DE2348577A1 - L-amino-4-phenyltetralin-derivate und diese enthaltende pharmazeutische zubereitung - Google Patents

Description

Pfizer Ine.
New York, N.Y., V.St.A.

l-Amino-4-phenyltetralin-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung.

Vorliegende Erfindung betrifft l-Amino-4-phenyltetralin-Verbindungen, insbesondere neue 4-Phenyl-l,2,3»4-tetrahydro-1-naphthylamine und deren pharmazeutisch verträglichen Saureanlagerungssalze, welche wertvolle psychotherapeutische Eigenschaften aufweisen.

In der Vergangenheit wurden auf diesem speziellen therapeutischen Gebiet verschiedene Anstrengungen unternommen, zu neuen und verbesserten Mitteln für die Behandlung der geistigen Niedergeschlagenheit und Apathie zu gelangen. In manchen Fällen brächten diese Anstrengungen die Synthese und Untersuchung verschiedener Verbindungen mit sich, Vielehe eine Struktur vom Benzocycloalkan-Typ aufwiesen. Beispielsweise wurden aus der .US-PS 3 201 470

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bestimmte 1-Propargylaminotetraline bekannt, welche sich aufgrund ihrer Fähigkeit, als Monoamin-Oxidase-Inhibitoren als Stimulantien oder Psychoaktivierungsmittel brauchbar erwiesen. Jedoch ist über die Wirkung anderer, bislang unzugänglicher 1-Aminobenzocycloalkane . auf diesem Gebiet wenig- bekannt geworden, insbesondere hinsichtlich ihrer Wirkung auf den geistigen Gesundheitszustand und dergl.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß bestimmte neue l-Amino-4-phenyltetraline auf dem Gebiet der Arzneimitteltherapie sich als psychotrope Mittel außerordentlich nützlich sind, obgleich sie nicht als Monoamin-Oxidase-Inhibitoren wirken. Die neuen Verbindungen sind 1-Amino-4-phenyltetralin-Basen der allgemeinen Formel

NR₁R₂

und deren pharmazeutisch brauchbaren Salze, worin R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Rp ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei, wenn R₁ ein Wasserstoffatom ist, R₂ einen Cycloalkylrest bedeutet.

i zu wirken _409815/112g

Die trans-Isomeren der neuen Verbindungen sind bei der Behandlung von Zuständen der geistigen Niedergeschlagenheit im Hinblick auf ihre antidepressiven Eigenschaften und ihre psychomotorisch stimulierende Wirksamkeit brauchbar.

In diesem Zusammenhang sind insbesondere folgende bevorzugte Verbindungen von Interesse: trans-dl-N-Methyl-4-phenyl-1,2,3,4~tetrahydro-l-naphthylamin, trans-d-N-Methyl-4-phenyl-l,2,3»4-tetrahydro-l-naphthylamin, transdl-N-Äthyl-^Jl-phenyl-l, 2,3,4-tetrahydrq-l-naphthylamin, trans-dl-N-Isqpropyl-^-phenyl-l, 2,3,4-tetrahydro-lnaphthylamin, trans-dl-N-Cyclopropyl-4~phenyl-l,2,3,ⁱltetrahydro-1-naphthylamin, trans-dl-NjN-Dimethyl-lJ-phenyl-l,2,3>^~tetrahydro-l-naphthylamin und trans-dl-4-Phenyl-l,2,3,ⁱl-tetrahydro-l-naphthylamin und deren Hydrochlorid-Anlagerungssalze. Diese speziellen Verbindungen zeigen alle einen beträchtlich hohen Grad an antidepressiver Wirksamkeit, zusätzlich zu ihrer zuvor genannten verhaltensmäßigen und psychomotorischen Stimulationswirkung.

Gemäß dem Verfahren zur Herstellung der vorgenannten Verbindungen wird 4-Phenyltetralon in Gegenwart von Titantetrachlorid mit einem geeigneten primären oder sekundären Amin der Formel R-^R₂NH, worin R^ und R-die vorgenannten Bedeutungen besitzen, umgesetzt, wobei als Zvfischenprodukt eine Schiffsche Base (Ketimin) oder ein Enamin erhalten wird, welches sodann dureh katalytische Hydrierung oder mit einem komplexen Metallhydrid reduziert wird, um das gewünschte Endprodukt zu erhalten. Bevorzugte Reaktionsbedingungen, insbesondere

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im Zusammenhang mit der Reduktion der zuvor genannten Ketimin-Verbindung (d.h. die als Zwischenprodukt gebildete Schiffsche Base, welche aus dem primären Amin sich bildet), umfassen die Verwendung von Lithium-Aluminiumhydrid oder Diboran in einem organischen Lösungsmittel vom Äther-Typ, oder die Verwendung von Natrium- oder Kaliumborhydrid in einem niedere! Alkanol, wie z.B. Methanol oder Äthanol, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches. Auf diesem Wege wird ^I-Phenyltetralon über N-Methyl-4-phenyl-3_}^-dihydro-l-naphthylamin in dl-N-Methyl-¹l-phenyl-l,2,3,ⁱi-tetrahydro-lnaphthylamin übergeführt.

4-Phenyltetralon kann aber auch einfach in sein Oxim (über das Hydroxylamin) übergeführt, und die letztere Zwischenverbindung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators reduziert werden, wobei das primäre Amin, nämlich 4-Phenyl-l,2,3,¹l-

tetrahydro-1-naphthylamin erhalten wird. Letztere Verbindung kann ebenfalls aus dem gleichen Ausgangsmaterial durch Reduktion des entsprechenden Phenylhydrazon-Derivates unter Verwendung von Zinkstaub und einer Säure, wie z.B. Essigsäure, erhalten werden. Die Umwandlung des letztgenannten primären Amins zu einer Verbindung wie dl-N,N-Dimethyl-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-lnaphthylamin kann durch Behandlung mit zumindest einem 2-molaren Überschuß eines Alkylierungsmittels, wie z.B. Methyljodid, oder mit einem Überschuß von Formaldehyd in einem ameisensauren Medium erreicht v/erden. Auf diese Weise kann dl-N-Methyl-^-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l- ' naphthylamin in dl-N,N-Dimethyl-ⁱl-phenyl-l,2,3,ⁱl-tetra- ' hydro-1-naphthylamin übergeführt werden.

