JPS5826342B2 - シンキピラゾリルオキシサクサンユウドウタイ ノ セイホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規ピラゾリルオキシ酢酸誘導体及びその製法
に関する。

文献〔コルネット（Ｍ、 Ｊ 、Ｋｏｒｎｅｔ ）及び
その他共著” Ｊ 、 Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ、 Ｃｈ
ｅｍ、 ”第８巻、９９９頁（１９７１年）〕から、２
・４−ジアリール３−ピラゾリン−５−オン化合物は公
知であるが該化合物の薬物学的作用については何も述べ
られていない。

ところで、該化合物及びこれと構造的に緊密に類似した
化合物をアルキル化することによって、重要り医薬であ
るピラゾリルオキシ酢酸誘導体が得られることが判明し
た。

本発明は一般式■： 〔式中Ｒは水素原子又は炭素原子数１〜４のアルキル基
を表わし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同−又は異なる
もので水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜４のア
ルキル基又は炭素原子数１〜４のアルコキシ基を表わし
、ＸとＹは相互に無関係に直接結合又はメチレン基を表
わしかつＺはカルボキシル基又はアルコキシ基に炭素原
子１〜６個を有するアルコキシカルボニル基を表わす〕
の化合物並びに２がカルボキシル基を表わす場合には生
理的に認容性の塩基との鉄塩に関する。

生理的に認容性の塩基の塩としては、金属塩、例えばナ
トリウム−、リチウム−、カルシウム及びマグネシウム
塩並びにアミン塩、有利にはＮメチルグルカミン−１Ｎ
−Ｎ−ジメチルグルカミン−、エタノールアミン−、ジ
ェタノールアミン−又はモルホリン塩が挙げられる。

本発明はその他に、一般式■の化合物の製法に関し、こ
れは一般式■： 〔式中Ｘ、Ｙ、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記のもの
を表わす〕の化合物を、塩基性触媒の存在で一般式■： 〔式中Ｒは前記のものを表わし、Ｚ′はアルコキシカル
ボニル基を表わしかつＨａｌはハロゲン原子、有利には
塩素−又は臭素原子を表わす〕のα−・・ロゲン化合物
と反応させかつ引続き場合によっては酸誘導体を加水分
解して遊離酸にしかつ場合により遊離酸を生理的に認容
性の塩に変えることを特徴とする。

反応は好適な溶剤、有利にはアセトン又はジメチルホル
ムアミド中で０〜１００℃の間の温度、有利には室温で
、塩基性触媒、例えば炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、しかしながら有利には炭酸カリウ
ムの存在で実施する。

遊離酸を自体公知の方法で酸誘導体から製造することが
できる。

エステルをジオキサン／水酸化ナトリウム溶液又は類似
混合物、例えばメタノール／水酸化カリウム溶液中で加
水分解してカルボン酸のアルカリ金属塩にし、鉄塩から
遊離酸を、鉱酸又は強い有機酸、例えば酢酸で処理する
ことによって得ることが特に有利であると実証された。

出発物質は文献（Ｊ、 Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ、 Ｃｈ
ｅｍ、 第８巻、９９９頁（１９７１年）〕から公知
であるか又は同様にして製造することができる。

本発明による化合物は重要な薬物学的特性を有する。

すなわち本発明による化合物は良好な認容性で強力な消
炎性特性及び解熱特性を示す。

脚浮腫試験 体重１３０〜１５０′ｙの５ＰＦ−ラッテで、炎症性病
巣を作るために、０５％ミコバクテリウム・ブチリクム
懸濁液（Ｄｉｆｋｏ社から入手）Ｑ、１ｍｌを右後脚に
注射する。

