CD14)、GLP−2(グルカゴン様タンパク質2)に基づき、オキシPRで治療した対象と比較したOXN PRで治療した対象における免疫反応および炎症反応のパラメーターを決定すること;
− オキシPRで治療した対象と比較したOXN PRで治療した対象における免疫反応/炎症反応のパラメーターと呼気検査結果との間の相関を探索すること。
本試験は、ランダム化の、オキシコドンPRの1日量20〜50mgでのWHOステップII/IIIオピオイド療法を必要とする重度非悪性疼痛を伴う対象における多施設探索的二重盲検ダブルダミーランダム化2期クロスオーバー、第IIa相試験である。導入期間の対象の事前試験(prestudy)中、オピオイド治療を終了させ、オキシコドンPRに切り替えるが、これは、オキシPR1日当たり20〜50mgの間の有効な鎮痛薬用量に用量設定する。オキシコドン即時放出(OxyIR)を、本試験中鎮痛薬の緊急時の処方として1日当たり最大6回の投薬まで許可する。2回目の来院(導入期間の開始)以降、対象は、便秘の場合の緊急時の処方としてビサコジル坐剤のみ投与することが可能である。対象を、2つの治療群の比1:1でランダム化し、治療薬(OXN PRまたはオキシPRのいずれか一方)を投与する。開始用量は、対象が導入期間の終了時に投与されたオキシPR用量である。二重盲検相は、24日の2期間(期間1:24日;期間2:24日)からなり、各期間中、対象に、治療薬を投与する。第1の期間中OXN PRを投与されている対象には、その後の期間にオキシPRを投与し、第1の期間中オキシPRを投与されている対象には、第2の期間中OXN PRを投与する。二重盲検相中、治療薬用量の設定は許可されない。研究施設訪問もしくは電話による来院として行うことができるフォローアップ来院(AE−FU)時に、安全性評価は行われる。
計画される総人数は、評価可能な対象80名である。対象の脱落率20%と仮定すると、全体でおよそ100名の対象がランダム化され、約120〜130名の対象がスクリーニングされる。
組み入れ基準:
− 年齢が少なくとも18歳の男性または女性の対象(閉経後1年未満の女性は、治療薬の第1の投与前に血清もしくは尿による妊娠検査が陰性であり、授乳中でなく、本試験を通して、避妊の適当かつ非常に有効な方法を用いる意思がなくてはならない);
− 非悪性疼痛の治療のためのWHOステップII/IIIオピオイド鎮痛剤を投与されている対象;
− 24時間オピオイド療法(最短の試験期間中オキシコドンPR当量1日20〜50mg)を必要とする非悪性疼痛歴の文書化;
− オピオイドによって引き起こされるまたは悪化する便秘を伴う対象:
i)腸排泄が1週間に少なくとも3回である、または緩下薬を服用しない場合腸排泄が3回未満であるため、緩下剤を規則的に摂取する対象の医学的必要性;
ii)対象および研究者の意見において、対象の便秘が、(スクリーニング時に存在する)対象の事前試験オピオイド薬剤によって誘発される、または悪化することを確認する。
− 対象は、現在のオピオイド鎮痛薬のルーチンを中止する意思がなくてはならない;
− 対象は、現在の緩下薬レジメンを中止する意思があり、緩下薬の緊急時の処方としてビサコジル坐剤の使用に応じる意思がなくてはならない;
− 毎日天然の食物繊維を補給している対象は、本試験を通してそのような食事を維持することができる場合、および研究者の意見において、適切な水分補給を維持する意思があり、それが可能である場合、適格である;
− 対象は、ルーチン的な食習慣において安定したままである意思がある;
− 対象は、薬剤の使用、主観的な評価の完了、疼痛管理および胃腸病専門医のクリニックに予定通り来院すること、電話連絡をすべて行うこと、書面を提示することにより証明されるプロトコール要件によるコンプライアンス、インフォームドコンセントを含めて、本試験のすべての側面において参加する意思があり、それらが可能(例えば精神状態および身体状態)でなくてはならない;
− 研究者の意見において、うつ病の治療用の医薬品を含めた、対象の非鎮痛薬併用医薬品が、安定性があると考えられ、本試験の二重盲検相を通して安定したままである;
− 研究者の意見において、非オピオイド鎮痛剤用量は、二重盲検相の間安定したままである;
− 現在のWHOステップII/IIIオピオイド鎮痛剤に不満がある(効果の不足または許容されない忍容性)対象。
− オキシコドン、ナロキソン、関連する製品または治療薬の他の成分に対する過敏症の任意の病歴;
− オキシコドン、ナロキソン、ビサコジルおよび治療薬の他の成分に対する任意の禁忌;
− 能動的なアルコールもしくは薬物の乱用および/またはオピオイドの乱用歴;
− スクリーニング来院(1回目の来院)で尿による薬物検査が陽性である対象、これは、未報告の違法薬物の使用または対象の医学的状況を治療するために必要でない未報告の併用医薬品を示す;
− 研究者の意見において、オピオイド治療薬によるさらなる中枢神経系(CNS)のうつ病のリスクをもたらす恐れがある、催眠薬または他のCNS抑制薬を投与されている対象;
− ナロキソンおよびナルトレキソンを現在投与されているまたはスクリーニング期間開始前30日以内にナロキソンおよびナルトレキソンを投与されていた対象;
− スクリーニング期間を開始する前の過去4週間以内に定期的に浣腸を行っている対象;
− オピオイドが禁忌である任意の状態を伴う対象(例えば、低酸素および/または高炭酸ガス血症を伴う重症の呼吸抑制、麻痺性イレウス);
− スクリーニング期間を開始する前の過去4週間以内に抗生物質および/またはステロイドの連続的な全身の使用;
− 病歴、臨床検査、ECG結果および身体検査によって決定される臨床的に重要な心血管疾患、腎疾患、肝疾患、胃腸疾患(例えば、麻痺性イレウス)、または精神疾患の証拠;
− 線維筋痛症もしくは関節リウマチによって生じる慢性痛または間欠痛;
− 制御の効かない発作またはけいれん性障害を伴う対象;
− スクリーニング期間を開始する前の2カ月以内の手術またはGI運動性もしくは疼痛に影響を与える恐れがある7週間の二重盲検相中の計画された手術;
− 下痢に苦しむ対象;
− 潰瘍性大腸炎またはクローン病(Morbus Crohn)に罹患している対象;
− 臨床的に適切で遺伝性のまたは後天的な自律神経性ニューロパチーの診断を伴う対象;
− 食物不耐性、炎症性および/または自己免疫疾患の診断を伴う対象;
− 未治療の甲状腺機能低下症、アジソン病、頭蓋内圧の増加を伴う対象;
− 公知のまたは疑われる遺伝性の果糖不耐性を伴う対象;
− 呼気検査を行うことができない対象;
− 異常なアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST;SGOT)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT;SGPT)、またはアルカリホスファターゼレベル(正常の上限の3倍超)または異常な総ビリルビンおよび/もしくはクレアチニンレベル(正常の上限の1.5倍超)、γ−グルタミルトランスペプチダーゼ(GGTまたはGGTP)正常の上限の3倍以上を有する対象;
− 試験参加の30日以内に、新しい化学成分(chemical entity)または実験薬を使用する臨床試験に参加した対象。
− 除外基準のいずれも損なわずにスクリーニング組み入れ基準を満たし続ける対象;
− 対象は、ランダム化前に少なくとも連続4日で1日2回オキシコドンPR10、15、20もしくは25mgの安定した用量を用いるべきである;
− 対象は、過去7日のうち過去連続3日間または4日間、1日当たりOxyIR鎮痛薬の緊急時の処方2回以下の用量で、0〜10のスケールにおいて4以下として、これらの疼痛(過去24時間にわたる「平均疼痛」)を評価しなければならない;
− ランダム化来院(3回目の来院)においてBFI>30を有する対象;
− 対象は、オピオイドに関連する便秘を確認しなければならず、これは、導入期間の過去7日間CSBM3回未満を有するものと定義される;
− 対象は、緩下薬(ビサコジル坐剤)を使用し、非盲検のオキシPRおよびOxyIRを摂取し、毎日の日誌を完成するコンプライアンスを実証する;
− 導入期間中、ビサコジル坐剤の摂取の最大許容数は、導入期間の過去7日以内の4回の投薬である。
二重盲検相
ランダム化前の導入相(非盲検)
プロトコールによって禁止されず、対象の福祉のために必要と考えられるすべての他の医薬品は、投与することができ、かつ/または研究者の監督下で継続することができる。
ランダム化前の相:
スクリーニング期間:14日まで/導入期間:7から28日まで
二重盲検相:
期間1:3.5週間(およそ24日)
期間2:3.5週間(およそ24日)
AEフォローアップ期間:7日
全期間:およそ97日まで
ランダム化前の相(42日まで):
スクリーニング(14日まで):書面によるインフォームドコンセントが得られた後、1回目の来院で、対象は、適格性についての完全な評価を行う。事前定義された評価基準(組み入れ/除外)を満たしている対象は、本試験を続行することができる。3回目の来院で別々のインフォームドコンセントを自発的に提出している対象から、遺伝分析用の血液試料を採取する。対象は、2回目の来院までこれらの事前試験治療薬を続ける。
対象は、3回目の来院時に1:1の比でOXN PRまたはオキシPRにランダム化される。対象は、導入期間の終了時に投与される、同じ用量のオキシPRで二重盲検相を開始する。対象は、期間1の間、OXN PRまたはオキシPRを投与される。治療のおよそ3.5週間後、対象は、二重盲検相の期間2に参加し、治療を転換する。期間1においてOXN PRを投与される対象は、期間2においてオキシPRを投与され、一方、期間1においてオキシPRを投与される対象は、期間2においてOXN PRを投与される。二重盲検治療薬は、ダブルダミー方式で投与される。対象は、緊急の鎮痛薬としてOxyIRを服用することが認められ;OxyIRは、必要に応じ4時間毎に投与することができる。
安全性フォローアップ(7日):対象は、治療薬の最終用量投与の7日後に安全性についてフォローアップされる。
− 対象は、呼気検査の少なくとも12時間前にいかなるものも食べることはできず;さらに、対象は、試験前に炭水化物、特に食物繊維を避けるために詳細な食事に関する助言を受ける。
− 対象は、試験の少なくとも2時間前の飲料を許可されず;試験日の朝に、少量のカロリーのある液体(acaloric fluid)は認められる。
− 対象は、呼気検査の前日および朝、メトクロプラミドおよびドンペリドンを服用することは許可されない;
− 緩下剤(ビサコジル坐剤、浣腸)は、呼気検査の前日および朝、投与するべきではない;
− 腸洗浄(例えば、大腸内視鏡検査)は、試験の1週間前を避けるべきである。
分析母集団:
登録された母集団− 登録された母集団は、インフォームドコンセントに署名したすべての対象として定義される;
最大の分析母集団− 最大の分析母集団は、IMPの少なくとも1回の用量を投与され、少なくとも1つのベースライン後のエンドポイントを有するすべてのランダム化された対象として定義される;
導入期間安全性母集団− この安全性母集団は、導入期間において治療薬の少なくとも1回の用量を投与されているすべての対象として定義される;
二重盲検安全性母集団− この安全性母集団は、二重盲検相においてIMPの少なくとも1回の用量を投与されているすべてのランダム化された対象として定義される。
腸内細菌叢分析:各対象について、便試料は、ランダム化前の週の間、期間1中の7回目から8回目の来院の間、および期間2中の13回目から14回目の来院の間収集される。腸内細菌叢に対するOXN PRおよびオキシPRの効果を探索する。16S rRNAに基づくディープシークエンシング技法を、定量的遺伝子発現分析のために用いて、腸管細菌叢標的指向化特異的細菌の系統発生群(門−レベル分類)および選択された種(属または種−レベル分類)の多様性を調査する。次の細菌群/個別の細菌、すなわち、バクテロイデス属(Bacteroides)(B.ヴルゲテス(B.vulgates)またはB.フラジリス(B.fragilis))、ビフィズス菌(Bifidobacteria)、腸球菌(Enterococci)、大腸菌(Escherichia coli)、乳酸菌(Lactobacilli)、クロストリジウム(Clostridia)(C.パーフリンジェス(C.perfringes)、C.ディフィシル(C.difficile))および真正細菌について分析を行う。
ラクツロース−H2呼気検査:ラクツロースは、ヒト小腸において加水分解するおよび吸収することができない合成の二糖類である。ラクツロースは、酸、水および気体(H2、CH4、CO2など)を生成する結腸の細菌叢によって発酵される。ラクツロースの摂取後肺胞気(呼気)中のH2(またはCH4)の出現は、ラクツロースが、盲腸に達し、結腸の嫌気性細菌によって発酵していることを反映している。したがって、ラクツロース−H2−呼気検査は、口−盲腸通過時間のマーカー/手段として用いられる。肺胞気中のH2の早期の上昇は、口−盲腸通過の加速によって小腸の運動性の増加を通常伴うことを示している。しかしながら、これはまた、小腸細菌の過成長(SIBO)の結果となり得る。肺胞気中のH2濃度の増加の遅延は、小腸の運動性の減少によって、口−盲腸通過時間が持続的になることを通常示している。
腸管メタボロミクス:各対象について、便試料は、ランダム化前の週の間、期間1中の7回目から8回目の来院の間、および期間2中の13回目から14回目の来院の間収集される(同じ便試料を、細菌叢分析に関して用いる)。腸管メタボロームに対するOXN PRおよびオキシPRの効果を探索する。メタボロミック技術を用いて、代謝産物評価および対応する代謝経路へのそれぞれの化合物のマッピングに基づいた腸の生化学的組成物を評価する。
有効性解析:すべてのパラメーターを、記述的/探索的な方式で分析する。治療による95%CIを含めた統計を示す。少なくとも主な興味の対象となるパラメーターの場合、治療、期間および/または配列因子によるANCOVAをやはり行う。
本試験が探索的仮説を生成する試験として使用されるため、評価可能な対象80名の試料サイズは、統計的に推定されないが、本試料サイズは、臨床的な観点から十分な証拠を提示するものと考えられる。
Claims (25)
- i)疼痛および少なくとも1種のさらなる疾患ii)であって、腸内ディスバイオシスをもたらす疾患ii)に罹患している患者における痛みの治療への使用のための、またはi)疼痛および少なくとも1種のさらなる疾患iii)であって、腸内細菌移行のリスクを高める疾患iii)に罹患している患者における痛みの治療への使用のための、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む、経口医薬剤形。
