AT267533B

AT267533B - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten

Info

Publication number: AT267533B
Application number: AT17167A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1966-01-19
Filing date: 1967-01-09
Publication date: 1969-01-10

Description

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 1, 4-Benzodiazepin-4-oxyden. Im speziellen betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 7-Chlor-l, 3-dihydro-5-phenyl-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on-oxyden und Derivaten davon.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung solcher 1, 4-benzodiazepin-4-ox : yde besteht darin, dass man ein Oxim der allgemeinen Formel :
EMI1.1
worin Rj und R2 je niederes Alkyl oder zusammen niederes Alkylen, Aza-niederes Alkylen, N-niederes Alkyl-aza-niederes Alkylen, Oxa-niederes Alkylen oder Thia-niederes Alkylen, R3, R4 und Re Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Cyan, Trifluormethyl, oder Nitro, R, und R7 Wasserstoff oder niederes Alkyl und RIo niederes Alkyl oder Aralkyl bedeuten, erhitzt.

Die durch das erfindungsgemässe Verfahren zugänglichen 1, 4-Benzodiazepin-4-oxyde können durch die allgemeine Formel :
EMI1.2
worin Rg-R obige Bedeutung haben, veranschaulicht werden.

Der Ausdruck "niederes Alkyl" bezeichnet geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffe mit 1-7 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl u. dgl. Die Symbole Rl und R2 zusammengenommen stellen niederes Alkylen, Aza-niederes Alkylen, Oxa-niederes Alkylen oder Thianiederes Alkylen dar, sodass sie zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, einen stick- stoffhaltigen Heterocyclus mit 3-7 Ringatomen bilden. Der Ausdruck "Alkylen" bezeichnet geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffe der Formel
EMI1.3

woein die Symbole a und b Wasserstoff oder niederes Alkyl bezeichnen und die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben können und n eine Zahl von 1 bis 6 ist.

Die Ausdrücke "Aza-niederes Alkylen", "Oxa- niederes Alkylen" und "Thia-niederes Alkylen" bezeichnen Alkylenketten der vorstehenden Definition, welche durch ein einzelnes Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefelatom unterbrochen sind und als Formel
EMI2.1
worin die Symbole a, b, c und d Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten und die gleiche oder verschiedene
EMI2.2
m und n eine Zahl von 1 bis 4 ist, wobei die Summe von m und n nicht grösser als 5 ist, dargestellt werden können.

Der Ausdruck Halogen"umfasst alle vier Halogene, d. h. Jod, Brom, Chlor und Fluor. Chlor und Fluor sind bevorzugt. Das Aralkylradikal ist bevorzugt ein Benzylradikal.

Die intramolekulare Kondensation von Oximen der Formel I, die zu Benzodiazepinen der Formel II führt, wird durch Erhitzen dieser Oxime bewirkt. Die Oxime der Formel I existieren in syn und anti Konfiguration ; die Kondensation kann mit einer Mischung beider Formen durchgeführt werden, obwohl der Einsatz der Antiform bevorzugt ist. Nur eine geringfügige Erhitzung ist notwendig, um die Kondensation zu bewirken. Zweckmässigerweise arbeitet man in einem Temperaturbereich zwischen etwa Raumtemperatur und etwa 250 C. Niedere oder höhere Temperaturen können ebenfalls angewendet werden.

Die Oxime der Formel I sind durch Verfahren zugänglich, die dadurch gekennzeichnet sind, dass man ein Chinazolin-Derivat der allgemeinen Formel :
EMI2.3
mit einer Base umsetzt oder das man ein Halogenid der allgemeinen Formel :
EMI2.4
mit einem Amin der allgemeinen Formel
EMI2.5

umsetzt oder das man ein Amin der allgemeinen Formel :
EMI3.1
mit einem Alkylierungs- oder Quaternisierungsmittel erschöpfend alkyliert.

In den vorstehenden vier Formeln haben die Symbole R1-R7 und RIo die vorstehend angegebene Bedeutung und Ri, und Rn bedeuten je niederes Alkyl oder zusammen niederes Alkylen, Aza-niederes Alkylen, N-niederes Alkylaza-niederes Alkylen, Oxa-niederes Alkylen oder Thia-niederes Alkylen, X bedeutet das Anion eines Säureadditionssalzes und Hal bedeutet ein Halogenatom. Erwünschtenfalls kann die erhaltene Base in ein
Säureadditionssalz, ein Säureadditionssalz in eine Base oder ein anderes Säureadditionssalz übergeführt werden.

