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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Indolylessigsäuren der allgemeinen Formel
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worin Ri einen p-CMorphenyl-oder 3-Pyridylrest, R2 einen niedrigen Alkylrest und R4 einen niedrigen Alkoxyrest bedeuten, bei welchem man einen entsprechenden Ester der allgemeinen Formel
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in der l die obige Bedeutung besitzt.
Die 3-Indolylessigsäuren der allgemeinen Formel (I) besitzen entzündungshemmende Wirksamkeit und sind bei der Verhütung und Inhibierung der Bildung von Granulationsgewebe wirksam. Gewisse von ihnen besitzen diese Wirksamkeit in hohem Masse und sind bei der Behandlung von arthritischen Erkrankungen und Hauterkrankungen u. ähnl. Zuständen, die auf die Behandlung mit entzündungshemmenden Mitteln ansprechen, wertvoll. Zusätzlich besitzen diese Verbindungen nützliche antipyretische Wirksamkeit. Für diese Zwecke werden sie normalerweise oral als Tabletten oder Kapseln verabreicht, wobei die optimale Dosierung natürlich von der jeweils verwendeten besonderen Verbindung und der Art und Schwere der zu behandelnden Krankheit abhängt.
Die optimalen Mengen der besprochenen Verbindungen, die in dieser Weise verwendet werden sollen, hängen zwar von der verwendeten Verbindung und der besonderen Art des zu behandelnden Krankheitszustandes ab, doch sind orale Dosen der bevorzugten Verbindungen im Bereich von 1, 0 bis 200 mg je Tag bei der Kontrolle arthritischer Zustände in Abhängigkeit von der Wirksamkeit der besonderen Verbindung und der Reaktionssensibilität des Patienten brauchbar.
Die voranstehend besprochenen Verbindungen sind seit langem bekannt (s. z. B. AT-PS Nr. 268265) und einzelne haben sich insbesondere bei der Behandlung arthritischer Erkrankungen hervorragend bewährt.
Es fehlt auch nicht an Vorschlägen zur Herstellung dieser Verbindungen. Viele dieser bekannten Verfahren führen über den Ester, der dann zur freien Säure verseift oder-mit einer Säure - umgeestertwird. Diesen Verfahren haftet aber das Problem an, dass der am Stickstoff des Indols sitzende Substituent unter normalerweise zur Verseifung bzw. Umesterung eines Esters zur freien Säure angewendeten Bedingungen leicht verseift.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 3-Indolylessigsäuren der allgemeinen Formel (I)
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oder die b) aus der Gruppe Malonsäure, Cyanessigsäure, Monohalogenessigsäure, Malonylsemialdehyd (HOOC-CH2-CHO), Monohalogenmalonsäure, Monoalkylmalonsäure, Citronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Citraconsäure, Mesaconsäure oder Itaconsäure ausgewählt ist, und dass man in Anwesenheit einer von
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es ermöglicht, einen Ester der allgemeinen Formel (In) auf einfache Weise in die freie Säure überzuführen, ohne dass eine Hydrolyse des N-Acylrestes stattfindet. Der bevorzugte Ester der Formel (Ill) ist der Methylester.
Es sind zwar schon Verfahren bekannt, gemäss welchenNiederalkanester der inRede stehenden Art durch
Acidolyse in die freie Säure übergeführt werden ; vgl. hiezu US-PS Nr. 3,454, 593, AT-PS Nr. 274800, GB-PS
Nr. 1, 123, 236, DE-OS 2009715, GB-PS Nr.1, 258,024.
Gemäss diesen Literaturstellen werden die Ester mit Niederalkansulfonsäuren in Gegenwart von Alkan- säuren zur freien Säure umgesetzt. Abgesehen davon, dass sich diese bekannten Verfahren vom erfindungs- gemässen Verfahren dadurch grundsätzlich unterscheiden, dass die Umesterungssäure gemäss der Erfindung keine Alkansulfonsäure ist, führen die bekannten Verfahren auch zu sehr schlechten Ausbeuten und sind teil- weise sogar nicht durchführbar. So ist es nicht gelungen, nach den Angaben der US-PS Nr. 3, 454, 593 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure herzustellen.
Gemäss einem andern bekannten Verfahren wird der tert. Butylester von Verbindungen der Formel (1) unter anderem mit Oxalsäure umgesetzt ; vgl. hiezu AT-PS Nr. 298512, AT-PS Nr. 313273. Demgegenüber werden erfindungsgemäss die wesentlich billigeren C -C,-Alkanester eingesetzt. Dieser Vorteil trifft insbeson- dere für denerfindungsgemäss bevorzugteingesetzten Methylester zu. Die C1 -C s -Alkane ster, insbesondere der
Methylester, lassen sich nach dem bekannten Verfahren nicht umestern. Die Aeidolyse von Indomethacini methylester mittels wasserfreier Oxalsäure in absolutem Xylol ergab kein dünnschichtchromatographisch nachweisbares Indomethacin.
