DE2243961C2

DE2243961C2 -

Info

Publication number: DE2243961C2
Application number: DE2243961A
Authority: DE
Inventors: Irwing J. Fayetteville N.Y. Us Pachter; Bernard R. Ottawa Ca Belleau; Ivo Candiac Quebec Ca Monkovic
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1971-09-08
Filing date: 1972-09-07
Publication date: 1988-07-21
Also published as: CY980A; YU45099B; NL162072C; DE2265256C2; AU4622872A; BE788478A; JPS4834864A; IE36688B1; SE398877B; DD100255A5; DE2243961A1; AU470102B2; HK2679A; DK141624C; IE36687L; SE403286B; NL162072B; IE36687B1; KE2911A; DE2265255C2

Description

Die Erfindung betrifft den durch die Ansprüche bezeichneten Gegenstand.

(-)-14-Hydroxy-3-methoxy-N-methylmorphinan und dessen Derivate sind von Y. K. Sawa und H. Tada in Tetrahedron, 24, Seiten 6185 bis 6196, beschrieben. Dort wird berichtet, daß die Verbindung 14-Hydroxy-3-methoxy-N-methylmorphinan aus 14-Hydroxydehydrothebainon, einem Opiumalkaloid, hergestellt wird.

Die US-PS 31 66 559 beschreibt Verbindungen der allgemeinen Formel

und

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe, R¹ ein Wasserstoffatom, eine Aryloxygruppe oder substituiertes Phenyloxy, substituiertes Naphthyloxy, wobei der Substituent Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Nitro oder Amino ist, bedeutet, und X ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet und wobei in der Formel eine oder zwei Doppelbindungen im Ring C bestehen.

Die britische Patentschrift 10 28 407 beschreibt Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Aryloxygruppe, R′′ eine Methylengruppe, eine Carbonylgruppe oder eine ketalysierte Carbonylgruppe, X ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe und Y eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe, worin der Alkylrest nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome umfaßt, bedeuten und die verschiedene pharmakologische Aktivitäten, wie analgetische, antitussive und antiinflammatorische Aktivität aufweisen.

Bekannt sind auch die narkotischen Analgetika, wie Codein, Morphin oder Pethidin, deren häufiger Gebrauch jedoch zu starken Suchterscheinungen führen kann. Dies gilt auch für das Cyclazocin, das darüber hinaus noch antikonvulsive, sedative und muskelrelaxierende Wirkungskomponenten aufweist, die nicht immer erwünscht sind.

Ferner bekannt ist das Pentazocin, das zwar nicht suchterzeugend ist, dessen Wirksamkeit und Toxizität jedoch noch zu wünschen übrig lassen.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen zu schaffen, die als starke Schmerzmittel brauchbar sind, ohne jedoch zu den Suchterscheinungen der meisten bekannten starken Schmerzmittel zu führen. Es soll auch ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen sowie ein Arzneimittel geschaffen werden.

Diese Aufgabe wird durch die Lehre der Ansprüche gelöst.

Durch nachstehend beschriebene Vergleichsversuche hat sich ergeben, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen dem Pentazocin hinsichtlich analgetischer Wirkung überlegen sind und darüber hinaus bei subkutaner Verabreichung eine wesentlich geringere Toxizität besitzen.

Die Erfindung umfaßt sämtliche optische Isomeren der neuen Morphinanderivate einschließlich des d,l-Racemats und der aufgetrennten d- und l-Isomeren.

Die optischen Isomeren können durch fraktionierte Kristallisation der beispielsweise mit d- oder l-Weinsäure oder D-(+)-α- Bromkampher-sulfonsäure gebildeten diastereoisomeren Salze abgetrennt und isoliert werden. Die linksdrehenden Isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen sind bevorzugt.

Die bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendete Bezeichnung "Niedrigalkyl" bezeichnet einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Die bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendete Bezeichnung "pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" umfaßt alle anorganischen und organischen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen, die herkömmlicherweise zur Herstellung von nicht-toxischen Salzen medizinischer Mittel, die Aminfunktionen enthalten, verwendet werden. Beispielsweise können angeführt werden die Salze, die durch Mischen der Verbindungen der Formel I mit Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, phosphoriger Säure, Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure oder Weinsäure, Pamoasäure, Laurinsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Ölsäure, Myristinsäure, Laurylschwefelsäure, Naphthalinsulfonsäure, Linolsäure oder Linolensäure und dergleichen erhalten werden.

Erfindungsgemäß bevorzugte Verbindungen der Formel A sind solche, worin R¹ die Bedeutungen

besitzt und R² Wasserstoff bedeutet oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.

Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel A zählen die bei der R² Wasserstoff bedeutet und R¹ die Bedeutung

besitzt oder das Hydrochloridsalz davon, sowie die bei der R² Wasserstoff bedeutet und R¹ die Bedeutung

besitzt oder das Hydrochloridsalz davon.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvoll wegen ihrer Eigenschaften als analgetische und/oder narkotikumantagonistische Mittel oder als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen, die diese biologischen Aktivitäten aufweisen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen analgetikum- und/oder narkotikumantagonistische Eigenschaften.

Bei dem Narkotika und Analgetika des Standes der Technik ist es bekannt, daß einige Verbindungen sowohl agonistische als auch antagonistische Eigenschaften besitzen. Ein Agonist ist eine Verbindung, die ein narkotisches Analgetikum imitiert und analgetische Qualitäten besitzt. Ein Antagonist ist eine Verbindung, die den analgetischen und euphorischen Eigenschaften eines narkotischen Analgetikums entgegenwirkt. Es ist möglich, daß eine Verbindung beide Eigenschaften aufweist. Ein gutes Beispiel einer solchen Verbindung ist Cyclazocin.

In-vivo-Tests wurden durchgeführt mit den Hydrochloridsalzen der Verbindungen XIX, XXVII, XIXa, XIXb und XXIX, um deren agonistische und/oder antagonistischen Eigenschaften zu bestimmen. Tabelle V zeigt die Ergebnisse dieser Versuche. Die angegebenen Zahlen sind die Anzahl von mg/kg Körpergewicht an Verbindung, die eine agonistische oder antagonistische Wirkung bei 50% der getesteten Ratten und Mäuse bewirken (ED₅₀).

Tabelle V

Aus den Tests geht hervor, daß die Verbindungen XIX, XIXa und XXIX schwache subcutane analgetische Wirkung haben, aber relativ starke parenterale Antagonisten sind. Gleichzeitig zeigt die Verbindung XXVII starke Analgesie, aber schwachen Antagonismus bei parenteraler Verabreichung.

