DE1795231C3 - Verfahren zur Herstellung von 5-Aryl-1,2-dihydro -3H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 5-Aryl-1,2-dihydro -3H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyden

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DE1795231C3 DE1795231A DE1795231A DE1795231C3 DE 1795231 C3 DE1795231 C3 DE 1795231C3 DE 1795231 A DE1795231 A DE 1795231A DE 1795231 A DE1795231 A DE 1795231A DE 1795231 C3 DE1795231 C3 DE 1795231C3
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Description

worin der Ring A durch Chlor oder Brom substituiert sein kann, R Wasserstoff oder eine jo Niedrigalkylgruppe und Ar eine gegebenenfalls durch Halogen substituierte Phenylgnjppe bedeutet, ausgenommen die Herstellung von 5-Phenyl-7-
chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon(2)-4-oxyd, dadurch gekennzeichnet, daß man r> eine Verbindung der allgemeinen Formel
R1
OR,
R
I 		/ CO
I 		H
ι
N-CO I
Ar		 I
• C-N
\ I
A Η H
V
worin der Ring A, R und Ar die obige Bedeutung hat und R1 und R2 jeweils Wasserstoff oder jeweils Acylgruppen bedeuten, mit Säuren oder Elasen behandelt, wenn R1 und R2 Wasserstoff bedeuten, oder mit Säuren, wenn R1 und R2 Acylgruppen bedeuten.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 5-Aryl-1,2-dihydro-3H-1 ^-benzodiazepin^-orM-oxyden der allgemeinen Formel
N-CO
C=N
I I
Ar O
worin der Ring A durch Chlor oder Brom substituiert sein kann, R Wasserstoff oder eine Niedrigalkylgruppe und Ar eine gegebenenfalls durch Halogen substituierte f'henylgruppe bedeutet, ausgenommen dip Herstellung von 5-Phrnyl-7'('hlf)r-1.2-dihydro-3H-l,4-benzodia/epi-
worin der Ring A, R und Ar die obige Bedeutung haben und R1 und R2 jeweils Wasserstoff oder jeweils Acylgruppen bedeuten, mit Säuren oder Basen behandelt, wenn R1 und R2 Wasserstoff bedeuten, oder mit Säuren, wenn R1 und R2 Acylgruppen bedeuten.
Es ist zwar bereits aus der Arbeit von O. txner, Collection Czechoslov. Chem. Communs, Bd. 16 (1951), Seite 258 bis 267 (bes. Seite 260, letzte Zeile bis Seite 261, Absatz 1 und Seite 264, Mitte) bekannt, daß das Diäthylacetal von Benzophenon mit N-Methylhydroxylaminhydrochlorid zum N-Methylbenzophenonoxim umgesetzt werden kann. Mit Benzophenon selbst gelingt diese Umsetzung jedoch nicht Über die Umsetzung mit substituierten Benzophenonen oder eine intramolekulare Umsetzung mit einem Benznphenon, das einen eine Hydroxylaminogruppe tragenden Substituenten in o-Stellung enthält unter Ringschiuß, ist dieser Literaturstelle nichts zu entnehmen. Sie läßt auch keine eindeutigen Schlüsse darüber zu, ob und unter welchen Bedingungen ein Ringschluß eines Benzophenonderivates, das einen eine Hydroxylaminogruppe tragenden Substituenten in o-Stellung enthält, zu einem Benzodiazepinderivat möglich ist.
Die 5-Aryl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyde sind bereits nach verschiedenen anderen Verfahren hergestellt worden. Diese Verfahren sind u. a. aus Journal of Organic Chemistry, Band 26, 1961, Seiten 4936 bis 4941, Journal of Organic Chemistry, Band 27, 1962, Seiten 562 bis 566 und Seiten 1691 bis 1695, sowie den ausgelegten Unterlagen der belgischen Patente 6 21819, 5 98 008, 5 98 009 und 5 98 010 bekannt. Gegenüber diesen bekannten Verfahren hat das erfindungsgemäße Verfahren den Vorteil, daß nach ihm bessere Ausbeuten erzielt werden.
In der vorstehenden Formel für das Ausgangsmaterial können R1 und R2, wenn sie Acylgruppen bedeuten, insbesondere Acetyl sein. Spezielle Beispiele für Substituenten von Ar sind Chlor und Brom.
Der hier verwendete Ausdruck Niedrigalkyl umfaßt eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen.
