DE2404924A1

DE2404924A1 - Ergolinderivate

Info

Publication number: DE2404924A1
Application number: DE2404924A
Authority: DE
Inventors: Giuliana Dr Arcari; Luigi Bernardi; Germano Bosisio; Alfredo Dr Med Glaesser; Innocenzio Sinatra
Original assignee: Farmaceutici Italia SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1973-02-02
Filing date: 1974-02-01
Publication date: 1974-08-22
Also published as: ZA74675B; DE2404924C3; NL7400790A; YU19774A; GB1430912A; BE810510A; HU166851B; FR2215957B1; SU557757A3; AU6498474A; AT336201B; US3972883A; CA1022549A; CH599956A5; JPS49102700A; ATA74574A; IL44119A; DE2404924B2; ES422837A1; IL44119A0

Description

Oft-INQ. W. BONTE L H U k O L k

DR. W. KlNZEBACH ·«· MÖNCHEN 43, BAUERgTR. It

1. 3?e"br. 1974

SOCIETA PABMACEÜTICI ITALIA S.p.A. Mailand, Italien,
Yiale E. Bezzi, 24

Ergolinderivate

A09834/1087

M/15

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Ergo-Ünderivate und auf ein Verfahren zu deren Herstellung.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere die neuen Ester von 1 ,S-Dimethyl-lOa-methoxy-e-hydroxyäthylergolin der allgemeinen Formel

CH₂CH₂-O-CO-R

CH₃O- - - -

■f-CH.

,(VII)

worin R eine nied.Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine nied.-NH-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- und 2-Furanoylgruppe, die Gruppe -0-CH₂-CgH₅,
eine (3)- oder (4)-Pyridingruppe, die gegebenenfalls durch
eine Methylgruppe oder ein Chlor- oder Bromatom substituiert ist, oder eine Pyrrolgruppe der allgemeinen Formel

oder

bedeutet, wobei Y Wasserstoff, nied.Alkyl mit 1 bis 6

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Kohlenstoffatomen oder Phenyl darstellt; R. Wasserstoff oder Methyl ist; R„ Wasserstoff, Methyl oder Halogen bedeutet und R_ und R_u gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, nied.Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carbäthojy oder Alkyloxy bedeuten, und ein Verfahren zu deren Herstellung.

Die neuen Ester von 8-Hydroxyäthylergolin besitzen eine bemerkenswerte adrenolytisdie und antiserotonische Wirksamkeit.

Die Verbindungen werden entsprechend dem folgenden Schema hergestellt:

■ CH₂OH

,N-CH.

(I)

CH₂CN

CH₃O .

-CH.

-CH

CH₂COOCH₃

I- CH.

CH₃O

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(IV)

CH₂CH₂OH

¹N-CH.

CH₂CH₂OCOR

-CH,

CH₃O

direkte

Veresterung '

(V)

CH₂CH₂Cl

CH₃O -

-CH,

νγ

CH₃ (VI)

Das Ausgangsraaterial zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist vorzugsweise 1-Methyl-lumilysergol-10-methyläther oder l,6~Dimethyl-8 3-hydroxymethyl-10_amethoxyergolin (I), beschrieben und beansprucht in der eigenen USA-Patentschrift Nr. 3 228 943. Es wird bei 40 bis 50⁰C mit dem Chlorid einer Aryl- oder Alkylsulfonsäure, wie Tosylchlorid oder Mesylchlorid, in Pyridin und in Anwesenheit von Pyridiniumchlorid umgesetzt, wobei das entsprechende 8-Chlormethyl-derivat erhalten wird. Diese Verbindung, nämlich 1,6-Dimethyl-83-chlormethyl-10a-methoxyergolin (II), wird mit

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einem Alkali cyanic!, wie Natrium-oder Kaliumcyanid,in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd, während 4 bis 8 Stunden bei einer Temperatur von 100 bis 120⁰C behandelt. Das so gebildete Produkt 1,6-Dimethyl-8 ß-cyanomethyl-lOcrmethoxyergolin (HC) wird isoliert und charakterisiert: es wurde bisher niemals in der Literatur beschrieben. Das Produkt wird dann einer alkalischen Hydrolyse, vorzugsweise mit Kaliumhydroxyd in -Wasser-Äthanol-Dioxan-Lösung unterworfen, wobei einige wenige Stunden am Rückfluß erhitzt wird.