Der gemäß Tabelle V stärkste Narkotikum-Antagonist ist l-3,14-Dihydroxy- N-cyclopropylmethylmorphinan (XIXa). Die Verbindung ist sowohl oral als auch parenteral aktiv. Der normale parenterale Dosierungsbereich beim erwachsenen Menschen beträgt etwa 0,25 bis 10 mg drei- bis viermal täglich. Oral liegt die Dosis im Bereich von etwa 2 bis 50 mg, drei- oder viermal täglich.

Es wurde ein Vergleich der parenteralen Toxizitäten der representativen erfindungsgemäßen Verbindung XXVII mit der als gut wirksam bekannten Vergleichsverbindung "Pentazocin" bei Mäusen und Ratten intravenös und subcutan durchgeführt. Bestimmt wurden die entsprechenden LD₅₀-Werte.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch eine Totalsynthese hergestellt, die mindestens 12 Stufen umfaßt. Die Synthese ist überraschenderweise wirksam und wirtschaftlich vernünftig.

Das Verfahren ist in Schemata I, II, III und IV aufgezeigt.

Schema I

Schema II

Schema III

Schema IV

Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind neu. Nach dem Stand der Technik konnten Verbindungen dieses Typs nur aus Opiumalkaloiden hergestellt werden.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel A des Anspruchs 1, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel C in der R³ Niedrigalkyl bedeutet,
in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines organischen tertiären Amins
- α) mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel W-CO-Xworin W für -C≡CH, -CH=CH₂, steht, wobei
  R ein Sauerstoffatom oder CH₃ bedeutet und
  X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist,
  zu einer Verbindung der allgemeinen Formel D umsetzt: worin R³ und W die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel D mit Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel behandelt, oder
- β ) falls R¹ für -CH₂-C≡CH, -CH₂-CH=CH₂ oder steht, mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel R¹-X, worin R¹ und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und
b) von der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel B worin R³ und W die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
soweit erforderlich die Ätherfunktion durch Behandeln mit Bromwasserstoffsäure, Bortribromid oder Pyridinhydrochlorid spaltet.

Die bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendete Bezeichnung "inertes organisches Lösungsmittel" bezeichnet ein organisches Lösungsmittel, das nicht an der Reaktion teilnimmt, so daß es unverändert aus der Reaktion hervorgeht. Solche Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan, Tetrachlormethan, Benzol, Toluol, Äther, Äthylacetat, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylacetamid, Dimethylformamid und dergleichen, wenn ein Säurehalogenid verwendet wird. Wenn eine Alkylierungsreaktion durchgeführt wird, können zu den verwendeten inerten Lösungsmitteln auch Niedrigalkanole, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol und dergleichen, gehören. Die bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendete Bezeichnung "organisches tert. Amin" bedeutet ein tert. Amin, das gewöhnlich als ein Protonenacceptor in Alkylierungs- und Acylierungsreaktionen verwendet wird. Solche Amine sind Triniedrigalkylamine, beispielsweise Trimethylamin, Triäthylamin und dergleichen, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylpiperidin und dergleichen.

Besonders günstig ist das erfindungsgemäße Verfahren im Falle der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel A, worin R² für H steht und R¹ die Bedeutungen

besitzt, wenn

(1) in Stufe a) β ) R³-Methyl bedeutet, das inerte organische Lösungsmittel Methylenchlorid, Dichloräthan oder ein Niedrigalkanol, das organische tert.-Aminpyridin oder Triäthylamin sind und die Reaktion bei etwa 15°C bis etwa Rückflußtemperatur durchgeführt wird,
(2) in Stufe b) das organische Lösungsmittel Methanol, Äthanol, n-Propanol oder Isopropanol, das tert. Amin Triäthylamin sind und die Reaktion bei etwa Rückflußtemperatur während etwa 5 bis etwa 20 Stunden durchgeführt wird.

Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen brauchbaren Ausgangsverbindungen der allgmeinen Formel XIa

worin R³ Niedrigalkyl bedeutet, werden dadurch erhalten, daß man

a) eine Verbindung der allgmeinen Formel VIIIa worin R³ und R¹⁰ Niedrigalkyl bedeuten mit einem Dehydratisierungsmittel dehydratisiert, wobei eine Verbindung der allgmeinen Formel Xa erhalten wird, worin R³ und R¹⁰ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und
b) die Verbindung Xa durch Behandeln mit einem Alkalimetallhydroxyd in einem hochsiedenden Alkanol mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen bei etwa Rückflußtemperatur, hydrolysiert.

Günstig ist eine Arbeitsweise zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XI, worin in Stufe a) das Dehydratisierungsmittel ausgewählt ist unter POCl₃, P₂O₅, Thionylchlorid oder KHSO₄, in einem tert. Amin, ausgewählt unter Pyridin, n-Methylpiperidin, Triäthylamin und N,N-Dimethylanilin, in dem Temperaturbereich von etwa 15°C bis etwa 40°C, R³ die Bedeutung CH₃ besitzt und in Stufe b) das Hydroxyd Natrium- oder Kaliumhydroxyd ist.

Besonders günstig ist eine Arbeitsweise zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel XI, worin in Stufe a) R³ Methyl, das Dehydrierungsmittel POCl₃, das tert. Amin Pyridin sind, die Temperatur etwa 20 bis 25°C beträgt und in Stufe b) das Hydroxyd Kaliumhydroxyd ist.

Die als Ausgangsmaterial zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen brauchbare unsubstituierte Verbindung der Formel XXIIIa

worin R³ Niedrigalkyl bedeutet,
läßt sich dadurch herstellen, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R³ Niedrigalkyl bedeutet,
mit Trifluoressigsäureanhydrid oder Trifluoracetylhalogenid, worin das Halogenid Chlor, Brom oder Jod ist, in einem inerten organischen Lösungsmittel behandelt, daß man
b) die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (XXa) worin R³ die oben angegebene Bedeutung besitzt,
mit einer Perbenzoesäure in einem inerten organischen Lösungsmittel bei etwa 10°C bis 40°C epoxidiert, daß man
c) die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (XXIa) worin R³ die oben angegebene Bedeutung besitzt,
durch Behandeln mit Natriumborhydrid in einem Niedrigalkanol desacyliert, und daß man
d) die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (XXa) worin R³ Niedrigalkyl bedeutet,
mit Lithiumaluminiumhydrid bei erhöhten Temperaturen in einem inerten organischen Lösungsmittel behandelt.

