Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Isochinolin-Derivaten. Im speziellen betrifft sie ein Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydro-4-phenylisochinolin-Derivaten der allgemeinen Formel
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worin R Hydroxy oder Alkoxy (1-4 C), R1 Wasserstoff, Hydroay oder Alkoxy (1-4 c), wobei R und R1 auch zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten können R2 Vjasserstoff oder Alkyl (1-4 Q, R9 Alkyl (1-4 Q oder Arylalkyl (1-4 C), R4 Halogen, Nitro oder eine durch Alkyl (1-4 Q disubstituierte Aminogruppe und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten.
Der Ausdruck Alkyl (1-4 Q bezeichnet einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1-4 Kohlenstoffatojmen, wie z.B. Methyl, Äthyl, Isopropyl u. dgl. Der Ausdruck Arylalkyl (14 C) bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenstoffwasserstoffreste mit 1-4 KohlenstoSf- atomen, welche durch einen Arylrest, vorzugsweise einen Phenylrest substituiert sind, wie z.B. Benzyl, 2-Phenyl äthyl u. dgl. Unter Alkoxy (1-4 C) sind geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen zu verstehen, welche über ein Sauerstoffatom gebunden sind, wie Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy usw.
Sofern nicht anders angegeben, sind unter Halogen die vier Halogene Fluor, Chlor, Brom und Jod zu verstehen.
Unter den Verbindungen der Formel I sind diejenigen bevorzugt in welchen die 7-Stellung des Isochinolingerüstes einen Methoxy- oder einen Hydroxy-Substituen- ten trägt In einer besonders bevorzugten Ausführungsform weisen die Verbindungen der Formel I im ankon sensierten Benzolring lediglich einen der erwähnten Substituenten in 7-Stellung auf, d.h. der Substituent R1 liegt in der Bedeutung Wasserstoff vor.
Weiterhin sind unter den Verbindungen der For- mel 1 diejenigen bevorzugt, in welchen die beiden ortho Positionen des in 4-Stellung des Isochinolingerüstes sitzenden Phenylrestes unsubstituiert sind, d.h. diejenigen, welche den bv. die durch R4 bezeichneten Substituenten in para- und/oder in meta-Stellung des erwähnten Phenylrestes aufweisen. Der Rest R4 ist vorzugsweise Halogen, insbesondere Chlor.
Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel I, welche in 4Stellung des Isochinolingerüstes einen 4-Chlorphenyloder einen 3,4-Dichlorphenylrest aufweisen, d.h. diejenigen, worin al = list und R4 Chlor in pam-Stellung bedeutet bzw. n = 2 ist und R! Chlor in para- und meta Stellung bedeutet.
Ausserdem sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung diejenigen Verbindungen der Formel 1 bevorzugt, in welchen der durch das Symbol R3 bezeichnete Substituent in 2-Stellung des Isochinolingerüstes eine Methyl- oder Äthylgruppe ist.
Ebenfalls bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, welche in 1-Stellung des Isochinolingerüstes unsubstituiert sind, d.h. solche, worin R2 Wasserstoff bedeutet.
Repräsentative Vertreter der im Rahmen der vorliegenden Erfindung hergestellten Verbindungen der For mel 1 sind beispielsweise: 4-(4-Chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-7-iso chinolinol, 4-(4-Chlorphenyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2-me- thylisochinolin, 4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-7 -isoc1hinolin und 4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2 -methylisochinolin.
Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R, R1, R2, R4 und n die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, unter Einführung von R3 alkyliert bzw. aralkyliert.
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R und/oder R1 Hydroxy bedeuten kann eine entsprechende Verbindung der Formel 1, worin R und/oder R1 Alkoxy (1-4 () bedeuten, einer sauren Ätherspaltung unterzogen werden.
Zur Herstellung einer Verbindung, worin R4 Amino bedeutet und R von Benzyl verschieden ist kann eine entsprechende Verbindung der Formel 1, worin R4 Nitro bedeutet, reduziert werden.
Zur Herstellung einer optisch einheitlichen Verlbin dung der Formel I kann ein entsprechendes Racemat aufgespalten oder ein optisch einheitliches Ausgangsma- terial verwendet werden.
Zur Herstellung eines einzelnen Racemats einer mindestens zwei Asymmetriezentren enthaltenden Verbindung der Formel 1 kann ein entsprechendes Diastereo- isomerengemisch aufgetrennt weiden.
Zur Herstellung eines Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel 1 kann eine entsprechende freie Base mit einer anorganischen oder organischen Säure behandelt werden.
Die erfindungsgemässe Einführung der Alkyl- bzw.
Arylalkylgruppe in 2-Stellung des Isochinolingerüstes erfolgt beispielsweise durch Umsetzung des Ausgangsproduktes der Formel II mit einem geeigneten Alkyl- bzw.
Aralkylhalogenid, wie Methyljodid, Äthyibromid, Benzylbromid, mit einem entsprechenden Sulfat, wie Dimethylsulfat, oder mit einem geeigneten Sulfonsäureester, wie Benzolsulfonsäuremethylester, p-Toluolsulfonsäurebenzylester u. dgl. Es ist aber auch möglich, in 2-Stel- lung des Isochinolingerüstes zunächst eine Alkanoyl-,
Benzoyl- bzw. Phenylalka oylgruppe einzuführen, bei spielsweise mittels Acetanhydrid, Acetylchlorid, Benzoyl chlorid u. dgl., und diese anschliessend mittels Lithiumaluminiumhydrid zur entsprechenden Alkyl- bzw. Aralkylgruppe zu reduzieren. Eine Methylgruppe kann in vorteilhafter Weise auch dadurch eingeführt werden, dass man die Verbindung der Formel II mit Formaldehyd und Ameisensäure oder mit Formaldehyd und an schliessend mit katalytisch erregtem Wasserstoff behandelt.
Die Wahl einer bestimmten Alkylierungs- bzw. Aralkylierungsmethode richtet sich selbstverständlich nach der Natur des einzuführenden Alkyl- bzw. Aralkylrestes und der im Ausgangsprodukt anwesenden Substituen ten, so dass beispielsweise allfällig vorhandene Hydroxy gruppen (R und/oder R1) ebenfalls alkyliert oder nicht angegriffen werden, sowie eine Aralkylierung, die zu unerwünschten Produkten führen würde vermieden wird.
Weitere Nachbehandlungsînassnahmen im Rahmen der vorliegenden Erfindung betreffen die Abwandlung von Substituenten in den Verbindungen der Formel I.
So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel I, worin die Reste R und/oder R" Alkoxy (1-4 C) bedeuten, einer sauren Ätherspaltung unterziehen und so zu einer entsprechenden Verbindung der Formel I gelangen, worin R und/oder R, Hydroxy bedeuten. Die Ätherspaltung wird beispielsweise durch Erhitzen in ca.
48oiger Bromwasserstofflösung durchgeführt.
Weiterhin ist es möglich, eine Verbindung der For mel I, worin R4 eine Nitrogruppe bedeutet und R3 von
Benzyl verschieden ist, zu einer entsprechenden Verblin- dung, worin R4 eine Aminogruppe bedeutet, zu redu zieren. Hierbei verwendet man als Reduktionsmittel beispielsweise naszierenden oder katalytisch erregten Was serstoff, Lithiumaluminiumhydrid usw. Die Reaktion wird in an sich bekannter Weise durchgeführt.
Weiter kann man zu optisch einheitlichen Verbindungen der Formel I gelangen, indem man ein entspre chendes.Racemat aufspaltet. Die Verbindungen der Formel I weisen nämlich mindestens ein Asymmetriezentrum auf, nämlich das Kohlenstoffatom in 4-Stellung des Isochinolingerüstes. Diese Racematspaltung erfolgt nach hierfür üblichen Methoden, d.h. durch Umsetzung des Racemats mit einer geeigneten optisch aktiven Säure, Trennung der beiden erhaltenen diastereoisomeren Salze, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, und anschliessendes Freisetzen der optisch einheitlichen Base.
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung einer optisch einheitlichen Verbindung besteht in der Verwendung eines optisch einheitlichen Ausgangsmaterials, vorzugsweise durch Verwendung einer nach üblichen Methoden aufgetrennten Verbindung der Formtl II.