- 前記少なくとも1種のさらなる疾患ii)が、無酸症、膵外分泌機能不全、小腸細菌過剰症候群、小腸偽閉塞、外科的な盲係蹄症候群、小腸閉塞、強皮症、食物不耐性、免疫系の活動亢進、結腸直腸癌、潰瘍性大腸炎、憩室炎、パーキンソン病、瘻孔、クローン病、以前の回盲部切除、放射線照射後腸疾患、1型および2型糖尿病における自律神経性ニューロパチーを含めた自律神経性ニューロパチー、腸管感染症、腸管真菌症、肥満、自閉症、メタボリックシンドローム、関節リウマチ、アレルギー、2型糖尿病を含めた糖尿病および敗血症からなる群から選択され、および/または前記少なくとも1種のさらなる疾患iii)が、肝硬変、肝炎、虫垂炎、膵炎、慢性腎疾患、胆管炎、熱傷損傷、外傷および胆のう炎からなる群から選択される、請求項1に記載の使用のための剤形。
- 前記少なくとも1種のさらなる疾患ii)が、無酸症、膵外分泌機能不全、小腸細菌過剰症候群、小腸偽閉塞、外科的な盲係蹄症候群、小腸閉塞、強皮症、食物不耐性、免疫系の活動亢進、結腸直腸癌、潰瘍性大腸炎、憩室炎、瘻孔、以前の回盲部切除、放射線照射後腸疾患、1型および2型糖尿病における自律神経性ニューロパチーを含めた自律神経性ニューロパチー、腸管感染症、腸管真菌症、肥満、自閉症、メタボリックシンドローム、関節リウマチ、アレルギー、2型糖尿病を含めた糖尿病および敗血症からなる群から選択され、および/または前記少なくとも1種のさらなる疾患iii)が、肝硬変、肝炎、虫垂炎、膵炎、慢性腎疾患、胆管炎、熱傷損傷、外傷および胆のう炎からなる群から選択される、請求項1または2に記載の使用のための剤形。
- 前記少なくとも1種のさらなる疾患ii)が、無酸症、膵外分泌機能不全、小腸細菌過剰症候群、小腸偽閉塞、外科的な盲係蹄症候群、小腸閉塞、強皮症、食物不耐性、免疫系の活動亢進、結腸直腸癌、潰瘍性大腸炎、憩室炎、瘻孔、以前の回盲部切除、放射線照射後腸疾患、1型および2型糖尿病における自律神経性ニューロパチーを含めた自律神経性ニューロパチー、腸管感染症および腸管真菌症からなる群から選択され、および/または前記少なくとも1種のさらなる疾患iii)が、肝硬変、肝炎、虫垂炎、膵炎、慢性腎疾患、胆管炎、熱傷損傷、外傷および胆のう炎からなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用のための剤形。
- 前記少なくとも1種のさらなる疾患ii)が、無酸症、膵外分泌機能不全、小腸細菌過剰症候群、小腸偽閉塞、外科的な盲係蹄症候群、小腸閉塞、強皮症、食物不耐性、免疫系の活動亢進、以前の回盲部切除、放射線照射後腸疾患、1型および2型糖尿病における自律神経性ニューロパチーを含めた自律神経性ニューロパチー、腸管感染症および腸管真菌症からなる群から選択され、および/または前記少なくとも1種のさらなる疾患iii)が、肝硬変、肝炎、虫垂炎、膵炎、慢性腎疾患、胆管炎、熱傷損傷、外傷および胆のう炎からなる群から選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用のための剤形。
- 前記少なくとも1種のさらなる疾患ii)が、無酸症、膵外分泌機能不全、小腸細菌過剰症候群、小腸偽閉塞、外科的な盲係蹄症候群、小腸閉塞、強皮症、食物不耐性および免疫系の活動亢進からなる群から選択され、および/または前記少なくとも1種のさらなる疾患iii)が、 肝硬変、肝炎、虫垂炎、膵炎、慢性腎疾患、胆管炎、熱傷損傷、外傷および胆のう炎からなる群から選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の使用のための剤形。
- 前記少なくとも1種のさらなる疾患ii)が、無酸症、膵外分泌機能不全、小腸細菌過剰症候群、小腸偽閉塞、外科的な盲係蹄症候群、小腸閉塞、強皮症、食物不耐性、免疫系の活動亢進、結腸直腸癌、潰瘍性大腸炎、憩室炎、瘻孔、以前の回盲部切除、放射線照射後腸疾患、1型および2型糖尿病における自律神経性ニューロパチーを含めた自律神経性ニューロパチー、腸管感染症、腸管真菌症、肥満、自閉症、メタボリックシンドローム、関節リウマチ、アレルギー、2型糖尿病を含めた糖尿病および敗血症からなる群から選択される、請求項1に記載の使用のための剤形。
- 前記少なくとも1種のさらなる疾患ii)が、無酸症、膵外分泌機能不全、小腸細菌過剰症候群、小腸偽閉塞、外科的な盲係蹄症候群、小腸閉塞、強皮症、食物不耐性、免疫系の活動亢進、結腸直腸癌、潰瘍性大腸炎、憩室炎、瘻孔、以前の回盲部切除、放射線照射後腸疾患、1型および2型糖尿病における自律神経性ニューロパチーを含めた自律神経性ニューロパチー、腸管感染症および腸管真菌症からなる群から選択される、請求項1または7に記載の使用のための剤形。
- 前記少なくとも1種のさらなる疾患ii)が、無酸症、膵外分泌機能不全、小腸細菌過剰症候群、小腸偽閉塞、外科的な盲係蹄症候群、小腸閉塞、強皮症、食物不耐性、免疫系の活動亢進、以前の回盲部切除、放射線照射後腸疾患、1型および2型糖尿病における自律神経性ニューロパチーを含めた自律神経性ニューロパチー、腸管感染症および腸管真菌症からなる群から選択される、請求項1、7または8に記載の使用のための剤形。
- 前記少なくとも1種のさらなる疾患ii)が、無酸症、膵外分泌機能不全、小腸細菌過剰症候群、小腸偽閉塞、外科的な盲係蹄症候群、小腸閉塞、強皮症、食物不耐性および免疫系の活動亢進からなる群から選択される、請求項1、7、8または9に記載の使用のための剤形。
- 前記少なくとも1種のさらなる疾患iii)が、肝硬変、肝炎、虫垂炎、膵炎、慢性腎疾患、胆管炎、熱傷損傷、外傷および胆のう炎からなる群から選択される、請求項1に記載の使用のための剤形。
- 前記少なくとも1種のさらなる疾患iii)が、肝硬変、膵炎、慢性腎疾患、胆管炎、熱傷損傷および胆のう炎からなる群から選択される、請求項1または11に記載の使用のための剤形。
- i)疼痛が、少なくとも1種のさらなる疾患ii)または少なくとも1種のさらなる疾患iii)の症状ではない、請求項1から12のいずれか一項に記載の使用のための剤形。
- 前記腸内ディスバイオシス、および/または前記腸内細菌移行についてのリスクの増加が、オピオイドアゴニストによって誘発されず、前記少なくとも1種のさらなる疾患ii)またはiii)によって誘発される、請求項1から13のいずれか一項に記載の使用のための剤形。
- 前記疼痛が、中等度から重度の疼痛である、請求項1から14のいずれか一項に記載の使用のための剤形。
- オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩のみが、前記剤形に含まれる薬学的に有効な薬剤である、請求項1から15のいずれか一項に記載の使用のための剤形。
- 疼痛治療レジメンが、腸内ディスバイオシスの改善を対象とする有効な薬剤および/もしくは腸内細菌移行のリスクを下げる有効な薬剤ならびに/またはオピオイド誘発性便秘および/もしくはオピオイド誘発性腸管機能不全の改善を対象とする有効な薬剤の同時投与を除外する、請求項1から16のいずれか一項に記載の使用のための剤形。
- オキシコドンHCl約1mgから約160mgに相当する量の範囲のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンHCl約0.5mgから約80mgに相当する量の範囲のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のための剤形。
- オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を重量比2:1で含む、請求項1から18のいずれか一項に記載の使用のための剤形。
- 持続放出剤形である、請求項1から19のいずれか一項に記載の使用のための剤形。
- 持続放出マトリックスを含む、請求項20に記載の使用のための剤形。
- 前記マトリックスが、脂肪アルコールおよび/または疎水性ポリマー、好ましくはアルキルセルロース、より好ましくはエチルセルロースを含む、請求項21に記載の使用のための剤形。
- 持続放出コーティングを含む、請求項20に記載の使用のための剤形。
- 即時放出剤形である、請求項1から19のいずれか一項に記載の使用のための剤形。
- 錠剤、カプセル剤、マルチパーティキュレート、糖衣錠、顆粒剤および散剤からなる群から選択される剤形である、請求項1からの24のいずれか一項に記載の使用のための剤形。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP13177646.0 | 2013-07-23 | ||
EP13177646 | 2013-07-23 | ||
PCT/EP2014/065816 WO2015011189A1 (en) | 2013-07-23 | 2014-07-23 | A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016525138A true JP2016525138A (ja) | 2016-08-22 |
Family
ID=48832805
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016528522A Pending JP2016525138A (ja) | 2013-07-23 | 2014-07-23 | 疼痛および腸内ディスバイオシスをもたらす疾患および/または腸内細菌移行に対するリスクを高める疾患に罹患している患者における痛みの治療への使用のためのオキシコドンおよびナロキソンの組み合わせ |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10071089B2 (ja) |
EP (1) | EP3024461B1 (ja) |
JP (1) | JP2016525138A (ja) |
KR (2) | KR20160034352A (ja) |
CN (1) | CN105517551A (ja) |
AU (1) | AU2014295042B2 (ja) |
CA (1) | CA2918004C (ja) |
CL (1) | CL2016000170A1 (ja) |
EA (1) | EA201600033A1 (ja) |
IL (1) | IL243510B (ja) |
MX (1) | MX2016000810A (ja) |
MY (1) | MY183489A (ja) |
NZ (1) | NZ716267A (ja) |
PH (1) | PH12016500063A1 (ja) |
UA (1) | UA116567C2 (ja) |
WO (1) | WO2015011189A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018055199A1 (en) * | 2016-09-26 | 2018-03-29 | Euro-Celtique S.A. | Methods of treatment comprising administering a high daily dose of oxycodone and naloxone in a 2:1 weight ratio |
AU2018243836B9 (en) | 2017-03-31 | 2021-05-13 | Axial Therapeutics, Inc. | Gut-selective sequestering agents for the treatment and prevention of autism and related disorders |
TWI629607B (zh) * | 2017-08-15 | 2018-07-11 | 極諾生技股份有限公司 | 建立腸道菌數據庫的方法和相關檢測系統 |
CN112820348B (zh) * | 2021-01-06 | 2023-04-07 | 宁夏医科大学总医院 | 一种检测血浆代谢与银屑病患者皮肤微生物区系相互作用的方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4769372A (en) * | 1986-06-18 | 1988-09-06 | The Rockefeller University | Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough |
JP2009533665A (ja) * | 2006-04-14 | 2009-09-17 | オーレ | 精神障害および/または腸のディスバイオシスのインビトロまたはエクスビボ診断方法 |
JP2010540492A (ja) * | 2007-09-26 | 2010-12-24 | ユーロ−セルティーク エス.エイ. | クローン病およびクローン病に関連する症状の治療のためのオピオイド作動薬およびオピオイド拮抗薬の組合せの使用 |
WO2012089738A1 (en) * | 2010-12-28 | 2012-07-05 | Euro-Celtique S.A. | A combination of an opioid agonist and an opioid antagonist in the treatment of parkinson's disease |
Family Cites Families (259)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2770569A (en) | 1952-08-01 | 1956-11-13 | Hoffmann La Roche | Analgesic compositions |
US3173877A (en) | 1957-09-09 | 1965-03-16 | Wyandotte Chemicals Corp | Detergent compositions comprising inorganic esters of epoxyhydrocarbon polymers |
US3173876A (en) | 1960-05-27 | 1965-03-16 | John C Zobrist | Cleaning methods and compositions |
NL271831A (ja) | 1960-11-29 | |||