Ein Verfahren zur Herstellung von Oximen der Formel I besteht darin, dass man ein Chinazolin-Derivat der allgemeinen Formel III mit einer Base behandelt. Jede geeignete Base, wie Alkalien oder Erdalkalien, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid usw. oder ein quatäres Ammoniumhydroxid, wie Trimethylbenzylammoniumhydroxid u. dgl., können verwendet werden. Falls man ein BenzodiazepinDerivat der Formel III zu erhalten wünscht, kann die Umwandlung des Chinazolin-Derivates der Formel III in das genannte Benzodiazepin-Derivat durch Behandlung der Verbindung gemäss Formel III mit einer Base und Erhitzung sowohl ohne oder auch nach Isolierung des Oxim-Zwischenproduktes der Formel I durchgeführt werden.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Oximen der Formel I besteht darin, dass man ein Halogenid der Formel IV mit einem Amin der Formel V behandelt. Das in diesem Verfahren verwendete Halogenid ist bevorzugt ein Bromid, Chlorid oder Jodid.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Oximen der Formel I besteht darin, dass man ein Amin der Formel VI in ein quaternäres Ammoniumsalz überführt. Diese Quaternisation kann durch irgend eine übliche Quaternisierung durchgeführt werden, z. B. durch Behandlung des entsprechenden tertiären Amins nut irgend einem üblichen Quaternisierungsmittel, z. B. mit einem niedern Alkylhalogenid, wie Methyljodid, Methylbromid, Methylchlorid, Äthyljodid, Äthylchlorid u. dgl., niedern Alkylsulfonaten ; wie Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, niedern Alkylarylsulfonaten, wie Methyl- p-tolouolsulfonat usw. Die Quaternisierungsreaktion kann erwünschtenfalls auch ausgehend von einem sekundären oder primären Aminoausgangsmaterial durch erschöpfende Alkylierung mit irgend einem der vorstehend angegebenen Alkylierungsmittel durchgeführt werden.

Die quaternären Salze der Formel I und die entsprechenden Basen sind neue Verbindungen. Das Anion dieser Salze kann sich von irgend einem üblichen organischen oder anorganischen Anion ableiten.

So kann sich dieses Anion von einem Quaternisierungsmittel ableiten, das man bei der Herstellung des quaternären Ammoniumsalzes verwendet hat, oder es kann das Anion irgend eines üblichen Säureadditionssalzes sein, dass man durch Austausch des Anions des Quaternisierungsmittel mit dem Säureadditionssalz erhält, z. B. von Salzen von Mineralsäuren, z. B. Chlorwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Maleinsäure, Weinsäure u. dgl.

Die Chinazolin-Derivate der Formel III sind neue Verbindungen die man durch Quaternisieren der entsprechenden tertiären Amine entsprechend der vorstehend angegebenen Angaben zur Quaternisierung von Aminen der Formel VI erhalten kann. Die tertiären Amine gehören zu einer bekannten Klasse von Verbindungen. Die folgenden tertiären Chinazoline können als Ausgangsmaterial eingesetzt werden :
EMI3.2

Die Oxime der Formel I, welche wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Verbindungen der Formel II darstellen, besitzen selbst kardioaktive oder antibakterielle Eigenschaften. Sie können als Arzneimittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, welche die Basen oder Salze in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummiarabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées,
EMI4.1
Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.

Gegegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Das folgende Beispiel veranschaulicht das erfindungsgemässe Verfahren.

Beispiel : 0, 5 g (1, 37 mMol) 2'-Benzoyl-4'-chlor-2-dimethyl-aminoacetanilid-methyl-hydroxid-anti-oxym wird in einem offenen Versuchsrohr, welches in einem Ölbad von 120 bis 125 C eingetaucht ist, 5 min erhitzt.

Die Verbindung schmilzt zu einer Masse von cremeartigen Konsistenz und es wird reichlich Trimethylamin entwickelt. Die Temperatur wird sodann im Verlaufe von 10 min auf 155 C erhöht, bis kein weiteres Amin mehr entsteht. Die Mischung wird gekühlt und mit Methylenchlorid und Wasser extrahiert. Die basische, wässerige Schicht wird mit verdünnter Salzsäure auf pH-Wert 6 angesäuert. Der Rückstand, den man nach Eindampfen des organischen Extraktes erhält, wird mit verdünnter Natronlauge extrahiert und der Extrakt mit verdünnter Essigsäure auf pH-Wert 5 angesäuert. Das ausgeschiedene 7-Chlor-1,3- dihydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd wird durch Extraktion mit Methylenchlorid abgetrennt.

Man erhält ein schwach gelb gefärbtes gummiartiges Produkt, das nach Verreiben mit Aceton farblose Nadeln dieser Verbindung vom Schmelzpunkt 235-238 C liefert.
EMI4.2

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : A) Eine Lösung von 5, 0 g (15, 9 mMol) 6-Chlor-2-dim. ethyl-aminomethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd in 50 ml Methanol wird bei Raumtemperatur mit 5, 0 ml (11, 35 g ; 80 mMol) Methyljodid behandelt. Das Reaktionsprodukt kristallisiert bald aus und wird nach Kühlen in einem Eisbad abgretrennt. Man erhält (6-Chlor-4-phenyl-2-chinazolinylmethyl) trimethylammoniumjodid-3-oxyd in Form von gelben Prismen vom Schmelzpunkt 199-201 C (Zers. ). Weiteres Umkristallisieren aus Methanol erhöht den Schmelzpunkt auf 201-203 C (Zers.).

