DE2265256A1 - Verfahren zur herstellung von analgetischen verbindungen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von analgetischen verbindungenInfo
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Description
PATENTANWÄLTE " '
DR.-ING. W. BUNTE 2 28 52 56
0-· MÖNCHEN 43, BAUEBSTaM
PO8TFACU7M
München, 31. August 1976 M/17 211
Ausscheidung I aus P 22 43 961.8-44
BRISTOL MYERS COMPANY 345, Park Avenue, New York, N.Y.
Verfahren zur Herstellung von anaigetisehen Verbindungen
Es wurde gefunden, daß N-substituierte-l4-hydroxy-3-substituierte
Morphinan-Derivate starke Wirkung als Narcotikumagonist oder -antagonist haben. Insbesondere wurde gefunden,
daß die Verbindung 3,14-Dihydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan
starke narkotikum-antagonist!sehe Wirkung besitzt.
Diese Verbindungen werden durch Totalsynthese hergestellt und sind nicht von Opiumalkaloiden abgeleitet«
609884/1093
.*■
Die vorliegende Erfindung betrifft somit neue Verbindungen, die als analgetische Mittel und/oder Narkotikumantagonisten
brauchbar sind und eine neue Totalsynthese für deren Herstellung .
Stand der Technik:
A. (-)-14-Hydroxy-3-methoxy-N-methylmorphinan und Derivate
davon sind von Y.K. Sawa und H. Tada in Tetrahedron, 24,
auf Seiten 6185 bis 6196 beschrieben. Darin wird berichtet, daß die Verbindung l4-Hydroxy-3-methoxy-N-methylmorphinan
aus 14-Hydroxydehydrothebainon, einem Opiumalkaloid, hergestellt
wird.
B. USA-Patentschrift 3 166 559 beschreibt Verbindungen der
allgemeinen Formel
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe,
(beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl), R ein Wasserstoffatom,j
eine Aryloxygruppe (beispielsweise Phenyloxy, Naphthyloxy),
609884/1 093
oder substituiertes Phenyloxy, substituiertes Napthyloxy), worin der Substituent Niedrigalkyl, (beispielsweise Methyl,
Äthyl), Propyl), ist, Niedrigalkoxy (beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy), Nitro oder Amino bedeuten, und X ein
Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet und wobei in Formel I eine oder zwei Doppelbindungen im C-Ring bestehen
C. Die britische Patentschrift 1 028 407 beschreibt Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, (beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl), R ein Wasserstoffatom
oder eine Aryloxygruppe (beispielsweise Phenyloxy oder Naphthyloxy), R" eine Methylengruppe, eine Carbonylgruppe oder
eine ketalysierte Carbonylgruppe (beispielsweise Äthylendioxymethylen oder Diäthoxymethylen), X ein Wasserstoffatom
oder eine Hydroxylgruppe und Y eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen (beispielsweise Methyl, Äthyl oder
Propyl), eine Arylgruppe (beispielsweise Phenyl oder Naphthyl), oder eine Aralkygruppe, worin der Alkylrest nicht mehr als
5 Kohlenstoffatome umfaßt, (beispielsweise Benzyl oder Phenäthyl),
bedeuten und die verschiedene pharmakologische Aktivitäten, wie analgetische, antitussive und anti-
inflammatorische Aktivität aufweisen.
- 3 -609884/1093
Verbindungen der Formel
worin Rx ausgewählt ist unter -CHp-C= CH,
-CH2-CH=CH2, -
>CH,
R1* ,
-CH2-CH-CH
Cl
CH2
und Niedrigalkenyl, worin R Wasserstoff oder CH, bedeutet,
R ausgewählt ist unter Wasserstoff, Niedrigalkyl,
Il /-Λ I
"C~V_/">0* ' Niedrigacyl, "c
0 0 CH,
-C-^, -CH2-CH2-IQ) , -C-C-C
CH5
und
v_y * R die Bedeutungen Wasserstoff, Niedrigacyl,
Trichloracetyl oder Cinnamoyl besitzt oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon sind analgetische Mittel,
Narkotikumantagonisten oder Zwischenprodukte bei der Herstellung solcher Mittel.
609884/ 1 - 4 -
2285256
Die vorliegende Erfindung betrifft somit die Totalsynthese
von neuen N-substituierten-l4-hydroxy-3-substituierten Morphinanderivaten der Formel (I)
worin R ausgewählt ist unter 2
-CH2-CH-CH2, -CH2-CH=C^ 3 , -CHg-<j-R^ , -
CH-2
, -CH2-CH=CH , -CH
Cl
4
und Niedrigalkenyl, worin R die Bedeutungen Wasserstoff
und Niedrigalkenyl, worin R die Bedeutungen Wasserstoff
2
oder CH-z besitzt, R ausgewählt ist unter Wasserstoff,
oder CH-z besitzt, R ausgewählt ist unter Wasserstoff,
O Ό
Niedrigalkyl, "^Jj' Niedrigacyl,
O CH, "η
, -C-C-CH3 , -CH2-O-CH3, -C-^J/i-^O und
^H3
-C-CHg-^ y >
R die Bedeutungen H, Niedrigacyl, Trichlor-
acetyl oder Cinnamoyl besitzt, oder einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionsalz davon.
! Drogenmißbrauch durch neugierige Jugendliche oder Menschen,
die eine Flucht vor den Realitäten des täglichen Lebens suchen, ist in unserer gegenwärtigen Gesellschaft immer verbreiteter
geworden. Eine Klasse häufig mißbrauchter Drogen sind die
609884/ 1093
narkotischen Analgetika, wie Codein, Morphin, Meperidin, etc.
Aufgrund des hohen Drogenmißbrauchpotentials dieser Mittel wurde von der Pharmazeutischen Industrie und von Regierungen
viel Zeit und Geld aufgewendet, um neue nicht zum Mißbrauch verleitende Analgetika und/oder Narkotikum-Antagonisten
zu versuchen, zu finden und zu entwickeln.
Ziel der vorliegenden Erfindung war daher, neue Verbindungen zu finden, die diese Eigenschaften aufweisen.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung war die EntwicHung
eines Syntheseverfahrens, das nicht von Opiumalkaloiden als Ausgangsmaterialien abhängt und trotzdem wirtschaftlich
vernünftig ist.
Dies wird erfindungsgemäß durch die Schaffung der Verbindungen der Formel I und deren Totalsynthese aus dem leicht verfügbaren
Ausgangsmaterial, 7-Methoxy-3»4-dihydro-l[2H]-naphthalinon
erreicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben den basischen Morphinankern, der wie in der nachstehenden Formel gezeigt
numeriert ist:
- 6 60988 kl 1093
Obwohl in dem Morphinan-Molekül drei asymmetrische Kohlenstoff-i
atome (Sternchen) enthalten sind, sind nur zwei diastereoisomere (racemische) Formen möglich, da das Iminoäthan- i
System in 9- und 13-Stellung geometrisch eine cis-(l,3-diaxial)4
Verschmelzung aufweist.
Diese Racemate können daher nur an der Verbindung der Ringe B und C, in anderen Worten hinsichtlich der Konfiguration
des Kohlenstoffatoms 14, verschieden sein. Das einzig variable ist die eis und trans Relation zwischen den Bindungen 5 (13)
und 8 (14) (Analgetics, Ed. George de Siarens, Academic Press,
New York, Seite 137 (1965)).
Wenn bei den erfindungsgemäßen Verbindungen die Bindungen 5 (13) und 8 (14) in trans-Stellung zueinander sind, so
liegen Verbindungen vor, die allgemein als "Isomorphinane"
bezeichnet werden. Wenn andererseits die Bindungen 5 (13) und 8 (14) in cis-Stellung zueinander sind, so liegen Verbindungen
vor, die allgemein als "Morphinane" bezeichnet werden. Die bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendete
graphische Darstellung von "Morphinan" oder "Isomorphinan" umfaßt sowohl die racemische dl-Mischung als auch die
getrennten d- und 1-Isomere davon.
Die erfindungsgemäß beschriebenen und beanspruchten "Isomorphinane"
sind hauptsächlich brauchbar als Zwischenprodukte bei der Herstellung der erfindungsgemäßen, biologisch stark aktiven
Analgetika und/oder Narkotikum-Antagonisten.
Darüber hinaus können die "Isomorphinan-" und "Morphinan-"-Verbindungen
der vorliegenden Erfindung jeweils in Form von zwei optischen Isomeren, der linksdrehenden und rechtsdrehenden
Isomere, vorliegen. Die optischen Isomere können graphisch wie folgt dargestellt werden:
0 9 8 8 4/ 1093
l·
und , R20
und
Die vorliegende Erfindung umfaßt alle Isomorphinan- und
Morphinanisomere, einschließlich der optischen Isomere in
aufgespaltener Form. Diejenigen Isomere, die nicht die gewünschte biologische Aktivität besitzen, können chemisch in das gewünschte Produkt umgewandelt werden.
Morphinanisomere, einschließlich der optischen Isomere in
aufgespaltener Form. Diejenigen Isomere, die nicht die gewünschte biologische Aktivität besitzen, können chemisch in das gewünschte Produkt umgewandelt werden.
Die optischen Isomere können durch fraktionierte Kristallisation der beispielsweise mit d- oder 1-Weinsäure oder D-(+)-a-Bromkampher-sulfonsäure
gebildeten diastereoisomeren Salze abgetrennt und isoliert werden. Die linksdrehenden Isomere der
erfindungsgemäßen Verbindungen sind die höchst bevorzugten
Ausführungsformen.
609884/ 1 093
Die bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendete Bezeichnung "Niedrigalkyl" bezeichnet einen Alkylrest mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen. "Niedrigalkenyl" bezeichnet einen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, der
eine Doppelbindung enthält. Die Bezeichnung "Niedrigacyl" betrifft einen Acylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
beispielsweise Acetyl, Propionyl, Isobutyryl, etc. Die bei
der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendete Bezeichnung "pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze"
umfaßt alle anorganischen und organischen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen, die herkömmlicherweise zur Herstellung
von nicht-toxischen Salzen medizinischer Mittel, die Aminfunktionen
enthalten, verwendet werden. Beispielsweise können angeführt werden die Salze, die durch Mischen der Verbindungen
der Formel I mit Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure,
Phosphorsäure, Phosphoriger Säure, Bromwasserstoffsäure,
Maleinsäure, Apfelsäure, Ascorbinsäure, Citronensäure oder Weinsäure, Pamoasäure, Laurinsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Ölsäure,
Myristinsäure, Laurylschwefelsäure, Naphthalinsulfonsäure, j
Linolsäure oder Linolensäure und dergleichen erhalten werden. j
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch eine Totalsynthese
hergestellt, die mindestens 12 Stufen umfaßt. Die Synthese ist überraschenderweise wirksam und scheint wirtschaftlich
vernünftig.
Das Verfahren ist in Schemata I, II, III und IV aufgezeigt.