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Die nach den verschiedenen, zuvor beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen existieren in der eis- und trans-Isomerenform. Die cis/trans-Isomerengemische, welche bei der Synthese direkt erhalten werden, zeigen an sich therapeutische Eigenschaften des gleichen Typs, welche die einzelnen Verbindungen besitzen, obgleich die biologische Wirksamkeit in erster Linie auf die trans-Form zurückzuführen ist. Letztere wird durch fraktionierte Kristallisation der reinen isomeren Base in Salzform aus einer Lösung des entsprechenden Isomeren — gemisches mit dem cis-Isomeren erhalten, vorzugsweise unter Verwendung von DL-Mandelsäure und in einem Alköhol-Äther-Lösungsmittelsystem. Wird anstelle von DL-Mandelsäure bei dieser Reaktion D(-)-Mandelsäure verwendet, werden schließlich die entsprechenden d- und 1-optischen Isomeren der trans-Verbindung erhalten.

Insbesondere wird die, Wiederauflösung der racemischen l-Amino-4-phenyltetralin-Verbindungen gemäß der Erfindung durch Verwendung von D(-)-Mandelsäure als ursprüngliches Wiederauflösungsmittel in einem Lösungsmittelmedium aus niederen Alkoholen (z.B. Methanol) erreicht, wobei die weniger lösliche äiastereoisomerei.Salzform darauffolgend als kristalliner Niederschlag isoliert wird. Die Behandlung der zurückbleibenden alkoholischen Mutterlaugen mit n-Acetyl-L-tyrosin führt dann zu dem entsprechenden diastereoisomeren Salz des anderen optischen Isomeren. Auf diesem Wege kann gegebenenfalls eine Verbindung , wie trans-dl-N-Methyl-¹l-phenyl-l,2,3,¹ltetrahydro-1-naphthylamin in ihre d- und 1-optischen Antipoden getrennt werden.

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Die pharmazeutisch.brauchbaren Säureadditionssalze der l-Amino-iJ-phenyltetralin-Basen werden durch einfache Behandlung der zuvor genannten organischen Basen mit verschiedenen Mineralsäuren und organischen Säuren hergestellt, welche nicht -toxische Säureanlagerungssalze, welche pharmakologisch brauchbare Anionen aufweisen., bilden, Derartige Anlagerungssalze sind das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saures Phosphat, Acetat, Lactat, Maleat, Pumarat, Zitrat oder saures Zitrat, Tartrat oder Bitartrat, Succinat, Gluconat, Saccharat, Methansulfonat, Äthansulfonat, Benzolsulfonat und p-Toluolsulfonat. Beispielsweise kann die Salzbildung dadurch bewirkt werden, daß man eine im wesentlichen äquimolare Menge der geeigneten Säure in einem wässrigen Lösungsmittel oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol oder Äthanol, verwendet. Nach sorgfältigem Abdampfen des Lösungsmittels wird das feste Salzprodukt leicht erhalten.

Wie zuvor angegeben, können alle erfindungsgemäßen l-Amino-4-phenyltetralin-Verbindungen (in Form ihrer trans-Isomere;·) leicht der therapeutischen Verwendung als psychotrope Mittel angepaßt werden, insbesondere im Hinblick auf ihre starken antidepressiven und psychomotorisch stimulierenden Eigenschaften. Beispielsweise wurde gefunden, daß trans-d-N-Methyl-ⁱl-phenyl-l,2,3,ⁱitebrahydro-l-naphthylaminhydrochlorid, eine typische und bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung, bei Ratten eine beträchtliche antidepressive und psychomotorisch stimulierende Wirksamkeit zeigt, wenn sie intraperitoneal in einer Menge von 3»2 mg/kg bis 32 mg/kg verabreicht wird, ohne daß irgendwelche wesentlichen Zeichen von toxischen Mebeneffekten auftraten. Mit anderen Verbin-

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düngen gemäß der Erfindung wurden ähnliche Ergebnisse erhalten. Darüberhihaus können alle neuen trans-Isomeren als psychotrope Mittel entweder oral oder parenteral verabreicht werden, ohne daß sie beim Patienten, dem sie verabreicht wurden, irgendwelche signifikanten ungünstigen pharmakologischen Nebenwirkungen hervorrufen. In der Regel werden diese psychotropen Verbindungen in Dosierungen von 0,3 bis etwa 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht, obgleich auch notwendigerweise Abweichungen auftreten können, und zwar in Abhängigkeit vom Gewicht und der Verfassung der zu behandelnden ■ Person und dem besonderen gewählten Verabreichungsweg.

Im Zusammenhang mit der Verwendung der l-Amino-4-phenyltetraldne zur Behandlung von Patienten mit depressivem Zustand, ist zu erwähnen, daß diese Verbindungen entweder allein oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen auf einem der zuvor angegebenen Wege verabreicht werden können, und daß eine derartige Verabreichung in einer oder in mehreren Dosierungen vorgenommen werden kann. Insbesondere können die neuen Verbindungen in einer Vielzahl von verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden, d.h. sie können mit verschiedenen pharmazeutisch brauchbaren inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Bonbons, Pastillen, Hartzucker, Pulver, Sprays, wässrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirups und dergl. kombiniert werden. Derartige Trägerstoffe umfassen feste Streckmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel usvi. überdies können derartige orale pharmazeutische Formulierungen zweckmäßigerweise mittels verschiedener Mittel, die für derartige Zwecke bekannt sind, gesüßt urt/oder mit Geschmackstoffen versehen werden. Im allge-

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meinen liegen die therapeutisch verwendbaren Verbindungen der Erfindung in solchen Dosierungsformen in einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 90 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung vor, d.h. in Mengen, die ausreichen, um die gewünschte Dosierungseinheit zur Verfügung zu stellen. Zum Zwecke einer oralen Verabreichung können Tabletten, welche verschiedene Excipientien, wie z.B. Natriumzitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat enthalten, zusammen mit verschiedenen, den Tablettenzerfall unterstützenden Mitteln (disintegrants) wie z.B. Stärke und vorzugsireise Kartoffel- oder Tapiocastärke, Alginsäure und gewissen komplexen Silicaten, ferner mit Bindemitteln, wie z.B. Polyvinylpyrolidon, Saccharose, Gelatine und Gummiarabicum verwendet werden. Zusätzlich können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk oftmals für Tablettierungszwecke brauchbar sein. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können als Füllungen für V/eich- und Hartgelatinekapseln benutzt werden. Bevorzugte Materiali-en in dieser Hinsicht umfassen Lactose oder Milchzucker ebenso wie Polyäthylenglycole von hohem Molekulargewicht. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere zu oralen Verabreichung gewünscht werden, können die hierin befindlichen Wirkstoffe mit verschiedenen Süß- oder Geschmackstoffen kombiniert werden, ferner mit Färbemittel oder Farbstoffen und gegebenenfalls mit Emulgatoren und/ oder Suspensionsmittel, zusammen mit derartigen Verdünnungsmitteln wie Wasser, Äthanol, Propylenglycol, Glycerin und Kombinationen hiervon. Zu parenteralen Verabreichungen können Lösungen von diesen speziellen l-Amino-Jj-phenyltetralinen in Sesam- oder Erdnußöl oder in wässrigem Propylenglycol oder Ν,Ν-Dimethylformamid verwendet werden, sowie sterile wässrige Lösungen der entsprechenden, zuvor aufgezählten wasserlöslichen,