2 g (4, 38 mMol) (6-Chlor-4-phenyl-2-chinazolinylmethyl) trimethylammoniumjodid-3-oxyd wird portionsweise im Laufe von 1 h bei Raumtemperatur zu einer Mischung von 13, 1 ml (13, 1 mMol) n Natronlauge und 27 ml Wasser zugesetzt. Die Lösung wird 17 h gerührt und sodann mit verdünnter Jodwasser- stoffsäure auf einen pH-Wert von 5 bis 6 angesäuert. Der erhaltene kristallisierte Niederschlag wird ab-
EMI4.3

B) Eine Lösung von 29, 6 g (91,6 mMol) 2'-Benzoyl-2, 4'-dichloracetanilid-anti-oxim und 15, 3 g (102 mMol) Natriumjodid in 620 ml Aceton wird gerührt und 30 min zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen setzt man Wasser zu, bis sich das ausgeschiedene Salz gelöst hat. Nach weiterem Zusatz von Wasser wird die Lösung trüb und es kristallisiert 2'-Benzoyl-4'-chlor-2-Jodacetanilid-anti-oxim aus. Nach Filtration und Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Hexan erhält man das Reaktionsprodukt vom Schmelzpunkt 130-131 C (Zers.).

Eine Suspension von 2, 08 g (5 mMol) 2'-Benzoyl-4'-chlor-2-jodacetanilid-anti-oxim in 25 ml Methanol wird langsam bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung von 2, 7 g (46 mMol) trockenem Trimethylamin in 20 ml Methanol zugesetzt. Man setzt das Rühren während 25 h fort und dampft sodann die Lösung bei 25-300 C im Vakuum ein. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Methanol/Äther erhält man 2'-Benzoyl-4'-chlor-2-dimethylaminoacetanilid-methyl-jodid-anti-oxim vom Schmelzpunkt 191-195 C (Zers. ).

Weiteres Umkristallisieren liefert farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 210 C (Zers.)
C) Zu einer Lösung von 15, 69 g (50 mMol) 6-Chlor-2-dimethylaminomethyl-4-phenyl-chinazolin-3- oxyd in 250 ml Methanol setzt man bei Raumtemperatur 100 ml (100 mMol) n Natronlauge zu und rührt die Reaktionsmischung während 17 h. Zu der erhaltenen Suspension, welche einen farblosen Niederschlag enthält, setzt man im Überschuss feste Kohlensäure zu und engt die Reaktionsmischung bei 25 C im Vakuum ein und verdünnt mit Wasser. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man 2'-Benzoyl-4'-chlor-2-dimethyl-aminoacetanilid-anti-oxim in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 190-1920 C.

Zu einer gerührten Suspension von 10 g (30, 1 mMol) 2'-Benzoyl-4'-chlor-2-dimethylaminoacetanilid- anti-oxim in 100 ml Methanol setzt man tropfenweise bei Raumtemperatur im Verlaufe von 11- bis 2 h , 23 ml (14, 2 g, 100 mMol) Methyljodid zu. Die Reaktionsmischung wird 2 h gerührt und sodann auf einem Dampfbad erhitzt und mit. Methanol verdünnt bis vollständige Lösung eingetreten ist. Durch

Einengen und Zusatz von Äther erhält man 2'-Benzoyl-4'-chlor-2-dimethylaminoacetanilid-methyl-jodid- anti-oxim in Form von schwach gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 208-210 C (Zers. ).

10 g (21, 1 mMol) 2'-Benzoyl-4'-chlor-2-dimethylaminoacetanilid-methyl-jodid-anti-oxim wird in 300 ml einer Mischung von Methanol/Wasser (4 : 1) gelöst und sodann langsam durch eine Kolonne von 210mm Länge und 19mm Durchmesser filtriert, welche mit einem Anionenaustauscherharz in der Hydroxydform beschickt ist und welche vorgängig mit einer Mischung von Methanol/Wasser (4 : 1) gewaschen wurde. Nach dem Eindampfen des Eluates im Vakuum bei einer Temperatur unterhalb 30 C und Um-
EMI5.1

CPATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel :
EMI5.2
worin R3, R4 und R5 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Cyan, Trifluormethyl oder Nitro und Ra und R7 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oxim der allgemeinen Formel :
EMI5.3
worin R3, R4, Rs, R6 und R7 obgenannte Bedeutung haben, Rl und R2 je niederes Alkyl oder zusammen niederes Alkylen, Aza-niederes Alkylen, N-niederes Alkyl-aza-niederes Alkylen, Oxa-niederes Alkylen
EMI5.4