US3493657A (en) | 1961-03-14 | 1970-02-03 | Mozes Juda Lewenstein | Therapeutic compositions of n-allyl-14-hydroxy - dihydronormorphinane and morphine |
US3332950A (en) | 1963-03-23 | 1967-07-25 | Endo Lab | 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives |
US3276586A (en) | 1963-08-30 | 1966-10-04 | Rosaen Filter Co | Indicating means for fluid filters |
NL6714885A (ja) | 1967-11-02 | 1969-05-06 | ||
US3541006A (en) | 1968-07-03 | 1970-11-17 | Amicon Corp | Ultrafiltration process |
US3541005A (en) | 1969-02-05 | 1970-11-17 | Amicon Corp | Continuous ultrafiltration of macromolecular solutions |
US3773955A (en) | 1970-08-03 | 1973-11-20 | Bristol Myers Co | Analgetic compositions |
US3879555A (en) | 1970-11-16 | 1975-04-22 | Bristol Myers Co | Method of treating drug addicts |
US3676557A (en) | 1971-03-02 | 1972-07-11 | Endo Lab | Long-acting narcotic antagonist formulations |
GB1390772A (en) | 1971-05-07 | 1975-04-16 | Endo Lab | Oral narcotic composition |
FR2183546B1 (ja) | 1972-05-10 | 1975-06-20 | Servier Lab | |
US3965256A (en) | 1972-05-16 | 1976-06-22 | Synergistics | Slow release pharmaceutical compositions |
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
US3916889A (en) | 1973-09-28 | 1975-11-04 | Sandoz Ag | Patient ventilator apparatus |
US3966940A (en) | 1973-11-09 | 1976-06-29 | Bristol-Myers Company | Analgetic compositions |
GB1478759A (en) | 1974-11-18 | 1977-07-06 | Alza Corp | Process for forming outlet passageways in pills using a laser |
US4077407A (en) | 1975-11-24 | 1978-03-07 | Alza Corporation | Osmotic devices having composite walls |
US4126684A (en) | 1976-02-11 | 1978-11-21 | Ciba-Geigy Corporation | 4-amino-3-p-halophenylbutyric acids and their derivatives used in the control of narcotic abuse |
US4063064A (en) | 1976-02-23 | 1977-12-13 | Coherent Radiation | Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam |
LU77339A1 (ja) | 1977-05-16 | 1979-01-19 | ||
US4176186A (en) | 1978-07-28 | 1979-11-27 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility |
US4200098A (en) | 1978-10-23 | 1980-04-29 | Alza Corporation | Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent |
US4285987A (en) | 1978-10-23 | 1981-08-25 | Alza Corporation | Process for manufacturing device with dispersion zone |
US4237140A (en) | 1979-05-18 | 1980-12-02 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic mixture of nalbuphine and acetaminophen |
US4293539A (en) | 1979-09-12 | 1981-10-06 | Eli Lilly And Company | Controlled release formulations and method of treatment |
IE49324B1 (en) | 1979-12-19 | 1985-09-18 | Euro Celtique Sa | Controlled release compositions |
US4457933A (en) | 1980-01-24 | 1984-07-03 | Bristol-Myers Company | Prevention of analgesic abuse |
US4464378A (en) | 1981-04-28 | 1984-08-07 | University Of Kentucky Research Foundation | Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same |
US4401672A (en) | 1981-10-13 | 1983-08-30 | Regents Of The University Of Minnesota | Non-addictive narcotic antitussive preparation |
US4608376A (en) | 1981-10-16 | 1986-08-26 | Carolyn McGinnis | Opiate agonists and antagonists |
US4987136A (en) | 1982-03-16 | 1991-01-22 | The Rockefeller University | Method for controlling gastrointestinal dysmotility |
DE3381877D1 (de) | 1982-03-16 | 1990-10-18 | Univ Rockefeller | Verwendung von opium antagonisten zur herstellung von arzneimitteln zur behebung gastro-intestinaler stoerungen. |
US4443428A (en) | 1982-06-21 | 1984-04-17 | Euroceltique, S.A. | Extended action controlled release compositions |
US4451470A (en) | 1982-07-06 | 1984-05-29 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic, antagonist, and/or anorectic 14-fluoromorphinans |
US4803208A (en) | 1982-09-30 | 1989-02-07 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Opiate agonists and antagonists |
GB8332556D0 (en) | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions |
US5266574A (en) | 1984-04-09 | 1993-11-30 | Ian S. Zagon | Growth regulation and related applications of opioid antagonists |
US4668685A (en) | 1984-07-05 | 1987-05-26 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Substituted benzoate ester prodrug derivatives of 3-hydroxymorphinans, which are analgesics or narcotic antagonists |
DE3434946A1 (de) | 1984-09-22 | 1986-04-03 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung |
US4573995A (en) | 1984-10-09 | 1986-03-04 | Alza Corporation | Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine |
GB8430346D0 (en) | 1984-11-30 | 1985-01-09 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions |
US4806341A (en) | 1985-02-25 | 1989-02-21 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration |
ZA861211B (en) | 1985-02-25 | 1987-10-28 | Lilly Co Eli | Analgesic composition |
GB8514665D0 (en) | 1985-06-11 | 1985-07-10 | Eroceltique Sa | Oral pharmaceutical composition |
FR2585246A1 (fr) | 1985-07-26 | 1987-01-30 | Cortial | Procede d'obtention de formes pharmaceutiques solides a liberation prolongee |
GB8521350D0 (en) | 1985-08-28 | 1985-10-02 | Euro Celtique Sa | Analgesic composition |
WO1987001282A2 (en) | 1985-09-06 | 1987-03-12 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition for providing sustained opioid antagonism |
US4889860A (en) | 1985-09-23 | 1989-12-26 | Nova Pharmaceutical Corporation | Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists |
US4760069A (en) | 1985-09-23 | 1988-07-26 | Nova Pharmaceutical Corporation | Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists |
US4722928A (en) | 1985-12-02 | 1988-02-02 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | N-oxide prodrug derivatives of 3-hydroxy morphinans and partial morphinans having improved oral bioavailability, pharmaceutical compositions, and processes |
US4730048A (en) | 1985-12-12 | 1988-03-08 | Regents Of The University Of Minnesota | Gut-selective opiates |
US4861781A (en) | 1986-03-07 | 1989-08-29 | The University Of Chicago | Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis |
US4719215A (en) | 1986-03-07 | 1988-01-12 | University Of Chicago | Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis |
US5316759A (en) | 1986-03-17 | 1994-05-31 | Robert J. Schaap | Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs |
GB8613688D0 (en) | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
GB8613689D0 (en) | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