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nicht-toxischen Anlagerungsverbindungen mit Mineralsäuren und organischen Säuren . Derartige wässrige Lösungen sollten erforderlichenfalls in geeigneter Weise gepuffert werden, und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zunächst mit genügend Kochsalz oder Glucose isotonisch gemacht werden. Diese speziellen wässrigen Lösungen sind insbesondere zur intravenösen, intramuskulären, subkutanen und intraperitonealen Injektion geeignet. Die verwendeten sterilen wässrigen Medien sind nach den bekannten Verfahren leicht zugänglich.

Die Wirksamkeit der vorliegenden Verbindungen als antidepressive Mittel wird durch ein Studium ihrer Fähigkeit, die Aufnahme von Norepinephrin in das Rattenherz und in das Rattenhirn (in vivo) zu unterdrücken, zusammen mit einer Ermittlung ihrer Fähigkeit, eine Umkehr der Reserpxnhypothermie bei der Maus hervorzubringen bestimmt. Auf diesem Wege wurde ermittelt, daß trans-d-N-Methyl-4-phenyl-l,2,3,h-tetrahydro-1-naphthylamin— hydrochlorid sowohl Imipramin als auch Desmethylimipramin hinsichtlich der Arzneimittelwirksamkeit in diesem Zusammenhang annähernd gleichwertig ist.

Andererseits wurde die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als psychomotorische Stimulantien aufgrund verschiedener Tests ermittelt, welche (1) ein Studium ihrer motorischen Wirksamkeit bei der Maus und (2) eine Messung ihrer Fähigkeit, den Verlust des Vermeidens im Verhaltenstest bei Ratten, welche nach einem nicht unterschiedenen (Sidman) Vermeidungsschema trainiert worden waren, zu beeinflussen, umfaßten. Auf diesem V/ege wurde gefunden, daß trans-d-N-Methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthylamin (als Hydrochlorid)

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in seiner Wirksamkeit als psychomotorisches Stimulans dem Methylphenidat vergleichbar ist, wobei ein rasches Einsetzen der Wirkung und eine lange Dauer der psychomotorisch stimulierenden Wirksamkeit beobachtet wurde.

Beispiel 1

In einen trockenen 5 Liter-Dreihalsrundkolben, welcher mit einem Tropftrichter, mechanischem Rührer und einem Thermometer versehen war, wurden· 133 g (0,6 Mol) 4-Phenyltetralon / hergestellt aus Benzophenon gemäß Journal American Chem. Soc, Bd. 69, S. 77 (1947); Bd. 70, S. 1071 (19^8); Bd. 72, S. 501 (1950) und Bd. 76, S. 1642 (1954)7 , welches in 2 1 Benzol gelöst war, eingebracht. Es wurde sodann gerührt, und die Lösung wurde auf 5O⁰C gekühlt, wo 111,6 g (3,6 Mol) flüssiges Methylamin langsam zubegeben wurden. Sodann wurden langsam 33 ml (0,3 Mol) Txtantetrachlorid in 500 ml Benzol bei 0 bis 5 °C tropfenweise zugegeben. Die Zugabe erfolgte im Verlauf von 30 Minuten mit einer solchen Geschwindigkeit, daß die Temperatur niemals 5 C überschritt. Man ließ sodann das erhaltene Gemisch langsam sich auf Raumtemperatur (ca. 25°C) erwärmen, rührte danach bei dieser Temperatur 4 Stunden lang und ließ das Reaktionsgemisch über Nacht ( ca. 16 Stunden lang) bei Umgebungstemperatur stehen, wobei ein weiteres Rühren nicht mehr notwendig war. Das Reaktionsgemisch wurde sodann unter einer Atmosphäre trockenen Stickstoffs filtriert, und die Peststoffe, welche sich hierbei auf dem Filtertrichter angesammelt hatten, wurden mit einer frischen Menge Benzol gewaschen. Die vereinten Benzolfiltrate und Waschwasser wurden sodann unter vermindertem Druck nahezu zur Trockne eingedampft, wobei 135,1 g (95 %) des öligen Ketimins anfielen, d.h., das N-Methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-l(2H)- naphtalinonimin fiel in fast quantitativer Ausbeute an; 409815/1129

es zeigte nach Umkristallisieren aus η-Hexan einen Schmelzpunkt von 69 -70⁰C. Das ölige Produkt wurde als solches für die nächste Reaktionsstufe verwendet.

Eine Lösung von 135,1 g (0*75 Mol) des zuvor genannten Ketimins in 800 ml gekühltem Methanol, welche durch ein Eisbad gekühlt wurde, wurde mit 21,7 6 (0,75 Mol) Nätriumborhydrid langsam, d.h. in mehreren kleinen Mengen während 30 Minuten, versetzt, wobei die Temperatur des Gemisches immer unterhalb 60 G gehalten wurde. Nach Abschluß der Zugabe wurde das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur während nahezu 20 Minuten (bis alle Gasentwicklung aufhörte) gerührt und sodann im Vakuum eingeengt, wobei ein fester Rückstand erhalten wurde, der mit 500 ml Wasser verrieben wurde. Die letztere wässrige Phase (d.h. die Suspension) wurde sodann 3 mal mit je 500 ml frischem Diäthyläther extrahiert, und die vereinten ätherischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Eindampfen des Filtrats unter vermindertem Druck wurden 135,1 g (99 %) dl-N-Methyl-4-phenyl-l,2,3,ⁱi-tetrahydro-1-naphthylamin in Form eines cis/trans-Isomerengemisehes als Rückstandsöl erhalten.