注射の前にラッテの脚容積を測定する。

注射後２４時間に浮腫の程度の測定のために、ラッテの
脚容積を再度測定する。

引続き、ラッテに種々の量の試験物質を経口適用する。

更に１６時間後に脚容積を改めて測定する。

対照動物で、試験物質不含の安息香酸ベンジルヒマシ油
−混合物を注射する点を変えて同様に処理する。

得られる脚容積から、常法で、浮腫抑制率を計算する。

この実験で、比較物質として構造類似の市販品ペンダザ
ック（Ｂｅｎｄａｚａｃ ： １−ベンジル−３イン
ダゾリル）−オキシ酢酸（化合物■）、これが強い消炎
作用を有する化合物であることは公知〕を用いた。

例１ （１・４−ジフェニル−３−ピラゾリルオキシ）−酢酸
メチルエステル 無水ジメチルホルムアミド３０７７１１中の３−ヒドロ
キシ−１・４−ジフェニル−ヒラソール（融点２０２〜
２０４℃）４７３グ（２０ミリモル）及び炭酸カリウム
５．５４５’（４０ミリモル）の懸濁液に１回でクロル
酢酸メチルエステル２．６１（２４ミＩＪモル）を添加
しかつ混合物を室温で一夜攪拌する。

濾過した後、ＤＭＦ相を濃縮しかつ得られた油状物をク
ロロホルム１００ｒｒＬｌに取る。

クロロホルム相を水各５ｏｍｌで３回洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させかつ濃縮する。

析出した粗生成物を素焼板に押し付けかつ活性炭の添加
下にｎ−プロパツールから再結晶する。

融点：９９〜１００℃ 収量：３．３８グ（理論値の５
５％）例２ （１・４−ジフェニル−３−ピラゾリルオキシ）酢酸 （１・４−ジフェニル−３−ピラゾリルオキシ）酢酸メ
チルエステル３．９０Ｓ’（１２，５ミＩＪモル）をＩ
ＮのＮａＯＨ１５ｒｒＬｌ及びジオキサン２５ｍ１から
なる混合物中で蒸気浴上で４５分間加熱する。

冷却した混合物を４ＮのＨＣｌ を用いてｐＨ値７．０
に調整し、濃縮して油状粘稠物にし、クロロホルム１５
０ＴＬｌに取りかつ濾過する。

得られた溶液を水各５０ｍ１で２回洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させかつ濃縮する。

晶状残渣は融点１７２℃を有し、該融点はクロロホルム
／ベンゼンから再結晶させた後に高くならない。

収量：３．４２１（理論値の９２％） 例３ ［１−（ｐ−クロルフェニル）−４−フェニル３−ピラ
ゾリルオキシフ−酢酸メチルエステル 化合物を例１と同様にして３−ヒドロキシ−１−（ｐ１
ロルフェニル）−４−フェニルヒラソール（融点２５０
〜２５２℃）及びクロル酢酸メチルエステルから製造す
る。

融点：１０５〜１０６℃（フロパノールから） 収率：
理論値の６５％ 例４ 〔１−（ｐ−クロルフェニル）−４−フェニル３−ピラ
ゾリルオキシフ−酢酸 化合物を例２と同様にして、〔１−（ｐ−クロルフェニ
ル）−４−フェニル−３−ビラソリルオキシ〕−酢酸−
メチルエステルから製造する。

融点：１４９〜１５０℃（水／プロパツール） 収率：
理論値の８１％ 例５ （１−フェニル−４−（ｐ−クロルフェニル）３−ピラ
ゾリルオキシフ−酢酸メチルエステル 化合物を例１と同様にして３−ヒドロキシ−１−フェニ
ル−４−（ｐ−クロルフェニル） −ヒラゾール（融点
２４８〜２４９℃）及びクロル酢酸−メチルエステルか
ら製造する。

融点：１３９〜１４０℃（ｎ−プロパツール） 収率：
理論値の６７％ 例６ （１−（フェニル）−４−ｐ−クロルフェニル３−ピラ
ゾリルオキシフ−酢酸 化合物を例２と同様にして〔１−（フェニル４−ｐ−ク
ロルフェニル−３−ピラゾリルオキシ〕酢酸−メチルエ
ステルから製造する。