Die entsprechende Säure wird nicht isoliert, jedoch durch Einwirkung von Methanol und Schwefelsäure bei Raumtemperatur während 24 Stunden in ihren Methylester übergeführt. Nach Gießen der Reaktionsmischung auf Eis wird das Produkt mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Chloroform, extrahiert. Die erhaltene Verbindung 1,6-Dimethyl-10a-methoxy-8ß-ergolinylessigsäure (IV)-methylester, die in der Literatur bisher niemals beschrieben wurde, wird in wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst 'und mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, während mehrerer Stunden bei UO bis 70⁰C behandelt. Am Ende der Reaktion wird das Ganze auf 0 C abgekühlt, vorsichtig mit Wasser versetzt, um überschüssiges LiAIlL zu entfernen, abfiltriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft'. Der Rückstand w.ird mit Aceton aufgenommen und filtriert. Es wird die neue Verbindung 1 ,G-Dimethyl-ßß-hydroxyäthyl-lOctmethoxyergolin (V) erhalten. Durch Veresterung von (V) mit

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einem geeigneten Acylierunrsmittel werden die entsprechenden Ester (VII) erhalten. Das Acylierungsmittel kann von den gebräuchlichsten ausgewählt werden, im allgemeinen aus der Gruppe der niederen aliphatischen Säuren mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der Kohlensäure- oder Carbaminsäurederivate, der gegebenenfalls substituierten Benzoe- und Furan-2-carbonsäuren, gegebenenfalls mit einer Methylgruppe, einem Chlor- oder Bromatom substituierten Nikotin- und Isonikotinsäuren oder der Pyrrol-2- oder Pyrrol-3-carbonsäurender allgemeinen Formel:

N Y

COOH

oder

worin Y, R^, R2, R3 und R₁, die oben angegebene Bedeutung haben.

Im Falle von aliphatischen Säuren, Kohlen- und Carbaminsäurederivaten und Nikotin- und Isonikotinsäuren, kann die Veresterung in an sich' bekannter Weise durch Umsetzung von 1,6-Dimethyl-8ß-hydroxyäthyl-10a-methoxyergolin (V) mit einem geeigneten Derivat der gewünschten Säure, wie dem Chlorid oder Anhydrid, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, durchgeführt werden und der gewünschte Ester wird in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt.

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Im Falle von Säuren, die einen Furan- oder Pyrrolring enthalten, ist es besser, da diese gegenüber den üblicherweise verwendeten Chlorierungsmitteln (Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid und Thionylchlorid) besonders instabil sind, zuerst das Hydroxyäthylergolin (V) durch Umsetzung mit dem Chlorid einer Aryl- oder Alkylsulfonsäure in Anwesenheit von Pyridiniumchlorid unter analogen Bedingungen, wie vorhin beschrieben (I—»II), in das 1,6-Dimethyl-8ßchloräthyl-lOot-methoxyergolin (VI) überzuführen. Das so erhaltene Zwischenprodukt wird isoliert und charakterisiert; es wurde bisher niemals in der Literatur beschrieben. Es wird mit einem Salz der gewünschten Säure in einem" aprotishen polaren Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd, bei einer Temperatur von HO bis 150 C während eines Zeitraumes von 3 bis 10 Stunden umgesetzt. Am Ende dieser Reaktion wird die Verbindung abgekühlt, die Mischung mit Wasser verdünnt, und das Rohprodukt abfiltriert. Letzteres wird unter Anwendung üblicher Methoden, beispielsweise durch Kristallisation oder durch Säulenchromatographie, gereinigt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit einer pharmazeutisch verwendbaren Säure, wie Malein- oder Weinsäure, entsprechend den für diese Art von Verbindungen üblichen Methoden in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.