Günstig ist eine Arbeitsweise zur Herstellung der Verbindung der Formel XXIII, wenn bei der Herstellung der Verbindung X das Dehydratisierungsmittel ausgewählt ist unter POCl₃, P₂O₅, Thionylchlorid oder KHSO₄ in einem tert. Amin ausgewählt unter Pyridin, N-Methylpiperidin, Triäthylamin und N,N-Dimethylanilin, in dem Temperaturbereich von etwa 15°C bis etwa 40°C, R³ die Bedeutung CH₃ besitzt, bei der Herstellung der Verbindung XI das Hydroxyd Natrium- oder Kaliumhydroxyd ist, in Stufe a) das Acylierungsmittel Trifluoressigsäureanhydrid, das inerte organische Lösungsmittel Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran sind, in Stufe b) die Perbenzoesäure m-Chlorperbenzoesäure ist, die in etwa 10%ig molarem Überschuß in Methylenchlorid oder Dichloräthan bei etwa Raumtemperatur verwendet wird, in Stufe c) das Niedrigalkanol Methanol, Äthanol, n-Propanol oder Isopropanol bei etwa Rückflußtemperatur während etwa 3 bis 10 Minuten ist, und in Stufe d) das organische Lösungsmittel Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran bei etwa Rückflußtemperaturen während 10 bis 60 Minuten ist.

Besonders günstig ist eine Arbeitsweise zur Herstellung von Verbindungen der Formel XXIII, wenn bei der Herstellung der Verbindung X mit R³ = Methyl das Dehydratisierungsmittel POCl₃, das tert. Aminpyridin sind und die Temperatur etwa 20 bis 25°C beträgt, bei der Herstellung der Verbindung XI das Hydroxyd Kaliumhydroxyd ist, in Stufe a) das Acylierungsmittel Trifluoressigsäureanhydrid, das Lösungsmittel trockener Äther sind, in Stufe b) m-Chlorperbenzoesäure in 10%igem Überschuß in Methylenchlorid bei etwa Raumtemperatur verwendet wird, in Stufe c) das Alkanol absolutes Äthanol bei Rückflußtemperatur während 5 Minuten ist und in Stufe d) das Lösungsmittel Tetrahydrofuran bei etwa Rückflußtemperatur während etwa 15 Minuten ist.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die durch den Zusatz (Vorstufe) gekennzeichneten Beispiele beziehen sich auf die Herstellung von Vorstufen der Morphinanstruktur, während die durch den Zusatz (Morph.- Ausg.) gekennzeichneten Beispiele den Morphinanring bereits enthaltende Ausgangsverbindungen des angegebenen Verfahrens darstellen. Die nicht gesondert gekennzeichneten Beispiele beziehen sich auf die erfindungsgemäßen Verbindungen selbst, wobei die Verbindungen der Beispiele 12, 19, 21 und 23 gleichzeitig auch Zwischenprodukte darstellen.

Beispiel 1 (Vorstufe 3,4-Dihydro-7-methoxy-2,2-tetramethylen-1(2H)-naphthalinon (II)

Während der nachfolgenden Umsetzung wird eine Stickstoffatmosphäre aufrechterhalten. Zu einer gerührten und am Rückfluß gehaltenen Suspension von 12 g (0,5 Mol) Natriumhydrid in 100 ml trockenem Benzol wird während 30 Minuten 16,6 g (0,2 Mol) wasserfreier t-Amylalkohol zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 15 Minuten lang gerührt und am Rückfluß gehalten, und dann wird eine Lösung von 35,2 G (0,2 Mol) 7-Methoxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon (I) in 100 ml trockenem Benzol tropfenweise zugegeben. Nach weiteren 15 Minuten werden 54,0 g (0,25 Mol) 1,4-Dibrombutan während einer Zeitspanne von 15 Minuten zugegeben und anschließend 100 ml trockenes Benzol. Die sich ergebende Reaktionsmischung wird 50 Stunden lang gerührt und am Rückfluß gehalten. Dann wird sie abgekühlt, zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert. Das gelbe Rückstandsöl wird in 400 ml Petroläther (Kp. 30 bis 60°C) gelöst, mit Aktivkohle behandelt, abfiltriert, und das Lösungsmittel wird eingedampft. Das sich ergebende klare hellgelbe Öl (45,7 g) wird bei verringertem Druck destilliert, und die Fraktion, die bei 120 bis 123°C/0,05 mm Hg siedet, wird gesammelt. Dieses Verfahren ergibt 29,4 g (65%) farbloses Spiroketon II. Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.

Analyse C₁₅H₁₈O₂
berechnet:C 78,22; H 7,88%; gefunden:C 77,96; H 7,93%.

Beispiel 2 (Vorstufe) 1-Hydroxy-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-tetramethylen-1- naphthlenacetonitril (III)

Zu einer gerührten Lösung von 13,8 ml (0,022 Mol) 1,6molarem n-Butyl-lithium in Hexan bei -80°C unter Stickstoffatmosphäre gibt man rasch 13,8 ml wasserfreies Tetrahydrofuran und anschließend sofort eine Lösung von 0,82 g (0,02 Mol) Acetonitril in 20 ml Tetrahydrofuran, die während 7 Minuten zugegeben wird. Nachdem man 1 Stunde bei -80°C gerührt hat, wird die sich ergebende weiße Suspension 5 Minuten lang mit einer Lösung von 4,60 g (0,02 Mol) des Spiroketons II in 20 ml Tetrahydrofuran behandelt. Das kalte Bad wird entfernt, und die Lösung wird 10 Minuten gerührt, bevor sie in eiskaltes Wasser gegossen wird, das mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert ist. Die Schichten werden getrennt, und die wäßrige Schicht wird mit drei 25-ml-Anteilen Benzol extrahiert.

Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat, Eindampfen des Lösungsmittels und Umkristallisation des verbleibenden Feststoffs aus Chloroform erhält man 4,4 g (80%) weißen Feststoff III, F 140 bis 142°C. Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.

Analyse C₁₇H₂₁NO₂
berechnet:C 75,24; H 7,80; N 5,16%; gefunden:C 75,12; H 7,91; N 4,89%.

Beispiel 3 (Vorstufe) 1-(2-Aminoäthyl)-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2,2-tetramethylen- 1-naphthol (IV)

Zu einer gerührten Suspension von 0,57 g (0,015 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter N₂-Atmosphäre gibt man eine Lösung von 2,71 g (0,01 Mol) Verbindung III in 20 ml Tetrahydrofuran. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann kühlt man sie und behandelt sie mit 0,6 ml Wasser, anschließend mit 0,6 ml 5 n Natriumhydroxyd und schließlich mit 1,8 ml Wasser. Das anorganische Material wird abfiltriert und gut mit Äther gewaschen. Das Filtrat wäscht man mit zwei Anteilen von 15 ml 1 n Chlorwasserstoffsäure. Man macht den Extrakt mit wäßrigem Ammoniak basisch und nimmt die freie Base in Äther auf. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Eindampfen des Lösungsmittels erhält man 2,2 g eines leicht gelben Öles IV. Man wandelt es in Aceton in das Oxalatsalz um und kristallisiert es aus Methanol um. Dieses Verfahren ergibt 2,9 g (76%) eines weißen Feststoffs, der 1 Mol Kristallisationsmethanol enthält, F 178 bis 180.

