DE2347015C2 - Neue Pyrazolyloxyessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel - Google Patents

Neue Pyrazolyloxyessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel

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DE2347015C2 DE2347015A DE2347015A DE2347015C2 DE 2347015 C2 DE2347015 C2 DE 2347015C2 DE 2347015 A DE2347015 A DE 2347015A DE 2347015 A DE2347015 A DE 2347015A DE 2347015 C2 DE2347015 C2 DE 2347015C2
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Description

worin Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines basischen Katalysators mit einer «-Halogenverbindung der allgemeinen Formel III
Hal—CH-Z
(ΠΙ)
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, Z eine Alkoxycarbonylgruppe und Hai ein Halogenatom bedeutet, umsetzt und anschließend zur freien Säure hydrolysiert und gegebenenfalls die freie Säure in ein physiologisch verträgliches Salz überführt
3. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1.
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Aus dem Stand der Technik (US 34 70 194 « DE 16 95 971) sind bereits l-Benzyl-3-indazolyl-oxyessigsäuren, z. B. Bendazac, mit antiphlogistischer Wirkung bekannt.
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Stoffe eine überraschend verbesserte Wirksamkeit besitzen.
Als Salze physiologisch verträglicher Basen kommen sowohl Metallsalze, wie zum Beispiel Natrium-, Lithium-, Calcium- und Magnesiumsalze, als auch Aminsalze, vorzugsweise N-Methylglucamin-, Ν,Ν-Dimethylglucamin-, Äthanolamin-, Diäthanolamin- oder Morpholinsalze, in Betracht.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird unter Reaktionsbedingungen durchgeführt, die dem Fachmann wohlbekannt sind.
Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugweise in Aceton oder Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen 0 und 100° C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie Natriumcarbonat, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, vorzugsweise aber in Gegenwart von Kaliumcarbonat durchgeführt.
In der allgemeinen Formel III bedeutet Hai vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom.
Die freie Säure wird aus dem Säureester in an sich bekannter Weise hergestellt Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, den Ester durch Erhitzen auf 100° C in Dioxan/Natronlauge bzw. analogen Gemischen wie Methanol/Kalilauge zum Alkalisalz der Carbonsäure zu hydrolysieren, aus dem die freie Säure durch Behandeln mit Mineralsäuren oder starken organischen Säuren, wie z. B. Essigsäure, erhalten wird.
Die Ausgangsmaterialien sind entweder aus der Literatur bekannt [J. Heterocycl. Chem. 8,999 (1971)] oder können analog dargestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie bei guter Verträglichkeit starke antiphlogistische und antipyretische Eigenschaften.
Die antiphlogistische Wirksamkeit der Verbindungen wurde mit Hilfe des bekannten Pfotenödemtests wie folgt ermittelt
SPF-Ratten im Gewicht von 130 bis 150 g werden zur Erzeugung eines Entzündungsherdes 0,1 ml einer 0,5%igen Mycobacterium butyricum Suspension in die rechte Hinterpfote injiziert Vor der Injektion mißt man das Pfotenvolumen der Ratten. 24 Stunden nach der Injektion wird das Pfotenvolumen zur Bestimmung des Ausmaßes des Ödems abermals gemessen. Anschließend appliziert man den Ratten oral unterschiedliche Mengen der Testsubstanz. Nach weiteren 16 Stunden wird das Pfotenvolumen erneut ermittelt
Die Kontrolltiere werden in gleicher Weise behandelt, mit dem Unterschied, daß ihnen eine testsubstanzfreie Benzylbenzoat-Rhizinusöl-Mischung injiziert wird.
Aus den erhaltenen Pfotenvolumina wird in üblicher Weise die prozentuale Ödem-Hemmwirkung berechnet.
Bei diesen Versuchen diente als Vergleichssubstanz das strukturanaloge Handelspräparat Bendazac (1-Benzyl-3-indazolyl)-oxyessigsäure (Verbindung I), welches bekanntlich eine starke antiphlogistisch wirksame Verbindung besitzt
Nr. Verbindung Dosis % Hemmung nach
mg/kg 16 Stunden
1 (l-Benzyl-3-indazolyl)-oxyessigäure (Bendazac) (Vergleich) 100
1% 9%
(1,4-Biphenyl)-3-pyrazolyloxy)-essigsäure
III [l-(p-Chlorphenyl)-4-phenyl-3-pyrazolyloxy]-essigsäure 100 17%
IV [4-(p-Methoxyphenyl)-l-phenyl-3-pyrazolyloxyl]-essigsäure
V (1,4-Diphenyl-3-pyrazolyloxy)-<*-methyl-essigsäure
100
200
400		 7%
1%
9%
100
200
400		 14%
35%
60%
100
200
400		 17%
33%
44%
100
200
400		 15%
38%
38%
100
200
400		 43%
64%
64%
Aus den Versuchen geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Vergleichsverbindung Bendazac überraschend überlegen sind.
B e i s ρ i e 1 1