Verbindungen der Formel I, welche mehr als ein Asymmetriezentrum aufweisen, können in verschiedenen diastereoisomeren Formen auftreten. Nach einem weiteren Verfahrensaspekt im Rahmen der vorliegenden Erfindung können Gemische solcher Diastereoisomeren nach hierfür allgemein üblichen Trennmethoden in die einzelnen Raceenate aufgetrennt werden, welche selbstverständlich ihrerseits - wie oben erwähnt - in ihre optisch einheitlichen Komponenten zerlegt werden können.
Die Verbindungen der Formel I sind basische Substanzen, und die Herstellung ihrer Säureadditionssalze, insbesondere solcher, die pharmazeutisch verwendbar sind, wird ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst. Diese Salze können aus den entsprechenden Basen nach allgemein bekannten Methoden durch Umsetzung mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren hergestellt werden. Beispiele von organischen und anorganischen Säuren, welche zur Herstellung von pharma zeutisoh verwendbaren Salzen Verwendung finden können, sind Chlor- oder Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Methan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure usw.
Die pharmazeutisch nicht verwendbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I eignen sich als Zwischenprodukte für die Herstellung von entsprechenden pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen, welche beispielsweise durch Umsalzung oder durch Freisetzen der Base und anschliessende Salzbildrung mit einer geeigneten Säure erfolgen kann.
Die in dem erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen können nach bekannten Methoden erhalten werden. Im nachfolgenden Reaktionsschema sind einige repräsentative Beispiele für die Herstellung solcher Ausgangsprodukte dargestellt: selbstverständlich müssen diese Synthesewege für die Herstellung von anders substituierten Verbindungen entsprechend modifiziert werden.
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Die 1,2,3,4 - Tetrahydro-4-phenylisochinolin-Dcrivate der Formel I zeigen eine antidepressive Wirkung. Zu deren Nachweis wurden Gruppen von je 5 Ratten das zu prüfende Präparat in drei Dosen von je 50 mg/kg p.o.
(zweimal am Vortage, einmal am Versuchstag) appliziert.
Sechs Stunden nach der letzten Verabreichung erhielten die Tiere 20 mg/kg 2-Hydroxy-2-äthyl-3-isobutyl-9,10 -dimethoxy-1,3,4,6,711b-hexashydro - 2H - benzo-[α]chino- lizin-hydrochlorid subcutan injiziert. Die gleiche Dosis wurde einer Gruppe von 5 nicht vorbehandelten Ratten verabreicht. Die Bewertung umfasst zentrale und periphere Symptome, wie sie für Antidepressiva charakteristisch sind [vgl. Ann. N.Y. Acad. Sci, 96, 279 (1962)].
Beobachtet wurden insbesondere Motilität (Klettern).
Reizempfindlichkeit, suchendes Verhalten sowie die Aufhebung der Ptosis. Diese Veränderungen wurden nach einem Bewertungsschema in Zahlen ausgedrückt.
Die beispielsweise in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen zeigten in diesem Test eine starke antidepressive Wirkung, die sich in stark erhöhter, charakteristischer Motilität, Reizempfindlichkeit, suchendem Verhalten sowie vollständiger Aufhebung der Ptosis äusserte. Die angegebenen Prozentzahlen beziehen sich auf den mit Amitriptylin erhaltenen Wert (Amitriptylin = loot7o).
Die geringe Toxizität der Verbindungen der Formel I kann durch die akute Toxizität der in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen an Mäusen (24-Stunden-Wert) il- lustriert werden.
TABELLE 1
Wirksamkeit in % DL-o in mglkg
Verbindung der Wirksamkeit von
Amitriptylin I.v. 5.0. p.o.
4-(3,4-Dichloorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-meth- ca. 128 125 - 250 500 - 1000 1000 - 2000 oxy-2-methylisochinolin 4(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl- ca. 158 30- 60 250- 500 500 - 1000 -7-isochinolinol 4-(4-Chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-7- ca. 114 30 - 60 500 - 1000 1000 - 2000 -isochinolinol
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel, z.B.
in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, z.B. orale, oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z,B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanz- liche Öle, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline usw., enthalten. Die pharmazoutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragées, Sup positorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z.B. als Lö- sungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Zweckmässige pharmazeutische Dosierungsformen enthalten ca. 1 bis 200 mg einer Verbindung der Formel 1. Zweckmässige orale Dosierungsbereiche für Säugetiere liegen bei etwa 0,1 mg/kg pro Tag bis etwa 5 mg/ kg pro Tag. Zweckmässige parenterale Dosierungsbereiche für Säugetiere liegen bei etwa 0,1 mg/kg pro Tag bis etwa 1,0 mg/kg pro Tag. Die erwähnten Bereiche können indessen nach oben oder nach unten ausgedchnt werden, je nach individuellem Bedarf und Vorschrift des Fachmannes.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die vorliegende Erfindung näher erläutern sollen, sind alle Tem peraturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I Man setzt aus 1,55 g rac-4-(4-Chlorphenyl)-1,2,3,$ -tetrahydro-7-methoxyisochinolin-hydrochlorid die Base frei, nimmt diese unter Schütteln mit 1,1 ml einer 35%igen Formaldehydlösung auf und lässt 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man hydriert über 1 g Raney Nickel, filtriert vom Katalysator ab, dampft das Filtrat ein und kristallisiert den Rückstand mit äthanolischem Chlorwasserstoff, Methanol und Äther; Umkristallisieren aus Methanol-Äther ergibt 1.50 g rac-4-(4-Chlorphe nyl)- 1 ,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2-methylisochinolin-hy- drochlorid vom Smp. 244-2460.
Das Ausgangsprodukt kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
Man stellt aus 4-Chlorbenzaldehyd das Cyanhydrin her und reduziert dieses mittels Lithiumaluminiumhydrid zu rac-α-(Aminomethyl)-4-chlorbenzylalkohel.
Man setzt aus 41,6 g rac-c-(Aminomethyl)-4-chlor- benzylalkohol-hydrochlorid die Base frei, nimmt sie in 400 ml Benzol auf, gibt 30 g 3-Methoxybenzaldehyd zu und erhitzt das Gemisch am Rückfls unter Verwendung eines Wasserabscheiders bis alles Wasser entfernt ist. Hierauf dampft man ein, löst den Rückstand in 400 ml Methanol, gibt unter Eiskühlung in kleinen Portionen 15 g Natriumborhydrid zu und rührt das Gemisch während 6 Stunden bei Raumtemperatur. Eindampfen, Ausschütteln, Kfistallisieren mit äthanolischem Chlorwasserstoff, Methanol und Äther und Umkristallisieren aus Methanol-Äther ergibt 49,5 g rac-4-Chlor-α-{[(3- -methoxybenzyl)amino]-methyl} benzylalkohel-hydrochlorid vom Smp. 198-1990.
Die freie Base zeigt nach Umkristallisieren laus Äther Petroläther einen Smp. von 88-900.
91,0 g rac-4-Chlor-α-{[3-methoxybenzyl)amino]me- thyl}benzylalkohol-hydrochlorid wcrden unter Argon während einer Stunde mit 1450 ml eines Gemisches von 1 Volumteil Schwefelsäure (d = 1,84) und 1 Volumteil Wasser bei 1000 gerührt. Nach Abkühlen wird das Gemisch auf ca. 10 kg Eis und 1,1 kg Natriurnhydroxyd gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschenen Extrakte liefern nach Trocknen und Eindampfen ca. 78 g eines dunkelgelben Öls.
Chromatographie dieses Öls an 7 kg Kieselgel liefert 2 Hauptfraktionen. Die erste ergibt nach Versetzen mit äthanolischem Chlorwasserstoff, Kristallisieren mit Essigester und Äther und Umkristallisieren aus Methanol Äther 22.0 g rac-4-(4-Chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5 -methoxyisochinolin-hydrochlorid vom Smp. 236-238 .
Die zweite Fraktion liefert nach analoger Behandlung 43,6 g rac-4-(4-Chlorphenyl) -1,2,3 ,4-tetrahydro-7- -methoxyisochinolin-hydrechlorid vom Smp. 200-2020.