DE3750145T2 (de) | 1986-06-10 | 1994-11-03 | Euro Celtique Sa | Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung von Dihydrocodein. |
US4785000A (en) | 1986-06-18 | 1988-11-15 | The Rockefeller University | Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough |
US4970075A (en) | 1986-07-18 | 1990-11-13 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
US4861598A (en) | 1986-07-18 | 1989-08-29 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
US5356900A (en) | 1986-10-07 | 1994-10-18 | Bernard Bihari | Method of treating chronic herpes virus infections using an opiate receptor antagonist |
GB8626098D0 (en) | 1986-10-31 | 1986-12-03 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydromorphone composition |
US4806543A (en) | 1986-11-25 | 1989-02-21 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method and compositions for reducing neurotoxic injury |
GB8628728D0 (en) | 1986-12-02 | 1987-01-07 | Euro Celtique Sa | Spheroids |
GB8705083D0 (en) | 1987-03-04 | 1987-04-08 | Euro Celtique Sa | Spheroids |
GB8728294D0 (en) | 1987-12-03 | 1988-01-06 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Treatment compositions |
DE3812567A1 (de) | 1988-04-15 | 1989-10-26 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen |
US4873076A (en) | 1988-04-29 | 1989-10-10 | Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. | Method of safely providing anesthesia or conscious sedation |
GB8813064D0 (en) | 1988-06-02 | 1988-07-06 | Euro Celtique Sa | Controlled release dosage forms having defined water content |
US4882335A (en) | 1988-06-13 | 1989-11-21 | Alko Limited | Method for treating alcohol-drinking response |
EP0352361A1 (en) | 1988-07-29 | 1990-01-31 | The Rockefeller University | Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough |
US5236714A (en) | 1988-11-01 | 1993-08-17 | Alza Corporation | Abusable substance dosage form having reduced abuse potential |
CA2002492A1 (en) | 1988-11-11 | 1990-05-11 | Sandra T. A. Malkowska | Pharmaceutical ion exchange resin composition |
US5102887A (en) | 1989-02-17 | 1992-04-07 | Arch Development Corporation | Method for reducing emesis and nausea induced by the administration of an emesis causing agent |
US5096715A (en) | 1989-11-20 | 1992-03-17 | Alko Ltd. | Method and means for treating alcoholism by extinguishing the alcohol-drinking response using a transdermally administered opiate antagonist |
US5075341A (en) | 1989-12-01 | 1991-12-24 | The Mclean Hospital Corporation | Treatment for cocaine abuse |
US5086058A (en) | 1990-06-04 | 1992-02-04 | Alko Ltd. | Method for treating alcoholism with nalmefene |
FR2669336B1 (fr) | 1990-11-20 | 1993-01-22 | Adir | Nouveaux derives d'oxazolo pyridines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
HU208633B (en) | 1991-02-04 | 1993-12-28 | Alkaloida Vegyeszeti Gyar | Process for production of analgetic compositions as applicable for blocking of opioid-binding spaces /2-receptors/ causing respiration depression |
US5486362A (en) | 1991-05-07 | 1996-01-23 | Dynagen, Inc. | Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency |
JP3178541B2 (ja) | 1991-05-29 | 2001-06-18 | キヤノン株式会社 | 画像処理方法及び装置 |
US5149538A (en) | 1991-06-14 | 1992-09-22 | Warner-Lambert Company | Misuse-resistive transdermal opioid dosage form |
KR100221695B1 (ko) | 1991-08-12 | 1999-09-15 | 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 | 약학적 구상 제형 |
GB9117361D0 (en) | 1991-08-12 | 1991-09-25 | Euro Celtique Sa | Oral dosage form |
SG80535A1 (en) | 1991-09-06 | 2001-05-22 | Mcneilab Inc | Composition comprising a tramadol material and acetaminophen and its use |
US5215758A (en) | 1991-09-11 | 1993-06-01 | Euroceltique, S.A. | Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals |
US5225440A (en) | 1991-09-13 | 1993-07-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Attenuation of the opioid withdrawal syndrome by inhibitors of nitric oxide synthase |
US5266331A (en) | 1991-11-27 | 1993-11-30 | Euroceltique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
US5656295A (en) | 1991-11-27 | 1997-08-12 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
US5958459A (en) | 1991-12-24 | 1999-09-28 | Purdue Pharma L.P. | Opioid formulations having extended controlled released |
US5273760A (en) | 1991-12-24 | 1993-12-28 | Euroceltigue, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
US5472712A (en) | 1991-12-24 | 1995-12-05 | Euroceltique, S.A. | Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose |
US5478577A (en) | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
US5286493A (en) | 1992-01-27 | 1994-02-15 | Euroceltique, S.A. | Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating |
US5968551A (en) | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
US5681585A (en) | 1991-12-24 | 1997-10-28 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
GB9203689D0 (en) | 1992-02-20 | 1992-04-08 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
GB9204354D0 (en) | 1992-02-28 | 1992-04-08 | Biokine Tech Ltd | Compounds for medicinal use |
EP0647137B1 (en) | 1992-06-22 | 2008-08-13 | The Regents Of The University Of California | Glycine receptor antagonists and the use thereof |
US5352680A (en) | 1992-07-15 | 1994-10-04 | Regents Of The University Of Minnesota | Delta opioid receptor antagonists to block opioid agonist tolerance and dependence |
US5256669A (en) | 1992-08-07 | 1993-10-26 | Aminotek Sciences, Inc. | Methods and compositions for treating acute or chronic pain and drug addiction |
US5324351A (en) | 1992-08-13 | 1994-06-28 | Euroceltique | Aqueous dispersions of zein and preparation thereof |
JPH08504189A (ja) | 1992-09-21 | 1996-05-07 | キン、ボーイ | 低/非たんでき性オピオイド鎮痛剤の確認及び使用方法 |
US5633259A (en) | 1992-09-21 | 1997-05-27 | United Biomedical, Inc. | Method for identification of low/non-addictive opioid analgesics and the use of said analgesics for treatment of opioid addiction |
US6096756A (en) | 1992-09-21 | 2000-08-01 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists |
US5580876A (en) | 1992-09-21 | 1996-12-03 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists |
US5512578A (en) | 1992-09-21 | 1996-04-30 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opiod agonists |
US5472943A (en) | 1992-09-21 | 1995-12-05 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists |
US20010006967A1 (en) | 1992-09-21 | 2001-07-05 | Stanley M. Crain | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating adverse side effects caused by tramadol and other bimodally-acting opioid agonists |