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— AO _

Beispiel 2

Eine ätherische Lösung des cis/trans-Isomerengemisches von Beispiel 1 (d.h. cis/trans-dl-N-Methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthylamin, das aus 5,0 g Ketimin erhalten wurde) wurde mit einem Überschuß von trockenem Chlorwasserstoffgas behandelt, wobei ein kristalliner Niederschlag des entsprechenden Hydrochloridsalzes erhalten wurde. Das letztere (d.h. das kristalline Gemisch der isomeren Salze) wurde sofort mittels Saugfiltration gesammelt, auf dem Filtertrichter mit etwas Diäthyläther gewaschen und anschließend in heißem Wasser gelöst, wobei eine wässrige Lösung erhalten wurde. Nach Kühlen der letzteren auf Raumtemperatur (etwa 25°C) wurden die Kristalle des weniger löslichen cis-Isomeren von dl-N-Methyl-4-phenyl-l,2,3,4~tetrahydro-l-naphthylamin (als Hydrochlorid) erhalten, die dann durch Umkristallisation aus einem Äthanol-Diäthyläther-Lösungsmittelsystem weiter gereinigt wurden. Auf diese V/eise wurden schließlich 2,3 g (40 %) reines kristallines cis-dl-N-Methy1-4-pheny1-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylaminhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 241 - 242°C erhalten.

Analyse: Berechnet für C₁₇H₁₉N

C 74,56; H 7,36; N 5,11; Gefunden: C 74,44; H 7,46; N 5,11.

Die wässrige, nach Entfernung des cis-Isomeren erhaltene Mutterlauge ergab nach Kühlen in einem Eisbad die entsprechende trans-Form von dl-N-Methyl-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthylamin· Nach Umkristallisation aus Methanol-Diäthylather wurden 1,9 g (33 %) reines transdl-N-Methy1-4-pheny1-1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthylamin-

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hydrochloric! erhalten. Das kristalline Produkt schmolz bei 224 - 225°C

Analyse: Berechnet für C₁₇H _gN·HCl:

C 74,56; H 7,36; N 5,11; gefunden: C 74,42; H 7,30; N 4,99-

Beispiel 3

Eine Lösung von 135,1 g (0,57 Mol) des cis/trans-Isomerengemisches von dl-N-Methyl-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthylamin -(hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben) in 250 ml methanol wurde mit 43,3 g (0,285 Mol) D-(-)-Mandelsäure (d.h. 1-Mandelsäure) behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde auf dem Dampfbad erhitzt bis eine klare Lösung erhalten wurde. Nach Kühlen auf Raumtemperatur (etwa 25°C) wurden 500 ml Diäthyläther zugesetzt. Das Gemisch wurde dann 1 Stunde bei Raumtemperatur abgestellt. Die ausgefällten Feststoffe, die sich gebildet hatten, wurden dann mittels Saugfiltration auf einem Filtertrichter gesammelt, gut mit Diäthyläther gewaschen und 2 mal aus Methanol umkristallisiert, wobei 38 g reines trans-d-N-Methyl-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamin-l-mandelat mit einem Schmelzpunkt von 129 - 130⁰C erhalten wurden. Dieses besondere Diastereoisomere wurde dann durch Behandlung mit 250 ml

,Na-

1 η wässrigem Hydroxid in die freie organische Verbindung überführt, die dann als Hydrochloridsalz gemäß dem Standardverfahren isoliert wurde.(Schmelzpunkt 224 bis 226°c). Nach Umkristallisation aus Methanol-Diäthyläther (1:1 Volumen) wurden schließlich 21,8 g (15 %) trans-d-N-Methyl-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthylamin als Hydrochlorid erhalten. Schmelzpunkt 229 - 23O°C; + 41° (c = 1, in Methanol). Diesen Isomeren

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wurde die IR, 4S-Konfiguration zugeschrieben.

Analyse: Berechnet für C „H^N'HCl

C 7^,56; H 7,36; N 5,11; Gefunden: C 74,73; H 7,36; N 5,09.

Die vorstehend erhaltene Mutterlauge des D-(-)-Mandelats Qder (1-Mandelats) wurde nach^dem zuerst in die freie basische Verbindung überführt wurde, mit 0,33 Äquivalenten (bezogen auf die ursprünglich eingesetzte Menge des dl-Amin-Ausgangsmaterials) von N-Acetyl-L-tyrosin in einem MethanolrDiäthyläther-Lösungsmittelsystem (1:4 Volumina) behandelt. Dabei wurde trans-1-N-Methyl-4-phenyl-l,2,3,¹4-tetrahydro-l-naphthylamin-n-acetyl-L-tyrosinat mit einem Schmelzpunkt von 228 - 230⁰C als Niederschlag erhalten. Nach Umwandlung in das Hydrochloridsalz in der vorstehend beschriebenen allgemeinen Art und Weise wurde schließlich reines trans-1-N-Methyl-4-phenyl-l,2,3 > 4-tetrahydro-l-naphthylamin-hydrochlorid erhalten. Schmelzpunkt 229 - 23O°C; La]J^⁴ -4l° (c = 1, in Methanol).Diesem besonderen Isomeren wurde die IS, 4R-Konfiguration zugeschrieben.

Analyse: Berechnet für ^c ₁7^H ₁9^N'^HCl

C 74,56; H 7,36; N 5,11; Gefunden: C 74,73; H 7,31; N 4,99-

Beispiel 4

Das Verfahren des Beispiels 3 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß das cis/trans-Isomerengemisch von dl-N-Methyl-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthylamin mit einer äquivalenten Menge von DL-Mandelsäure Anstatt mit 0,5 Äquivalenten von D-(-)-Mandelsäure) in einem Methanol-Diäthyläther-Lösungsmittelsystem (Volumenver-

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hältnis 1:10) behandelt wurde. In diesem besonderen Fall kristallisierte vorzugsweise das trans-Isomere des entsprechenden DL-Mandelats aus,und es wurdeschließlich eine wesentliche Ausbeute an reinem kristallinen transdl-N-Methyl-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthylamin-DL-mandelat mit einem Schmelzpunkt von 104 - 108°C erhalten. Die überführung in das Hydrochloridsalz wurde dann in der üblichen, wie vorstehend beschriebenen, Art und Weise (d.h. über die freie organische Base als. Zwischenprodukt) durchgeführt und ergab das reine transdl-N-Methyl-4-phenyl-l, 2,3, 4-tetrahydro-l-naphthylaminhydroehlorid (Schmelzpunkt 224 - 225°C) in einer 31 /S-igen Ausbeute. Dieses Produkt war in jeder Hinsicht mit dem trans-Isomeren, das in Beispiel 2 erhalten wurde, identisch.