Bei einem anderen Versuch erhält man Verbindung IV aus Verbindung II ohne Isolierung von Verbindung III wie folgt:

Man wandelt 4,6 g (0,02 Mol) des Spiroketons II gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren in 20 ml Tetrahydrofuran in das Nitril III um. Zu der sich ergebenden kalten Lösung (-80°C) von Verbindung III gibt man 1,14 g (0,03 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in kleinen Mengen. Nach beendeter Zugabe rührt man die Reaktionsmischung 4 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Aufbereitung wie oben beschrieben erhält man 5,7 g (75% gesamt) des Oxalatsalzes von Verbindung IV, F 179 bis 80°C. Bei beiden Verfahren stehen die IR- und NMR-Spektren im Einklang mit dem gewünschten Produkt.

Analyse C₁₇H₂₅NO₂ · C₂H₂O₄ · CH₃OH
berechnet:C 63,31; H 7,70; N 7,70%; gefunden:C 63,41; H 7,43; N 3,79%.

Beispiel 4 (Vorstufe) 4a-(2-Aminoäthyl)-1,2,3,4,4a,9-hexahydro-6-methoxyphenanthren (V) Verfahren (A)

1,50 g (0,00548) Verbindung IV (in Form der freien Base, freigesetzt aus 2 g Oxalatsalz) in 5 ml Äther behandelt man mit 1,5 ml konz. HCl unter N₂-Atmosphäre während 5 Stunden. Zu der gekühlten Mischung werden nacheinander 10 ml Äther und 10 ml Wasser gegeben. Nach Schütteln werden die zwei Schichten abgetrennt. Die saure Schicht wird mit wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird über K₂CO₃ getrocknet und konzentriert, wobei sich 1,30 g blaßgelbes Öl V ergeben. Es wird in Aceton zu einem Oxalatsalz umgewandelt. Die Kristalle werden abfiltriert und mit einer kleinen Menge Methylenchlorid gewaschen. Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.

Die Ausbeute beträgt 1,7 g (96%) eines weißen Feststoffs, F 187 bis 13°C.

Analyse C₁₇H₂₃NO · C₂H₂O₄
berechnet:C 65,69; H 7,25; N 4,03%; gefunden:C 64,44; H 7,47; N 4,43%.

Verfahren (B)

120 g des Oxalatsalzes von Verbindung IV werden in 700 ml Wasser aufgeschlämmt, und man gibt 400 ml Benzol und 60 ml konz. Ammoniak zu. Die Mischung wird gerührt, bis der gesamte Feststoff verschwunden ist (ca. 15 Minuten) und dann werden die Schichten getrennt. Die wäßrige Schicht wird mit weiteren 100 ml Benzol extrahiert, und die vereinigten Benzolschichten werden mit 200 ml gesättigter NaCl-Lösung geschüttelt, filtriert über K₂CO₃ und im Vakuum konzentriert. Das Rückstandsöl (ca. 90 g) löst man in 300 ml Äther in einem 1-Liter-Rundkolben, und während man in einem Eiswasserbad kühlt und umschwenkt gibt man vorsichtig 90 ml konz. HCl zu und erhitzt dann auf dem Dampfbad vorsichtig 3 Stunden in einem geschlossenen System unter Verwendung einer Öl-Waschflasche. Dann werden die Schichten getrennt, und zu der wäßrigen Schicht werden 150 ml Wasser gegeben.

Nach Abkühlen wird der Feststoff abfiltriert und mit 50 ml Acetonitril gewaschen, wobei sich 80 bis 85 g des HCl-Salzes ergeben. Aus den Mutterlaugen kann eine weitere Fraktion des Produkts durch Freisetzen der freien Base und erneute Behandlung mit HCl, wie oben beschrieben, erhalten werden. Das Produkt wird als das Hydrochloridsalz aus Methanol/Äther umkristallisiert, F 135° (Zers.).

Analyse C₁₇H₂₃NO · HCl · CH₃OH
berechnet:C 66,34; H 8,66; N 4,29%; gefunden:C 66,34; H 8,02; N 4,46%.

Beispiel 5 (Vorstufe) 4a-[2-(Äthoxycarbonylamino)-äthyl]-1,2,3,4,4a,9-hexahydro- 6-methoxy-phenanthren (VI)

Zu einer gerührten Lösung von 51,4 g (0,2 Mol) von Amin V und 19,75 g (0,25 Mol) Pyridin in 200 ml Methylenchlorid gibt man tropfenweise 27,125 g (0,25 Mol) Äthylchlorformiat bei Eiswasserbadtemperatur (5-10°C). Nachdem man 10 Minuten gerührt hat, extrahiert man die Lösung mit 100 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure und anschließend mit 100 ml Wasser. Die Methylenchloridlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei sich ein Öl ergibt, das man in einer Äther-Petroläther-Mischung löst und durch eine Filterhilfe-Aktivkohle-Mischung abfiltriert, wobei sich ein blaßgelbes Öl in quantitativer Ausbeute ergibt (65,8 g). Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.

Analyse C₂₀H₂₇NO₃
berechnet:C 72,9; H 8,26; N 4,25%; gefunden:C 72,71; H 8,27; N 4,25%.

Beispiel 6 (Vorstufe) 10,10a-α-Epoxy-4a-[2-(äthoxycarbonylamino)-äthyl]-1,2,3,4,4a,9,10,10a- octahydro-6-methoxyphenanthron (VII)

Zu einer gerührten und gekühlten (5-10°C) Lösung von 65,8 g (0,2 Mol) Verbindung VI in 150 ml Methylenchlorid gibt man in kleinen Mengen 25 g (0,22 Mol) 85%ige m-Chlorperbenzoesäure. Die sich ergebende Mischung läßt man bei Raumtemperatur 5 Stunden stehen. Nach Abfiltrieren wird das Filtrat mit einer 10%igen Natriumsulfitlösung gewaschen bis ein Test auf Peroxyde mit Jod-Stärkepapier negativ ist. Dann wäscht man die Lösung mit einer 5%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird die Methylenchloridlösung im Vakuum eingedampft. Das gelbe Rückstandsöl wird in Äther aufgenommen, und die sich ergebende Lösung wird mit Petroläther verdünnt. Die wolkige Mischung wird durch eine Filterhilfe-Aktivkohle-Mischung abfiltriert und zur Trockne eingedampft, wobei sich ein Öl ergibt.

