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BEREICH DER
ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft neuartige Zusammensetzungen, die
Opioide und Opioid-Antagonisten umfassen. Genauer, die vorliegende
Erfindung betrifft neuartige Zusammensetzungen, die Opioide und Verbindungen
peripherer μ-Opioid
Antagonisten umfassen.
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ALLGEMEINER
STAND DER TECHNIK
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Es
ist gut bekannt, dass Opioid-Medikamente drei Typen von endogenen
Opioid-Rezeptoren (d. h., μ-, delta-
und kappa-Rezeptoren)
in biologischen Systemen zielgerichtet aktivieren. Die meisten Opioide,
wie Morphin, sind μ-Opioid-Agonisten,
die oft als Analgetika für
die Behandlung von akuten Schmerzen aufgrund ihrer Aktivierung von μ-Opioid-Rezeptoren
im Gehirn und zentralen Nervensystem (ZNS) verwendet werden. Opioid-Rezeptoren
sind jedoch nicht auf das ZNS beschränkt und können in anderen Geweben im
gesamten Körper
gefunden werden. Eine Anzahl von den Nebenwirkungen der Opioid-Medikamente
können
durch die Aktivierung von diesen peripheren Rezeptoren verursacht
werden. Die Verabreichung von μ-Opioid-Agonisten resultiert
häufig
in der intestinalen Dysfunktion aufgrund der großen Zahl der Rezeptoren in
der Darmwand (Wittert, G., Hope, P. und Pyle, D.. Biochemical and
Biophy sical Research Communications 1996, 218, 877-881: Bagnol,
D., Mansour, A., Akil, A. und Watson, S. J., Neuroscience 1997,
81, 579-591). Speziell sind Opioide allgemein bekannt Übelkeit
und Erbrechen auszulösen,
sowie die Inhibierung der normalen propulsiven gastrointestinalen
Funktion in Tieren und Menschen (Reisine, T. und Pasternak, G.,
Goodman & Oilman's The Pharmacological
Basis of Therapeutics Ninth Edition 1996, 521-555), was in Nebenwirkungen
resultiert, wie zum Beispiel Obstipation. Es ist berichtet worden,
dass akute Übelkeit
oder Erbrechen in bis zu etwa 33% der Patienten auftreten können, die
oral narkotische Analgetika erhalten und in bis zu etwa 80 % der
Patienten, die injizierbare Narkotika nach Operation oder Verletzung
erhalten. Dies ist verursacht, zumindest teilweise, durch die direkten
Wirkungen von Narkotika auf den Gastrointestinal (GI)-Trakt.
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Die
Opioid-induzierten Nebenwirkungen, wie Übelkeit, Erbrechen und gehemmte
propulsive, gastrointestinale Aktivität bleiben ernste Probleme für Patienten,
denen Opioid-Analgetika sowohl für
die Kurzzeit- als auch Langzeit-Schmerzbehandlung verabreicht wurden.
Die Verbindungen von Opioid-Antagonisten,
die nicht leicht die Blut-Hirn-Schranke überwinden (peripher wirkende
Medikamente) sind auf die Anwendung in der Drosselung der Opioid-induzierten
Nebenwirkungen getestet worden. Zum Beispiel ist die periphere μ-Opioid-Antagonisten Verbindung
Methylnaltrexon und ähnliche
Verbindungen vorgeschlagen worden zur Anwendung der Drosselung von
Opioid-induzierten Nebenwirkungen in Patienten. Die U.S. Patentschriften
Nummer 5,972,954, 5,102,887, 4,861,781 und 4,719,215 offenbaren
die Anwendung von Methylnaltrexon und ähnlichen Verbindungen in der
Kontrolle von Pruritus, Übelkeit
und/oder Erbrechen. Zusätzlich
ist für
Methylnaltrexon gezeigt worden, dass es effektiv die Inzidenz von
der Opioid-induzierten Übelkeit
und des Pruritus reduziert, wie offen bart durch Yuan, C.-S et al.
Drug and Alcohol Dependence 1998, 52, 161. Ähnlich offenbaren die U.S.
Patentschriften Nummer 5,250,542, 5,434,171, 5,159,081 und 5,270,328
die peripher selektiven Piperidin-N-alkylcarboxylat Opioid-Antagonisten
als verwendbar für
die Behandlung der Opioid-Nebenwirkungen von Obstipation, Übelkeit
oder Erbrechen, sowie für
das Reizdarmsyndrom und die idiopathische Obstipation.
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Es
ist öfters
der Fall, dass die Medikamente unerwünschte Nebenwirkungen haben
und Patienten, die solche Medikamente einnehmen, oft weitere Medikamente
verschrieben bekommen, um diesen Nebenwirkungen entgegenzuwirken.
Somit müssen
Patienten erforderlichenfalls Mehrfachdosen von verschiedenen Medikamenten
nehmen, was Unannehmlichkeiten verursacht und die mögliche Verabreichung
von inkorrekten Dosen. Es mag daher für Mehrfachmedikamente wünschenswert
sein, als eine Dosis in einem fixierten Verhältnis zur Erleichterung der
Verabreichung kombiniert zu sein. Wenn man bedenkt, dass Übelkeit,
Erbrechen und die gehemmte gastrointestinale propulsive Aktivität übliche Nebenwirkungen
von Opioid-Analgetika sind, die zu den Beschwerden eines Patienten
beitragen der eine solche Therapie erhält, ist die Notwendigkeit für ein spezifisches
und effektives, die Nebenwirkungen erleichterndes Gegenmittel präsent. Da
es nicht leicht verständlich
ist, zwei oder mehr Arzneistoffe für die gleichzeitige Verabreichung
zu kombinieren, aufgrund der komplexen Natur der Interaktionen der
Arzneistoffe, die oft unerwünscht
und sogar fatal für
den Patienten sind, ist es wünschenswert,
Formulierungen für
Arzneistoffe zu identifizieren, die Verbindungen enthalten, wenn
sie gleichzeitig in vorbemessenen, fixierten Dosisformen genommen
werden, in sicheren Alternativen zur Verabreichung von mehreren
Arzneistoffen resultieren. In der vorliegenden Erfindung wurde gefunden,
dass Opioid-Analgetika, mit ihren üblichen unerwünschten
Nebenwirkungen, opti male Kandidaten sind für solche Formulierungen in
Verbindung mit spezifischen peripheren μ-Opioid Antagonisten. „Adolor
targets pain/itch",
in World Pharmaceutical News, publiziert am 12.02.99, Ausgabe Nr.
2412 offenbart die Anwendung von ADL8-2698 (auch als Alvinopam bekannt)
für die
Verabreichung zusammen mit Opioid-Analgetika, um die Obstipation
zu verhindern, ohne mit der analgetischen Aktivität zu interferieren.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung ist entsprechend auf orale pharmazeutische
Zusammensetzungen ausgerichtet, die 15 bis 200 mg von einem Opioid,
0,1 bis 4 mg von einem peripheren μ-Opioid-Antagonisten und einem pharmazeutisch
unbedenklichen Träger
umfassen, wobei die besagte Opioid-Antagonisten-Verbindung eine
Verbindung der Formel (II) ist, wie hierin definiert. Diese und
andere Aspekte der Erfindung werden eher offensichtlich werden aus
den folgenden detaillierten Beschreibungen.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
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1 ist
eine graphische Repräsentation
von Studien zur Hemmung der Verlangsamung der Darmaktivität unter
Einsatz von Zusammensetzungen gemäß einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung.
