DE1543325C3 - 2- eckige Klammer auf (N-Acetoxy-N-acetyl)-aminoacetamido eckige Klammer zu -5-chlorphenyl-arylketone und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
2- eckige Klammer auf (N-Acetoxy-N-acetyl)-aminoacetamido eckige Klammer zu -5-chlorphenyl-arylketone und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
in Abwesenheit von Cyclisierungsmitteln acetyliert.
Die erfindungsgemäßen 2-[(N-Acetoxy-N-acetyl)-aminoacetamidoJ-S-chlorphenyl-arylketone
besitzen die Formel ■
35
in der Ar eine gegebenenfalls durch Chlor substituierte Phenylgruppe ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren zu deren Herstellung ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein
2-(Hydroxyamino-acetamido)-5-chlorphenylarylketon der Formel
HOH H
in Abwesenheit von Cyclisierungsmitteln acetyliert.
Die 2 - [(N - Acetoxy - N - acetyl) - aminoacetamido]-5-chlorphenyl-arylketone
werden geeigneterweise in Abwesenheit eines Cyclisierungsmittels durch Behandeln
der entsprechenden 2-(Hydroxyaminoacetamido)-5-chIorphenyl-arylketone mit einem Überschuß
eines Acylierungsmittels, wie Essigsäureanhydrid, Acetyl-chlorid, Keten, Isopropenyl-acetat oder
einem anderen Keten-Erzeuger, hergestellt. Die Acylierung kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines
Lösungsmittels erfolgen und unter mildem Erwärmen durchgeführt werden, wobei ein gegebenenfalls verwendetes
Lösungsmittel gegenüber dem Acylierungs-
55
60
65 mittel inert sein muß. Wird kein Lösungsmittel verwendet,
kann der Reaktionsverlauf durch das Verschwinden der 2-(Hydroxyaminoacetamido)-5-chlorphenyl-arylketone
verfolgt werden. Im allgemeinen läuft die Reaktion schnell ab; um jedoch eine gute
Ausbeute sicherzustellen, läßt man das Reaktionsgemisch mehrere Stunden unter schwachem Erwärmen
stehen, obgleich die Temperatur, bei welcher die Reaktion abläuft, nicht so hoch sein sollte, daß
Zersetzung des gewünschten Endproduktes stattfindet.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten 2- [(N -Acetoxy- N - acetyl)- aminoacetamido]-5-chlorphenyl-arylketone
können unter sauren Cyclisierungsbedingungen einen Ringschluß unter Bildung von 1,3- Dihydro - 5 - aryl - 2H -1,4 - benzodiazepin-2-on-4-oxyden
erleiden, die gewünschtenfalls zu 3-Acyloxy-l,3-dihydro-5-aryl-2H- 1,4-benzodiazepin-2-onen
acyliert und dann gegebenenfalls zu den entsprechenden 3-Hydroxy-l,3-dihydro-5-aryl-2H-l,4-benzodiazepin-2-onen
hydrolysiert werden können. Bei der Herstellung von l,3-Dihydro-5-aryl-2H-l,4-benzodiazepin-2-onen
muß das 2-[(N-Acetoxy-N- acetyl)- aminoacetamido] - 5 - chlorphenyl - arylketon
nicht isoliert werden, sondern das Reaktionsgemisch kann zur Bildung der cyclisierten Verbindung gleich,
beispielsweise mit starker Säure, angesäuert werden. Beim Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser
wird jedoch das ^-[(N-Acetoxy-N-acetylJ-aminoacetamido]-5-chlorphenyl-arylketon
in Substanz erhalten und kann dann in einem wäßrigen oder netzbaren nichtwäßrigen organischen Lösungsmittel gelöst
und mit dem Cyclisierungsmittel behandelt werden. Die Cyclisierung ist in der deutschen Patentschrift
12 95 563 beschrieben.
Die für das erfindungsgemäße Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendeten 2-(Hydroxyamino-acetamido)-5-chlorphenyl-arylketone
können gemäß dem in der deutschen Patentschrift 13 OO 114 beschriebenen
Verfahren durch Umsetzung von Hydroxylamin mit einem an der Acetylgruppe in 2'-Stellung substituierten
2-Acetamido-5-chlorphenyl-arylketon hergestellt werden, wobei der 2'-Substituent einem nucleophilen
Ersatz durch Hydroxylamin unterworfen wird.