609884/ 1 093
SCHEMA I
Beispiel 3 CH3°
III
HO
IV
NH2
VI
NHC02Et
VII
N-CO2Et
VIII
- 10 -
609884/ 1093
Schema II
-CO2Et
Beispiel 9^ CH,0
VIII
N-CO2Et
Beispiel 11 ^ ck,0'
N-CO2Et OH
XIII
Beispiel 15 v C%
CH, O
Beispiel 17 ^ CH,O'
XVII
XIX
60988A/1093
- 11 -
SCHEMA III
N-COCF,
' Beispiel 23
Beispiel 25
CH 0
XXVIII
XXVII
XXIX
609884/ 1093 - 12 - ·
SCHEMA IV
XXIII
XXIII
Beispiel 29 CH O1
XXX
CH,
Beispiel 31 CH,0'
- XXXII
XXXV
? LO.
60988 4/1093 - 13 -
XXVII
XXXVII
SCHEMA IV (Fortsetzung)
CH5-O-CH2-O
XXXVI
XXXVIII
- 14 -
609884/ 1
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel
XXXX
worin R ausgewählt ist unter -CH2-CsCH,
ΛΙΤΤ
-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=C^ 5 , -
CH,
, -CH2-CH=CH , -(
Cl
8 , 7
und Alkenyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, worin R die Be-
deutungen H oder CH, besitzt, R ausgewählt ist unter Wasserstoff,
Niedrigalkyl, Niedrigacyl,
0 CH·*
CH,
und
R ausgewählt ist unter Wasserstoff, Niedrigacyl, Trichloracetyl und Cinnamoyl, oder pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze
davon.
:- 15 -
609884/ 1 093
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel
XXXXI
worin R ausgewählt ist unter -
-CH2-CH-CH2, -CH2-CH-C^ ^, -
CH-,
CH3
-CH2-CH=CH, Cl
-CH
-Z^S, -CH —^
und Alkenyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, worin R die
2 ι Bedeutung Wasserstoff oder CH, besitzt, R ausgewählt ist
unter Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigacyl,
— , CH-s ■— C"~— C—■— ,
CH..
und R ausgewählt ist unter Wasserstoff, Niedrigacyl, Trichloracetyl
und Cinnamoyl, oder pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze
davon.
- 16 -
6 0 9 88 Λ / 1 093
Eine bevorzugtere Ausführungsform sind die Verbindungen der
Formel XXXXI, worin R die Bedeutungen
CH_
-CH2-CsCH, -CH2-CH=CH , -CHp-CH=C^ ^, -CH9-AR*
oder -CH-T-κ/ besitzt, worin R Wasserstoff oder
R2 Wasserstoff, CH,, 0 0
CH,-C- , oder K V-C-
und R Wasserstoff, Niedrigacyl, Trichloracetyl oder Cinnamoyl bedeuten, oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz
davon.
Eine andere bevorzugtere Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel XXXXI, worin R die Bedeutungen -CHn -—<3 , "-CHp-^\ »
P Il
oder -CH-C=CH besitzt, R Wasserstoff, CH, oder ru J,
und R Wasserstoff bedeuten, oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.
Höchst bevorzugte Ausführungsformen sinds
(1) Die Verbindungen der Formel XXXXI, worin R2 Wasserstoff :
bedeutet, R1 die Bedeutung -CH2—<] besitzt und R Wasserstoff!
bedeutet, oder das Hydrochloridsalz davon. j
bedeutet, R die Bedeutung -CH2—<^>
besitzt und R Wasserstoff(2) Die Verbindung der Formel XXXXI, worin R2 Wasserstoff
bedeutet, R die Bedeutung -CH2-<^>
besi bedeutet, oder das Hydrochloridsalz davon.
- 17 -
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Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel
n-r5
XXXXII
worin R* Wasserstoff oder Niedrigalkyl, R5 Wasserstoff, -CO2Et,
P 4 ^
-COCF3, -c-<3-rS -C-<3^ , -C-^cj oder C6H5-CH2
bedeuten, worin R H oder CH, bedeutet.
Bevorzugtere Ausführungsformen sind:
(1) Die Verbindung der Formel XXXXII, worin R^ die Bedeutung
5
CH3 besitzt und R Wasserstoff bedeutet.
CH3 besitzt und R Wasserstoff bedeutet.
(2) Die Verbindungen der Formel XXXXI, worin R die Bedeutung
CH3 besitzt und R5 die Bedeutungen -COCF3 oder CO2Et
besitzt.
(3) Die Verbindungen der Formel XXXXII, worin Rr die Bedeutung
OO O
CH3 und Rr die Bedeutungen -C—<] , -C—<^ oder
besitzen.
- 18 -
609884/1093
Ebenfalls eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel ι
XXXXlII
7
f\
worin R' Wasserstoff oder Niedrigalkyl und R Wasserstoff,
0 ° k η
Il It R
Il It R
-C-<3-R , -C—^ oder -c-J^] , worin R4 Wasserstoff oder
CH, bedeutet, bedeuten.
Bevorzugtere Ausführungsformen sind:
(1) Die Verbindungen der Formel XXXXIII, worin R7 die Bedeutung
CH, besitzt und R Wasserstoff, "*c—<| >
~Cm\>
oder 0 rv
ti Φ·*,
-C—^<J bedeutet.
-C—^<J bedeutet.
(2) Die Verbindungen der Formel XXXXIII, worin R7 Wasserstoff i
Oo 0 ;
6 Il Il A Il ^X ■
bedeutet, und R Wasserstoff, -C—<] , -c—/\ oder -C-—i<j ,
bedeutete ι
I - 19 -
609884/ 1 093
.00.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform sind die Verbindungen
der Formel
.. JCX.XXIV
worin R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet oder ein Säureadditionssalz
davon (vorzugsweise das Hydrochlorid oder Oxalat).
Eine bevorzugtere Ausführungsform ist der Verbindung der j Formel XXXXIV, worin R7 die Bedeutung CH^ besitzt oder das j
Oxalat-Salz davon. j
Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemaßen Verbindungen^
sind neu und stellen ebenfalls bevorzugte Ausführungsformen ! dare. Nach dem Stand der Technik konnten Verbindungen dieses
Typs nur aus Opiumalkaloiden hergestellt werden.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
Formel
N-R1 .0H
HC
'.1I
XXXXIa
- 20 -
609884/1093
worin R1 ausgewählt ist unter -CH2-C=CH, -CH2-CH=CH2,
CH2-CH=Q^ 3, -CH2~<i-R* , -CH2-ZV* , CH-»
^'
CH2-CH=CH, Cl-
und Alkenyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, worin R Wasserstoff oder CH, bedeutet, das folgende aufeinanderfolgende
Stufen umfaßt,
Stufen umfaßt,
(A) Behandeln der Verbindung der Formel
XXXXIIIa
worin R Niedrigalkyl bedeutet, mit einem Alkylierungs- oder .
: Acylierungsmittel der Formel i
X-(Z)-W, I
worin W einen Rest bedeutet, ausgewählt unter -C=CH, -CH=CH2,
- 21 -609 8 8 4/1093
ei d
-/Ί
und Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoff-
4 !
j atomen, worin R Wasserstoff oder CH, bedeutet, Z Carbonyl ι
; (-C-) oder -CHp- und X Chlor, Brom oder Jod bedeuten, in einem
: inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines organischen
tertiären Amins zur Herstellung der Verbindung der Formel ;
N-(Z)-W
XXXXIIIt»
7
worin R , Z und W die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
worin R , Z und W die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
(B) Behandeln von Verbindung XXXXIIIb mit Lithiumaluminium-
Il
hydrid, wenn (Z) Carbonyl (-C-) bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel zur Herstellung der Verbindung der
Formel
- 22 -
609884/ 1093
N-CH2-W
XXXXIIIc
worin R und ¥ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und
(C) Spalten der Ätherfunktion von Verbindung XXXXIIIc durch Behandeln mit einem Mittel, ausgewählt unter Bromwasserstoffsäure,
Bortribromid oder Pyridinhydrochlorid.
Die bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendete Bezeichnung "inertes organisches Lösungsmittel" bezeichnet
ein organisches Lösungsmittel, das nicht an der Reaktion teilnimmt, so daß es unverändert aus der Reaktion hervorgeht.
Solche Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan, Tetrachlormethan, Benzol, Toluol, Äther, Äthylacetat,
Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dirnethylacetamid, Dimethylformamid und dergleichen, wenn ein Säurehalogenid
verwendet wird. Wenn eine Alkylierungsreaktion durchgeführt
wird, können zu den verwendeten inerten Lösungsmitteln auch Niedrigalkanole, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol
und dergleichen, gehören. Die bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendete Bezeichnung "organisches tert.
Amin" bedeutet ein tert. Amin, das gewöhnlich als ein Protonenacceptor in Alkylierungs- und Acylierungsreaktionen verwendet
wird. Solche Amine sind Triniedrigalkylamine, beispielsweise Trimethylamin, Triäthylamin und dergleichen, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methy!piperidin, und dergleichen.
- 23 609884/1093
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform ist das Verfahren
zur Herstellung von Verbindungen der Formel
XXXXIa
worin R ausgewählt ist unter -CH2-C=CH, -CH2-CH=CH2,
-CH2-CH=C
CH-
, -CH9-CH=CH und Alkenyl mit 3 bis Cl
Kohlenstoffatomen, das folgende aufeinanderfolgende Stufen umfaßt,
(A) Behandeln der Verbindung der Formel
XXXXIIIa
worin R Niedrigalkyl bedeutet, mit einem Alkylierungsmittel
der Formel
R1 - X
- 24 609884/1093
worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X
Chlor, Brom oder Jod bedeutet, in einem inerten organischen
Lösungsmittel in Gegenwart eines organischen tert. Amins
zur Herstellung der Verbindung der Formel
Chlor, Brom oder Jod bedeutet, in einem inerten organischen
Lösungsmittel in Gegenwart eines organischen tert. Amins
zur Herstellung der Verbindung der Formel
XXXXIIIb
7 1 I
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und j
(B) Spalten der Ätherfunktion von Verbindung XXXXIIIb durch !
i Behandeln mit Bortribromid oder Pyridinhydrochlorid. ,
ί
Bevorzugtere Ausführungsformen sind die Verfahren zur Her- j
stellung von Verbindungen der Formel XXXXIa, worin I
(1) in Stufe (A) R Methyl bedeutet, das inerte organische
Lösungsmittel Methylenchlorid, Dichloräthan oder ein
Niedrigalkanol, das organische tert. Amin Pyridin oder Triäthyl-
Niedrigalkanol, das organische tert. Amin Pyridin oder Triäthyl-
amin sind und die Reaktion bei etwa 150C bis etwa Rückfluß- ;
temperatur durchgeführt wird, j
J (2) in Stufe (A) das organische Lösungsmittel Methanol, |
j Äthanol, n-Propanol oder Isopropanol, das tert. Amin ;
Triäthylamin sind und die Reaktion bei etwa Rückflußtemperatur j
I
! während etwa 5 bis etwa 20 Stunden durchgeführt wird« '
- 25 6 0 9 8 8 4/1 093
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
XXXXIIa
worin R Niedrigalkyl bedeutet, das folgende aufeinanderfolgende
Stufen umfaßt,
(A) Dehydratisierung der Verbindung der Formel
N-CO2R
10
Villa
worin R und R Niedrigalkyl bedeuten mit einem Dehydratisierungsmittel
zur Herstellung einer Verbindung der Formel
N-CO2R
10
Xa
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und
- 26 - SOS 8ZAJ 10 93---..