Die Zwischenprodukte (IV) und (V), die eine schwache pharmakologische Wirksamkeit zeigen, können auii entsprechend den im nachstehenden beschriebenen Reaktionen hergestellt werden. Die N-Methyl-lysergsäure wird in das entsprechende

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Chlorid übergeführt, das mittels der Arndt-Eistert-Reaktion

9 den Methylester von 1,6-Dimethyl-A -ergolenyl-8-essigsäure liefert. Diese wird in Methanol und Schwefelsäure gelöst und ergibt durch Bestrahlung mit Licht einer geeigneten Wellenlänge die gewünschte Verbindung (IV). Das Zwischenprodukt

(V), das 6-Methyl-8ß-hydroxyäthyl-A -ergolen, gelöst in flüssigem Ammoniak, wird mit Methyljodid in Anwesenheit von Kalium-

g amid umgesetzt, wobei l,fi-Dimethyl-8ß-hydroxyäthyl-A -ergolen erhalten wird, das in Methanol und Schwefelsäure durch Bestrahlung mit Licht mit geeigneter Wellenlänge die gewünschte Verbindung ergibt.

Die adrenolytische Wirksamkeit der neuen Esterwurde in Vergleich mit jener von Nicergolin |~1 ,6-Dimethyl-8ß-(5'-bromnikotinoyloxymethyl)-10a-methoxyergolinj und Dihydroergotamin studiert. Die Wirksamkeit "in vitro" wurde an Samenbl&hen von Meerschweinchen, die in eine Tyrodflüssigkeit eingetaucht waren, durch welche Sauerstoff und 5 %iges Kohlensäureanhydrid durchgeleitet wurde, untersucht.

Die Badtemperatur wurde konstant bei 3 8 C gehalten. Die durch Adrenalin induzierten Kontraktionen wurden über ein Hebelgestänge auf einem Chimographen sichtbar gemacht. Die Wirksamkeit der geprüften Droge wird als Konzentration in meg/ml nach 3 Minuten Kontaktzeit ausgedrückt, die 50 % der durch 1 mcg/ml Adrenalin verursachten Kontraktionen hernmt (ICr₀).

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Tabelle I
Adrenolytische Wirksamkeit "in vitro"

Substanz	IC₁-Q (mcg/ml
l,6-D.imethyl-8ß-£2 '-pyrroyloxyäthyl J-IOa- methoxyerpolί η	0,005
1 ,ß-Dimethyl-eß- [2 '-methyl-3^Γ-pyrroyloxy äthyl^]-lOa-methoxyergoli η	0,001
l,6-üimethyl-83-J3 ' ,5 '-dimethyl-2 '-pyrroyloxy- äthylVlOa-methoxyergolin	0,05
l,6-Dimethyl-8p-^l·,3',5'-trimethyl-2'-pyrroyl oxyäthyl J-lOa-methoxyergolin	0,1
l,6-Dimethyl-83-[l'-äthyl-2 '-pyrroyloxyäthyl ~}- 10,-j-methoxy ergolin	0,001
Nicergolin	0,001
Dihydroergotamin	0,015

Für die adrenolytische Wirksamkeit "in vivo" wurde das Verfahren von Luduena et al. (Arch. int. Pharmacodyn., 122, HL, 19 59) verwendet, das auf der Bewertung der Schutzwirkung der adrenolytischen Verbindungen gegen die letalen Wirkungen von Adrenalin beruht.

Die geprüften Drogen wurden 5 bzw. 60 Minuten vor endovenöser Verabreichung von 200 mcg/kg Adrenalin endovenös, gelöst in Wasser, und oral, gelöst oder suspendiert in 5 % Gummiarabicum, verabreicht. Es wurden jeweils 10 Ratten pro Gruppe verwendet.