Erst durch den erfindungsgemässen Vorschlag, bestimmte Carbonsäuren unter saurer Katalyse für die
Umesterung einzusetzen, ist es möglich geworden, ausgehend von einem C1-C3-Alkylester, insbesondere dem Methylester, auf einfache Weise mit guter Ausbeute die freie Säure zu erhalten.
Die Umsetzung des Esters der Formel (In) mit Carbonsäuren findet zweckmässig bei einer Temperatur zwischen 0 und 150 C, vorzugsweise zwischen 50 und 90 C, abhängig von dem eingesetzten Lösungsmittel, statt. Die Reaktionsdauer beträgt günstigerweise 30 min bis 72 h, vorzugsweise 1 bis 5 h.
Als Lösungsmittel können die eingesetzten Carbonsäuren selbst sowie verzweigte und unverzweigte Koh- lenwasserstoffe, cyclische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Aromaten, offenkettige und ; cyclische Äther, Aryläther undKetone verwendet werden ; besonders bevorzugt sind halogenierte Kohlenwas- serstoffe, Benzol und seine Homologen sowie Aceton.
Als von den eingesetztenCarbonsäuren verschiedene Katalysatorsäuren kommen insbesondere Schwefel- säure, p-Toluolsulfonsäure, Lewissäuren, Kationenaustauscher in der H+-Form, wasserfreie Halogenwas- serstoffsäuren, Phosphorpentoxyd, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid und Schwefeltrioxyd in Betracht.
D Die als Ausgangsstoffe verwendeten Ester der Formel (II) sind bekannt und können nach ebenfalls be- kannten Verfahren hergestellt werden. Als besonders zweckmässig erwies sich das in der AT-PS Nr. 259553 beschriebene Verfahren.
Gemäss diesem Verfahren wird von einer Verbindung der Formel
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in der R, R sowie R die obige Bedeutung haben, ausgegangen. Diese Verbindung wird mit Phenylnatrium in das N-Natriumsalz übergeführt. Letzteres wird mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel Ri COX, in der Ri die obige Bedeutung hat und X für Halogen steht, umgesetzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren soll an Hand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert werden :
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Beispiel 1: 9,3 g (0, 025 Mol) 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäuremethylester werden mit 8 g (0,06 Mol) 2-Oxo-3-methylvaleriansäure der Formel
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am Wasserbad bei 800C verschmolzen, mit 0, 1 ml konz. Schwefelsäure versetzt und 2 h bei 80 C gerührt.
Nach dem Abkühlen über Nacht nimmt man in 100 ml Chloroform auf, dekantiert von Ungelöstem und extrahiert die Chloroformphase mehrmals mitNatriumbicarbonatlösung. Während die Chloroformphase zur Rückgewinnung nicht umgesetzten Produkts aufgehoben wird, extrahiert man die Bicarbonatlösung noch zweimal mit Chloroform und säuert an, wobei sich die 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure in Nadeln abscheidet.
Der Niederschlag wird abgesaugt, dreimal mit n/LO Salzsäure, zweimal mit Wasser nachgewaschen und bei 700C im Vakuum getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol oder Tetrachlorkohlenstoff und Trocknen im Vakuum erhält man 4,9 g (= 57% d. Th.) farblose Nadeln vom Fp. 153 bis 155 C.
Beispiel 2 : 9, 3 g (0, 025 Mol) 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäuremethylester, 10 g (0, 077 Mol) 2-Oxo-3-methylvaleriansäure und 0, 75 g (0,004 Mol) p-Toluolsulfonsäure werden am Wasserbad 2 h auf 800C erwärmt, in 100 ml Chloroform aufgenommen, über Nacht stehen gelassen und wie in Beispiel 1 aufgearbeitet.
Ausbeute : 4, 1 g (= 47,4% d. Th.).
Beispiel 3 : 9, 3 g (0,025 Mol) 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäuremethylester, 10 g (0,077 Mol) 2-0xo-3-methylvaleriansäure und 0, 1 ml konz. Schwefelsäure werden in 50 ml Chlo- roform gelöst und 4 h unter Rückfluss erhitzt. Aufarbeitung wie Beispiel 1.
Ausbeute : 5,0 g (= 57, 8% d. Th.).
Beispiel 4 : 9, 3 g (0,025 Mol) 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäuremethylester, 6 g (0,07 Mol) Cyanessigsäure und 0, 1 ml konz. Schwefelsäure werden in 50 ml Chloroform 2 h unter Rückfluss erhitzt. Aufarbeitung wie Beispiel 1.
Ausbeute : 2,6 g (= 30, 0% d. Th.).
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3 h bei 800C erhitzt.
Die Xylolphase wird mehrmals mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert, die Natriumbicarbonat-Extrak- te werden mit 2n Salzsäure angesäuert und das Produkt wird wie in Beispiel l aufgearbeitet.
Ausbeute : 2,7 g (= 31,2% Th.).