Beispiel 2
Aus 12,2 g rac-4-(4-Chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro -7-methoxy-2-methylisochinolin-hydrochlorid wird die Base freigesetzt und mit 150 ml 48%iger Bromwasser stofflösung während 2 Stunden bei einer Badtemperatur von 1600 am Rückfluss gerührt. Nach Eindampfen und Ynjrustakkusucreb ays Netgabik-Äther erhält man 13,1 g rac-4-(4-Chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-7-iso chinolin-hydrobromid vom Smp. 292.2930. Die daraus freigesetzte Base zeigt nach Umkristallisieren aus Äther einen Smp. von 189-1900, das mit äthanolischem Chlorwasserstoff gebildete und aus Methanol-Äther umkristallisierte Hydrochlorid den Smp. 295-2970.
Beispiel 3
Man setzt aus 8,0 g rac-4-(3-Chlorphenyl)-1,2,3,4-tetra- hydro-7-methoxyisochinolin-hydrochlorid die Base frei, nimmt sie in 150 ml Methanol auf, gibt 6 mi einer 35%igen Formaldehydlösung zu und schüttelt, bis sich der gebildete Niederschlag wieder vollständig auflöst. Hier- auf hydriert man über 6 g Raney-Nickel, filtriert und kristallisiert nach Ansäuern mit äthanolischem Chlorwasserstoff. Umkristallisieren aus Methanol-Äther ergibt 8,3 g rac-4-(3-Chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy -2-methylisochinolin-hydrochlorid vom Smp. 250-251 .
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:
Man stellt aus 3-Chlorbenzaldehyd das Cyanhydrin her und reduziert dieses mittels Lithiumaluminiumhydrid zu rac-α-(Aminomethyl)-3-chlorbenzylalkohol
Man setzt aus 18,5 g rac-(Aminomethyl)-3-chlor- benzylalkohol-hydrochlorid die Base frei, nimmt sie in 200 mi Benzol auf, gibt 13,4 g 3-Methoxybenzaldehyd zu und erhitzt unter Verwendung eines Wasserabscheiders am Rüokfluss, bis alles Wasser entfernt ist.
Hierauf dampft man ein, löst den Rückstand in 300 ml Methanol, gibt unter Eiskühlung 8 in 'Natriumborhydrid zu, lässt 18 Stunden stehen und dampft dann ein. Nach Ausschütteln, Ansäuern mit äthanolischem Chlorwasserstoff und Umkristallisieren aus Methanol-Äther erhält man 23,2 g rac-3-Chlor-α-{[(3-methoxybenzyl)amino]me- thyl}benzylalkchol-hydrochlorid vom Smp. 174-1750. Die freie Base zeigt nach Umkristallisieren aus Äther-Petroläther einen Smp. von 98-1000.
30,0 g rac-3-Chlor-α-{[(3-methoxybenzyl)amino]me- thyl}-benzylalkohol-hydrochloAd -be0nzylalkohol-hydrochlorid werden während 2 Std.
bei 100 in einem Gemisch aus gleichen Teilen konz.
Schwefelsäure und Wasser gerührt. Die abgekühlte Lösung giesst man auf eine Mischung von Eis und Natriumhydroxyd (überschuss an Alkali) und extrahiert mit Methylenchlorid. Durch Chromatographie an Kiesel- gel werden zwei einheitliche Substanzen voneinander getrennt, welche nach Ansäuern mit äthanolischem Chlorwasserstoff und Versetzen mit Äther kristaill- sieren.
Umkristallisieren der einen Fraktion aus Methanol-Äther ergibt 7,2 g rac-4-(3-Chlorphenyl)-1,2,3,4- -tetrahydro - 5 - methoxy-isochinolin - hydrochlorid vom Smp. 230-2320. Die daraus hergestellte Base zeigt nach Umkristallisieren aus Äther-Petroläther einen Smp. von 93-950. Die andere Fraktion liefert nach analoger Aufarbeitung 14,1 g rac-4-(3-Chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro- -7-methoxy-isochinolin-hydrochlorid vom Smp. 2172190.
Beispiel 4
Die aus 4,00 g rac-4-(3-Chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahy- dro-7-methoxy-2-methylisochinolin-hydrochlorid freigesetzte Base wird während einer Stunde mit 80 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure auf 1500 (Badtemperatur) erhitzt. Nach Einengen wird mit Essigester und Natriumbicarbonat-Lösung ausgeschüttelt. Durch Ansäuern des Essigesterextrakts mit äthanolischem Chlorwasserstoff 22.
durch Kristallisieren und !Umkristallisieren aus Methanol Äther erhält man 3,72 g rac-4-(3-Chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-7-isochinolinol-hydrochlorid vom Smp.
258-2590. Die daraus freigesetzte Base zeigt nach Umkristallisieren aus Äther-Petroläther einen Smp. von 1961970.
Beispiel 5
Man setzt aus 19 g rac-4-(4-Chlorphenyl)-1,2,3,4-te- trahydro-6,7-dimethoxyisochinolin-hydrochlorid die Base frei, nimmt sie mit 300 ml Methanol und 15 mi 35%iger
Formalinlösung auf und lässt während 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Nach Hydrieren über Raney Nickel, Versetzen mit äthanolischem Chlorwasserstoff u.
Umkristallisieren aus Methanol-Äther erhält man 18,7 g rac-4-(4-Chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2 -methylisochinolin-hydrochlorid vom Smp. 190-2200. Die freie Base kristallisiert aus Äther-Petroläther mit dem Smp. 101-102 .
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:
Man stellt aus 4-Chlorbenzaldehyd das Cyanhydrin her und reduziert dieses mit Lithiumaluminiumhydrid zu rac-α-(Aminomethyl)-4-chlorbenzylalkohol.
Man setzt aus 6,0 g rac-α-(Aminomethyl)-4-chlorben- zylalkohol-hydrochlorid die Base frei, nimmt sie in 200 ml Benzol auf und kocht mit 5,3 g Veratrumaldehyd während einer Stunde unter Verwendung eines Wasserabscheiders am Rückfluss. Der nach Einengen erhaltene Rückstand wird in 200 ml Methanol aufgenommen und bei 50 mit 2,5 g Natriumborhydrid reduziert. Nach Eindampfen, Ausschütteln, Ansäuern mit äthanolischem Chlorwasserstoff und Umkristallisieren aus Methanol Äther erhält man 9,6 g rac-4-Chlor-α-{[(3,4-dimethoxy- benzyl)aminoj methyl}benzyialkohol - hydrochlorid vom Smp. 220-2210. Die freie Base zeigt nach Umkristallisieren aus Äther-Petroläther einen Smp. von 93-94 .
Bei Raumtemperatur und unter Rühren trägt man 7,12 g rac-4-Chlor-α-{[(3,4-dimethoxybenzyl)amino]me- thyl}benzylalkohol-hydrochlorid in 100 ml eines Gemisches aus gleichen Volumteilen konz. Schwefelsäure und Wasser ein und erwärmt 30 Minuten auf 800. Nach A1kalischstellen, Ausschütteln der Base mit Methyienchlo- rid, Ansäuern mit äthanolischem Chlorwasserstoff und Umkristallisieren aus Äthanol-Äther erhält man 5,7 g rac -4-(4-Chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolin-hydrochlorid vom Smp. 186-1870. Die freigesetzte Base zeigt nach Umkristallisieren aus Äther einen Smp. von 118-1190.
Beispiel 6
Die aus 1,80 g rac-4-(4-Chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahy- dro-6,7-dimethoxy-2-methylisochinoiin-hydrochlorid freigesetzte Base wird während 3 Stunden mit 30 ml 48%iger Bromwasserstofflösung bei 1500 (Badtemperatur) gerührt. Nach Einengen und Umkristallisieren aus Methanol-Äther erhält man 1,85 g rac-4-(4-Chlorphenyl)-1,2,3,4- -tetrahydro-2-methyl-6,7 - isochinolin - diol - hydrobromid vom Smp. 280-281 .
