AT221089B - Verfahren zur Herstellung neuer Azabenz-imidazole - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer Azabenz-imidazole 
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von   l-Nieder-tert.-aminoniederalkyl-   azabenz-imidazolen, insbesondere-7-azabenz-imidazolen, und ihrer Salze. Die Verbindungen können in 2-Stellung substituiert sein, z. B. durch eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto-,   Hydroxyl- oder Mercapto-   gruppe oder Halogenatome, insbesondere Alkyl-,   Alkoxy-oder Alkylmercaptogruppen   mit 1-5 Kohlenstoffatomen. Vorzugsweise sind die in 2-Stellung unsubstituiert. Auch der Pyridinring des Azabenzimidazols kann substituiert oder unsubstituiert sein. Als Substituenten eignen sich die soeben genannten ; vorzugsweise ist der Pyridinring aber durch eine Nitrogruppe, insbesondere in meta-Stellung zum Stickstoff, substituiert.

   Die Erfindung betrifft demnach ein Verfahren zur Herstellung von Azabenzimidazolen der Formel :. 
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 worin A einen niederen Alkylenrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, und R eine Nieder-tert.-aminogruppe, 
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 oderring steht, und ihren Salzen. 



   Die neuen Verbindungen besitzen zentralerregende Eigenschaften, insbesondere sind sie analeptisch wirksam, fördern die Atmung und zeigen Antagonismus gegenüber Narkotika. Sie können dementsprechend als Arzneimittel Verwendung finden. Von besonderem Interesse wegen ihrer therapeutischen Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel : 
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   Die neuen   Azabenz-imidazole   werden erhalten, wenn man in die 1-Stellung von Azabenz-imidazolen direkt oder stufenweise einen Nieder-tert.-amino-niederalkylrest einführt. So kann man ein Azabenzimidazol mit einem   reaktionsfähigen   Ester eines Alkohols der Formel :   HO-A-R'   umsetzen, wobei A die oben gegebene Bedeutung hat und   R'eine Nieder-tert.-aminogruppe   oder einen in eine solche überführbaren Rest, z. B. eine Oxygruppe, bedeutet und in den erhaltenen Verbindungen mit einem in eine   Nieder-tert.-aminogruppe   überführbaren Rest diesen in eine solche umwandeln, eine Oxygruppe z. B. durch Chlorierung und nachfolgende Umsetzung mit einem niederen   sekundären Amin.   



  Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche starker anorganischer oder organischer Säuren, wie der Halogenwasserstoffsäuren, oder organischer Sulfonsäuren, wie   p-Toluolsulfonsäure.   Die Einführung wird vorzugsweise in Gegenwart von Kondensationsmitteln vorgenommen, insbesondere solcher, die mit den Azabenz-imidazolen Metallsalze zu bilden vermögen, wie Alkali- und Erdalkalimetalle, beispielsweise Natrium, Lithium, Calcium, ihre Amide, Hydride Kohlenwasserstoffverbindungen, Alkoholate, Oxyde oder Hydroxyde, z. B. Natriumamid, Natriumhydrid, Butyllithium, Phenylkalium, Phenyllithium, Kalium-tert.-butylat, Kalium-tert.-amylat, Natriumäthylat, Natriumoxyd oder Natriumhydroxyd, oder unter Verwendung der vorgebildeten Metallsalze der Benzimidazole.

   Erhält man bei dieser Umsetzung ein Gemisch von stellungsisomeren Verbindungen, so ist dieses in die einzelnen Komponenten zu trennen, beispielsweise durch Kristallisation der Basen oder ihrer Salze. 



   In den Verfahrensprodukten können auch Substituenten im Imidazol-oder Pyridinkern eingeführt werden, oder es können Gruppen durch andere ersetzt werden ; z. B. kann man eine Hydroxygruppe in eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe, wie eine Niederalkoxygruppe, oder eine Nitrogruppe in eine Aminogruppe und diese in eine Niederalkoxygruppe oder in Halogenatome überführen. 



   Die verfahrensgemässen Umsetzungen werden in An- oder Abwesenheit von   Verdünnungs- und   bzw. oder Kondensationsmitteln, wenn nötig, bei erhöhter Temperatur, im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck ausgeführt. 



   Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Basen gewonnen werden. Von letzteren lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z. B. der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzol-oder Toluolsulfonsäure oder von therapeutisch wirksamen Säuren. 



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. 



   Die Erfindung umfasst auch diejenigen Abänderungen des Verfahrens, bei denen man von einer als Zwischenprodukt auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt. 



   Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit der neuen Verbindung nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Salben, Cremen oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

   Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 



   Die Erfindung wird im folgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 
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 in Lösung. Nun wird zu dieser Lösung innerhalb 10 Minuten eine Lösung von 0, 8 g ss-Diäthylamino- äthylchlorid in 20 ml Äthanol unter Rühren zugetropft, wobei die Reaktionslösung von orange in gelb umschlägt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei   600 gerührt   und danach im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 10 ml 2-n. Natronlauge und 100 ml Äther durchgeschüttelt, der Ätherextrakt zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird mit einem Äquivalent alkoholischer Salzsäure versetzt und das Hydrochlorid durch Zugabe von Äther zur Kristallisation gebracht.

   Das so gewonnene Hydrochlorid schmilzt unscharf bei   170-180   und   besteht aus zwei Isomeren, die sich durch fraktionierte Kristallisation aus Alkohol weitgehend trennen lassen. Aus den so vorgereinigten Hydrochloriden kann man durch Freisetzen der Basen und Umkristallisation der letzteren aus ÄtherPentan das   l- (ss-Diäthylamino-äthyl)-5-nitro-7-azabenzimidazol   F.   66-67    (Schmelzpunkt des Hydrochlorids   206-208 )   der Formel : 

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 Banden. Während bei der zuerstgenannten Verbindung    /s   235 = 0, 43 beträgt, ist dieser Faktor bei dem Isomeren der 6-Nitro-4-azaverbindung e 305/E   235 = 0, 66.   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 5(6)-Nitro-7(4)-azabenz-imidazol der Formeln : 
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 lässt sich gemäss nachstehender Reaktionsfolge herstellen :   11 g 2-Chlor-3, 5-dinitropyridin   werden in 80 ml Alkohol gelöst und unter Rühren mit einem Gemisch aus 30 ml konz. Ammoniak und 80 ml Alkohol tropfenweise versetzt, wobei sich die Lösung orangegelb verfärbt und bald ein orangegelbes Produkt auskristallisiert. Nach beendeter Zugabe wird 15 Minuten weitergerührt, auf   0'abgekühlt   und filtriert. Das so gewonnene 2-Amino-3, 5-dinitropyridin schmilzt bei   190-192 .   



     8, 8   g von dieser Verbindung werden mit einem Gemisch aus 94 ml Alkohol und 27 ml konz. Ammoniak versetzt und die Suspension wird unter Rühren gleichzeitig mit einer Lösung von 16, 2 g Natriumhydrosulfid in 47 ml Wasser und einer Lösung von 16 g Ammoniumchlorid in ebenfalls 47 ml Wasser tropfenweise innerhalb 15 Minuten versetzt. Das Reaktionsgemisch färbt sich tief rot und bald kristallisiert ein dunkelrotes Produkt aus. Nach 3 Stunden wird dieses abgesaugt und mit einem Gemisch aus gleichen Teilen Alkohol und Äther gewaschen. Das so gewonnene   2, 3-Diamino-5-nitropyridin   schmilzt bei 260  . 



   5 g dieses Nitrodiamins werden mit 10 ml Ameisensäure 20 Minuten am   Rückfluss   erwärmt, das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Wasser verrieben, mit Ammoniak auf PH = 6 gestellt und abgenutscht. Aus diesem Rohprodukt gewinnt man nach Auskochen mit 200 ml Alkohol in Gegenwart von wenig Norit und Einengen der orangegelben filtrierten Lösung auf 80 ml kristallisiertes orangegelb gefärbtes Produkt.

   Es handelt sich um das 5(6)-Nitro-7(4)-azabenz-imidazol, das sich 
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 unter1-(ss-Dimethylamino-äthyl)-5-nitro-7-azabenz-imidazol, F. des Hydrochlorids 258  ;
1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2hydroxy-5-nitro-7-azabenz-imidazol, F. des Hydrochlorids 240  ;
1-(ss-Dimethylamino-äthyl)-2-hydroxy-5-nitro-7-azabenz-imidazol, F. des Hydrochlorids 203 bis   205 0 ;    
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 (ss-Diäthylamino-äthyl)-2-methyl-5-azabenz-imidazol, Kp.", 170-172' ;PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Azabenz-imidazole der Formel : 
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 worin A einen niederen Alkylenrest, und R eine Nieder-tert.-aminogruppe, wie eine Alkyleniminogruppe, die gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochen ist oder eine Di-niederalkylaminogruppe, darstellt 
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