Beispiel 6 : 8, 5 g (0, 025 Mol) 1-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäuremethylester, 10 g (0, 077 Mol) 2-0xo-3-metbylvaleriansäure, 0, 1 ml konz. Schwefelsäure und 50 ml Chloroform werden 2 h unter Rückfluss erhitzt, die Chloroformphase wird mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung mehrmals extrahiert, die vereinigten Extrakte werden mit 2n Salzsäure angesäuert, der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit n/LO Salzsäure und warmem Wasser gewaschen und bei 700C im Vakuum getrocknet. Umkristallisieren aus Toluol oder Chloroform ergibt blassgelbe Nadeln, Fp. 197 bis 1990C.
Ausbeute 3,0 g (= 38% d. Th.) von 1-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure.
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ester, 10 g (0,077 Mol) 2-Oxo-3-methylvaleriansäure, 0, 1 ml konz. Schwefelsäure und 50 ml Tetrachlorkoh- lenstoff werden 8 h unter Rückfluss erhitzt. Aufarbeitung wie Beispiel 1.
Ausbeute : 2,7 g (= 31% d. Th.).
Beispiel 8 : 9, 3 g (0, 025 Mol) 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäuremethylester und 10 g (0,077 Mol) 2-0xo-3-methylvaleriansäure werden in 100 ml Chloroform gelöst, 30 g eines in der H-Form vorliegenden Kationenaustauschers auf Basis eines freie Sulfonsäuregruppen enthaltenden Phenol-Formaldehyd-Polykondensats dazugegeben und 24 h auf 50 C erwärmt. Man filtriert vom Ionenaustauscher ab, wäscht mit etwas Chloroform nach, dann Aufarbeitung wie Beispiel 1.
Ausbeute : 2,9 g (= 33, 5% d. Th.).
Beispiel 9 : 9, 3 g (0, 025 Mol) 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäuremethylester, 8, 5 g (0, 1 Mol) Cyanessigsäure, 0,75 g (0,004 Mol) p-Toluolsulfonsäure und 50 ml Chloroform werden 16 h unter Rückfluss erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1.
Ausbeute : 1, 0 g (= 12, 5% d. Th.).
B eispiel 10 : 9, 3 g (0, 025 Mol) l- (p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäuremethyl- ester, 9,9 g (0,01 Mol) Maleinsäure, 0,75 g (0,004 Mol) p-Toluolsulfonsäure und 50 ml Chloroform werden 16 h unter Rückfluss erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1.
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Ausbeute : 0, 3 g (=3,75% d.Th.).
Beispiel 11 : 9, 3 g (0, 025 Mol) 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäuremethylester, 10, 4 g (0, 1 Mol) Malonsäure, 0,75 g (0,004 Mol) p-Toluolsulfonsäure und 50 m1 Chloroform werden 16 h am Rückfluss erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1.
Ausbeute : 0,2 g (= 2,23% d. Th.).
B eispiel 12 : 9, 3 g (0, 025 Mol) 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäuremethylester, 10,8 g (0, 1 Mol) Oxalsäure, 0,75 g (0,004 Mol) p-Toluolsulfonsäure und 50 ml Chloroform werden 16 h unter Rückfluss erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel l.
Ausbeute : 2,6 g (= 29, 1% d. Th.).
Beispiel 13 : 8, 5 g (0, 025 Mol) 1-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäuremethylester, 10 g (0,077 Mol) 2-Oxo-3-methylvaleriansäure und 50 ml Chloroform werden unter Einleiten von Salzsäure-
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RückflussRückfluss erhitzt. Aufarbeitung wie in Beispiel 6.
Ausbeute : 2,8 g (= 13, 9% d. Th.).
Beispiel 15 : 12,9 g (0,038 Mol) 1-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäuremethylester, 1, 2 g (0,0063 Mol) p-Toluolsulfonsäure und 15,9 g (0, 126 Mol) Oxalsäure werden in 150 ml Aceton 16hunter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird das Aceton an einem Vakuum-Rotationsverdampfer abgezogen. Man nimmt den Rückstand in einer 10%igen Natriumbicarbonatiösung auf und extrahiert den nicht umgesetzten Ester mit Chloroform. Die wässerige Phase wird mit verdünnter Schwefelsäure auf PH 5 angesäuert und auf das halbe Volumen eingeengt. Es entsteht ein Niederschlag, der abgesaugt und mit heissem Wasser nachgewaschen wird. Man trocknet das Produkt und reinigt durch Umkristallisieren aus Toluol, Xylol oder Äthanol.
Die Ausbeute beträgt 3,8 g (=31% d.Th). 1-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, Fp.199 bis 201 C.
Beispiel16 :7,4g(0,02Mol)1-(p-chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäuremethylester, 16 g (0, 127 Mol) Oxalsäure und 0,6 g (0,003 Mol) p-Toluolsulfonsäure werden in 80 ml Aceton 16 h unter Rückfluss erhitzt ; nach Abkühlen wird das Aceton an einem Vakuum-Rotationsverdampfer abgezogen, der Rückstand in 10%iger Natriumbicarbonatlösung aufgenommen und nicht umgesetzter Ester mit Chloroform extrahiert. Die Natriumbicarbonatphase wird wie unter Beispiel 1 aufgearbeitet.
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