Die Wirksamkeit der Droge wird als Dosis ausgedrückt, die 50 % der -Tiere vor den letalen Wirkungen von auf endovenöse Art verabreichten Adrenalin schützt

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- 10 Tabelle II
Adrenolytische Wirksamkeit "in vivo"

Substanz	^ID50 mg/kg oral	^LD50 ^ID50 oral
1,6-Dimethyl-8p.-["2 '-pyrroyloxyäthylj - lOa-methoxyergolι η 1,6-Di.methyl-8ß-£2 '-methyl-3 '-pyrroyl oxyäthylj-10a-met noxy ergolin lje-Dimethyl-eß-ij ',5'-äimethyl-2 ^r- pyrroy loxy a thy 1 ~J~ 1 Oa -me t hoxy e rgo 1 i η !,e-Dimethyl-Bß-Cl¹,3',5'-trimethyl- 2 '-pyrroyloxyäthylj}-10a-iiiethoxyergolin l,6-Dimethyl-3ß-[l'-äthyl-2'-pyrroyl- oxyäthyl J-lOa-rnethoxyergolin iiicergolin Dihydroergotamin	0,0b 0,1 0,12 0,1 '0,025 I 15	6G00 1300 3750 1300 5200 90 20 1

Um die Toxizität der geprüften Drogen zu beurteilen, wurden zunehmende Dosen derselben an Gruppen von 5 bis 10 Mäusen verabreicht, die dann 7 Tage lang beobachtet wurden. Bei oraler Verabreichung wurden die Verbindungen entsprechend ihrer Löslichkeit in 5 % Gummiarabicum gelöst oder suspendiert, Die LDc₀ drückt die Dosis der Droge aus, die den Tod von 50 % der Tiere bewirkt.

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- 11 Tabelle III

Substanz	^LD50 mg/kg oral
l,6-Dimethyl-8ß-[2'-pyrroyloxyäthylj-lOa- methoxyergolin	450
1,6-Di.methy 1-8(3-[2'-methyl-3 '-pyrroyloxy- äthylJ-lOa-niethoxyergolj n	100
1,6-Dimethyl-8β- [3 ' ,5'-dimethyl-2'-pyrroyl- oxyäthylj-1ϋα-methoxyergolin l,6-Dimethyl-8ß-[l',3',5'-trimethyl-2'- pyrroyloxyüthyIj-10α-methoxyergolin	300 100
l,6-Dimethyl-8ß-["l'-äthyl-2 '-pyrrqloxy- äthyl J-10a-methoxyergolin	180
Nicergolin	632
Dihydroergotamin	300

Aus dieser Tabelle geht klar der hohe Wert des therapeutischen Index der neuen Verbindungen im Vergleich mit jenem des bekannten Standes der Technik hervor.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne diese jedoch hierauf zu beschränken.

Beispiel 1: 1,B-Dimethyl-Sß-cyanomethyl-lOa-methoxyergolin (355/649)

15,35 g 1,G-Dimethyl-Sß-chlormethyl-lOa-methoxyergolin wurden mit 3,2 5 g Kaliumcyanid in 500 ml Dimethylsulfoxyd 6 Stunden lang bei 120 C umgesetzt. Das Ganze wurde unter Vakuum konzentriert und dann mit Wasser verdünnt. Es wurde ab-

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filtriert und der Rückstand, gelöst in Chloroform, mit Wasser gewaschen und schließlich im Vakuum konzentriert. Das erhaltene Öl wurde mit Äthyläther aufgenommen und kristallisiert. Es wurden 13,9 g der obigen Verbindung erhalten, Fp. 152 bis 15 3°C.

Beispiel 2: 1,e-Dimethyl-lOa-methoxy-Sß-ergolinylessigsäuremethylester

13,9 g 1 ,B-Dimethyl-Sß-cyanomethyl-lOct-methoxyergolin wurden 5 Stunden lang mit 27,8 g Kaliumhydroxyd, IUO ml Dioxan, 75 ml Äthylalkohol und 90 ml Wasser am Rückfluß erhitzt. Weitere 220 ml Wasser wurden zugesetzt und die Mischung 15 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Danach wurde gut getrocknet und Feststoff mit 400 ml einer 15 %igen Lösung von Schwefelsäure in Methanol aufgenommen. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen und dann vorsichtig auf 2 kg Eis gegossen. Das Ganze wurde mit Ammoniak alkalisch gemacht, auf einen pH-Wert von 9 konzentriert und mit Chloroform extrahiert und nach Eindampfen zur Trockene wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Es wurden 14,7 g des Esters in Form eines farblosen Öls erhalten, das als Oxalat charakterisiert wurde, Fp. 152 bis 153°C.