US5869097A (en) | 1992-11-02 | 1999-02-09 | Alza Corporation | Method of therapy comprising an osmotic caplet |
US5604260A (en) | 1992-12-11 | 1997-02-18 | Merck Frosst Canada Inc. | 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2 |
US5321012A (en) | 1993-01-28 | 1994-06-14 | Virginia Commonwealth University Medical College | Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance |
US5585348A (en) | 1993-02-10 | 1996-12-17 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University | Use of excitatory opioid receptor antagonists to prevent growth factor-induced hyperalgesia |
US5352683A (en) | 1993-03-05 | 1994-10-04 | Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia | Method for the treatment of chronic pain |
CA2115792C (en) | 1993-03-05 | 2005-11-01 | David J. Mayer | Method for the treatment of pain |
US5409944A (en) | 1993-03-12 | 1995-04-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase |
IL109460A (en) | 1993-05-10 | 1998-03-10 | Euro Celtique Sa | Controlled release formulation comprising tramadol |
US5457208A (en) | 1993-06-21 | 1995-10-10 | Regents Of The University Of Minnesota | Kappa opioid receptor antagonists |
US5436265A (en) | 1993-11-12 | 1995-07-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents |
US5474995A (en) | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
IL110014A (en) | 1993-07-01 | 1999-11-30 | Euro Celtique Sa | Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics |
NZ260883A (en) | 1993-07-01 | 1997-06-24 | Euro Celtique Sa | Oral sustained-release medicaments containing morphine |
US5879705A (en) | 1993-07-27 | 1999-03-09 | Euro-Celtique S.A. | Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions |
DE4325465B4 (de) | 1993-07-29 | 2004-03-04 | Zenz, Michael, Prof. Dr.med. | Orales pharmazeutisches Präparat für die Schmerztherapie |
GB9319568D0 (en) | 1993-09-22 | 1993-11-10 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical compositions and usages |
EP0647448A1 (en) | 1993-10-07 | 1995-04-12 | Euroceltique S.A. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
ES2168290T3 (es) | 1993-11-23 | 2002-06-16 | Euro Celtique Sa | Metodo para preparar una composicion de liberacion sostenida. |
KR100354702B1 (ko) | 1993-11-23 | 2002-12-28 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 약학조성물의제조방법및서방형조성물 |
US6210714B1 (en) | 1993-11-23 | 2001-04-03 | Euro-Celtique S.A. | Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating |
US5500227A (en) | 1993-11-23 | 1996-03-19 | Euro-Celtique, S.A. | Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating |
US5891471A (en) | 1993-11-23 | 1999-04-06 | Euro-Celtique, S.A. | Pharmaceutical multiparticulates |
US5834477A (en) | 1993-12-08 | 1998-11-10 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Opiate analgesic formulation with improved safety |
US5376662A (en) | 1993-12-08 | 1994-12-27 | Ockert; David M. | Method of attenuating nerve injury induced pain |
US5843480A (en) | 1994-03-14 | 1998-12-01 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release diamorphine formulation |
US6077533A (en) | 1994-05-25 | 2000-06-20 | Purdue Pharma L.P. | Powder-layered oral dosage forms |
US5411745A (en) | 1994-05-25 | 1995-05-02 | Euro-Celtique, S.A. | Powder-layered morphine sulfate formulations |
US5460826A (en) | 1994-06-27 | 1995-10-24 | Alza Corporation | Morphine therapy |
GB9414699D0 (en) | 1994-07-21 | 1994-09-07 | Slagel David | Aqueous foamable composition |
US5616601A (en) | 1994-07-28 | 1997-04-01 | Gd Searle & Co | 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation |
US5521213A (en) | 1994-08-29 | 1996-05-28 | Merck Frosst Canada, Inc. | Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2 |
US5593994A (en) | 1994-09-29 | 1997-01-14 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Prostaglandin synthase inhibitors |
US5866154A (en) | 1994-10-07 | 1999-02-02 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Stabilized naloxone formulations |
GB9422154D0 (en) | 1994-11-03 | 1994-12-21 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical compositions and method of producing the same |
US5965161A (en) | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
EP0799051B1 (en) | 1994-12-12 | 2005-07-27 | Omeros Corporation | Irrigation solution and use thereof for perioperatively inhibiting pain, inflammation and spasm at a wound |
GB9426102D0 (en) | 1994-12-23 | 1995-02-22 | Merck Sharp & Dohme | Pharmacuetical compositions |
US5692500A (en) | 1995-01-09 | 1997-12-02 | Gaston-Johansson; Fannie | Pain measurement and recording tool and method |
US5552422A (en) | 1995-01-11 | 1996-09-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents |
US5578725A (en) | 1995-01-30 | 1996-11-26 | Regents Of The University Of Minnesota | Delta opioid receptor antagonists |
US20020006964A1 (en) | 1995-05-16 | 2002-01-17 | Young James W. | Methods of using and compositions comprising (+) sibutramine optionally in combination with other pharmacologically active compounds |
US5639780A (en) | 1995-05-22 | 1997-06-17 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
US5604253A (en) | 1995-05-22 | 1997-02-18 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
US5510368A (en) | 1995-05-22 | 1996-04-23 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs |
EP0778768B1 (en) | 1995-06-09 | 2004-05-26 | Euroceltique S.A. | Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
US5931809A (en) | 1995-07-14 | 1999-08-03 | Depotech Corporation | Epidural administration of therapeutic compounds with sustained rate of release |
GB9517883D0 (en) | 1995-09-01 | 1995-11-01 | Euro Celtique Sa | Improved pharmaceutical ion exchange resin composition |
GB9519363D0 (en) | 1995-09-22 | 1995-11-22 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical formulation |
US5811126A (en) | 1995-10-02 | 1998-09-22 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release matrix for pharmaceuticals |
AUPN603895A0 (en) | 1995-10-19 | 1995-11-09 | University Of Queensland, The | Production of analgesic synergy by co-administration of sub-analgesic doses of two strong opioids |
AU1128297A (en) | 1995-12-06 | 1997-06-27 | Eli Lilly And Company | Composition for treating pain |
HU226595B1 (en) | 1996-03-08 | 2009-04-28 | Nycomed Danmark As | Modified release multiple-units dosage composition |