Das Gewicht beträgt 65,8 g (95,4%). Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.

Analyse C₂₀H₂₇NO₄
berechnet:C 69,50; H 7,88; N 4,05%; gefunden:C 70,10; H 7,97; N 3,97%.

Beispiel 7 (Morph.-Ausg.) N-Äthoxycarbonyl-14-hydroxy-3-methoxyisomorphinan (VIII)

Die folgende Reaktion wird unter einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Zu einer gerührten und am Rückfluß gehaltenen Suspension von 1,76 g (73,34 mMol) Natriumhydrid in 200 ml trockenem Benzol gibt man eine Lösung von 5,87 g (66,67 mMol) trockenem t-Amylalkohol in 50 ml trockenem Benzol. Wenn die Wasserstoffentwicklung abgeflaut ist (ca. 15 Minuten) gibt man tropfenweise während 4 Stunden eine Lösung von 23,0 g (66,67 mMol) des Epoxyds VII in 500 ml trockenem Benzol zu. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung gerührt und 18 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen werden 400 ml Eiswasser zugegeben, und die Benzolschicht wird mit Wasser und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Eindampfen bei verringertem Druck wird das Rückstandsöl in Äther gelöst, und die sich ergebende Lösung wird mit Petroläther verdünnt. Die wolkige Lösung wird durch eine Filterhilfe-Aktivkohle-Mischung abfiltriert und eingedampft, wobei sich 20,0 g (87%) eines gelben Öls ergeben. Eine bei 160°C/0,05 mm Druck destillierte Probe ergibt ein Öl, daß sich beim Stehen verfestigt, F 50°C. Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.

Analyse C₂₀H₂₇NO₄
berechnet:C 69,54; H 7,88; N 4,05%; gefunden:C 69,21; H 8,01; N 3,95%.

Beispiel 8 (Morph.-Ausg.) N-Äthoxycarbonyl-3-methoxy-Δ⁸-morphinan (X)

Zu einer gekühlten und gerührten Lösung von 48,0 g (0,139 Mol) roher Verbindung VIII in 96 ml trockenem Pyridin gibt man tropfenweise 48 ml POCl₃ unter Stickstoffatmosphäre. Die Reaktionsmischung wird 7 Tage bei Raumtemperatur belassen, mit 200 ml Benzol verdünnt und dann vorsichtig in Eiswasser gegossen. Die Wasserschicht wird mit 100 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergibt ein braunes Öl, das in Äther gelöst wird. Die sich ergebende Lösung verdünnt man zuerst mit Petroläther (Kp. 30 bis 60°C) bis sie trüb wird, und dann filtriert man durch eine Celite- Aktivkohle-Mischung ab. Eindampfen des Lösungsmittels ergibt 36,0 g (79%) eines farblosen Öls. Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.

Analyse C₂₀H₂₅NO₃
berechnet:C 73,37; H 7,70; N 4,28%; gefunden:C 73,22; H 8,33; N 4,12%.

Beispiel 9 (Morph.-Ausg.) 3-Methoxy-Δ ^8,14-morphinan (XI)

Eine Mischung von 32,7 g (0,1 Mol) rohe Verbindung X, 160 ml n-Octanol und 28,0 g KOH-Pellets werden unter Stickstoffatmosphäre 45 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird die Mischung mit Wasser und Äther (600 ml) behandelt. Die Wasserschicht wird verworfen, und die organische Schicht wird mit 300 ml 2 n HCl und 2mal 300 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Extrakte werden mit wäßrigem Ammoniak basisch gemacht, und die freie Base wird in Äther aufgenommen, wobei sich nach Trocknen über K₂CO₃ und Eindampfen 20 g des rohen Produkts ergeben. Das Produkt wird in wasserfreiem Äther in ein Oxalatsalz umgewandelt. Das sich ergebende Salz wird aus einer Aceton-Methanol-Mischung umkristallisiert, wobei sich 12 g (34,8%) ergeben, F 180 bis 182°C. Umkristallisation aus einer Methanol-Aceton-Mischung ergibt eine Probe, die bei 187 bis 189°C schmilzt. Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.

Analyse C₁₇H₂₁NO · C₂H₂O₄
berechnet:C 66,07; H 6,71; N 4,06%; gefunden:C 66,28; H 6,72; N 4,11%.

Beispiel 10 (Morph.-Ausg.) N-Cyclopropylcarbonyl-3-methoxy-Δ ^8,14-morphinan (XVI)

Man gibt 3,0 g (28,7 mMol) des Säurechlorids von Cyclopropylcarbonsäure zu einer gerührten und gekühlten Lösung von 6,4 (25 mMol) Verbindung XI und 2,5 g (31,3 mMol) Pyridin in 30 ml Methylenchlorid über eine Zeitspanne von 10 Minuten. Nachdem man weitere 10 Minuten gerührt hat, wäscht man die Lösung nacheinander mit Wasser, 15 ml 0,2 n NaOH, 10 ml 1 n HCl und wieder mit Wasser. Nach Trocknen über Na₂SO₄ dampft man das Lösungsmittel ein und kristallisiert den Rückstand aus 15 ml Äther. Man erhält insgesamt 7,73 g (95,7%) F 125 bis 128°C. Umkristallisation aus Methanol erhöht den Schmelzpunkt auf 133 bis 135°C. Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.

Analyse C₂₁H₂₅NO₂
berechnet:C 77,98; H 7,79; N 4,33%; gefunden:C 77,86; H 7,87; N 4,30%.

Beispiel 11 (Morph.-Ausg.) N-Cyclopropylcarbonyl-8,14-epoxy-3-methoxymorphinan (XVII)

Zu einer Lösung von 3,33 g (10,3 mMol) Verbindung XVI in 35 ml CH₂Cl₂ bei 0°C gibt man 2,31 g (11,3 mMol) 85%ige m-Chlorperbenzoesäure. Die Mischung wird bei 0 bis 5°C gerührt, bis sich die gesamte Persäure aufgelöst hat. Man läßt die Mischung 6 Stunden bei Raumtemperatur. Aufbereitung auf übliche Weise ergibt ein Öl, das man in 10 ml Äther löst und 24 Stunden bei 5°C läßt. Der Feststoff wird abfiltriert, wobei sich 2,3 g (66%) ergeben, F 134 bis 136°C.