Beispiel 3: 1,e-Dimethyl-Sß-hydroxyäthyl-lOa-methoxyergolin (355/666)

Zu 26,4 g Lithiumaluminiumhydrid, suspendiert in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, wurden 13,17 g Methylester von 1,e-Dimethyl-lOa-methoxy-Sß-ergolinylessigsäure,

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gelöst in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, zugesetzt, wobei die Temperatur bei etwa 60 C gehalten wurde.

Danach wurde die Mischung eine weitere Stunde bei 60⁰C reagieren gelassen, worauf bei 0⁰C 200 ml Tetrahydrofuran gemischt mit 100 ml Wasser zugesetzt wurden. Das Ganze wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der weiße Rückstand wurde mit Aceton aufgenommen und filtriert.■ Es wurden 10,9 g 1,6-Dimethyl-83-hydroxyäthyl-10a~methoxyergolin erhalten, Fp. 235 bis 236°C.

Beispiel 4: 1,6-Dimethyl-8fl-chloräthyl~10a-methoxyergolin (355/671)

Eine Lösung von 10,9 g 1,6-Dimethyl-83-hydroxyäthyllOa-methoxyergolin, 16 g Pyridiniumchlorid und 3 3 g p-.Toluolsulfochlorid in UOO ml wasserfreiem Pyridin wurde 6 Stunden lang auf 4 5 bis 48°C erhitzt und dann das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 600 ml Chloroform gelöst, mit 10 %igem Natriumcarbonat und dann mit Wasser gewaschen. Danach wurde das Chloroform im Vakuum entfernt und der Rückstand über einer kurzen Säule neutralen Aluminiumoxyds Chromatographien, wobei mit Chloroform eluiert wurde. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde ein weißes öl erhalten., das mit ein wenig Äther zum Kristallisieren gebracht wurde. Es wurden 9,1 g Produkt erhalten, Fp. 107 bis 109⁰C.

Beispiel 5: 1,6-Dimethyl-83-[3',5'-dimethyl-2'-pyrroyloxyäthylJ-lOa-methoxyergolin (355/679)

0,9 g 1,6-Dimethyl-8B-chloräthyl-lOtt-methoxyergolin wurden mit 0,t*2 g Natrium-3 ,5-dimethyl-2-pyrrolcarboxylat

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in 2,5 ml Dimethylsulfoxyd 6 Stunden lang bei 120°C umgesetzt. Danach wurde das Ganze iii 300 ml kaltes Wasser gegossen und filtriert. Der Rückstand wurde über einer Säule, die 15 g neutrales Aluminiumoxyd enthielt, Chromatographiert, wobei mit Chloroform eluiert wurde. Schließlich wurde die Verbindung aus Äthyläther kristallisiert, Ausbeute 0,7 g (64 %), Fp. 152 bis 153°C.

Beispiel 6: 1,6-Dimethyl-8 3-("2 '-pyrroyloxyäthyljlOct-methoxyergolin (355/676)

Es wurde wie in Beispiel 5 verfahren, jedoch Natrium-2-pyrrolcarboxylat verwendet. Dabei wurde 1, 6-Dimethyl-'8ß- £2 * -pyrroyloxyäthyl J-lOct-methoxyergolin erhalten, Fp. 14 8 bis 149°C, Ausbeute 60 %.

Beispiel 7: 1,6-Dimethyl-83-["2 '-methyl-3 '-pyrroyloxyäthylj—lOa-methoxyergolin (355/718)

Es wurde wie in Beispiel 5 verfahren, jedoch Natrium-2-methyl-3-pyrrolcarboxylat verwendet. Dabei wurde ί,6-Dimethyl-8ß-{~2'-methyl-3 '-pyrroyloxyäthyl J-10a-methoxyergolin erhalten, Fp. 213 bis 215°C, Ausbeute 67 %.