a) (l,4-Diphenyl-3-pyrazolyloxy)-essigsäuremethylester
Zu einer Suspension von 4,73 g (20 mMol) 3-Hydroxy-l,4-diphenyl-pyrazol (Fp-202-2040C) und 5,54 g (40 mMol) Kaliumcarbonat in 30 ml trockenem Dimethylformamid werden auf einmal 2,6 g (24 mMol) Chloressigsäuremethylester gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Filtration wird die DMF-Phase eingeengt und das resultierende öl in 100 ml Chloroform aufgenommen. Die Chloroformphase wird dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das sich abscheidende Rohprodukt wird auf Ton abgepreßt und aus n-Propanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristalliert.
Schmelzpunkt: 99-100°C
Ausbeute: 3,38 g (55% der Theorie)
!,.; b) (l,4-Diphenyl-3-pyrazolyloxy)-essigsäure
ja'"
J-." 3,90 g (12,5 mMol) (l,4-Diphenyl-3-pyrazolyloxy)-essigsäuremethylester werden in einer Mischung aus 15 ml
'■' 1 N NaoH und 25 ml Dioxan 45 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Die erkaltete Mischung wird mit 4 N HCl
L' auf den pH-Wert 7,0 eingestellt, zur ölkonsistenz eingeengt, in 150 ml Chloroform aufgenommen und filtriert.
Die erhaltene Lösung wird zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt Der KxisfS Rückstand hat einen Schmelzpunkt von 172°C, der sich durch Umknstallisation aus Chloroform-Benzin nicht erhöht
Ausbeute: 3,42 g (92% der Theorie)
Beispiel 2 a) [l.(p-ChloΓphenyl)-4-phenyl-3-pyrazolyloxyl·essigsäure-methylesteΓ
Die Verbindung wird analog Beispiel la aus 3-Hydroxy-l-(p-chlorphenyl)-4-phenylpyrazol (Fp. 250-252°C) und Chloressigsäuremethylester hergestellt
Schmelzpunkt: 105-lG6°C(aus Propanol)
Ausbeute: 65% der Theorie
b) [1 -(p-Chlorphenyl)-4-phenyl-3-pyrazolyloxy]-essigsäure
Die Verbindung wird analog Beispiel Ib aus [l-(p-Chlorphenyl)-4-Phenyl-3-pyrazolyloxy]-essigsäure-methylester hergestellt
Schmelzpunkt: 149- 1500C (Wasser-Propanol)
Ausbeute: 81 % der Theorie
Beispiel 3
a) [l-Phenyl-4-(p-chlorphenyl)-3-pyrazolyloxy]-essigsäure-methylester
Die Verbindung wird analog Beispiel la aus 3-Hydroxy-l-phenyl-4-(p-chlorphenyl)-pyrazol (Fp. 248-249"C) und Chloressigsäuremethylester hergestellt
Schmelzpunkt- 139-140°C(n-Propanol) Ausbeute: 67% der Theorie
b) [l-(Phenyl)-4-p-chlorphenyl-3-pyrazolyloxy]-essigsäure
Die Verbindung wird analog Beispiel Ib aus [l-Phenyl-4-p-chlorphenyl-3-pyrazolyloxy]-essigsäure-methylester hergestellt.
Schmelzpunkt: 174° C (n-Propanol-Wasser)
Ausbeute: 60% der Theorie
Durch Umsetzung der Säure mit äquimolaren Mengen Methylglucamin in äthanolischer Lösung wird das kristalline Methylglucaminsalz erhalten.
Schmelzpunkt: 144-1470C
Ausbeute: 91 % der Theorie
Beispiel 4 a) [l,4-Di-(p-chlorphenyl)-3-pyrazolyloxy]-essigsäure-methylester
Die Verbindung wird analog Beispiel la aus 3-Hydroxy-l,4-di-(p-chlorphenyl)-pyrazol (Fp. 294—2950C) und Chloressigsäuremethylester hergestellt.
Schmelzpunkt: 162 -163° C (Propanol)
Ausbeute: 40% der Theorie
b) [l,4-Di-(p-chlorphenyl)-3-pyrazolyloxy]-essigsäure
Die Verbindung wird analog Beispiel Ib aus [l,4-Di-(p-chlorphenyl)-3-pyrazolyloxy]-essigsäure-methylester hergestellt.
Schmelzpunkt: 183-184° C (Propanol-Wasser)
Ausbeute: 73% der Theorie
Beispiel 5
a) [l-(p-Methoxyphenyl)-4-phenyl-3-pyrazolyloxy]-essigsäure-buthylester
Die Verbindung wird analog Beispiel la aus 3-Hydroxy-l-(p-methoxyphenyl)-4-phenyl-pyrazol und Chlores- 5 sigsäurebutylester hergestellt
b) [1 -(p-Methoxyphenyl)-4-phenyl-3-pyrazolyloxy]-essigsäure
Die Verbindung wird analog Beispiel 1 b aus [!-(p-Methoxyphenyl^-phenyl-S-pyrazolyloxyJ-essigsäure-buty- 10 !ester hergestellt
Beispiel 6
a) [l-Phenyi-4-(p-methoxyphenyi)-3-pyrazolyioxy]-essigsäure-methyiester 15
Die Verbindung wird analog Beispiel la aus 3-Hydroxy-l-phenyl-4-(p-methoxyphenyl)-pyrazol (Fp.
194- 195°C) und Chloressigsäuremethylester hergestellt.
Schmelzpunkt: 113-114°C(Propanol) 20
Ausbeute: 48% der Theorie
b) [1 -Phenyl-4-(p-methoxyphenyl)-3-pyrazolyloxy]-essigsäure
Die Verbindung wird analog Beispiel Ib aus [l-Phenyl-4-(p-methoxyphenyl)-3-pyrazolyI]-essigsäuremethyle- 25 ster hergestellt.
Schmelzpunkt: 173 -174° C (Propanol-Wasser)
Ausbeute: 69% der Theorie

Claims (1)

  1. Patentansprüche: 1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
    R1-
    (D
    worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und Ri und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Halogenatome oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 C-Atome bedeuten, sowie deren Sähe mit physiologisch verträglichen Basen.
    2 Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II
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