In ähnlicher Weise ergab die Mutterlauge, die das cis-Mandelat enthielt, schließlich (nach Überführung in das Hydrochloridsalz) das reine cis-lsomere von dl-N-Methyl-4~phenyl-l,2,3,^-tetrahydro-l-naphthylamin-hydrochlorid (Schmelzpunkt 241 - 242°C) in einer 28 #-igen Ausbeute.

Beispiel 5

Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß Äthylamin als Ausgangsmaterial anstelle von Methylamin angewandt wurde. In diesem besonderen Fall wurde unter Verwendung der gleichen molaren Verhältnisse, wie vorstehend beschrieben, 4-Phenyltetrat.on (d.h. 4-Phenyl-3,4-dihydro-l-(2H)-naphthalinon.) über das N-Äthyl-4-phenyl-3_J4-dihydro-l(2H)-naphthalinonimin in dl-N-Äthyl-JJ-phenyl-l^^i^-tetrahydro-lnaphthylamin in der Form eines cis-trans-Gemisches der Isomeren überführt. Die überführung der entsprechenden

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Hydrochloridsalze in der in dem vorstehend beschriebenen Beispiel angegebenen Art, ergab dann getrennt das reine cis-dl-N-Äthyl-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylaminhydrochlorid bzw. trans-dl-N-Äthyl-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthylamin-hydrochlorid. Das cis-Isomere schmolz bei 261 - 263⁰C, während das trans-Isomere bei 224 -'225°C schmolz.

Analyse: Berechnet für C₁₇H₂₁N

• C 75,12; H 7,71; N 4,86;

Gefunden: (eis) C 74,88; H 7,63; N 4,85;

(trans)C 75,00; H 7,78; N 5,11.

Beispiel 6

Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß Isopropylamin anstelle von Methylamin als Ausgangsmaterial verwendet wurde. In diesem besonderen Fall wurde unter Vervrendung der gleichen, vor stehend angegebenen, molaren Verhältnisse 4-Phenyltetralon über N-Isopropyl-4-phenyl-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon-imin in dl-N-Isopropyl-^-phenyl-l^^j^-tetrahydro-lnaphthylamin in der Form eines cis/trans-Gemisches der Isomeren überführt. Die überführung in das entsprechende Hydrochloridsalz in der in Beispiel 2 beschriebenen Art und Weise, gefolgt von fraktionierter Kristallisation der Isomeren, ergab dann getrennt reines cis-dl-N-Isopropyl-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthylamin-hydrochlorid bzw. reines trans-dl-N-Isopropyl-4-phenyl-1,2,3,^-tetrahydro-l-naphthylamin-hydrochlorid. Das cis-Isomere schmolz bei 228 - 229°C, während das trans-Isomere bei 283 - 284°C schmolz.

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Analyse: Berechnet für C „HL,,N-HCl

C 75,61; H 8,01; N 4,64;

Gefunden: (eis) C 75,¹O; H 7,97; N 4,64;

(trans) C 75,39; H 7,96; N 4,53.

Beispiel 7

Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß Cyclopropylamin anstelle von Methylamin als Ausgangsmaterial verwendet wurde. In diesem speziellen Fall wurde unter Verwendung der gleichen, wie vorstehend beschriebenen, molaren Verhältnisse 4-PhenyltetraLon über N-Cyclopropyl-4-phenyl-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon-imin in dl-N-Cyclopropyl-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamin in Form eines cis/trans-Gemisches der Isomeren überführt. Die Überführung in die entsprechenden Hydrochlorxdsalze in der in Beispiel 4 beschriebenen Art und Weise ergab getrennt reines cisdl-N-Cyclopropyl-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamin-hydrochlorid bzw. reines trans-dl-N-Cyclopropyl-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthylamin-hydrochlorid. Das cis-Isomere schmolz bei 223 - 224°C, während das trans-Isomere bei 218 - 220°C schmolz.

Analyse: Berechnet für C₁qH₂₁N·HCl

C 76,10; H 7,39; N 4,67;

Gefunden: (eis) C 75,85; H 7,36; N 4,68;

(trans) C 75,84; H 7,31; N 4,67.

Beispiel 8

Eine Lösung von 390 mg (0,00164 Mol) trans-dl-N-MethyJ.-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthylamin (erhallen durch Behandlung des entsprechenden Hydrochlorids in

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Beispiel 4 mit 10 #-igem wässrigem Natirumbicarbonat) in 5 ml Ameisensäure wurde mit 5 ml 37 £-igem wässrigem Formaldehyd gemischt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde am Dampfbad erhitzt. Nach Konzentration des erhaltenen Reaktionsgemisches im Vakuum wurde die verbliebene freie Base in das Hydrochloridsalz in üblicher Art und Weise überführt und aus einem Methanol-Diäthyläther-Lösungsmittelsystem (Volumenverhältnis 1:4) umkristallisiert, wobei 0,5 g (84 %) reines trans-dl-N,N-Dimethyl-4-phenyl-l,2,3,4-t etrahydro-1-naphthylaininhydrochlorid erhalten wurde. Schmelzpunkt 229 - 23O°C.

Analyse: Berechnet für ^^

C 75,12; H 7,71; N 4,86; Gefunden: C 7^,87; H 7,80; N 4,71.

In ähnlicher Weise ergab cis-dl-N-Methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthylamin (erhalten durch Behandlung des entsprechenden Hydrochlorids in Beispiel 4 mit 10 #-igentwässrigem Natriumbicarbonat) reines cis-dl-N,N-Dimethyl-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-lnaphthylamin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 192 -

Analyse: Berechnet für CLgH ^J*HCl

C 75,12; H 7,71; N 4,86; Gefunden: C 75,18; H 7,66; N 4,74.

Beispiel 9

Unter gutem Rühren wurde eine Lösung von 4,9 g (0,022 Mol) 4-Phenyl-l-tetralon in 80 ml Äthanol sukzessiv* mit 16 ml V/asser und 1^2 g (0,025 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid, gefolgt von 5^ g (0,11 Mol) Natrium-

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hydroxid anteilweise versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde dann 45 Minuten an einem Dampfbad erhitzt. Das Konzentrat wurde auf Raumtemperatur (etwa 25°C) gekühlt, und das verbleibende Material wurde nachfolgend in 100 ml Chloroform gelöst. Nach kräftigem Waschen der Chloroformlösung mit 100 ml 1 η Salzsäure wurde die wässrige Schicht abgetrennt und erneut mit 100 ml frischem Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das erhaltene Filtrat wurde nachfolgend im Vakuum eingeengt, wobei ein Produkt erhalten wurde, das später aus Chloroform-Hexan umkristallisiert wurde und 3,58 g (69 %) des gewünschten Oxims ergab. Schmelzpunkt 111 - 115°C.

