DE2265256C2 - Morphinanderivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Morphinanderivate und Verfahren zu deren Herstellung

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DE2265256C2
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Description

NH
CH3O
gegebenenfalls mit einem entsprechenden Säurechlorid oder -anhydrid der Reste
O O
-COF3 —C—<-\~ R4 oder
worin R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Dehydratisierungsmittel POCl3 verwendet wird.
15
mit Alkalimetallhydroxid in-einem Alkanol mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen bei etwa Rückflußtemperatür hydrolysiert und
O das gegebenenfalls erhaltene 3-Methoxy-.48l4-morphinan der Formel X
30 35 40 45 50
Die Erfindung betrifft Morphinan-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung.
Es ist bekannt, daß eine große Anzahl von MorphinanrDerivaten starke Wirkung als Narcotikumagonisten oder -antagonistcn haben. Diese Verbindungen wurden bislang aus Opiumalkaloiden hergestellt.
(-)-14-Hydroxy-3-methoxy-N-methylmorphinan und Derivate dayon sind von Y. K. Sawa und H. Tada in Tetrahedron, 24, auf Seiten 6185 bis6196 beschrieben. Darin wird berichtet, daß die Verbindung 14-Hydroxy-3-mcthoxy-N-methylmorphinan aus 14-Hydroxydehydrothebainon, einem Opiumalkaloid, hergestellt wird.
US-Patentschrift 31 66 559 beschreibt Verbindungen der allgemeinen Formel
N-CH1
55 60
RO
N-CH3
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe, (beispielsweise Methyl, Äthyl, Propy/), R1 ein Wasserstoffatom, eine Aryloxygruppe (beispielsweise Phenyloxy, Naphthyloxy oder substituiertes Phenyloxy, substituiertes Napßthyloxy),worin der Substituent Niedrigalkyl, (beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl), ist, Niedrigalkoxy (beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy), Nitro oder Amino bedeuten, und X ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet und wobei in Formel B eine oder zwei Doppelbindungen im C-Ring bestehen.
Die britische Patentschrift 10 28 407 beschreibt Verbindungen der allgemeinen Formel
RO
N-CH2-Y
R"
worin R eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, (beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl), R1 ein Wasserstoffatom oder eine Aryloxygruppe (beispielsweise Phenyloxy oder Naphthylqxy), R" eine Methylengruppe, eine Carbonylgruppe oder eine ketalysierte Carbonylgruppe (beispielsweise Äthylendioxymethylcn oder Diäthoxymethylen), X ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe und Y eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen (beispielsweise Methyl, Äthyl oder Propy!), eine Arylgruppe (beispielsweise Phenyl oder Naphthyl), oder eine Aralkylgruppe, worin der Alkylrest nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome umfaßt, (beispielsweise Benzyl oder Phenäthyl), bedeuten und die verschiedene phannakologische Aktivitäten, wie ar.algeiische, antitussive und antjinflammatorische Aktivität aufweisen.
Eine Klasse häufig mißbrauchter Drogen sind narkotische Analgetika, wie Codein, Morphin, Pethidin. Aufgrund des hohen Drogenmißbrauchpotentials dieser Mittel wurde von der Pharmazeutischen Industrie und von Regierungen viel Zeit und Geld aufgewendet, um neue nicht zum Mißbrauch verleitende Analgetika und/oder Narkotikum-Antagonisten zu finden und zu entwickeln.
Aufgabe der Erfindung ist es, Verbindungen zur Verfärbung zu stellen, die wertvolle Zwischenprodukte für die Totalsynthese von Morphinan-Derivaten mit den genannten Eigenschaften darstellen. Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen zu schaffen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die Schaffung neuer Morphinanderivate der allgemeinen Formel I
N —R5
H3CO
worin R5 Wasserstoff, - CO2-Niedrigalkyl, -COCF3,
4 oder —
worin R4 Wasserstoff oder -CH3 darstellt, bedeutet.
Vorzugsweise -yteht R5 für Wasserstoff.
Die bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendete Bezeichnung »Niedrigalkyl« bezeichnet einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Das nachstehende Schema erläutert die Stellung der erfindungsgemäßen Morphinan-Verbindungen, die Zwischenprodukte darstellen, in der Totalsynthese der Morphinan-Derivale der deutschen Patentanmeldung P 22 43 961, die Endprodukte darstellen. Die verwendete Bezeichnung »Bt« bedeutet »Ethyl«.