(B) Hydrolysieren von Verbindung Xa durch Behandeln mit einem
Alkalimetallhydroxyd in einem hochsiedenden Alkanol mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen bei etwa Rückflußtemperatur.
Eine bevorzugtere Ausführungsform ist das Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen der Formel XXXXIIa, worin in Stufe i (A) das Dehydr atisierungsmittels ausgewählt ist unter POC1·*, P2 5'
Thionylchlorid oder KHSO^, in einem tert. Amin, ausgewählt unter
Pyridin, n-Methylpiperidin, Triäthylamin und N,N-Dimethylanilin,
in dem Temperaturbereich von etwa 150C bis etwa 400C,
R die Bedeutung CH^ besitzt und in Stufe B das Hydroxyd
Natrium- oder Kaliumhydroxyd ist.
Eine höchst bevorzugte Ausführungsform ist das Verfahren zur Herstellung von Verbindung XXXXIIa, worin in Stufe (A) R^
Methyl, das Dehydrierungsmittel POCl,, das tert. Amin Pyridin sind, die Temperatur etwa 20 bis 250C beträgt und in Stufe (B)
das Hydroxyd Kaliumhydroxyd ist.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung
ist das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
XXXXIIIa
das folgende aufeinanderfolgende Stufen umfaßt,
- 27 -
609884/ 1093
■Of.
(A) Behandeln der Verbindung der Formel
XXXXIIa
worin R·3 Niedrigalkyl bedeutet, mit Trifluoressigsäureanhydrid
oder Trifluoracetylhalogenid, worin das Halogenid Chlor, Brom oder Jod bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel
zur Herstellung der Verbindung der Formel
N-COCF,
XXa
■ worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt,
(B) Epoxydieren von Verbindung XXa mit einer Perbenzoesäure in einem inerten organischen Lösungsmittel bei etwa 100C bis
400C zur Herstellung der Verbindung der Formel
N-COCF.,
XXIa
worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt,
- 28 -
609884/ 1 093
(C) Entacylierung von Verbindung XXIa durch Behandeln mit Natriumborhydrid in einem Niedrigalkanol zur Herstellung
der Verbindung der Formel
•XXIIa
worin R Niedrigalkyl bedeutet,
(D) Behandeln von Verbindung XXIIa mit Lithiumaluminiumhydrid bei erhöhter Temperatur in einem inerten organischen Lösungsmittel
zur Herstellung der Verbindung der Formel
XXIIIa
worin R^ Niedrigalkyl bedeutet, und
j (E) Spalten der Ätherfunktion von Verbindung XXIIIa durch
ι Behandeln mit Pyridinhydrochlorid bei erhöhten Temperaturen,
29 -
609884/ 1 093
Eine bevorzugtere Ausführungsform ist das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel XXXXIIIa, worin in Stufe
(A) das Acylierungsmittel Trifluoressigsäureanhydrid, das inerte organische Lösungsmittel Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran
sind, in Stufe (B) die Perbenzoesäure m-Chlorperbenzoesäure ist, die in einem etwa 10 %-ig molaren Überschuss in
Methylenchlorid oder Dichloräthan bei etwa Raumtemperatur
verwendet wird, in Stufe C das Niedrigalkanol Methanol, Äthanol, n-Propanol oder Isopropanol bei etwa Rückflußtemperatur
während etwa 3 bis 10 Minuten verwendet wird, in Stufe (D) das organische Lösungsmittel Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran
bei etwa Rückflußtemperatur während 10 bis 60 Minuten ist und in Stufe (E) die Temperatur etwa 170 bis 2000C während
etwa 1 Stunde beträgt.
Eine höchst bevorzugte Ausführungsform ist das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel XXXXIIIa, worin in
Stufe (A) das Acylierungsmittel Trifluoressigsäureanhydrid, das Lösungsmittel trockener Äther ist, in Stufe (B) m-Chlorperbenzoesäure
in 10 %-igem Überschuss in Methylenchlorid bei etwa Raumtemperatur verwendet wird, in Stufe (C) das Alkanol
absolutes Äthanol bei Rückflußtemperatur während 5 Minuten in Stufe (D) das Lösungsmittel Tetrahydrofuran bei etwa Rück-I
flußtemperatur während etwa 15 Minuten ist und in Stufe (E) ! die Temperatur während etwa 1 Stunde etwa 185 bis 195°C ist.
Eine andere bevorzugte Ausführungsform ist das Verfahren zur j Herstellung von Verbindungen der Formel
XXIIIa
- 30 6 0 9 8 8 4/ 1W3~
das folgende aufeinanderfolgende Stufen umfaßt
(A) Dehydratisierung der Verbindung der Formel
^N-CO2R10
Villa
worin R^ und R Niedrigalkyl bedeuten, mit einem Dehydratisierungs-
mittel zur Herstellung einer Verbindung.der Formel
N-CO2R'
10
Xa
worin R^ und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
(B) Hydrolysieren von Verbindung Xa durch Behandeln mit einem Alkalimetallhydroxyd in einem hochsiedenden Alkanol mit
6 bis 12 Kohlenstoffatomen bei etwa Rückflußtemperatur zur Herstellung-der "Verbindung der Formel
XXXXIIa
■x
worin 1Rr Niedrigalkyl bedeutet,
- 31 -
609884/1093
(C) Behandeln von Verbindung XXXXIIa mit Trifluoressigsäureanhydrid
oder Trifluoracetylhalogenid, worin das Halogenid
Chlor, Brom oder Jod ist, in einem inerten organischen Lösungsmittel zur Herstellung der Verbindung der Formel
N-COCF.
XXa
worin R^ die oben angegebene Bedeutung besitzt,
! (D) Epoxydieren von Verbindung XXa mit einer Perbenzoesäure in einem inerten organischen Lösungsmittel bei etwa 10 C bis
400C zur Herstellung der Verbindung der Formel
N-COCF
XXIa
worin R* die oben angegebene Bedeutung besitzt,
(E) Entacylieren von Verbindung XXIa durch Behandeln mit
Natriumborhydrid in einem Niedrigalkanol zur Herstellung
der Verbindung der Formel
- 32 -
609884/ 1ΪΓ9Ύ
XXIIa
worin R Niedrigalkyl bedeutet,
(F) Behandeln von Verbindung XXIIa mit Lithium-aluminiumhydrid
bei erhöhten Temperaturen in einem inerten organischen Lösungsmittel zur Herstellung der Verbindung der Formel
XXIIIa
worin R Niedrigalkyl bedeutet, und
(G) Spalten der Ätherfunktion von Verbindung XXIIIa durch Behandeln mit Pyridinhydrοchlorid bei erhöhten Temperaturen.
Eine bevorzugtere Ausführungsform ist das Verfahren zur Herstellung
der Verbindung der Formel XXIIIa, worin in Stufe (A) das Dehydratisierungsmittel ausgewählt ist unter POCl,,
Thionylchlorid oder KHSO^ in einem tert. Amin ausgewählt unter
Pyridin, n-Methy!piperidin, Triäthylamin und Ν,Ν-Dimethylanilin,
in dem Temperaturbereich von etwa 15°C bis etwa 400C, R^ die Bedeutung CH, besitzt, in Stufe (B) das Hydroxyd Natrium-j
oder Kaliumhydroxyd ist, in Stufe (C) das Acylierungsmittel
609884/1093
Trifluoressigsäureanhydrid, das inerte organische Lösungsmittel Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran sind, in Stufe (D)
die Perbenzoesäure m-Chlorperbenzoesäure ist, die in etwa
10 %-ig molarem Überschuss in Methylenchlorid oder Dichloräthan
bei etwa Raumtemperatur verwendet wird, in Stufe (E) das Niedrigalkanol Methanol, Äthanol, n-Propanol oder Isopropanal
bei etwa Rückflußtemperatur während etwa 3 bis 10 Minuten ist, in Stufe (F) das organische Lösungsmittel Äther,
Dioxan oder Tetrahydrofuran bei etwa Rückflußtemperatüren
während 10 bis 60 Minuten ist, und in Stufe G die Temperatur etwa 170 bis 2000C während ca. 1. Stunde ist. ;
Eine höchst bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der Formel XXIIIa, worin in Stufe (A) R* Methyl, das Dehydratisierungsmittel
POCl^, das tert. Amin Pyridin sind und die Temperatur etwa 20 bis 250C beträgt, in Stufe (B) das Hydroxyd Kaliumhydroxyd
ist, in Stufe (C) das Acylierungsmittel Trifluoressig- , säureanhydrid, das Lösungsmittel trockener Äther sind, in Stufe ,
(D) m-Chlorperbenzoesäure in 10 %-igem Überschuss in Methylenchlorid
bei etwa Raumtemperatur verwendet wird, in Stufe (E) das Alkanol absolutes Äthanol bei Rückflußtemperatur während
5 Minuten ist, in Stufe (F) das Lösungsmittel Tetrahydrofuran bei etwa Rückflußtemperatur während etwa 15 Minuten
ist und in Stufe (G) die Temperatur während ca. 1 Stunde etwa 185 bis 1950C beträgt.
Alle Verbindungen der bevorzugten Ausführungsformen sind neu und wertvoll wegen ihrer Eigenschaften als analgetische
und/oder narkotikumantagonistische Mittel oder ä\s Zwischenprodukte
bei der Herstellung von Verbindungen, die diese biologischen Aktivitäten aufweisen.
- 34 -G0983A/1093
Insbesondere die Verbindungen der Formel XXXXI besitzen die erwünschtesten Eigenschaften, nämlich Analgetika- und/oder
narkotikumantagonistische Eigenschaften. Einige der Isomorphinanverbindungen
der Formel XXXX haben auch etwas biologische Aktivität, nämlich antitussive, milde analgetische
Eigenschaften etc., aber ihre hauptsächliche Brauchbarkeit liegt in der Herstellung von Verbindungen der Formel XXXXI.
Nach dem Stand der Technik mit Bezug auf Narkotika und Analgetika ist es bekannt, daß einige Verbindungen sowohl agonistische
als auch antagonistische Eigenschaften besitzen. Ein Agonist ist eine Verbindung, die ein narkotisches Anaige
tikum imitiert und analgetische Qualitäten besitzt. Ein Antagonist ist eine Verbindung, die den analgetischen und
euphorischen Eigenschaften eines narkotischen Analgetikums entgegenwirkt. Es ist möglich, daß eine Verbindung beide
Eigenschaften aufweist. Ein gutes Beispiel einer solchen Verbindung ist Cyclazocin.
In vivo Tests wurden durchgeführt mit den Hydrochloridsalzen von Verbindungen XIX, XXVII, XIXa, XIXb und XXIX, um deren
agonistische und/oder antagonistischen Eigenschaften zu bestimmen.