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Die 2A und 2B sind
graphische Darstellungen von Studien zur Hemmung von Übelkeit
und Erbrechen unter Verwendung von Zusammensetzungen gemäß einer
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
DER ERFINDUNG
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„Nebenwirkung" bezieht sich auf
eine Konsequenz anders als diejenige(n), für die ein Wirkstoff oder eine
Maßnahme
angewendet wird, wie z.B. die durch einen Arzneistoff erzeugten
ungünstigen
Wirkungen, besonders an einem Gewebe oder Organsystem anders als
dasjenige, das ausgesucht wurde, von seiner Verabreichung zu profitieren.
Im Falle von Opioiden, zum Beispiel, mag der Ausdruck „Nebenwirkung" sich bevorzugt beziehen
auf solche Bedingungen wie, zum Beispiel, Obstipation, Übelkeit
und/oder Erbrechen.
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„Effektive
Menge" bezieht sich
auf die Menge einer Verbindung, wie hierin beschrieben, die therapeutisch
wirksam sein kann, um die Symptome einer bestimmten Krankheit, Funktionsstörung oder
Nebenwirkung zu hemmen, verhindern oder behandeln. Solche Krankheiten,
Funktionsstörungen
oder Nebenwirkungen beinhalten, sind aber nicht darauf limitiert,
jene pathologischen Bedingungen, die mit einer Verabreichung von Opioiden
(zum Beispiel in Verbindung mit der Behandlung und/oder Verhinderung
von Schmerz) assoziiert sind, wobei die Behandlung oder Verhinderung
umfasst, zum Beispiel, die Hemmung der Aktivität davon durch kontaktierende
Zellen, Gewebe oder Rezeptoren durch Verbindungen der vorliegenden
Erfindung. So bezieht sich zum Beispiel die Bezeichnung „wirksame
Menge", wenn sie
in Verbindung mit Opioiden zum Beispiel zur Behandlung von Schmerz
benutzt wird, auf die Behandlung und/oder Verhinderung des schmerzhaften
Zustandes. Die Bezeichnung „wirksame
Menge", wenn sie
in Verbindung mit Verbindungen peripherer μ-Opioid-Antagonisten benutzt
wird, bezieht sich auf die Behandlung und/oder Vermeidung von Nebenwirkungen
typischerweise assoziiert mit Opioiden einschließlich, zum Beispiel, solcher
Nebenwirkungen wie Obsti pation, Übelkeit
und/oder Erbrechen.
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„In Kombination
mit", „Kombinationstherapie" und „Kombinationsprodukte" beziehen sich, in
bestimmten Ausführungsformen,
auf die gleichzeitige Verabreichung von Opioiden und peripheren μ-Opioid-Antagonisten
an einen Patienten, einschließend,
zum Beispiel, die Verbindungen der Formel (II). Wenn in Kombination verabreicht,
kann jede Komponente zur selben Zeit oder sequentiell in jeder Reihenfolge
an verschiedenen Zeitpunkten verabreicht werden. So kann jede Komponente
separat, aber ausreichend eng in der Zeit, verabreicht werden, um
den gewünschten
therapeutischen Effekt zu liefern.
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„Dosis-Einheit" bezieht sich auf
physikalisch diskrete Einheiten, geeignet als einheitliche Dosierung
für die
jeweilige, zu behandelnde Einzelperson. Jede Einheit kann eine vorbestimmte
Menge an aktiver/aktiven Verbindung(en) enthalten, die berechnet
wurde, um den/die gewünschten
therapeutischen Effekt(e) in Verbindung mit dem benötigten pharmazeutischen
Träger
zu produzieren. Die Spezifikation für die Dosiseinheitsformen der
Erfindung können
vorgeschrieben werden durch (a) die einzigartigen Eigenschaften
der aktiven Verbindung(en) und dem/den zu erreichenden besonderen
therapeutischen Effekt(en) und (b) den Einschränkungen, die dem Fachgebiet
des Zubereitens solcher aktiven/aktiver Komponente(n) eigen ist.
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„Pharmazeutisch
unbedenklich" bezieht
sich auf solche Verbindungen, Materialien, Zusammensetzungen und/oder
Dosisformen die, innerhalb des Bereichs des stichhaltigen medizinischen
Urteils, geeignet sind für
den Kontakt mit den Geweben von Menschen und Tieren ohne exzessive
Toxizität,
Reizung, allergischer Reaktion oder anderen problematischen Komplikationen,
angemessen zu einem sinnvollen Nutzen/Risiko-Verhältnis.
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„Pharmazeutisch
unbedenkliche Salze" bezieht
sich auf Derivate von den offenbarten Verbindungen, wobei die Ausgangsverbindung
durch Herstellung von sauren oder basischen Salzen daraus modifiziert
ist. Beispiele von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen schließen ein,
aber sind nicht darauf limitiert, Mineralsalze oder Salze organischer
Säuren
von basischen Gruppen wie Aminen, alkalische oder organische Salze von
sauren Gruppen wie Carbonsäuren
und dergleichen. Die pharmazeutisch unbedenklichen Salze beinhalten
die konventionellen nicht-toxischen Salze oder die quarternären Ammonium-Salze
der Ausgangsverbindung, gebildet, zum Beispiel, aus nicht-toxischen
anorganischen oder organischen Säuren.
Zum Beispiel beinhalten solche konventionellen nichttoxischen Salze,
erhalten von anorganischen Säuren
wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfam-, Phosphor-, Salpeter-Säure und dergleichen; und den
Salzen hergestellt aus organischen Säuren wie Essig-, Propion-,
Bernstein-, Glykol-, Stearin-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-,
Ascorbin-, Pamoin-, Malein-, Hydroxymalein-, Phenylessig-, Glutamin-,
Benzoe-, Salicyl-, Sulfanil-, 2-Acetobenzoe-, Fumar-, Toluolsulfon-,
Methansulfon-, Ethan-Disulfon-, Oxal-, Isethion-Säure
und dergleichen.
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Bestimmte
saure oder basische Verbindungen von der vorliegenden Erfindung
können
als Zwitterionen existieren. Alle Formen von den Verbindungen, einschließlich freier
Säure,
freier Base und Zwitterionen sind innerhalb des Bereiches der vorliegenden
Erfindung vorgesehen.
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„Patient" bezieht sich auf
Tiere, einschließlich
Säuger,
bevorzugt auf Menschen.