(V)
(VH)
Schema 1
NH2
Beispiel la)
CH1O
NHCO2Et
Beispiel 1 b)
(VR
NHCO2Et
Beispiel 1 c)
CH3O
N-CO2Et
(vm)
Schema II
N-CO2Et
N-CO2Et
CH3O
CH3O
(XVlI) N-CO2Et
HO
(XIX)
CH3O
NH
(XXV) (XXVD
/sy
OH
(XX VQD
Schema IV
CHjO
NH
ί-ΟΗ
CH3O
Ν —CH2-CH=-C
OH
(XXIII)
(XXX)
CH3
(xxm)
CH3O
ϊ-ΟΗ
(ΧΧΧΠ)
Die erfindungsgemäßt ι Morphinan-Zwischenprodukte werden nach einem neuen, mehrstufigen Verfahren hergestellt. Dabei geht man vom 4a-(2-Aminoäthyl-l,2,3,4,4a,9-hexahydro-6-niedrigalkoxyphenanthren der Formel V aus
H3CO
NH2
Die Herstellung dieser Verbindung ist Gegenstand der deutschen Patentanmeldung P 22 65 255.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Morphinan-Derivate der allgemeinen Fcmel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man
a) 4a-(2-Aminoäthyl)-l,2,3,4,4a,9-hexahydro-6-methoxy-phenanthren der Formel V
NH2
mit Niedrigalkylchlorformiat umsetzt,
b) das so erhaltene 4a-[2-(Niedrigalkoxycarbonylamino)äthyl]-l^^,4,4a^-hexahydro-6-methoxyphenanthren der allgemeinen Formel VIa
65 CH3O
NHCO2R10
in der ebenso wie in den folgenden allgemeinen Formeln VIIa, Villa und IXa, R10 für einen Niedrigalkylrest steht, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei etwa 10° bis 400C mit einer Perbenzoesäure behandelt,
c) das so erhaltene lOJOa-a-Epoxy^a-P-iniedrigalkoxycarbonylaminoJ-äthyll-l^^^a^JO.lOa-octahydro-6-methoxyphenanthren der allgemeinen Formel VIIa
CH3O
NHCO2R10
(VIIa)
io
unter StickstofTatmosphare mit Natnumhydrid und tert-Amylalkohol behandelt,
d) das erhaltene N-Ni'edrigalkoxy<»rtjonyl-14-hydroxy-3-methoxy-isomorphinan der allgemeinen Formel Villa
CH3O
N-CO2R10
(VIHa)
30
mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt und
c) gegebenenfalls das erhaltene N-Niedrigalkoxycarbonyl-3-methoxyr2li>i''-morphinan der allgemeinen Formel IXa
CH3O
N-CO2R10
(IXa)
mit Alkalimetallhydroxid in einem Alkanol mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen bei etwa Rückflußtemperatur hydrolysiert und
O das gegebenenfalls erhaltene 3-Methoxy-48l4-morphinan der Formel X
NH
(X)
CH3O
gegebenenfalls mit einem entsprechenden Säurechlorid oder -anhydrid der Reste
O O D<
-COF3 — C—<r\-R* oder —(
40
50
60
65
worin R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt.
In Stufe d) kann als Dehydratisierungsmittel POCl3, P2O5, Thionylchlorid oder KHSO4 in einem tertiären Amin, z.B. Pyridin, N-Methylpiperidin, Triethylamin oder Ν,Ν-Dimethylanilin verwendet werden, wobei POCl3 bevorzugt ist. Der Temperaturbereich der Umsetzung beträgt etwa 15°C bis etwa 400C.
Das in Stufe e) verwendete Alkalimetallhydroxid ist vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid.
Beispiele für inerte organische Lösungsmittel sind
Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan, Tetrachlormethan, Benzol, Toluol, Ether, Ethyiacctal, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Btmethylacetamid oder Dimethylformamid.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
NHCO2Et
a) CH3O
20
4a-[2-(Äthoxycarbony'-amino)äthyl]-l,2,3,4,4a^-hexahydro-6-methoxy-phenanthren (VI)
25
Zu einer gerührten Lösung von 51,4 g (0,2 Mol) von Amin V und 19,75 g (0,25 Mol) Pyridin in 200 ml Methylenchlorid gibt man tropfenweise 27,125 g (0,25 Mol) Äthylchlorformiat bei Eiswasserbadtemperatur (5-100C). Nachdem man 10 Minuten gerührt hat, extrahiert man die Lösung mit 100 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure und anschließend mit 100 ml Wasser. Die Methylenchloridlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei sich ein Öl ergibt, das man in einer Äther-Petrolälher-Mischung löst und durch eine Celite-Aktivkohle-Mischung abfiltriert, wobei sich ein blaßgelbes Öl in quantitativer Ausbeute ergibt (65,8 g). Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.
Analyse
berechnet: C 72,9 , H 8,26, N 4,25%,
gefunden: C 72,71, H 8,27, N 4,25%.