Analyse: Berechnet für C.cjH.j-NO

C 80,98; H 6,37; N 5,90 Gefunden: _c 80,74; H 6,48; N 5,90.

Die Hydrierung des vorstehend erhaltenen Oxims wurde dann dadurch erreicht, daß man 2 g (.0,0084 Mol) des Oxims in Äthanol löste, 10 % Palladium-auf-Kohle als Katalysator verwendete und bei einem Wasserstoffdruck · bei 25°Cvon 3,52 kg/cm arbeitete. Nach einer Zeitspanne von 2 Stunden war die Reaktion abgeschlossen (wie daraus ersehen werden konnte, daß kein Wasserstoff weiter aufgenommen wurde). Das Gemisch wurde filtriert und das erhaltene Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die überführung des verbliebenen Aminmaterials in das Hydrochloridsalz erfolgte in üblicher Art und Weise. Die anschließende fraktionierte Kristallisation der Isomeren aus einem Methanol-Diäthyläther-Lösungsmittelsystem (■Volumenverhältnis 1:1) ergab anschließend 0,7 g (32 %) trans-4-

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Phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthylamin-hydrochlorid (Schmelzpunkt 301 - 302⁰C).und 1,4 g (64 %) cis-dl-4-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthylamin-hydrochlorid (Schmelzpunkt 279 - 28l°C).

Analyse: Berechnet für C₁OH₁₇N-HCl

C 73,97; H 6,99; N 5,39;

Gefunden:(eis) C 73,96; H 7,03; N 5,37;

(trans)C 73,82; H 6,85; N 5,31.

Beispiel 10

10 Gewichtsteile trans-d-N-Methyl-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthylamin-hydrochlorid in 50 Volumen-

' wässriger

teilen Wasser vmrden mit 10 η Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Die Extraktion der erhaltenen wässrigen Lösung mit mehreren Teilen Methylenchlorid, gefolgt von der abtrennung der organischen Schicht und deren nachfolgende Einengung unter vermindertem Druck ergab anschließend reines trans-d-N-Methyl-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylamin als freie organische Base.

In ähnlicher V/eise wurden,wenn jedes der anderen erfindungsgemäßen l-Amino-4-phenyltetralinsalze, wie z.B. trans-dl-NjN-Dimethyl^-phenyl-l^^^-tetrahydro-lnaphthylamin-hydrochlorid von Beispiel 8, individuell der gleichen Verfahrensweise unterworfen wurden, die entsprechendenjfreien organischen Basen als Endprodukt erhalten.

Beispiel 11

Durch Anwendung der in den vorangegangenen Beispielen beschriebenen Verfahrensmethoden, wurden ausgehend von

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leicht verfügbaren organischen Materialien in jedem Fall die folgenden l-Amino-4-phenyltetraline schließlich in Form ihrer trans-lsomeren erhalten:

NR₁H₂

Wasserstoff Wasserstoff Metflyl

Methyl

Isopropyl n-Propyl Wasserstoff Wasserstoff

n-Propyl

Cyclohexyl

Äthyl

Isopropyl

Äthyl

Isopropyl

Isopropyl

n-Propyl

Cyclobutyl

Gyclopentyl

Beispiel 12

Die nicht-'toxischen Halogeriwasserstoffsäure-Additionssalze jeder der vorstehend genannten erfindungsgemäßen l-Amino-4-phenyItetralin-Verbindungen, wie die entsprechenden neuen Hydrochloride Hydrobromid-und Hydrojodidsalze, wurden Individuell dadurch hergestellt, daß· man

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zuerst die entsprechende organische Base in absolutem Äther löste und das geeignete Halogenwasserstoffgas in die Reaktionslösung einleitete, bis dieselbe gesättigt war, woraufhin das gewünschte Säureadditionssalz bald aus der Lösung ausfiel. Auf diese Weise wurden 5,0 g trans· d-N-Methyl-4-pheny1-1,2,3,^-tetrahydro-fnaphthylamin, das als freie Base in Beispiel 10 erhalten wurde, durch trockenes Bromwasserstoffgas in im wesentlichen quantitativer Ausbeute in das Hydrobromid-Säureadditionssalz überführt.

Beispiel 13

Das Nitrat-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder saure Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Maleat-, Fumarat-, Zitrat- oder saure, Zitrat-, Tartrat- oder Bitartrat-, Succinat-, Gluconat-, Saccharat-, Methansulfonat-, Äthansulfonat-, Benzolsulfonat-.und p-Toluolsulfonat-SaIz Jeder der vorstehend genannten l-Amino-4-phenyltetralin-Verbindungen wurden dadurch hergestellt, daß man die geeigneten molaren Mengen der entsprechenden Säure und Base in getrennten Teilen Äthanol auflöste und anschließend die beiden Lösungen miteinander vermischte und anschließend das erhaltene Gemisch mit Diäthyläther versetzte, wobei das gewünschte Säureadditionssalz ausfiel. In dieser V/eise wurden durch Umsetzung von äquimolaren Mengen trans-dl-NjN-Dimethyl-^-phenyl-Ij2,3jⁱ*-tetrahydro-l-naphthylamin und konzentrierter Schwefelsäure das entsprechende Schwefelsäureadditionssalz erhalten. In ähnlicher V/eise wurde jedes der anderen Salze hergestellt.

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Beispiel 1^;4

festes
Ein trockenes''pharmazeutisches Gemisch wurde hergestellt,

indem man die nachfolgend aufgeführten Materialien in

in
den'Gew-^ angegebenen Verhältnissen mischte:

•fcrans-d-N-Methy1-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-1-

naphthylamin-hydrochlorid 50

Natriumzitrat 25

Alginsäure 10

Polyvinylpyrrolidon 10

Magnesiumstearat 5

Nachdem das trockene Gemisch kräftig gemischt wurde, wurden aus dem resultierenden Gemisch Tabletten gepresst, wobei jede Tablette derart war, daß sie 100 mg des Wirkstoffes enthielt. Andere Tabletten, die 5, 10, 25 bzw. 50 mg des Wirkstoffes enthielten, wurden in ähnlicher Weise hergestellt, wobei lediglich in jedem Fall die entsprechende Menge von l-Amino-'l-phenyltetralin-SaIz verwendet wurde.