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Die
vorliegende Erfindung ist gerichtet auf pharmazeutische Zusammensetzungen,
die Opioid-Verbindungen einschließen. Wie oben diskutiert, können solche
Opioid-Verbindungen nützlich
sein, zum Beispiel, in der Behandlung und/oder Verhinderung von
Schmerz. Jedoch, wie auch oben diskutiert, können unerwünschte Nebeneffekte, einschließlich, zum
Beispiel, Obstipation, Übelkeit
und Erbrechen, sowie andere Nebenwirkungen, häufig bei Patienten auftreten,
die Opioid-Verbindungen erhalten. Aufgrund von den Zusammensetzungen
der vorliegenden Erfindung, kann eine wirksame und wünschenswerte
Hemmung von unerwünschten
Nebenwirkungen, die mit Opioid-Verbindungen assoziiert sein können, vorteilhaft
erreicht werden. Entsprechend können
die Kombinations-Zusammensetzungen, wo Opioide mit Verbindungen
geeigneter peripherer μ-Opioid-Antagonisten
kombiniert oder zusammen verabreicht werden, einen Effizienz-Vorteil ermöglichen,
gegenüber
den Verbindungen und Wirkstoffen alleine.
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In
diesem Zusammenhang, wie oben diskutiert, werden Patienten häufig Opioide
zur Behandlung, zum Beispiel, von schmerzhaften Zuständen verabreicht.
Jedoch, wie oben erwähnt,
können
unerwünschte Nebenwirkungen,
wie zum Beispiel Obstipation, Übelkeit
und/oder Erbrechen, aus der Opioid-Verabreichung resultieren. Diese
unerwünschten
Nebenwirkungen können
als ein limitierender Faktor im Zusammenhang mit der Menge an Opioid
agieren, die dem Patienten verabreicht werden kann. Das heißt, die
Menge an Opioid, die geeignet ist, dem Patienten verabreicht zu
werden, kann limitiert sein aufgrund des unerwünschten Auftretens der vorgenannten
Nebenwirkungen. Die eingeschränkten
Mengen an Opioid, die dem Patienten verabreicht werden dürfen, können dann
wieder in einem unvorteilhaft verminderten Grad an Schmerzerleichterung resultieren.
Die vorliegenden Kombinations-Zusammensetzungen können benutzt
werden, um die Menge des dem Patienten verabreichten Opioids vorteilhaft
zu erhöhen,
wodurch eine verstärkte Schmerzerleichterung erhalten
wird, während
die unerwünschten
Nebenwirkungen, die mit dem Opioid assoziiert sein können, reduziert,
minimiert und/oder vermieden werden können.
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Der
in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eingesetzte μ-Opioid-Antagonist
weist substantiell keine Aktivität
im zentralen Nervensystem auf und, entsprechend, beeinträchtigt nicht
die schmerztötende
Wirksamkeit von dem Opioid.
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Während es
nicht beabsichtigt ist, durch irgendeine Theorie oder Theorien der
Geltung gebunden zu sein, wird es erwogen, dass Opioid Nebenwirkungen
wie Obstipation, Erbrechen und Übelkeit,
aus unerwünschten
Interaktionen des Opioids mit peripheren μ-Opioid-Rezeptoren resultieren
können.
Die Verabreichung eines μ-Opioid-Antagonisten
gemäß der vorliegenden
Erfindung kann die Interaktion der Opioid-Verbindungen mit den μ-Rezeptoren
blockieren und dadurch die Nebenwirkungen verhindern und/oder hemmen.
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Eine
große
Vielzahl von Opioiden sind erhältlich,
die geeignet sein können
für die
Verwendung in den vorliegenden Zusammensetzungen der Erfindung.
Allgemein gesprochen ist es nur notwendig, dass das Opioid die gewünschte Wirkung
bereitstellt (zum Beispiel Schmerzerleichterung) und es fähig ist,
in die vorliegenden Kombinationsprodukte eingebaut zu werden (im
Detail nachfolgend diskutiert). In bevorzugten Ausführungsformen
kann die vorliegende Erfindung ein Opioid beinhalten, das ausgewählt ist
aus Alfentanil, Buprenorphin, Butorphanol, Codein, Dezocin, Dihydrocodein,
Fentanyl, Hydrocodon, Hydromorphon, Levorphanol, Meperidin (Pethidin),
Methadon, Morphin, Nalbuphin, Oxycodon, Oxymorphon, Pentazocin,
Propiram, Propoxyphen, Sufentanil und/oder Tramadol. Insbesondere
ist das Opioid ausgewählt
aus Morphin, Codein, Oxycodon, Hydrocodon, Dihydrocodein, Propoxyphen,
Fentanyl und/oder Tramadol.
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Die
Opioid-Komponente von den vorliegenden Zusammensetzungen kann ferner
eine oder mehrere andere aktive Inhaltsstoffe beinhalten, die konventionell
in analgetischen und/oder antitussiven Husten-Erkältungs-Kombinationsprodukten
eingesetzt werden können.
Solche konventionellen Inhaltsstoffe beinhalten, zum Beispiel, Aspirin,
Acetaminophen, Phenylpropanolamin, Phenylephrin, Chlorpheniramin,
Caffein und/oder Guaifenesin. Die typischen oder konventionellen
Inhaltsstoffe, die in der Opioid-Komponente enthalten sein können, sind
zum Beispiel beschrieben in Physicians' Desk Reference, 1999.
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Zusätzlich kann
die Opioid-Komponente weiter eine oder mehrere Verbindungen enthalten,
die vielleicht entwickelt wurden, um die analgetische Potenz von
dem Opioid zu erhöhen
und/oder die analgetische Toleranzentwicklung zu reduzieren. Solche
Verbindungen enthalten, zum Beispiel, Dextromethorphan oder andere
NMDA-Antagonisten (Mao, M. J. et al., Pain 1996, 67, 361), L-364,718
und andere CCK-Antagonisten (Dourish, C. T. et al., Eur. J. Pharmacol
1988, 147, 469), NOS-Inhibitoren (Bhargava, H. N. et al., Neuropeptides
1996, 30, 219), PKC-Inhibitoren
(Bilsky, E. J. et al., J Pharmacol Exp Ther 1996, 277, 484) und
Dynorphin-Antagonisten oder -Antisera (Nichols, M. L. et al., Pain
1997, 69, 317).
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Andere
Opioide, optionale konventionelle Opioid-Komponenten und optionale
Verbindungen zur Erhöhung
der analgetischen Potenz des Opioids und/oder zur Reduktion analgetischer
Toleranzentwicklung, die, zusätzlich
zu den oben beispielhaft aufgeführten,
in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwandt werden
können,
würden
ohne weiteres einem Durchschnittsfachmann ersichtlich sein, sobald
er mit den Lehren der vorliegenden Offenbarung gerüstet ist.
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Verbindungen
der Formel (II) zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung weisen
die folgende Formel auf:
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Die
Verbindung der Formel (II) weist eine niedrige Löslichkeit in Wasser auf, außer bei
niedrigen und hohen pH Bedingungen. Der zwitterionische Charakter
mag der Verbindung innewohnen, und kann wünschenswerte Eigenschaften
verleihen, wie geringe systemische Absorption und anhaltende lokale
Wirkung am Darm nach oraler Verabreichung.
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Die
in der vorliegenden Erfindung eingesetzten Verbindungen können in
einer Fachleuten gut bekannten Anzahl von Wegen hergestellt werden.
Die Verbindungen können
synthetisiert werden, zum Beispiel, durch die nachfolgend beschriebenen
Methoden oder deren Variationen, wie sie der Fachmann zu würdigen weis. Für alle in
Verbindung mit der vorliegenden Erfindung offenbarten Prozesse ist
eine Ausführung
in jedem Maßstab,
einschließlich
Milligramm, Gramm, Multigramm, Kilogramm, Multikilogramm oder kommerzieller
Industriemaßstab,
beabsichtigt.