ATE211906T1 (de) | 1996-03-12 | 2002-02-15 | Alza Corp | Zusammensetzung und dosisform mit einem opioid- antagonisten |
US6103258A (en) | 1996-04-12 | 2000-08-15 | Simon; David Lew | Salts and bases of the 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5 alpha-epoxy-6-Methylenemorphinan-3,14 diol molecule for optimizing dopamine homeostasis during administration of opioid analgesics |
WO1997045091A2 (en) | 1996-05-31 | 1997-12-04 | Euro-Celtique, S.A. | Sustained release oxycodone formulations with no fed/fast effect |
DE19651551C2 (de) | 1996-12-11 | 2000-02-03 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Opioidantagonisthaltige galenische Formulierung |
HU224964B1 (en) | 1997-02-14 | 2006-04-28 | Goedecke Ag | Process for stabilization of naloxone and stable pharmaceutical compositions containing naloxone |
US5968547A (en) | 1997-02-24 | 1999-10-19 | Euro-Celtique, S.A. | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine |
DE19710008A1 (de) | 1997-03-12 | 1998-09-17 | Basf Ag | Feste, mindestens zweiphasige Zubereitungsformen eines Opioid-Analgeticums mit verzögerter Freisetzung |
US5780479A (en) | 1997-04-04 | 1998-07-14 | Regents Of The University Of Minnesota | Use of opioid antagonists to treat impulse-control disorders |
US6207142B1 (en) | 1997-04-14 | 2001-03-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Compositions containing an antifungal and a cationic agent |
ATE322892T1 (de) | 1997-07-02 | 2006-04-15 | Euro Celtique Sa | Stabilisierte tramadol formulierungen mit verzögerter freisetzung |
WO1999005960A1 (en) | 1997-07-30 | 1999-02-11 | Universite De Montreal | Portable and programmable interactive visual analogue scale data-logger device |
AU754088B2 (en) | 1997-09-04 | 2002-11-07 | Demerx, Inc. | Noribogaine in the treatment of pain and drug addiction |
US5972954A (en) | 1997-11-03 | 1999-10-26 | Arch Development Corporation | Use of methylnaltrexone and related compounds |
US6274591B1 (en) | 1997-11-03 | 2001-08-14 | Joseph F. Foss | Use of methylnaltrexone and related compounds |
ATE210983T1 (de) | 1997-11-03 | 2002-01-15 | Stada Arzneimittel Ag | Stabilisiertes kombinationsarzneimittel enthaltend naloxone und ein opiatanalgetikum |
US6375957B1 (en) | 1997-12-22 | 2002-04-23 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations |
US6277384B1 (en) | 1997-12-22 | 2001-08-21 | Euro-Celtique S.A. | Opioid agonist/antagonist combinations |
PL341309A1 (en) | 1997-12-22 | 2001-04-09 | Euro Celtique | Method of preventing overdosage of opioidic preparations |
US6114326A (en) | 1998-03-27 | 2000-09-05 | Pharmacia & Upjohn Company | Use of cabergoline in the treatment of restless legs syndrome |
SE9803760D0 (sv) | 1998-11-04 | 1998-11-04 | Jan Hedner | Sätt att behandla och diagnostisera syndromet restless legs och motsvarande medel |
FR2787715B1 (fr) | 1998-12-23 | 2002-05-10 | Synthelabo | Composition pharmaceutique comprenant un compose hypnotique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
DE19859636A1 (de) | 1998-12-23 | 2000-06-29 | Hexal Ag | Kontrolliert freisetzende pharmazeutische Zusammensetzung mit Tilidinmesylat als Wirkstoff |
DE19901085C2 (de) | 1999-01-14 | 2003-12-18 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit einer selbstklebenden Matrix, enthaltend organische Säure-Additionssalze von Alkaloiden des Morphin- bzw. Morphinantyps |
US6194382B1 (en) | 1999-03-03 | 2001-02-27 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Method and composition for treating irritable bowel syndrome using low doses of opioid receptor antagonists |
DE19918325A1 (de) | 1999-04-22 | 2000-10-26 | Euro Celtique Sa | Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion |
US6765010B2 (en) | 1999-05-06 | 2004-07-20 | Pain Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for enhancing analgesic potency of tramadol and attenuating its adverse side effects |
US20030178031A1 (en) | 1999-05-07 | 2003-09-25 | Du Pen, Inc. | Method for cancer pain treatment |
US20030118641A1 (en) | 2000-07-27 | 2003-06-26 | Roxane Laboratories, Inc. | Abuse-resistant sustained-release opioid formulation |
DE19938823A1 (de) | 1999-08-19 | 2001-02-22 | Boehringer Ingelheim Pharma | Medikamentöse Behandlung des Restless Leg Syndroms |
US6258042B1 (en) | 1999-09-17 | 2001-07-10 | James S. Factor | Visual analog scale and method of use for the diagnosis and/or treatment of physical pain |
US6451806B2 (en) | 1999-09-29 | 2002-09-17 | Adolor Corporation | Methods and compositions involving opioids and antagonists thereof |
IL149378A0 (en) | 1999-11-01 | 2002-11-10 | Rodeva Ltd | Composition for treatment of constipation and irritable bowel syndrome |
DE60032940T2 (de) | 1999-11-29 | 2007-11-08 | Adolor Corp. | Neue verfahren und zubereitungen die opioiden und deren antagonisten enthalten |
WO2001052851A1 (en) | 2000-01-22 | 2001-07-26 | Albert Shulman | Methods for the treatment of substance abuse |
US6716449B2 (en) | 2000-02-08 | 2004-04-06 | Euro-Celtique S.A. | Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist |
PT1255547E (pt) | 2000-02-08 | 2008-11-24 | Euro Celtique Sa | Composições de libertação controlada contendo agonistas e antagonistas opióides |
AU4743601A (en) | 2000-03-15 | 2001-09-24 | Wolfgang Sadee | Neutral antagonists and use thereof in treating drug abuse |
EP1280529A2 (en) | 2000-05-05 | 2003-02-05 | Pain Therapeutics, Inc. | Opioid antagonist containing composition for enhancing the potency or reducing adverse side effects of opioid agonists |
EP1284736A2 (en) | 2000-05-05 | 2003-02-26 | Pain Therapeutics, Inc. | Opioid antagonist compositions and dosage forms |
CA2411564A1 (en) | 2000-06-09 | 2001-12-13 | The Regents Of The University Of California | Method of treating pain using nalbuphine and opioid antagonists |
US7223421B2 (en) | 2000-06-30 | 2007-05-29 | Mcneil-Ppc, Inc. | Teste masked pharmaceutical particles |
GB0026137D0 (en) | 2000-10-25 | 2000-12-13 | Euro Celtique Sa | Transdermal dosage form |
AR031152A1 (es) | 2000-10-31 | 2003-09-10 | Upjohn Co | Tratamientos nuevos para el sindrome de piernas inquietas |
EA006396B1 (ru) | 2001-04-19 | 2005-12-29 | УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ Эл Эл Си | Конденсированные бициклические аминокислоты |
UA81224C2 (uk) | 2001-05-02 | 2007-12-25 | Euro Celtic S A | Дозована форма оксикодону та її застосування |
CN1592609A (zh) | 2001-05-11 | 2005-03-09 | 恩德制药公司 | 抗滥用阿片样物质剂型 |