Tabelle V zeigt die Ergebnisse dieser Versuche. Die angegebenen Zahlen sind die Anzahl von mg/kg Körpergewicht
an Verbindung, die eine agonistische oder antagonistisch«ι
Wirkung bei 50 % der getesteten Ratten und Mäuse bewirken (ED50)
- 35 609884/1093
| Testverbindung | Agonistische Wirkung | TABE | LLE | > | p.o. | V | ED50 (mg/kg) | Wirkung | t | p.o. | t | ^25 | |
| XIX | Maus Phenylchinon Windungen-, |
15 | Antagonistische | 2,6 ; i |
40 ί# | =14 I i |
|||||||
| XIXa | s.c. p.ο. | 10 | Oxymorphon Narkose, |
1,2 | 4,6 | ||||||||
| XIXb | = 5 (schwach 22 ansprechend. Dosis) |
Oxymorphon Sträub "Tail"^ |
- | s. c. p.o. | Morphin Antagonist λ Ratten-Schwanz-Schlag |
I | 2,7 ro ro |
||||||
| XXVII | =~ 9 (schwach - definiert) |
S.C. | =256 | 0,15 =0,75 | S.C. | cn · | |||||||
| cn CD |
XXIX | sr 40 | 0,44 | 64 | 0,02 = 0,2 | 0,017 | •cn CD |
||||||
|
CD
ICO |
Pentazocin | 0,045 16 | 0,21 | 210 | 0,008 | ||||||||
| στ- | Nalorphin | 19 =180 | 740 | "=128 | 0,4 16 | 720 | |||||||
| Levallorphan | 5,2 64 | 3,0. | 48 | =0,15 4 | 0,32 | ||||||||
| CD | Cyclazocin | 0,8 17 | 1,0 | 29 | 15 | 0,073 | |||||||
| U) | Naloxon | =15 (schwach definiertes Dosisansprech,) |
18 | 15 | 0,60 | 15 | |||||||
| 0,041 4,1 | 1,25 | 0,2 6 | 0,35 | ||||||||||
| >40 | 0,5 | 0,12 3 | 0,09 | ||||||||||
| 1 | 0,04 1 | 0,037 | |||||||||||
| 0,22 | 0,009 | ||||||||||||
2T652"5"6
Eine zahlenmäßige Abnahme um 50 % der Windungen, die von
Phenylchinon induziert sind [Siegmund, E.A. et al, Proc.
Soc. Biol. & Med 95, Seite 729 (1957)].
Antagonismus von "Sträub Tail", hervorgerufen durch Oxymorphon
(2 mg/kg s.c.) bei 50 % von Mäusen.
Antagonismus von "righting"-Reflex verlust, hervorgerufen durch (1,5 mg/kg, s.c.) Oxymorphon bei 50 % Ratten.
eine 50 %-ige Abnahme der analgetischen Wirkung, hervorgerufen
durch Morphin (15 mg/kg, s.c.) gemessen mit der Schwanz-Schlag Methode. [Harris L.S., und Person, A.K.,
J. Pharmacol. & Exptl. Therap. 145, Seite 141, (1964)].
Aus den Tests geht hervor, daß die Verbindungen XIX, XIXa und XXIX schwache subcutane analgetische Wirkung haben, aber
relativ starke parenterale Antagonisten sind. Gleichzeitig zeigt die Verbindung XXVII starke Analgesie aber schwachen
Antagonismus bei parenteraler Verabreichung.
Der gemäß Tabelle V stärkste Narkotikum-Antagonist ist
1-3,14-Dihydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan (XIXa). Die
Verbindung ist sowohl oral als auch parenteral aktiv. Der normale parenterale Dosierungsbereich beim erwachsenen Menschen '
beträgt etwa 0,25 bis 10 mg drei bis viermal täglich. Oral liegt die Dosis im Bereich von etwa 2 bis 50 mg, drei oder viermal
tägljc h.
In der Literatur wird berichtet, daß die Verbindung Haloperidol,[ 4-[4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxypiperidono]-4'-fluorbutyrophenon
(Merck Index, 8. Ausgabe, Seite 515) einige experimentelle
- 37 -
60988 4/1093
Verwendung bei der Erleichterung von Narkotika-Sucht-Entziehungs Symptomen gefunden hat. Es ist daher eine bevorzugte Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung, Haloperidol mit erfindungsgemäßen Narkotikumantagonisten zu kombinieren,
insbesondere mit 1-3,14-Dihydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan,
um ein Produkt herzustellen, das nicht nur Narkotikummißbrauch verhindert, sondern gleichzeitig eine unterstützende Therapie
in Abwesenheit von Opiaten schafft.
Haloperidol wird gewöhnlich oral in Dosen von 0,5 bis 5,0 mg zwei oder dreimal täglich, abhängig von der Schwere der Erkrankung,
verabreicht. Eine Dosis Haloperidol dieser Größenordnung kann gleichzeitig mit einer wirksamen Dosis des
Narkotikumantagonisten verabreicht werden, um das gewünschte Ergebnis zu bewirken.
Zu anderen Kombinationen gehören die Narkotikum-Antagonisten
in Kombination mit Anti-Angstmitteln, wie ChIοrdiaζepoxyd
und Diazepam, oder Phenathiazinen, wie Chlorpromazin, Primazin oder Methotrimeprazin.
- 38 -
609884/1093
3»4-Dihydro-7-methoxy-2,2-tetramethylen-l(2H)-naphthalinon (II)
Während der nachfolgenden Umsetzung wird eine Stickstoffatmosphäre
aufrechterhalten. Zu einer gerührten und am Rückfluß gehaltenen Suspension von 12 g (0,5 Mol) Natriumhydrid in
100 ml trockenem Benzol wird während 30 Minuten 16,6 g (0,2 Mol) wasserfreier t-Amylalkohol zugegeben. Die
Reaktionsmischung wird 15 Minuten lang gerührt und am Rückfluß gehalten, und dann wird eine Lösung von 35,2 G (0,2 Mol)
7-Methoxy-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalinon (I) in 100 ml trockenem Benzol tropfenweise zugegeben. Nach weiteren 15 Minuten werden
54,0 g (0,25 Mol) 1,4-Dibrombutan während einer Zeitspanne von '; 15 Minuten zugegeben und anschließend 100 ml trockenes Benzol.
j Die sich ergebende Reaktionsmischung wird 50 Stunden lang ge-
i rührt und am Rückfluß gehalten. Dann wird sie abgekühlt, zweimal
mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert. Das gelbe Rückstandsöl
wird in 400 ml Petroläther (Kp 30 bis 600C) gelöst, mit
Aktivkohle behandelt, abfiltriert und das Lösungsmittel wird eingedampft. Das sich ergebende klare hellgelbe Öl (45,7 g)
wird bei verringertem Druck destilliert und die Fraktion, die bei 120 bis 123°C/o,05 mm Hg siedet, wird gesammelt. Dieses
Verfahren ergibt 29,4 g (65 %) farbloses Spiroketon II. Die
i IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.
- 39 -609884/1093
Analyse ^-,^ΗτοΟρ
C H
berechnet: 78,22 7,88 %
I gefunden: 77,96 7,93 %
! Beispiel 2
ί l-Hydroxy-7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2,2-tetramethylen-l-I
naphthlenacetonitril (III)
ί Zu einer gerührten Lösung von 13,8 ml (0,022 Mol) 1,6 molarem j
η-Butyl-lithium in Hexan bei -80 C unter Stickstoffatmosphäre
gibt man rasch 13,8 ml wasserfreies Tetrahydrofuran und an- \
schließend sofort eine Lösung von 0,82 g (0,02 Mol) Acetonitril |in 20 ml Tetrahydrofuran, die während 7 Minuten zugegeben wird. ;
Nachdem man 1 Stunde bei -800C gerührt hat, wird die sich ergebende
weiße Suspension 5 Minuten lang mit einer Lösung von 4,60 g (0,02 Mol) des Spiroketons II in 20 ml Tetrahydrofuran
behandelt. Das kalte Bad wird entfernt und die Lösung wird , 10 Minuten gerührt, bevor sie in eiskaltes Wasser gegossen
wird, das mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert ist. Die Schichten werden getrennt und die wässrige Schicht wird mit
drei 25 ml Anteilen Benzol extrahiert. ,
Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat, Eindampfen des
Lösungsmittels und Umkristallisation des verbleibenden Fest- ,
Stoffs aus Chloroform erhält man 4,4 g (80 %) weißen Feststoff III,
- 40 -
609884/1093
F 140 bis l42°Co Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang
mit der Struktur.
Analyse
berechnet: gefundenϊ
| C | ,24 | H | ,80 | N | 16 % | ! |
| 75 | ,12 | 7 | ,91 | 5, | 89 % | 1 |
| 75 | 7 | 4, | ί ι 1 ι |
|||
CH, 0
:H3
HO
1-(2-Aminoäthyl)-7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2,2-tetramethylen-
1-naphthol (IV) !
Zu einer gerührten Suspension von 0,57 g (0,015 Mol) Lithiumaluminiumhydrid
in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter ^-Atmosphäre gibt man eine Lösung von 2,71 g (0,01 Mol)
Verbindung III in 20 ml Tetrahydrofuran, Die Reaktionsmischung
j wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann kühlt man sie j und behandelt sie mit 0,6 ml Wasser, anschließend mit 0,6 ml
ι 5 η Natriumhydroxyd und schließlich mit 1,8 ml Wasser. Das
anorganische Material wird abfiltriert und gut mit Äther ge-
!waschen. Das Filtrat wäscht man mit zwei Anteilen von 15 ml
: 1 η Chlorwasserstoffsäure. Man macht den Extrakt mit wässrigem
' Ammoniak basisch und nimmt die freie Base in Äther auf. Nach
\ Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Eindampfen des
Lösungsmittels erhält man 2,2 g eines leicht gelben Öles IV» Man wandelt es in Aceton in das Oxalatsalz um und kristallisiert
41 -
609884/1093
es aus Methanol um. Dieses Verfahren ergibt 2,9 g (76 %)
eines weißen Feststoffs, der 1 Mol Kristallisationsmethanol enthält, F 178 bis 180.
Bei einem anderen Versuch erhält man Verbindung IV aus Verbindung II ohne Isolation von Verbindung III wie folgt:
Man wandelt 4,6 g (0,02 Mol) des Spiroketon II gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren in 20 ml Tetrahydrofuran
in das Nitril III um. Zu der sich ergebenden kalten Lösung (-800C) von Verbindung III gibt man 1,14 g (0,03 Mol) Lithium-
j aluminiumhydrid in kleinen Mengen. Nach beendeter Zugabe rührt man die Reaktionsmischung 4 Stunden bei Raumtemperatur. Nach
Aufbereitung wie oben beschrieben erhält man 5,7 g (75 % gesamt) des Oxalatsalzes von Verbindung IV, F 179 bis 8O0C. Bei beiden
Verfahren stehen die IR- und NMR-Spektren im Einklang mit
• dem gewünschten Produkt.
| Analyse C17H2(-N02· | C2H2O4 | • CH3OH | C | ,31 | H | 70 | N | 70 |
| 63 | ,41 | 7, | 43 | 7, | 79 | |||
| berechnet: | 63 | 7, | 3, | |||||
| gefunden: | ||||||||
Beispiel 4
4a-(2-Aminoäthvl)-1,2,3«414a,g-hexahvdro-o-methoxvphenanthren (V)
Verfahren (A):
1,50 g (0,00548) Verbindung IV (in Form der Freien Base,
freigesetzt aus 2 g Oxalatsalz) in 5 ml Äther behandelt man i
- 42 -
60988.4/ 1093
mit 1,5 ml konz. HCl unter N2-Atmosphäre während 5 Stunden
Zu der gekühlten Mischung werden nacheinander 10 ml Äther und 10 ml Wasser gegeben. Nach Schütteln werden die zwei
Schichten abgetrennt. Die saure Schicht wird mit wässrigem ! Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die i
Ätherschicht wird über K2CO-, getrocknet und konzentriert,
wobei sich 1,30 g blaßgelbes Öl V ergeben. Es wird in Aceton zu einem Oxalatsalz umgewandelt. Die Kristalle werden abfiltriert
und mit einer kleinen Menge Methylenchlorid gewaschen. Die IR- j und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.