Beispiel 8: l,6-Dimethyl-3ß-fl',3',5'-trimethyl-2'-pyrroyloxyäthylJ-10a-methoxyergolin (355/717)

Es wurde wie in Beispiel 5 verfahren, jedoch Natrium-1,3 ,5-trimethyl-2-pyrrolcarboxy]at verwendet. Dabei wurde 1,6-Dimethyl-8ß-[l',3^r,5'-trimethyl-2'-pyrroyloxyäthyl J-ΙΟα-methoxyergolin (amorph, Oxalat, Fp. 128 bis 130 C, Ausbeute 76 %) erhalten.

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Beispiel 9: 1,6-Dimethyl-8(3-[3 '-pyrroyloxyäthyl}-lOa-methoxyergolin (355/740)

Es wurde wie in Beispiel 5 verfahren, jedoch Natrium-3-pyrrolcarboxylat verwendet. Dabei wurde . 1,6-Dimethyl-8β- (.3 '-pyrroyloxyäthylJ-lOa-methoxyergolin , Fp. 228 bis 230⁰C, Ausbeute 78 %, erhalten.

Beispiel 10: 1,6-Dimethyl-8 ß-[l '-äthyl-2 '-pyrroyloxyäthylj-lOa-methoxyergolin (355/741)

Es wurde wie in Beispiel.5 verfahren, jedoch Natrium-l-äthyl-2-pyrrolcarboxylat verwendet. Dabei wurde 1,6-Dimethyl-8ß-£"l '-äthyl-2 '-pyrroyloxyäthyl J-IOamethoxyergolin (amorph* Tartrat, Fp. 96 bis 98 C, Ausbeute 81%) erhalten.

Beispiel 11: l,6-Dimethyl-8ß-f"5 '-bromnicotinoyloxyäthylj-lOa-me-thoxyergolin (355/671)

Es wurde wie in Beispiel 5 verfahren, jedoch wurde das Natriumsalz von 5-Bromnikotinsäure verwendet. Dabei wurde l,6-Dimethyl-8ß-£5'-bromnikotinoyloxyäthylJ-IOamethoxyergolin, Fp. 187 bis 190⁰C, erhalten.

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Claims

Patentansprüche :

worin R eine nied.Alkylgruppe mit 1 bis <+ Kohlenstoffatomen, eine nied.NH-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder 2-Furanoylgruppe, die Gruppe 0-CH₂-CgH₅, eine gegebenenfalls mit Methyl, Chlor oder Brom substituierte (3)- oder (4)-Pyridingruppe oder eine Pyrrolgruppe der allgemeinen Formel

•N

"N

oder

bedeutet, wobei Y Wasserstoff, nied.Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet; R. Wasserstoff oder Methyl darstellt j R₂ Wasserstoff, Methyl oder Halogen ist und R^ und R₁^ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, nied.Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carbäthoxy oder Alkyloxy bedeuten.

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2. Verfahren zur Herstellung von neuen Ergolinderivaten der allgemeinen Formel (VII), dadurch gekennzeichnet, daß 1,6-Dimethyl-8ß-hydroxymethyl-lOa-methoxyergolin bei etwa 50⁰C mit einem Chlorid einer Aryl- oder Alkylsulfonsäure, wie Tosylchlorid oder Mesylchlorid, in Pyridin und in Anwesenheit von Pyridiniumchlorid zum entsprechenden 8ß-Chlormethylderivat (II) umgesetzt wird, das durch Behandlung mit Alkalicyanid in Dimethylsulfoxyd .bei 100 bis 120⁰C während eines Zeitraumes von 4 bis 8 Stunden in das 1 ,6-Dimethyleg-cyanomethyl-lOa-methoxyergolin (III) übergeführt wird, das in an sich bekannter Weise in den Methylester der 1,6-Dimethyl-lOct-methoxyergolinylessigsäure (IV) umgewandelt wird, der durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid 1,6-Dimethyl-8ß-hydroxyäthyl-10a-methoxyergolin (V) ergibt, das schließlich mit einer Säure der Formel R-COOH, worin R die oben angegebene Bedeutung hat,verestert wird, und schließlich der Ester isoliert und gereinigt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß 1 ,e-Diir.ethyl-eß-hydroxyäthyl-lOct-methoxyergolin (V) bei etwa 50⁰C mit einem Chlorid einer Aryl-oder Alkylsulfonsäure, wie Tosylchlorid oder Mesylchlorid,in Pyridin und in Anwesenheit von Pyridiniumchlorad umgesetzt wird, das erhaltene 1 ,o-Dimethyl-Sg-chlorathyl-lOot-methoxyergolin (VI) in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd, bei einer Temperatur von 40 bis 150⁰C während 3 bis 10 Stunden mit einem Salz der gewünschten Säure der Formel R-COOH, worin R die "obige Bedeutung hat,insbesondere