Das Cyclisierungsmittel kann entweder eine ionisierbare Säure wie Essigsäure, Schwefelsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Salzsäure, oder ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd, wie Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxyd enthalten. Im Falle der Umsetzung der o-(2N-Acyloxy-N-acylamino)-Verbindungen wird die Cyclisierung vorzugsweise in Gegenwart einer nichtoxydierenden Mineralsäure wie Salzsäure durchgeführt; die Reaktionspartner werden vorzugsweise in einem nichtreaktiven Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol, suspendiert oder gelöst, und das Gemisch wird mehrere Minuten zum Sieden erhitzt Beim Abkühlen scheidet sich das cyclisierte Produkt ab.
Werden die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Behandlung der o-(2-Hydrnxyamino-acylamino)-phe-
nylarylketone mit Basen in Form ihrer Salze, ζ. Β, Alkalimetallsalze, erhalten, so führt die Behandlung mit Säure zum freien 5-Aryl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd.
Das erfindungEgemäB als Ausgangsmaterial verwendete o-(2-Hydroxyamino-acylamino)-phenylarylketon kann durch Umsetzung von Hydroxylamin oder eines löslichen Salzes desselben mit einem o-(2-substituierten AcylaminoJ-phenylarylketon, bei dem der 2-Substituent einem nukleophilen Ersatz durch Hydroxylamin unterworfen wird, hergestellt werden. Das erfindungsgemäß als Ausgangsmaterial verwendete o-(2-N-Acyloxy-N-acylamino-acylaminoj-phenylarylketon kann durch Acylierung eines o-(2-Hydroxyamino-acylamino)-phenylarylketons unter nichtcyclisierenden Bedingungen hergestellt werden. Die Verfahren zur Herstellung dieser Ausgangsverbindungen sind in der DT-PS 13 00 114 und der DT-OS 15 43 325 beschrieben. Hiernach kann der Substituent in 2-Stellung Halogen, z. B. Chlor oder Brom bedeuten, wobei die Umsetzung mit Hydroxylamin outr einem löslichen Salz desselben vorteühafterweise in Gegenwart einer geringen Menge eines wasserlöslichen Jodids durchgeführt wird, oder er kann Jod bedeuten. Wahlweise kann der Substituent in 2-Stellung auch einen organischen Sulfonoxyrest, z. B. einen Niedrigalkyl- oder einen Arylsulfonoxy-Substituenten, wie einen Methylsulfonoxyresf oder einen Phenylsulfonoxy-Substituenten wie z. B. eine Phenylsulfonoxy-, p-Halogenphenylsulfonoxy- oder p-Toluolsulfonoxygruppe, darstellen.
Werden die vorgenannten Verfahren angewandt, so braucht das o-(2-Hydrr.xyamino- oder 2-N-Acyloxy-N-acylamino-acylamino)-phenylarylketon aus dem Reaktionsgemisch, in dem es gebildet wurde, nicht isoliert zu werden. Das Reaktionsgemisch kanu z. B. gleich mit starker Säure angesäuert oder im Falle dei o-(2-Hydroxyamino-acylamino)-phenylarylketone mit Alkalimetallhydroxyd unier Bildung der entsprechenden cyclisierten Verbindung basisch gemacht werden. Hierbei wird vorteühafterweise die Zahl der Verfahrensschritte, die bei vollständiger Synthese die Isolierung eines Zwischenproduktes erfordern, vermindert. Wird das Reaktionsgemisch in der entsprechenden Verfahrensstufe einfach mit Wasser verdünnt, so wird das Ausgangsmaterial für die vorliegende Erfindung erhalten, welches in einem wäßrigen oder benetzbaren nichtwäßrigen Lösungsmittel erneut gelöst und dann mit dem Cyclisierungsmittel behandelt werden kann.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren unter geeigneten Cyclisierungsbedingungen hergestellten 5-Aryl-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyde weisen bei Säugetieren psycholeptische Wirkungen auf, wie durch Standard-Testmethoden gezeigt werden konnte. Sie sind wertvoll für medizinische Zwecke, da sie eine antikonvulsive, sedative oder muskelrelaxierende Wirkung besitzen. Einige von ihnen haben eine Aktivität als Dämpfungsmittel für das zentrale Nervensystem.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Man fügt zu einer Lösung von 47 g 75°/oigem Hydroxylaminsulfat in 70 ecm Wasser 132 ecm Äthanol hinzu und erhitzt die gesamte Lösung auf 60 bis 62". Zu dieser Lösung wird unter raschem Rühren eine 50%ige Natriumhydroxydlösung (28 g) hinzugefügt. Zu der erhaltenen Mischung werden unmittelbar darauf 23 g 4'-Chlor-2'-(o-chlorbenzoyl)-2-jodacetanilicl hinzugegeben, und es wird während 30 Minuten bei 70—75° weitergerührt. Das Produkt beginnt während dieses Zeitraumes zu kristallisieren. Darauf gibt man 290 ecm kaltes Wasser während 15—20 Minuten hinzu und läßt > die dickflüssige Mischung bei 30 bis 35° eine Stunde rühren. Man gewinnt durch Filtration einen weißen Feststoff, suspendiert und rührt ihn in 215 ecm Wasser bei 30 bis 35° während 5 Minuten, filtriert ihn, wäscht ihn auf einem Filter mit zweimal 15 ecm Wasser und
in trocknet ihn mit einem luftgeheizten Ofen bei 45 bis 56J. Auf diese Weise werden 17 g 4'-Chlor-2'-(o-chlorbenzoyl)-2-hydroxyaminoacetanilid (95%) vom Schmelzpunkt 153 bis 155° C erhalten.