Umkristallisation aus einer CH₂Cl₂-Äther-Mischung ergibt eine Probe, die bei 140 bis 142°C schmilzt. Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.

Analyse C₂₁H₂₅NO₃
berechnet:C 74,31; H 7,42; N 4,13%; gefunden:C 74,13; H 7,39; N 4,13%.

Beispiel 12 N-Cyclopropylmethyl-14-hydroxy-3-methoxymorphinan (XVIII)

Zu einer gerührten Suspension von 1,8 g LiAlH₄ in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise während 5 Minuten eine Lösung von 6,0 g (17 mMol) Verbindung XVII in 10 ml Tetrahydrofuran. Man erhitzt die Mischung 1 Stunde zum Rückfluß und bereitet sie dann wie üblich auf. Das Produkt wird in Petroläther gelöst (Kp. 40 bis 60°C) und durch Filterhilfe- Aktivkohle abfiltriert, wobei sich 5,73 g eines Öls ergeben. Behandeln mit wasserfreiem HCl in Äther ergibt 6,15 g (95,5%) des Hydrochloridsalzes, F 223 bis 225°C. Umkristallisation aus Methanol/Äther erhöht den Schmelzpunkt auf 259 bis 260°C. Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.

Analyse C₂₁H₂₉NO₂ · HCl · ½ H₂O
berechnet:C 67,67; H 8,37; N 3,76%; gefunden:C 67,70; H 8,02; N 3,72%.

Beispiel 13 3,14-Dihydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan (XIX) Verfahren (A)

Eine Mischung von 4,1 g (11,7 mMol) des Hydrochloridsalzes von Verbindung XVIII und 13,4 g wasserfreies Pyridin Hydrochlorid werden unter Stickstoffatmosphäre bei 187 bis 195°C 1 Stunde lang erhitzt. Die gekühlte Mischung wird in 40 ml Wasser gelöst, mit wäßrigem Ammoniak basisch gemacht und mit 2mal 40 ml Äther extrahiert. Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels ergibt 3,0 g halbfestes Produkt, das in Äther gelöst wird. Nach Behandeln mit Aktivkohle kristallisiert das Produkt, wobei sich 2,54 g (69,4%) freie Base ergeben, F 157 bis 159°C. Das Hydrochloridsalz, umkristallisiert aus Methanol-Aceton, hat einen F 179 bis 181°C unter Kontraktion beginnend bei 163. Eine Analyse des Produkts ergibt, daß das Hydrochloridsalz mit ½ Molekül Methanol auskristallisiert. Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.

Analyse C₂₀H₂₇NO₂ · HCl · ½ CH₃OH
berechnet:C 67,32; H 8,37; N 3,83%; gefunden:C 67,56; H 8,20; N 3,90%.

Verfahren (B)

In einem gekühlten (Trockeneis/Aceton) 3-Liter-Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Tropftrichter und einer Gasfalle ausgestattet ist, gibt man eine Lösung von 133,1 g (0,5312 Mol) BBr₃ in 250 ml trockenem Methylenchlorid. Dann gibt man tropfenweise eine Lösung von 58 g (0,177 Mol) der freien Base XVIII in 1,2 Liter trockenes Methylenchlorid unter Stickstoffatmosphäre während 1 Stunde.

Nach beendeter Zugabe rührt man die Reaktionsmischung 1 Stunde in der Kälte und dann 3 Stunden bei Raumtemperatur. (1) Die Reaktionsmischung wird gekühlt (Eisbad) und vorsichtig mit 350 ml kaltem Wasser versetzt. (2) Sie wird in einen 4-Liter- Erlenmeyer-Kolben gegeben und vorsichtig mit 200 ml konz. Ammoniumhydroxyd behandelt, wobei man rührt und kühlt. Die Schichten werden abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei sich in quantitativer Ausbeute ein Öl ergibt.

Das Öl wird in 250 ml Reagens-Aceton aufgenommen, gekühlt und mit 17 ml konz. Chlorwasserstoffsäure behandelt. Nachdem es 18 Stunden in der Kälte gestanden hat, wird der Feststoff durch Filtrieren gesammelt und mit 2mal 60 ml kaltem Aceton gewaschen. Das Produkt wird aus 90%igem Äthylalkohol umkristallisiert. Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.

Die Ausbeute beträgt 55,0 g (86,3%), F 275 bis 277°C (Zers.).

Analyse C₂₀H₂₇NO₂ · HCl
berechnet:C 68,65; H 8,07; N 4,00%; gefunden:C 68,01; H 8,17; N 3,88%.

(1) Während 1 Stunde bei -70°C verhärtet sich der Borkomplex, und es ist sehr schwierig zu rühren. Das kalte Bad wird entfernt, und nachdem die Masse weicher geworden ist, rührt man weiter. Die Reaktionsmischung wird dann 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
(2) Während des anfänglichen Zersetzungsstadiums könnte eine heftige Reaktion eintreten. Deshalb ist es wesentlich, während der langsamen Zugabe von Wasser kräftig zu rühren und wirksam zu kühlen.

Beispiel 14 (Morph.-Ausg.) 3-Methoxy-N-Trifluoracetyl-Δ ^8,14-morphinan (XX)

Zu einer Lösung von 5,1 g (20 mMol) des sekundären Amins XI in 60 ml trockenem Äther gibt man 24 g (280 mMol) Na₂CO₃. Die Mischung wird gekühlt und kräftig gerührt, und 32 ml (228 mMol) Trifluoressigsäureanhydrid werden so rasch wie möglich zugegeben, ohne das die Reaktion außer Kontrolle gerät. Das Kühlbad wird entfernt, und man rührt 20 Minuten kräftig weiter. Die Reaktionsmischung wird in Chloroform gegossen, das überschüssige Anhydrid wird mit Eis zerstört, und das Chloroform wird getrocknet und eingedampft, wobei sich ein Öl ergibt, das 6,33 g wiegt. Man bedeckt das Öl mit 15 ml Äther, und es kristallisiert beim Stehen. Man filtriert ab, wobei man 4,96 g eines Feststoffs erhält (70%), F 94 bis 96°C. Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.

Analyse C₁₉H₂₀NO₂
berechnet:C 64,95; H 5,74; N 3,99%; gefunden:C 65,34; H 6,76; N 3,03%.