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Wie
leicht zu verstehen sein wird, können
die vorliegenden funktionellen Gruppen Schutzgruppen während des
Fortganges der Synthese enthalten. Schutzgruppen sind per se bekannt
als chemisch funktionale Gruppen, die selektiv an Funktionalitäten, wie
Hydroxyl-Gruppen und Carboxyl-Gruppen, angebracht und entfernt werden
können.
Diese Gruppen sind in einer chemischen Verbindung vorhanden, um
solche Funktionalitäten
inert zu machen auf die chemischen Reaktionsbedingungen, denen die
Verbindung ausgesetzt ist. Jede aus einer Vielzahl von Schutzgruppen
kann mit der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden. Bevorzugte Schutzgruppen
schließen
die Benzyloxycarbonyl-Gruppe und die tert-Butyloxycarbonyl-Gruppe
ein. Andere bevorzugte Schutzgruppen, die gemäß mit der vorliegenden Erfindung
eingesetzt werden können,
können
beschrieben sein in Greene, T. W. und Wuts, P. G. M., Protective
Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, Wiley & Sons, 1991.
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Die
Piperidin-N-alkylcarboxylat Verbindungen können gemäß der vorliegenden Erfindung
synthetisiert werden durch Einsetzen von Methoden gelehrt in, zum
Beispiel, U.S. Patentschrift Nr. 5,250,542, 5,434,171, 5,159,081
und 5,270,328. Zum Beispiel können
die als Ausgangsmaterial in der Synthese der vorliegenden Verbindungen
eingesetzten 3-substituierten 4-Methyl-(3-hydroxy- oder -alkanoyloxyphenyl)
Piperidin-Derivate hergestellt werden durch die in U.S. Patentschrift
Nr. 4,115,400 und U.S. Patentschrift Nr. 4,891,379 gelehrte allgemeine
Prozedur. Das Ausgangsmaterial für
die hierin beschriebene Synthese der Verbindungen, (3R,4R)-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethylpiperidin,
kann hergestellt werden durch die Prozeduren beschrieben in U.S.
Patentschrift Nr. 4,581,456, aber wie beschrieben angeglichen, so
dass die β-Stereochemie bevorzugt
ist.
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Der
erste Schritt von dem Prozess kann die Bildung des 3-Alkoxyphenyllithium-Reagenzes
durch das Umsetzen von 3-Alkoxybrombenzol mit einem Alkyllithium-Reagenz
beinhalten.
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Diese
Reaktion kann ausgeführt
werden unter inerten Bedingungen und in der Gegenwart von einem geeigneten,
nicht reaktiven Lösemittel,
wie zum Beispiel trockener Diethylether oder vorzugsweise trockenes Tetrahydrofuran.
Bevorzugte Alkyllithium-Reagenzien, die in diesem Prozess verwendet
werden, sind n-Butyllithium und besonders sec-Butyllithium. Allgemein
kann ungefähr
ein equimolarer bis leichter Überschuss
von dem Alkyllithium-Reagenz zu der Reaktionsmischung hinzugefügt werden.
Die Reaktion kann gehandhabt werden bei einer Temperatur von etwa –20 °C und etwa –100 °C, insbesondere
von etwa –50 °C zu etwa –55 °C.
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Sobald
das 3-Alkoxyphenyllithium-Reagenz sich gebildet hat, kann ungefähr eine
equimolare Menge von einem 1-Alkyl-4-Piperidon zu der Mischung hinzugefügt werden,
während
die Temperatur zwischen –20 °C und –100 °C gehalten
wird. Die Reaktion ist typischerweise nach etwa 1 bis 24 Stunden
vollständig.
An diesem Punkt kann der Reaktionsmischung gestattet werden, sich
allmählich
auf Raumtemperatur zu erwärmen. Das
Produkt kann isoliert werden durch den Zusatz einer gesättigten
Natriumchlorid-Lösung
zu der Reaktionsmischung, um jedes restliche Lithiumreagenz abzusättigen.
Die organische Schicht kann abgetrennt werden und, falls gewünscht, weiter
gereinigt werden, um das entsprechende 1-Alkyl-4-(3-alkoxyphenyl)-Piperidinol-Derivat
bereitzustellen.
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Die
Dehydrierung von dem oben hergestellten 4-Phenylpiperidinol kann
mit einer starken Säure
gemäß gut bekannter
Prozeduren erreicht werden. Während
die Dehydrierung in verschiedenen Mengen mit jeder einzelnen von
mehreren starken Säuren,
wie Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure
und dergleichen vorkommt, wird die Dehydrierung vorzugsweise mit
Phsphorsäure
oder besonders mit p-Toluolsulfonsäure in Toluol oder Benzol durchgeführt. Diese
Reaktion kann typischerweise unter Rück flussbedingungen durchgeführt werden,
noch allgemeiner von etwa 50 °C
bis 150 °C.
Das so gebildete Produkt kann isoliert werden durch Zusatz einer
Base zu der sauren wäßrigen Lösung von
der Salzform des Produktes und dem Extrahieren der wäßrigen Lösung mit
einem geeigneten, nicht mit Wasser mischbaren Lösemittel. Der resultierende
Rückstand,
der nach der Verdampfung erhalten wird, kann dann, falls gewünscht, weiter
gereinigt werden.
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Die
1-Alkyl-4-methyl-4-(3-alkoxyphenyl)tetrahydropyridin-Derivate können durch
eine Metallenamin-Alkylierung hergestellt werden. Diese Reaktion
wird bevorzugt mit n-Butyllithium
in Tetrahydrofuran (THF) unter einer inerten Atmosphäre, wie
Stickstoff oder Argon, durchgeführt.
Allgemein kann ein leichter Überschuss
von n-Butyllithium zu einer gerührten
Lösung
von dem 1-Alkyl-4-(3-alkoxyphenyl)tetrahydropyridin in THF hinzugefügt werden,
das auf eine Temperatur im Bereich von etwa –50 °C bis etwa 0 °C, bevorzugter
von etwa –20 °C auf –10 °C gekühlt ist.
Diese Mischung kann für
ungefähr
10 bis 30 Minuten gerührt
werden, gefolgt von der Zugabe von ungefähr 1,0 bis 1,5 Equivalente(n)
von einem Methylhalid zu der Lösung,
während die
Temperatur der Reaktionsmischung unterhalb von 0 °C gehalten
wird. Nach etwa 5 bis 60 Minuten, kann Wasser zu der Reaktionsmischung
hinzugefügt
werden und die organische Phase kann gesammelt werden. Das Produkt
kann gemäß den Standardbedingungen
gereinigt werden, aber das rohe Produkt wird vorzugsweise gereinigt
entweder durch Destillieren unter Vakuum oder durch das Ausschütteln in
einer Mischung von Hexan:Ethylacetat (65:35, v:v) und Kieselgel
für etwa
zwei Stunden. Gemäß der letzteren
Prozedur kann dann das Produkt durch Filtration isoliert werden,
gefolgt durch Verdampfen des Filtrates unter reduziertem Druck.