Die Ausbeute beträgt 1,7 g (96 %) eines weißen Feststoffs,
F 187 bis 13°C.
Analyse C^yH2JtfO·C2H2O^
berechnet: gefunden:
Verfahren (B): j
120 g des Oxalatsalzes von Verbindung IV werden in 700 ml Wasser aufgeschlämmt und man gibt 400 ml Benzol und 60 ml :
konz. Ammoniak zu. Die Mischung wird gerührt, bis der gesamte Feststoff verschwunden ist (ca. 15 Minuten) und dann werden
die Schichten getrennt. Die wässrige Schicht wird mit weiteren 100 ml Benzol extrahiert und die vereinigten Benzölschichten
werden mit 200 ml gesättigter NaCl-Lösung geschüttelt, filtriert
über K0CO^ und im Vakuum konzentriert. Das Rückstandsöl (ca. 90 g)
2 3
löst man in 300 ml Äther in einem 1 Liter Rundkolben und während man in einem Eiswasserbad kühlt und quirlt gibt man vorsichtig
90 ml konz. HCl zu und erhitzt dann auf dem Dampfbad vorsichtig 3 Stunden in einem geschlossenen System unter Verwendung
einer Öl-Waschflasche. Dann werden die Schichten getrennt
und zu der wässrigen Schicht werden 150 ml Wasser gegeben. ;
- 43 - i
| C | 69 | H | 25 | N | 03 % |
| 65, | 44 | 7, | 47 | 4, | 43 % |
| 64, | 7, | 4, | |||
609884/ 1093
Nach Abkühlen wird der Feststoff abfiltriert und mit 50 ml Acetonitril gewaschen, wobei sich 80 bis 85 g des HCl-Salzes
ergeben. Aus den Mutterlaugen kann eine weitere Fraktion des Produkt durch Freisetzen der freien Base und erneute
Behandlung mit HCl, wie oben beschrieben, erhalten werden. Das Produkt wird als das Hydrochloridsalz aus Methanol/Äther
umkristallisiert, F 135° (Zers.).
Analyse C-,.
berechnet: gefunden:
| C | ,34 | H | 66 | N | ,29 |
| 66 | ,34 | 8, | 02 | 4 | ,46 |
| 66 | 8, | 4 | |||
NHCO2Et
4a-[2-(Äthoxycarbonylamino)-äthyl]-l,2,3,4,4a,9-hexahydro-6-methoxy-phenanthren (VI)
Zu einer gerührten Lösung von 51,4 g (0,2 Mol) von Amin V
und 19,75 g (0,25 Mol) Pyridin in 200 ml Methylenchlorid gibt man tropfenweise 27,125 g (0,25 Mol) Äthylchlorformiat
bei Eiswasserbadtemperatur (5-10°C). Nachdem man 10 Minuten gerührt hat, extrahiert man die Lösung mit 100 ml verdünnter
Chlorwasserstoffsäure und anschließend mit 100 ml Wasser.
Die Methylenchloridlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei sich ein Öl ergibt,
i - 44 -
60988 A / 1 093
das man in einer Äther-Petroläther-Mischung löst und durch
eine Celite-Aktivkohle-Mischung abfiltriert, wobei sich ein
blaßgelbes Öl in quantitativer Ausbeute ergibt (65,8 g).
ι Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur
eine Celite-Aktivkohle-Mischung abfiltriert, wobei sich ein
blaßgelbes Öl in quantitativer Ausbeute ergibt (65,8 g).
ι Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur
! Analyse C2,
i berechnet: ι gefunden:
| C | 9 | H | 26 | N | 25 |
| 72, | 71 | 8, | 27 | 4, | 25 |
| 72, | 8, | 4, | |||
NHCO2Et
10,10a-a-Epoxy-4a-[2-(äthoxycarbonylamino)-äthyl] -1,2,3,4, 4a, ,
9»10, lOa-octahvdro-6-methoxYphenanthren (VII) j
Zu einer gerührten und gekühlten (5-100C) Lösung von 65,8 g i
(0,2 Mol) Verbindung VI in 150 ml Methylenchlorid gibt man ' in kleinen Mengen 25 g (0,22 Mol) 85 %-ige m-Chlorperbenzoe- !
säure. Die sich ergebende Mischung läßt man bei Raumtemperatur
5 Stunden stehen. Nach Abfiltrieren wird das Filtrat mit
einer 10 %-igen Natriumbisulfitlösung gewaschen bis ein Test ' auf Peroxyde mit Jod-Stärkepapier negativ ist. Dann wäscht
man die Lösung mit einer 5 %-igen wässrigen Natriumbicarbonat- : lösung und schließlich mit Wasser und einer gesättigten
Natriumchloridlösung» Nach Trocknen über wasserfreiem Natrium- , sulfat wird die Methylenchloridlösung im Vakuum eingedampft.
5 Stunden stehen. Nach Abfiltrieren wird das Filtrat mit
einer 10 %-igen Natriumbisulfitlösung gewaschen bis ein Test ' auf Peroxyde mit Jod-Stärkepapier negativ ist. Dann wäscht
man die Lösung mit einer 5 %-igen wässrigen Natriumbicarbonat- : lösung und schließlich mit Wasser und einer gesättigten
Natriumchloridlösung» Nach Trocknen über wasserfreiem Natrium- , sulfat wird die Methylenchloridlösung im Vakuum eingedampft.
- 45 -
609884/1093
Das gelbe Rückstandsöl wird in Äther aufgenommen und die sich ergebende Lösung wird mit Petroläther verdünnt. Die wolkige
Mischung wird durch eine Celite-Aktivkohle-Mischung abfiltriert und zur Trockne eingedampft, wobei sich ein Öl ergibt.
Das Gewicht beträgt 65,8 g (95,4 %). Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.
Analyse
berechnet: gefunden:
| C | 50 | H | ,88 | N | 05 |
| 69, | 10 | 7 | ,97 | 4, | 97 |
| 70, | 7 | 3, | |||
Die folgende Reaktion wird unter einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Zu einer gerührten und am Rückfluß gehaltenen
Suspension von 1,76 g (73,34 mMol) Natriumhydrid in 200 ml trockenem Benzol gibt man eine Lösung von 5,87 g (66,67 mMol)
trockenem t-Amylalkohol in 50 ml trockenem Benzol. Wenn die
Wasserstoffentwicklung abgeflaut ist (ca. 15 Minuten) gibt man tropfenweise während 4 Stunden eine Lösung von 23,0 g
(66,67 mMol) des Epoxyds VII in 500 ml trockenem Benzol zu. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung gerührt und
18 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen werden 400 ml Eiswasser zugegeben und die Benzolschicht wird mit Wasser
und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen.
60988 A/1093 - 46 -
Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Eindampfen bei verringertem Druck wird das Rückstandsöl in Äther gelöst
und die sich ergebende Lösung wird mit Petroläther verdünnt. Die wolkige Lösung wird durch eine CeIite-Aktivkohle-Mischung
abfiltriert und eingedampft, wobei sich 20,0 g (87 %) eines gelben Öls ergeben. Eine bei 16O°C / 0,05 mm Druck destillierte
Probe ergibt ein Öl, das sich beim Stehen verfestigt, F 50°C. Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.
Analyse berechnet:
| C | ,54 | H | 88 | N | 05 |
| 69 | ,21 | 7, | Ol | 4, | 95 |
| 69 | 8, | 3, | |||
CH5O
N-CH,
l^Hydroxv^-methoxv-N-methylisomorphinan (IX)
Zu einer Suspension von 0,38 g (0,010 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml wasserfreiem Äther gibt man tropfenweise
unter N2-Atmosphäre eine Lösung von 3,45 g (0,01 Mol)
Verbindung VIII in 20 ml Äther. Die Reaktionsmischung wird
1 Stunde zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit 0,4 ml Wasser, 0,4 ml 5 η Natriumhydroxyd und 1,2 ml Wasser behandelt,
Nach abfiltrieren wird der sich ergebende Feststoff gut mit Äther gewaschen. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft,
609884/1093 - 47 -
wobei sich 2,80 g eines Öls ergeben, das in das Hydrochloridsalz
umgewandelt und aus Methanol umkristallisiert wird. I
Man erhält 2,30 g (71 %) eines weißen Feststoffs, F 250 - 2520C
(Zers.).
Dieses Produkt ist in jeder Hinsicht identisch mit dem auf andere Weise gewonnen, nämlich
CH3 ' ' ■ K2CO5
N-COOF3 · H2O-EtOH
Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.
Analyse C18H25NO2-HCl-CH3OH
berechnet:
gefunden:
gefunden:
| C | ,12 | H | ,50 | N | ,93 |
| 64 | ,60 | 8 | ,43 | 3 | ,16 |
| 64 | 8 | 4 | |||
Beispiel 9
CH, 0
N-CO2Et
- 48 -
60900 W 1 0 9 3
Zu einer gekühlten und gerührten Lösung von 48,0 g (0,139 Mol)
roher Verbindung VIII in 96 ml trockenem Pyridin gibt man tropfenweise 48 ml POCl, unter Stickstoffatmosphäre. Die
Reaktionsmischung wird 7 Tage bei Raumtemperatur belassen, mit 200 ml Benzol verdünnt und dann vorischtig in Eiswasser
gegossen. Die Wasserschicht wird mit 100 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit gesättigter
NaCl-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergibt
ein braunes Öl, das in Äther gelöst wird. Die sich ergebende Lösung verdünnt man zuerst mit Petroläther (Kp. 30 bis 6O0C)
bis sie trüb wird und dann filtriert man durch eine Celite-Aktivkohle-Mischung ab. Eindampfen des Lösungsmittels ergibt
36,0 g (79 %) eines farblosen Öls. Die IR- und NMR-Spektren
stehen im Einklang mit der Struktur.
Analyse C21
berechnet: gefunden:
| C | ,37 | H | 70 | N | 28 |
| 73 | ,22 | 7, | 33 | 4, | 12 |
| 73 | 8, | 4, | |||
Beispiel 10
NCO2Et
8, l4ß-Epoxy-N-äthoxycarbonyl-3-methox3nnorphinan (XII),
Mischung von α und ß Isomeren
Man oxydiert 7,0 g (0,021 Mol) Verbindung X mit m-Chlorperbenzoesäure,
wie bei der Herstellung von Verbindung VII in Beispiel 6 beschrieben^ NaCjh,Auftxereiten wird das Rückstands-
- 49 -
■se.
öl mit Äther/Petroläther behandelt und durch eine CeIite-Aktivkohle-Mischung
abfiltriert, wobei sich 5f64 g einer
Mischung von α und ß Epoxyden ergibt. Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur. Eine bei
145°C/0,05 mm destillierte Probe wird analysiert.