Die cyclisierten Verbindungen besitzen bekanntermaßen wertvolle psycholeptische, anticonvulsive, sedative,
muskelrelaxierende und das Zentralnervensystem dämpfende Wirkungen und stellen daher wertvolle
Arzneimittel dar. Auf Grund der erfindungsgemäßen Verbindungen ist es nunmehr möglich, zu diesen
cyclisierten Verbindungen auf einfache Weise in einem als originell zu betrachtenden Verfahren in einer
bisher nicht erreichten Ausbeute zu gelangen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
IO
Ein Gemisch von 5-Chlor-2-(N-hydroxy-aminoacetamido)-benzophenon
in Essigsäureanhydrid wird 10 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, bis der gesamte Feststoff gelöst ist, und dann gekühlt. Man erhält
einen Niederschlag von 2-[(N-Acetoxy-N-acetylaminoacetamido]-5-chlorbenzophenon mit einem
Schmelzpunkt von 151 bis 153° C.
20
Analyse für C19H17ClN2O5:
Berechnet ... C 58,70, H 4,41, N 7,41, Cl 9,12%; gefunden .... C 58,68, H 4,42, N 7,11, Cl 9,1%.
25
Diese Verbindung zeigte bei pharmakologischen Untersuchungen sedative Aktivität.
Wird die obige Verbindung in Äthylalkohol, dem ein Überschuß an Salzsäure zugegeben wurde, suspendiert
und das Gemisch einige Minuten gekocht und dann abgekühlt, erhält man einen Niederschlag von
7 - Chlor -1,3 - dihydro - 5 - phenyl - 2H -1,4 - benzodiazepin-2-on-4-oxyd
mit einem Schmelzpunkt von 238 bis 239° C.
Es werden lkg 2 - (Hydroxyamine - acetamido)-2',5-dichlorbenzophenon
zu 31 Dimethylformamid hinzugegeben. Man läßt während 30 Minuten unter
Wasserkühlung und Rühren und Aufrechterhaltung einer Temperatur unterhalb 45° C 269 ml Acetanhydrid
(290 g) einfließen, wobei sich die festen Bestandteile lösen. Die Lösung wird dann auf 25 bis 30° C gekühlt,
und es werden 197 ml Pyridin (193 g) und 176 ml Acetylchlorid (193 g) während 30 bis 45 Minuten
unter Aufrechterhaltung einer Temperatur unterhalb 30° C hinzugegeben. Die gleichen Mengen an Pyridin
und Acetylchlorid werden auf die gleiche Weise zugegeben. Die Lösung wird dann 30 Minuten bei
20 bis 30° C gerührt. Es werden 4 1 Methylenchlorid zugegeben und die Lösung unter heftigem Rühren
während 5 Minuten in 441 Wasser gegossen. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt und die wäßrige
Schicht mit 2 1 Methylenchlorid rückextrahiert. Die Extrakte werden mit 2 1 Wasser verdünnter Salzsäure
(100 ml konz. HCl in 2 1 Wasser) und zweimal 2 1 Wasser gewaschen.
Die vereinten Methylenchloridextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Der getrocknete
Extrakt wird dann unter Zugabe von Methanol zur Aufrechterhaltung eines Volumens von 3 1 destilliert,
bis die Dampftemperatur auf 64° C steigt. Man läßt dann die Lösung unter Rühren abkühlen, bis das
Produkt kristallisiert. Nach Kühlen über Nacht ergibt die Lösung 921 g 2-[(N-Acetoxy-N-acetyl)-aminoacetamido]-2',5-dichlorbenzophenon
mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 129° C, entsprechend einer Ausbeute von 74% der Theorie.
Claims (2)
1. 2-[(N-Acetoxy-N-acetyl)-aminoacetamido]-5-chlorphenyl-arylketone
der Formel
H O
IO
in der Ar eine gegebenenfalls durch Chlor substituierte Phenylgruppe ist.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man ein 2-(Hydroxyamino-acetamido)-5-chIorphenyl-arylketon
der Formel
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