"0 ( ^Y _..>, NHCO2Et
b)
45
10,1 Oa-a-Epoxy-4a-[2-(äthoxycarbonylamino)-äthyl]-1,2,3,4,4a,9,l 0,1 Oa-octahydro-6-methoxyphenanthren (VlI)
50
Zu einer gerührten und gekühlten (5-10°C) Lösung von 65,8 g (0,2 Mol) Verbindung Vl in 150 ml Methylenchlorid gibt man in kleinen Mengen 25 g (0,22 Mol) 85%ige m-Chlorperbenzoesäure. Die sich ergebende Mischung läßt man bei Raumtemperatur 5 Stunden stehen. Nach Abfiltrieren wird das Filtrat mit einer iO%igcn Natriumbisulfitlösung gewaschen bis ein Test auf Peroxyde mit Jod-Stärkepapier negativ ist. Dann wäscht man die Lösung mit einer 5 %igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird die Methylenchloridlösung im Vakuum eingedampft. Das gelbe Rückstandsöl wird in Äther aufgenommen und die sich ergebende Lösung wird mit Petroläther verdünnt. Die wolkige Mischung wird durch eine Cclite-Aktivkohle-Mischung abfiltriert und zur Trockne eingedampft, wobei sich ein Öl ergibt. Das Gewicht beträgt 65,8 (95,4%). Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.
Analyse C20H27NO4
berechnet: C 69,50, H 7,88, N 4,05%,
gefunden: C 70,10, H 7,97, N 3,97%.
65
c) CH3O
N-Äthoxycarbonyl-^hydroxy-S-methoxyisomorphinan (VIII)
Die folgende Reaktion wird unter einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Zu einer gerührten und am Rückfluß gehaltenen Suspension von 1,76 g (73,34 mMol) Natriumhydrid in 200 ml trockenem Benzol gibt man eine Lösung von 5,87 g (66,67 mMol) trockenem t-Amylalkohol in 50 ml trockenem Benzol. Wenn die Wasserstoffentwicklung abgeflaut ist (ca. 15 Minuten) gibt man tropfenweise während 4 Stunden eine Lösung von 23,0 g (66,67 mMol) des Epoxyds VII in 500 ml trockenem Benzol zu. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung gerührt und 18 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen werden 400 ml Eiswasser zugegeben und die Benzolschicht wird mit Wasser und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über*»isserfreiem Natriumsulfat und Eindampfen bei verringertem Druck wird das Rückstandsöl in Äther gelöst uns die sich ergebende Lösung wird mit Petroläther verdünnt. Die wolkige Lösung wird durch eine Celite-Aktivkohle-Mischung abfiltriert und eingedampft, wobei sich 20,0 g (87 %) eines gelben Öls ergeben. Eine bei 160°C/0,05 mm Druck destillierte Probe ergibt ein ÖL das sich beim Stehen verfestigt, F 50°C. Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.
Analyse C20H27NO4 berechnet: C 69,54, H 7,88, N 4,05%,
gefunden: C 69,21, H 8,01, N 3,95%.
N-CO2Et
d) CH3O
N-ÄtlioxycarbonylO-methoxy-^l'-morphinan (IX)
Zu einer gekühlten und gerührten Lösung von 48,0 g (0,139 Mol) roher Verbindung VIII in 96 ml trockenem Pyridin gibt man tropfenweise 48 ml POCl3 unter Stickstoffatmosphäre. Die Reaktionsmischung wird 7 Tage bei Raumtemperatur belassen, mit 200 ml Benzol verdünnt und dann vorsichtig in Eiswasser gegossen. Die Wasserschicht wird mit 100 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergibt ein braunes Öl, das in Äther gelöst wird. Die sich ergebende Lösung verdünnt man zuerst mit Petroläther (Kp. 30 bis 6O0C) bis sie trüb wird und dann filtriert man durch eine Celite-Aktivkohle-Mischung ab. Eindampfen des Lösungsmittels ergibt 36,0 g (79 %) eines farblosen Öls. Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.
Analyse CmH25NO3
berechnet: C 73,37, H 7,70, N 4,28%,
gefunden: C 73,22, H 8,33, N 4,12%.
Beispiel 2
Λ.
NH
CH3O
3-Methoxy-Jii8-I4-morphinan (X)
Eine Mischung von 32,7 g (0,1 Mol) rohe Verbindung IX, 160 ml n-Octanol und 28,0 g KOH Pellets werden unter Stickstoffatmosphäre 45 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird die Mischung mit Wasser und Äther (600 ml) behandelt. Die Wasserschicht wird verworfen und die organische Schicht wird mit 300 ml 2 η HCl und 2mal 300 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Extrakte werden mit wäßrigem Ammoniak basisch gemacht und die freie Base wird in Äther aufgenommen, wobei sich nach Trocknen über K2CO3 und
Eindampfen 20 g des rohen Produkts ergeben. Das Produkt wird in wasserfreiem Äther ir .'.η Oxaiatsalz umgewandelt. Das sich ergebende Salz wird aus einer Aceion-Meihanol-Mischung umkrisialiisivirt wobei sich i2 g (34,8%) ergeben, F 180 bis 1820C. Utikristallisation aus einer Methanol-Aceton-Mischung ergibt eine Probe, die bei 187 bis 189"^C schmilzt Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.