Analyse
berechnet: gefunden:
11
N-CO2Et
| C | ,95 | H | 34 | N | 08 |
| 69 | ,39 | 7, | 35 | 4, | 05 |
| 69 | 7, | 4, | |||
N-Äthoxvcarbonvl-^-hvdroxv^-methoxymorphinan (XIII).
Zu einer Lösung von 2,5 g (0,00728 Mol) der Mischung der
Epoxyde XI und XII in 100 ml wasserfreiem Äthanol gibt man 0,76 g (0,02 Mol) Natriumborhydrid. Die Mischung wird während
3 Stunden zum Rückfluß erhitzt dann werden weitere Anteile (0,38 g) Natriumborhydrid 7 Stunden lang jede Stunde zugesetzt,
Man kühlt die Reaktionsmischung, säuert mit verdünnter Chlorwasserstoff säure an und extrahiert mit Methylenchlorid. Die
über MgSO^ getrocknete Lösung dampft man ein, wobei sich 2,3 g eines Öles ergeben.
Analyse mit Dünnschichtchromatographie (TLC) (Al2O^, CHCl,)
ergibt vier Komponenten mit folgenden Rf-Werten 0,2;0,3, 0,5
und 0,6. Der erste Fleck wird als Isomorphinan VIII identifiziert,
- 50 -
L
-Si«
während der dritte Fleck etwas nicht umgesetztes Ausgangsmaterial ist. Das rohe Öl in Chloroform wird durch eine
Tonerde-Säule chromatographiert (200 g). Nach Konzentrieren
des Eluats wird das zurückbleibende Öl aus einer Ähter/Petroläther-Mischung
umkristallisiert. Man erhält so 1,27 g eines weißen Feststoffs (hauptsächlich zweite Fraktion auf Dünnschichtchromatographie),
der nach zwei Umkristallisationen aus Isopropanol bei 139 bis 14O0C schmilzt. Die IR- und
NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.
Analyse C2
berechnet:
gefunden:
gefunden:
Beispiel 12
69,54
69,9
| H | 88 | N | 05 % |
| 7, | 99 | 4, | 02 % |
| 7, | 4, | ||
-CH,
l4-Hvdroxv-3-methoxy-N-methylmorphinan (XIV).
Zu einer gerührten Suspension von 0,17 g (0,0045 Mol) Lithiumaluminiumhydrid
in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man unter N2-Atmosphäre eine Lösung von 0,518 g (0,0015 Mol)
Verbindung XIII in 10 ml Tetrahydrofuran. Die Reaktionsmischung wird 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Aufbereitung auf übliche
Weise ergibt 330 mg eines Öls, das aus Petroläther umkristallisiert wird. Umkristallisation aus Methanol ergibt eine analytisch
- 51 -
.Si.
reine Probe, die bei 113 bis 115 C schmilzt. Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.
Analyse C-j,
berechnet: gefunden:
| C | ,23 | H | 77 | N | Q7 Qi ,O/ /0 |
| 75 | ,26 | 8, | 76 | 4 | ,68 % |
| 75 | 8, | 4 | |||
Beispiel 13
3>14-Dihydroxy-N-methylmorphinan (XV)
700 mg Verbindung XIV und 7 ml 48 %-iges HBr werden unter
Np-Atmosphäre 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird gekühlt, mit einer kleinen Menge Eiswasser verdünnt,
mit wässrigem Ammoniak basisich gemacht und mit CHCl,
extrahiert. Die CHC1,-Extrakte werden über MgSO^ getrocknet
und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und durch Celite-Aktivkohle abfiltriert. Das
Filtrat kristallisisert. Es wird abfiltriert, wobei sich 400 mg eines Feststoffs ergeben, der aus MeOH umkristallisiert
wird, wobei sich 330 mg eines weißen Feststoffs ergeben, F 206 bis 2080C. Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang
mit der Struktur.
Analyse
| 6 | C) | 9 | - | C | ,69 | H | 48 | N | ,12 % | |
| berechnet: | co | 74 | ,82 | 8, | 58 | VJl | ,97 % | |||
| gefunden: | 74 | 8, | ||||||||
| 52 - | Γ03Τ | |||||||||
| BA/ | ||||||||||
.53.
Beispiel 14
CH, O
5-Methoxv- Δ 8 > l4-morT3hinan (XI)
Eine Mischung von 32,7 g (0,1 Mol) rohe Verbindung X, 160 ml n-0ctanol und 28,0 g KOH Pellets werden unter Stickstoffatmosphäre
45 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird die Mischung mit Wasser und Äther (600 ml) behandelt.
Die Wasserschicht wird verworfen und die organische Schicht wird mit 300 ml 2n HCl und 2 mal 300 ml Wasser extrahiert.
Die vereinigten wässrigen Extrakte werden mit wässrigem Ammoniak basisch gemacht und die freie Base wird in Äther
aufgenommen, wobei sich nach Trocknen über K2CO,, und
Eindampfen 20 g des rohen Produkts ergeben. Das Produkt wird in wasserfreiem Äther in ein Oxalatsalz umgewandelt. Das sich
ergebende Salz wird aus einer Aceton-Methanol-Mischung umkristallisiert,
wobei sich 12 g (34,8 %) ergeben, F 180 bis 182°C. Umkristallisations aus einer Methanol-Aceton-Mischung
ergibt eine Probe, die bei 187 bis 189°C schmilzt. Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.
Analyse
berechnet gefunden
| C | ,07 | H | 71 | N | ,06 % |
| 66 | ,28 | 6, | 72 | 4 | ,11 % |
| 66 | β, | 4 | |||
- 53 -
77F575F
sw.
Beispiel 15
j N-Cyclopropylcarbonyl-3-methoxy- / \ ' -morphinan (XVl)
Man gibt 3,0 g (28,7 mMol) des Säurechlorids von Cyclopropylcarbonsäure
zu einer gerührten und gekühlten Lösung von 6,4 (25 mMol) Verbindung XI und 2,5 g (31,3 mMol) Pyridin in
30 ml Methylenchlorid über eine Zeitspanne von 10 Minuten. ! Nachdem man weitere 10 Minuten gerührt hat, wäscht man die
! Lösung nacheinander mit Wasser, 15 ml 0,2 η NaOH, 10 ml
j 1 η HCl und wieder mit Wasser. Nach Trocknen über Na2SO^+
dampft man das Lösungsmittel ein und kristallisiert den Rückstand aus 15 ml Äther. Man erhält insgesamt 7,73 g (95,7 %)
I F 125 bis 128°C. Umkristallisation aus Methanol erhöht den
j Schmelzpunkt auf 133 bis 1350C. Die IR- und NMR-Spektren
j stehen im Einklang mit der Struktur.
Analyse C2
berechnet: gefunden:
| C | ,98 | H | 79 | N | 33 |
| 77 | ,86 | 7, | 87 | 4, | 30 |
| 77 | 7, | 4, | |||
- 54 -
6 0 9 8 8 A / 1 CTST
Beispiel 16
Zu einer Lösung von 3,33 g (10,3 mMol.) Verbindung XVI in
35 ml CH2Cl2 bei 00C gibt man 2,31 g (11,3 mMol) 85 %-ige
m-Chlorperbenzoesäure. Die Mischung wird bei 0 bis 50C gerührt,
bis sich die gesamte Persäure aufgelöst hat. Man läßt die Mischung 6 Stunden bei Raumtemperatur. Aufbereitung
auf übliche Weise ergibt ein Öl, das man in 10 ml Äther löst und 24 Stunden bei 50C läßt. Der Feststoff wird abfiltriert,
wobei sich 2,3 g (66 %) ergeben, F 134 bis 0
Umkristallisation aus einer CH2C12-Äther-Mischung ergibt eine \
Probe, die bei 140 bis 1420C schmilzt. Die IR- und NMR-Spektren;
stehen im Einklang mit der Struktur. :
Analyse C21H2
berechnet: gefunden:
| C | 31 | H | 42 | N | ,13 |
| 74, | 13 | 7, | 39 | 4 | ,13 |
| 74, | 7, | 4 | |||
- 55 -
609884/1093
2 2 6 b ^ b 6
Zu einer gerührten Suspension von 1,8 g LiAlH^ in 50 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise während 5 Minuten eine Lösung von 6,0 g (17 mMol) Verbindung XVII in
10 ml Tetrahydrofuran. Man erhitzt die Mischung 1 Stunde zum Rückfluß und bereitet sie dann wie üblich auf. Das Produkt
wird in Petroläther gelöst (Kp 40 bis 60°C) und durch Celite-Aktivkohle abfiltriert, wobei sich 5,73 g eines Öls ergeben.
Behandeln mit wasserfreiem HCl in Äther ergibt 6,15 g (95,5 %)
des Hydrochloridsalzes, F 223 bis 2250C. Umkristallisation
aus Methanol/Äther erhöht den Schmelzpunkt auf 259 bis 2600C.
Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.
| Analyse C21H2gN02 | •HCl | •1/2H2O | C | ,67 | H | 37 | N | 76 |
| 67 | ,70 | 8, | 02 | 3, | 72 | |||
| berechnet | 67 | 8, | 3, | |||||
| gefunden | ||||||||
- 56 -
60988A / 1 093
Beispiel 18
3«14-Dihvdroxv-N-cvclopropvlmethylmorphinan (XIX)
Eine Mischung von 4,1 g (11,7 iriMol) des Hydrochloridsalzes
von Verbindung XVIII und 13,4 g wasserfreies Pyridin Hydrochlorid werden unter StickstoffatmoSphäre bei 187 bis 1950C
1 Stunde lang erhitzt. Die gekühlte Mischung wird in 40 ml Wasser gelöst, mit wässrigem Ammoniak basisch gemacht und mit
2 mal 40 ml Äther extrahiert. Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels ergibt 3,0 g halbfestes Produkt, das in Äther
gelöst wird. Nach Behandeln mit Aktivkohle kristallisiert das Produkt, wobei sich 2,54 g (69,4 %) freie Base ergeben,
F 157 bis 1590C. Das Hydrochloridsalz, umkristallisiert aus
Methanol-Aceton, hat ein F 179 bis 181°C unter Kontraktion ί
beginnend bei 163. Eine Analyse des Produkts ergibt 1/2 j Molekül Methanol durch Kristallisation. Die IR- und NMR-Spektreij
stehen im Einklang mit der Struktur. J
Analyse C20H27NO2-HCl-1/2CH3OH
berechnet 67,32
gefunden ' 67,56
- 57 -
6 09884/ 1 093
| H | 37 | N | ,83 | I i |
| 8, | 20 | 3 | ,90 | % ■ |
| 8, | 3 | % | ||
In einen gekühlten (Trockeneis/Aceton) 3-Liter-Dreihalskolben,
der mit einem mechanischen Rührer, einem Tropftrichter und einer Gasfalle ausgestattet ist, gibt man eine Lösung von
133,1 g (0,5312 Mol) BBr, in 250 ml trockenem Methylenchlorid. Dann gibt man tropfenweise eine Lösung von 58 g (0,177 Mol)
der freien Base XVIII in 1,2 Liter trockenes Methylenchlorid unter Stickstoffatmosphäre während 1 Stunde.