CN1525851A (zh) | 2001-05-11 | 2004-09-01 | ������ҩ������˾ | 抗滥用阿片样物质控释剂型 |
DE10131113A1 (de) | 2001-06-28 | 2003-01-23 | Siemens Linear Motor Systems G | Rotations-Elektromotor |
WO2003004009A1 (en) | 2001-07-02 | 2003-01-16 | Geneva Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition |
PT1416842E (pt) | 2001-07-18 | 2009-03-31 | Euro Celtique Sa | Composições farmacêuticas de oxicodona e naloxona |
HUP0401195A3 (en) | 2001-08-06 | 2006-11-28 | Euro Celtique Sa | Compositions to prevent abuse of opioids containing aversive agent and process of their preparation |
DE20220917U1 (de) | 2001-08-06 | 2004-08-19 | Euro-Celtique S.A. | Zusammensetzungen zur Verhinderung des Missbrauchs von Opioiden |
PL367427A1 (en) | 2001-08-06 | 2005-02-21 | Euro-Celtique S.A. | Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist |
US7332182B2 (en) | 2001-08-06 | 2008-02-19 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant |
US20030044458A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-03-06 | Curtis Wright | Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent |
WO2003013433A2 (en) | 2001-08-06 | 2003-02-20 | Euro-Celtique S.A. | Sequestered antagonist formulations |
DE60231725D1 (de) | 2001-09-06 | 2009-05-07 | Hans Gregersen | Ballonkathetersystem zur stimulation und messung der durch stimuli erzeugten reaktion |
EP1429744A1 (en) | 2001-09-21 | 2004-06-23 | Egalet A/S | Morphine polymer release system |
US20040234602A1 (en) | 2001-09-21 | 2004-11-25 | Gina Fischer | Polymer release system |
EP1429787A1 (en) | 2001-09-24 | 2004-06-23 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | Anticonvulsant derivatives useful for the treatment of restless limb syndrome and periodic limb movement disorder |
US20040033253A1 (en) | 2002-02-19 | 2004-02-19 | Ihor Shevchuk | Acyl opioid antagonists |
PT1482835E (pt) | 2002-03-06 | 2012-12-26 | Euro Celtique Sa | Escala analógica para medição da dor |
KR20040098660A (ko) | 2002-03-14 | 2004-11-20 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 날트렉손 하이드로클로라이드 조성물 |
MXPA04009713A (es) | 2002-04-05 | 2005-01-11 | Euro Celtique Sa | Preparacion farmaceutica que contiene oxicodona y naloxona. |
US20030191147A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-09 | Barry Sherman | Opioid antagonist compositions and dosage forms |
EP1364649A1 (en) | 2002-05-23 | 2003-11-26 | Cilag AG | Adduct of topiramate and tramadol hydrochioride and uses thereof |
JP4694207B2 (ja) | 2002-07-05 | 2011-06-08 | コルジウム ファーマシューティカル, インコーポレイテッド | オピオイドおよび他の薬物に関する乱用抑止性の薬学的組成物 |
RU2222260C1 (ru) | 2002-07-08 | 2004-01-27 | Сибирский государственный медицинский университет | Способ дифференцированной оценки степени функциональной активности тонкой кишки |
US8623412B2 (en) | 2002-09-23 | 2014-01-07 | Elan Pharma International Limited | Abuse-resistant pharmaceutical compositions |
CA2509259A1 (en) | 2003-01-23 | 2004-08-05 | Amorepacific Corporation | Sustained-release preparations and method for producing the same |
PT1615646E (pt) | 2003-04-08 | 2015-02-12 | Progenics Pharm Inc | Formulações farmacêuticas com metilnaltrexona |
TWI357815B (en) | 2003-06-27 | 2012-02-11 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
US20050053659A1 (en) | 2003-09-10 | 2005-03-10 | Pace Gary W. | Methods and compositions for reducing the risk associated with the administration of opioid analgesics in patients with diagnosed or undiagnosed respiratory illness |
TWI350762B (en) | 2004-02-12 | 2011-10-21 | Euro Celtique Sa | Particulates |
US7700626B2 (en) | 2004-06-04 | 2010-04-20 | Adolor Corporation | Compositions containing opioid antagonists |
EP1604666A1 (en) | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
EP1604667A1 (en) | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the restless leg syndrome |
GB2418854B (en) | 2004-08-31 | 2009-12-23 | Euro Celtique Sa | Multiparticulates |
EP2319499A1 (en) | 2005-01-28 | 2011-05-11 | Euro-Celtique S.A. | Alcohol resistant dosage forms |
EP1702558A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Method and device for the assessment of bowel function |
EP1695700A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-08-30 | Euro-Celtique S.A. | Dosage form containing oxycodone and naloxone |
US20070092576A1 (en) | 2005-10-20 | 2007-04-26 | Adolor Corporation | Compositions containing opioid antagonists |
EP1813276A1 (en) | 2006-01-27 | 2007-08-01 | Euro-Celtique S.A. | Tamper resistant dosage forms |
US20070185145A1 (en) | 2006-02-03 | 2007-08-09 | Royds Robert B | Pharmaceutical composition containing a central opioid agonist, a central opioid antagonist, and a peripheral opioid antagonist, and method for making the same |
US20090312358A1 (en) | 2006-03-22 | 2009-12-17 | Trustees Of Boston University | Method for management of diarrhea |
JP2009534384A (ja) | 2006-04-19 | 2009-09-24 | ジル・ピー・スミス | オピオイドアンタゴニストによる炎症性および潰瘍性腸疾患の治療 |
DE202006018609U1 (de) | 2006-08-29 | 2007-05-16 | Euro-Celtique S.A. | Verwendung von Opioidformulierungen in nadellosen Vorrichtungen zur Medikamentenverabreichung |
TW200817048A (en) | 2006-09-08 | 2008-04-16 | Wyeth Corp | Dry powder compound formulations and uses thereof |
EP2220075A4 (en) * | 2007-11-16 | 2012-02-29 | Neuraxon Inc | INDOLE COMPOUNDS AND METHODS FOR TREATING VISCERAL PAIN |
PE20110422A1 (es) | 2008-07-07 | 2011-07-01 | Euro Celtique Sa | Composicion farmaceutica que comprende antagonistas opioides |
MY152279A (en) * | 2009-03-10 | 2014-09-15 | Euro Celtique Sa | Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone |
PE20131101A1 (es) | 2010-08-13 | 2013-09-23 | Euro Celtique Sa | Formulaciones estables al almacenamiento de oxicodona y naloxona |
-
2014
- 2014-07-23 UA UAA201600524A patent/UA116567C2/uk unknown
- 2014-07-23 CA CA2918004A patent/CA2918004C/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-07-23 EA EA201600033A patent/EA201600033A1/ru unknown
- 2014-07-23 WO PCT/EP2014/065816 patent/WO2015011189A1/en active Application Filing
- 2014-07-23 CN CN201480042098.5A patent/CN105517551A/zh active Pending
- 2014-07-23 MY MYPI2016000107A patent/MY183489A/en unknown
- 2014-07-23 KR KR1020167004157A patent/KR20160034352A/ko active Application Filing
- 2014-07-23 NZ NZ716267A patent/NZ716267A/en not_active IP Right Cessation
- 2014-07-23 JP JP2016528522A patent/JP2016525138A/ja active Pending
- 2014-07-23 US US14/907,265 patent/US10071089B2/en active Active