融点：１７４℃（ｎ−プロパツール／水） 収率：理論
値の６０％ 酸をエタノール溶液中で等モル量のメチルグルカミンと
反応させることによって島状のメチルグルカミン塩が得
られる。

融点：１４４〜１４７℃収率：理論値の９１％ 例７ 〔１・４−ジー（ｐ−クロルフェニル）−３ピラゾリル
オキシ〕−酢酸−メチルエステル化合物を例１と同様に
して３−ヒドロキシート４−ジー（ｐ−クロルフェニル
）−ピーｙゾール（融点２９４〜２９５℃）及びクロル
酢酸メチルエステルから製造する。

融点：１６２〜１６３℃（フロパノール） 収率：理論
値の４０％例８ 〔１・４−ジー（ｐ−クロルフェニル）−３ピラゾリル
オキシ〕−酢酸 化合物を例２と同様にして〔１・４−ジー（ｐ−クロル
フェニル）−３−ピラゾリルオキシ〕酢酸−メチルエス
テルから製造する。

融点：１８３〜１８４℃（プロパツール／水） 収率：
理論値の７３％ 例９ 〔１−フェニル−４−（ｐ−メトキンフェニル〕３−ピ
ラゾリルオキシ〕−酢酸−メチルニス７ル 化合物を例１と同様にして３−ヒドロキシ−１−フェニ
ル−４−（ｐ−メトキシフェニル）−ヒラゾール（融点
１９４〜１９５℃）及びクロル酢酸メチルエステルから
製造する。

融点：１１３〜１１４℃（プロパツール） 収率：理論
値の４８％ 例１０ 〔１−フェニル−４−（ｐ−メトキンフェニル〕３−ピ
ラゾリルオキシ〕−酢酸 化合物を例２と同様にして〔１−フェニル−４（ｐ−メ
トキシフェニル）−３−ピラゾリル〕酢酸メチルエステ
ルから製造する。

融点：１７３〜１７４℃（プロパツール／水） 収率：
理論値の６９％ 例１１ ［１−（ｏ−メトキシフェニル）−４−フェニル−３−
ピラゾリルオキシフ−酢酸 化合物を例２と同様にして（１−（ｏ−メトキンフェニ
ル）−４−フェニル−３−ビラソリルオキシ〕−酢酸一
メチルエステルから製造する。

融点：１７０〜１７４℃（プロパツール） 収率：理論
値の３３％ 例１２ 〔１−フェニル−４−（ｏ−メトキシフェニル）３−ピ
ラゾリルオキシフ−酢酸一メチルニスアル 化合物を例１と同様にして３−ヒドロキシ−１フェニル
−４−（ｏ−メトキシフェニル）−ピラゾール（融点１
６５〜１６７℃）及びクロル酢酸メチルエステルから製
造する。

融点：８７〜９０℃（ｉ−プロパツール） 収率：理論
値の５５％ 例１３ 〔１−フェニル−４−（Ｏ−メトキシフェニル）３−ピ
ラゾリルオキシクー酢酸 化合物を例２と同様にして〔１−フェニル−４（０−メ
トキシフェニル）−３−ピラゾリルオキシフ−酢酸一メ
チルエステルから製造する。

融点：１６０〜１６１’Ｃ（エタノール） 収率：理論
値の２６％ 例１４ 〔１−（ｏ−メチルフェニル）−４−フェニル３−ピラ
ゾリルオキシクー酢酸 化合物を例２と同様にして（１−（ｏ−メチルフェニル
）−４−フェニル−３−ビラソリルオキシ〕−酢酸一メ
チルエステルから製造する。

珪酸ゲルを用いるクロマトグラフィー（溶離剤；ヘキサ
ン：アセトン：蟻酸−８４：１５：１）にかげた後得ら
れる純粋な酸は晶出しない油状物である。

収率：理論値の１２％ 例１５ （１−（３・４−ジクロルフェニル）−４−フェニル−
３−ピラゾリルオキシ〕−酢酸−メチルエステル 化合物を例１と同様にして３−ヒドロキシ−１（３・４
−ジクロルフェニル）−４−フェニルピラゾール（融点
２４４〜２４５℃）及びクロル酢酸メチルエステルから
製造する。