Beispiel 7
Die aus 5,20 g rac-41(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetra- hydro-7-methoxyisochinolin-hydrochlorid freigesetzte Base wird bei Raumtemperatur mit 75 ml Methanol und 3.8 ml 35%iger Formaldehydlösung während 2 Stunden gerührt und darauf über 2 g Raney-Nickel hydriert. Nach Abfiltrieren, Eindampfen, Ansäuern mit äthanolischem Chlorwasserstoff, Kristallisieren und Umkristallisieren aus Methanol-Äther erhält man 5,00 g rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2-methylisochinolin-hy- drochlorid vom Smp. 273-2750.
Das Ausgangsprodukt kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
Man stellt aus 3,4-Dichlorbenzaldehya das Cyanhydrin her und reduziert dieses mit Lithiumaluminiumhy.
drid oder man reduziert α-Chlor-3,4-dichloracetophenon mit Natriumborhydrid und setzt das erhaltene Chlorhy- drin mit Ammoniak um, wobei in beiden Fällen rac-a- -(Aminomethyl)-3,4-dichlorbenzylalkohol erhalten wird.
Aus 70,0 g rac-α-(Aminomehtyl)-3,4-dichlorbenzylal- kohol-hydrochlorid wird die Base freigesetzt und in 1 Liter Benzol mit 40,8 g 3-Methoxybenzaldehyd unter Verwendung eines Wasserabscheiders während 2 Stunden am Rückfluss erhitzt, bis kein Wasser mehr austritt. Nach Einengen und Lösen in 1 Liter Methanol wird unterhalb von 50 mit 30 g Natriumborhydrid reduziert, eingedampft und mit Methylenchlorid und Wasser ausgeschüttelt. Der mit äthanolischem Chlorwasserstoff angesäuerte Methylenchlorid-Extrakt kristallisiert mit Essigester und liefert nach Umkristallisieren aus Methanol Äther 104 g rac-3,4-Dichlor-α-{[(3-methoxybenzyl)ami- no]methyl}benzylalkohol-hydrochlorid vom Smp. 1982000.
Die aus Methanol-Petroläther umkristallisierte freie Base zeigte einen Srap. von 94-950.
100 g rac-3,4-Dichlor-α-{[(3-methoxybenzyl)amino]- methyl}-benzylalkohol-hydrochlorid werden unter Rühren in 1 Liter eines Gemisches von 1 Volumteil Schwefelsäure (d = 1,84) und 1 Volumteil Wasser eingetragen und während 8 Stunden in einem Bad von 1000 erwärmt.
Nach Erkalten giesst man das Gemisch zu einer gekühl- ten Lösung von 1 kg Natriumhydroxyd in Eiswasser und schüttelt mit Methylenchlorid aus. Chromatographie des Extrakts (80 g Rohprodukt) an 4 kg Silicagel -liefert zwei gemäss Dünnschichtchromatogramm einheitliche Hauptfraktionen. Ansäuern mit äthanolischer HCl, lKristallisie- ren mit Essigester und Umkristallisieren aus Methanol Äther ergeben 19,8 g rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-methoxyisochinolin-hydrochlorid vom Smp.
255-256 und 45,1 g rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxyisochinolin-hydrochlorid vom Smp.
243-2440.
Beispiel 8
Aus 2,00 g rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2-methylisochinolin-hydrochlorid wird die Base freigesetzt und während einer Stunde mit 48% iger Bromwasserstofflösung bei einer Badtemperatur von
160 am Rückfluss erwärmt. Nach Eindampfen und Umkristallisieren aus Methanol-Äther erhält man 2,0 g rac -s(3,4-Dichlorphenyl)- 1 ,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-7-iso- chinolin-hydrobromid vom Smp. 284-2850. Die daraus mit Methylenchlorid und Natriumbicarbonatlösung freigesetzte Base zeigt nach Umkristallisieren aus Äther-Petroläther den Schmelzpunkt 212-212,50, das mit äthanoli- schem Chlorwasserstoff bereitete Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus Methanol-Äther den Schmelzpunkt 287-2880 (Zersetzung, Sintern bei 2800).
Beispiel 9
Die aus 11,6 g rac-1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-4 -(4-nitrophenyl)-isochinolin-hydrochlorid freigesetzte Base wird mit 14 ml Ameisensäure und 14 ml 35% iger Formaldehydlösung während einer Stunde am Rückfluss er erhitzt. Nach Eindampfen am Vakuum, Ausschütteln zwischen Methylenchlorid und Natriumbicarbonat-Lösung, Versetzten der organischen Phase mit äthanolischem Chlorwasserstoff und Umkristallisieren aus Methanol -Äther erhält man 10,2 g fast weisses rac-1,2,3,4-Tetrahy dro-7imethoxy-2-methyl-4-(4 - nitrophenyl)isochinolin-hy- drochlorid vom Smp. 250-2510 (Zersetzung).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:
Man bromiert 4.Nitroacetophenon in cc-Stedlung, reduziert das erhaltene Produkt mittels Natriumborhydrid zum entsprechenden Bromhydrin und behandelt dieses mit Ammoniak, wobei man rac-a(Aminomethyl)-4-ni- trobenzylalkohol vom Smp. 138-1390 (aus Essigester) erhält.
4 g rac-α-(Aminomethyl)-4-nitrobenzylalkohol werden in 50 ml Benzol mit 3.4 g 3-Methoxybenzaldehyd unter Verwendung eines Wasserabscheiders am Rückfluss gekocht bis kein Wasser mehr austritt. Nach Eindampfen wird das Produkt in 200 mg Methanol unter Eiskühlung mit insgesamt 2 g Natriumborhydrid reduziert und noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man erhält nach Einengen, Ausschütteln mit Methylenchlorid und Wasser, Ansäuern mit äthanolischem Chlowasserstoff und Umkristallisieren aus Methanol-Äther 6,9 g rac-a-{-[(3-Meth- oxybenzyl)aimino]methyl} -4- nitrobenzylalkohol-hydrochlorid vom Smp. 248-2490. Die freie Base zeigt nach Umkristallisieren aus Äther-Petroläther einen Smp. von 117-119 .
51 g rac-α-{[(3-Methoxybenzyl)amino]methyl}-4-nitro- benzylalkohol-hydrochlorid werden während einer halben Stunde mit 125 ml Polyphosphorsäure auf 1000 erhitzt.
Nach Versetzen mit Eis und Alkalischstellen mit Na triumcarbonat, Extrahieren mit Methylenchlorid und Eindampfen der organischen Phase erhält man 43 g eines rotbraunen Öls. Chromatographie an 3,5 kg Slli- cagel mit Äther-Cyciohexan.Diäthylamin 40:10:1 liefert zwei reine Hauptfraktionen, welche nach Versetzen mit äthanolischem Chlorwasserstoff und Essigester kristallisieren.
Man erhält nach Umkristallisieren aus Methanol-Äther 9,9 g leicht gelbliches rac-1,2,3,4-Tetrahydro-5-methoxy-4-(4-nitrophenyl)isochinolin-hydrochlorid vom Smp. 260-2610 (die freie Base zeigt den Schmelzpunkt 159 ) und 12,5 g leicht gelbliches rac-1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-4-(4-nitrophenyl)isochinolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 225-226 .
Beispiel 10
Die aus 2,0 g rac-1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-2-methyl-4-(4-nitrophenyl)isochinolin-hydrochlorid freigesetzte Base wird in 200 ml Methanol mit 200 mg Platinoxyd bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert.
Nach Versetzen mit äthanolischem Chlorwasserstoff und Umkristallisieren aus Methanol-Äther erhält man 2,1 g rac-4-(4-Aminophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy - 2 -methylisochinolin-dihydrochlorid vom Smp. 250-255 (Sintern bei 210 ).
Beispiel 11
Aus 4,5 g rac-1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-2-methyl -4-(4-nitrophenyl)isochinolin-hydrochlorid wird die Base freigesetzt und mit 60 ml 48%iger Bromwasserstofflösung während 1 1/2 Stunden bei 150 (Badtemperatur) gerührt.