Beispiel 15

Ein trockenes festes pharmazeutisches Gemisch wurde dadurch hergestellt, daß man die folgenden Materialien"" in den nachfolgend angegebenen GewichtsVerhältnissen miteinander vereinigte:

trans-dl-N-Methyl-iJ-phenyl-l^^^-tetrahydro-1-naphthylamin-hydrochlorid 50

Calciumcarbonat 20

Polyathylenglycol, Durchschnittsmolekular gewicht 4.000 30

A 0 9 8 1 5 / 1 1 2 9

- 2't -

Das so hergestellte trockene feste Gemisch wurde anschließend kräftig gerührt^ um .. ein pulverförmiges Produkt zu erhalten, das in jeder Hinsicht vollständig einheitlich war. Anschließend wurden weich-elastische und hart-gefüllte Gelatinekapseln, die dieses pharmazeutische Gemisch enthielten, hergestellt, wobei in jedem Fall eine ausreichende Menge des Materials verwendet wurde, so daß jede Kapsel 50 mg des Wirkstoffs enthielt.

Beispiel 16

Sieben Zirkular-Acetophotometer, die jeweils einen Durchmesser von 39 cm aufwiesen und jeweils 6 Fotozellen-Einheiten enthielten, wurden verwendet, um unabhängig die Effekte von trans-dl-N~Methyl-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-liiaphthylamin-hydrochlorid, trans-d-N-Methyl-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthylamin-hydrochlorid und seine entsprechenden linksdrehenden Isomeren, d-Amphetamin-Sulfat, Methylphenidat, Desmethylimipramin bzw. Protriptylin., auf die spontane motorische Aktivität bei Mäusen zu studieren. Insgesamt wurden 7 Mäuse für jede getestete Dosis eingesetzt (viz., bei 0,32, 1,0, 3,2, lObzw. 32 mg/kg., i.p.) und diese Mäuse wurden getrennt in einen Aktivitäts-Käfig gebracht. Nachdem die Tiere anfänglich eine halbe Stunde für Akklimatisierungszwecke im Käfig verweilten, wurde jedes der im Käfig vorhandenen Tiere intraperitoneal mit einer Probe des Arzneimittels behandelt und unmittelbar danach in den Käfig zurückgebracht, wobei von diesem Punkt an jede halbe Stunde Aktivitätsmessungen vorgenommen wurden.

Unter diesen Bedingungen wurde gefunden, daß trans-d-N-Methyl-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthylamin-hydrochlorid bei einer Dosis von 10 mg/kg (i.p.) in Zeit-

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spannen von 30 bis 60 Minuten nach der Behandlung die Wirksamkeit stark erhöhte, wobei der Effekt ausgeprägter war, als der von d-Acetamin-Sulfat bei einer Konzentration von 3,2 mg/kg und selbst der von Methylphenidat bei 10 mg/kg überschritten wurde. Andererseits war das trans-dl-N-Methyl-^-phenyl-l^^j^-tetrahydro-1-napthylamin-hydrochlorid etwas weniger wirksam als das vorstehend genannte rechtsdrehende Isomere, während die linksdrehende Form geringen Beweis für eine stimulierende Wirkung,selbst wenn es bei 10 bzw. 32 mg/kg (i.p. ) getestet wurde, lieferte. Ferner konnten Desmethylimipramin und Protr.tptylin keine hyperaktive Reaktion erzeugen, wenn sie unter den gleichen Bedingungen getestet wurden.

Schließlich zeigte eine Zeitstudie der Daten nach Verabreichung wirksamer Dosen klar, daß trans-dl-N-Methyl-4-phenyl-l,2,3> 4-tetrahydro-1-naphthylamin-hydrochlorid nach Verabreichung von 32 mg/kg besonders langlebig war, während das entsprechende reehtsdrehende Isomere bei 10 mg/kg in seinem Effekt ausgedehnter war, als das d-Acetamin-Sulfat bei 3,2 mg/kg.

Beispiel 17

Acht ausgewachsene männliche" Ratten wurden in automatischen mehrfach wirkenden Konditionskammern nach Lehigh Valley ( Lehigh Valley automatic multiple-operant conditioning chambers) abgerichtet, um einen 2,0 mA elektrischen Schock, der mindestens 0,75 Sekunden andauern würde, zu verhindern oder früher zu beenden, falls der Ratten-Hebel während des Schocks betätigt wird. Bei diesem Test wurde der Beginn des Schocks durch Hebeldrücken für eine anfängliche Zeitspanne von 30 Sekunden

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verschoben, während zwischen den Schocks lediglich 10 Sekunden liegen, wenn keine intervenierende Reaktion hervorgebracht wird.Bevor die Ratten das Arzneimittel erhielten, wurden sie einer 40-minütigen Kontrollzeit und anschließend nach jeder Behandlung etwa. 2,5 Stunden dem Versuch ausgesetzt. Trans-d-N-Methyl-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-1-napxhylamin-hydrochlorid wurde intraperitoneal in Dosen von 5 mg/kg bzw. Io mg/kg verabreicht.

Bei 4 von diesen 8 sogenannten nicht-unterschiedenen Ratten, die ein Vermeidungsverhalten (Sidman) zeigten, wurde gefunden, daß durch trans-d-N-Methyl-^-phenyll,2,3iⁱi-tetrahydro-l-naphthylaniin-hydrochlorid eine mäßig bis markante Erhöhung der Ansprech-Geschwindigkeit erzielt wird. Bei diesen besonderen Tieren erhöhten sich die Geschwindigkeiten 2-bis 6-fach über ihre normalen, vor Verabreichung des Arzneimittels bestehenden Kontrollausmaßa . Andererseits waren bei 2 anderen Ratten die Geschwindigkeiten auf etwa das 1,5-fache über ihre: vor der Verabreichung des Arzneimittels liegenden Kontrollausmaße erhöht. Der Arzneimitteleffekt begann innerhalb der ersten 20 Minuten und es wurde beobachtet, daß er sich etwa 1 und 1/2 Stunde nach der Verabreichung fortsetzte.