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Säuren, die einen Furan-oder Pyrrolring entlaLten, umgesetzt und schließlich der so gebildete Ester isoliert und. gereinigt wird. .
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Cyanoderivat (III) mit Kaliumhydroxyd in einer Wasser/ Äthanol/Dioxanlösung einige Stunden unter Rückfluß behandelt und die gebildete entsprechende Säure durch Einwirkung von Methanol und Schwefelsäure bei Raumtemperatur während 24 Stunden in ihren Methylester übergeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Methylester (IV) ausgehend von der N-Methyllysergsäure hergestellt wird, die in das Chlorid übergeführt und letzteres durch eine Arndt-Eistert-Reaktion in den Methylester von

1,6-Dimethyl-Δ -ergolenyl-8-essigsäure übergeführt wird, welcher seinerseits in Methanol und Schwefelsäure mit Licht geeigneter Wellenlänge unter Bildung der Verbindung (IV) bestrahlt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß

g das Zwischenprodukt (V) aus 6-Methyl-8ß-hydroxyäthyl-A erglen durch Einwirkung von Methyljodid und Kaliumamid in flüssigem Ammoniak und Bestrahlen des erhaltenen 1,6-Dimethyl-

g
83~hydroxyäthyl-A -ergolens in Methanol und Schwefelsäure mit Licht erhalten v/ird.
7. 1 ,S-Dimethyl-eB- j_2 '-pyrroyloxyäthylJ-lOa-methoxyergolin.
8. 1,6-Dimethyl-8B-f2'-methyl-3•-pyrroyloxymethylJ-lOamethoxyergoliη.

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9. l,6-Dimethyl-8g-["3' ,5 '-dJ methyl-2 '-pyrroyloxyäthylj-ΙΟα-methoxyergolin.
10. 1,6-Dimethyl-8ß-fl',3',5'-trimethyl-2'-pyrroyloxyäthylj-lOa-methoxyergolin.
11. 1,6-Dimethyl-8ß-fl'-äthyl-2'-pyrroyloxyäthylJ-ΙΟα-methoxyergolin.
12. 1,6-Dimethyl-8ß-f5'-bromnikotinoyloxyäthyl^J-lOamethoxyergolin.
13. 1,6-Dimethyl-83-(2'-furoyloxyäthyD-lOa-methoxyergolin.
14. 1,6-Dimethyl-83-f2'-(N-äthyl)-pyrroyloxyäthyl J-IOamethoxyergolin.
15. 1,e-Dimethyl-eB-cyanomethyl-lOa-methoxyergolin.
16. Methylester von 1,6-Dimethyl-lOa-methoxy-ergolinylessigsäure.
17. 1,B-Dimethyl-Sß-hydroxyäthyl-lOa-methoxyergolin.
18. !,e-Dimethyl-Sß-chloräthyl-lOa-methoxyergolin.
19. Pharmazeutische Zusammensetzung mit adrenolytischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere Verbindungen der Ansprüche 1 und 7 bis 18 zusammen mit einem für die orale und/oder parenterale Verabreichung geeigneten Träger enthält.

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