25 Analyse CnH21NO ■ C2H2O4 berechnet: C 66,07, H 6,71, N 4,06%, gefunden: C 66,28, H 6,72, N 4,11%.
Beispiel 3
40 CH3O
N-Cyclopropylcarbonyl-3-methoxy-2l8-l4-morphinan (XVI)
Man gibt 3,0 g (28,7 mMol) des Säurechlorids von Cyclopropylcarbonsäure zu einer gerührten und gekühlten Lösung von 6,4 (25 mMol) Verbindung X und 2,5 g (31,3 mMol) Pyridin in 30 ml Methylenchlorid über eine Zeitspanne von 10 Minuten. Nachdem man weitere 10 Minuten gerührt hat, wäscht man die Lösung nacheinander mit Wasser, 15 ml 0,2 η NaOH, 10 ml 1 η HCl und wieder mit Wasser. Nach Trocknen über Na2SO4 dampft man das Lösungsmittel ein und kristallisiert den Rückstand aus 15 ml Äther. Man erhält insgesamt 7,73 g (95,7%) F 123 bis 128°C. Umkristallisation aus Methanol erhöht den Schmelzpunkt auf 133 bis 135°C. Die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.
Analyse C2iH ^NO2 H 7,79, N 4,33 %,
berechnet: C 77,98, H 7,87, N 4,30%.
gefunden: C 77,86,
Beispiel 4
Ν —COCFj
CH3O
3-Methoxy-N-Trifluoracetyl-J8'l4-morphinan (XX)
Zu einer Lösung von 5,1 g (20 mMol) des sekundären Amins X in 60 ml trockenem Äther gibt man 24 g
(280 mMol) Na2CO3. Die Mischung wird gekühlt und kräftig gerührt und 32 ml (228 mMol) Trifluoressigsäureanhydrid werden so rasch wie möglich zugegeben ohne daß die Reaktion auüer Kontrolle gerät. Das Kühlbad
wird entfernt und man rührt 20 Minuten kräftig weiter. Die Reaktionsmischung wird in Chloroform gegossen,
dais überschüssige Anhydrid wird mit Eis zerstört und das Chloroform, das überschüssige Anhydrid Wasser 20 getrocknet und eingedampft, wobei sich ein Öl ergibt, das 6,33 g wiegt. Man bedeckt das Öl mit 15 ml Äther und
es kristallisiert beim Stehen. Man filtriert ab, wobei man 4,96 g eines Feststoffs erhält (70 %), F 94 bis 960C. Die
IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur.
Analyse CnHa)NO2 25
berechnet: C 64,95, H 5,74, N 3,99%,
gefunden: C 65,34, H 6,76, N 3,03%.
13

Claims (1)

  1. 20 25 30
    40
    50
    60
    . Patentansprüche:
    -N—R*
    H3CO
    worin R5 Wasserstoff, -COrNiedrigalkyl, -COCF3,
    O O „4
    -C—64-R4 oder —(
    worin R4 Wasserstoff oder -CH3 darstellt, bedeutet
    2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) 4a-(2-AminoäthyI)-1,2,3,4,4a^-hexahydro-6-methoxy-phenanthren der Formel V
    CH3O
    NH2
    (V)
    mit Niedrigalkylchlorformiat umsetzt,
    b) das so erhaltene 4a-[2-(Niedrigalkoxycarbonylamino)äthyl]-l,2,3,4,4a4>-hexahydro-6-methoxyphenanthren der allgemeinen Formel VIa
    CHjO
    NHCOjR10
    (VIa)
    in der ebenso wie in den folgenden allgemeinen Formeln VIIa, Villa und IXa, R10 für einen Niedrigalkylrest steht, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei etwa 10° bis 40°C mit einer Perbenzoesäure behandelt,
    c) das so erhaltene lO.lOa-a-Epoxy^a-ß-fniedrigalkoxycarbonylaminoJ-äthyll-l^ß^a.'J.lO.lOa-octahydro-6-metroxyphenanthren der allgemeinen Formel Vila
    CH3O
    NHCO2R10
    (VDa)
    unter Stickstoffatmosphäre mit Natriumhydrid und tert.-Amylalkohol behandelt, d) das erhaltene N-Niedrigalkoxycarbonyl-H-hydroxy-S-methoxy-isomorphinan der allgemeinen Formel Villa
    CH3O
    N-CO2R"
    mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt und
    e) gegebenenfalls das erhaltene N-Niedrigalkoxycarbonyl-3-methoxy-^l8>14-morphinan der allgemeinen Formel IXa
    CH3O
    N-CO2R10
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