Beispiel 18

Die l-Amino-4-phenyltetralin-Endprodukte der Beispiele 3 bis 9 wurden auf ihre anti-depressive Wirksamkeit durch Messen ihrer Fähigkeit, die durch Reserpin induzierte Hypothermie bei Mäusen gemäß dem Verfahren, das von B.M. Askew in Life Science, Vol. 2\ S. 725 (1963) beschrieben wurde, umzukehren, untersucht. Bei diesem Test wurden alle Tiere individuell in Plastikkammern

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mit Pappboden untergebracht. Die Mäuse wurden dann subkutan mit Dosen von 2 mg/kg Reserpin injiziert und 18 Stunden bei Umgebungstemperatur von 20°C in diesen Kammern gehalten. Zu diesen Punkt wurden ihre Rektaltemperaturen ursprünglich bestimmt und unmittelbar danach wurden sie in Gruppen zu 5 bis 20 Tierem.für Testzwecke eingeteilt. Jede Gruppe erhielt dann entweder Kochsalz als Kontrollprobe oder die zu testende Verbindung bei einer Dosis von 32 mg/kg intraperitoneal verabreicht. Die resultierenden. .Rektal Temperaturen wurden 2 Stunden später gemessen. In der nachfolgend aufgeführten Tabelle sind die Eintragungen als mittlere Rektaltemperaturen für jede Verbindung an der 2-Stunden-

der
marke zusammen mit/Zahl der in jeder besonderen-Gruppe getesteten Tiere wiedergegeben. Bei 20 der mit Reserpin vorbehandelten Kontrollmäuse, die Kochsalzlösung allein erhielten, betrug die mittlere Rektaltemperatur 25,1 ~

3 2°C.

Mittlere Rektaltemperatur

l-Amino-4-phenyltetralin-Verbindung ' ■ Zahl der

Temp.(⁰C)J=S.D. Ratten

trans-Isomeres von Beispiel 3 öis-Isomeres von Beispiel 3

31,1 ¹ 0,7 27,5 ^± 2,9

trans-Isomeres von Beispiel cis-Isomeres von Beispiel 4	5	33,5 ± 27,0 t	1,5 3,4	(20) (5)
trans-Isomeres von Beispiel cis-Isomeres von Beispiel 5	6	33,5 ± 28,0 -	0,9 2,3	(5) (5)
trans-Isomeres von Beispiel cis-Isomeres von Beispiel 6	7	32,6 - 27,3 *	0,7 3,6	(5) (5)
trans-Isomeres von Beispiel cis-Isomeres von Beispiel 7	32,6 - 25,3 ±	0,7	(5) (5)

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Mittlere Rektalt.emperatur

l-Amino-4-phenyltetralin-Verbindung· Zahljder

Temp. (⁰C)^D. Ratten

trans-Isomeres von Beispiel 8 33,5 - 1»^ (5) cis-Isomeres von Beispiel 8 31,4 - 2,4 (5)

trans-Isomeres von Beispiel 9 31*8-2,5 (10) cis-Isomeres von Beispiel 9 30>8 - 2,6 (10)

Beispiel 19

Die l-Amino-4-phenyltetralin-Endprodukte der Beispiele It bis 5 und 8 bis 9 wurden auf ihre anti-depressive Wirksamkeit durch Messen ihrer Fähigkeit., die Aufnahme von Tritium-markiertem Norepinephrin (H NE) in das Rattenherz in vivo zu blockieren, getestet. Für diese besonderen Studien wurden die Ratten in Gruppen zu 5 Stück mit" dem Kontroll-Vehikel oder dem zu verabrexchenden Arzneimittel bei 32 pMol/kg (8,8 mg/kg) intraperitoneal vorbehandelt,·, gefolgt von einer 20 Minuten später erfolgenden intravenösen Injektion von dl-H NE (mit einer spezifischen Aktivität von 9,5 c/mMol) bei einer Dosis von 5 pc/kg. Die Ratten wurden anschließend 1 Stunde nach der Verabreichung des Mittels (H^NE) getötet und der Norepinephrin (NE)-Gehalt der in dem Herzen vorhanden war, wurde nachfolgend durch Extraktion mit Tonerde, gefolgt von - wiederholterElution der Tonerde-Extrakte mit 0,05 η wässriger Salzsäure isoliert. Die spezifische Aktivität (cpm/pg) des H NE in dem Herzen wurde dadurch bestimmt, daß man die Menge der Radioaktivität ( unter Verwendung eines Flüssig-Scintillationszählers) und den NE-Gehalt (fluorometrisch über einen Auto-Analyzer des Typs hergestellt von Technicon Instruments Corporation of Chauncey, N.Y.) des vorstehend genannten wässrigen

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Eluats mißt. Die auf diese Art und Weise erhaltenen Resultate werden in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt, wobei die individuellen Eintragungen jeweils aus einem getrennten Experiment vorgenommen wurden, und die mittleren -relativen spezifischen Wirksamkeiten, ausgedrückt in % der Kontrollprobe, ausmachen.

Spezifische Aktivität

l-Amino-4-phenyltetralin-Verbindung des Herzen-H3NE (%,.

Kontrolle)

trans-Isomeres von Beispiel ¹J . 14, 19, 21, cis-Isomeres von Beispiel 4 87,

trans-Isomeres von Beispiel 5 71, 75 cis-Isomeres von Beispiel 5 144

trans-Isomeres von Beispiel 8 49, 49

cis-Isomeres von Beispiel 8 120

trans-Isomeres von Beispiel 9 60, 66 cis-Isomeres von Beispiel 9 93

A Q 9 8 1 5 / 1 1 2 9

Claims (12)

Patentansprüche:

1. l-Amino-4-phenyltetraline der allgemeinen Formel

NR₁R₂

und deren pharmazeutisch verträgliche Säureanlagerungssalze, worin R. ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R„ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei, wenn R₁ ein Wasserstoff atom ist, R2 eine Cycloalkylgruppe bedeutet.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ und R₂ jeweils Wasserstoffatome sind.

3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ ein Wasserstoff atom und R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten.

4. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R-. und Rp jeweils Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten.

5· Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeich net, daß R₁ ein Wasserstoff atom und R eine Cycloalkyl gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.

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6. Verbindungen gemäß Anspruch 4 _s dadurch gekennzeichnet, daß R- und Rp jeweils Methylgruppen sind.

7. Verbindung gemäß Anspruch 5> dadurch gekennzeichnet, daß Rp eine Cyclopropylgruppe ist.

8. Trans-dl-N-Methyl-iJ-phenyl-l, 2,3, H -tetrahydro-1-naphthylamin.

9. Trans-d-N-Methyl-H-phenyl-l,2,3,^-tetrahydro-lnaphthylamin.

10. Trans-dl-N-Äthyl-il-phenyl-l^^^-tetrahydro-lnaphthylamin.

11. Trans-dl-N,N-Dimethyl-4-phenyl-l,2,3,ⁱt-tetrahydro-1-naphthylamin.

12. Pharmazeutische Zubsreitung, bestehend aus einer Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche und einem pharmazeutisch brauchbaren Trägerstoff.

Für

Pfizer Ine.

(Dr. Walter Beil) Rechtsanwalt

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