Nach Einengen, Ausschütteln mit Essigester und Na triumbicarbonatlösung, Ansäuern mit äthanolischem Chlorwasserstoff und Umkristallisieren aus Methanol Äther erhält man 4,2 g fast farbloses rac-1,2,3.4-Tetrahy dro-2-methyl-4-(4-nitrophenyl)-7-isochinolinol-hydrochlo- rid vom Smp. 263.2650 (Zersetzung).
Beispiel 12
Die aus 13,5 g rac-1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-4-(3 -nitrophenyl)-isochinolin-hydrochlorid freigesetzte Base wird mit 15,9 ml Ameisensäure und 16,7 ml 35%iger Formaldehydlösung 1 Stunde auf 1200 (Badtemperatur) erhitzt. Nach Einengen, Ausschütteln mit Methylenchlorid und Natriumbicarbonatlösung, Ansäuern mit äthanolischem Chlorwasserstoff, Kristallisieren und Umkristallisieren aus Methanol-Äther erhält man 9,5 g leicht bräunliches rac- 1 ,2,3,4.Tetrahydro.7.methoxy-2.methyl-4- -3(3-nitrphenyl)isochinolin-hydrochlorid vom Smp. 247 -2480 (Sintern bei 2390).
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:
Man bromiert 3Nitroacetophenon in a-Steliung, reduziert das Bromierungsprodukt mittels Natriumborhydrid zum entsprechenden Bromhydrin und behandelt dieses mit Ammoniak; man erhält racr-(Aminomethyl)-3- nitrobenzylalkohol, welcher nach Kristallisation aus Essigester-Äther bei 107-1080 schrnilzt (Sintern bei 1050).
38,3 g rac-α-(Aminomethyl)-3-nitrobenzylalkohol werden mit 32,5 g 3-lMethoxybenzaldehyd in 500 ml Benzol unter Verwendung eines Wasserabscheiders am Rückfluss gekocht, bis kein Wasser mehr austritt, Nach dem Einengen wird in 1,5 Liter Methanol aufgenommen, unter Rühren und Eiskühlung allmählich 20-g Natriumborhydrid zugegeben und noch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Ausschütteln mit Methylenchlorid-Was ser, Ansäuern mit äthanolischem Chlorwasserstoff, Kri stallisieren und Umkristallisieren aus Methanol-Äther ergibt 63,8 g rac-α-{[(3-Methoxybenzyl)amino]methyl}-3- -nitrobenzylalkohol-hydrochlorid vom Smp. 193-195 (Sintern bei 186 ).
55 g rac-α-{[(3-Methoxybenzyl)amino]methyl}-3-ni- trobenzylalkohol-hydrochlorid und 165 g Polyphosphor säure (84,1% P2O5) werden während 45 Minuten auf
1000 erwärmt Nach Zugabe von etwas Eis und Essig ester wird mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und ausgeschüttelt. Der Essigesterextrakt (46 g) wird an 3,7 kg Kieselgel chromatographiert. Mit Äther-Aceton-Diäthyl- amin 19:1:1 werden zwei einheitliche Hauptfraktionen von 7,0 g und 22,2 g eluiert.
Nach Ansäuern mit äthano lischer Sauzsäure, Kristallisieren und Umkristallisieren aus Methanol-Äther erhält man aus der ersten Fraktion gelbliches rac-1,2,3,4-Tetrahydro-5-methoxy-4-(3-nitro phenyl)isochinolin-hydrochlorid vom Smp. 217.2190 und aus der zweiten bräunliches rac-l,2,3,4-Tetrahydrc-7- -methoxy-4-(3-nitrophenyl)isochinolin-hydrochlorid vom
Smp. 253-2550.
Beispiel 13
Die aus 2,5 g rac-1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-2-me thyl-4-(3-nitrophenyl)isochinolin-hydrochlorid freigesetzte Base wird in 250 ml Methanol gelöst und mit 250 mg
Platinoxyd während einer halben Stunde hydriert. Nach Ansäuern mit äthanolischem Chlorwasserstoff, Kristalli sieren mit Äther und Umkristallisieren aus Methanol Äther erhält man 2,1 g rac-4-(3-Aminophenyl)-1,2,3,4-te- trahydro - 7 - methoxy - 2 -methylisochinolin-dihydrochlorid vom Smp. 250-2510.
Beispiel 14
Die aus 4,0 g rac-1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-2- -methyl-4-(3-nitrophenyl)isochinolin-hydrochlorid freige setzte Base wird während llM Stunden mit 60 ml 48%iger Bromwasserstofflösung auf 1500 {Badtemperatur) erhitzt. Nach Einengen und Ausschütteln zwischen Natriumbicarbonatlösung und Essigester, Ansäuern mit äthanolischem Chlorwasserstoff, Kristallisieren mit Äther und Umkristallisieren aus Methanol-Äther erhält - man rac-1,2,3,4-Tetrahydro-2-methyl-443-nitrophenyl) - 7-iso ehinolin-hydrochlorid vom Smp. 257-2580 (Zersetzung).
Beispiel 15
Die aus 3,7 g rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetra- hydro-6-methoxy-7-isochinolinol-hydrochlorid freigesetzte
Base wird mit 100 ml Methanol und 5 ml 35%iger Formaldehydlösung versetzt und nach 2stündigem Stehen bei Raumtemperatur mit 5 g Raney-Nicktl hydriert. Nach Abfiltrieren, Eindampfen und Ansäuern mit äthanoli- schem Chlorwasserstoff erhält man ein kristallisiertes Produkt. Umlösen aus Methanol-Äther ergibt 3,65 g rac -4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro - 6 - methoxy - 2 -methyl-7-isochinolinol-hydrochlorid vom Smp. 2532540C.
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:
Die aus 20,0 g rac-α-(Aminomethyl)-3,4-dichlorben- zylalkohol-hydrochlorid freigesetzte Base wird in 500 ml Benzol mit 13,7 g Isovanillin (3-Hydroxy-4-methoxy- benzaldehyd) während 11 Stunden am Rückfluss gehalten, wobei das abgeschiedene Wasser vermittels eines Wasserabscheiders aufgefangen wird. Nach kurzer Zeit kristallisiert das entstandene Imin (Smp. 149-1500) aus.
Nach Eindampfen des Benzols wird das Imin in 500 mi Methanol mit 10 g Natriumborhydrid bei 100 reduziert.
Nach Einengen, Ausschütteln mit Methylenchlorid und Wasser, Ansäuern mit äthanolischem Chlorwasserstoff, Kristallisieren und Umkristallisieren aus Methanol erhält man 24,1 g reines rac-3,4-Dichlor-α-{[(3-hydroxy-4- -methoxybenzyl)amino]methyl} benzylalkohol-hydrochlorid vom Smp. 230-2310.
Die freie Base zeigt nach Umkristallisieren aus Äther Petroläther einen Smp. von 119-1200.
Zu 14 g rac-3,4-Dichlor-α-{[(3-hydroxy- benzyl)-amino]methyl}benzylalkohol-hydrochlorid gibt man unter Kühlen in einem Eisbad 40 ml konz. Schwe oelsäure zu u. schüttelt während 5 Minuten. Darauf wird die klare Lösung mit Eis versetzt, mit Natriumbicarbonat Alkalischgestellt aund mit Methyienchlorid ausgeschüttelt. Nach Ansäuern mit äthanolischem Chiorwas- serstoff kristallisiert eine noch uneinheitliche Substanz, die nochmals mit Essigester und Naftiumbicarbonatlc- sung ausgeschüttelt wird. Nach Ansäuern und Umkristallisieren aus Methanol-Äther erhält man 5,5 g reines rac-4-(3,4-Dichlor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy -7-isochinolinol-hydrochlorid vom Smp. 257-2580.
Beispiel 16
Die aus 6,5 g rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolin-hydrochlorid freigestzte Base wird mit 10 mi Ameisensäure und 10 ml 35%iger Formalinlösung während 1 Stunde auf 1200 (,Badtemperatur) erwärmt. Nach Eindampfen, Ausschütteln mit Na triumcarbonatlösung und Methylenchlorid und Ansäuern mit äthanolischem Chlorwasserstoff erhält man rac-4 -(3 ,4.Dichlorphenyl) -1 ,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy -2 -methyl-isochinolin-hydrochlorid, welches aus Methanol Äther umkristallisiert wird u. dann bei 243-2460 schmilzt (Sintern bei 2380). Die freie Base zeigt nach Umkristallisieren aus Äther-Petroläther einen Smp. von 115-1160.