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Der
nächste
Schritt in dem Prozess kann die Anwendung von der Mannish-Reaktion
der Aminomethylierung auf nicht-konjugierte, endozyklische Enamine
beinhalten. Diese Reaktion wird vorzugsweise durchgeführt durch
die Kombination von etwa 1,2 bis 2,0 Äquivalenten wäßrigem Formaldehyd
und etwa 1,3 bis 2,0 Äquivalenten
eines geeigneten sekundären
Amins in einem geeigneten Lösemittel.
Während
Wasser das bevorzugte Lösemittel
sein kann, können
andere nicht-nukleophile Lösemittel,
wie Aceton und Acetonitril, auch in dieser Reaktion eingesetzt werden.
Der pH-Wert von dieser Lösung
kann auf ungefähr
3,0 bis 4,0 mit einer Säure
eingestellt werden, die ein nicht-nukleophiles Anion zur Verfügung stellen
kann. Beispiele solcher Säuren
schließen
ein Schwefelsäure,
die Sulfonsäuren
wie Methansulfonsäure
und p-Toluolsulfonsäure,
Phosphorsäure
und Tetrafluorborsäure,
wobei die Schwefelsäure
bevorzugt wird. Zu dieser Lösung
kann ein Äquivalent
von einem 1-Alkyl-4-methyl-4-(3-alkoxyphenyl)-tetrahydropyridin
hinzugefügt
werden, typischerweise gelöst
in einer wäßrigen Schwefelsäure, und
der pH-Wert der Lösung
kann erneut mit der nicht-nukleophilen Säure oder einem geeigneten sekundären Amin
eingestellt werden. Der pH-Wert wird vorzugsweise in dem Bereich
von etwa 1,0 bis 5,0 gehalten, wobei während der Reaktion ein pH-Wert
von 3,0 bis 3,5 mehr bevorzugt wird. Die Reaktion ist im Wesentlichen
nach etwa 1 bis 4 Stunden vollständig,
noch typischer etwa nach 2 Stunden, wenn sie bei einer Temperatur
in dem Bereich von etwa 50 °C
bis etwa 80 °C,
bevorzugter etwa 70 °C,
durchgeführt
wurde. Die Reaktion kann dann auf etwa 30 °C gekühlt werden und zu einer Natriumhydroxid-Lösung hinzugefügt werden.
Diese Lösung
kann dann mit einem nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösemittel,
wie Hexan oder Ethylacetat, extrahiert werden und die organische
Phase, nach gründlichem
Waschen mit Wasser, um jedes restliche Formaldehyd zu entfernen,
kann unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft werden.
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Der
nächste
Schritt von dem Prozess kann die katalytische Hydrierung von dem
hergestellten 1-Alkyl-4-methyl-4-(3-alkoxyphenyl)-3-tetrahydropyridinmethanamin
zu dem korrespondierenden trans-1-Alkyl-3,4-dimethyl-4-(3-alkoxyphenyl)piperidin
beinhalten. Diese Reaktion geschieht eigentlich in zwei Schritten. Der
erste Schritt ist die Hydrogenolyse-Reaktion, wobei die exo C-N-Bindung
reduktiv gespalten wird, um das 3-Methyltetrahydropyridin zu erzeugen.
In dem zweiten Schritt wird die 2,3-Doppelbindung in dem Tetrahydropyridin-Ring reduziert, um
den gewünschten
Piperidinring zu ergeben.
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Die
Reduktion der Enamin-Doppelbindung führte die kritische relative
Stereochemie an den Kohlenstoffatomen 3 und 4 von dem Piperidinring
ein. Die Reduktion findet allgemein nicht mit einer vollständigen Stereoselektivität statt.
Die in den Prozess eingesetzten Katalysatoren können unter den verschiedenen
Palladium- und bevorzugt Platin-Katalysatoren ausgewählt werden.
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Der
katalytische Hydrierungsschritt von dem Prozess wird vorzugsweise
in einem sauren Reaktionsmedium ausgeführt. Geeignete Lösemittel
für die
Verwendung in dem Prozess schließen die Alkohole, wie Methanol
oder Ethanol, sowie Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Toluol, Hexan
und dergleichen ein.
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Das
passende stereochemische Resultat kann von der Menge des eingesetzten
Katalysators abhängen.
Die Menge des Katalysators, die benötigt wird, um das gewünschte stereochemische
Resultat zu erzielen, kann von der Reinheit der Ausgangsmaterialien
in Bezug auf die Anwesenheit oder Abwesenheit von verschiedenen
Katalysatorgiften abhängen.
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Der
Wasserstoffdruck in dem Reaktionsgefäß mag nicht kritisch sein,
aber kann in dem Bereich von etwa 5 bis 200 psi liegen. Die Konzentration
des Ausgangsmaterials per Volumen liegt vorzugsweise um die 20 mL
Flüssigkeit
pro Gramm des Ausgangsmaterials, obwohl eine erhöhte oder verminderte Konzentration von
dem Ausgangsmaterial auch eingesetzt werden kann. Unter den hierin
spezifizierten Bedingungen kann die Länge der Zeit für die katalytische
Hydrierung aufgrund der Unfähigkeit
zur Überreduktion
des Moleküls nicht
kritisch sein. Während
die Reaktion bis zu 24 Stunden oder länger fortdauern kann, mag es
nicht notwendig sein, die reduzierenden Bedingungen nach der Aufnahme
von den theoretischen zwei Mol Wasserstoff fortzuführen. Das
Produkt kann dann durch Filtrieren der Reaktionsmischung, zum Beispiel
durch infusorische Erde, und Verdampfen des Filtrates zur Trockne
unter reduziertem Druck isoliert werden. Die weitere Reinigung des
so isolierten Produktes mag nicht notwendig sein und vorzugsweise
kann die diastereomere Mischung direkt in der folgenden Reaktion
weiter eingesetzt werden.
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Der
Alkylsubstituent kann von der 1-Position des Piperidin-Ringes durch Standard-Dealkylierungsprozeduren
entfernt werden. Vorzugsweise kann ein Chloroformat-Derivat, besonders
das Vinyl- oder Phenyl-Derivat, eingesetzt und mit Säure entfernt
werden. Danach kann die hergestellte Alkoxy-Verbindung zu dem korrespondierenden
Phenol dealkyliert werden. Diese Reaktion kann allgemein durchgeführt werden
durch Umsetzen der Verbindung in einer 48%-igen wäßrigen Bromwasserstoffsäure-Lösung. Diese
Reaktion ist im Wesentlichen nach etwa 30 Minuten bis 24 Stunden
vollständig,
wenn sie bei einer Temperatur von etwa 50 °C bis etwa 150 °C, insbesondere
bei der Rückflusstemperatur
von der Reaktionsmischung ausgeführt
wird. Die Mischung kann dann durch Kühlen der Lösung aufgearbeitet werden,
gefolgt durch Neutralisation mit Base zu einem ungefähren pH-Wert
von 8. Diese wäßrige Lösung kann
dann mit einem nicht mit Wasser mischbaren Lösemittel extrahiert werden.
Der nach dem Verdampfen von der organischen Phase erhaltene Rückstand kann
dann direkt in dem folgenden Schritt verwendet werden.