Beispiel 15 (Morph.-Ausg.) 8,14-Epoxy-3-methoxy-N-trifluoracetylmorphinan (XXI)

Man arbeitet wie bei der Herstellung von Verbindung VII in Beispiel 6 beschrieben unter Verwendung folgender Materialien: 3,85 g (10,95 mMol) Verbindung XX, 2,07 g (12 mMol) 85%iger m-Chlorperbenzoesäure und 30 ml Methylenchlorid. Die Reaktionszeit beträgt 6 Stunden.

Nach der üblichen Aufbereitung wird das Rückstandsöl mit 5 ml Äther bedeckt. Es bilden sich Kristalle, die man durch Filtrieren sammelt. Durch Umkristallisation aus Methanol stellt man eine Analysenprobe her. F 102 bis 105°C. Die Ausbeute beträgt 3,35 g (82,6%). Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.

Analyse C₁₉H₂₀F₃NO₃
berechnet:C 62,12; H 5,49; N 3,82%; gefunden:C 62,07; H 5,38; N 3,73%.

Beispiel 16 (Morph.-Ausg.) 8,14-Epoxy-3-methoxymorphinan (XXII)

Eine Mischung von 1,0 g (2,72 mMol) von Epoxyd XXI und 0,103 g (2,72 mMol) Natriumborhydrid in 5 ml absolutem Äthanol werden 5 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit Äther extrahiert. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und durch Zugeben von wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die sich ergebenden Extrakte werden über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei sich 800 mg eines Öles (XXII) ergeben, das nicht weiter gereinigt, sondern direkt in der nächsten Umwandlung verwendet wird. Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.

Beispiel 17 (Morph.-Ausg.) 14-Hydroxy-3-methoxymorphinan (XXIII)

Eine Lösung von 800 mg des Amin-Epoxyds (XXII) in 10 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer Suspension von 500 mg Lithium-Aluminiumhydrid in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung gerührt und 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Aufbereiten wie üblich ergibt 700 mg eines Öls, das in Äther gelöst wird, und die sich ergebende Lösung wird durch eine Filterhilfe-Aktivkohle-Mischung abfiltriert. Das Filtrat wird mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äther behandelt, wobei sich 720 mg eines weißen Hydrochloridsalzes ergeben, das nach Umkristallisation aus Methanol bei 243 bis 244°C schmilzt (Zers.). Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.

Analyse C₁₇H₂₃NO₂ · HCl · ½ CH₃OH
berechnet:C 64,50; H 8,04; N 4,30%; gefunden:C 64,18; H 7,81; N 4,25%.

Beispiel 18 (Morph.-Ausg.) N-Cyclobutylcarbonyl-14-hydroxy-3-methoxymorphinan (XXV)

Zu einer gerührten und gekühlten Lösung von 400 mg (0,00146 Mol) des Aminoalkohols XXIII in 0,16 g (0,002 Mol) trockenem Pyridin und 5 ml Methylenchlorid gibt man tropfenweise eine Lösung von 0,19 g (0,0016 Mol) des Säurechlorids von Cyclobutylcarbonsäure in 5 ml Methylenchlorid. Nachdem man 10 Minuten gerührt hat, wird die Reaktionsmischung nacheinander mit kalter verdünnter wäßriger Chlorwasserstoffsäure, verdünntem wäßrigen Natriumhydroxyd, Wasser und schließlich mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über Na₂SO₄ und Eindampfen des Lösungsmittels erhält man 400 mg eines Öls, das beim Stehen kristallisiert. Man behandelt das Öl mit einer kleinen Menge kaltem Äther unf filtriert ab, wobei sich 320 mg (61,6%) Kristalle ergeben, die nach Umkristallisation aus Methanol bei 183 bis 185°C schmelzen. Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.

Analyse C₂₂H₂₉NO₃
berechnet:C 74,33; H 8,22; N 3,94%; gefunden:C 74,19; H 8,40; N 3,75%.

Beispiel 19 N-Cyclobutylmethyl-14-hydroxy-3-methoxymorphinan (XXVI)

Zu einer Suspension von 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 2,14 g (6 mMol) des Amids XXV in 25 ml Tetrahydrofuran. Die Reaktionsmischung wird dann 30 Minuten am Rückfluß gehalten und wie üblich aufbereitet, wobei man 2,0 g eines Öles erhält, das in Äther gelöst wird, und die sich ergebende Lösung wird durch ein Filterhilfe- Aktivkohlefilter abfiltriert.

Behandeln mit trockenem HCl-Gas ergibt 2,04 g des Hydrochlorids, F 235 bis 237°C (Zers.). Umkristallisation aus Methanol erhöht den Schmelzpunkt auf 248 bis 250°C (Zers.). Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.

Analyse C₂₂H₃₁NO₂ · HCl · ½ H₂O
berechnet:C 68,28; H 8,60; N 3,62%; gefunden:C 68,25; H 8,40; N 3,75%.

Beispiel 20 N-Cyclobutylmethyl-3,14-dihydroxymorphinan (XXVII)

Eine Mischung von 1,0 g (2,58 mMol) Verbindung XXVI und 10 ml 48%iges HBr wird unter Stickstoffatmosphäre 5 Minuten am Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit wäßrigem Ammoniumhydroxyd basisch gemacht. Die wäßrige basische Mischung wird mit Chloroform extrahiert, und die vereinigten Chloroformextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wird das Rückstandsöl (730 mg) in trockenem Äther aufgenommen, und die sich ergebende Lösung wird durch Filterhilfe-Aktivkohle abfiltriert. Das Filtrat wird mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in trockenem Äther behandelt. Das so erhaltene Hydrochloridsalz wird durch Filtrieren gesammelt und aus einer Methanol/Aceton-Mischung umkristallisiert, wobei sich 565 mg (56,5%) Kristalle ergeben, die bei 272 bis 274°C (Zers.) schmelzen. Die IR- und NMR- Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.

Analyse C₂₁H₂₉NO₂ · HCl · ½ CH₃OH
berechnet:C 67,97; H 8,49; N 3,49%; gefunden:C 68,10; H 8,14; N 3,80%.

Beispiel 21 N-Allyl-14-hydroxy-3-methoxymorphinan (XXVIII)

Zu einer gerührten Mischung von 900 mg (3,3 mMol) des Aminoalkohols XXIII und 1,7 g (16,5 mMol) Triäthylamin in 12 ml absolutem Äthanol gibt man bei Raumtemperatur und unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 0,605 g (5 mMol) Allylbromid. Nach beendeter Zugabe erhitzt man die Reaktionsmischung 18 Stunden zum Rückfluß und dampft dann zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit einer 20%igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung gemischt, und die sich ergebende Mischung wird mit mehreren Anteilen Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft, wobei man 940 mg eines Öls enthält, das in Äther gelöst wird. Die sich ergebende Lösung wird durch eine Filterhilfe-Aktivkohle- Mischung abfiltriert, und das Filtrat wird bei verringertem Druck konzentriert. Das zurückbleibende Öl wird in Äther in das Hydrochloridsalz umgewandelt. Umkristallisation aus einer Methanol/Äther-Mischung ergibt 600 mg eines weißen Feststoffs, der bei 244 bis 246°C schmilzt (Zers.). Die Ausbeute beträgt 51,9%. Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.