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:
Man setzt aus 7,0 g rac-α-(Aminomethyl)-3,4-dichlor- benzylalkohol-hydrochlorid die Base frei, nimmt s:e in 100 ml Benzol auf und kocht mit 5,8 g Veratrumaldehyd während einer Stunde unter Verwendung eines Wasserabscheiders. Der nach Einengen erhaltene Rückstand wird in 100 ml Methanol aufgenommen und bei 50 mit 3 g Natriumborhydrid reduziert. Nach Eindampfen. Ausschütteln, Ansäuern mit äthanolischem Chlorwasserstoff und Umkristallisieren aus Methanol-Äther erhält man 10,6 g rac-3,4-Dichlor-α-{[(3,4-dimethoxybenzyl)amino]- -methyl} benzylalkohol-hydrochlorid vom Smp. 209-2100.
Die freie Base zeigt nach Umkristallisieren aus Äther.
Petroläther einen Smp. von 126-1270.
Bei Raumtemperatur und unter Rühren trägt man 9,5 g rac-3,4-Dichlor-α-{[(3,4-dimethoxybenzyl)amino]- methyl} benzylalkohol-hydrochlorid in 100 ml eines Gemisches gleicher Volumteile von konz. Schwefelsäure u.
Wasser ein und erwärmt 60 Minuten auf 1000. Nach Alkalischstellen unter Eiskühlung, Ausschütteln der Base mit Methylenchlorid, Ansäuern mit äthanolischem Chlorwasserstoff und Umkristallisieren aus Methanol-Essigester erhält man 6,5 g rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4- -tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolin-hydrochlorid vom Smp. 247-2480 (Sintern bei 2400).
Beispiel 17
Aus 5,4 g eines Gemisches der beiden Diastereoisomeren von rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7 -methoxy- 1 -methyl-isochinoiin-hydrochlorid (Verhältnis ca. 3 : 2) wird die Base freigesetzt, in 100 ml Methanol gelöst, mit 3,6 ml 35%iger Formaldehydlösung 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen u. darauf über ca. 3 g Raney-Nickel hydriert. Man erhält 5,4 g eines gelben Öls, das an Silicagel chromatographiert wird, wobei mit Cyclohexan-Äther-Diäthyglamin 50: 50:1 zwei Hauptfraktionen eluiert werden.
Die erste kr'istallisiert mit äthanolischem Chlorwasserstoff und Äther und gibt 2,3 g des Hydrochlorids des einen der beiden diastereoisomeren rac- 4 -(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy -1,2-dimethylisochinoline vom Smp. 253-2550. Die zweite Fraktion kristallisiert nach Versetzen mit Citronensäure in Methanol und liefert nach Umkristallisieren aus Me- thanol 2,3 g des Citrats des andern der beiden diastereoisomeren rac-4.'(3,4.Dichlorphenyl) - 1 ,2,3,4-tetrahydro-7.
-methoxy-1,2-dimethylisochinoline vom Smp. 175- 1760.
Durch Freisetzen der Base aus dem erwähnten Citrat, Ansäuern mit äthanolischem Chlorwasserstoff und Umkristallisieren aus Methanol-Äther erhält man das entsprechende Hydrochlorid vom Smp. 206-2070.
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt wer den:
Die aus 35,0 g rac-α-(Aminomethyl)-3,4-dichlorben- zylaikohol-hydrochlorid freigesetzte Base wird mit 22,5 g 3-Methoxy-acetophenon in 500 mi Toluol während 16
Stunden am Rückfluss erhitzt, wobei das abgeschiedene
Wasser vermittels eines Wasserabscheiders gesammelt wird. Nach Eindampfen versetzt man mit 400 mi Methanol, reduziert mit insgesamt 10 g Natriumborhydrid un ter Eiskühlung und rührt noch 3 Stunden bei ca. 150 weiter.
Nach Einengen, Ausschütteln mit Methylenchlo rid und Wasser, Versetzen mit äthanolischem Ohlorwas- serstoff, Kristallisieren aus Essigester-Petroläther und mehrmaligem Umkristallisieren aus Methanol-Äther erhält man 18 g des Hydrochlorids des einen der beiden diastereosomeren racemischen 3,4-Dichlor-α-{[(3-meth- oxy-α-methylbenzyl)amino]methyl}benzylalkohole vom
Smp. 183-1840. Aus der Mutterlauge kristallisiert nach Ausschütteln mit Methylenchlorid und 3N Natronlauge und Versetzen mit Äther 13,1 g des anderen Diastereo meren als freie Base von Smp. 80-810. Deren Hydro chlorid zeigt nach Umkristallisieren aus Methanol-Äther den Smp. 130-1310.
10,4 g rac-3,4-Dichlor-α-[[(3-methoxy-α-methylben- zyl)amno3methyly -benzylalkohol (Diastereoisomeres vom
Smp. 80-810) werden in 55 mi Polyphosphorsäure unter Stickstoff während 30 Minuten auf 1000 erwärmt.
Hierauf giesst man das Reaktionsgemisch auf Eis, schüttelt mit Methylenchlorid und 3N Natronlauge aus und erhält 9,9 g einer öligen Base, die an 560 g Kieselgel chromatographiert wird. Mit Cyclohexan-Äther-Diäthyl.
amin 25 : 25 : 1 werden 2 Hauptfraktionen eluiert. Nach Ansäuern mit äthanolischem Chlorwasserstoff, Kristallisieren und Umkristallisieren aus Methanol-Äther erhält man 2,5 g rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5- -methoxy-1-methyl-isochinolin-hydrochlorid vom Smp.
243-2440 und 6,0 g rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-te- tralhydro - 7 - .methoxy-1 - methylisochinolin.hydrochlorid vom Smp. 179-1800. Die aus dem ersten Produkt freigesetzte Base, d.h. das rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4- -tetrahydro-5-methoxy-1-methylisochinolin, zeigt nach Umkristallisieren aus Äther-Petroläther den Smp. 70710.
Nach dem Kernresonenzspektrum besteht das erste Produkt aus einem Gemisch von gleichen Teilen zweier Diastereomeren und das zweite Produkt aus einem Diastereoisomerengemisch im Verhältnis von ca. 3 : 2.
Beispiel 18
1,00 g des Hydrochlorids des einen der beiden diastereoisomeren rac-3,4-dichlor-α-{[(3-methoxy-α-methyl- benzyl)amino]methyl}benzylalkohole (Smp. 183 - 184 ) wird mit 5 ml Polyphosphorsäure während einer halben Stunde auf 1000 erwärmt. Nach Alkalischstellen mit Natronlauge schüttelt man mit Methylenchlorid aus, dampft ein, löst in 20 ml Methanol und lässt mit 1 ml 35%iger Formalinlösung 2 Stunden stehen. Durch Hydrieren über 1 g Raney-Nickel erhält man 950 mg eines fast farblosen Öls, welches laut Dünnschichtchromatogramm aus zwei Haupt- und zwei Nebenprodukten besteht.
Die Chromatographie an 360 g Silicagel mit Cyclohexan-Äther- Diäthylamin 50: 50:1 liefert als dritte Substanz ein Öl, aus dem nach Ansäuern mit äthanolischem Chiorwasser- stoff und Kristallisieren mit Methanol-Äther 450 mg des Hydrochlorids des einen der beiden rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-1,2-dimethylisochinoline vom Smp. 218-2200 erhalten werden. Durch Umlösen aus Methanol-Äther und Animpfen mit dem gemäss Beispiel 17 erhaltenen Hydrochlorid vom Smp.
253-2550 wird eine andere Kristallmodifikation mit dem Smp. 253-2550 erhalten.