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Die
Verbindungen, die als Ausgangsmaterialien für die Verbindungen der Erfindung
eingesetzt wurden, können
auch hergestellt werden durch Bromierung von dem 1-Alkyl-4-methyl-4-(3-alkoxyphenyl)-3-tetrahydropyridinmethanamin
an der 3-Position, lithiieren der so hergestellten Bromverbindung
und Umsetzen des lithiierten Zwischenproduktes mit einem Methylhalid,
wie Methylbromid, um damit das korrespondierende 1-Alkyl-3,4-dimethyl-4-(3-alkoxyphenyl)-tetrahydropyridinmethanamin
bereitzustellen. Diese Verbindung kann dann reduziert werden und,
wie oben angegeben, zu dem Ausgangsmaterial umgewandelt werden.
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Die
Zwischenprodukte können
hergestellt werden durch Umsetzen eines 3,4-Alkyl-substituierten 4-(3-hydroxyphenyl)Piperidin
mit einer Verbindung der Formel LCH2(CH2)n–1CHR3C(O)E,
wobei L eine Fluchtgruppe wie Chlor, Brom oder Iod ist, E eine Carbonsäure, ein
Ester oder ein Amid ist und R3 und n wie
hierin vorstehend definiert sind. Vorzugsweise kann L Chlor sein
und die Reaktion wird in der Gegenwart von einer Base ausgeführt, um
den Stickstoff des Piperidins zu alkylieren. Zum Beispiel kann 4-Chlor-2-cyclohexylbutansäureethylester
zusammengebracht werden mit (3R,4R)-4-(3-hydroxyphenyl)-3,4-dimethyipiperidin,
um 4-[(3R,4R)-4-(3-Hydroxyphenyl)-3,4-dimethyl-1-piperidin]butansäureethylester bereitzustellen.
Obwohl der Ester der Carbonsäure
bevorzugt sein kann, kann auch die freie Säure selbst oder ein Amid von
der Carbonsäure
verwendet werden.
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In
einer alternativen Synthese kann das substituierte Piperidin mit
einem Methylenalkylester zusammengebracht werden, um den Stickstoff
des Piperidins zu alkylieren. Zum Beispiel kann 2-Methylen-3-phenylproponsäureethylester
zusammengebracht werden mit einem gewünschten Piperidin, um 2-Benzyl-3-piperidinpropansäureethylester
bereitzustellen.
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Ein
weiterer Syntheseweg kann die Reaktion eines substituierten Piperidins
mit einem Haloalkylnitril beinhalten. Die Nitrilgruppe des resultierenden
Piperidin-alkylnitrils kann zu der entsprechenden Carbonsäure hydrolysiert
werden.
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Mit
jedem von den Synthesewegen kann der resultierende Ester oder die
Carbonsäure
mit einem Amin oder Alkohol umgesetzt werden, um veränderte chemische
Strukturen bereitzustellen. In der Herstellung von Amiden kann die
Piperidin-carbonsäure
oder der -carbonsäureester
mit einem Amin in der Gegenwart von einem Kopplungsreagenz, wie
Dicyclohexylcarbodiimid, Borsäure,
Bor-trimethylamin und dergleichen, umgesetzt werden. Die Ester können hergestellt
werden durch Zusammenbringen der Piperidin-Carbonsäure mit dem
entsprechenden Alkohol in der Gegenwart von einem Kopplungsreagenz
wie p-Toluolsulfonsäure, Bortrifluorid-Diethylether
oder N,N'-carbonyldiimidazol.
Alternativ kann das Piperidin-carbonsäurechlorid hergestellt werden
unter Verwendung eines Reagenzes wie Thionylchlorid, Phosphortrichlorid,
Phosphorpentachlorid und dergleichen. Dieses Acylchlorid kann mit
dem entsprechenden Amin oder Alkohol umgesetzt werden, um das korrespondierende
Amid oder den Ester bereitzustellen.
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Die
in der vorliegenden Erfindung eingesetzten Verbindungen, einschließlich, zum
Beispiel, der Verbindungen der Opioid- und peripheren μ-Opioid-Antagonisten, können oral
verabreicht werden. Die Verbindungen können durch jedes herkömmliche Mittel,
das für
die Verwendung im Zusammenhang mit Pharmazeutika vorhanden ist,
entweder als einzelne therapeutische Wirkstoffe oder in einer Kombination
von therapeutischen Wirkstoffen verabreicht werden. Zum Beispiel
können
sie als die einzigen aktiven Wirkstoffe in einer pharmazeutischen
Zusammensetzung verabreicht werden oder sie können in Kombination mit anderen
therapeutisch aktiven Inhaltsstoffen verwendet werden.
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Die
Verbindungen werden mit einem pharmazeutischen Carrier, nachfolgend
Träger
genannt, kombiniert, der ausgewählt
ist auf der Basis von der gewählten
Route der Verabreichung und der pharmazeutischen Standardpraxis,
wie zum Beispiel beschrieben in Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub.
Co., Easton, PA, 1980).
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Die
aktiven Verbindungen können
oral verabreicht werden, mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem
assimilierbaren, eßbaren
Träger
oder können
in harte oder weiche Gelatinekapseln eingeschlossen werden oder
sie können
in Tabletten gepreßt
werden oder sie können
direkt in die Nahrung von der Diät
integriert sein. Für
die orale therapeutische Verabreichung kann die aktive Verbindung
mit Arzneistoffträgern
integriert sein und in der Form von einnehmbaren Tabletten, bukkalen
Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Syrupen,
Oblaten und dergleichen verwendet werden.
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Die
Tabletten, Pastillen, Kapseln und dergleichen können auch eine oder mehrere
der folgenden Materialien enthalten: ein Bindemittel wie Tragant-Gummi,
Gummi Arabicum, Maisstärke
oder Gelatine, einen Arzneiträgerstoff
wie Dicalciumphosphat, ein den Zerfall förderndes Mittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und
dergleichen, ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, einen süßenden Wirkstoff
wie Saccharose, Laktose oder Saccharin, oder einen Geschmacksstoff
wie Pfefferminz, Wintergrün-Öl oder Kirscharoma.
Wenn die Dosiseinheitsform eine Kapsel ist, kann sie, zusätzlich zu
den Materialien von dem oben angeführten Typ, einen flüssigen Träger enthalten.
Verschiedene andere Materialien können als Umhüllungen
vorhanden sein oder um auf eine andere Art und Weise die physikalische
Form der Dosiseinheit zu verändern.
Zum Beispiel können
Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder mit beiden
zusammen umhüllt
sein. Ein Syrup oder ein Elixier kann die aktive Verbindung, Saccharose
als einen süßenden Stoff,
Methyl- und Propylparabene als Konservierungsstoffe, einen Farbstoff
und einen Geschmacksstoff, wie Kirsch- oder Orangen-Geschmack, enthalten.
Natürlich
ist jedes Material, das in der Herstellung irgendeiner Dosiseinheitsform
verwendet wird, pharmazeutisch rein und im Wesentlichen in den eingesetzten
Mengen nicht toxisch. Zusätzlich
kann die aktive Verbindung in anhaltend-freisetzende Präparationen
und Formulierungen eingebaut werden.