Analyse C₂₀H₂₇NO₂ · HCl
berechnet:C 68,65; H 8,07; N 4,00%; gefunden:C 68,01; H 7,97; N 3,90%.

Beispiel 22 N-Allyl-3,14-Dihydroxymorphinan (XXIX)

Zu einer Lösung von 3,814 g (12,135 mMol) Verbindung XXVIII in 90 ml trockenem CH₂Cl₂ bei -80°C gibt man unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise eine Lösung von 9,4252 g (37,42 mMol) BBr₃ in 20 ml trockenem CH₂Cl₂. Die sich ergebende Reaktionsmischung läßt man sich langsam während 18 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Sie wird mit Eiswasser zersetzt, und die Schichten werden getrennt, die CH₂Cl₂-Lösung wird mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Man trocknet und dampft ein, wobei man 3,76 g eines Öls erhält. Dies wird in Aceton in das HCl-Salz umgewandelt. Das erhaltene HCl-Salz wird aus Wasser-Aceton umkristallisiert, wobei sich 1,15 g eines weißen Feststoffs ergeben. Die Mutterlaugen werden konzentriert und in die freie Base umgewandelt. Die freie Base wird auf Al₂O₃ (Act. 4) chromatographiert und mit CHCl₃ eluiert, wobei sich eine Fraktion (1,35 g) ergibt, die in das HCl-Salz umgewandelt wird. Das HCl-Salz wird aus H₂O-Aceton umkristallisiert, wobei man 950 mg erhält. Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur. Die Gesamtausbeute beträgt 2,10 g (50%).

Analyse C₁₉H₂₅NO₂ · HCl · ½ CH₃OH
berechnet:C 66,56; H 8,02; N 3,98%; gefunden:C 66,65; H 7,76; N 3,88%.

Beispiel 23 N-Dimethylallyl-14-hydroxy-3-methoxymorphinan (XXX)

Ersetzt man in der Arbeitsweise gemäß Beispiel 21 das darin verwendete Allylbromid durch eine äquimolare Menge Dimethylallylbromid, so erhält man die gewünschte Verbindung.

Beispiel 24 N-Dimethylallyl-3,14-dihydroxymorphinan (XXXI)

Ersetzt man in der Arbeitsweise gemäß Beispiel 22 die darin verwendete Verbindung XXVIII durch eine äquimolare Menge Verbindung XXX, so erhält man die gewünschte Verbindung.

Beispiel 25 Aufspaltung von dl-3,14-Dihydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan in seine d- und l-optischen Isomere (A) l-3,14-Dihydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan (XIXa)

7,835 g (25 mMol) dl-3,14-Dihydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan in Form der freien Base werden in 15 ml heißem Methanol gelöst. Dazu gibt man eine Lösung von 3,75 g (25 mMol) l-Weinsäure in 15 ml heißem Methanol. Man verdünnt die sich ergebende Lösung mit 30 ml Aceton und läßt 60 Stunden bei 5°C zum Kristallisieren stehen. Man filtriert ab und erhält 3,2 g eines kristallinen Feststoffs (A). Die Mutterlaugen werden zur Trockne eingedampft und mit wäßrigem Ammoniak basisch gemacht, wobei man etwa 5,0 g freie Base (B) erhält.

Der Feststoff (A) wird neunmal aus Methanol-Aceton umkristallisiert, wobei sich 500 mg des Tartratsalzes ergeben. [α]=63,2375 (C, 0,4, MeOH).

Die freie Base wird mit Ammoniak freigesetzt und aus CH₂Cl₂ umkristallisiert, F 178 bis 180°C, Gewicht 300 mg, [α]=-91,26 (C, 0,4408, CHCl₃). Dies ist das l-Isomere (XIXa).

(B) d-3,14-Dihydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan (XIXb)

5,0 g der freien Base (B), die in der obigen Stufe A erhalten worden sind, werden in heißem Methanol gelöst, und eine äquivalente Menge d-Weinsäure, gelöst in heißem Methanol, wird zugegeben. Dies ergibt 5,0 g Tartratsalz, das siebenmal aus Methanol-Aceton umkristallisiert wird. [α]=+63,679 (C, 0,4028, MeOH).

Das Tartratsalz wird in Form der freien Base freigesetzt und aus CHCl₃ umkristallisiert, F 178 bis 179°C, Gewicht 650 mg, [α]=+91,83°C (C, 0,4168, CHCl₃).

Dies ist das d-Isomere (XIXb).

Beispiel 26 Aufspaltung der erfindungsgemäßen Verbindungen in ihre jeweiligen optischen Isomeren

Ersetzt man in dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 25 das dl-3,14-Dihydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan durch eine äquimolare Menge eines dl-3,14-Dihydroxy-N-substituierten Morphinans, so erhält man die aufgetrennten d- und l-Isomeren.

Beispiel 27 l-3,14-Dihydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan-pamoat

0,1 Mol l-3,14-Dihydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan werden in heißem Methanol gelöst. Eine Lösung von 0,1 Mol Pamoasäure wird in heißem Nitrobenzol gelöst und unter heftigem Rühren zu der ersten Lösung gegeben. Das Produkt, das kristallisiert, ist das Pamoatsalz von Verbindung XIXa.

Beispiel 28 Herstellung von Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen

Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 27 die darin verwendete Pamoasäure durch eine äquimolare Menge Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Phosphorige Säure, Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Ascorbinsäure, Citronensäure, Weinsäure, Laurinsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Ölsäure, Myristinsäure, Laurylsäure, Schwefelsäure, Naphthalinsulfonsäure, Linolsäure oder Linolensäure, so erhält man das entsprechende Säureadditionssalz von l-3,14-Dihydroxy-N- cyclopropylmethylmorphinan.

Claims

1. 1. Morphinanderivate der allgemeinen Formel A worin
R¹ für -CH₂-C≡CH, -CH₂-CH=CH₂, wobei R Wasserstoff oder CH₃ bedeutet, steht, und
R² Wasserstoff oder CH₃ darstellt,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin
R¹ für steht, und
R² Wasserstoff bedeutet,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel A nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man

4. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 in einem pharmazeutisch verträglichen Träger.