Beispiel 19 a) Aus 1,25 g des in Beispiel 17 erhaltenen ;rac-4-(3,4- .Dichlorphenyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy- 1,2- dime thylisochinolin.hydrochlorids vom Smp. 253.2550 wird die Base freigesetzt und mit 30 ml 48%iger Bromwasser stofflösung während 6 Stunden auf 1500 (Badtemperatur) erhitzt. Nach Eindampfen und Alkalischstelien mit Natriumbicarbonat, Ausschütteln mit Methylenchlorid, Ansäuern mit äthanolischem Chlorwasserstoff, Kristallisieren mit Essigester und Umkristallisieren aus Methanol Äther erhält man 1,1 g des Hydrochlorids des einen der beiden diastereoisomeren rac4-(3 ,4.Dichlorphenyl). 1,2,3,- $-tetrahydro-1,2-dimethyl-7-isochinolinole vom Smp. 254 2550.
Ausschütteln mit Natriumbicarbonat und Methy- lenchlorid liefert die entsprechende freie Base mit dem Smp. 1800.
b) Die aus 750 mg des in Beispiel 17 erhaltenen rac -443,4-Dichlorphenyl)- 1 ,2,3,4.tetrahydro.7-methoxy- 1,2- -dimethyl-isochinolin-hydrochlorids vom Smp. 206-2070 freigesetzte Base wird mit 10 ml 48%iger Bromwasser stofflösung während einer Stunde auf 1500 (Badtemperatur) erwärmt. Nach Eindampfen, Ausschütteln mit Methylenchlorid und gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung, Eindampfen, Ansäuern mit äthanolischer Salzsäure, Kristallisieren mit Essigester und Umkristallisieren aus Methanol-Äther erhält man 710 mg des Hydrochlorids des anderen der beiden diastereoisomeren rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,2-dimethyl-7-isochinolinole vom Smp. 254-255 . Die durch Ausschütteln mit Methylenchlorid und Natriumbicarbonat freigesetzte Base zeigt nach Umkristallisiseren aus Äther-Petroläther einen Smp.
von 219-220 .
Beispiel 20
Die aus 3,1 g rac-4(3 ,4-Dichlorphenyl) -1,2,3,4-tetra- hydro-6,7-dimethoxy-2-methylisochinolin-hydrochlorid in Methylenchlorid mit Natriumhydroxid freigesetzte Base wird 2 Stunden in 100 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure bei einer Badtemperatur von 160 zum Rückfluss erhitzt. Schon nach Y2 Stunde setzt die Kristallisation unter starker Schaumbildung ein. Nach Abkühlen wird mit ca. 80 mol wasser versetzt, abgenutscht u. nach Umkri stallisieren aus Methanol-Äther erhält man 2,6 g des Hydrobromides von rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-6,7-isochinolindiol mit dem Smp. 2852860.
Beispiel 21
Aus 500 mg rac-4-(3,4-Dichlorphenyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-isochinolinol-hydrochlorid wird durch Ausschütteln mit Chloroform-Essigester 9:1 und Natriumbicar bonatiösung die freie Base isoliert. Nach Lösen in 15 ml Methanol wird mit 0,75 ml 35%iger Formaldehydlösung versetzt, 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelas sen und mit 1 g Raney-Nickel hydriert.
Nach Abfiltrieren, Eindampfen und Ansäuern mit äthanolischer Salzsäure, Kristallisieren und Umkristallisieren aus Methanol-Äther erhält man das farblose rac-4-(3,4-Dichlorphe nyl)-1,2.3 ,4-tetrahydro-2-methyl'- 7. isochinolinol - hydrochlorid mit dem Smp. 287-288 (Zersetzung, Sintern bei 280 ).
Das Ausgangsmaterial lässt sich wie folgt gewinnen:
500 mg rac.4.(3,4.Dichlorphenyl). 1,2,3,4-tetrahydro- -7-methoxyisochinolin-hydrochlorid werden in 10 ml 48%iger Bromwasserstofflösung unter Stickstoff 2 Stunden lang bei einer Badtemperatur von 150 am Rückfluss erwärmt. Nach Eindampfen am Vakuum und Ausschütteln zwischen Chloroform-Essigester 9:1 und ge sättigter Natriumbicarbonatlösung wird die organische Phase getrocknet und eingeengt. Dabei erhält man 300 mg farbloses rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7 -isochinolinol vom Smp. 243-244 .
Durch Ansäuern mit äthanolischem Chlorwasserstoff und Kristallisieren und Umkristallisieren aus Methanol Äther gewinnt man das Hydrochlorid mit dem Smp. 2702720.
Beispiel 22
10,0 g rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7 -methoxyisochinolin-hydrochlorid werden mit 100 ml Äthanol versetzt und mit 4 g festem Natriumhydroxid und 12 g Äthyibromid 3 Stunden lang bei einer Badtemperatur von 1000 am Rückfluss erwärmt. Nach Einengen am Vakuum wird mit Methylenchlorid und 3N Natronlauge ausgeschüttelt und über Na2 SO4 getrocknet. Die durch Einengen erhaltene Base wird mit äthanolischer Salzsäure versetzt, und nach Kristallisieren und Umkristallisieren aus Methanol erhält man 9,5 g farbloses rac -4-(3 ,4-Dichlorhenyi) -2-äthyl- 1 ,2,3,4-tetrahydro-7-meth- oxyisochinoiin-hydrochlorid mit dem Smp. 269.2700 (Sin ternbei2670).
Beispiel 23
Aus 4,50 g rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-äthyl-1,2,3,4 -tetrahydro-7-methoxyisochinolin-hydrochlorid wird durch Ausschütteln mit Chloroform und gesättigter Natriumbicarbonatlösung die freie Base isoliert. Nach Zugabe von 100 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure, wobei sich sofort ein Niederschlag des Hydrobromides bildet, wird unter Rühren 4 Stunden lang bei einer Badtemperatur von 1600 am Rückfluss erwärmt. Mit 500 ml Chloroform und 300 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung wird ausgeschüttelt, mit Na2SO4 getrocknet und am Vakuum eingedampft.
Nach Ansäuern mit äthanolischer Salzsäure, Kristallisieren mit Äthanol-Äther und Umkristallisieren aus methanol erhält man 3,0 g farbloses rac -4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-äthyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-isochinolinol-hydrochlorid mit dem Smp. 305-307 (Sintern bei 260 )
Beispiel 24
Aus 500 mg rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxyisochinolin-hydrochlorid wird durch Ausschütteln zwischen Chloroform und gesättigter Na triu,mbicarbonatlösung die freie Base isoliert. In einem Autoklaven wird sie zusammen mit 5 ml Isopropylbromid und 200 mg fein verriebener Soda 3 Stunden auf 1500 erhitzt.
Nach Einengen, Ausschütteln zwischen Chloroform und 3N Natronlauge, Trocknen, Ansäuern mit äthanolischer Salzsäure und Kristallisieren und Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 300 mg farbloses rac-4-(3,4 -Dichlorphenyl)-2-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxiisochinolin-hydrochlorid mit dem Smp. 245-246 .
Beispiel 2S
Unter Stickstoff werden 500 mg rac-4(3,4-Dichlor- phenyl) -2 - isopropyl- 1 ,2,3,4.tetrahydro.7.methoxyisochi.
nolin-hydrochlortd in 10 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure während 2 Std. bei einer Badtemperatur von 1600 am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird darauf am Vakuum eingeengt, mit Chloroform und Sodalösung ausgeschüttelt und eingedampft. Nach Kristallisieren mit Petroläther und Umkristallisieren aus Äther-Petroläther erhält man 300 mg farbloses rac.4.'(3,4.Dichlorphenyl).
-2-isopropyl-1,2,3,4-tetra!hydro-7-isochinolinol vom Smp.
155.1560.
Durch Ansäuren mit äthanolischer Salzsäure, Kristal lisieren und Umkristallisieren aus Äthanol-Äther gewinnt man das farblose Hydrochlorid mit dem Smp. 274-2770 (Zersetzung).
Beispiel 26
500 rog rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro- -7-methoxyisochinolin-hydrochlorid werden in 20 ml Äthanol mit 200 mg festem Natriumhydroxid und 5 ml Benzylbromid 45 Minuten lang bei Zimmertemperatur geschüttelt. Nach Einengen am Vakuum, Ausschütteln mit Chloroform und 3N Natronlauge, Trocknen und Eindampfen und Ansäuern mit äthanolischem Chlorwasserstoff erhält man aus Chloroform-Äther farblose Kristalle. Umkristallisieren aus Äthanol ergibt 400 mg rac-2 -Benzyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxyisochinolin-hydrochlorid mit dem Smp. 263-2640 (Sin ternbei2450).