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Die
Kombinationsprodukte von dieser Erfindung, wie die pharmazeutischen
Zusammensetzungen, die Opioide in Kombination mit einer Verbindung
eine peripheren μ-Opioid-Antagonisten
der Formel (II) enthalten, können
in jeder oralen Dosierungsform, sein, wie solche, die hierin beschrieben
sind. Die Kombinationsprodukte von der Erfindung werden zusammen
in einer einzelnen Dosisform formuliert (das heißt, zusammen in einer Kapsel,
einer Tablette, einem Pulver oder einer Flüssigkeit usw.).
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Mit
Bezug auf eine typische Dosisform von diesem Typ eines Kombinationsproduktes,
wie zum Beispiel einer Tablette, sind die Opioid-Verbindungen (z.
B. Morphin) allgemein in einer Menge von 15 bis 200 Milligramm vorhanden
und die peripheren μ-Opioid-Antagonisten
in einer Menge von 0,1 bis 4 Milligramm.
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Wenn
als eine Einzeldosisform bereitgestellt, besteht die Möglichkeit
für eine
chemische Interaktion zwischen den vereinten aktiven Inhaltsstoffen
(zum Beispiel einer Opioid-Verbindung
und einer Verbindung eines peripheren μ-Opioid-Antagonisten). Aus diesem Grund werden
die bevorzugten Dosisformen von den Kombinationsprodukten von dieser
Erfindung so formuliert, dass, obwohl die aktiven Inhaltsstoffe
in einer Einzeldosisform kombiniert sind, der physikalische Kontakt
zwischen den aktiven Inhaltsstoffen minimiert (das heißt, reduziert)
ist.
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Um
den Kontakt zu minimieren, stellt eine Ausführungsform von dieser Erfindung,
wo das Produkt oral verabreicht wird, ein Kombinationsprodukt bereit,
wobei ein aktiver Inhaltsstoff darmlöslich überzogen ist. Durch das darmlösliche Überziehen
von einem oder mehreren der aktiven Inhaltsstoffe ist es möglich, nicht nur
den Kontakt zwischen den kombinierten aktiven Inhaltsstoffen zu
minimieren, sondern es ist auch möglich, die Freisetzung von
einer dieser Komponenten im gastrointestinalen Trakt zu kontrollieren,
so dass eine von diesen Komponenten nicht im Magen, sondern erst
in den Därmen
freigesetzt wird. Eine weitere Ausführungsform von dieser Erfindung,
wo die orale Verabreichung gewünscht
ist, stellt ein Kombinationsprodukt bereit, wobei einer von den
aktiven Inhaltsstoffen überzogen
ist mit einem anhaltend freisetzenden Material, welches die anhaltende
Freisetzung im gesamten gastrointestinalen Trakt bewirkt und auch
dazu dient, den physikalischen Kontakt zwischen den kombinierten
aktiven Inhaltsstoffen zu minimieren. Weiterhin kann die anhaltend freigesetzte
Komponente zusätzlich
darmlöslich überzogen
sein, so dass die Freisetzung von dieser Komponente nur im Darm
erfolgt. Noch ein weiterer Annäherungsversuch
würde die
Formulierung von einem Kombinationsprodukt beinhalten, in dem eine
Komponente mit einem anhaltend freisetzenden und/oder darmlöslich-freisetzenden
Polymer überzogen
ist und die andere Komponente auch mit einem Polymer überzogen
ist, wie mit einem Niedrig-Viskositätsgrad von Hydroxypropyl-methylcellulose
(HPMC) oder anderen zweckmäßigen Materialien,
wie sie auf dem Fachgebiet bekannt sind, um die aktiven Komponenten
weiter zu trennen. Der Polymerüberzug
dient dazu, eine zusätzliche
Barriere für
die Interaktion mit der anderen Komponente zu bilden.
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Dosisformen
von den Kombinationsprodukten von der vorliegenden Erfindung, worin
ein aktiver Inhaltsstoff darmlöslich überzogen
ist, kann in der Form von Tabletten so sein, dass die darmlöslich überzogene Komponente
und der andere aktive Inhaltsstoff zusammen gemischt werden und
dann zu einer Tablette gepresst werden oder so, dass die darmlöslich überzogene
Komponente in eine Tablettenschicht gepresst wird und der andere
aktive Inhaltsstoff in eine zusätzliche
Schicht gepresst wird. Optional, um die zwei Schichten weiter zu
trennen, können
eine oder mehrere Placebo-Schichten so vorhanden sein, dass die
Placebo-Schicht zwischen den Schichten von den aktiven Inhaltsstoffen
ist. Zusätzlich
können
die Dosisformen von der vorliegenden Erfindung in der Form von Kapseln
sein, wobei ein aktiver Inhaltsstoff in eine Tablette gepresst ist
oder in der Form von mehreren Mikrotabletten, Partikeln, Granulaten
oder runden Sprenkeln (non-perils) vorliegt, die dann darmlöslich überzogen
werden. Diese darmlöslich überzogenen
Mikrotabletten, Partikel, Granulate oder runden Sprenkel werden
dann in eine Kapsel getan oder in Form einer Kapsel gepresst, zusammen
mit einer Granulation von dem anderen aktiven Inhaltsstoff.
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Diese,
sowie weitere Wege der Minimierung eines Kontaktes zwischen den
Komponenten von den Kombinationsprodukten der vorliegenden Erfindung,
ob sie in einer Einzeldosisform verabreicht werden oder in getrennten
Formen verabreicht werden, aber zur selben Zeit für den selben
Zweck, werden ohne weiteres Fachleuten ersichtlich sein, sobald
sie mit der vorliegenden Offenbarung gerüstet sind.
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GRUNDLAGEN-BEISPIELE
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Die
Erfindung wird ferner dargelegt in den folgenden Grundlagen-Beispielen.
Alle von den Beispielen sind aktuelle Beispiele. Die Beispiele sind
für Zwecke
der Veranschaulichung und sind nicht gemeint, den Umfang der vorliegenden
Erfindung einzuschränken.
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Grundlagen-Beispiel 1
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Dieses
Beispiel ist gerichtet auf in vivo Experimente in Mäusen, welche
die Wirksamkeit von den Kombinationsprodukten der vorliegenden Erfindung
darlegen.
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In
einem Modell der Opioid-induzierten Obstipation (gemessen durch
die Durchgangszeit der Kohlemahlzeit) verhinderte die Verbindung
der Formel (II), oral verabreicht, die akute Morphin-induzierte
Obstipation. Eine orale Dosis von 3 mg/kg wies eine Dauer der Wirkung
zwischen 8 und 24 Stunden auf. Zusätzliche Studien zeigten, dass
die Verbindung der Formel (II) sogar noch potenter war in der Umkehr
der Morphin-induzierten Obstipation in chronisch mit Morphin behandelten
Mäusen.
Dies weist nach, dass die Verbindung der Formel (II) eine Darm-selektive
Verbindung und ein selektiver peripherer μ-Antagonist ist. Zusätzlich ist
sie oral wirksam in der Verhinderung oder der Umkehr der Morphin-induzierten
Obstipation in Mäusen.
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Die
folgenden Beispiele sind gerichtet auf in vivo Experimente in Menschen,
welche die Wirksamkeit von den Kombinationsmethoden und den Kombinationsprodukten
der vorliegenden Erfindung darlegen.