Nach beendeter Zugabe rührt man die Reaktionsmischung 1 Stunde in der Kälte und dann 3 Stunden bei Raumtemperatur, (l) Die
Reaktionsmischung wird gekühlt (Eisbad) und vorischtig mit 350 ml kaltem Wasser versetzt. (2)Sie wird in einen 4-Liter
Erlenmeyer-Kolben gegeben und vorsichtig mit 200 ml konz. Ammoniumhydroxyd behandelt, wobei man rührt und kühlt. Die
Schichten werden abgetrennt und die wässrige Schicht mit 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen
Extrakte werden über MgSO^ getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei sich in quantitativer Ausbeute ein Öl ergibt.
Das Öl wird in 250 ml Reagens-Aceton aufgenommen, gekühlt und mit 17 ml konz. Chlorwasserstoffsäure behandelt. Nachdem
es 18 Stunden in der Kälte gestanden hat, wird der Feststoff durch Filtrieren gesammelt und mit 2 mal 60 ml kaltem Aceton
gewaschen. Das Produkt wird aus 90 %-igem Äthylalkohol umkristallisiert. Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang
mit der Struktur.
Die Ausbeute beträgt 55,0 g (86,3 %), F 275 bis 277°C (Zers.).
Analyse
berechnet: gefunden:
| C | ,65 | 093 | H | 07 | N | ,00 % |
| 68 | ,01 | 8, | 17 | 4 | ,88 % | |
| 68 | — | 8, | 3 | |||
| - 58 | ||||||
| 609884/ 1 | ||||||
• by -
(1) Während 1 Stunde bei -7O0C verhärtet sich der Borkomplex
und es ist sehr schwierig zu rühren. Das kalte Bad wird entfernt
und nachdem die Masse weicher geworden ist, rührt man weiter. Die Reaktionsmischung wird dann 3 Stunden "bei Raumtemperatur
gerührt.
(2) Während des anfänglichen Zersetzungsstadiums, könnte eine
heftige Reaktion eintreten. Deshalb ist es wesentlich während der langsamen Zugabe von Wasser kräftig zu rühren und wirksam
zu kühlen.
-COCF,
3-Methoxv-N-Trifluoracetyl- Δ8 >
l4-morphinan (XX) '
j Zu einer Lösung von 5,1 g (20 mMol) des sekundären Amins XI ;
in 60 ml trockenem Äther gibt man 24 g (280 mMol) Na2CO,. '
Die Mischung wird gekühlt und kräftig gerührt und 32 ml (228 mMol) Trifluoressigsäureanhydrid werden so rasch wie möglich
zugegeben ohne daß die Reaktion außer Kontrolle gerät. Das Kühlbad wird entfernt und man rührt 20 Minuten kräftig weiter. ";
Die Reaktionsmischung wird in Chloroform gegossen, das überschüssige Anhydrid wird mit Eis zerstört und das Chloroform,
das überschüssige Anhydrid Wasser getrocknet und eingedampft, wobei sich ein Öl ergibt, das 6,33 g wiegt. Man bedeckt das j
Öl mit 15 ml Äther und es kristallisiert beim Stehen. Man filtriert ab, wobei man 4,96 g eines Feststoffs erhält (70 %),
F 94 bis 960C. Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit
der Struktur
- 59 -
609884/1093
Analyse: (
berechnet gefunden
| C | ,95 | H | 74 | N | 99 |
| 64 | ,34 | 5, | 76 | 3, | 03 |
| 65 | 6, | 3, | |||
20
8,14-Epoxy--3-giethoxY-N-trifluoracetvlmorphinan (XXI)
Man arbeitet wie bei der Herstellung von Verbindung VII in
Beispiel 6 beschrieben unter Verwendung folgender Materialien: 3,85 g (10,95 mMol) Verbindung XX, 2,07 g (12 mMol) 85 %-iger m-Chlorperbenzoesäure und 30 ml Methylenchlorid. Die Reaktionszeit beträgt 6 Stunden.
Beispiel 6 beschrieben unter Verwendung folgender Materialien: 3,85 g (10,95 mMol) Verbindung XX, 2,07 g (12 mMol) 85 %-iger m-Chlorperbenzoesäure und 30 ml Methylenchlorid. Die Reaktionszeit beträgt 6 Stunden.
Nach der üblichen Aufbereitung wird das Rückstandsöl mit 5 ml
Äther bedeckt. Es bilden sich Kristalle, die man durch Filtrieren sammelt. Durch Umkristallisation aus Methanol stellt man eine I
Analysenprobe her. F 102 bis 105°C, Die Ausbeute beträgt
3,35 g (82,6 %). Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.
3,35 g (82,6 %). Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.
Analyse C-j
berechnet gefunden
| C | ,12 | H | ,49 | N | ,82 % |
| 62 | ,07 | 5 | ,38 | 3 | ,73 % |
| 62 | 5 | 3 | |||
- 60 -
6 0 9 8 8 Λ / 1 093
Beispiel 21
1
β,l4-Epoxv-3-methoxvmorphinan (XXII)
Eine Mischung von 1,0 g (2,72 mMol) von Epoxyd XXI und 0,103 g
(2,72 mMol) Natriumborhydrid in 5 ml absolutem Äthanol werden
5 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert
und dann mit Äther extrahiert. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und durch Zugeben von wässrigem Ammoniak
alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die sich ergebenden Extrakte werden über Na2SO^ getrocknet und
im Vakuum konzentriert, wobei sich 800 mg eines Öles (XXII) ergeben, das nicht weiter gereinigt,sondern direkt in der
nächsten Umwandlung verwendet wird. Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur«
l4-Hydroxv-3-methoxvmorphinan (XXIII)
Eine Lösung von 800 mg des Amin-Epoxyds (XXII) in 10 ml
Tetrahydrofuran wird tropfenweise bei Raumtemperatur zu
- 61 -
6 0 9 8 8 4/1093
einer Suspension von 500 mg Lithium-Aluminiumhydrid in 5 ml
trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung gerührt und 15 Minuten zum Rückfluß
erhitzt. Aufbereiten wie üblich ergibt 700 mg eines Öls das in Äther gelöst wird und die sich ergebende Lösung
wird durch eine CeIite-Aktivkohle-Mischung abfiltriert.
Das Filtrat wird mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff säure in Äther behandelt, wobei sich 720 mg eines weißen
Hydrochloridsalzes ergeben, das nach Umkristallisation aus Methanol bei 243 bis 244°C schmilzt. (Zers.) Die IR- und
NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.
| Analyse C-,yH2- | 5NO2-HC1- | 1/2CH3OH | C | ,50 | H | ,04 | N | 30 |
| 64 | ,18 | 8 | ,81 | 4, | 25 | |||
| berechnet | 64 | 7 | 4, | |||||
| gefunden | ||||||||
3.14-Dihvdroxv-morphinan (XXIV)
Eine Mischung von 140 mg (0,5 mMol) Verbindung XXIII und
0,55 g Pyridinhydrochlorid wird unter Stickstoffatmosphäre
bei 185 bis 1950C 1 Stunde lang erhitzt. Man kühlt die Mischung,
behandelt sie mit Wasser und NH^OH und extrahiert mit CHCl,.
Die CHCl^-Extrakte werden getrocknet und eingedampft, wobei
sich 53,6 mg eines Feststoffs ergeben.Dieser wird mit Äther behandelt und abfiltriert. Der Feststoff wird aus MeOH um-
- 62 -
609884/ 1 093
| NMR-Spektren | stehen im Einklang | 264 bis | 2265256 | |
| *21N02 | mit der | 2660C (Zers. | ||
| M | C | Struktur. | ||
| 74, | H | |||
| kristallisiert, wobei sich 50 mg ergeben, F | 73, | 8,16 | N | |
| Die IR- und | el 24 | 8,35 | 5,40 % | |
| Analyse C-^I | 5,33 % | |||
| berechnet | ||||
| gefunden | ,1 | |||
| B e i s ρ i | 84 | |||
| 0 | ||||
N-Cyclobutvlcarbonvl-^-hydroxv^-methoxymorphinan (XXV) ■
Zu einer gerührten und gekühlten Lösung von 400 mg (0,00146 Mol)
des Aminoalkohols XXIII in 0,16 g (0,002 Mol) trockenem
Pyridin und 5 ml Methylenchlorid gibt man tropfenweise eine Lösung von 0,19 g (0,0016 Mol) des Säurechlorids von Cyclo- :
butylcarbonsäure in 5 ml Methylenchlorid. Nachdem man 10 Minuten gerührt hat wird die Reaktionsmischung nacheinander
mit kalter verdünnter wässriger Chlorwasserstoffsäure, verdünntem
wässrigem Natriumhydroxyd, Wasser und schließlich mit einer
gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über Na^SO^ und Eindampfen des Lösungsmittels erhält
man 400 mg eines Öls, das beim Stehen kristallisiert. Man behandelt das Öl mit einer kleinen Menge kaltem Äther
und filtriert ab, wobei sich 320 mg (61,6 %) Kristalle ergeben, !
die nach Umkristallisation aus Methanol bei 183 bis 185°C !
schmelzen. Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit ! der Struktur.
- 63 -
609884/ 1093
Analyse C,
berechnet gefunden
| C | 33 | H | ,22 | N | ,94 |
| 74, | 19 | 8 | ,40 | 3 | ,75 |
| 74, | 8 | 3 | |||
Zu einer Suspension von 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter
einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 2,14 g (6 mMol)
des Amids XXV in 25 ml Tetrahydrofuran. Die Reaktionsmischung wird dann 30 Minuten am Rückfluß gehalten und wie üblich aufbereitet, wobei man 2,0 g eines Öles erhält, das in Äther
gelöst wird und die sich ergebene Lösung wird durch ein Celite-Aktivkohlefilter abfiltriert.
einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 2,14 g (6 mMol)
des Amids XXV in 25 ml Tetrahydrofuran. Die Reaktionsmischung wird dann 30 Minuten am Rückfluß gehalten und wie üblich aufbereitet, wobei man 2,0 g eines Öles erhält, das in Äther
gelöst wird und die sich ergebene Lösung wird durch ein Celite-Aktivkohlefilter abfiltriert.
Behandeln mit trockenem HCl-Gas ergibt 2,04 g des Hydrochlorids,
F 235 bis 2370C (Zers.). Umkristallisation aus Methanol erhöht
den Schmelzpunkt auf 248 bis 2500C (Zers.). Die IR- und
NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.
Analyse C22H31NO2" HCl · 1/2H2O
C HN
berechnet 68,28 8,60 3,62 %
gefunden 68,25 8,40 3,75 %.
- 64 -
609884/ 1 093
Beispiel 26
Eine Mischung von 1,0 g (2,58 mMol) Verbindung XXVI und
10 ml 48 %-iges HBr wird unter StickstoffatmoSphäre 5 Minuten
am Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit wässrigem Ammoniumhydroxyd
basisch gemacht. Die wässrige basische Mischung wird mit Chloroform extrahiert und die vereinigten Chloroformextrakte
werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wird das Rückstandsöl (730 mg)
in trockenen Äther aufgenommen und die sich ergebende Lösung wird durch Celite-Aktivkohle abfiltriert. Das Filtrat wird
mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in trockenem Äther behandelt. Das so erhaltene Hydrochloridsalz wird durch
• Filtrieren gesammelt und aus einer Methanol/Aceton-Mischung
umkristallisiert, wobei sich 565 mg (56,5 %) Kristalle ergeben,
die bei 272 bis 2740C (Zers.) schmelzen. Die IR- und NMR-Spektren
stehen im Einklang mit der Struktur.