Beispiel 27
10,76 g (30 mMol) rac-4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4- -tetrahydro-7-methoxy-2-methylisochinolin - hydrochlorid werden durch Ausschütteln zwischen 2N Sodalösung u.
Chloroform in die ölige freie Base überführt und mit einer Lösung von 11,60 g (30 mMol) (-)-2,3-Di-O-p- -toluoyl(RR)-weinsäure (M = 386,36) in 300 ml Methanol versetzt. Die klare Lösung wird mit etwas 2,3-Di-O -p-toluoyl-(R,R)-tartrat von (-)-(R)-4-(3,4-Dichlorphe nyl)-1 ,2,3,tetrahydro.7.methoxy.2.methylisochinolin angeimpft und bei Raumtemperatur stehen gelassen bis sich eine grosse Menge dieses Salzes gebildet hat. Die Lösung muss eventuell am Vakuum leicht eingeengt werden.
Nach Abnutschen erhält man das 2,3-Di-O-p-toluoyl -(R,R)-tartrat von (-)-(R)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4 -tetrahydro-7-methoxy-2-methylisochinolin, dessen Reinheit durch Ausschütteln des Salzes zwischen 2N Sodalösung und Chloroform, Ansäuern der freien Base mit äthanolischer Salzsäure und Kristallisieren des Hydrochlorids aus tethanol-Äther geprüft wird. Das 2,3-Di-O -p-toluoyl-(R,R)-tartrat von (-)-(R)-4-(3,4-Dichlorphe nyl)-1,2,3,4 - tetrahydro-7-methoxy - 2 - methylisochinolin muss gegebenenfalls aus Methanol umkristallisiert werden, bis sein Hydrochlorid die gewünschte Drehung zeigt.
Das reine 2.3-Di-O-p-toluoyl-(R,R)-tartrat von -4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy - 2 -methylisochinolin zeigt den Schmelzpunkt 188-1890 aus Methanol.
[α]D25= -83 .
Das Hydrochlorid von (-)-(R)-4-(3,4-dichlorphenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2-methylisochinolin zeigt den Schmelzpunkt 240-2420 aus Methanol-Äther.
[α]D25= -8,5 , [α]54625 = -10 , [α]43625 = -14 .
Durch Ausschütteln des Hydrochlorids von (-)-(R) -4-(3,4-dichlorphenyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2 -methylisochinolin mit 2N Sodalösung und Chloroform erhält man die ölige freie Base (-)-(R)-4-(3,4-Dichlor- phenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2-methylisochinolin.
[α]D25 = -30 .
Die methanolischen Mutterlaugen von (-)-(R)-4 -(3,4.Dichlorphenyl)- 1 ,2,3,4.tetrahydro.7-methoxy-2.me- thylisochinolin werden eingeengt, bis sich erneut eine grosse Menge Kristalle gebildet hat. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man das 2,3-Di-O-p-toluoyl- -(R,R)-tartrat von (+)-(S)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4 -tetrahydro-7-methoxy-2-methylisochinolin mit dem Smp.
186-1870. Seine optische Reinheit wird wiederum durch die Überführung ins Hydrochlorid von (+)-(S)-4-(3,4-Di- chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2-methylisochinolin und die Bestimmung der Drehung des Hydrochlorids geprüft.
2,3-di-O-p-toluoyl-(R,R)-Tartrat von (+)-(S)-4-(3,4 -Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2-methylisochinolin: [α]D25 = -70 .
Durch Ausschütteln der Base aus 2,3-Di-O-p-toluoyl -(R,R)-tartrat von (+)-(S)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4 -tetrahydro-7-methoxy-2-methylisochinolin mit 2N-Sodalösung und Chloroform, Ansäuern mit äthanolischer Salzsäure und Kristallisieren aus Methanol.Äther erhält man das Hydrochlorid von (+)-(S)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,- 3,4-tetrahydro-7-methoxy-2-methylisochinolin mit dem Smp. 240-2420.
Das Hydrochlorid lässt sich auch direkt isolieren, wenn die methanolischen Mutterlaugen von (-)-(R)-4- -(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2-methylisochinolin mit 2N-Sodalösung und Chloroform ausgeschüttelt und mit äthanolischer Salzsäure angesäuert werden. Nach Abtrennen einer kleinen Menge rac-4-(3,4 -Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2-methyl isochinolin-hydrochiorid und Umkristallisation der Mut terlauge lässt sich ebenfalls reines (+)-(S)-4-(3,4-Dichlor- phenyl). 1 ,2,3,4-tetrahydro-7.methoxy.2.methylisochinolin erhalten.
Hydrochlorid von (+)-(S)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2, 3 ,4-tetrahydro.7 -methoxy-2-methylisochinolin: = +8,5 , [α]54625 = +10 , [α]43625 = +14 .
Durch Ausschütteln des Hydrochlorids von -4-(3,4-Dichlorphenyl)- 1,2,3,4- tetrahydro-7-methoxy - 2 -methylisochinolin mit 2N-Sodalösung und Chloroform erhält man die ölige freie Base 4-(3,4-Dichlorphenyl)- -1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2-methyl-isochinolin.
[α]D25 = +36 .
Das Hydrochlorid von (+)-(S)-4-(3,4-Dichlorphenyl)- -1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2-methylisochinolin kann ferner auch aus dem 2,3-Di-O-benzoyl-(S,S)-tartrat von (+)-(S)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-meth oxy-2-methylisochinolin gewonnen werden: Die aus den methanolischen Mutterlaugen von (-)-(R)-4-(3.4 D-chlor- phenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2-methylisochinolin wie oben freigesetzte Base, wird mit einem Äquivalent (+)-2,3-Di-O-benzoyl-(S,S)-weinsäure aus Methanol Äther kristallisiert und man erhält 2,3-Di-O-benzoyl- -(S,S)-tartrat von (+)-(S)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4 -tetrahydro-7-methoxy-2-methylisochinolin mit dem Smp.
157-1580. Die Reinheit wird wiederum durch die Drehung des aus 2,3-Di-O-benzoyl-(S,S)-tartrat von (+)-(S) -4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2 -methylisochinolin dargestellten Hydrochlorids kontrolliert.
2,3-Di-O-benzoyl-(S,S)-tartrat von (+)-(S)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2-methyliso chinolin: [α]D25 = +69 .
Beispiel 28
Durch Ausschütteln der eingedampften Mutterlaugen von 2-3-Di-O-p-teluoyl-(RR)-tartrat von (-)-(R)-4-(3,4 -Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxyisochinolin mit 2N Sodalösung und Chloroform werden ca. 12 g (ca.
39 mMol) eines Gemisches der öligen freien Basen rac -4-(3 ,4-Dichlorphenyl)- 1,2,3,4 tetrahydro - 7 - methoxyiso chinolin-hydrochlorid und (+)-(S)4-(3,4-Dichlorphenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxyisochinolin erhalten. Es wird in 200 ml Methanol gelöst, mit 10 ml (126 mMol) 35% iger Formaldehydlösung (Merck) versetzt und 2 Stunden lang geschüttelt, bis sich der harzartige Niederschlag praktisch wieder gelöst hat. Nach Zugabe von 5 g Raney
Nickel wird ca. 1 Stunde lang unter Schütteln bei Zim mertemperatur hydriert, durch Diatomeenerde genutscht, mit äthanolischer Salzsäure angesäuert und am Vakuum eingeengt.
Aus Äthanol-Äther kristallisieren zuerst 4,2 g eines Gemisches mit dem Smp. 2450, das nach der Drehung hauptsächlich aus racemischem 4-(3,4-Dichlorphe- nyl)-1,2,3,4-tetra!hydro-7-methoxy-2-methylisochinolin be steht. Die folgenden Kristallisate ergeben insgesamt 6,4 g (17,8 mMol) (+)-(S)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxyisochinolin mit dem Smp. 240-242 und [α]D25 = +8,2 , [α]54625 = +10,40 und [l:Ç]43525 = + 14,00.