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Grundlagen-Beispiel
2
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Eine
klinische Studie an Menschen war eine multiple Crossover-Studie
mit 8 Personen über
die Wirkungen der oralen Vorbehandlung mit Placebo, 2,4 mg oder
24 mg t.i.d von der Verbindung der Formel (II) auf die Verlangsamung
der Darmtätigkeit,
induziert mit 8 mg b.i.d. von oralem Loperamid (ein peripherer μ-Opioid-Agonist).
Beide Dosen von der Verbindung der Formel (II) verhinderten die
durch Loperamid induzierte Verlangsamung der Darmtätigkeit,
wie in der graphischen Darstellung in 1 veranschaulicht.
Die graphische Darstellung zeigt die Wirkungen von den 2,4 oder
24 mg der Verbindung der Formel (II) auf die Darmdurchgangszeit
(in Stunden), die sich nach der Verabreichung von Loperamid anschließt. Die
Dosis von Loperamid war in den drei Behandlungsgruppen konstant.
Da beide Dosen von der Verbindung der Formel (II) vollständig die
durch Loperamid induzierte Erhöhung
der Darmdurchgangszeit verhinderten, kann der wirksame Dosisbereich
deutlich unter der niedrigsten Dosis (2,4 mg t.i.d.) liegen, die
in dieser Studie untersucht wurde.
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Grundlagen-Beispiel 3
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Eine
Phase-I Studie mit 20 gesunden Freiwilligen legte dar, dass eine
orale Dosis von 4 mg von der Verbindung der Formel (II) die Wirkung
von intravenös
appliziertem Morphinsulfat auf die obere gastrointestinale Motilität blockierte
(P<0,01). Die Verbindung
der Formel (II) zeigte auch einen Trend zum Antagonisieren der durch
Morphin induzierten Übelkeit
(P = 0,07), was darauf hinweist, dass die Verbindung der Formel
(II) zusätzlichen
Nutzen für
Patienten bereitstellt, die gewöhnliche
ungünstige
Nebenwirkungen von Morphin oder anderen Opioiden erleiden.
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Grundlagen-Beispiel 4
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Eine
Phase-1 Studie mit 11 Freiwilligen legte dar, dass eine orale Dosis
von 3 mg von der Verbindung der Formel (II), die dreimal täglich für 4 Tage
verabreicht wurde, die Hemmung des gastrointestinalen Durchganges
blockierte, die durch oral verabreichtes anhaltend-freisetzendes
Morphin (MS Contin®, 30 mg zweimal täglich) bewirkt
wurde, ohne die Wirkungen von MS Contin® auf
die Pupillengröße zu antagonisieren.
Die Pupillengröße wurde
als eine Ersatzmessgröße für die analgetische
Aktivität
des Morphins verwendet.
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Grundlagen-Beispiel 5
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Eine
doppelt-blinde, klinische Studie der Phase-II an 24 jungen gesunden
Patienten, die sich einer dentalen Chirurgie des Ziehens des dritten
Molars unterzogen, zeigte, dass die Verbindung der Formel (II) (4 mg
orale Gesamtdosis) nicht die Analgesie oder das Zusammenziehen der
Pupillen, was durch intravenös
appliziertes Morphinsulfat bewirkt wurde, antago nisierte. Keine
Patienten wurden wegen nachteiliger Wirkungen ausgeschlossen.
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Grundlagen-Beispiel 6
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Eine
78 Patienten umfassende klinische Phase-II Studie wurde durchgeführt, in
der zwei Dosen (2 mg und 12 mg) von der Verbindung der Formel (II)
gegenüber
Placebo in Patienten verglichen wurde, die sich den chirurgischen
Prozeduren einer partiellen Kolonentfernung oder einer einfachen
oder radikalen Entfernung der Gebärmutter unterzogen. Alle Patienten
in dieser klinischen Studie erhielten Morphin- oder Meperidin-Infusionen, um den
postoperativen Schmerz zu behandeln. Die oralen Dosen von der Verbindung
der Formel (II) oder Placebo wurden verabreicht, um die postoperativen
Opioid-Wirkungen zu blockieren, einschließlich der postoperativen Übelkeit
und Erbrechen. Die Ergebnisse von dieser Studie, wo die Patienten
verglichen wurden, die 12 mg von der Verbindung der Formel (II)
und Placebo erhielten, sind graphisch in den 2A und 2B abgebildet.
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Die
Intensität
von der Übelkeit
wurde bei den Patienten auf einer 100-Punkte visuellen Analogskala (VAS)
evaluiert, wobei VAS = 0 keine Übelkeit
bedeutet und VAS = 100 die schlimmste Übelkeit bedeutet, die sich
ein Patient vorstellen kann. Die höchste VAS-Wertung der Übelkeit
(schlimmste Übelkeit),
die für
jeden Patienten aufgenommen wurde, wurde gerechnet und die Verteilungen
von diesen maximalen Werten wurde innerhalb der Behandlungsgruppen
verglichen. Nahezu 40 % von den Patienten, die 12 mg von der Verbindung der
Formel (II) pro Tag erhielten, zeigten keine Übelkeit (höchste VAS Wertung = 0), verglichen
zu ungefähr
25 % von der Gruppe mit den 2 mg pro Tag und gerade über 10 %
von der Placebo-Gruppe. Die Unter schiede in den Verteilungen über die
gesamte Behandlung waren signifikant, wenn sie unter Verwendung
eines Kruskal-Wallis Testes verglichen wurden (P = 0,0184). Die
verbesserten Resultate, die in der Gruppe mit der Dosis von 12 mg
pro Tag beobachtet wurden, sind klar ersichtlich in den paarweisen
Vergleichen, basierend auf den Rang-Summentests nach Wilcoxon. Die
Gruppe mit der Dosis von 12 mg pro Tag wies Ergebnisse auf, die
statistisch signifikant verbessert waren, verglichen mit der Placebo
Dosis (P = 0,0072). Diese Ergebnisse werden ferner unterstützt durch
die Beobachtung, dass nur 27 % von der Gruppe mit der Dosis von
12 mg pro Tag von VAS-Wertungen über
20 berichteten, verglichen mit 63 % von der Gruppe mit Placebo und
67 % von der Gruppe mit der Dosis von 2 mg (P = 0,003 unter Verwendung
des Mantel-Haenszel-Tests
für den
linearen Trend). Keiner der Patienten erfuhr ernste ungünstige Nebenwirkungen
in diesem Versuch, die durch den klinischen Forscher beurteilt wurden,
in Zusammenhang mit der Aktivität
von der Verbindung der Formel (II) zu stehen. Keiner der Patienten,
die die Verbindung der Formel (II) erhielten, erfuhr eine Verminderung
in der Kontrolle des postoperativen Schmerzes, was hinweist auf
die Selektivität
von der Verbindung der Formel (II) für die Blockierung von der Opioid-bedingten Übelkeit
und dem Erbrechen, ohne die Analgesie zu blockieren.
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Diese
Ergebnisse legen dar, dass die Verbindung der Formel (II) die ungünstigen
gastrointestinalen Wirkungen von Morphin oder anderen narkotischen
Analgetika, die für
die Linderung der postoperativen Schmerzen verwendet wurden, blackierte.