- 2014-07-23 KR KR1020187009324A patent/KR20180037074A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-07-23 AU AU2014295042A patent/AU2014295042B2/en not_active Ceased
- 2014-07-23 MX MX2016000810A patent/MX2016000810A/es unknown
- 2014-07-23 EP EP14741915.4A patent/EP3024461B1/en not_active Revoked
-
2016
- 2016-01-08 IL IL243510A patent/IL243510B/en not_active IP Right Cessation
- 2016-01-08 PH PH12016500063A patent/PH12016500063A1/en unknown
- 2016-01-22 CL CL2016000170A patent/CL2016000170A1/es unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4769372A (en) * | 1986-06-18 | 1988-09-06 | The Rockefeller University | Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough |
JP2009533665A (ja) * | 2006-04-14 | 2009-09-17 | オーレ | 精神障害および/または腸のディスバイオシスのインビトロまたはエクスビボ診断方法 |
JP2010540492A (ja) * | 2007-09-26 | 2010-12-24 | ユーロ−セルティーク エス.エイ. | クローン病およびクローン病に関連する症状の治療のためのオピオイド作動薬およびオピオイド拮抗薬の組合せの使用 |
WO2012089738A1 (en) * | 2010-12-28 | 2012-07-05 | Euro-Celtique S.A. | A combination of an opioid agonist and an opioid antagonist in the treatment of parkinson's disease |
JP2014501268A (ja) * | 2010-12-28 | 2014-01-20 | ユーロ−セルティーク エス.エイ. | パーキンソン病の治療におけるオピオイド作動薬とオピオイド拮抗薬との組合せ |
Non-Patent Citations (12)
Title |
---|
ALIMENT PHARMACOL THER, vol. 25(7), JPN6018000386, 2007, pages 741-757 * |
CANCER LETTERS, vol. 309(2), JPN6018000384, 2011, pages 119-127 * |
EUROPEAN JOURNAL OF PAIN, vol. 13(1), JPN6017016362, 2009, pages 56-64 * |
HERMANNS K: "PROLONGED-RELEASE OXYCODONE/NALOXONE IN THE TREATMENT OF NEUROPATHIC PAIN 以下備考", EXPERT OPINION ON PHARMACOTHERAPY, vol. VOL:13, NR:3,, JPN5016008153, February 2012 (2012-02-01), GB, pages PAGE(S):299 - 311 * |
NIEUWENHUIJS V B: "THE ROLE OF INTERDIGESTIVE SMALL BOWEL MOTILITY IN THE REGULATION OF GUT MICROFLORA, 以下備考", ANNALS OF SURGERY, vol. VOL:228, NR:2,, JPN5016008163, August 1998 (1998-08-01), US, pages PAGE(S):188 - 193 * |
PLOS ONE, vol. 8(1), JPN6017016364, January 2013 (2013-01-01), pages e54040 * |
SIMPSON K: "FIXED-RATIO COMBINATION OXYCODONE/NALOXONE COMPARED WITH OXYCODONE ALONE FOR 以下備考", CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION, [ONLINE], vol. VOL:24, NR:12,, JPN5016008157, December 2008 (2008-12-01), pages PAGE(S):3503 - 3512 * |
THE JOURNAL OF INTERNATIONAL MEDICAL RESEARCH, vol. 40(5), JPN6017016363, 2012, pages 1775-1793 * |
医学のあゆみ, vol. 173(6), JPN6018000381, 1995, pages 622-626 * |
医学のあゆみ, vol. 238(10), JPN6018000388, 2011, pages 939-944 * |
医学のあゆみ, vol. 245(2), JPN6018000390, 13 April 2013 (2013-04-13), pages 189-190 * |
日本臨床(別冊)領域別症候群シリーズ6 消化管症候群 (下), JPN6018000379, 1994, pages 667-670 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL243510B (en) | 2019-03-31 |
US10071089B2 (en) | 2018-09-11 |
AU2014295042B2 (en) | 2017-03-30 |
CA2918004C (en) | 2018-11-20 |
CL2016000170A1 (es) | 2016-07-08 |
KR20160034352A (ko) | 2016-03-29 |
AU2014295042A1 (en) | 2016-02-18 |
NZ716267A (en) | 2017-05-26 |
WO2015011189A1 (en) | 2015-01-29 |
MY183489A (en) | 2021-02-22 |
CA2918004A1 (en) | 2015-01-29 |
EP3024461B1 (en) | 2020-05-13 |
MX2016000810A (es) | 2016-08-05 |
PH12016500063A1 (en) | 2016-04-04 |
EA201600033A1 (ru) | 2016-10-31 |
US20160184293A1 (en) | 2016-06-30 |
UA116567C2 (uk) | 2018-04-10 |
KR20180037074A (ko) | 2018-04-10 |
EP3024461A1 (en) | 2016-06-01 |
CN105517551A (zh) | 2016-04-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Bossi et al. | Diarrhoea in adult cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines | |
US11071759B2 (en) | Methods for treating ulcerative colitis | |
JP2009537547A (ja) | 生物学的治療組成物およびその使用 | |
US20210121503A1 (en) | Fecal microbiota transplantation for treating ulcerative colitis | |
Barritt et al. | Patient determinants for histologic diagnosis of NAFLD in the real world: a TARGET‐NASH study | |
JP2016525138A (ja) | 疼痛および腸内ディスバイオシスをもたらす疾患および/または腸内細菌移行に対するリスクを高める疾患に罹患している患者における痛みの治療への使用のためのオキシコドンおよびナロキソンの組み合わせ | |
Hansen et al. | A double-blind, placebo-controlled trial to assess safety and tolerability of (thetanix) bacteroides thetaiotaomicron in adolescent crohn's disease | |
TW202140050A (zh) | 使用小韋榮氏球菌進行治療的組成物及方法 | |
JP6831548B2 (ja) | 子宮内細菌叢改善用剤及び組成物、ならびに子宮内細菌叢が改善又は正常化された状態の判定方法 | |
Huang et al. | The efficacies of non-bismuth containing quadruple therapies in the treatment of first-line anti-Helicobacter pylori across 4-year time interval with changing antibiotics resistance | |
Aguwa et al. | Targeting Dysbiosis in Psoriasis, Atopic Dermatitis, and Hidradenitis Suppurativa: An Updated Review of the Gut-Skin Axis and Microbiome-Directed Therapy | |
Horsley | Genetics and pathophysiology | |
Bothe et al. | Lactulose Crystals and Liquid Both Show A Dose-Dependent Prebiotic Effect in a Computer-Controlled In Vitro Model of the Human Proximal Colon | |
EP3988169A1 (en) | Nutraceutical composition comprising buffalo milk whey, and use thereof in the reduction of the intestinal permeability | |
Wu et al. | Nephrolithiasis screening for people with self-perceived exposure to melamine-contaminated milk products in Taipei County, Taiwan | |
Quintana Garcia | Differentiation between Irritable Bowel Syndrome from Inflammatory Bowel Disease flare-up through gut microbiota assessing test in quiescent IBD patients with IBS-like symptoms | |
Attique | Infection, Antibiotic Resistance, and Restoration of the Beneficial Gut Microbiome | |
McLaren | Lactose malabsortion and diarrhoea in children with severe acute malnutrition | |
WO2016116615A1 (en) | A combination of hydromorphone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation | |
Fonseca et al. | Pyoderma gangrenosum as a initial manifestation of ulcerative proctocolitis | |
Qureshi et al. | Probiotics and Irritable Bowel Syndrome | |
Perry | The Microbiology and Immunology of Ileocecal Resection | |
Maser et al. | Case Discussion | |
Sanderson et al. | A double-blind, placebo-controlled trial to assess safety and tolerability of (Thetanix®) Bacteroides thetaiotaomicron in adolescent Crohn’s disease | |
Spieler et al. | A Middle-Aged Woman with Diarrhea |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170516 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170731 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180116 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180413 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20180413 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20180911 |