融点：１０８〜１１５℃（ｎ−プロパツール／水）収率
：理論値の２７％ 例１６ （１−フェニル−４−（３・４−ジクロルフェニル）−
３−ピラゾリルオキシフ−酢酸一メチルエステル 化合物を例１と同様にして３−ヒドロキシ−１フェニル
−４−（３・４−ジクロルフェニル）ピラゾール（融点
２７４〜２７５℃）及びクロル酢酸メチルエステルから
製造する。

融点：１４８℃（プロパツール） 収率：理論値の６７
％例１７ 〔１−フェニル−４−（３・４−ジクロルフェニル）−
３−ピラゾリルオキ７）ｉ［ 化合物を例２と同様にして〔１−フェニル−４（３・４
−ジクロルフェニル）−３−ピラゾリルオキシ〕−酢酸
−メチルエステルから製造する。

融点：２１８〜２２０℃（プロパツール／水）収率：理
論値の７１％ 例１８ 〔１−（ベンジル）−４−フェニル−３−ピラゾリルオ
キシ〕ー酢酸ーメチルエステル 化合物を例１と同様にして３−ヒドロキシ−１（ベンジ
ル）−４−フェニル−ピラソール（融点２２６〜２２８
℃）及びクロル酢酸メチルエステルから製造する。

融点ニア３〜７４℃（ｎ−プロパツール） 収率：理論
値の５２％ 例１９ 〔１−（ベンジル）−４−フェニル−３−ピラゾリルオ
キシクー酢酸 化合物を例２と同様にして〔１−（ベンジル）４−フェ
ニル−３−ピラゾリルオキシフ−酢酸メチルエステルか
ら製造する。

融点：１３２〜１３３℃（ｎ−プロパツール／Ｈ ２
０ ） 収率：理論値の７２％ 例２０ 〔１−フェニル−４−（ベンジル）−３−ピラゾリルオ
キシクー酢酸 化合物を例２と同様にして〔１−フェニル−４（ベンジ
ル）−３−ピラゾリルオキシフ−酢酸メチルエステルか
ら製造する。

融点：１３０〜１３１’Ｃ（エタノール／水） 収率：
理論値の４１％ 例２１ （１・４−ジフェニル−３−ピラゾリルオキシ）α−メ
チル−酢酸 化合物を例２と同様にして（１・４−ジフェニル−３−
ピラゾリルオキシ）−２−プロピオン酸エチルエステル
から製造する。

融点：１７５〜１７８℃（エタノール／水） 収率：理
論値の４０％

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式Ｉ： 〔式中Ｒは水素原子又は炭素原子数１〜４のアルキル基
   を表わし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同−又は異なる
   もので水素原子、・・ロゲン原子、炭素原子数１〜４の
   アルキル基又は炭素原子数１〜４のアルコキシ基を表わ
   し、ＸとＹは相互に無関係に直接結合又はメチレン基を
   表わしかつＺはカルボキシル基又はアルコキシ基に炭素
   原子１〜６個を有するアルコキシカルボニル基を表わす
   〕の化合物又はその生理学的に認容性の塩基との塩を製
   造するに当り、一般式■： 〔式中Ｘ、Ｙ、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記のもの
   を表わす〕の化合物を塩基性触媒の存在で一般式■： 〔式中Ｒは前記のものを表わし、Ｚ′はアルコキシカル
   ボニル基を表わしかつＨａｌはハロゲン原子、有利には
   塩素−又は臭素原子を表わす〕のα−・・ロゲン化合物
   と反応させ、かつ引続き場合によっては酸誘導体を加水
   分解して遊離酸にし、かつ場合により遊離酸を生理的に
   認容性の塩に変えることを特徴とする、新規ピラゾリル
   オキシ酢酸誘導体の製法。