Dieses Material wird zu einer Mischung von 120 ecm
ι ϊ Äthylalkohol und 40 ecm Wasser von 78°C hinzugegeben ULd dann tropfenweise mit 26 ecm konz. Salzsäure, die mit Wasser auf 50 ecm verdünnt worden war, behandelt. Man läßt die Mischung unter Rückfluß während einer halben Stunde rühren und kühlt sie dann
jo auf 10° ab. Der ausgefallene Feststoff wird filtriert, mit wäßrigem Äthanol gewaschen und getrocknet Man erhält 13.5 g 7-Ch!or-5-(o-ch!orpheny!)-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd mit einem Schmelzpunkt von 243 bis 245° C (84% d. Th.).
B e i s ρ i e 1 2
Es wird 1 kg 4'-Chlor-2'-(o-chlorbenzoyl)-2-hydroxyaminoacetanilid zu 3 Liter Dimethylformamid hinzugegeben. Man läßt 269 ml Essigsäureanhydrid (290 g)
in während eines Zeitraumes von 30 Minuten unter Wasserkühlung und Rühren, wodurch die Temperatur unterhalb von 45° C gehalten wird, einlaufen. Das feste Material löst sich während dieser Zugabe. Die Lösung wird dann auf 25 bis 30° C gekühlt, und es werden 197 ml
j-, Pyridin (193 g) und 176 ml Acetylchlorid (193 g) während eines Zeitraumes von 30 bis 45 Minuten hinzugegeben, wobei die Temperatur unterhalb von 30°C gehalten wird. Die gleichen Mengen an Pyridin und Acetylchlorid werden auf dieselbe Weise hinzuge-
4(i geben. Die Lösung wird dann während 3C Minuten bei 20 bis 30° C gerührt. Es werden 4 1 Methylenchjorid hinzugegeben, und die Lösung wird dann unter heftTgem Rühren während 5 Minuten in 44 1 Wasser gegossen. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt und die
4, wäßrige Schicht mit 21 Methylenchlorid zurückextrahiert. Die Extrakte werden mit 2 1 Wasser, verdünnter Salzsäure (100 ml konzentrierte Salzsäure in 2 1 Wasser) und zweimal 2 1 Wasser gewaschen.
Die vereinten Methylenchloridextrakte werden über
-,» Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Der getrocknete Extrakt wird unter Zugabe von Methanol zur Aufrechterhaltung eines Volumens von 31 während der Destillat'on destilliert, bis die Dampftemperatur auf 64°C steigt. Man läßt dann die Lösung unter Rühren
v, abkühlen, bis das Produkt kristallisiert. Nach Kühlung über Nacht werden aus der Lösung 921 g 2-[2-(N-Acetoxy-N-acetylamino)-acetamido]-2'-5-dichlorbenzophe- non (74%) vom Schmelzpunkt 127-129°C erhalten.
10 g 2-[2-(N-Acetoxy-N-acetylamino)-acetamido]-2'-
M) 5-dichlorbenzophenon werden in 100 ml Äthylalkohol suspendiert, mit 5 ml konz. Salzsäure behandelt und 1 Std. gekocht. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt. Der kristalline Niederschlag wird durch Filtration isoliert, mit Äthylalkohol gewaschen und getrocknet.
ι., Man erhält 6,5 g 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-i,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd in Form eines gelben Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 249 bis 251 "1C (850/0 d. Th.).

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 5-Aryl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyden der allgemeinen Formel
    non(2)-4-oxyd, ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
DE1795231A 1963-05-29 1964-05-21 Verfahren zur Herstellung von 5-Aryl-1,2-dihydro -3H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyden Expired DE1795231C3 (de)

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