Analyse C21H29NO2·HCl·1/2CH2OH
; CHN
berechnet 67,97 8,49 3,49 %
• gefunden - 68,10 8,14 3,80 %
\
- 65 -
609884/1093
Beispiel 27
Zu einer gerührten Mischung von 900 mg (3,3 mMol) des Aminoalkohole
XXIII und 1,7 g (16,5 mMol) Triäthylamin in 12 ml absolutem Äthanol gibt man bei Raumtemperatur und unter Stickstof
fatmosphäre eine Lösung von 0,605 g (5 mMol) Allylbromid. Nach beendeter Zugabe erhitzt man die Reaktionsmischung 18
Stunden zum Rückfluß und dampft dann zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit einer 20 %-igen wässrigen Natriumcarbonatlösung
gemischt und die sich ergebende Mischung wird mit mehreren Anteilen Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte
werden über Na^SO^ getrocknet und eingedampft, wobei
man 940 mg eines Öls erhält, das in Äther gelöst wird. Die
sich ergebende Lösung wird durch eine Celite-Aktivkohle-Mischung abfiltriert und das Filtrat wird bei verringertem
Druck konzentriert. Das zurückbleibende Öl wird in Äther in das Hydrochloridsalz umgewandelt. Umkristallisation aus einer
Methanol/Äther-Mischung ergibt 600 mg eines weißen Feststoffs, der bei 244 bis 246°C schmilzt (Zers.). Die Ausbeute beträgt
51,9 %. Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der
Struktur.
Analyse
berechnet; gefunden:
| C | 65 | H | 07 | N | ,00 |
| 68, | Ol | 8, | 97 | 4 | ,90 |
| 68, | 7, | 3 | |||
- 66 -
609884/1093
Beispiel 28
Zu einer Lösung von 3,814 g (12,135 mMol) Verbindung XXVIII
in 90 ml trockenem CHpCIp bei -800C gibt man unter Stickstoffatmosphäre
tropfenweise eine Lösung von 9,4252 g (37,42 mMol) BBr, in 20 ml trockenem CHgCIg. Die sich ergebende Reaktionsmischung läßt man sich langsam während 18 Stunden auf Raumtemperatur
erwärmen. Sie wird mit Eiswasser zersetzt und die Schichten werden getrennt, die CH2Cl2 Lösung wird mit wasser
und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Man trocknet und dampft ein, wobei man 3,76 g eines Öls erhält. Dies wird in Aceton
in das HCl-SaIz umgewandelt. Das erhaltene HCl-SaIz wird aus
Wasser-Aceton umkristallisiert, wobei sich 1,15 g eines weißen Feststoffs ergeben. Die Mutterlaugen werden konzentriert und
in die freie Base umgewandelt Die freie Base wird auf Al2O,
(Act. 4) chromatographiert und mit CHCl, eluiert, wobei sich
eine Fraktion (1,35 g ) ergibt, die in das HCl-SaIz umgewandelt wird. Das HCl-SaIz wird aus H20-Aceton umkristallisiert, wobei
man 950 mg erhält. Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur. Die Gesamtausbeute beträgt 2,10 g (50 %).
Analyse C19H25NO2·HCl·1/2CH3OH
berechnet 66,56
gefunden 66,65
| H | ,02 | N | ,98 % |
| 8 | ,76 | 3 | ,88 % |
| 7 | 3 | ||
-JLz J
609884/1093
Beispiel 29
Ersetzt man in der Arbeitsweise gemäß Beispiel 27 das darin verwendete Allylbromid durch eine äquimolare Menge Dimethylallylbromid,
so erhält man die gewünschte Verbindung.
30
N-CH2-CH=C:
'CH
OH
N-Dimethylallyl-3 >14-dihydroxymorphinan (XXXI)
j Ersetzt man in der Arbeitsweise gemäß Beispiel 28 die darin '<
verwendete Verbindung XXVIII durch eine äquimolare Menge • Verbindung XXX, so erhält man die gewünschte Verbindung.
- 68 -
1 093
Beispiel 31
Ϊ N-2' -Methvlallyl-l^hydroxy^-methoxymorphinan (XXXII)
Ersetzt man in der Arbeitsweise gemäß Beispiel 27 das darin verwendete Allylbromid durch eine äquimolare Menge 2-Methylallyl-
; bromid, so erhält man die gewünschte Verbindung. '.
Beispiel 52
CB5 1-CH2-C-CH _
OH
Ersetzt man in dem Verfahren von Beispiel 28 die darin-verwendete
Verbindung XXVIII durch eine äquimolare Menge von Verbindung XXXII, so erhält man die gewünschte Verbindung.
- 69
60988A / 1093
Beispiel 33
Äquimolare Mengen Acetylchlorid, Verbindung XIX und Pyridin
werden in trockenem Methylenchlorid vermischt und die sich ergebende Mischung wird mehrere Stunden unter Stickstoffatmosphäre
auf 600C erhitzt, wobei sich die gewünschte Verbindung ergibt.
• Äquimolare Mengen Nicotinoylchloridhydrochlorid, Verbindung XIX ;
und Pyridin werden in trockenem Methylenchlorid gemischt und die Mischung wird 3 Stunden auf 500C erhitzt, wobei sich die
gewünschte Verbindung ergibt.
- 70 -
609884/ 1093
Beispiel 35 j
CH3-O-CH2-O
j Man gibt 1 Mol Verbindung XXVII in 3 Liter Benzol. Man gibt
j 1 Mol Natriummethylat zu und dann langsam unter Rühren 1 Mol i ι Chlormethyläther. Man erhitzt die Lösung zum Rückfluß, wobei
! sich das gewünschte Produkt ergibt. ·
Je 2 Mol Essigsäureanhydrid und Pyridin werden mit 1 Mol Verbindung
XXVII in trockenem Methylencnlorid gemischt. Die Lösung wird 2h Stunden unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt,
wobei sich die gewünschte Verbindung ergibt.
- 71 -
609884/1093
Beispiel 37
Il
CIt5-C-O
1 Mol Verbindung XXXVII wird in einem Überschuss Äthanol gelöst. Man gibt 1 Mol Natriumbicarbonat, gelöst in Wasser zu. Wenn
notwendig, wird weiteres Äthanol zugegeben, um die Lösung aufrecht zu erhalten. Man läßt die Lösung mehrere Tage bei Raumtemperatur
stehen. Die Lösung wird bei niedriger Temperatur im Vakuum konzentriert und dann mit Äther oder Methylenchlorid
extrahiert. Die wässrige Phase wird angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Das gewünschte Produkt wird aus dem Methylen*·
Chloridextrakt isoliert.
Aufspaltung von dl-3,l4-Dihydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan
in seine d- und 1- optischen Isomere
(A) 1-3,14-Dihydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan (XIXa)
7,835 g (25 mMol) dl-3,l4-Dihydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan
in Form der freien Base werden in 15 ml heißem j Methanol gelöst. Dazu gibt man eine Lösung von 3,75 g (25 mMol)
1-Weinsäure in 15 ml heißem Methanol. Man verdünnt die sich ergebende Lösung mit 30 ml Aceton und läßt 60 Stunden bei 50C
zum Kristallisieren stehen. Man filtriert ab und erhält 3,2 g
- 72 -
609884/ 1 093
eines kristallinen Feststoffs (A). Die Mutterlaugen werden
zur Trockne eingedampft und mit wässrigem Ammoniak basisch gemacht, wobei man etwa 5,0 g freie Base (B) erhält.
Der Feststoff (A) wird neunmal aus Methanol-Aceton umkristallisiert,
wobei sich 500 mg des Tartratsalzes ergeben. [α]2,2 = 63.2375 (C, 0,4, MeOH)
Die freie Base wird mit Ammoniak freigesetzt und aus CH2Cl2
umkristallisiert, F 178 bis 1800C, Gewicht 300 mg,
[oc]q2= -91,26 (C, 0,4408, CHCl,). Dies ist das 1-Isomere (XIXa)
(B) d-3 * ^-Dihydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan (XIXb)
Die freie Base (B), 5,0 g, die in der obigen Stufe A erhalten worden sind, werden in heißem Methanol gelöst und eine äquivalente
Menge d-Weinsäure, gelöst in heißem Methanol wird zuj gegeben. Dies ergibt 5,0 g Tartratsalz, das siebenmal aus
j Methanol-Aceton umkristallisiert wird. [oc]J5 = +63,679
(C, 0,4028, MeOH).
Das Tartratsalz wird in Form der freien Base freigesetzt und ; aus CHCl3 umkristallisiert, F 178 bis 1790C, Gewicht 650 mg,
■ [cc]22= +91,830C (C, 0,4168, CHCl3).
Dies ist das d-Isomere (XIXb).
- 73 -
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Beispiel 39
Aufspaltung der erfindungsgemäßen Verbindungen in ihre jeweiligen optischen Isomere
Ersetzt man in dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 38 das dl-3,14-Dihydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan durch eine
äquimolare Menge eines dl-3,l4-Dihydroxy-N-substituierten Morphinan so erhält man die aufgespaltenen d und 1-Isomere.
Beispiel 40
1-31l^Dihydroxv-N-cyclopropylmethylmorphinan-pamoat
0,1 Mol 1-3,14-Dihydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan werden
in heißem Methanol gelöst. Eine Lösung von 0,1 Mol Pamcasäure wird in heißem Nitrobenzol gelöst und unter heftigem
Rühren zu der ersten Lösung gegeben. Das Produkt, das kristallisiert, ist das Pamoatsalz von Verbindung XIXa.
1
Herstellung von Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen
Ersetzt man in dem Verfahren gemäß Beispiel 40 die darin verwendete
Pamoasäure durch eine äquimolare Menge Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Phosphorige Säure, Bromwasserstoff
säure, Maleinsäure, Apfelsäure, Ascorbinsäure, Citronensäure, Weinsäure, Laurinsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure,
Ölsäure, Myristinsäure, Laurylsäure, Schwefelsäure, Naphthalinsulf onsäure, Linolsäure, oder Linolensäure, so erhält man
- 74 -
609884/ 1 093
das entsprechende Säureadditionssalz von 1-3,14-Dihydroxy-N-cyclopropylmethylmorphinan.
Die "bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendete
Bezeichnung "Et" bedeutet "Äthyl".
- 75 -
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Claims (4)
1. Morphinan-Derivate der allgemeinen Formel
N-R-
XXXXII
3 5
worin R Wasserstoff oder Niedrigalkyl, R Wasserstoff,
-CO2-Äthyl,
-COCF3, -CO2CH2-C6H5,
R4,
oder C
CH3 darstellen.
4 bedeuten, worin R Wasserstoff oder
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R CH3 und R Wasserstoff
bedeuten.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R CH3 und R
-COCF3, CO2-Äthyl oder CO2CH2-C5H5 bedeuten.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R CH3 und R
—/\ oder -C—=^1
bedeuten.
246/V.
60988^/1093
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